SI8710591A8 - Postopek proizvodnje trdnih farmacevtskih oblikovancev - Google Patents
Postopek proizvodnje trdnih farmacevtskih oblikovancev Download PDFInfo
- Publication number
- SI8710591A8 SI8710591A8 SI8710591A SI8710591A SI8710591A8 SI 8710591 A8 SI8710591 A8 SI 8710591A8 SI 8710591 A SI8710591 A SI 8710591A SI 8710591 A SI8710591 A SI 8710591A SI 8710591 A8 SI8710591 A8 SI 8710591A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- acid
- nvp
- process according
- active substance
- vinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
Description
POSTUPAK ZA PROIZVODNJU ČVRSTIH FARMACEUTSKIH OBLIKA
1· Oblast tehnike u koju spada pronalazak
Predmetni pronalazak spada u oblast hemije, a preciznije rečeno odnosi se na postupak za proizvodnju čvrstih farmaceutskih oblika koji kao vezivno sredstvo sadrže polimerizat N-vinilpirolid-2ona (NVP) uz primenu livenja pod pritiskom ili ekstruzije i davanja oblika tj. oblikovanja. Pronalazak spada u klase A 61 J 3/00, A 61 K 9/22, C 08 L 39/06 Medjunarodne klasifikacije natenata.
2. Tehnički problem
Tehnički problem koji se rešava predmetnim pronalaskom sastojao se u torne da se razvije jednostavan postupak za proizvodnju čvrstih farmaceutskih oblika, prvenstevno sa podešenim vremenskim odziranjem aktivne materije, odnosno doziranim oslobadjanjem aktivne materije.
3· Stanje tehnike ;
Prj.mena polivimipirolidona u farmaceutskim smešama aktivnih materija da bi se pojačala biološka resorpcija smeša aktivnih materija u obliku molekularnih disperzija, poznata je na primer iz EP-A-214 092.
Uobičajene mašine za tabletiranje rade u taktnom postupku sa oblikačem i matricom. Postupak u tom slučaju zahteva intenzivno prethodno izmešane i specijalno pripremljene mase za tabletiranje i otuda je ukupno uzevši višestepen i komplikovan. Naročito skupo i komplikovano je dobijanje čvrstih farmaceutskih oblika sa prethodno podešenim vremenski doziranim oslobadjanjem aktivne materije. S jedne strane ovo· može zahtevati preduzimanje mera za zad'ržavanje a sa druge strane mera za poboljšanje resorpcije aktivnih I materija. - |
Jedna mogucnost za poboljšanje resorpcije teško rastvornih aktivnih materija je primena Čvrstih rastvora aktivnih materija u ploli merima rastvornim u vodi. Do sada poznati takvi čvrsti rastvori u NVP-polimerizatima su dobivani preko zajedničkih rastvora aktivne materije i polimera u organskom rastvaraču uz primenu udaljavanja rastvarača. Da bi se mogli rastvoriti kako hidrofobna aktivna materija tako i hidrofilni polimer po pravilu su bili potrebni hlorovani ugljovodonici. Medjutim, njihovo potpuno udaljavanje je vrlo skupo i komplikovano. Da bi se izbeglo zagadjenje čovekove okoline ovi rastvarači se moraju što je moguce potpunije ukloniti iz odvodnih gasova što je sa svoje strane opet vrlo skupo i komplikovano. Takvi postupci su, na primer, opisani u patentnom spisu US 3 089 818; T. Tachibana i A. Nakamura, Kolloid-Zeitschrift und Zeitschrift fur Polymere, Bd. 203 (1965), 130; JP-PS 24 379; M. Mayersohn et al., J. Pharm. Sci. 55 (1966), 1323; DE-B-11 37 009; W. Scholten, Arzn. Forschung 14 (1964), 469, EP-A-214 092.
Več je opisana ekstruzija smeša polimer/aktivna materija, uDoredi , nEP-A-2Q4 596:
na primer, DE-A-12 29 248;/P. Speiser, Pharmaceutica Acta Kelv., (1966), str. 340, kao i 46 (1971), str. 31· Medjutim, do sada nisu opisani PVP-polimerizati bez rastvarača koji su bez mešanja istopljeni sa drugih polimerima ili sa vodom, a kamoli potom ekstrudirani, kao što do sada nije opisano obrazovanje čvrstog rastvora aktivne materije (koja se teško rastvara u vodi) u polimerima lako rastvornim u vodi.
U knjiži R. Voigt-a, Lehrbuch der pharmazeutischen Tehcnologie,
5. izdanje, Verlag-Chemie, Weinheim, 1984, str. 221 i 222, opisano je dobivanje čvrstih farmaceutskih preparata livenjem pod pritiskom ili ekstruzijom i oblikovanjem smeša aktivne materije i termoplasta; medjutim,- ovo dobivanje je opisano u opštem obliku bez uobičajenih konkretnih podataka, naročito o polimerima podesnim za primenu ove metode. Bez sumnje ovde se nije mislilo na jako hidrofilne polimere, kao što su NVP-nolimerizati, jer su ovi do sada u farmaceutskoj oblasti uvek preradjivani mešanjem sa-rastvaračem (po pravilu vodom), uporediti na pr. GB 1 388 786, a ne preko suvih otopina.
2a
4. Rešenje tehničkog problema sa primerima izvodjenja
Rešenje predmetnog tehničkog problema sastoji se u postupku za ..... proizvodnju čvrstih farmaceutskih oblika mešanjem najmanje jedne farmaceutski aktivne materije sa najmanje jednim topljivim farmakološki podnošljivim vezivnim sredstvom i, u datom slučaju, sa daljim uobičajenim galenskim pomocnim materijama, pri temperaturi u oblasti od 50 do 18O°C, prvenstveno od 60 do 16O°C, i
< ..........;
. I ; · I i
J s
livenjem pod pritiskom ili ekstradiranjem i oblikovanjem, pri čemu ee kao topljivo vezivno sredstvo upotrebljava KVi-polimerizat bez rastvarača sa sadržajea vode od najviše
5,5 tež. %, koji Badrži najmanje 20, pogodno najmanje 60? naročito pogodno ICC tež. % upolimeriziranog JSVi i čiji svi komonomeri, ukoliko su prisutnl, sadrže azot i/ili kiseonik, 1 pri čemu se najmanje tada, kada temperatura ostakljivanja smeše leži i2nad 120°C, upotrebljava KVPpoliaerizat koji je dobiven polimerizacijom u organskom rastvaraču ili u vodenom rastvoru zapoČinjuci polimerizaciju ea organskim peroksidom kao starteroa, i pri čemu ova smeša ne sadrži umešan bilo kakav termoplast koji je težko rastvoran u stoaaačnom soku (rastvoran manje od 10% u toku od 6 sati).
SVi-polimerizati trebaju sadržati upolimerizirano najmanje 20, pogodno 60, naročito pogodno ICO tež. % KVI’ i pokazati vrednost K prema iikentscher-u (Celluloae-Cheiale, 15, 1952, str.
do 64 i 71 do 74) c*d IC do 70, pogodno 10 do 50, bolje 12 do .40, i naročito pogodno od 12 do 55, u slučaju KVi-homopoliaerizata prvenstveno od 12 do 55, naročito pogodno od 12 do 17.
roliaerno vezivno sredstvo aora u ukupnoj smeši svih. koaponenata omekšavati ili topiti se u oblasti temperature od 50 do 180, pogodno od 60 do 15C°C, tako da se stasa može ekst radirati. Temperatura orelaza u staklenu masu ove smeše u svakom slučaju mora biti ispod 18C, pogodno ispod 15C°C. Ako je to potrebno ona ee aože sniziti pomoču uobičajaih farmakološki prihvatljivih omekšavajučih pobočnih materija kao što su alkoholi dugog lanca, etilenglikol, propilenglikol, trimetilolpropan, trietilenglikol, butandioli, pentanoli, heksanoli, polietilenglikoli, aromatični estri aromatičnih karbonskih kiselina (npr. dialkilftalati, estri trimelitne kiseline, estri benzoeve kiselinem, estri tereftalne kiseline) ili estri alifatičnih dikarbonskih kiselina (npr. dialkiladipati, estri sebacinske kiseline, estri azelainske kiseline, estri 1imunske i vineke kiseline) ili estri viših masnih kiselina. Cmekšivač čini prvenstveno ne više od 20 tež. % poliaerizata. Karočito pogddAi su oni kVr-polimerizati koji ne zahteva ju prisustvo dodataka j takvog tipa, tj. oni polimerizati koji se u smeši sa aktivnom;
-4materijom i u datom slučaju uobičaj enim galenskiia pomočnia materijama čak i bes specijalno mekšavajučih aditiva tope ili omekčavaju u želj enoj oblasti temperature.. Topi jenje ili omeksavanje ispod jedne odredjene temperature je u datom slučaju potrebno sa aspekta na moguce termičko i/ili oksidativno oštečenje ne samo aktivne materije, več takodje i KVirpoliaerizata. Ovaj bi pri ekstrudiranju mogao požuteti zbog.čega do sada nije bika uobičajena ekstruzija SVipoliaerizata. Medjutim, ova opasnost je neznatna pri ekstruzionim temperaturama ispod 180°C, pre svega ispod 130°0, kada ovaj polimerisat nije proizveden u vodenom rastvoru sa vodonikperokaidom kao starterom, več u organskom rastvaraču, ili u vodi ea organskim peroksidom kao starterom, kao što je prema postupku datom u nemačkoj patentno j prijavi P 36 42 653.4 ili prema postupku datom u DS 4 520 179 i 4 520 180.
Kada vrednost K leži preko 17, naročito preko 30 ili Čak preko 40 (do maksimalno 70) i kada nije dodata jako omekš&vajuča komponenta, u obzir dolaze samo kopollmeržati sa temperaturo^ ostakl jivanja Tg ispod 12C, prvenstveno ispod 100°C, ili KVIpolimerisat (uključujuči horaopolimer) ne sme biti proizveden u vodi sa HgOg kao starterom. Pri torne bi naime nastalb polimerne terminalne grupe koje bi pri visim temperaturama mogle dovesti da polimer požuti.
Kao komonomer dolaze u obzir: nezasieene karbonske kiseline, npr. aetakrilna, krotonska, maleinska, itakonska kiselina, kao i njihovi estri sa alkoholika sa 1 do 12, pogodno od 1 do 8 atoma ugljenika, fialje hidroksietil- ili hidroksipropilakrilat i -metakrilat, akrilamid, metakrilamid, anhidridi i poluestri maleinske kiselinei itakonske kiseline (pri čemu se poluestar obrazuje prvenstveno tek nakon polimerizacije), K-vinilkaprolaktaaa h vinilpropionat. logodni komonomeri su akrilna kiselina a naročito vinilacetat. etuda su od prednosti KV1-poliserizati, koji sadrže upoliaeriziran bilo samo NVr ili vinilacetat kao jedini komonomer ili najmanje 10, prvenstveno 30 tež. % tog monomera. Vinilacetat i vinilpropionat mogu se u potpunosti ili delimično saponiiikovati nakon polimerizacije.
- 5 Termin «bez rastvarača* u smislu ovog pronalaska označava da se ne.dodaje bilo kakav organski rastvarač, naročito bilo kakav hlorovan ugljovodonik. C sita toga ne treba se umešati bilo kakav termoplast koji se teško rastvara u vodi, i sadržaj vode u liVT-polimerizatu (prouzrokovan spontano® . apsorpcijom vlage is vazduha; ni u kojem slučaju ne dolazi u obzir namerno do davanje vode!) ne treba da pred je 3,5 tež.%. Veci sadržaji vode su štetni jer uparavanjemvode nakon izlaska trake polimer/aktivna materija iz mlaznice (duvaljke) vode do stvaranja jako poroznih i pod odred j enim okolnost&a na površini raspuknutih oblikovanih proizvoda (odlivaka).
Pronalaskom dati postupak je pogodan, na primer, za preradu sledečih aktivnih materija:
betametazona, tioktne kiseline, sotalola, salbutamola, norfenefrina, silimarina, dihidergotaaina, bufloaedila, etoiibrata, indometacina, oksazepaaa, , -acetildigoksina, piroksikama, haloperidola, ISO, amitriptilina, diklofenaka, nifedipina, verapaaila, piritinola, nitrendipina, doksiciklina, broaheksina, metilprednisolona, klonidina, fenofibrata, alopurinola, pirenzepina, ievotiroksina, tamoksifena, aetildigoksina, o-( -hidroksietil)-rutozida, propicilina, &eiklofIrminitrata, par&cetasola, naftidrofurila, pentoksifillna, propafenona, acetobutolola, i-tiroksina, trasiadola, bromokriptina, loperamida, ketotifena, fenoterola, Ca-dobelisata, propranolola, sainociklina, ncergolina, ambroksola, aetoprolola, -sitosterina, enalaprilhidrogenmaleata, bezafibrata, IShii, galopamila, ksantinolnikotlnata, digi tok sina, flunitrazepana, benciklana, deksapantenola, pindolola, lorazepaaa, diltiazeaa, plracetama, fenoksiaetilpenicilšna, furozeaida, bronazepama, flunarizina, eritromicina, metoclopramida, aceaetacina, ranitidina, ttiperidena, metamizola, doksepina, dikaliua-hlorazepata, tetrazeparna, ostramustinfosfata, terbutalina, kaptoprila, aaprotilina, pracozina, atenola, glibenklaaida, cefaklora, etilefrina, cimetidina, teofilina, hidromori ona, ibuprofena, priiaidona, klobazama, oksaceprala, medroksiprogesterona, flekainida, ?lg-piridoksal-5-f osfataglutaminata, himekromona, etofilinklofibrata, vinkamina, kinaricina, diazepama, ketoprofena, flupentiksola, iaolsidomina, glibomurida, dimetindena, melperona, sokinalola, dihidro- 6 ,-codeina, closaethiazola, clemastina, glieoxepida, kallidinogenase, oxyfedrina, baclofena, carboxyjaethylcysteina, thioridacina, betahidtina, l~tryptophana, jayrtola, bromelatinea, prenylasaina, salazoeulfapyridlna, asteaizola, sulpirida, benzerazida, dibenzapina, acetilsalicilne kiseline, miconazola, nystatina, ketoccnazoia, Ea-pikosulfata, coleetyraaina, geafibrocila, rifaaa>icina, fluorcortolona, mexiletina, aaoxicillina, terf enadrina, a&ukopolisaharidnog estra poli sura po me kiseline, triazolaaa, ainaserina, tiaprofenske kiseline, aaiezininaiiaetilsulfata, aefloquina, probucola, chinadina, carbaa&zapina, iig-L. ·( aspartata, penbutolola, piretanida, amitrjptilina, cycproterona, Ka-valprodnata, mebeverina, bisacodyla, 5-aaino-salicilne kiseline, dihydralazina, magaldrata, phenoprocomona, aiaantadina, naproxena, carteolola, fauiotidina, iaethyldopa, auranofina, estriola, nadolola, levopromazina, doxorubicina, medofenoxata, az&thloprina, flutaaida, norfloxacaina, fendilina, prajmaliua-’ bitartarata, aescina.
fiaročito su pogodni čvrsti rastvori sledečihaktinih materija: acetaaidophena (® paracetamola), acetoheramida, acetildigoksina, acetilsalicilne kiseline, acromycina, anipamila, benzocalna,
-c&rotina, chloraaphenicola, chlordiazepokeida, cblora&dinonacetata, chlorothiazida, cinnarizina, clon&zepama, codeina, dexamethasona, diazepaaa, dicuoarola, digitoxina, digoxina, dihydroergotaaaina, drotaverina, flunitrazeparna, furosemida, gramicidina, griseofulvina, hexobarbitala, hydrochlorothiazida, hydrocortisona, bydmfla*nethiazida, indomethazlna, ke to prof ena, Ione tila, medazepaaia, mefrusida, isethandrostenolona, methylI prednisolona, methylsul£adiazina (=> sulfaperina), nalidikainske kiseline, nifedipina, nitrazepama, nitrofurantoina[ nystatina,
- Ί ~ estradiola, papaverina, phenatieina, phenacetina, phenobarbi» tala, phenylbutazona, phenytoina, pradnisona, reserpina, spiro.nolaktona, s trop torni cina, sulfadiaidina (a sulfaðazina), sulfamethiozola, sultanethoxazola» Bulfafflethoxydiazina (a suliametera), sultaperina, eulfathiazola, suitigoxazola, testosterona, tolazamida, tolbutamida, t rime thopr ima, tyrothrieina.
tenain »uvrsti rastvori» jestručnjaku u toj oblasti poznat, na primer, iz literature citirane na početku opisa, b čvrstim rastvorima farmaoeutskih aktivnih materija u polimerioa aktivna materija se naiazi u molekularnoj disperziji u polimerima.
Obrazovanje čvrstih rastvora pomenutih aktivnih materija u iiVP-poliaerizatiaa nije se prethodno moglo predvideti i otuda je bilo vrlo ianenadjujuje, jer mnoge aktivne materije teško rastvorne u vodi ne obrazuju Čvrste rastvore (sa molekulskodisperzionom pode lom) u drugim polimerima, ve-č ukjiapaju u odnosni polimer u obliku čvrstih delica koji se mogu razpoznati pomoču elekfcronekog mikroskopa, U slučaju kristalnih aktivnih materija oni (nasuprot čvrstim rastvorima) spokazuju i DebyeSherrer-ov dijagram.
Ako se dodatno prema pronalasku upotrebl j enim vezivnim materijama, primene još i druge topljive vezivne materije rastvorne u vodi, tada prvo pomenuta vezivna materija treba da čini najmanje 50, prvenstveno najmanje 70 tež. % od ukupne količine svih upotrebljenih topljivih vezivnihmaterija. ;
i ’ i
- 8 uvsrti farmaceutski oblici u smislu ovog pronalaska eu npr. tablete, jezgra dražea, granulati i Čepiči.
rod. farmaceutskio aktivnim materijama u smislu ovogprohalaska su sve materije sa faraaceutskim dejstvo® i što je moguce aanjia sporednia dejstvima, ukoliko se pod uslovima prerade ne razlažu. Količina aktivne materije po jedinici doze i koncentracije aogu vari r ati, več prema aktivnosti i brzini oslobadjanja, u vrlo širokim granicaaa. Jedini uslov da budu dovoljni za postizanje željenog dejstva. Tako koncentracija aktivne materije može biti u granicaaa od 0,1 do 95, pogodno od 20 do 80, naročito pogodno od 30 do 70 tež. %.
Takodje se mogu primeniti i kombinacije aktivnih materija. Aktivne materije u smislu ovog pronalaska su takodje i vitamini. lod aktivnim materijaaa teško rastvomi® uvodfei podraauraevaju se one materije čija resorpcija u zeludačno-stoaačno:a traktu obično nije zadovoljavajuca zbog njihove male rastvorijivosti.
Mešanje aktivne materije ili aktivnih materija sa vezivnim sredstvima i u datom slučaju sa dalji» uobičajenim galenskim dodaciaa može se vršiti pre ili posle topljenja polimernog vezivnog sredstva uz primenu postupaka koji su uobičajen! u tehnici. Od prednosti je mešanje u ekstruderu sa odeljkom za mešanje, prvenstevno u ekstruderu sa svojnim pužem, ili u oblasti puža mašine za livenje pod pritiskom.
I
Oblikovan je s® mole vršiti livenjem pod pritiskom ili ekstru eijom i daljin deior&isan j «a još uvek plastične trake, npr. vručlra odsecanjem u granulat ili preoblikovanje® u tablete, na primer, provodjenjem trake izmedju dva valjka koji se pokreču u nedjusobno suprotnoa aaeru i koji iaa ju u oaaotaču izvedena jedna preko drugih ležeča udubljenja, cija konatruk cija (odnosno izvodjenja) odredjuje oblik tableta. Π obzir dolazi i hladno odsecanje, u datoa slučaju oa nadovezujučim pTego'gawj*8 granulata, u tablete. Izraz Aeketruzija* obuhvata — najmanje u smislu ovog pronalaska - takodje i livenje pod pritiskom.
hVi-polimerizat može se preko tipa I količine aonoraera. (bolje rečeno koaonoaera), več.prema 3VRSI FBIMBSB, podesiti tako jako ili slabo hidroiilnin, da se pri tone proizvedene tablete rastvaraju u ustima (bučaltablete) ili želucu ili tek u crevisa (brzo ili usporeno) ili teko nabubre da oslobadjaju aktivnu materi ju. One eu tada dovoljno sposobne za bubrenje pri skladistenju pri % rslaitvne vlažnosti vazduha apsorpbuju vise od 1β tež. % vode. kada je kod vezivnih sredstava koja sadrže karbokailne grupe poželjno da oslobadjaju aktivnu nateriju tek u alkalnoj sredini čreva gornji podatak za apsorpciju vode wži saso za neutrallziran oblik (oblik sil) polimera (u kOjea .u iTOtonl Rarbokellnii grupa eaBTla U1 deluljSoo ZMeujeni «aonljua-, natrij- Ui kalijuu-jona).
Uobičajene galenske pomočne materije, Čija ukupna količina može iznositi i do 100 tež. % u odnosu na poliaerizat, su npr. sredstva za širenje (punila) kao silikati ili dijatoaejska i
zemlja, stearinska kiselina ili njene soli sa npr. magnezijumom
111 kalcijumoa, metilceluloza, natrijua-karboksimetilceluloza, talk, saharoza, laktoza, pšenični 111 kukuruzni škrob, brašno od krompira, polivinilalkohol, dalje sredstva za kvašenje, konzerviranje, širenje, adeorpciju, bojenje, ukus (uporediti npr. H. bucker et al., iarmaceutische Techaologie, ThieaeVerlag, Stuttgart 1978).
Ukoliko se to želi, čvrst farmaceutski oblik može biti prevučen uobičajenom prevlakom ea poboljšanje izgleda 1/111 ukusa (dražee) 111 radi dodatnog usporavanja oslobadjanja aktivne materije. Za tablete koje ee oralno uzimaju sa usporenim o sl obad jan jem aktivne materije nože biti povoljno ako se tableta primenom jedne od poznatih tehnika proizvodi u poroznem obliku sa zatvorenim čelijama Čime se postiže da pliva u že?.ucu i time u njemu duše boravi.
Pronalaskom dati postupak omogučava kod Čvrstih farmaceutskih oblika sa brzia oslobadjanjem aktivne materije da se izvede znatno slobodnije oblikovanje fazsaaceutskog oblika nago što je to slučaj kod klasične tehnike pravljenja tableta uz primenu presevanja. Ka primer, mogu se primeniti gravure za označevanje ili se mogu proizvesti bilo kakvi oblici koji takodje i za one sa oslabljenim vidom daju nedvosmislene oznake. Odredjeni oblici, npr. polulopte, mogu biti podesni takodje i za postizanje odredjenih karakteristika oslobadjanja aktivne materije. Ekstruzijoa i vrucim ili hladnim odsecanjem trake mogu proizvesti granulati sa vrlo malim i istovremeno uniformno oblikovanim deli čim a i to na vrlo jednostavan način, na primer, podesnim za takozvane multiple-unit-oblike.
jelovi i procenti koji eu navedeni u primerima odnose se sa težinu. Vrese oslobadjanja aktivne materije; odre d j eno je prema metodi half-change-test (test sa poluvremenom).
Primer 1 delova kopolimerizata aa vrednošču k»30 iz 6g tez. % jN-vinilpirolidona i 40 tež. vinilacetata, 5 delova starilalkohola i 50 delova teofilina pre radi se u jezgra dražea u taŠini za livenje pod pritiskom. Temperatura prerade iznosila je 100°C. Pri torne dobivena jezgra dražea su bila stabilna u odnosu na mehaničke efekte i nisu pokaziiala gubitke usled trenja pri transportu i pakovasju. Akttivna materija je u half«change-testu (uporediti npr. R. Voigt, Lehrbuch der pharaaceutischen Technologie, 5. izdanje, Verlag-Chemie, i
tteinheim; heerfield Beach, Florida; Basel, 1934» str. 627) kombinovanom sa raddle-metodom prema USI 21 bila u potpuno sti oslobodjenja u toku perioda od 6 do 8 sati.
Primer 2 delova kopolimerizata iz primera 1 i 50 delova teofilina preradjeno je u aašini za livenje pod pritiskom u oblong-tablete dužine 1 cm. Temperatura prerade iznosila je 12C°C. I ovako dobivene tablete bile su stabilne u odnosu na mehaničke uticaje i u potpunosti su oslobodile aktivnu materiju u toku perioda od 1 do 2 sata.
I i
t l
Irimer 5
47»5 delova kopolimerizata vrednosti £®30 iz 60 tež. M b-vinilpirolidona i 40 tež. >» vinilacetata» 2,5 dela umreženog polivinilpirolidona (PVi) kao sredstva za bubrenje tableta 1 50 delova teofilina izmešano je i ekstrudirano u ekstruderu da dvojnim pužem. Temperatura pet delova omotača iznoslla je za svaki deo 120°0. Mlaznica (duvaljka) iznoslla je imala je temperaturu od 130°C. Još uvek plastična traka presovana je u oblong-tablete uz primenu neaačke paralelne prijave B 36 12 211.4 u kojoj je opisan uredjaj za presovanje oblong-tahleta. Tablete su bile stabilne u odnosu na mehaničke uticaje. Oslobadjaaje aktivne materije izvršeno je periodu koji je iznosi© od 30 do 45 minuta.
Primer 4 delova kopolimerizata vrednosti K=52 sastavljenog od 30 tež. % S-vinHpirolidona i 70 tež. % vinilacetata i 50 delova teofilina izaešano je i ekstrudirano u ekstruderu sa dvojnim pužea. Temperatura pet delova omotača val&ka iznosila je 30» 60, ICO, ICO i 120°C. Mlaznica je takodje zagrejana na temperaturu od 120°C. Još uvek plastična traka predov&na je u mehanički stabilne oblong-atblete na način opisan u primeru 3. Aktivna materija se u potpunosti oslobodila u toku perioda od 8 sati.
primer 5
47,5 delova kopoliaerizata vrednosti Ž>30 sastavl j enog od 60 tež. % N-vinilpirolidona i 40 tež. % vinilacetata, 2,5 dela stearilalkohola i 50 delova teofilina preradjeno je u jezgra dražea u aašini za livenje pod pritiskom pri temperaturi od 1CG°O (uz prethodno topiljenje). Oblik je ostao takav i pri sobnoj temperaturi. Ovako proizvedena jezgra dražea bila su stabilna protiv mehaničkih utica j a. Aktivna materija je u pot punosti oelobodjena u toku perioda od 6 sati.
Za primere 6 do 11 preradjena je ssiesa od 50 tež. %, B Vi-homo polimera (PVi) vrednosti £«12-60 (prema iikentscher-u) i 50 tež. % teofilina u ekstruderu sa jednom osovinom pri sledečim temperaturama;
T /°C/ primer vrednost 1. '2. 5. 4^ 5.. mlaznica £ dela omotača *val jaka
6 | 12 | 115 | 12$, | 135 | 135 | 135 | 145 |
7 | 17 | 125 | 125 | 135 | 145 | 145 | 155 |
8 | 25 | 145 | 155 | 165 | 175 | 175 | 175 |
9 | 30 | 150 | 160 | 160 | 170 | 180 | 180 |
10 | 60 | 150 | 160 | 160 | 170 | 180 | 180 |
11 | 60 | 80 | 100 | 130 | 140 | 150 | 160 |
Iz tako dobivenih tableta akitvna materija se oslobodila (u veštačkom želudačnoa soku) kod primera 6 i 7 u potpunosti u toku manje od 30 minuta, kod primera 8 i 9 u toku 1 do 2 sata, primera 10 poele više od 2 sata. Kod primera 11 PVP je sadržao 10 tež. % stearilalkohola. U tom slučaju oslobadjanje aktivne materije je izvršeno u toku 8 sati.
irlmeri 12 do 14 dela kopolimerizata vrednosti £«30 sastavljenog od 60 tež. ! N-vinilpirolidona i 40 tež. % vinilaceftata, 4 dela stearilalko hola, 40 delova teofilina i 20 delova t kod
I u primeru 12: škroba .
u primeru 13: laktoze u primeru 15: saharoze izaešano je i analogno primeru 1 oblikovano u tablete u ekstruderu sa dvojnim pužem. Temperatura delova omotača iznosila je 90, 10G, 110, 120, 130, 130°C, temperatura mlaznice iznosila jel55°0. Iz ovako dobivenih tableta aktivna materija se u potpunosti oslobodila u toku 6 sati.
Primer 15 delova kopolimerizata iz primera 12 do 14 i 50 delova litijjumkarbonata preradjeno je u tablete u istoj mašini i pri istim temperaturama kao ato je dato u primerima 12 do 14. Doblvene tablete su potpuno oslobodila aktivnu materiju (u veštačko® želudačnoa soku) u toku perioda od 15 do 20 minuta).
Prltaar 16 delova kopolimerizata iz primera 12 do 14 i 50 delova verapamila oblikovani su u tablete prema primerima 12 do 14. Vreme oslobadjanja aktivne materije iz tableta bilo je oko 3 sata.
Kopolimerizati upotrebljeni za dobivanje čvrstih rastvora lmali su sledeče sastave i vrednosti K.:
A) 60 tež. % KVP i 40 tež. ')S vinilacetata; vrednost K oko 35.
B) 100 tež. % N VI; vrednost £ * 30.
C) ICC tež. % NVr; vrednost k » 12.
15) ICO tež. % NVP; vrednost £ - 17. j
-15 rolimeri B, C i B proizvedeni su prema neaačkoj patentnoj prijavi 1 36 42 633»4 u vodi ea organskim peroksidom kao startero®.
žrlmer 17 dela kopolimerizata A i 1,5 deo benzokaina prethodno su pomešani u mešaču sa grabače® i ekstrudirani u jednostavnoa ekstruderu sa 6 delova omotača valjaka pri sledečim temperaturama u pojedinim deloviaa omotača, brojano u pravcu mlaznice: 30, 30, 40, 50» 60, 70°C. Temperatura mlasnica je takodje iznoaila 70°C. kkstrudat se sastojao od čvrstog rastvora, koji je pokazao Debye~Scherer-ovu apsorpciju, koja nije sadržala ni najmanj! ukaz na kris talini tat. Ka analogan način rad j eno je u drugim primerioa (koji su prikazani u tabeli) pri čemu je dobiven isti rezultat.
pri- aktivna materija poli- odnoe (tež.) 21 22 l‘j$ 24 25 26 temp.
sier mer aktivna mat./ mlaznice polimer °0
o | o | O. C | |
CM | CM | O> 13 | 5 CM |
r4 | H | rti |
oooooo <O Ό Ό O <D K' rri z-l ri cn CO
o o | tn | O | o | o | o | O |
K» c- | co | \0 | t— | o | CM | CM |
r-f | rti | H | H |
O | O | o | o | O | o | O | •r*M •«P | o | O | o | O | o | O | O | o | O | 1Λ | o | O | o | o | o | |
.Λ | CM | CM | o | cO | CM | Ό | 45 | Ό | ’45 | OJ | CM | O | te | SC' | O | cs· | SO | M? | ί- | o | CM | CM | |
r-l | H | r-l | r-l | r-l | ri | r-l | rti | r-l | r-l | ||||||||||||||
O | O | O | o | O | O | o | O | O | O | >$ | '~J | O | O | o | o | o | o | ΙΛ | O | ο | o | O | O |
tn | CM | CM | r— | co | CM | *Λ | m | ΙΛ | ;n | ιΛ | IM | CM | o | ί- | t— | o | >.o | O | \o | ί- | ST» | OJ | CM |
r-l | H < | r-l | ri | H | r-l | r—1 | H | rti | |||||||||||||||
S 8 8 | o y> | 8 | O CM | O ί-Λ | O ίΛ | O o | O O | O ΙΛ | O CM | O CM | O o | ο \o | i 8 | O o | 8 | 3 | o ΙΛ | ο M? | g | O O | O O | ||
H | r-l | rti | u\ | m | H | r-l | r-l | t | r-l | H | r—· | ||||||||||||
O M· | O O | O o | o | o r·*— * | O | O *—4* | O ti· | o ti | o ti | O ti | 6 | O O | O o | o M) | i o 'O | O O | 8 | £ | O ti | O O | g | 8 8 | |
r-i | r-l | .—1 | H | r*4 | ri | rti | |||||||||||||||||
O | 8 | O | o | o | O | □ | o | O | O | O | J | o | o | O | o | o | o | O | o | o | O | ||
K\ | 8 | (Λ | να | o | fA | N. | <\ | ΙΆ | JO | oo | σ» | u\ | ις\ | cn | ti | 'O | *Λ | χί- | ο- | o | o | ||
M»? | g | o | O | 3 | o | o | O | O | o | O | O | o | o | •o | O | o | o | o | o | Ο | ο | o | o |
CM | o | o | UA | Ό | to | Ρλ | w> | </> | o | Ό | i— | ίΛ | ιλ | e- | ΙΛ | iOi | K\ | m5 | -O | M5 |
N\ 'O fA .·*> r''' —t .—1 H r<\ r-·. w> f°> KA <Ti O Ch M5 O\ ‘Ό ·Α li—IHr-Ir-ti—»rH.—lHrHHHr-irHrH ti O O O '4 ti ti O ti O -4 ti ti ti O O ti ti O O sq Λ Λ a
•ti o
ti •ti
O iti
O u
S | 3 # | 3 | 4 | Si | ti | ti | C | C | ti | a | ti | ti | ti | ti | a | ti | ti | ti | c | |||
•ti | <8 -ti | ti | Xi | Λ | rti | 1—1 | Ή | •ti | •ti | . ti | rit | -H | •H | Ή | •H | •rl | •H | •H | •rl | •rt | •rl | •H |
<4 | •P O | St | Ί» | •P | •ti | •H | 4 | ti | ti | O | •P | Λ | »a ιυ | ti | XI | ti | ti | ti | ti | ti | ti | ti |
o | φ 43 | O | <3 | o | '4 | O | O | O | P | $ | P | o | o | P | O | O | O | O | O | O | O | |
o | o >1 | o | ϊ3 | Sl | 03 | £5 | o | O | O | >» | o | ti | o | o | ti | o | O | O | o | o | o | o |
m | 4 4 | m | O | o | at | ti« | m | e) | «4 | ti | ti | M | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
c | $1 o | m | -a | •3 | •ti | •H | ti | ti | ti | o | ti | cJ | ti | ti | ri | ti | ti | ti | α | ti | ti | ti |
o | 4 j4 | e | 3 | ti | ti | e | <y | Φ | Φ | iti e—ti | ti | 3 | <3 | φ | 3 | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ |
XI | 3» A | J3 | Ή | •H | ia | 3 | J3 | X» | X» | a» | —1 | ra | Λ | X3 | X» | X3 | & | XI |
t- co cn o h oj rti rti iti CM CM CM
ΝΛ ti ΙΛ Ό 'M CM CM CM
C-.OOlOHiMlAVlAmC-OOlO
I
- 17- pri- aktivna materija poli- tež. odnos Ϊΐ 12 13 Τ4 T5 £6 temp.
:$6r mer akt. mater./ Blaznice Dr’ _/____ - polimer %
o | o | o | o | O | O | O | O | O |
ti· | o | o | o | O | IA | \O | fc» | co |
i—t | M | M | H | H | r-I | H | H | H |
iA | o | o | o | o | o | O | o | UA | |
,*A | o | o | o | • > | iA | tn | \0 | Γ- | |
(—1 | H | r-l | r4 | r-4 | H | H | r-l | Η | |
o | |||||||||
O | O | o | cn | o | O | O | O | O | |
C\! | cn | o | u | IA | IA | tA | vn | ||
M | «-» | r-4 | —1 | H | r-l | H | |||
O | o | o | Q | » | O | O | O | B | O |
o | Cn | o | cn | Z) | tA | tA | Al | o | |
r-l | r-l | H | r-l | r-l | r-l | H | n | ||
ΙΑ | o | o | O | O | O | O | IA | © | |
cn | cn | cn | cn | <n | H | r-1 | H | CJ | |
<—1 | r-t | r-i | r-l | ti XI | |||||
O | o | o | O | o | O | O | B B | ||
cS | r- | c- | r»» | 3 | •55 | vO | |||
O | |||||||||
13 | |||||||||
O | o | o | O | o | o | o | o | O | |
’-O | \o | Ό | O | '.O | 'Z> | Ό | o | <0 | r-l |
M | |||||||||
P |
•ti h σι vo σ\ ’-o ο-s k\ h h
H | H | rH | i—t | H | H | ,-t | rS | r-l | > |
*·«* | .> h | f A | O | 25 | ;q | cq | d »o -ti P O O | ||
G | β | a | β | β | β | β | β | « | 3 > O r-t © Ό © P G P cs M © P |
•H | *r4 | P | —4 | P | Ή | P | Ή | -H | s |
ti | O | O | O | O | O | O | O | O | © |
O | p | -P | P | P | P | P | P | P | P |
o | n> | ?n | >» | >» | >» | ί>» | >» | >> | |
tl | c | C | β | β | β | « | β | β | β |
G | © | © | © | © | © | © | © | © | © |
© rO | -S A» | Λ Οι | -3,¾¾ | Λ □l | Ό | ||||
r-l | A» | tA | ti | iA | Ό | c— | JO | cn | H O •o r4 |
ti- | ti* | ti | ti· | ti | ti | ti | T)“ | ti χ·· | 6-1 |
- |
Primer $0
Primeri 18, 19 i 20 ponovljeni su na mašini za livenje pod pritiskom sa temperaturen alaznice od 130°0. Izradjene su tablete koje se sastoje od čvrstih rastvora.
r rim er 51
I
Vitamin C je kao aktivna materija izme&an u težinskom odnosu 1:1 aa sledečim kVi-polimerizatima u ekstruderu sa dvojnim pužesa I ekstrudiran pri temperaturama datim u tabeli (gde su date temperature delova omotača od 1 do δ 1 temperature alasnice) i preko kalandera oblikovan u tablete uz primenu postupka ia neaaake paralelne patentne prijave P 36 12 211.4.
a) kopoliaerizat sastavljen od 60 tež. % ŽIVI i 40 tež. % vinilacetata; vrednost k je oko 35.
b) 90 tež. % kopoliaerizata prema a) i IG tež. % stearilalkohola.
c) homopolimerita iz kV?; vrednost K » 17.
Sl | T2 | Ϊ3 | T4 | 25 | 26 | Blaznica | |
a) | 60 | 80 | 100 | 110 | 120 | 120 | 120°0 |
b) | 60 | 80 | 80 | 100 | 100 | 110 | UG°0 |
c) | 60 | 80 | 100 | 110 | 120 | 120 | 125°C |
U sva tri slučaja vitamin je oslobodjen u vodi u toku perioda od 1 do 2 sata. Pri opisanoj preradi vitamin je ostao u potpunosti nepromenjen (dobiven je sa prinosom od 100%) i u tom obliku bio je zaštičen protiv dejstava svetlosti i vazdušnog kiseonika u toku dužeg skladištenja. ’ . · 6SG5 *0S..4rh. 1957
- 18a CD □
‘H
C
N
CD o
CM
LA O O O *“d cp CO θ'
O O O O od r~ o o r~~ r~
O O O la ι-'· r' r> la o
LO
CD
LO o o o o LO LA lA LA o
CM
LA
O O O O O CD CA Ch O CD
CJ
Γ'
O O r-· ro o Γ' Γ' o o Γ' lo
LA lA LO \Q lA O O LO LA LA
O
LA o
CM
LA O <—I Ol
O O θ' Ch
O O O CO
O O 00 00 o o o CD CD 00
O o CO LO
LA
LO lA
LO lA O O LO LA LO o
LO
C_) o
OJ
Cm □
-M
CD t-t
OJ
CL
E
CD
CJ
CM o o o co oo ch
O CJ Ch oo o
co
CJ oo o
o
CD
O CJ LA LA 00 00 LO Ό lA
LO la O O LO LO LO
O
LO
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | A | o | o | O | o | A | A |
o | o | co | co | co | co | co | r* | r- | p*· | r>* | p*· | KO | LO | A | KO | LO | A | A | |
r—t | —L |
O | O | o | o | o | A | O | o | o | o | o | o | CJ | o | A | 'A | A | O | O | O |
CO | o\ | r^‘ | P* | P* | P* | kO | KO | KO | LO | LO | LO | LO | A | A | A | A | A | A |
O
LO
O
Γ~
O O lA lA LO LO LO LO
O
LO
O lA
CJ
LA
O O O CJ lA lA lA lA
CJ O O AAA
CJ O O AAA
LO
A
CD | CD | ||
CD ‘‘i | Ui | CD —) | |
C -.rt | ω | C -K | |
co | > Ui | E | -O Cm |
o | ♦rt Q) | •ι-1 | O OJ |
c | •rt | E MJ | |
TJ | .Υ co | O | O co |
o | CD E | CL | α Ξ- |
CJ | A | A | |
'M | \ | ||
O | A | A | |
A | A | A | A |
\ | |||
O | O | O | KO |
lA | KJ | <r |
o | o | CM | ||
A | 1 | ·-1 | KO | ·—1 |
\ | \ | |||
A | O | o | CO | |
A | KO | A | ||
''‘v. | \ | |||
O | O | o | O | o |
A | CM | <r | <r |
00 | CM | co | ||
·—f | LO | ι—1 | »—1 | <r |
•L | ||||
CM | CO | CM | <r | |
<r | la | <r | A | |
M. | \ | |||
O | o | o | o | <r |
<r | <r | <r | <r | a |
O | lA | O | lA | |
lA | r-l | ^d | CM | CM |
\ | \ | \ | ||
Ch | <T | Ch | <J | Ch |
CD | CD | Γ- | LO | |
\ | \ | \ | \ | \ |
LO | LO | LO | LO | LO |
CD | CD *·*> |
C | •H |
.□ | Ut |
o | O |
E 4J | |
o | CO |
CL. | E |
cn | <c | <c | et | < | < | et | cn | cn | cn | < | et | et | ct | ct | < | |
-U | -M | 1 -u | -M | MJ | jj | 4J | MJ | 4_) | 4J | -U | -U | 4J | 4J | MJ | MJ | -U |
cn | cn | cn | cn | in | UD | cn | LO | cn | cn | cn | cn | m | to | to | to | tn |
C.
(D
O
0.
CD
CD •'“J C Ή > Cm •H OJ
CD
E u
CD
E »rt · Ut U. 0- -O et r^· cm <r c c r« «rt =t <c <t <t <t <=t < <t <
ct «C et ct
u | E | ||||||||||||||||||
*o | CD | o | |||||||||||||||||
o) | Lm | c | •rt | CD | «rt | r—1 | «rt | r—1 | «rt | •rt | |||||||||
a | TJ | o | o | c | C | TJ | c | •rl | •H | •rt | •rt | •rt | •rt | c | C | c | C | c | |
a | c | •rt | OJ | •rt | •rt | E | E | E | E | E | E | •rt | OJ | CD | 0) | 0) | A) | ||
G) | SZ | fl) | o | *o | sz | E | CL | ro | co | CD | ro | ro | ro | •rt | Tl | TJ | 0 | Ό | Ό |
O | c. | Li- | Ui | •rt | CL | fl) | •rt | a | d | □. | a | a' | a | E | •id | •rd | •rt | •rt | •rt |
0 | (D | ro | CL | •rt | O | U) | Ό | o | 0 | O | o | o | o | CD | Lm | Cm | Ui | Ul | (-4 |
□ | SZ | o. | o | •r-l | •rt | O | fl) | H | ι—1 | r—1 | »rt | •rt | »rt | CL | ω | OJ | 0) | fl) | 0) |
0) | Ω. | o | 4-> | C | o | Ui | u- | r-< | i—4 | «rt | «rt | •rt | •rt | •rt | CL | CL | a | a | a |
CD | •rt | Ui | fl) | CD | •H | □ | •rt | ro | CO | ro | CD | ro | ro | C | •rd | •rd | •rt | rt | •rt |
α | TJ | CL | E | U< | T) | -U | C | CP | cn | σ> | cn | CP | CP | CD | _Q | d | -0 | a | a |
CM
A <r
LA ko
A A co CA A A
O ko r—| CM A KO κθ kO <T
KO
A kO
KO kO biperiden A StA 6/64/30 r* co o o —i \0 \0 \O p* p*
- 18b2CD ϋ
•H c
N
CD
d)
Ui □
CD
Ui
0)
CL ε
CD
A.
CD A. CD CD Ό Li CD Ό C -H 0) C ·ι-Ι ω > ui ε Ό u
O -rt 0) -H O 0) c -U 4-’ —J E 4J O Oi C0 O O CD □ co e α α E
O CO ο. ε
Ul
CD e
o
a.
CD | CD Ό |
C | Ή |
> | Ui |
•H | 0) |
4-J | 4-J |
CO | |
< | e |
Ui (D ε
•H · U, u CL X)
O O O O la co r- la
O O O O LA CO A- lA
ΟΟ O O VO 00 CO LA
O O LA O CO Γ VO VO
O O O lA CO A- A- vo
O O O LA CO A- A· VO
O O O VO VO O
LA
VO
O O O O CO CO
LA O O VO Ov Ov
LA LA VO VO
O O Ov Ov
O lA
O
VO
O O Γ- Ov
O O O Ov Ov LA
LA LA A A
O
VO
O
CM
O O O vO
O
VO
O
ΓO
AJ
O
VO
O O A 00
o | O | o | o | O | O | O | o | o | o | o | o | lA | lA | o | o | O | O | o | o |
VO | co | co | iA | co | P- | CO | co | co | co | o | CA | P | p> | p* | CM «—i | CM »-( | ΓΑ | pA | co |
lA | O | O | o | O | lA | O | o | o | o | o | O | O | o | o | o | O | o | o | o |
lA | GO | co | iA | CO | vO | pA | P· | pA | ΓΑ | Ov | Ov | pA | P* | pA | o i—t | o | ΓΑ | VD | P* |
i
o | O | o | o | O | o | o | O | o | O | iA | lA | O | o | pA | o | o | o | O | O |
LA | pA | pA | LA | pA | vo | VO | VO | VO | VO | PA | Pa | pA | r*A | pA | co | co | vo | VO | pA |
O O O O LA vo VO LA
O lA la LA VO LA LA LA
LA LA lA LA LA LA VO VO
LA
V0
LA
VO
O
VO
O O O O O A A LA LA VO
- VO VO
LA Ov CO - r.
-A - ΓΑ ΓΑ
LA | <r | lA | LA | LA | iA | VO \ | •—i | r~1 | O | o. | |||||||||
LA | O | CA | «—t | CM | CM | CM | LA | m | i—1 | i—J ‘ | |||||||||
PA | PA | ΓΑ | CM | \ | \ | \ | -v | r. | \ | \ | \ | ||||||||
\ | \ | \ | \ | LA | LA | PA | —H | LA | o | iA | O | O | O | o | O | o | o | ||
Ov | lA | LA | lA | PA | <r | PA | LA | <r | m | <· | iA | iA | V0 | LA | \O | LA | co | ||
lA | *» | *· | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | |||||||
\ | »—1 | «-H | r—1 | o | O | CM | CM | CM | CM | o | o | O | O | O | O | O | o | O | o |
vO | vO | vO | v0 | <r | PA | PA | PA | PA | LA | iA | LA | LTV | iA | <r | <r | <r | <T | CM |
< | ||
-!_> | 1 4-J | -U |
LO | LO | LO |
< «t
CD
CD N CD
N O N
JO | JO | o | i | O | -O | ||||
O | O | 4-J | □ | -U | o | ||||
Ui | Ul | Ul | <c | * | «t | • · | |||
CD | d) | CD | 2* | _i_> | 4-> | ||||
ω | cn | ·—t | O | r—i | cn | LO | • | <c | • · |
4J | 4-> | 4-J | —H | ||
c | C0 | CO | CD | O | O |
(D | U | U| | Ui | r-1 | i—1 |
Ό | JO | JO | JO | O | O |
<—1 | •ri | •ri | •ri | Ui | Ui |
Ui | U. | U- | li- | a | CL |
ω | co | CD | CO | o | O |
a | N | N | N | 4-J | 4—1 |
•ri | Q) | 0) | (D | (D | (D |
JO | JO | JO | .O | ε | ε |
CM | PA | <T | LA | VO | P* |
P* | P- | P* | P- | P^ | P* |
-M cn <
*J A cn
JZ co
C-l a
i—1 | r—1 ·<—f e | *—t •H ε | r—| •H e | c i-l |
co | ro | CD | co | CD |
a | a | a | a | ll_ |
•ri | •K | •ri | •H | U_ |
C | C | C | C | O |
co | co | co | co | O |
CD | Ov | O | CM | |
ao | CD | CO |
4J | 4J | ||||||
CD | CD | ||||||
i—t | i—1 | ||||||
□ | □ | ||||||
JZ | c | C | |||||
CD | CD | CD | |||||
Ui | Ui | Ui | 4-J | 4-J | |||
α | σ> | CT | r-| | CD | CD | ||
•ri | ϋ | o | Ui | Ui | |||
c | c | C | Ui | CD | CD | JO | JO |
*<-1 | Ή | •ri | a | D | X) | •ri | •ri |
(D | (D | (D | o | c | c | U- | U- |
U_ | U_ | li_ | -u) | ri | •ri | o | □ |
ll- | ll_ | U. | a | i—l | i-H | C | c |
O | O | O | co | □ | □ | ω | 0) |
ϋ | o | o | u | cn | cn · | U- | U— |
c •r-1 a
•H
O
C (D
C-i
4-J •H
C nitrendipin A StA 20/70/10 70 80 100 110 110 100
PA | <r | LA | VO | P- | co | Ov | o |
co | co | CO | CO | CD | CD | CD ‘ | Ov |
«-H CM ca CA
- 18£;---ro ο
'H
C
N ro ro t
□ ro tr ro
o.
ε ro
C0 CO A L | ro ro ό C ·Η | |||
C | •Η | ro | ||
05 | > | Ρ | E | «o t |
Ο | •r4 | ω | •Η | ο ro |
C | 4-1 | 4-1 | r—1 | ε -u |
ο | _y | 2 | Ο | ο ro |
ο | co | Ε | α. | ο. ε |
ro ro —> c -h -CJ ti o ro ε 4J o ro o. ε tl ro ε
o
Oro ro -i*!
C ·ι-ί > ti •H Q)
-l-> 4J
Jse ro < ε (-1 ro
E •H · ί-» U CL JO
ο 04 *—1 | σ οο | Ο γ-1 ^4 | ο αο | ο 04 Γ—1 | ιΑ σ\ | ο 00 | ο ο- | {4 0- | Ο | Ο θ' | Ο 00 | ο ο r—t | ο <± Γ—I | ο 00 | Ο 04 γ—1 | σ ΓΑ t—1 | ο Ό |
Ο | ο | Ο | ο | ιΑ | ο | ιΑ | σ | σ | ο | Ο | σ | ο | σ | ο | Ο | Ο | Ο |
04 | r—1 | Γ—1 | ο | ΓΑ | ο | 0> | Γ- | αο | ο | Ο | 00 | ο | < | <30 | 04 | 04 | Ό |
r—| | <—4 | —Ί | ι-Η | ι—Ι | ·—ί | ι—ί | -Ή | Γ—1 | Γ—1 | r-4 | |||||||
Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | ιΑ | ο | ο | ο | ο | ο | ύΊ | Ο | σ | Ο | Ο | Ο |
04 | <-4 | 04 | ο | ΓΑ | Ο | Ο | αο | αο | ο | ο | C0 | θ' | <τ | \0 | 04 | 04 | ΙΑ |
>—4 | >—1 | Γ—| | >—1 | <—1 | ι—1 | ι—1 | 1—I | r-4 | Γ—( | Γ—| | |||||||
Ο | Ο | σ | lA | Ο | ο | Ο | Ο | σ | Ο | Ο | ο | ιΑ | Ο | ο | ο | Ο | Ο |
ι—1 | ^4 | 04 | σ\ | 04 | ο | σ\ | CD | Ο | Ο | 40 | θ' | 04 | Ό | 04 | 04 | la | |
r-4 | »-4 | Γ—ί | »-1 | '—1 | >—< | ιΉ | <-4 | ι—4 | Γ—| | ||||||||
Ο | ΙΑ | ο | ιΑ | σ | ο | ο | Ο | ο | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | m | Ο | Ο | ο |
/—t | σ\ | ο | σ\ | σ | ο | 00 | αο | α- | 00 | <χ> | ιΑ | CO | ι—4 | LA | Ο | Ο | LA |
•“4 | >—I | Γ—| | 1—I | »-Η | *—1 | <—1 · | |||||||||||
Ο | ιΑ | Ο | ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | Ο | ο | Ο | ο | ο |
»-1 | Ch | σ\ | ο | σ | CO | C0 | 40 | Ό | Μ3 | Ό | ΙΑ | Α | Ch | ιΑ | 00 | 00 | ιΑ |
o o o o O CO CO 05 o o co r-~.
o o o iO ιΛ ιΛ o
lA
O
VO o o o CD LA Ό
O lA
O O O
LA | ·—! | ι—4 | r—t | lA | ιΑ | ιΑ | ο | Ο | Ο | Ο | |||||||
—4 | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | ||||||||||
ο | ο | -σ | ο | Ο | ο | ιΑ | ιΑ | ιΑ | ο | Ο | Ο | Ο | lA | LA | lA | ||
ιΑ | Ο | ο | LA | ΜΟ | ΙΑ | Ό | LA | <Γ | <Τ | LA | LA | ιΑ | ΙΑ | Γ> | 0* | Ο* | |
Ο | 00 | \ | Ά | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | \ | |||||
\ | \ | ο | Ο | \0 | V0 | Ο | Ο | C0 | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | ιΑ | ιΑ | ΙΑ |
ΙΑ | ιΑ | <τ | <τ | ΓΑ | ΓΑ | -σ | -σ | ιΑ | ιΑ | LA | LA | ιΑ | ιΑ | ιΑ | 04 | 04 | 04 |
< | • < | <c | < | < | < | <....... |
_I_J | \ 4J \ | -υ \ | 4-1 | 4-> | 4-1 | |
U0 | • CO | tn | tn | tn | tn | tn....... |
C_> < < <
c_>
ro c c ε
ω co ω t-«
c | c | C •H CO Γ-1 | c •r4 U >. ·—1 | ε (D | E ω | το •Η | το Ή | c Ή γ—< ι—< | C ·γ4 <—1 r-4 | C •Η 1—1 | c •H 4-1 C CD | το •H E co | -C c oo JZ | c •H | |||
r—| C0 | CD _y ω | c ro | |||||||||||||||
•ι—1 | •r4 | er | σ> | N | N | C | C | X | >> | C | c | X) | X | 4-1 | α | ro | |
en | cn | o | o | CO | ω | ·γ4 | •Η | £ | JZ | JZ | •Η | ·γ4 | •Η | CO | 00 | •H | u |
o | o | ε | E | Ή | •r4 | Φ | C0 | Ω. | Ω. | α. | ε | 4-1 | t· | r | o | Ό | o |
N | N | o | O | N | 4-1 | □ | □ | ο | C0 | □ | ro | 4-1 | CD | 1 | N | ||
co | CD | u | tl | Γ—( | »—4 | ω | ω | ro | αο | 0) | 4-> | CL | C | Lt | LA | c | |
P | Lt | JZ | JC | •r4 | •H | ι—1 | ι—1 | β. | χ; | JZ | ·γ4 | •r4 | •ι-ί | co | CD | ro | |
o. | O. | o | o | TO | ΤΟ | 4- | U- | J-1 | 4-> | 4J | > | C | JO | u | O. | LA | J3 |
ί
I ί
ΐ
o | Γ—1 | 04 | fA | ο- | LA | 40 | Ο- | oo | Ch | O | |||||||
ΓΑ | <X | iA | <0 | co | θ' | o | o | O | O | ο | O | O | Ο | o | o | r-4 | |
0> | Ch | Ch | Ch | Ch | Ch | CA | f—< | i—4 | r—1 | r—1 | »—1 | <—1 | ·—1 | 1—1 | r-4 | r—1 |
co o
cn o
O | C | ||
co | CM | II 4-J CO o c O (D | TO ω u > 1 CD > O |
CM | KS | C-4 | 1 |
II | II | > 1 | C-i (D |
-J-) CO | -u> CO | CD | _c O CO |
O | O | > | J—J |
C | c | O | C |
X) | TO | 1 | (D |
ω | CD | u | Ji |
u | Cm | ω | •rt |
> | JZ | Lt_ | |
1 | α co | • m | |
CD | CD | -U c | 4J CD |
ω | r-4 | ||
O | O | zt | •rH |
1 | 1 | •r-1 | (M |
u | u | Lu | ZZ |
CD | CD j: | ·*« | CD »—1 |
O | o | TO | rt |
co | co | •r-1 | d |
A-) | 4J | E | □ |
c | c | CD | Cm |
0) | CD | E | CI |
-rl
-n o ω έ,?
b. U. U. Ji —1 o ·- ·- -r-1 U <N o CJ C T> CD
C <C -H -H 4_>
> > > JZ
D
OOOO—5 KS CN l/S KS CD \ \ \ \ >
a a α u co
O U O < <CJ > => > > CD
- 18d StA = stearinski alkohol
C
CD | o | CO | o | O | N | ||||
C | ΓΉ | KS | KS | <r | o | ||||
•H | \ | \ | |||||||
r—J | \0 | CL | CL | CL | CL | π | E | ||
CD | r-1 | 0» | 0» | 2> | Os | u | CD | ||
CO | cu | -M | |||||||
•H | C-t | O | o | O | CO | e | c | Ji | |
_y | CD | <r | UT | CM | ks | o | o | CD | |
E | c | TO | ι—1 | 4-J | |||||
CD | •H | N | N | N | N | o | •rt | O | CO |
Z£ | L» | •rt | •rt | •rt | •rt | E | rrt | C-4 | 4J |
CO | d | o | O | d | (D | ||||
c | C-i | CL | Lt | Lt | Ji | Lt | CD | O | |
•H | •H | CD | O | (D | 0) | •rt | Ji | CD | |
C-i | 4J | E | E | E | E | (D | d | <—| | i—H |
CD | (D | •rt | •rt | •rt | •rt | C-t | r—I | •rt | •rt |
CD | TO | »—1 | r-H | rrt | O. | •rt | C | C | |
4J | •rt | O | O | O | o | C | •rt | •rt | |
CO | > | d | d | d | d | •rt | •rt | > | > |
O | o | o | o | > | |||||
II | ω | Ji | 2* | _y | 2Y | CD | II | II | |
tl | |||||||||
UT | •rt | II | It | II | tl | O | d | α | |
-U | L< | CL | CJ | < | |||||
UT | <=C | -J | X | 2 | JO | > | > | > |
BASF Aktiengesellschaft
P-591/87
NAVOD O NAJBOLJEM NAČINU ZA PRIVREDNU UPOTREBU PRONALASKA
Najbolji način,za provrednu upotrebu pronalaska opisan je u sledečem primeru.
47,5 delova kopolimerizata vrednosti K = 30 iz 60 tež.
$ N-vinilpirolidona i 40 tež. % vinilacetata, 2,5 cela umreženog polivinilpiorlidona (PVP) kao sredstva za bubrenje tableta i 50 delova teofilina izmešano je i ekstrudirano u ekstruderu sa dvojnim pužem. Temperatura pet delova omotača iznosila je za svaki deo 120°C. Mlaznica je imala temperaturu od 130°C. Još uvek plastična traka presovana je u oblong-tablete pramenom uredjaja za presovanje oblong-tableta prema nemačkoj prijavi P 36 12 211.4. Tablete su bile stabilne u odnosu na mehaničke uticaje. Oslobadjanje aktivne materije izvršeno je u periodu od 30 do 45 minuta.
Claims (10)
1. Postupak za proizvodnju čvrstih farmaceutskih oblika, mešanjem najmanje jedne farmaceutski aktivne materije sa najmanje jednim topljivim farmakološki podnošljivim vezivnim sredstvom i u dat om slučaju sa daljim uobičajenim galenskim pomocnim materijama i livenjem pod pritiskom ili ekstrudiranjem i davanjem oblika pri temperaturi u opsegu od 5θ člo 18O°C, naznačen time, što se kao topljivo vezivno sredstvo upotrebljava N-vinilpirolidonpolimerizat 'b>ez rastvarača sa sadržajem vode od najviše 3,5 mas. koji sadrži najmanje 20 mas. % N-vinilpirolidona· -2-(NVP) koji je u njemu upolimeriziran, pri čemu svi u datom slučaju upolimerizirani komonomeri sadrže azot i/ili kiseonik, i što se najmanje tada, kada temperatura ostakljivanja ove smeše leži iznad 130°C,. upotrebljava NVP-polimerizat, koji je dobiven polimerizacijom u organskom rastvaraču ili sa organskim peroksidom kao starterom u vodenom rastvoru.
2. Postupak za proizvodnju čvrstih farmaceutskih smeša prema zahtevu 1, naznačen time, što se kao topljivo vezivno sredstvo upotrebljava polimerizat N-vinilpirolidona, koji sadrži upolimerizirano najmanje 20 mas. % N-vinilpirolidona, pri čemu svi u datom slučaju upolimerizirani komonomeri sadrže azot i/ili kiseonik.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se upotrebljava vezivno sredstvo koje sadrži najmanje 60 mas. % NVP koji je u njemu upolimeriziran.
4· Postupak prema zahtevima 1 do 3, naznačen time, što se upotrebljava najviše 20 mas. f> omekšivača obračunato na polimerizat.
5. Postupak prema ječLnom ocl zahteva 1 do 4, naznačen time, što se upotrebljava polimerno vezivno sredstvo koje se sastoji od polivinilpirolidona i pored N-vinilpirolidona sadrži upolimeriziran samo vinilacetat.
6. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što se upotrebljava polimerno vezivno sredstvo čiji komonomeri su izabrani iz sledečih grupa: akrilna kiselina, metakrilna kiselina, krotonska kiselina, anhidrid maleninske kiseline, maleinska kiselina, itakonska kiselina i njen anhidrid ili njihovi estri ili poluestri kao i polut estri pomenutih dikarbonskih kiselina sa alkoholima sa 1 do 12 C-atoma, ili hidroksietil- ili.hidroksipropilakrilat ili metakrilat, akrilamid, metakrilamid, N-vinilkaprolaktam i vinilpropionat.
7. Postupak prema jednom od zahteva 1 dc 6, naznačen time, što se upotrebljava aktivna materija teško rastvorna u vodi, koja se molekularno disperziono rastvara u otopini polimera bez dodatka rastvarača ili vode i što se nakon ocvršcavanja otopine obrazuje čvrst rastvor.
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se uz to upotrebljava najmanje jedna aktivna materija odabrana iz sledeče grupe: acetaminophen (paracetamol), acetohexamid, acetyldigoxin, acetilsalicilna kiselina, acromycin, anipamil benzocain, /i-carotin, chloramphenicol, chlordiazepoxid,
-2?.
chlormadinonačetat, chlorthiazid, cinnarizin, clonazepam, codein, dexamethazon, diazepam, dicumarol, digitoxin, digoxin, dihydroergotamin, drotaverin, flunitrazepam, furosemid, graraicidin, griseofulvin, hexobarbital, hydrochlorothiazid, hydrocortizon, hydroflumethiazid, indomethazin, ketoprofen, lonetil, iaedazepam, mefrusid, methandrostelon, methylprenisolen, methylsulfadiazin (= sulfaperin), nalidixinska kiselina, nifredipin, nitrazepam, nitrofurantoin,. nystatin, estradiol, papaverin, phenacetin, phenobarbital, phenylbutazon, phenytoin, prednison, reserpin, spironolacton, streptomycin, sulfadimidin (= sulfamethazin), sulfamethizol, sulfamethoxazol, sulfamethoxydiazin (= sulfa meter), sulfaperin, sulfathiazol, sulfisoxazol, testosteron tolazimid, tolbutamid, tr imet ho pr im, tyrotliricin.
t
9. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što se upotrebljava NVP-polimerizat vrednosti K u granicama od 10 do 50.
10. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što se upotrebljava NVP-polimerizat vrednosti K u granicama 12 do 35·
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863612212 DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
YU59187A YU46534B (sh) | 1986-04-11 | 1987-04-03 | Postupak za proizvodnju čvrstih farmaceutskih oblika |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI8710591A8 true SI8710591A8 (sl) | 1996-08-31 |
Family
ID=25842815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI8710591A SI8710591A8 (sl) | 1986-04-11 | 1987-04-03 | Postopek proizvodnje trdnih farmacevtskih oblikovancev |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
HR (1) | HRP931379B1 (sl) |
SI (1) | SI8710591A8 (sl) |
-
1987
- 1987-04-03 SI SI8710591A patent/SI8710591A8/sl unknown
-
1993
- 1993-11-04 HR HRP-591/87 patent/HRP931379B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP931379A2 (en) | 1996-10-31 |
HRP931379B1 (en) | 1998-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI87887C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fasta farmaceutiska preparat | |
CA1337636C (en) | Continuous preparation of solid pharmaceutical forms | |
EP0864326B1 (de) | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen | |
JP3930573B2 (ja) | 固体の医薬調剤の遅延剤形 | |
EP0993828B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen | |
CA2265532C (en) | Process for producing solid dosage forms by extrusion | |
EP0998920B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen | |
EP0998918B1 (de) | Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel | |
US7419685B2 (en) | Process for producing solid dosage forms | |
WO2001043943A1 (de) | Vorrichtung und verfahren zum herstellen von festen wirkstoffhaltigen formen | |
EP0240906A2 (de) | Kontinuierliches Verfahren zum Tablettieren | |
EP2349218B1 (de) | Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung | |
DE3830355A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen tabletten | |
WO1996025149A1 (de) | Feste wirkstoffzubereitungen enthaltend hydroxypropylcellulose | |
US20040166080A1 (en) | Thermoplastic coating and binding agent for medicinal forms | |
SI8710591A8 (sl) | Postopek proizvodnje trdnih farmacevtskih oblikovancev | |
WO2011144727A1 (de) | ZUBEREITUNGEN BIOLOGISCH AKTIVER SUBSTANZEN MIT VERGRÖßERTER OBERFLÄCHE AUF BASIS VON AMPHIPHILEN COPOLYMEREN | |
DE19843903A1 (de) | Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel |