FI117095B - Glykopeptidiantibioottijohdannaisia - Google Patents

Description

1 1

Glykopeptidiantibioottijohdannaisia

Uusia, aiempaa parempia antibiootteja 1 jatkuvasti, erityisesti ihmissairauksien hoiti 5 Kasvanut teho, laajentunut bakteeri-inhibition lisääntynyt tehokkuus in vivo ja aiempaa paremma seuttiset ominaisuudet ovat joitakin päämääriä paremmille antibiooteille.

Uusia antibiootteja etsittäessä kokeillaar 10 tujen antibioottien rakenteellista modifikaatiota i tämä on mahdollista. Glykopeptidiantibioottien ] ovat niin monimutkaisia, että jopa pienet muutok vaikeita. Lisäksi on vaikea ennustaa vaikutusl näillä muutoksilla on mikrobivastaisiin ja fysi< 15 ominaisuuksiin. Menetelmät tunnettujen antibiootti fioimiseksi ja tällaisilla menetelmillä valmistet aktiiviset johdannaiset ovat tämän vuoksi edelle tärkeitä.

Aiemmin on valmistettu glykopeptidien vankc 20 A51568A, A51568B, M43A ja M43D N-alkyyli- ja N-ai dannaiset (US-patenttijulkaisut 4 639 433, 4 64; ··· 4 698 327) . Useat näistä yhdisteistä osoittivat m: lista aktiivisuutta, mukaan lukien aktiivisuutta t »t ' vankomysiiniresistenttejä isolaatteja. Nicas et a] • · ]<·. 25 microbial Agents and Chemotherapy 33:9 (1989) 1A11 * *

Lisäksi EP-hakemusjulkaisussa nro 0 435 503, joka tiin 3. kesäkuuta 1993, kuvataan A82846-glykop< • · · *·* * tekijöiden A, B ja C, tiettyjä N-alkyyli- ja N-aj dannaisia.

30 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden

• M

» « -Ί- I -tl . < 1 » . * 1 * . . * 1*. t 2 1 ja EP-patenttijulkaisu 231 111 A2); A83850 (US-p julkaisu 5 187 082); avoparsiini (US-patentti 3 338 786 ja US-patentti julkaisu 4 322 343); aktir joka tunnetaan myös K288:na f J. Antibiotics 14 5 (1961) 141]; helevekardiini [Chem. Abstr. 110 (198 ja JP-hakemusjulkaisu 86/157 397]; galakardiini

Abstr. 110 (1989) 17188 ja JP-hakemusjulkaisu 89/2 ja M47767 (EP-patenttijulkaisu 339 982). Yllä viitteet, jotka kuvaavat näitä glykopeptidejä, sl 10 tään tähän viitteiksi.

Enterokokit ovat tärkeitä ihmispatogeenejä, kokkien aiheuttamia tartuntoja on yleensä vaikea Glykopeptideistä, kuten vankomysiini ja teikoplan tullut tärkeitä terapioita enterokokkien aiheuttam 15 tuntojen hoidossa. Kuitenkin vastikään on eristetty

coccus faecium- ja L faecalis -kantoja, jotka ova tenttejä vankomysiinille ja teikoplaniinille. Lee ai., "Plasmidivälitteinen resistenssi vankomysiir teikoplaniinille Enterococcus faeciumissa" , The Nevv 20 Journal of Medicine 319:3 (1988) 157 - 161, ja U

ai,, "Vankomysiiniresistentit enterokokit", Lancet ·· 57 - 58. Isolaatit todettiin myös resistenteiksi Γ. antibiooteille. Tuoreessa tutkimuksessa todettiin, • *· % enterokokeista yhdysvaltalaisissa sairaaloissa • * 25 vankomysiiniresistenttejä. "Vankomysiiniresistentit • * .**! laenterokokit", Morbidity and Mortality Weekly R< (1993) 597 - 598. Laajan aktiivisuutensa gram-posi * * *·* * organismeja vastaan ohella tämän keksinnön mukais glykopeptidiyhdisteet osoittavat myös aiempaa 30 antimikrobiaalista aktiivisuutta vankomysiiniresis *«* • · ___i_ j___' ___i____ 3 1 w R7—R^-O^vV-CHjOh r R<x, ^a^^xLoR1

U^U'lsX

Ηψ ΈΓ\ 0 v H o 0**^yRi H(>^/\J^j] R2

JL >A OH

Hi VV

tai sen suola, jolloin: - X ja Y ovat toisistaan riippumatta m kloori; 5 - R on vety, 4-epi-vankosaminyyli, aktinos * ..II* tai ristosaminyyli; ·· , * *** - R on vety tai mannoosi; V\: - R3 on -NH2/ -NHCH3 tai -N(CH)3)2; - R3 on -CH2CH (CH) 3) 2, lp-OH, m-Cl]-fenyyli »«· .·. 10 noosifenyyli, [p-ramnoosigalaktoosi]-fenyyli, [p-g 2 e ^ [p-OH, m-Cl]-fenyyli;

Hl - R4 on vety tai mannoosi; 3 **1 * sigalaktoosi]-fenyyli tai [p-CH30-ramnoosi]-fenyyli 1 - R5 on -CH2 (CO) NH2, bentsyyli, [p-OH]-fen; 4 • · *1 Γ” Λ i , . , . - · 5 • · - R8 valitaan ryhmästä, jonka muodostavat: a) monisyklinen aryyli, joka on substit tai substituoitu yhdellä tai useammalla substitu jotka toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä, jc 5 dostavat: (i) hydroksi, (ii) halogeeni, (iii) nitro, (iv) Ci-e-alkyyli, 10 (v) C2-6-alkenyyli, (vi) C2-6~alkynyyli, (vii) Ci-e-alkoksi, (viii) halogeeni-Ci-g-alkyyli, (ix) halogeeni-Ci-6-alkoksi, 15 (x) karbo-Ci-e-alkoksi, (xi) karbobentsyylioksi, (xii) karbobentsyylioksi, joka on subs Ci-e-alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, halogeenilla tai n (xiii) ryhmä, jonka kaava on -S(0)nf-R9, 20 on 0 - 2 ja R5 on Ci-e-alkyyli, fenyyli tai fenyy on substituoitu Ci-6-alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, ·:· nilla tai nitrolla, ja • M4 Γ\, (xiv) ryhmä, jonka kaava on -C(O)N(R10): t kumpikin R10-substituentti on toisesta riippumat' • * .···. 25 Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkoksi, fenyyli tai fenyyli, * · substituoitu Ci-6-alkyylillä, Ci_6-alkoksilla, halc *11/ tai nitrolla; • · » » · « • b) heteroaryyli, joka on substituoimaton stituoitu yhdellä tai useammalla substituentilli • · · 30 toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä, jonka ir • Λ TT “3 h * 5 (vi) fenyyli, (vii) tiofenyyli, (viii) fenyyli, joka on substituoitu halog Ci-6-alkyylillä, C2-6-alkenyylillä, C2-6~alkynyylil] 5 alkoksilla tai nitrolla, (ix) karbo-Ci-6-alkoksi, (x) karbobentsyylioksi, (xi) karbobentsyylioksi, joka on substituo alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, halogeenilla tai nitro 10 (xii} ryhmä, jonka kaava on -S(0)n-R9 ede ritellyn mukaisesti, (xiii) ryhmä, jonka kaava on -C(O)N(R10): määritellyn mukaisesti, ja (xiv) tienyyli; 15 c) ryhmä, jonka kaava on: CO' jossa A1 on -OC (A2) 2-C (A2) 2-0-, -O-C -C(A2)2-0- tai -C(AZ) 2-C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2- ja kukin 20 stituentti valitaan muista riippumatta vedystä, Ci- »« : 1·· lista, Ci-6-alkoksista ja C4-i0-sykloalkyylistä; *· · * d) ryhmä, jonka kaava on · 1 V—f jossa p on 1 - 5; ja R11 valitaan muista ri 25 ta ryhmästä, jonka muodostavat: : (i) vety, 6 1 (vii) Cg-12-alkyyli, (viii) C2-9-alkynyylif (ix) C9-12-aikoksi, (x) Ci-3-alkoksi, joka on substituoitu Ci. 5 silla, hydroksilla, halogeeni-Ci-3-alkoksilla tai kyylitiolla, (xi) C2-5-alkenyylioksi, (xii) C2-i3“alkynyylioksi, (xiii) halogeeni-Ci-e-alkyyli, 10 (xiv) halogeeni-Ci-6-alkoksi, (xv) C2-6-alkyylitio, (xvi) C2-io~alkanoyylioksi, (xvii) karboksi-C2-4-alkenyyli, (xviii) Ci-3-alkyylisulfonyylioksi, 15 (xix) karboksi-Ci-3-alkyyli, (xx) N- (di-Ci-3-alkyyli) amino-Ci-3-alkoksi, {xxi) syaani-Ci-6-alkoksi, ja (xxii) difenyyli-Ci-e-alkyyli, edellyttäen, että kun R11 on Ci-g-alkyyli, Ci-e-alk· 20 halogeeni, niin p on suurempi tai yhtä suuri kuii että kun R7 on Ci-3-alkyyli-R8, niin R11 ei ole ve *·· alkyyli, Ci-8-alkoksi tai halogeeni; ···· e) ryhmä, jonka kaava on b v (?“>, :¾ •Ψ· V : 25 jossa: q on 0 - 4; R valitaan muista riippumatta ryhmästc :***: muodostavat: m « m 7 (vii) hydroksi, ja (viii) Ci-g-tioalkyyli ; r on 1 - 5; edellyttäen, että q:n ja r:n ole yli 5; 5 Z valitaan ryhmästä, jonka muodostavat: (i) yksinkertainen sidos, (ii) kaksivalenssinen Ci_6-alkyyli, joka on tuoimaton tai substituoitu hydroksilla, Ci-g-alkyyl Ci-e-al koksilla, 10 {iii) kaksivalenssinen C2-e-alkenyyli, (iv) kaksivalenssinen C2-6-alkynyyli, tai (v) ryhmä, jonka kaava on —(C(R14 )2)5--R15- (C (R14) z) s-, jossa s on 0 - 6; jolloin kukin stituentti valitaan muista riippumatta vedystä, Ci 15 lista tai C4-io-sykloalkyylistä; ja R15 valitaan -S-:stä, -SO-:sta, -SC>2-:sta, -SO2-O--: sta, -Cl -0C(0)-:sta, -C{0)0-:sta, -NH-sta, -N (Ci-g-alkyyl -C(O)NH-:sta, -NHC(0}-:sta ja N=N:stä; R13 valitaan muista riippumatta ryhmästä 2 0 muodostavat: (i) C^-io-heterosyklyyli, ·;· (ii) heteroaryyli, ··«« ;\e (iii) C4-io-sykloalkyyli, joka on substit * tai substituoitu Ci-6-alkyylillä, tai .···, 25 (iv) fenyyli, joka on substituoimaton tai tuoitu 1-5 substituentilla, jotka toisistaan rii • · · *!!.* valitaan seuraavista: halogeeni, hydroksi, nitro, • « · • * kyyli, Ci-10-alkoksi, halogeeni-Ci_3-alkoksi, haloge alkyyli, Ci-3-alkoksifenyyli, fenyyli, fenyyli-Ci-3-30 Ci-6-alkoksifenyyli, f enyyli-C2-3-alkynyyli ja Ci-g- • * * fenvvli; 4 8 (i) Ci-6-alkyyli, (ii) Ci-6-alkoksi, (iii) C2-6-alkenyyli, (iv) C2-6-alkynyyli, 5 (v) C4-io-sykloalkyyli, (vi) fenyyli, (vii) fenyylitio, (viii) fenyyli, joka on substituoitu nitro logeenilla, Ci-e-alkanoyylioksilla tai karbosykloa 10 la, ja (ix) ryhmä, jonka kaava on -Z-R13, jossa tarkoittavat samaa kuin edellä; ja g) ryhmä, jonka kaava on 9 R7 on 6-bromo-n-heksyyli ja R2 on NHCH3,

R7 on 3-fenyyli-n-(prop-2-enyyli) ja R2 on R7 on (pyrid-3-yyli)metyyli ja R2 on NHCH3, R7 on (indol-3-yyli)metyyli ja R2 on NHCH3, 5 R7 on (adamant-1-yyli) metyyli ja R2 on NHCI

R7 on (pyrid-3-yyli)metyyli ja R2 on N{CH3) R7 on sykloheksyylimetyyli ja R2 on NHCH3, R7 on pyrrol-2-yylimetyyli ja R2 on NHCH3, R7 on pyridin-2-yylimetyyli ja R2 on NHCH3/ 10 R7 on furan-2-yylimetyyli ja R2 on NHCH3, R7 on 6-nitro-3,4-dimetoksibentsyyli ja NHCH3, ja R7 on p-hydroksibentsyyli ja R2 on NHCH3, ja näiden yhdisteiden suolat.

15 Keksintö koskee myös farmaseuttisia koosl jotka käsittävät kaavan I mukaista yhdistettä yhd: hyväksyttävään farmaseuttiseen kantajaan. Keksint lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä £1 tisia koostumuksia käytettäviksi bakteeritartunto 20 dossa. Keksintö koskee edelleen kaavan I mukaista teiden valmistusta.

··' Tässä mainittuna ilmaisu "alkyylisubstj **·* merkitsee substituoituja tai ei-substituoituja, ke * suoria tai haarautuneita spesifioidun mittaisia h: • ** .···, 25 ja. Ilmaisu "alkenyyli" merkitsee substituoitua • * .”1 substituoitua, suoraa tai haarautunutta spesifioi • » * täistä alkenyyliketjua. Ilmaisu "alkynyyli" merkit • ♦ · stituoitua tai ei-substituoitua, suoraa tai hääri spesifioidun mittaista alkynyyliketjua.

30 Tässä mainittuna ilmaisu "alkoksisubstj »·* • ϊ merkitsee alkvvlirvhmää. ioka on ki innittvnvt bar

Jj 10 tai ei-substituoitua 9 - 10-jäsenistä orgaanista fu bisyklistä rengasta; stabiilia, tyydyttynyttä tai t mätöntä, substituoitua tai ei-substituoitua 12 -nistä orgaanista fuusioitua trisyklistä rengasta; 5 hiiliä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, subst tai ei-substituoitua 14 - 16-jäsenistä orgaanista tua tetrasyklistä rengasta; bisyklisessä renkaassa 0-4 substituenttia, trisyklisessä renkaassa voi 6 substituenttia ja tetrasyklisessä renkaassa voi 10 8 substituenttia. Tyypillisiä monisyklisiä aryyl* fluorenyyli, naftyyli, antranyyli, fenantranyyli, leeni ja pyrenyyli.

Ilmaisulla "heteroaryyli" tarkoitetaan st tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, substituoitua 15 substituoitua 4 - 7-jäsenistä orgaanista monosykli gasta, jossa on S:stä, 0:sta ja N:stä valittu hete stabiilia, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, subst tai ei-substituoitua 9 - 10-jäsenistä orgaanista fu bisyklistä rengasta, jossa on 1 - 2 S:stä, Öistä 20 valittua heteroatomia; tai stabiilia, tyydyttyne tyydyttymätöntä, substituoitua tai ei-substituoit ·;· 14-jäsenistä orgaanista fuusioitua trisyklistä r «Ml jossa on S:stä, 0:sta ja N:stä valittu heteroatomi » :v. renkaiden typpi- ja rikkiatomit ovat mahdollises' .···. 25 tettuja, ja typpiheteroatomit ovat mahdollisesti • * naarisia. Monosyklisessä renkaassa voi olla 0-5 * * * *".* tuenttia. Bisyklisessä renkaassa voi olla 0-7 S * * tuenttia, ja trisyklisessä renkaassa voi olla 0-9 tuenttia. Tyypillisiä heteroaryylejä ovat kinolyyl 30 ridyyli, tienyyli, piperonyyli, oksafluorenyyli, p «ti * : ia bentsotienvvli ia muut vastaavat* 11 alkenyyliryhmät, kuten sykiopentenyyli ja syklohek Ilmaisu "Ce-io-sykloalkyyli" kattaa myös bisykliset sykliset sykloalkyylit, kuten bisyklopentyyli, bis syyli, bisykloheptyyli ja adamantyyli.

5 Ilmaisu "alkanoyylioksi" merkitsee alkano mää, joka on kiinnittynyt happisillan välitykset substituentit voivat olla substituoituja tai ei tuoituja, suoria tai haarautuneita spesifioidun ir ketjuja.

10 Ilmaisu "syaani-Ci-6-alkoksi" merkitsee sub tua tai ei-substituoitua, suoraa tai haarautunutta ketjua, jossa on 1 - 6 hiiliatomia sekä johon on tynyt syaaniryhmä.

Ilmaisu "kaksivalenssinen Ci-e-alkyyli" m 15 ei-substituoitua tai substituoitua, suoraa tai h nutta kaksivalenssista alkyyliketjua, jossa on 1 · liatomia. Tyypillisiä kaksivalenssisia Ci_6-alkyy ovat metyleeni, etyleeni, propyleeni, isopropyleen leeni, isobutyleeni, sek-butyleeni, t-butyleeni, p 20 ni, neo-pentyleeni ja heksyleeni. Tällaiset kaksiv set Ci-6-alkyyliryhmät voivat olla substituoituja ee*j· tuenteilla, kuten alkyyli, alkoksi ja hydroksi.

Ilmaisu "kaksivalenssinen C2-6-alkenyyli" m * iV. suoraa tai haarautunutta kaksivalenssista alkenyyl • · .···. 25 jossa on 2 - 6 hiiliatomia. Tyypillisiä kaksival j β·β C2-6-alkenyylejä ovat etenyyli, 1-propenyyli, 2-pro * * · 1-butenyyli, 2-butenyyli ja muut vastaavat.

• · · * Ilmaisu "kaksivalenssinen C2-6-alkynyyli" m suoraa tai haarautunutta kaksivalenssista alkynyyl ♦ * * *·:.* 30 jossa on 2 - 6 hiiliatomia. Tyypillisiä kaksival • * # * C2-6-alkynyylejä ovat etynyleeni, 1-propynyleeni, 2- 12 ja jossa kuhunkin hiileen on kiinnittynyt 0 - geeniatomia. Tyypillisiä halogeeni-Ci-g-alkyyliryhr kloorimetyyli, 2-bromietyyli, 1-kloori-isopropyyli, ripropyyli, 2,3-dibromibutyyli, 3-kloori-isobutyyl 5 t-butyyli, trifluorimetyyli ja muut vastaavat.

Ilmaisu "halogeeni-Ci-6-alkoksi" merkitsee tai haarautunutta alkoksiketjua, jossa on 1 - 6 hii ja jossa kuhunkin hiileen on kiinnittynyt 0 - geeniatomia. Tyypillisiä halogeeni-Ci-g-alkoksiryhr 10 kloorimetoksi, 2-bromietoksi, 1-kloori-isopropoksi, ripropoksi, 2,3-dibromibutoksi, 3-kloori-isobutoks t-butoksi, trifluorimetoksi ja muut vastaavat.

Ilmaisu "heterosyklyyli" kattaa tyydyttyni mät, joissa on 3 - 10 rengasjäsentä, jolloin heterc 15 rengas sisältää heteroatomin, joka valitaan rikistä ja typestä ja jolloin esimerkkejä niii piperatsinyyli, morfolino, piperdyyli, metyylipip atsetidinyyli ja atsiridinyyli.

Keksintö kattaa kaavan I määrittelemien yhc 20 suolat. Vaikka tämän keksinnön mukainen yhdiste on neutraali, siinä voi olla riittävän happamia, i "ly emäksisiä tai molempia funktionaalisia ryhmiä, jo reagoi minkä tahansa lukuisista epäorgaanisista € ja epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista kanssa • · .·*·. 25 taen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.

: ,·, Tässä käytettynä ilmaisu "farmaseuttisest • · · [/·.[ syttävä suola" viittaa edeltävän kaavan I mukaiste • · ' teiden suoloihin, jotka ovat oleellisesti myrkyttö # ville organismeille. Tyypillisiä farmaseuttisesta * * * *·:·* 30 syttäviä suoloja ovat ne suolat, jotka on vai *..«· saattamalla pri 1 1 ä oi o van keksinnön mn ka isot v 13 kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rik fosforihappo ja muut vastaavat, j a orgaaniset hapo p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, oksaa p-bromifenyylisulfonihappo, hiilihappo, meripih 5 sitruunahappo, bentsoehappo, etikkahappo ja muut va Esimerkkejä tällaisista farmaseuttisesti hyväksy suoloista ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaat fiitti, bisulfiitti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, fosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, 10 jodidi, asetaatti, propionaatti, dekanoaatti, kapr akrylaatti, formaatti, isobutyraatti, kaproaatti, aatti, propiolaatti, oksalaatti, malonaatti, sukk suberaatti, sebakaatti, fumaraatti, maleaatti, buty dioaatti, heksyyni-1,6-dioaatti, bentsoaatti, kloor 15 aatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentsoaatti, h bentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, sulf ksyleenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipropi fenyylibutyraatti, sitraatti, laktaatti, g~hydro raatti, glykollaatti, tartraatti, metaanisulfonaat' 20 paanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, nafta sulfonaatti, mandelaatti ja muut vastaavat. Edulli ee*;· maseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ova ·"· gaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon ja br •V. hapon, kanssa muodostetut sekä orgaanisten happoje

• I

,·*·, 25 maleiinihapon, etikkahapon ja metaanisulfonihapon, • * muodostetut.

• · · t · t *11/ Emäsadditiosuoloja ovat suolat, jotka saad, lii • orgaanisista emäksistä, kuten ammoniumin tai aika lien tai maa-alkalimetallien hydroksidit, karbonaa-30 karbonaatit ja muut vastaavat. Tällaisia, tämän k ** mukaisten suolojen valmistuksessa käyttökelpoisia 14

Huomattakoon, että sen nimenomaisen vas joka muodostaa osan mitä tahansa tämän keksinnön suolaa, luonne ei ole kriittinen, kunhan suola kok dessaan on farmaseuttisesti hyväksyttävä ja kunha] 5 ioni ei tuo epätoivottavia ominaisuuksia suolalle suudessaan.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet tetaan yhdisteistä, joiden kaava on:

K

NH Hdf o H/'h 0 o ay-i\ JM] *4

:::r ° liYV

* · Il I 1,«

OH

:v. Hor OR6 2 10 • »* • · • · ··· jj*: Kaavan II mukaiset yhdisteet määritelläär :’·*· kossa 1.

« • « « • · ♦ t#· ··· • · • * • · · 15

Taulukko 1

Kaavan 11 aukaiset yhdisteet"

Antibiootti r r! r3 r3__R*__ Rf

5 vankomysiini H van H NHCH3 CH3CH(CH3)2 CH2(CO)WH2 H

A82846A 4-epi 4-«pi H NHCH3 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H

A82846B 4-epi 4-spj H NHCH3 CH2CH{CH3>2 CH2{CO)NH2 H

A82846C 4-epi 4-epi H «HCH3 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)MH2 H

PA-42867-A 4-epi 4-epi H NHCK3 CHaCH(CB3>2 CH2(CO)NH2 H

PA-42867-C 4-epi 4-epi H «HCH3 CH2CH(CH3>2 CH2(CO)NH2 H

10 PA-42867-D 4-epi 4-epi H N(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H

A83850A H keto H H(CB3)2 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H

A83850B H keto H NHCH3 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H

aktinoidiini actin acos H NH2 p-OH,m-Cl- bentsyyli mai fenyyli

avoparsiini risto risto man N{CH3)2 p-rha- p-OH- H

15 _________ fenyyli fenyyli__

galakardiini risto risto man NHCH3 p-gal-gal- p-OH- H

______fenyyli__fenyyli__

heleve- risto risto NHCH3 p-CHjO-rha- p-OH,m-Cl- H

kardiini____man___fenyyli fenyyli__ M477S7 actin acos H NHCH3 p-OH,m-Cl- bentsyyli mai ______fenyyli___ "Lyhenteet kaavan II mukaisille yhdisteille ovat: aktinosaminyyli; acos * akosaminyyli; 4-epi » 4-kosaminyyli; gal = galaktosyyli; keto - 4-ketov< • · * .···. 25 nyyli; man = mannoosi? rha = ramnosyyli; rha-gal ·"·. syyligalaktosyyli; risto - ristosaminyyli; van = aminyyli.

• · · • · · «

Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa '••V 30 mukaiset yhdisteet valmistetaan A82846-antib: • · « (A82846A. A82846B ja A82846C) ja PA-42867-A:sta.

16 NHCH3, R3 on CH2CH(CH3)2, R4 on CH2(CO)NH2/ R5 on ve 4-epi-vankosaminyyli ja X ja Y ovat Cl:iä. Esil! keksinnön mukaiset A82846B-johdannaiset, joilla o tuentteja kaavan I asemassa R7, on mainittu tässi 5 sa "R7-A82846B". Esimerkiksi yhdisteellä "fenyyl; li-A82846B” on fenyylibentsyylisubstituentti kaav massa R7.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä A82846B-johdannaiset, joissa R7 on -C^j-alkyyli-Re 10 -CH3-R8 on edullisempi ja R8 on ei-substituoitu mon aryyli. Tästä ryhmästä naftyylimetyyli-A82846B, a nyylimetyyli-A82846B ja fluorenyylimetyyli-A828 edullisempia.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ova 15 A82846B-johdannaiset, joissa R7 on -C^-alkyyli-R® -CH3-Ra on edullisempi, ja R® on ei-substituoitu he li tai heteroaryyli, joka on substituoitu halogei Iillä. Tästä ryhmästä (l-oksa)fluorenyylimetyyli kloorifenyylibentsoksatsolimetyyli-A82846B ja fei 20 nyylimetyyli-A82846B ovat edullisempia.

Muita edullisia kaavan I mukaisia yhdisti ne A82846B-johdannaiset, joissa R7 on -C1.12-alkyylj ;·. loin -CH3-Re on edullisempi ja R8 on ryhmä, jonka • ·· Ι’ί 25 • · · *·· · ··· * * * jossa p on 1 ja R valitaan C2_5-alkenyyl; halogeeni-C^g-alkoksista, C2.10-alkanoyylioksista, 30 koksista, joka on substituoitu C^-alkyylitiolla, nyyli-Cx_6-alkyylistä. Tästä ryhmästä trifluorimeti 17

Edelleen muita edullisia kaavan I yhdisteitä ovat ne A82846B-johdannaiset, joissa R7 12-alkyyli-R8, jolloin -CH3-R8 on edullisempi, j < ryhmä, jonka kaava on: 5 (R'2)q

V^Z-R'V

jossa q on 1 - 4; r on 1; Z valitaan y täisestä sidoksesta, kaksivalenssisesta Ci-e-alk kaksivalenssisesta C2-6~alkenyylistä, ja ryhmäst 10 (C (R14) 2) s~r jossa R15 valitaan -0-:sta, -S-:stä, - ja -0C(0)-:sta, kukin R14-substituentti on vety, j< tai 1; ja R13 valitaan seuraavista: C4-io-sykloalky; nyyli; ja fenyyli, joka on substituoitu nitrolla, nilla, Ci-10-alkyylillä, Ci-10-alkoksilla tai ha 15 Ci-3-alkyylillä. Tästä ryhmästä kloorifenyylibe A82846B, fenyylibentsyyli-A82846B, bentsyylibe A82846B, metyylifenyylibentsyyli-A82846B, pentyy libentsyyli-A82846B, metoksifenyylibentsyyli- -:· pentoksifenyylibentsyyli-A8284 6B, nitrofenoksibe ϊ··β< 20 A82846B, fluorifenyylibentsyyli-A82846B, fenyylie bentsyyli-A82846B, fenoksibentsyyli-A82846B, bent * *

sibentsyyli-A82846B, nitrofenyylibentsyyli-A82846B

* « •*|I rifenoksibentsyyli-A8284 6B, klooribentsyylioksi li-A82846B, butyylifenoksibentsyyli-A82846B, trif • * * ’·* * 25 tyylifenoksibentsyyli-A82846B, dikloorifenoksibe A82846B, nitrobentsyylioksibentsyyli-A82846B, ben oksibentsyyli-A8284 6B, sykloheksyylioksibentsyyli- * * * : i sykloheksanoyylioksibentsyyli-A82846B, tiofenyylibe 18 lioksidimetoksibentsyyli-A82846B, sykloheksanoyyi metyylibentsyyli-A82846B, trifluorimetyylifenyyl: 11-A82846B, butyylifenyylitiobentsyyli-A82846B, ; fenyyllbentsyyll-A82846B ovat edullisempia.

5 Edelleen muita edullisia kaavan I mukaisd teitä ovat A82846B-johdannaiset, joissa R7 on -Cj li-R8, jolloin -CH3-R8 on edullisempi, ja R8 on loalkyyli, joka on substituoitu C4_10-syk loalkyyli! tä yhdisteryhmästä edullisempia ovat sykloheksy: 10 heksyylimetyyli-A82846B ja butyylisykloheksyyl: A82846B.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka väli A83850A:sta tai A83850B:stä, voidaan valmistaa n< disteiden pelkistetyistä muodoista. Yhdisteiden A 15 A83850A pelkistetyt muodot valmistetaan menetelmä jota kuvataan US-patenttijulkaisussa 5 187 082, säilytetään tähän viitteeksi.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet väli saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaa] 20 din kanssa Schiff-emäsvälituotteen muodostamiset pelkistetään sitten metalliborohydridillä halutun *!' liamiinin saamiseksi.

• 19« ·**.. Ensimmäisessä menetelmässä tämän keksinnöi i ten yhdisteiden valmistamiseksi, jota tästä eteen ,··*. 25 sutaan menetelmäksi A (kuvataan esimerkeissä • · reaktio Sohi f f-emäksen muodostamiseksi suoriteta • * * tissä suojakaasussa, kuten typpi tai argon, pol< * liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai (MeOH), tai polaaristen liuottimien seoksessa, ku * * * M.* 30 tyyliformamidin ja metanolin seos, lämpötilassa 3 ··· *...· noin 100 °C. Reaktio suoritetaan edullisesti lämi 19 naisen tuottamiseksi. Sohi f f-emäksen pelkistäminei suorittaa käyttäen kemiallista pelkistintä, kuten borohydridi, esimerkiksi natriumborohydridi tai syaaniborohydridi. Pelkistämisreaktio voidaan s 5 polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dd formamidi, metanoli, tai polaaristen liuottimi kuten dimetyyliformamidin ja metanolin seos. Peli reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 21 100 °C 1 - 5 tuntia kestävänä. Pelkistämisreaktio 10 taan edullisesti käyttäen natriumsyaaniborohydric rää dimetyyliformamidin ja metanolin seoksessa ta: lissa noin 60 - noin 70 °C:ssa 1-2 tuntia kestän netelmä A on edullinen bentsyylialdehydeille.

Toisessa menetelmässä tämän keksinnön i 15 yhdisteiden valmistamiseksi, jota tästä eteenpäi taan menetelmäksi B (kuvataan esimerkissä 3), Sch: sen muodostaminen suoritetaan inertissä suojakaas ten typpi tai argon, pelkistimen, natriumsyaanib< din, läsnä ollessa polaarisessa liuottimessa, kul 20 tyyliformamidi, metanoli, tai polaaristen lii seos, kuten dimetyyliformamidin ja metanolin seos tilassa noin 25 - noin 100 °C 1 - 5 tuntia kestävä] : tio suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin 6 70 °C 1 - 2 tuntia kestävänä dimetyyliformamidin j« * * .*·*. 25 Iin seoksessa. Menetelmä B on edullinen ei-bents] **· : .·, hydeille.

.···* Kolmannessa menetelmässä tämän keksinnön r yhdisteiden valmistamiseksi, jota tästä eteenpäd , taan menetelmäksi C (kuvataan esimerkissä 4), Sei * * * ;;;* 30 muodostetaan a) inertissä suojakaasussa, kuten 1 * * *···* argon, b) pelkistimen, kuten metalliborohydridi 20 lellä, platina hiilellä, tai rodium hiilellä, c) sessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi, i tai polaaristen liuotinten seos, kuten dimetyylif< ja metanolin seos, ja d) lämpötilassa noin 2! 5 100 °C. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötila 60 - noin 70 °C metanolissa. Reaktion annetaan ke: 20 ~ noin 28 tunnin ajan, jona aikana reaktioseos tään pH:hon noin 7,5 - noin 10, jolloin edullir noin 9,0. pH:n säätö keskeyttää reaktion. Koska 10 hyvin niukkaliukoinen polaarisiin liuottimiin, liuottimeksi voidaan vaihtaa alkoholi, kuten etai tanoli tai isopropanoli, jolloin edullinen on is< li, tuotteen saostamisen mahdollistamiseksi. Mei on tämän keksinnön mukainen edullinen meneteIn 15 huomioon tällä menetelmällä saatava kasvanut tuo Tämän reaktiokaavion toinen etu on edullisen (tuotteet, jotka on substituoitu kaavan II mukaii disteissä R1:ksi merkityn sokerin aminoryhmässä) suhde muihin tuotteisiin nähden (tuotteet, jotka 20 tituoitu kaavan II mukaisissa yhdisteissä R:ks R3:ksi merkittyjen substituenttien aminoryhmissä ..*·* maila reaktion jatkua yli aiotun ajan, kuten 20 tia, tuotteet, jotka ovat monosubstituoituja k :'·*· mukaisissa yhdisteissä R:ksi ja R23:ksi merkityiss • * 25 sa, muuttuvat disubstituoituihin muotoihin, jolli *·* : .·. linen monosubstituoitu johdannainen on helpompi < .···] Reaktiotuotteita, jotka on saatu joko meni * * * A, B tai C, voidaan puhdistaa preparatiivisella 1 , faasi-HPLC:llä käyttäen Watersin C18 Nova-Pak -] * · * II] 30 ja UV-valo (235 nm tai 280 nm) -detektiota. Tyyp: • * ·.·.* kÄvtfttftSn 3Π mlnmi-Mn nraHlAnt-H 1 inrttinQvfitPPni 21 liuos, jonka pH on säädetty 3:ksi fosforihapolla (0,1 %:n trifluorietikkahappokokonaispitoisuus).

Reaktioseosten HPLC-analyysi ja tuotteiden nen puhdistaminen voidaan suorittaa käyttäen Wati 5 MicroBonda-Pak -kolonnia (tyypillisesti 3,9 x 30i rästä) tai Watersin Nova-Pak C18 RCM -kolonnia mm) ja UV-detektiota (235 nm tai 280 nm). Tyyp: käytetään 30 minuutin gradienttiliuotinsysteem käsittää 95 % vesipohjaista puskuria / 5 % CH3CN 10 kohtana 0 minuuttia -* 20 % vesipohjaista puskurj CHaCN:ää ajankohtana 30 minuuttia, jolloin vesi] puskuri on joko TEAP (0,5-%:inen trietyyliamiir liuos, jonka pH on säädetty 3:ksi fosforihapolla (0,1 %:n trifluorietikkahappokokonaispitoisuus). 15 Aldehydin suhde kaavan II mukaiseen yhdist reaktio-olosuhteet määräävät reaktion tuotteet. 1 tituoituja johdannaisia ovat ne johdannaiset, jo noryhmän asemassa R1 kaavassa II vetyatomin kon edellä kaavalle I mainittu substituentti. Käy 20 edellä kuvattuja menetelmiä A tai B monosubsti johdannaisten, jotka on substituoitu aminosokerin t‘l· R1 kaavan II mukaisissa yhdisteissä aminoryhmässä tumista suositaan käyttämällä lievää aldehydiy ► :v. lyhyempää reaktioaikaa ja matalampaa lämpötila .·*·, 25 edellä mainittiin, menetelmä C suosii monosubs * *

johdannaisen muodostumista. Monosubstituoitu job “1/ on edullinen. Suuri ylimäärä aldehydiä suosii J

* * mukaisten yhdisteiden di- ja trisubstituoitujer naisten muodostumista. Disubstituoidut johdannad • · ♦ *···* 30 johdannaisia, joissa vetyatomin kahdessa kohdasi valitaan aminorvhmästä asemassa R3 ia aminosokerii 22 kerien aminoryhmästä, j oka on merkitty R:ksi ti kaavassa II, korvaa pelkistynyt aldehydiryhmä.

Esimerkkejä valmistetuista yhdisteistä, j vainnollistavat kaavan I muksia yhdisteitä, esite' 5 lukoissa 2 A ja 2B. Taulukossa 2A luetellaan yhc jotka on valmistettu saattamalla aldehydi reagoin kopeptidin A82846B kanssa. Taulukossa 2A luetelle ketjusubstituutiot aminoryhmässä A82846B-yhdistec vankosaminyyli-O-glykosyylidisakkaridin 4-epi-v< 10 nyylisokerissa. Kaikki luetellut yhdisteet ovat i tituoituja j ohdannaisia.

Taulukossa 2B luetellaan ne yhdisteet, jc niistettiin saattamalla aldehydi reagoimaan muid€ peptidiantibioottien kuin A82846B:n kanssa. Tau 15 yhdisteet ovat monosubstituoituja aminosokerin i mässä, joka on merkitty R1:ksi kaavassa II, jolJ sivuketju mainitaan. Kaikki luetellut yhdisteet o^ substituoituja johdannaisia.

20 Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju ·:· 1 2-naftyylimetyyli ·#·« 2 4-fenyylibentsyyli • 3 l-naftyylimetyyli .···, 25 4 4-fenoksibentsyyli * t 5 4-bentsyylioksibentsyyli ’II/ 6 4-trifl uor imetoks ibent syy 1 i * · · 7 4-allyylioksibentsyyli 8 4-nonyy1ioksibentsyy1i 30 9 2-metoksi-l-naftyylimetyyli « 1 10 4 - dodesvvl ioks ibent svvl i 23

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 15 4-metoksi-l-naftyylimetyyli 16 1-pyrenyy1imetyy1i 5 17 9-[10-metyyli]antranyylimetyyli 18 9-[10-kloori]antranyy1imetyy1i 19 2-bentstienyylimetyyli 20 4-[4-hydroksi£enyyli]bentsyyli 21 4-[4-oktyylifenyyli]bentsyyli 10 22 4-[4-pentyy1ifenyy1i]bentsyy1i 23 4-[4-oktyylioksifenyyli]bentsyyld 24 3-pyridyylimetyyli 25 5-nitro-1-naftyylimetyyli 26 4-pyridyylimetyyli 15 27 4-kinolyylimetyyli 28 3-kinolyylimetyyli 29 4-stilbentsyyli 30 2-kinoyylimetyyli 31 2-pyridyylimetyyli 20 32 2-fluorenyylimetyyli 33 2-£enoksifenetyyli ·:· 34 4-[4-pentyylisykloheksyyliJbentS3 ··** J\e 35 4-bentsyylifenetyyli t 36 4-[4-bifenyyli]bentsyyli 25 37 4-trifluorimetyylibentsyyli » « 38 trans-sinnamyyli 1 2 3 4- [1-oksa] f luorenyylimetyyli • · · 2 4-[4-pentoksifenyyli]bentsyyli 3 4-tiometyylibentsyyli 30 42 2,3-[2-metyyli-3-[4-t-butyylifeny; « « « • « - j 24

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 47 3,4-sykloheksenyylimetyyli 48 3,4-metyleenidioksyylibentsyyli 5 49 3-fenoksibentsyyli 50 4-bentsyylibentsyyli 51 3-bentsyy1ioksi-6-metoksibentsyy3 52 4-bentsyylioksi-3-metoksibentsyy] 53 3,4-dibentsyylioksibentsyyli 10 54 4~[4-metoksifenyyli]bentsyyli 55 4-[3-syaanipropoksi]bentsyy1i 56 3,4-etyleenidioksibentsyyli 57 4-[4-nitrofenoksi]bentsyyli 58 2,3-metyleenidioksibentsyyli 15 59 2-bentsyylioksifenetyyli 60 2-etoksi-l-naftyylimetyyli 61 2-bentsyy1ifuryy1imetyy1i 62 3-fenoksifenetyyli 63 4-fenoksifenetyyli 20 64 4-[4-nitrofenyyli]bentsyyli 65 6-metoksi-2-naftyylimetyyli m/m\* 66 3-metyyli-5-tienyylimetyyli 67 5-£enyyli-2-tienyylimetyyli 68 4-bentsyylioksifenetyyli • * .**·. 25 69 3-bentsyylioksifenetyyli : 70 4-[2-nitrofenoksi]bentsyyli * · · 71 5-[4-metoksifenyyli]-2-tienyylim€ ' 72 4-difluorimetoksibentsyyli 73 2,3,4,5,6-pentametyylibentsyyli *···* 30 74 5-jodi-2-tienyylimetyyli ·...* 75 4-Γ2- Γ2-klonrletnIfsi 1 fvtnksH 1 henti 25

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 80 4- [ 2-kloori - 6- f luor ibentsyyl ioks i ] 81 4-[3, 4-dikloorifenoksi]bentsyyli 5 82 5-[2,3-dihydribentsfuryyli]metyy] 83 4-[2-(N,N-dietyyliamino)etoksi]be 84 2-bisyklo[2.1.2]heptyy1imetyy1i 85 2-hydroksi-5-£enyylibentsyyli 86 3-[4-kloorifenoksi]bentsyyli 10 87 4-[3-kloorifenoksi]-3-nitrobentsi 88 4-[2-kloorifenoksi]-3-nitrobentsj 89 3,5-dimetyylibentsyyli 90 4-[4-etyy1i fenyy1i]bentsyy1i 91 3-fenyylibentsyyli 15 92 4-[3-fluorifenyyli]bentsyyli 93 4-[4-klooribentsyy1ioksi]bentsyy] 94 4-[4-kloorifenoksi]-3-nitrobentsi 95 4-[4-metyy1i fenoksi]bentsyy1i 96 4-[4-t-butyylifenoksi]bentsyyli 20 97 4-[4-metyylifenyyli]bentsyyli 98 4-[4-metoksifenoksi]bentsyyli 99 4-asetoksi-3-metoksibentsyyli 100 4-[(2-fenyyli)etyyli]bentsyyli •V* 101 3-[5-fenyyli]pyridinyylimetyyli .**. 25 102 4-[2 -nitrof enyyli ] bentsyyl i : . *. 103 2-[1-hydroksi]fluorenyy1imetyy1i • · 4 "j/ 104 4-bentsyyli-3-metoksibentsyyli • » » 105 4-[sykloheksyylimetoksi] -3-etoksil . 106 3-[3,3T-dikloorifenoksi]bentsyyld **··* 30 107 4-[4-propyylifenyyli]bentsyyli * · ma a hAn4-«,R>i -i 26

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 113 4-fenoksi-3-metoksibentsyy1i 114 4-[3-trifluorimetyylifenoksi]-3-r 5 bentsyyli 115 2-fenyylitiobentsyyli 116 2 - [4-kloorifenyyli] -6-bentsoksatso 117 4-[alfa-metoksibentsyyli]bentsyy3 118 4-sykloheksyylibentsyyli 10 119 3-[3,4-dikloorifenoksi]bentsyyli 120 asenaftlenyylimetyyli 121 4-[1,1,2,2-tetrafluorletoksi]ben1 122 4-bentsoyylioksi-3,3'-dimetoksibe 123 3-[sykloheksyylimetoksi]bentsyyld 15 124 4-sykloheksyy1ioksibentsyy1i 125 3-[2-kinoyylimetoksi]bentsyyli 126 4-[alfa-etoksibentsyyli]bentsyyld 127 4-[sykloheksyylietoksi]bentsyyli 128 4-[alfa-propoksibentsyyli]bentsyj 20 129 4-[4-metyyli-l-piperidino]bentsy^ 130 2-tiofeeni-1,2-sykloheksenyy1imet 131 4-[4-nitrobentsyylioksi]bentsyyld Γ\β 132 3-[4-trifluorimetyylifenoksi]bent ·’·*· 133 3-bentsoyyli-2,4-diklooribentsyy] • i 25 134 4-[2-(2-tiopropyyli)etoksi]bentS5 ··· : 135 4-[2-metyyli-l-piperidino]bentsyi i « · 136 4-hydroksibentsyyli 137 4-[2-pyridyyli]bentsyyli . 138 4-asetoksibentsyyli • m * 30 139 5,6-bentsonorbornyylimetyyli 140 3-fenvvl H svlcl nnAntvvl i motuvl Ί 27

Taulukko 2A

yhdiste nro Sivuketju 145 3,4-dihydroksibentsyyli 146 4-[4-metyylipiperatsino]bentsyyli 5147 4-morfoiinobentsyy1i 148 4-[4-kloorifenyylisulfonyyli]bent 149 4-metyylisulfonyylioksibentsyyli 150 4-bentsoyylioksibentsyyli 151 5-fenyyli-3-pyridinyylimetyyli 10 152 4-[N,N-bis(2-kloorietyyli)amino]£ 153 3-sykloheksyylioksibentsyyli 154 4-[2-t-butoksietoksi]bentsyyli 155 3,3’-dikloori-4-hydroksibentsyyli 156 1,2,3,4-tetrahydro-9-antranyylim€ 15 157 4-sykloheksanoyylioksibentsyyli 158 4-nonanoyylioksibentsyyli 159 4-[fenyylisulfinyyli]bentsyyli 160 4-anilinobentsyyli 161 sykloheksyy1imetyy1i 20 162 3-bentsoyylioksibentsyyli 163 3-nonanoyy1ioksibentsyy1i 164 4- [sykloheksyyli] sykloheksyylimet 165 3-sykloheksanoyylioksibentsyyli • V; 166 4-[sykloheksanoyylioksi] -3,3' - [dii • » .·**, 25 bentsyyli ; .·, 167 4- [nonanoyylioksi] -3,3'- [dimetol • · · syyli 168 1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyylimetj , 169 2-hydroksibentsyyli *··.* 30 170 [2-[6,6-dimetyylibisyklo[3.1. l]hep *··* lilmetwli 28

Taulukko 2λ

Yhdiste Aro Sivuketju 174 4-[1-pyrrolidinosulfonyyli]bentsy 175 3-[4-metoksifenyyli]propyyli 5 176 8-fenyylioktyyli 177 4-[2,3-dihydroksipropoksi]bentsyi 178 4-[N~metyylianilino]bentsyyli 179 2-[2-naftyyli]etyyli 189 6-metyyli-2-naftyylimetyyli 10 190 cis-bisyklo[3·3.0]oktaani-2-raety^ 191 2-tridesynyyli 192 4-butyyli-2-sykloheksyylimetyyli 193 4-[(4-fluoribentsoyy1i)amino]ben1 194 4-[(3-fluoribentsoyyli)amino]ben1 15 195 8-fenoksioktyyli 196 6-fenyyliheksyyli 197 10-fenyylidesyyli 198 8-bromioktyyli 199 11-tridesynyyli 20 200 8-[4-metoksifenoksi]oktyyli 201 8-[4-fenyyli£enoksi]oktyyli 202 8-[4-fenoksifenoksi]oktyyli Γ\. 203 3-[3-trifluorimetyylifenoksi]ben1 * * *'; 204 10-undesenyy1i • · ·***. 25 205 4-sykloheksyylibutyyli ; 206 4-£enyyli-2-fluoribentsyyli * * a "j/ 207 7-heksadesynyyli 208 3-[syklopentyyli]propyyli , 209 4-[2-metyylifenyyli]bentsyyli * * * '•j** 30 210 4-[fenyyliatso]bentsyyli • · * · 1 λ ΤΑ ti r*-___i j i __j_____-t j 29

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 216 4-[4-tri fluorimetyy1i fenyy1i]bent 217 5-heksenyyli 5 218 4-[2-tienyyli]bentsyyli 219 4-[6-fenyyliheksyylioksi]bentsyyl 220 9,10-dihydro-2-fenantreenimetyyli 221 4-[3,4-diraetyylifenyyli]bentsyyli 222 4-[4-metyylifenyyli]-2-metyyliber 10 223 4-[3-fenyylipropyylioksi]bentsyyl 224 4-[3-metyylifenyyli]bentsyyli 225 4-[4-metyylifenyyli]-3-metyyliber 226 4-[4-pentenyylioksi]bentsyyli 227 4-[l-heptynyyli]bentsyyli 15 228 3-[4-t-butyylifenyylitio]bentsyyl 229 4-[4-kloorifenyyli]bentsyyli 230 4-[4-bromifenyyli]bentsyyli 231 4-[4-syaanifenyyli]bentsyyli 232 4-[1-nonynyy1i]bentsyy1i 20 233 4-[22-tridesynyylioksi]bentsyyli 234 12-fenyylidodesyyli ,.J5* 235 6-fenyyli-5-heksynyyli • \« 236 ll-fenyyli-10-undesynyyli :***: 237 4- [2-metyylifenyyli] -3-metyyliber • ·

.·**. 25 238 3-[2T-tienyyli]-2-tienyylimetyylJ

·· m : 239 4-[bentsyylioksimetyyli]sykloheksy :T: 11 240 4-[4-kloorifenoksi]bentsyyli . 241 4-[bentsyyli]sykloheksyylimetyyli • · « 30 242 4-bentsoyylibentsyyli *···* 243 4-Tfenoksimetwlilbentswli 30

Taulukko 2B

Yhdiste nro Glykopeptidiydin Sivuketju 180 vankomysiini 1-nafyylir 181 vankomysiini 4-fenyylil 5 182 A82846A 4-fenyylil 183 A82846C 4-fenyylil 184 A82846C 4-fenoksil 185 PA-42867 A 4-fenyylil 186 pelkistetty A838450A 4-fenyylil 10 187 alfa-avoparsiini 4-fenyylil 188 beta-avoparsiini 4-fenyylil

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on in vit] vivo -aktiivisuutta gram-positiivisia patogeenisi 15 reja vastaan. Minimi-inhibitiopitoisuudet (MIC kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat tiettyjä 1 ja, esitetään taulukossa 3. MlC-arvot määritettä täen tavanomaista liemen mikrolaimennusmääritystj s ···· ·« s · « f· • ·» · • · · • s • Ψ ··* • 9 • · • · • · ♦ • · · • ·· · ··· • · · • · « « « · « · · ··· ··* • « • « ··· 31 1

in 1Λ 1Λ us j i lai la| usi us1 us us ι I us v ia £ la iQ^fQfG0 liniiniDiM ole oj oi rr ^ o < US 4W -.tH 01 H - I -i 'trHI I—1 I 14 - - -, us kO H

o ' of 1 - _ o |o|o 4 -Ιο ο ο ο Λ Λ o ; ° ° o ° ° Vt It of OI Vlf VI VI VI VI ' __l___L_j__, . I f ! I Ί i ’_——

VOVO I ίο « Ifl ΙΟ «) US V

in in in oo i riooooo ^<o< LT» 1-H - - i-H ·. » H H - 1 Ml H „ - 1 “ 10 "

OO OO OO I rtOOOOO Λ O J

VI VI I ° VI VI VI VI VI VI \

lO^.ft'OO'O'O'C'O'D I lO in ίο Ό ID US I US V

001,0000000 l/Ί) LA 00)000 01 τΤΟ< xji „ ™ — - -- -j-J-lt-H ----1 US - oo “oooooooooo - Ο Ο Ο Ο λ O ( VI VI ° VI VI VI VI VI VI VI VI O VIIVI VI VI VI' __-UJ_!----- 1-...... ... I 1 ;--

us VO ί US us VO 1 US LA US VO I | | VO US US US US V

o ojoloioim Ο oj Ο Ο I LA! σ O O O ^ O ( n -1 —I -T31 I CO CO I -)4 4 - ^ ^ " 2 VI Vllw W W ° W O VI VI j °l VI V\ W v\ VI' 2 --U_i—j----1 1 ί I ‘ 1 t I--—---

m VO.ftUS US US VO US US m US LA US USV

οίο OOOLAOO „ o N m O ^ O (

Tj rs, -°5 - ,-h -I - - 4 - - <N m co ™ - r-t - H US

? o -T'O OOOOOO o ° - ° Ο Λ o < H VI ° VI VI VI VI VI VI VI o VI VI ' h ____ I I I I ί ί I __________

y VO Volvo VO LA UI VO VO US VA US VOV

"5 o O f O O (N (NOO LAOtNO O <

(d r-l - 4 -. 4 M N H -- - -rH -j ^ VO US

1 OOIOO1·! -OO 00-0 Λ Λ O < VI VI VI VI © I O VI VI VI O VI t VI ' o --—L_—LUi----—p—-- £ S la g la £ la £ £ 3 £ S^Slala vs H CO . O _ 03 - - . ID ID H 1 > S ° vi o o ° O o 0- vi o o ° ° ° Λ Λ o ' c j<____|_J_________________ 3 co 0 ° 0 H H 0 H H °, H H ^ O C° H °i H Ο ω 10 2 S ° v‘ ° o o ° o o" 1 o ° o O cT <= Λ Λ 2 ___^________I______I--- •μ <

M u> ir. LA LA in LA LA lft VA LA LA LA

S3 S o o o0-o"° oolv, vi°l O ooooAA

.:. 1 < Il I__ ί I ____ ...: e $ 1 \ I I” i :·. 1 · 5 I ί • ·♦ ij ·Ψ1 -h inf LA ( m 1n F in I 0)1 LA LA I LA LA LA (N LA m ,- 13· ΙΑ ’ί νΤ IA , " X e - m m Hint - 4 -η - .2 « :2 «> ho1 m ^ vo us - ·· ·Π T, oo - O OO loo 4 O ^ ^ Λ Ο Λ Λ O < 1 13 ____, e I ί **··1 S 14 ____j__I i ί !______ • · g i ::: w ^ S ΰ © ... S1 1c (H H ^ (- ... rt i-L ονοισιΐΝ *,1 · 3 ' σι σι σι w co γα1

ζ OCOWrHrHr-<33» LA OI

2 n vo en r- o r-I^H m <h 1-( -h u omi h ^ O (N

5 u « e « ^ ΜΛ h ^ rt! < ή ·η tJi I -1r VO o1 OS O

u VPTJ<TJ<XXX3< IflMMMDU'HloOOh . fci 1 >J SI £100 co|(N N g O w- ; ; ; ___ wwwwwmwwww-H-Hi)-t|M^ 3 m ^ o

... 33J3»333333ID00<1>! M W J-t N tH C

... „ ^φθ0ΙΙΙΙΙΙΙ(ΙΙΙΙ®ίΙ®Ε£'Ο|£3·Η·Η<Πυ0Ι • · L^ SS(l-i)-il^Si)-iSiSiMSia)ai-H|33M-HC®WDt:

,5 3 3 3 3 3 3 3 3 31 3 <d ® CLI'^ Hl ® ,ri 3 O

32

I I i I voi I ιο m i ' I VO

^ LTM LO I ; loi ΙΟ ^ imin N 'ί o

f' Γ4 tH I 00 -* "4 CN r-HTfl H τ-t CO CO ^ M - » H “ ^ V> -^ O o] JOI O 0 O O M Λ O

_I j ! vj , I I «I Tl I Vl

I! vo Lf> VO

O ; (N tn ^ o r-lloi - H 0Ö Tl nIh H * O) H VO -

' O O ilO | “1 O A O

| f vi | o j vt 7 - ·!„ aja)d-js.sJ»JJ„_ .,¾s sjs' |, s VI oj° o °!° 5 o ° ° VI w y y j Λ vl I tn m v o ^ Tl N ® Ί Tf H TT i CO -05 TlCO^rtHN^ . VO -

1-1 O f-, Λ O

° VI

3 m vo VO in ^ VO

M * X, in o o OI in ^ ^ Tl O

B ^(MHCOHNO)^ - · Tf a rt a) (N •'(H » * — V) * •H T-1 - O O O * O q ” Λ o

> ° VI VI O ° VI

•H ________________________

3 S S 2 * , » « s S S

I - ! t O ^

, j I - ! |_ I

P m VO VO i VO VO

n . ι/i Ϊ in o o vn o Tf o +* J Tl H Tl > 01. 1-t ». rs > N TJ n M H - *in - VO -

♦rl ^ O-^OO O o O Λ O

> ° VI VI VI VI

a ”1 ^ riin^^^vovo VOCO 'ί'ΙΛ

°^νονονο^^οοοο^ωνονονοω^^™οο vo -g ^ ^ Λ Λ Λ ^ ^ ΛΛΛ Λ O

S o, « “1 - “1« “1 s S-s - ^ s T s~s.~s. s m O O -Γ o O -Γ O n 0ο_ο0Λ0 m o ° vi ° vi ° ° ° vi vi I u _ , T. r in Tf ti· o

• · · TZ CO (N Tf CO 00 00 Tf 00 CN (N 00 a) Tf H - Tf Tf 00 VO ID

a $ ° Λ Λ vi : I · --1-1------1--1---LLJ---^--

• »2 ,η VO VO in VO

·** ", v “! o m o tn m T^r o

Tjjö hCONTfrl^NrJT# ^HCOjTfN ♦HH -^VO * ·· 4 ^τ O O - O Λ o

... X ° VI VI O VI

• · m ______________ • · · fi __| • · * Π tn in t . * M o ι-t o ; · ; H s < ® h ti h

hl | σν CT« (Λ OJ

ä S I σν σν σν M M m ... 3w o«|w|rHrHr-(33M in o • 5 vo o\ r~ o r- hi min «h --i U u —< i-« ^ q γν

2 Tf K if Tf tf H| < C < -rl -H X) I Tf void K O

| U τ| ti A· >j « ti tn i toi w wu u -h oio o r-

M j ^^goocofMCN.E <D W

* ä!E «»m»wwwIwww-h*-hMt-i.h 3 «d ί· Φ

: · * m m 33SD33333300J n II) ^ N ^ C

·.:,· ·* φφφφφφ φφφ Φ££Όεε·Η-Η4 c u cd . . rt "d33D=>33=l 33Φ/θα·Η.Η<β<β.ΗΡ o m * H -I ^ äm» —4 —4 «·# «< ^ .H Hl rt rt n ti . . .__i k 33

JsSI S S, £ SI Ei S S! ! S,S SjS|s s ® H <-< -· ^ -* —n OOI fhi iH - 1 J ^ Ό N -Ίο1 olo "oi 4 O *4 i 1 ° o °io1 Λ Λ

° VI VI VI ° Vl| o VI O I VI ° Vt f I

--------------i----;-j--- vo in vo mil vc _ o mm cMino .m cn inmi 'J ^ c

PJ - CO - *1 tH iH -J ' h 'j CO 03 - r4 -i H VO VO

^ o oo - o o ^ o oi oi Λ Λ c

Vt O VI o V

. j j ^ S ί N tn [5 o tn [5 o tNi τ* c HD N H - ™ i—i - - t* co r-ι τ* ^ ™ J *h i vo vo

M ' o - O — OO fV o o H Λ Λ C

° VI ° o ° VI ° ° VI o V

vo.-vovomvovovovn ό m ^ « vc ^moJQoorjojooM^^mmo^^ojpj^c;

N o1S o S S o S S S. o " °lolS

s —r—------—u----r—L

g ^ m S £ £ m S m S a S S £ £ « S

W ^ - —) r-H <—t - - - N . H ^ ^ ^ ' H ™ o ο — - o o o o o οο00ΛΛσ

> VI ° o VI vt VI VI VI ° ° V

•H __L—t______i—__-i---—.---- iH \ ” ti m co .^vovovovo toive vdvo.vo^^oim (Νΐω vnvor- ^ fS) Π ^ HihIh h η)Η h h h \0 ^ M ΓΊΙ nl | ^ ^ ' I i I j I I I I i i U VO vc 5 νη«η®“,®ηη^ηηη<'η0*ν^ηό;ο

> VI VI

Ci

^ «AnAr,n'<!'0'i,H,0A'0fo n'0 AA

m VO vo VOVOjp^VC

9 _mm m rl o o tn ° ° rj cm °

+» £ - -Ti -CM - -w (S H - > « « CO VO

M ^OO 0-0 00 OO — — Λ O

.3 0 VI VI vtvt°°v

. ä3 ,rt ,λ ,λ vo vo VO VO VO VO VO

• M >14> O O O O T? e

;·. g * 0 0 00 3 ° W W VI VI VI Λ V

: ·· *5__ M ,_|__Π I--

2*.*. *5 Ό VO VO ^ VO

* · < i 2 M'-'CCH^NHfM^tN^OOOOM^^HH^in0

··· X ** O O ^ O o Λ O

*...· 2 ^ W Vt ° VI

.*’! 1 p---------—------—------ : : : w a s ΰ «

··· · “ ·ν O t-t O

-·· hi *C n h Tf r* **· fl Ϊ o\ λ <n n t *.· * 3 !* ot 01 m n u \ ·, m Z'™' 000 U h H h 3 0 W ] tm o

3* VO I CTl f"-· O (— »H ΓΠΉ<—ti-H υ υ·Ήΐ 1-4 i—I |vf Q (N

Γ) Vf « Tf h Oi .-tK #< < -H -H «Ö t Til vo P5 Oi U

1_| Τίττ-ςρχχ·^ C/)tOWVliJJ-l-HOOOr~

S >.>igCOOOCN(NE0J W

.«· * WWWMWWWWWW-HrHfcir-lT-t 3 »O *«* <U

*«* - 333333333300Φ ω W V« N *-< C

*». β h φοιοιοΐΐφΐιιιΐΐφφΕΕΤίΕΕ^^ιΐΙΐΐυαΐ 34 ιηηοι,Λ ό vo ,Λι νο ι voi voi voi ^; i voi vor voi voi ; t \i ^ Mio iC o ο m o οι οι o i XI mi oi oi oi oi *·; c r-n -* j M_ J -t n -iNi^:1; h *4 «t -i -< vo m H o | ' o o — o o o o I * — o ot OI o oi Ale o wl° vi VI VI VI VI VI σ VH VIIVI VII (V; __J ___——!——LJ——i-1——:——u- VOILTI VO VO UI | voi VO voi mi i Vi _ in ora i in m o o m i Imioio o in mi ·α»ΐ e CO ^ .. - -V W *Jw ,-ΐΙ -H *T 4 - ~i *1 I voi m o o| - (o o o o *H i o olo o o A ai e VII o j VI VI O i VIl VI VI oi j \ I i I-^ j p“~"j I ; .mun m vo *o voi vo m ^ vn voi m mi vj r- -J- - S o S e K S S « °I- ^2; S c n°o1o°Vl0Vl08S0 ° olvi] θ' 0*1 Λ \ o m £ in ^

fcO(N(N^NrlN<i · 'J ^ TO (M ^ - iM M ^ VO

CO VI ° VI ° Λ g —LI—M I..I LI I—I—^—I--I—

M VDLf)ir.V0mV0inVDu_ VO VO VO VO

.3 ^mOM^OMO^O^ oooo *

£ L - - ,-f ^ - I—) - : ' . M rf H H ----+ VO

P ^ΟΟ-,-,Ο-Ο—Ο — oooo Λ

•H vi O ° VI O VI ° VI ° VI VI VI VI

•H __L_— ___ ’ ____I— —— +;

? s s»»H S - S S«SS«S

o ----------------1------ H vo m 1Λ m vo vo m voi vo vo +> - o m X: m m o OM o o o L <* •H L? 'S* - I - ι-t - r-t HfHMOOMM - . «» S M O - — 0-0 O- O O O 0 Λ

^ VI O ° O VI VI O VI VI VI

e ---------------------- m m m in^m^rn

a « H m. S H H e. 2 , * H 2 «. 5 R

| " ooo0- Oo- eo0o.0A" •H ---------------------- ¥ moviMMm^JiJoJQ ^ ° o3 m m ^

S3 s ° ° 0rp ° g]° ° ° |A

*;* ¥ m vo vo in vo m vo vo m vo ···« Λ _ m o o m m m o m o o r! o ^ .. rj L oHhoi.v-h-«h^”nn‘-(;h>o« • · S H m - 000-00- 0 0 — 0 Λ Λ

ί ** ¢-3 o Vt VI O V? O VI VI ° VI

:v. * 5 --f—|--- -1· i------- • · * "2 ·{?. I in m X? ml in ® ιο m Ji? m m m 5 * Λ ^ M O MjM M ® M ^ ^ mJOjmJmIM.S £ *...· 3 — jo O ° O 0^0 ° O ° O O O Λ d ---I------------------- • * * . . B I Γ ·*· * H \ mm ··« »* I o <-« o : : : dä. < » h ^ir- • 3 5 , m Λ σι m P t σι en en w io n > |o<OWrHrH^«33M m e 4 U U) OV|[- O I- H η H r| rl U rH I M Q Γ «ä M l -H Ό ITJIVOMO; V, , k? m 'VTf^fXX^'iowiAwujj-Hooor'

• · * ___ >J >t| £ CO CO M M β Φ I

·** wwuiuiwwiwrtrtw <~«l -n u ^ 3 « ^ e ··* _ 333D33333DOOO) m w Κι N r-ι [ • * M m m m ai iti m m m m e e τι e e «ι -I m e m ( 35 1 (VO: I VO I UV. I VO I ( VO I ; m ^'^ΙΐΓΜ i 1 i _ mi oi mi γμι <ni mi οι i ro in [m zl oio!m, > ^(

° 4 - -H rHI rH. .arHlrHi -4 <N 1 2 34rH H 'T 1h -H rHI VO VOI

m o I o i o| 4 n o] -I o o | o 0 olo 07 A Ai

I VII j 0| of [ O VI I ° VIj VI °t [ I

voi ui vo mlvo vo ^ vo vo m m oi (M o mo o Zl o o ^ ^

°2 4 -fH H - rH f — OI - rH i-H rH rH ™ 4 -J , w VO VO

° 51 o|° oi 5 5 ° 5|5 ° Λ Λ ---^-plU---^---' 1

LH VO VO VO ^ VO ln VO vo VO VO

-(NO OO^O^O OOO N<

® i-Η -(N - - ^ M - .—I (N 00 rl f—I - 1. - rH VO VO

^ - O O O (-Γ O O OOO Λ Λ

oi VI VI VI ° VI ° VI VI VI VI

in VO VO VO VO min vo vo vo -(NO o o tn o in M M m σ ° ° vo ^ ^

i—I -(N - - -t 4 “ _ n1 -I (N - - - ^ VO VO

* O O O O O O 0 0 OOO Λ A

n O VI VI VI VI ° ° VI VI VI

g -- |- —1---------r~\—

5 vo m I

m tn in in o tn M ^ 'SM

,_j “ΗΗΜίΝΜίΝΠΝ - (N (N (N (N - 1 rH 1 VOVO| Γ ^ O O O O — Λ A [ > VI ' •H I | I | ________—-U-j-—1—

x s - “Js SS. rt mJM =L s « »i- °42 s "JS S

1 j o o VI J VI o]° I _ 2 ιο vo i vo vo n ,n m vo VO VO in H — {£ o o ο γν {il JC o JQ m oocMin-vi-e·

+1 - rH - -00 - 4 rH - VO VO

Ή ^-Γθ O O - „ rT ° O o o o - O Λ A

> ° VI VI VI o ° ° VI VI VI O

P VO , n VO tA VO VO VO

•H ^ m o z, o „ in o in o in tn in ί|ο 2 - - nj°i - <h °L - - - N< oo (N ^ - - - - vo -

S^OO rt° rt ° ° ° OOOO AO

VI ° VI ° VI VI VI

Ό ----------------------

-H VO us vn in VO

<U _, in ui in in o in r: o in ν' o

4J H 1 1 H rt · «H s (N (N rH - N - rH CO rH VO

m ^ O O OOO 0 — 0- AO

£ VI ° V) O VI

I 2 voivoin vo VO VO u^ u^in'0'0'010 ^ .:. >i rti o{Qo(NinoooJQ ^ o o o o n; o

* » ^ N . ^ » h . . . . OI d . ” · · VO

** ti O Ort° - o O O O rt QöOOOO AO

;·, i II VI ° VI O VI VI VI ° ° ° Vl \fl Vl VI VI

ϊ 3--1----r-----— I \z ··· 3 S m . n«| o

Ϊ 1 2 Z1 -d1 (N N1 N1 -VJM 113· rj< 14 CO (N (N rH rH (N rH (N Z] VO

I 1 1 I ° Λ3 . β m in 2 ::: w f o ^ o 3 · Π .< ai r-π Hf γη·1 5 ( σν σι σι οβ ; · ; <3 pL ον οι ex w κι γί

. 2 s-' OOODJrHrHrH33Cn ΙΟ O

«Γ VOOVr~Or-rHnrHrHrHUU-<H rH rH H· Q (N

•S r. ^COTii^r-Oi H < < < -H -H Ό I Tj1 VO (N CC O

3 S 'f vi ^ x; x rr wtncncnxjjj-Hooor' 3Π XSEOOOONNECI ΙΛ

m X «mwwMWMmmwrHrHiHr-irH 3 to ^ (U

• · —— Ρ333333Ρ3Ζ:θΟΦ WWJ-rNt-HC

**· ^ΦΦΦαίΦΦΦαιαιαίΕεΌΕε-Η-Ηΐοαοα) ·1· — βΜ)πΐΐΗ»ΗΜΐΗΐΗΐΗΐΗΜΦΦ1Η|33^^αΦωεη

:: Ρ1 «3333333333101001-η.rHiOfl-H 3 O

·1· ζί<β·β<0ίβ1Β«πί«ιβιβ££Φΐϋυϋυ^-Η·Ηΐ>, 3, 1 ‘ ; ινοιιη LT» m|vo .. | ι t νο ι νο t .ml I oicvtin(M^oJC«.| : ι οι o « K Hl m .H -I - H «ihini "I «) o ! o] - o - o o “ ! 1 oI oI 0 ‘ Λ Λ νι|ο O ° VI ° I I j |VI!VI| ! _ m mi J!] m o in rf ! o «jm ω J ^ »! ® rt 4 IN " ^ H - - 1 ® rt «1 * ‘ J "Ih ^ «> | ^ O O 0 Q O O O Λ ^ I O-Cjo Λ Λ ° ° VI ! VI °| I |

i/ii . - vo in vo vo J vo| jm : K

Λ in cmi «o (Moom 1 oi in ml * -sr i ’-sj* j <

<5 ..rtlrt™ - rt 4 4 - CO I 00 | i—l I CO 4 rtl rt| VO I VO I

m0 w _*o H O O σ ! O OI « ! Λ A C

o ° vi oi vi vi j j v| | ° | I' ( j j id id vo | tn vo vd in l in ^ „ ^ o o o | (N o o n i ^ m in m rji T}| i

«g M - I—I - H rt -rt * rt Ti CO Ti 00 - - - VO VO

09 1/1 ~o Olo -O O- j o o O Λ Λ c

3 ° VI VI VI O VI VI O N

M . in vo vd vd m vd vo *· H ^ : m m oJ o o ora in m o o m ^ vf < ,j ^ " O O - O O O*· O O O O O Λ Λ <

° O VI VI VI O VI VI N

+i -------------------p Λ vo in m vo v fl in o cm m cm m o m ^ ° m oi vd ^ ^ '

I *· rt ΓΜ -rt -rt - - -•^'JrtCM ™ “ VO VO

1/1 O O 4 O 4 oi O O o rC^o Λ Λ t Q VI o O VI j VI ° ° \ U --i--——-———-—h

+* VD VO VO in V

•rl m o m in m m o m ΙΛ o <n in w, c s . rt ^ - 4 - -4 - r -.<4· IS rt ra s|rt -Ir, VO vo * 1/1 O OOOOOOO " O »O A Λ c

VI VI VI O N

•rl ------------------

VD . - VD VD vo m VD VD V

oJQoo m in o JQ oo m v» c

* rt - ™ - - - - - rt CM rt ^ rt ^ rt VO

1/1 O - O O O O O — ' O O O AC

VI ° VI VI VI ° VI VI \ 3 ------------------——^ • nrt Ti TJ c

.VlrMrjTfTffNrMCMCMrtfMrNfMCMrtfMrtCOfMVOVO

I 3 Λ A‘

· ιονονο VO I VD in V

.. ö o o m o o m m o m iniotnfM tt rj c

I . Sh S-....... - CM T rt "t CM H - rt rt VO VO

··· 7*. u o o o o o o o o OI O O 4 A A c . a ä vi vi vi vi | vi o \ :··*: · g --—|--—r—ΐ———————;———*——i--- ·· a S- m VD VO m VO ! VO | VO ' VD ! .···. ö . « o in o m rl in in o m inim o oio ι ·μ< tt 1 is ^ u1_‘“oooorJloJoo o oiooolo | Λ λ <β·β H °νινισ νι ; νι vi vi j • · · -J — ^Τ ------- - ---- I. - .! Ρ I - -I --_ - · . .......1^—— I — • t· · Μ "y ι ·*· Οι m m !!! da. o rt o .·* S «3 < CQ rt Ti r- > σι ον σν cm _, σι ov m w « r 5 vJ o oo ω rt h rt D 3 « m c

B H VOWhOhHnrtHrt u U-H rt rt Ti Q C

. ,*. ύ « MCOTfMhOlrtrtlirtHHO I Ti VO CM Oi t . · , ——- TiTiTiXXriVJCOMinjJjJrtOOOr'

··· >M >H £1 00 CO CM CM £1 OI I

··· -rt WWmWMWWW««rt rt W<l rt rt D (0 Ti I

:: <n 333333333300 (Di^WWi-iNrtl 37 ί ιο iim.rtilftiusi ί^ΐΌ' 1 Irti ι Ό i vd j vo: > « w ®j„!S SS,eJ- V-~- a Sj ^ Sj o°1°S! sis; j ° °jS!SjS |Λι - j m ΙΛ tn T3< «d1 ^ ο ο ο Λ Λ m (D ΙΟ <£ Φ to to U) to to U) σ M o mj oj o_ in oj o <> w M w inf ojoo^ «, 3 I" Holooooooloo "0000 1-1 Λ

ovij VIVI VI VI VI VI ° VI VI VI

JQinrlio ο^ιλτγτρ „ 1 0 o1„- β 8 ° O = A Λ g ---LI-----l—LLI-----1----- S ^uilntc«uitouio to « Ό \ _n»rj^ooMoooin σ o o

•rl “ η Η Π J . - 1JN τί (N ΓΜ - .. ~ ,τΤ VO VO

> -J-'oO -| O O O O OOO Λ Λ

•H O O 0 VI VI 0 VI VI VI VI VI VI

rl _____]__]_____ _1 _______ *i£ 1Q o riM ® inJQooo ^·ττ 7 H T-t r-4 ^ <-h . H 2 p) -·°ϊ. 11 -j -i n»! u> V> 0 v\ 0 0 5 °°wwvi ΛΛ o --^^-Ί----I I » U-

Jg ^ <H H ίπ °- °i °- °- ™ S 00 ^ M °~ ° ·°- «SS

0 o VI 0 M 0 W ° VI VI S ΛΛ.

a -------------π-------- in m to to to S,„ cm <n in in in in o __ tn o o tn r»»^f

% H H H - H - - - M S ^ H - - - »O tO

* -OOOOO O o o o Λ Λ

*0 O o VI VI VI

•H ______________________ ϋ tn ^ in in Vöin m to to tl ^ tn (N fM o n j in fM o o in ^ ^ • ‘HNHP1H 1Η^(Μ ·Η - 1 -Ntoto t^L-'o- - O-'0 0-000 ΛΛ

^ 00 O O VI O O VI VI

5 ---------------------- • vomin^tn to y, u ···· -# ~ in o fM in fM r] fM tn ω o ^ tn -m«^c

.. fljJ S -H -ΗΜ,Η HM®H“ .Ν, - COtOtO

• · β a W O O 4θ -Q ·O ^0—0 Λ Λ c

: · +J VI o O 0 o V) 0 V

;Ve m 3--——-——---—-- * 1.· "2 £· ! Ivo m Λ ie I |IDID ju >1 m οιιη γμ tn 1! o I o o in 2 3 Tfic

,···, j fM I fM -! -| “j T~1 —I °i, ΉI fM i 131 fH · >4 HM VO VD

·· g 10 1 OOO -Jo - 01 · 1 iooo Λ Ale

··· H 1 Vl| o 0 Vll I I VI VI (V

• ·"· fl --————---~-i—1———————————r- · , . ^ • · · · H \ tn m

·. 0» o iH O

3 W Λ Ot Ot fM

e φ λ ot a m e· 2-. 000 ω--ι»-ΗΉ33ΐΛ m e

Il VJ tO (Jl Ρ' O I—· 1—1 Γ1Ί tH rH (J U 1H rHrH O' Q O

H Ti CO I -<3« f- Οϊ H < fC < -H -H Ό Ι^νΟΓΜΟί L

, ύ z «ai'MinixjXrruiwwuiiJi-u^HOOor' I : i ^ >j g οΐα> m n g o i 2

·1 M »I W WWW WWW «t-tiH U Ή r-i 3 U M O

3

0O3D333J333OI0I0® U>| W U N r-1 C

• ; <0 H««®®®®®®«®BeOee-Hi1H(ecu(i 38 1 !‘ ;ilini « J ι mi i ! t i i vo I in m nil £ I i cm i m I ιηΙτ^Ι^Ιύ

Ml -I hH CM °ΪΙ*Η CM Tji <N t 00 j *—ί I -I ^ ^ j “ - o] i j°j° 0·| c,·] j jcTj°J ° Λ Λ|5 „ Λ νο1Λ j Iin! m in m “I ri m o „ in I Ml in on- mm o Μ M N t-t - " Hrt 00 CO -¾1 I CM| 1-t] - Hi-t y} 1°) * 00 „ —“ O o'o ! ! o o 4 λΙο

°| VI j j I ° j VI oj j j VI

I { I ID I ID I ID ID in j V) . ill in in o|N!o ° n « J ° CM (M I CM | tH r-l rH -J CM *♦ Ή H r» H *J H -J - ^ lO -

00 I O O OIHOOqJ AO

j VI Oj vt VI °j VI

in I ID ID ID ID Ϊ ID

_ in iM|o O o O yj o S^CMCMU1 vHtHCN·—ΐΗτΤ^ίΝτ-Ι ·.. . *t * _< ID * 0) 50 ο Η Ο ο ο Ο Λ o

H oj VI VI VI VI VI

a ------------111--11-¾--f— 5 m id id id ίο ιο ο A rl cm mooooo^M-o

JniNM.rvlfl'VrtHHTTV -J lO -

•H ^ " - OOOOOO AO

^ ° O VI VI VI VI VI VI

S -- .-,-,----1-----n--1—'--Hr 13 m I ίο ό ic .. m 10 id id 10 in in *d 7 — oio Ο Ο Λ, (MOO ln in OOOiCM M- o I ®(N 4 . .N. H ' Ή 1 JHH in- ^ o ol O O — 4o o o loo - "J ΛΟ

0 j VII VI j VI VI O Vt VI VI j VI O O VI

M ; j I " - "t /j ID ID I ID I ID in ID ID in ^ in in in 10 V _ O O OO CM O O <M in ^ ro (N M TJ- ° > Γ~ ·.-«-( -- η . - η οι « * « rt N, , S » ^00 00 -OO- o -noo ΛΟ

(3 VI VI VI VI O VI VI o 0 ^ ^ ^ VI

Ή _______________-J-------— I »S”.“.5SS ’.25„,5“°*.*.,55° *" '00'- * Ο * _Γ -Γοοοο ΛΛΟ

•H 0 VI 000 VI 0 0 0 VI VI VI VI

5 -----------------------

β ID ID ID ir. VO ID ID ID VO

"H 0 00!! o m m in o o o m- o ^ — £ CM - ι-H - - ™ O <M - * (M rr - * - - - rr (M ID - Λ Tf ^ 0 00—, 00 00000 Λ o

. T, f{ VI VI VI ° VI VI VI VI VI

**»; f* ·

.. J9 41 IDlDlDiniDlO ID 10 IO ID

• · V M o 0 0 cm 00 ininoo o in m- o : ·' V .J - WO - w*o - ,, . m J ^ 0 00-400 0000 OO Λ 0

. . . m4 5 VI VI VI O VI VI VI VI VI VI

O I - p S4S1S “i ^ S “ S e « „ 2 «I» SSNSj° ··*· w Ϊ 000° 0 °o°° o ° S ο 0 ° Λ 5 ··· » n \___,__J__________1 -I____... j— — **«*· d 4 in in • * · 3 o 1-1 0 5 < £0 w ^ c- 2 ο σι σι 01 5 Ο σι σι σι w w en h OCOW«-IWW;J;J0 tn o

. · HX lOOr-Or-Wm—lr-IWUU*H i-l ·—I M1 Q CM

: : ; ^ vcovvnoiH<<<.H-H'0 -σιιο cm ai u ·»» -J U x κ WWWWDU’HO|OOl· ... _ >,>gcocorgcMgQ) u> · p» wwmwww«M«mi-(iHKtHr-i seuloi 39 1 I i < - I i vo I I ; i , . - iio ι ιο I in | ! 1 vo > _ ] | m j in ml i in o| - S oioini ^ ° « 31 t—11 fN t - 1-H " 14 <N i J Η ΓΜ I <N I IN I l NJ -< ^ ' H °H \°m | ji ΗΦη : ! yf s J i g ! I Isis s ; Js: ^ fM M - rH ^|d - _| H |H ~l I J 1 " ™ iH j ^ ‘ O' 2 o J o I I loio o _ : ΛI o < °!° VI ° VI I VI] VI VI ° j VI 1 __!_J_: ! _; ! i j-!—;—|—i—- ιοί imi jvo! j : 1 I mi voi m| m : i vo « .. olin in ΐ j <n |oiin j irgfo dim j ° < (N H -i t—11 ,—4 I 1—I i "1 4 d (N H] HI - rt|t—l(NI VOl - olo ο 41 -i lolol i 14 o -i h i Λ] ο ; VI j ° j OI jvil ; I Oj vi Ο O I IVI 1 ίο io vo vo vo io vo vo ! vo> . m o m loo oooin in in o o o j 4 - 4 1 1 - i—l 1 4 H 1+d IN J H H 1 “ (N VDv M^oolooo oooo ooooo I A O ;

Vll VI VI VI VI VI VI VI I vi

gj ---j ~ I

B) m VJ m vn 1

{ in rj o d ^ vfo I

TZ ί? IN NM i—l t-l d ι-l d > H N N H ™ . h N N W W 1 r <Γι ( ο „ Ο Λ Λ O '

H ° VI O VI

•H ___III__________I—f—-____ S „ m |« u, %» 's ssis si 1s: n 2 - rH M M 4 ^ rt M r-l 3 - J 1 -4 ΙΟ Ι ® o —J'J1 _1oo Ηοο οοι Λ o

O O O ° j v, ο VI Vll VJ Vll I VI

0 __1_I 1 ; Ilf .:_f_- H m VO m VD VO VO VO VO' . _ S in % win ο cn o o o o rroi > 00 ~ o 1 o o o o -oooo Λ o

° ° VI VI O VI VI VI VI VI

Ö ---------------------- 10 vo vo vo vo VD 1 S in in in οιη oooo ^»· o <

ί Η ' · H (M N "IN " - I—t IN I—I -- - -. (N VO

w O O O OO OOOO A O

IQ VI VI VI VI VI VI

H —------------------------ 9 VO VO VO VO VO VO 1 Ή .,, m in o oooo ^ <=> R H i—l · iH i—I H i—l - 1 i—l i—I H i—t - - " 1 H VO - _! m o OO OOOO Λ o

3 1 VI VI VI VI VI VI

M 3--------—--------------- ·!· +J Ln ,. in ^ ^ in vo vo vo vo in vo’ ...: 9 iPMNMNNMlf,ino inooom -^o ,M1 « Z J2 M 1NINh - . .HHP) - 1 - -HIN VO" ;· 2 a 1ooo oooo- Λ o J i. 3 13 o] ° O ° ° O VI VI VI VI o V) . ft 13--1—S———-L——1—1—|———-———-- : 1 I ·β vo vo vo! I in m vo voin,,, vo1 I ♦· 9 S tn O o o I d ^ o in ^ oo ^ ^ o ·1« ^ - Ulf . -hIh” - 'to^rtvf - - „ VO"

... VI VI VI O ° VI VI VI ° VI

· 13 -----i——------1^_—-I--1—!---- • . . . . ft :.:: H \ s ^ «

h| O <—t O

:·. β n < m ^ ^ ^ I

2 » · · 3 /J σνσνσνΜ • J® cn o>i cn w oi In ·

Z o|® IW H H H 3 3 «I in JO

ft U νΟΟίΓ'ΟΓ'^Ιη^Η'-Ι"-1 U U-H 1—4 i—l rf Ω |d

ft H COI^I^ r~ cni--i < < <1·^ —t I ^ « N K I U

• J Re u u-rHooor- ... " Λ I >,>,gooeors)(Ng(U«' *.·. · ‘ wwmwiftwlwwwm—iih ri ri 3(β^·Φ

Zf333D3IDD33 0|04l MWl-<N>-iC

η ΗΦΦΦΦαίΦΐΦΦΦΦεε'σεε-^-ΗΌευΦ 40 s|s jsi^j sis Sja.sj Jslsli.

H o" ° ° °j 0j ©j °j | oj° ojo|°jo]o| |Λ|Λ|5 φ VD ,,, \oivoliO 10 I voi in in Ό i ^ T| o o i oiolo O I O tM Λ lo OlO o N ^lo o J 4 -4 -i H noil 4^ ™ ™ L ' - 1 -t« J4 *1

VI VI ° VI VI j VI Vlj jvjjol ° VI VI VI VI I VI

«3 IO IO j Voj IO I Ό m in o o m o o o ^ ° O *J 4 --1 4 4 rH t—· rH -» 00 ^ -4 * _ 00 U3 - •-40000 o olo* Λ o

. VI W VI VI VI ° VI

I _ S

VO IO IO in lO ¢10,. ID

MOO© IN Ο ΟΟΓ, 'i o ι-l -rH - — rH rH rH - H M ^ H - - IOI-

rHOOO -O Ο Ο _ Λ O

n VI VI VI o VI VI VI ° VI

2 —————L-LJ--——--H— P Ό *0 in in in ιοιοιη id W -n in o o ΰ ιλ “] “] tn m o o m -<a-^o

•H o - - H -.'l - ^ Nn H H CO < Ή r H 00 ID ID

S rH O O O C-, © t-Γ Q ο Ο ο Ο ΛΛΟ

.2 VI VI ° ° ° VI VI o VI

.Ί _________________—L_-- H --' 1 j

+* ID in VO ID VO

j£ o m in o in m in in o o -.. I ^ -v o (3 o rH - - rH rH - rH H H -4 rH OJ -| -.NOO "" , rH oo o o Ho O OlO η Λ Λ o

1 j VI O VII VI ° VI

o --^---pj-j--^ ' 1 - s s “l K „ 2 ^ "J“y" “i » _ s Sip; S 2 > ° 04 0‘° OOOO 00 0jAAo- a --------------------1—^— H 10,-1010.,, vo io vo io in 10 „ιηοΐοο^ιηιηο ο o o <N ^ o rt .rH rH rH - - - rH rH IO - 0) ^οο-'οο-,οοο ο ο ο Λ o

% VI ° VI VI ° VI VI M VI o VI

•H ---------------—------ • min iovoio io

+* r-iQ M m ^ o ooo -WO

M *1DM -HNNH - - - ON VO

-j o — Ο Λ O OOO ΛΟ

2 j oo vn VI VI VI VI

* S-t vo vo *!* · ^ o in ΐ in ^ ° ···* a -P - rH (NOJO) - Μ Ό - :·. 8 · s ===. =-^° : ·· t d__1™ I__LL_.

·, a B ^ I Γ--1 - -1- t • · · Ή ·β ί vo vo vo in ; | vo • · m m ino m o o cm ! I o U "Hfvj · rll rl rl (I) - -rHrHrHrH - s 4 H H ID - *3 _ m o O I oo ooo -I Λ o • ! 5 ^ vi vi vi o vi ::: h ^ ! m m

··· » >1 O rH O

··« f* «Η rfl OP rt Tf f- 2w ov o\ o> cn , B ovoiovww m

> OOOWrHrHrH33« in O

3U VOOir-Ot't-lrnrHrHrHOU-H rHrH ^ O CN

H rrcOTj-Tj-r-cri H < < < rl η Ό iTjiOMtti U

W -i -f -» X >! Vf WWWWiJjJ-rHOOOt'' >, >. H CO to OI N £ (ϊ ω

* i i - WWWWWtnWWWWrHrHUrHrH

··· 333Dr»3333DOO®_ W W Jh N rH C

.*·· m H φφφΟΦΦΦΦΦΦΕΕΌΕΕ'ΗΉΐιίευίι : : ' g M lii M Ml Ml Ih in Μ Ih Ιη (V Φ·Η 33rHrH β Φ W pi 117 41 i i ; i :u> i i VOI VDI VO ml vd < vo in i ml 1 ;o ini ! ojoio — . ^ ^ o < r-ι -hh h h((n *j ^ t - ->0)1·^··-* -4 -4 -1 t ** m vo - rH o I O I OO olo|o_j ΛΛΟΙ

I VI Vl| Vlj VI ° VM

in in I ,n in m tri vd id in id i m oi o) ml I m fs q in o| o <n tt o < rH tH rH sH| H ' «-Η ·. ™ rH CH H rH ^ Hrl (N ® li - H -t - O I O - - Ο 0 O O O - Λ Λ O < OO ° o VI Vljvio VI' __I I__II. i___

VO ID VO m ID I

rjtmin o o o "3* . ^ o < rH - i—l - N N H (M N «I H ΓΊ N H H J H (N Ό « - 1-10 o o oo_ Λ Λ o; VI VI VI ° VI '

VDin,rtin tr, ID VO VO ^ Ό VO VO ,» VD V

n om> JQ o OO ^ooo^^O!

rH s H ^ H H . ^ rH - _ H W \D

M rH O * J1 * * O OO O O O r·* ΛΛΟί

p VI o ° o] ° VI VI VI ° VI VI VI ° VM

2 ----- ' CQ in VO VO VD id v •H niiC fN in o o o in n* -rr o c S r-IPl^rHrHrHr-trHlNrH · M (N H H *4 4 ·> Cv) VO VO < τΗλ HO o o o o Λ Λ O <

* ° o VI VI VI VM

__ * __—____— — — — ^— i —---- M I ΙΟ ίο lO VD ' 73 iH I tn o olo in 3^01 rH (N i—l I r l rHI <N N H M - rH rH ·>0< rH «J H H. - ’D VO VO *.

1 rH i : o OIOOO Λ Λ o < _ ; · VII vilvi VI ' O Ί 1 lii 1I1 1 _ ^ — . j ——* j

1 I in . * VO VO VO V

H o in in ^ ^ o in ^ o olin ^ ^ o < T rH — 1—I iH t—I - M_ rH ^ ^ O) m J - ,-d W (D - ^ i—I O O— _ 0 o — O O O Λ Λ O <

0 0 VI 0 VI VI VM

G __ ___ _________ I

•H “

vd m m m in m m ^inVDioiDVD

g S ° ^ ^ S « o 000 s

2 M VI ^ VI 0 0 VI VI ° 0 0 W S vl VI

H

a ------------------ M in.» VO in in VD VD VD VD 1 m to VT; LO M r, o MPJooino^^POi o pj - (M h , H (M * (N nj <-1 ι-t i-< - - - vd vo *- H . rH _ o - _ o - *· O O O O A AO(

<b d 0 O 0 VI o| O VI VI VI VM

* >* ^ VD ID VD VO V

1 Sr- in o in m o in i1 vf o t "" d 4» o n) 1 rH rH rH H rH O) rH 4 (M O) (M - rH U H H Π) VO VD · ·· fi II rH O Ο O - O O Λ Λ O ( : ^ j I I V!| o[VI ivip **·*· H »d ' I : I vd 1 ^voiiDiinli'iivov : ,* Λ 91 VO ! ^ in o IFo οιοιριμηί l^Nio ( 3 O M rv) : 1-*! i—* -| rH I rH - M H H H HH| 4h|ID Oi . . *5 —. rH i n I 1 O' ; O -I O Oi H Oi j Λ Λ O l g H i I ! i IVI I °|VI VIIOI \ \ vm Ϊ : ; H ^ i i ( in I in j *·*· o» j OlH o [ ··* eA I < B) H vf p | a w mj m m m 5 mi oi o v) w n f > -, O 00 ω rH 1 1—i rH 3 p w in o (

d ti VO Ol i- oli- 1—· O rH j rH rH U H dl I^D tN

(i H vi 00|VT *? p (Tt H <i < < Ή -H Ό ITUIVOOJDS O

k? W v? TTlvf X X w M|W W U iJ -rt O O

, /, m j >, >, E ® ® IM|N E ® tn - ··· wtno)mM»o)«l«mrHrHi...rHrH ριΰ'β'Φ ·*· α· 3‘ 3 3 3 3 P 3, 3 O O a llll M M N H c ··· n ^ 0)! Qjl 0) OJI (B O Q) ΦΪ Φ g e Oi E e -Hl-h «CU® : ϊ B lii m lillil U Ij ^ Hl H H « Φ ·η| 3 ? HM c ® ω Dl 42 n: I i ; ! i | i ' . i vo i vo I vo 1vo ί vo | 'o' I— . . ! I ΙΛ ! joioioiolo ! ** "ί O ' N H tM| N IN H H N N “l, (M N T)| -r H "» -

,-H _ loloio olo I Λ Λ O

° I VI VII VI VI VI I VI '

'__!_i_I 1 1 . I I

LTi iri I IvO U> I Vi 1 s o. sJrH w ^ s-12 s - “i « hIhI^v cn s °.( " o j° o o o o ° I |5|a| AjS : I Ivojvo Ό ’

Ln m r? o o ^ ^ o .

ΟΙτίΜΝΗΜΗΗ Ί *ΓίΗ O -

iH o — OlO Λ O I

° V! /1 VI

Ln VO \D VO .. \D VO VO \£) VO' rf £ £ inojo o o “joooo ^-cjo M M rH *4 f4 - rH k » Γ4 H . - - - <H ~ VO -

M ^ ° ° ° o" VI VI W ° v! VI VI ] VI Λ VI

p ---U--—L*J--I. —-----r- u ό o in Ια ίι m _i£! ro oo n Ir> Pj00tN^vo^°

<M (N CJ r-ι f—· NrI lN rl rI - " _ ^ VO

•H VI VI O ° VI VI ° VI

•H ---1--L---J-------—---------- ΰ | VO . λ VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO' »5 C\) !o Hl O o OlOlO O O O Olo O O u} ^ o Λ 05 ^4 4 ^ 4 *4-1 H * * - *-l-i-|«r-t^VO*..

I ι-t lo n1oio oloio o o oolooo A o

I VI ° VI VI VII VII VI VI VI VI VI ( VI VI VI VI

o --s—I——!-1—!--- ..j j -]--- to mVOVOVOm V£> VO VO VO VO' Ή γη m ca m o o oz! οοοσ ^ ^ o •rt (NOJH - «Η - - * <H - . N M rl *j---(M.VO - > rH 0-000 oQ OOOO Λ o

O VI VI VI ° VI VI VIIVI VI

Ö --—-------------—------ to m vo vo vo in vovovovo vo 1 _ O „ M O O OPJ OOOO ^TiO' G (N ΟΪ CM rH ™ r4 - HrI - iH CM CM CM - - -- CM ^ VO - m —-©oo- oooo Λ o

.§ ° O VI VI V) o VI VI VI VI VI

M -------------------------—----- ® VO ip m ΙΛ[ νύ VO ΙΛ 10' to σν in o £ in πιο o n vo ^ ° P rH CM - N r-l ra - ™ M . *]n N N H - - H O) . ^ - •H iHO o — o -oo- Λ o ^ J Vl°° O VI VI O VI' * mmm ^ m vo vo m vo vo vo vo : ·.. S-3 ^ o o o ° o o ^ ^ o8S8 Λ ^ ;·; *3 *& vn vo ^ vo vo vo VOVO^ Ivo' ·· ^ M r-vnojmoXjinooom m | o o X. τί*Ιο< ·». J* vj ™ .J * —I J - ^-4 fVJ -J HI J - . A) VO I - * g —*-4 Ο -I Ο Ο — ΟΟΙΟΟΟ Ο i ο ο 0 Λ o

·...· tid o VI ° VI VI VI VI VI ° j VI

:*: : H 5 II OHO I

ti 3- <\m * ** t-

··· B'*-* > omoiM

• 7 J; itncnmmlwt ro

Sm I < o ooi WiH^H^Hapcnl i iin o

2· >< volovir- Ο Γ~ T-4 fO rH 1—1 rH U O IH t-4 ^ Q (N

LJ TJlCOlTjirTr-Ch ^ T) ί I ^ VO (N (K U

Ä WMMWiJiJHOIOOh : : · - >. >1 E CO I oo fM Oi e Q) w WWWWWWWMWW-Hl-H^tTHt-l PUJ'sfO)

... m 333333333300«) W WMNiHC

. . pi . m m (it di tw ai n) a) (U (ί) P c: τι c p .-η --4 in c t j Q) 11 43 m to o tn i to f toi toi f to j to I to in? toti

03 04 o VO Ϊ <N| O O OI to O <=> <=> «! ^ ° C

in ι-t HN o NJH -I 4 4 - ^ ® n *4 - - *-*! » - -J^O - _ 4 o o o o oooh λ o c O VI O ° o| VI VI VI VI VI VI O VI \ vi - I______L__—I—----

to Ό Ό _ to to to to l/l to to to I 10 V

r- if. o oorjoooo in c^o o o ! o c r, M - Tf - ^ - H «J ' N to » H|J * -cot to -

rH~o OIO—OOOO O *4 Ο Ο Ο Λ O C

° VI VI VI ° VI VI VI VI OI VI VI VI I V» \ ___]__ I—I_ i—1—-!——j--

toivo to to ιΛ to to to to S to) to to ! VO V

VO o loi o o “ o o o o ώ'ώ °Jh,| Γ* ° < m -1-40) - - °l] - 4 * ·. (N rf i-t| <N 4 - , -J — I — I 00 — 0000 olo O I Λ o c ° | VI j VI VI ° VI VI VI VI VI VI VI I VI \

Lfti to to ,rt to to to V

ir> (NI O JQ O ^ LD lOj o ™ ^ ^ °,c tn Ή H H . r4 H H - _ - Ο) 4 iH 4 H -4 <N tO -

,_j -to — 0 — 0 O 0-0 Λ O C

» o I VI ° VI ° VI o VI \ § ---r—--——--------—--- 2 t, ^ S ut 155 m S £ S Ϊ •H « t—t η V O) rt rt tf (N - - ™ -t r# to-

> -< <= o ° o o °°o «OC

»H ___________—---h------- V to » tO t V „ m in in )r m —, , φ 5 N H H - rJ ^ I—I ^ (Ί (S N H rl · ^. h (N <0 - • - I °i cT oio ai® ! ASi o ______i-!-----—:--j—i-j-- +> ft, in JQ JQo ’trot •rl n H rl M H N -tO) H ^ N H (N N , ‘ H H IN tO - > - ° ο ο ° Λ s; (J --!-----------_i--------- H irt^VO tO to tO ,-. VOt

SrH mm λο o o o o x. '«roc n M H H rl H H ” -rHHfNt-l - - - „ M ^ -

r-t O - — O OOO— Λ O C

rj-j O ° VI VI VI VI ° VI \ H ------J------------------ φ to to to to t V o m m m tn o o <n -ί* o < M n«H .rl *H · -H .fJHClHrl »rtHN to

r—I Ο Ο Ο Ο Ο Ο- Λ O C

2^ vi vi o vt \ 2 3 ----------------—---------- *·* >1 4i to m in m in in vo to tn in tot *“’* d & N D MJN. ^ ^ « V ^ tt ° H hJS S ' 8 ; M 3 ° °'° ° °1vi ° vS vi oio"*Λ Λ νι >

* S Si —- I,. I j_!... ..........!-——L

** · ϋ r I 'll I ; ' *** —I X j ! : in J : I to I t ί . * * T. co j imin I | m in i t# i o e ... a W rs) TJ· H H|H ί—II OJ i—I -J 4 OI iH 0)1 i—11 »H1 t-t -i T-l| (nI I tot - . X »—I O O' 40 Λ O t g ~ j ol vi \ : .·. * β —~+— —ί----------- — • · · u »c* m m

*** · W Tl O iH O

.···. — 9* c rt h -a· r- ::: g 3- ot rg - aw otenotwm <n r H ooow-4rH^33tn in ot 3 r, to en r- o r- hi π hih *h u ϋ ή h v Q oi X τίΐ coitf «a· r· mi η <|< < h hio! ι ^1® M U<

H u ci rf x X OI W Wl W 4J 4JI-H O O OI f— I

X >4>4£μ®νμ£Φ tn- • * * - wmtnwwIWOTWiwW'H'H^^irH 3 n) ^ αι i

**· 3333 33333300® WW4N-4CI

.·**, m τ1®Φ®®®Ι®ΦΦ®®Ε6Όβε·Η*Ηΐ03υ®Ι 44 ιοί voi m ιλ ω 1 ^ ί ' (HUI ΟΙ ο ι tn m £ ο ^ ο θ|θ φ1 ,t0< tf ή ^ ** "I ' Η| 1 2 3 ι—I ο ΟI ο Ο Ο ~ ^ Ο Ο Ο Ο Α Ο

vij VI ° ° VI VIj VI VI I VI

ΙΟ in vo I m ΙΟ ΙΓ <£| I νο to S Ο <Ν Ο ΙΛ I LO Zj Ο Ο Ο ! tf Ο ^ ι—( ^ ιΗ « (\) Η ΓΗ CN - -I <—I ί ΟΙ - - - OJ | νο

,—ι " ο - ο Ο 1 Ο^ΟΟΟ " Λ O I

° ν/Ι Ο VI J ° VI VI VI ΐ j νι ιη νο 1Γ1 νο Ό m ιη «> 1 t-in (Ν ίο VI ΐ ο ^ Ο (Ν (Ν ^ ° 1 W S rH tf . 1 H CO 1 M N -rHrH VO - _i o - «o o Λ o o - H A o

O ° VI ° VI VI O O VI

VO u) IO U) U> vo > vo νη ί tn o m o o o o m m tr tr o •1r ΗΗ’-ι 1· - - 1ίοι Tf m oo 14 - ^ 4«)y> t—I O —Γ o O O O O O OO ΟΛΛΟ;

n ° VI VI VI VI VI VI

g --------—~ra~i------— P (C .. in in lft « IO ^ in 1/1 in ^ 1 W in in o % ιλ-μ m o o ° ^ ™ (m ^ ° 1 H tr - ^ h m i-ι ™ - - ts co h ^ ' v'-' w v> - > M ° S o|cT oloi° SS S ° o β Λ s; Ή -------------- ' -

•M

O _« -j, I vq> in < *3 Tf^-cji^cocococoooiNaj^io^ai t1l ro oo ιοί W A ^ j Λ O i i ; i o-----^-i - Π ro rnro tn νι Ό ia vo in m S r.^.r.isa0.".?-»0^"" sc-

> t—( O O - O O - - O " ^ o “ o ^ AO

VI O VI O O VI ° VI O σ VI

G _________________________ ’H VO m VO VO VO 1 S <N in in o riinoo n<Oi <ϊ N « N H rt 1 OI rl · OI «H r-t „ “ - »f-lr-l VO - T-to o o o o o A o

»o V ° VI VI VI

H —-------------~-----------

V IA ID VO VO

V r-4 ί ί in ro ί ί a tn o o in tr o il tr (N 01 ^ ~ - ™ ^ - OJ 1-t tr rH - ' 13· VO - tiH " _ O O _ _ O O O O O A O i

° ° ° ° VI VI VI VI

3 ----—-----------------L

4* m vo iri vo ir. ro vo ro ro ^ vo vo vo ...: ^ m ocno£o££oooo S o o in £ o „ fl Ο tT »—t - N ^ - “ - « fM 00 N H - - - OÖ VO-

. . 2 M -Ί O _ O _ —. O O O O —, OOO AO

• ·♦ R 5 o VI ° VI ° ° VI VI VI VI ° VI VI VI

* 1 2 _!_ ____!_ ___ 1 l 1ϋί ä i- ,n in vo in vo I t vo voi , I vo 2 * ’ R>1 σνίηίίίΝΐηοΜο! f o οι ίίο .·· Ji n - rt^H HrtH ·ΝΙνί00Η(Μ 1Ι-ίΗ|00| voi - li g trto— ^Hoo-o o o | i a ; o 3

IS ° °| O v o] VI [ VI vt j IVI

2 g--—--1————————i——i————i -- : h \ m m j

• 4. O» O »H O I

::: CP- < « ,-< tr r- \

• S »w (Λ Cl Oi (N

Z oi oi c\ n) n m 2 O 00 I Id|rH i-t W p p W in o W V iooilr~-or->-imi-ii“ti-ic>u-<rt iHth tji q <n

4 H ττοοί’ί'^Γ^σν iH<< i tr vo no Di CJ

. ke X tr^rrXXrjivAoicot/ijJu-Ho olo r- * 1 · - —_ >i >« £ w to n m ε ^ tn· *** UIVIVIVIII)ll)II)n»UlrtHl|rtrl 3 « Vf m

*** __ PPPP3PPPPP ΟΟΦ WWMNimP

; ; **> ^ΦΦΦΦΦΦωαίΦωιεΕΌεΕ-ΗΉΐβπυοι . 1 . d ( . I , I , ti I . I . li 1 4 4 . t . 4t! rti i «rtf #« f J V—» Ai M Mi 45 , j 1Λ ,- tn W j > to m , mu o T! | <N r: cn o I ml o o ^ o c ID M ^ If H H rt <400 CDlH *1 -|(M 00 VO - °1 o °o3| i °«S Λ5ί —r|· —L-L-i—p-i-J- —:· -— mmm mmm imu m m lii <n o o ,n m o m m ^ o c tn .'^w-wtNrMrtrt * co -- n > n h oo m %

H O ' *4 0 O ^ O O - -I Λ O C

° O VI VI VI O O VI \ - VO Vl

00 MM ^ O C

ΙίΙΜΝ^^'ίΗΝ^Η'ί^Ο^ , ,ΗΟΟΟ Ό "* ° °_I* VI \ in ,n m tn vo m m mim mu 5 « « S S <=>. S ^ .n ° ° ° °. ^ S ° c » ήοο0-0ο-ο0- o °S555 Λ S i 3 p“" m m m mu *! m o in om -woe

jZ mrtrtrtlNrti-trtrt- «i Tf (N rt rt - * (N <N (N VO

? rt OO OO Λ O C

*H VI VI VI \ t» ____________________

JJ

u m m mm,- mu *3 in in O O mm Oi^Miom^1^^ ™ in (M * CO H - rt rt rt H * * rt - -~l - 15 rt -

I rt O O O ^ ^ OV -^^AOC

VI VI VI O u VI V

O __________ ___ -_____

Li jj m mm mu Σλ -w m m 51 <n 51 m o et m -woe

JZ m (N 1—t OI (N “ - „ (N rt N. Ν' τ* - rt - rt - t# VO

** rt O O — - — O 0-0 Λ O c ° o ° VI O VI \ c ______.___,

•H

mm voin .-mmm mu S nm LnmincNrsjinoI, rifNoom -woe m -rt - r - H H - r ™ CM H _ rt - - - rt m - rt o ooo - - O O — — - O O O Λ o e o O o VI ° ° O VI VI VI \ • --------------------:--

M m mm m U

5 S M “1 CO rt rt - rt S - rn m „ „ - 3 S » r.C

23 ^ ° ooo0 e o" ° ASv >. S------------------------ ·*·* — · mm m m m mmmm mu .. 0 4J rt o o m 51 cm o 51 m rl o o o -woe .· # M in n .h -h - 'Ι,η .",η v» -” · * - f ιο ί li rt o σ o _ « o — o — ooo Λ o e

, m 3 VI VI ° O VI ° ° VI VI VI VI V

: · : -h 2---———-—--—-----——--- *..* S >i rnm^m mm*0'0 ** v . . Λ o in m o o om 51 51 o o -woe • · P ^ m rt -J - V M - ^ rt s . H N M n -4 - rt CN m - fl -| rt OOO o — OO o — O O Λ O e : " *3 VI VI ° VI ° ° VI VI VI v : hv.--—-----———————------— III ti 9· O rt o • < m h A· h

> i <n σι » (N

M n tn o\ oi to in n r 3y oeo&jrtrtrt33w m o e

. Λ H mair-Or-rtnrtrtrtUU-H rt rt Tf Q (N

• · · K X W (O W -w I r- I -J ie N K U< ’,· · - - — tf'w^xxtiujwwifluij-riooor-· t >1 >J £ ® M N <N e dl M - . · m WOTrtWMMMWMWrtrtltrtrt 3 «f t* Φ £ · 1 · ΙΗΗΗΗΗΗΊΗΗΛΛΛΙ fA r/l Li M ^ n / 4 46 voivo vot.—ivo f I νρ νο lt> I ! I (vo ,H IP O O £ o; £ O £ i O O 05 ^ ^ 0 (- rH 4 rH -J 4 ^ -, *1 ‘ Π, <ί « H rt 1 -H ffl Φ V) - rH O 00^0A0n OO S ΛΛΟ

VI VI 0 VI 0 VI ° VI VI 0 VI

I vo vo vp vo 0 JQiplp ΙΛ S o S oojip Tjvro

ΟΙ °ί « · lH · °JJ lH ^ ^ V H M ^ VO

¢-4 —Too Ο Λι O —, OOO ΛΛΟ

0 01 V1° VI VI VI

I_ ____ ,. vo voi vo voi vo vp ip m vp vo vo vp <n JQ 0 0:0 £ 010 on £ ooo 0

ι-l ' O OO,-. 0(0 O ~ OOO Λ O

0 VI VI V) 0 Vljvi VI O 0 VI VI VI VI

voipvpvp vp vp in m VD Ό IP 'Λ οοσηοοιριροιησ lp Γ5 „ o o oi ht o

VP -rH - - Ί ' Ή ‘ N H ™ - » H N VD

w H^oSv00v°°S 0 o“°SSo Λ Vi § v> in ζ VI ° Ή ____

•H

jj m ΙΛ vo m vj 5 VO LO ΓΜ UI il o o m ΤΓΟ m vorjmpifHrH v vf m h n n n - 4 - - rn vo -

? rH O 4 O — O O O I A O

I o 0 VI VI VI

O

tj ΙΛ VO VO VD VO vo

Tj m ir in n ui o “! o lpooip h< o

(Drioi ·> - H * *H^-Vrl - * ' - Ί VO

rH 00-00 — 0 OOOO Λ O

> O VI 0 VI VI VI VI

>2 VO vo

rt LO U> LO O ^ O

— VO 05 05 Γ5 ‘ H rl ^ N < M (N n H - - rH rH 05 VO -

G rH O O OO AO

Φ V» VI

*j2 vo VO VO

Λ ninipoin o o " id H CO > · n <v H N * H CO CO H H -, rH rH CO VO -

• rH OOO O O A O

H VI VI VI

. S3 iri VP VD VO VO LO VD LO ΙΛ VO VD VO vo VO VO

··. >· +* cNinriooorlooooJi; o o o o o ** o ; M VO M - -- -«N - --.r-M VO -

d A rH O —Γ O 00 — 0000— O O O o O AO

8 e ° VI VI VI ° VI VI VI VI ° Vl V1 Vl VI VI VI

a 3 ------------------L-H— .·. V «ri vo in 1Λ vo iri vo id in vo ti r* rH tn o in in ui n t! o [! o o dj h|o l , ί« ID * . -I » J . H Π -I . CO rl (M - ' rH CO VD -

,,, 3 r! 1-HOO O O O -f _ O — OO- AO

. . -S VI O ° VI ° VI Vl O VI

;...· 1 - ----------------^------

; . » d IP IP

♦ * · H <sT O rH o ·** * ^ < CQ rH KJ. t-

h 2* en o m CM

ΐ ΐ ; 9 3- σνσνσνηη π

• · —' OOO ω rH rH rH p 3 tn IP O

> VOOvO-Or-rHMrHrHrHUU-*H H H Tf Q CM

3Γ1 rfOOlfifr'CnH<<<.H-rl'a I Hi VO 05 DS U

ϋ <ί li ^ H U5CnLOL04-)4J-HOOOr~·

Ö >,>,E<»00<N(Nga)W

* M III m VI n n MMWMrHrHlHrHrH 3 Φ ^ Φ

··* - 33333333330ΟΦ «MJhNiHC

H(j)®<B<DO(i)<«®iD®gg*ogg*n^Hnjcuaj -1. m S LcUlcIllchlllil5ll«aiH33HHClimt)l 47 <Ν £ £ O O j « « o! <

«J O} "ί , (N .,, rH rH rH VO VO

r-f " — O _ O Λ Λ O < ° ° Vt ° VI VI 1

(O φ ΙΟ φ u> VO VO VO VO ._. in U> VO VO V

rH o o o o o o o o o r! ra o n» ° « ^ ° ( CO - - - - - - - rl - , rH rH -» - rH O) -4 ^ VO - r-t o o o o o o o o o _ - o - o A o < V» VI VI VI VI V) VJ VI VI σ O VI o VI VI l

LA VO LA VD VO VO LT) VO VO LA LA ^ ^ VOV

OiMOOlOOlAOMOO M (N V O I

00 r-t - <H - - - - rH «- -d M H ® H N „ VO - rn-O-OOOOHOO - -0 o A O <

o] VI o VI VI VI o VI VI o O VM

LA VO ,Λ VO VD IA ... VO IA VO VD LD V0 VOV

(ΛΜοΐοοπΐ o oi la JQ o o O o _ ^ ° < f- rH - ™ - rH rH -r-t -,rH °J,-V---i-H«*VO

rH -O,-,"00 - r-, O “O _ O O ° O Λ O <

(Q O VI ° VI VI O ° VI VI VI VI VI VM

2 ----------------------- 2 LA IA LA VO |Λ IA Ό «> ' tO €0 fM UI N (N LA O « N O O ΙΛ _ ^ ° < -H A H H H rl H -rH - r-t rH A3 _ - - ~ OI rP VO - S rH -O - -O O rt o Ό O O A O (

.¾ o O O vi ° ° VI VI VM

| “ists “ a , » ,s. s s . s s s« 1 -»S 3 ° O o1° o * S]° ° Λ Λ o ----—--L”*1- —

il VO IA ΙΛ L

fj VO LA -V* LA OM (vj J

r> ΑΪ - rH H H ΓΙ N N VD H tf PJ -M - rH 03 AI 00 VO

’H rH O Λ OO- Λ λ , > VI O °

.j IA VO VO VD VO VO

la r! n in in “ o la o la o o o ^ ^ la l A. rH ™ rH rH - - °t r - - ΓΝ li -rH r - - HP ~ VO - G rH ~ - O O _ LO O O O O o O Λ o <

U ° O ° VI VI VI VI VI

Φ VO VO VO VO VO VO LA VO VO VO VOV

AJ rf U) O OO O O O 03 O O O ^ *3< T* o < • r- - - U« * “ rH - - - rH -e ^ 03 03 - * ' rH ^ 'f ' rH O O OO O O O - O O O Λ Λ O <

2 VI VI VI VI VI VI O VIVIVI VM

S3 -----------------------

M. W 4> VO V

• # m in m in ift u « o t

fl Ai f- ifMififiitN-in ~ 03 rp 03 - - AI Hi VO VO

··. Barn o ooo Λ Λ o ( : ·· Z 3 " ’ ... m -9 _____,_1_________M---—

• · ^ »J* VO VO VO ln VD VO LA VOV

• 3^* AI LA LA LA LA O O O ”' LA LA O O OI -.ΗΓΟΐ Λ Γ- -Hf -j - 4 CN - - rH - . - - n (N ^ LO -

• · P A. rH OOO OO O O _ O O O O - Λ O C

··· B H VI VI VI ° VI Vt O VM 1 · ^ in in

... _ ö> O rH O

• · * op. < (0 h ^ t-

. * if --Τ' σ\ <J\ cr\ AI

s Ci ο» <Λ tn w m .

2 rt OOO W H H H 3 3 in LA OI

2 v VOOvA-Ot^rHmrHrHrHUU'H rH rH TP Q 04

ΛΗ HfC0^i»O(JlHd:<i<-H.HO I -f U3 C3 CJ O

• K X rP -τΡ τΡ X X T* C/3COLOLO.U.D-HOOOr- . : : --rt— >,>,Εοο«ηΐ(\Ε ω w -

»·· WMWWtftWWWmte-HrHLHrHi-H

... m ..3333333333000) WWUNrHd • . τϊαΐφφΦΦΦΦΦΦαιεεΌΕΕ-Η-Ηιοαυοί 48

I j I M ί ΙΟ ί U> I «> rn I i 1 I V

in in| i ’ itnimt ml oi li in oio li! ^ οι c

ch «iHiH Ml N MM J'HHIH'i H

r-l O I I O O OIOI _ O OlO ο Λ O c VII ° VIIVI VI \ id m to 10 vo to in vo vo vo in toin tfooiinoinooinorq in ο o o in '»i·** o e cn *4. fH ·. -4 - -I - - · H rt N - -l*s « rl (N »Ö ΆΙ * i—l O «.OOOOOOO - OOOO - Λ Λ o c VI O VI VI VI VI O VI VI V» o VI \ ______i__J-- ——----- —--— ιηιο,-,ιοιοιοιηνοιη in to to vo vo to tj m m cn © li © o ooionin ΐϊοοοο ^ o c cn -..r-l - ™ - *4 - <-« 1· <—· - H ™ - -4 - -I rH U> to - <-H o - o _ o o o -o - o _ Ο Ο Ο Ο Λ Λ o c

O VI ° VI VI VI O VI O ° VI VI VI VI VI V

in in in to t „ osin in li m « ons vi ^>^oc W CT, ^ r-t Pj H r4 *· rH (N ™ - H M H ‘ . rt H - OJ VO tO - g ° o° °οοΟΛΛ8\ n ___LJ___-_1_____________ •Η φ i > w m £ v o c *H (ΛΠΝΝΠΜΗΜΝ -NMOINtf1, HtiiOtOtO - 5 ° ° Λ Λ V, \ jd ---------; ' ** lft in vo in in in to totoin to t

1 o if! O M d N i O IT O C? CN Ί1 Ί o I

cn^r-li-H - ι-4 i—t ·Η Γ^ι 4 · φ CO M to -I * 1-4 00 Ό to -

Ο - O «4 M - O O OlO 4 Λ A O C

^ ° o| VI o O O ° VI VIi VI ol VI \ •μ __I—,---—--— - J- I —i-— . S “I h “12 s ° * “1 V - - M 2 °- " H s S °-£ ti HO 0 0-0-0000 ° O VI VI Ο Λ^ί s *0 ,,,νονονονονονονονονονο to to tο — to vi

H S o °fc o 0.0 o ojo oo“1h3m o o o n S o C

® ^ VI VI V? Vr V?" VI VJ Vl" VI VI ° Q VI VI VI Λ VI \ m Ή -----—J ----------‘ ~ —---4-—-- S3 __ totototototototototototoniitovotou) - to v >i4) ^ oooooo ooooooo^oooc^^t^oc:

··*> d3 ^ Vt V? VI VI VI VI vT VI νί VI vT Vi" vT 0' vTvi VI VI Λ V) V

· · _ ___________________ iv if, S M S 8 - “tj·". * S 3 8 8 , . 8 "J, 5 s I H--1---^^---1-----M-|--L- ·· to to to to toin to to to to to vo. > vo to in to t ·:; H \ mooooooiooooooo o o m in *3< ** o c • “ £ 00 -.-1---1-4 »v-(N - -«-I - tOVO -

fä Jf r-IOOOOO -OOOOOOO OO - Ο Λ Λ O C

··* gs* VIVIV1V1VIOVIVIVIVIVIVIVI VI VI o V|\ 5 ^___-lLI—i-l---—pi,---- 3 0 j in in

H OHO

M < ffl H ^ h

** (Λ Ot Ot N

M,' tn σ> ov m w m * ... OOOWHHH33W in o l

• m VOmt^Or^f-lr«VrHiHHUU-4 —t -^O <N

49 rfj ,, , i , ί vo i tnt vo m m v in in in in in in in o in | oil in o m , ^ o ( onl * - *j - 1 - <H - "I iH r-l ( ϊΗ I η - _ -J Ό *

(N OOOOOO O O J >4θ 0 — 0 , AOC

VI O VI σ VI v _! !___I___ j ui in vo in vo m m m vd m in vo vo vov 3 S K 2 "ί °. "I 2 S “JS °jS 3 ° Sj N S *

” 0' °* 5 0' ° ° ° 0' o ° ° VI ° 0 5 VI °| *SS

in vo in vo v

Minin in in nj 0 in ^^<01

O - ». «—» i—» ί—I rH OJ CN V Ml H rt - „ ^ <N VO

ccc ο 0 0- ° ο 0 Λ°; » 01 m in -j *· 0 < 3 ovftjoovftjootfconjcO’i'tovf Ί « ,-» ·** 00 ‘ vo - ti oj ο ο Λ 0 < n vi ί H ______________ 1—___ H m i

Zj ,-h in in M ·** 0 < *Π OviOO^flivJ^COCOfM.®®^ - - rH 'd1 CO VO “ +r fM ^ 00 ’ Λ O < S ______1 ΓΗ Γ' 0 o J5 m ιλ ν 1^ o IQjlQ ο! 01 in *01 U ο μι ^ *» Μ - «—ί -r-t -

4J « ο ο 0^0 o oHooloo AOC

> __________________ (h m vo vo vo v •H tnin m in oi in in o o -.^oc

CTi - N H O) H - - *—t 1—t |H (N *3· - - - - ή 'S' L

St-» O 00 - OOOO AOC

o VI VI VI ' *0 _________________________

H

imin miom vo ω vo >c ^ vov co (NOJincNjoroinomin r: o o o ^ o c m ΟΊ I—I r-l rH * M - Ml - - - - f· ™ - - - °ί mI £ lO -

•mi T-i -*0-0 -0000 O O O Q AOC

5 ^ 00 O VI O VI 0 VI VI VI ° VI I

,,,: ti 3 o- m m £ JC * o \ J·, S M OiHMNOiriHninrtNHvf s ·· +> 5 0 0 o o As; »· « β 3 • · ♦ *r4 JB ___I ]_____ ,11 , , -___

* S I ^ VO ^ «MD vo V

*5 _ mm mm £ momm ^ mj o o M

**· H r-» O OO — OOOO „ 0 0 0,-. AOC

; g ° VI ° VI VI 0 VJ \ * * * H ^ ----------1------------- ... - 5Γ m m ... ti 3- o m» o • · · S'-- *< m »-ί r~ £ 01 av en cn

Sri 01 <Jv σν ω UI Mr 2 X OOO ω H H D D UI m oi

• H νθ<ΤιΓ-ΟΓ^ΉΜΜ»Μ»Μ»υυ-*< m* r-» TT Q (N

. H» ^co^Trir-cn -n < < < -h -1 U 1 ^ win Di O 1 ; ; I - ^^^•κχί^ιοΜΜΜί-ιυ-ι-ιοοοι- | ... > >JEI® cc o 01 E to * ... — wwttwmwwwwiftr-ilMtwiMir-» 31 <β Φ 1 • * <** .3333033333 0100) w w ^ N mI C '

* * Τΐ /ιι /n ai /li ai ai ai πι ai m c= e m £ e _/ _i /rt r* M ill I

50 vo m| vo vo ^ ' min m in I o rl o m rgoo*. _* ry o r-ι am - - - ™ in Η Ίη n h h - * . M S ^ φ in o o o o 0 o o - o o Q λ A o

VI ° Vt o VI VI ° VI

^ m ^ 1/1 in ' τί in min o z. o ni na ^ i—l i—I i—I ΓΊ " i—I r-l i—l - H H (N v . * ,f* (Nk N J ^ N O oo Οο°0-ο Λ: vo vo in vo vo vo vo vo vo vo in 1 m ID vo ' γλ o o χ! o o o oooom m m I o o o rv» ^ 1

M - -°1 ~ - t · - - ‘N H *4 --- Oi £ VD

m o o J" o o o o o o σ o o α o o σ λ 1

VI VI ° VI VI VI VI VI VI VI O VI VI VI

n VD VO VO VD VO VO VO VO VO vo V>i U> VO VO 1 2 moor, ooooooo o o o o o ^ ^ < 2 W - - ™....., ,rt H * J - -h Ιβ » P m σ o ~ o o o σοοο o oi o o σ Λ Λ '

n VIVt°VIVIVIVIVlVIVI VI VI VI VI VI

-H

> ---------------!-------- •h m io vo vo vo vo voi Ή r-ι “Jtnin in ui n inminooooo v *y o +» H H M ^ °ί - - r-l .H -----1---V0\0 - ni "oo _ o o - oooooooo Λ Λ o •g ° ° o VI VI VI VI VI VI' 0 id vo io vo in ID VO VO VO VO! t. o m o ooiinom ", o o o o ^ v o ^ 1 i r-ln<r—l— •'iH"-J*"THHiHi>-^ rrtHlOVO· . m OO O O O O _ O O O O Λ Λ o <

*H VI VI VI VI O ° VI VI VI VI VI

•5 tn m vo in vo vo m io1 * g H H H H H “iS 0."m.ri 2 S ^ °- S " °°°S00oSSS° Λ s: *ö H ----------------------- V in in in tn m ΙΟ l £ oo m $Qojin£Qinoin|i) mJQoom ^ ^ o O rH * ^ ™ rH - ™ ™ CN - - ,-H (N £ VO - tm o _-o_ooo_ o_oo λ o

2 ° o ° V) ° ° VI VJ o VI

' "" "" _ _ _ " .... » vo in .* rt S r- tr> o (N ^ * » 9 oeo^toioeOH(soo^j«iH®rt «η';γΙ vo ;* .· · m ^ o - σ λ ;·.·. e 5 w ° ° : ,· *h ä -----——---——--—————---

... 3 S VOVO VO VO VO

.· Jk vom in in m o m o in rl o o ", o ^

*...· 3 ^ O ·. 1—I - M - - rH -I -l ^ Μ rrH VO

, . B _j moioooo oo o _ o o -Γ o λ

:.\ VI VI ° VI VI ° VI

··· · H ^ --------*--—---———---—-- * * · — 2* ιλ m

'.· * fl Ä O »H O

a w < m w tf h > σι σι σι m rt rj σι σι <n m m n 3lj οοοω·Η*Ητ-»33ΐη m o

. *53 VOair-Or-*~lrlt-l*H,-ttJU-H rHrH Ty Q CM

... Isä ^οο^·»ησΐΗ<<<·Η·ΗΌ iTfvomo; u * * · - T* .31 .y X X Ti t/>WWW4Jl->-i-iOOOIr~· ·*· >,>,Εοοοοοι<ν£Φ w (η mmwwmwmwww^H^iMrH^i 3 <0 ^ φ 51 i 1Λ vo ω tn ί v m tn ^ in o o N i N o < M H N H H · H H H ” W - ^ ^ - - H ^ ’f « ^ 1 " ° o ° 518 o => Λ Λ ° i ιη tn m m ιη ,n vo vo vo vo vo _ ^ v ^ tn ^ tn n ^ jq S o ιλ ^ u> Sj o o o o m „ J o c M O «O · ' '« n O o O-ToOOOO^ A ov ° o o o ° ° VI ° VI VI VI VI VI λ in VO VO VO VO Lfl vo v m m oitn o m o © o na ti>^poc M ^ i-H -1-trHr-l -(N ‘H H H - - - . r) H ® ^ - rsj “ o -o o o o o o λ A o t

° o VI VI VI VI σ VI V

« 3 ui ui vo tn vo tn tn VO VO VO VO vov 0 (N (N in (N o (N O N N in O o O O fM^r0< W M rH - rH - H - H H t-ι «H H 1 ' - " - ^ m Ύ ,

. CN 10-0-0 -- o O o O O Λ o V

^ O O VI O VI O O VI VI VI VI VI ' 5 _______________________

M

+J lrt tn vo m vo vo vo m vov v en tn tn in nt tn o oa o o o „ Μ 'J © < 7 (N o o o - o o - o o o _ A o < 1 ° O VI oi VI VI VI ° VI \ O ---------------------- h vo vo in vo vo in vov +> o m in in m o in o m in in ojoorMin^^ot •H MH 1 1 - - · ·Η - - ‘ H rl 1 -H ' « 'ö ' S rs} o Ο O O o O O O Ο Ο -ΟΟ-ΟΛΛΟί ** VI VI o VI VI o Vl\ ö ----------------------- •H vo v OI „ Ti o < SHOMDCOtOOOflCilHIIINNvIiHHNnri^V) 1

" Λ 51 I

•H _______________________ vo vo vo ιή vo vo vo v oo JQ m p. o S ui oo^oo'oj’tfot

^ rH T}· »H rH ^ 1-t - LT - Vf H - - ^ v r VO VO

<N — O ^ 0-0 0 0-00 Λ Λ o < J J ° VI ° VI VI ° VI VI Vl\ e/:e >» -JJ ----------------------- **** m n lrt vo vo io lft vo vo vo m vo vo vo ιον ,, S T, r-JQo ooJQooon tn ooo -o’ -o1 o c +1 ’1i <N) “ O 00—000- o ooo Λ Λ o c »O vi νι νι ° νι νι νι o vi vi vi vm

* « «p4 JS

a % —1—1—-----------—----- 52 „ ιη ί ΙΛI ΙΛ ,. VO Ό Ό ΙΛ I U> m m m ^ n mi ro rg JQ σ in tn in in o o cg o Π *4 - 01 r-t *IH H * - - *H - -J - * HjH| ® tO -

rg o O ~ *. O - - _ O O O O O O O H A O

O 0 O O ° Vt VI VI O Vt <* tn m UJ ^ nTf'iOOM'JOOfflCOOiOOCD^^HH -tf tovo (M π O Λ Λ n .. ^ ^ ^ Ί1 rt co to to to eg ^ m Λ Λ ΑΛΑ _____j____1---1----1------ § nTfoo^oow^co^tN^ci^oo ™ ^ « °-

2 VI

w H ---------------------- J* .to.to\ototoioiovovo m to to to to to

’’“I rH ^ O V"! O O O OOOOOLOCNOOOOm rsj^O

Ή et™ .....*H.....P! to - +J rg 'ο_Γοοο oooooo ~ o o © o o Λ o

^ °Vf°VIVIV!VtVIV!VtVt O VI VI VI VI VI

I ------------------- in .to,. to to to to to 8 ° SiSJ“i “JS 2 « S o S “ ° ® ° « s °.

jj OJ*^Too“ - 0^0,-, OOOOO A o

+j ° ° ° O ° vi ° VtVtVtVI VI

Ή > ---------------------- r* to to to to ,η to ,J at to σ w o o o « ^ o n νηηνηη-ηη.ηην.--·':νμ'ο* — rg o o oooo0 Λ o

C VI Vt VI VI ° VI

*0 ---------------------- m v> to t- to

z 00 © °ea^,^<N

· tf (N fl1 O) H L H tf lO to H

• eg ο ο 0 Λ A -

tvt VI ° O

3 -------1--------------- • r- to £ o £ in ^ o

***· ** J? MNNtNHiffsiDigi ^ N « (N -. -'»tOtO

Γ·.. 8· " ° ° δ ° ° δ ;·. N ^ * * ί Ή Λ m .n .n LO tO lO tO _ ΙΟ

** ti Sm to Vlt^lCiCICvt O) OOO^ „-5fO

3 ^ e, H| * . <N N M , H H H N H H , . 4Ν. H ^ »O ' • ΐ «5 Ä rg o © ^ o - o o o - Ao ... 1H ooo 0 vt Vt VI ° vt : ;·; β ------LJ—-------------- *·· ‘ HV. m m

.';·, . 2* O rH O

... β P· rii B H V f» * 4 ^ m et m rg ji at σι σι n n m 3 rj O CO Wf-<r-lrHppM tn o

LJ toatr-Ot^^nOi-l^rHOU^H iHH Q (N

□ rj ai ^ tji h σι ,-t < < -h -h tj i n· ιο cg OS U

m ^ u tji x x tocotocoAJj-i^iooor' .;,· - >. >ι ε «o oo rg eg e ω trt ... «wm»mwwwwwtH^-iMiH^-i d «ö ^ a>

. *. m ^3333D33333QO«__WOTUNr|C

53

xjj VO VO VO VO VO VO

h m in in ij o mooooo^^fo rf V - .-I ,Η M M M ,H H H......V> VO - 01 (S] o O O * ,-T O OOOOOO Λ ΛΟ n 0)0 ° ° Vt Vi VI VI VI VI vi M ---------------------- T1 vo vo Ko vo S? o in^m^inino^ JQoooin Ί» ^ •H (—I i—I - ^ M M H M N ‘ « ID « H (M O ‘ O ‘ O O O _T Q O O O O ΛΛ

+j ° o VI ° ° VI VI VI

3 --------1-------------- 0 · “ “i s a s “i s “i a s s s is ^ s s h (M O O ~ ~ ' O O O O “ O O O ’ Λ Λ +> OOO VI ° VI Vt VI ° > — ...... I-Ll.-J-------J----- tn vo in vo vo vo vo vo ä co mm in „ n in o in in inr-JooooTf^o m *η - - i-i ^ -f · - - m - T-ι - - - - vo vo (N O O O—T-OOOO O - O OOO Λ Λ o

M ° o VI o VI VI VI VI VI

S ----------------------

•3 R.„ “h H ".S S h S s h h »s s S H H e jS

•μ 0)0 o ” “ o _ o 0 o Λ o

Il 0 ° V, O 0 VI O VI

1 3 _ • X. 4J \o o ::·· β ί N Λ 51 f : ·· V M ----------------------- ·· * ® a m in : · ; Ή Λ o «—· o • . « S < m h vi h

11« 3 01 m m N

* *3 A σ> σ< eri w w m

*...· S Z OCOWr-«rHr-l33M ΙΟ O

*3 lOOvr-Of-i-im—IrH—l o O r-l f-l 'JQ fM

l B CO 'i Tf h CT\ ^ < *c < ·*\ — Ό i^jivofMo; U

··· u \ '•»•^•«d'xx^MWWWiJj-'-HOolor' **· · hi >,>J£coa)fMrMe<Bin

··· et S WWMWWWWWWWi-l'-H^T-t'-l 3 ΙΟ O

2 si . 3333333333000) w W >»i N γΗ C

• n w i ®ffl««®<uo»aia»®g6T5gg-H-F4ieco<u > §ti)-il-t^UM^UMUi®ai-H33^^HC0WDi

(M U -H3P33333333i0iTfa-H-HiOnJ'H3 O

. 3 s S m m m m h w h a

··· * " EfwwwwwMWWwwMwwflJoJidfliflJCO

* * * " O 333333 PSPSPSS'W'MiwiwDt-HOW

• uuuouuouuuouo 3 ,··. ff) UUUU0UUt>U00U0«WWWWtt«i0 • J 0000000000000333333 *H0 54

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös os< mikrobivastaista aktiivisuutta in vivo kokeellise soituja tartuntoja vastaan laboratorioeläimissä. annosta testiyhdistettä annettiin hiirille, jotta 5 keellisesti tartutettu testiorganismilla, havait-visuus mitattiin ED50-arvona [tehokas annos mg/k testieläimistä suojaamiseksi: katso W. Wick et Bacteriol. 81 (1961) 233 - 235]. Malliyhdisteille ED50-arvot esitetään taulukossa 4.

• · · « • Ml • · ft · « «« f ft ft ft ft · ft ft ft ft ft • ft* ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft Mft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft·# ftftft ft ft • ft ft ft ·

Taulukko 4 55

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus in vivo, EDm (mg/kg/2)

Yhdiste Stapylococcus Streptococcus Streptocoi aureus__pyogenes__pneumoni vankomysllnl__1,2__0, 8__111 A82846A 0,19 0,084__0,39 AB2846B__0,25__0,12__0,18 A82846C__ljJ__IjS__4,6 1__0,086__0,052__0,025 10 2__0,27 0,014__0,025 4__0,36__0,012__0,036 _5__0,13__0,039__0,036 6__0,15__0,013__0,021 _8__0,12__>0r5__0,273 12__0,13__>0,5__>0,5 14__0,43__0,37__>0,5 15 22__0,049__>0,5__>,05 25__0,16__0,087__0,088 29__0,088__0j_l__0,054 32__0,055__0,034__0,039 36__0,19__0,28__0,31 39__OjJ.__0,045__<0,031 41__n.d.__0,082__0,087 20 46__n.d.__0,378__0,156 49 __0,053__0,045__<0,031 50 __OjJ.__ 0,047__0,057 *·· 51__0,16__0,057__0,036 I;” 52__0,052__0,046__0,074 f *·* 53__0,077__0,16__0,071 ;V; 57__0,041__0,054__0,046 25 64__n.d.__0,044__<0,031 87__n.d.__0,054__0,027 • 90__n.d.__0,058__0,049 93__n.d.__0,074__0,012 V : 94__n.d.__0,16__0,049 97__n.d.__0,066__0f 038 , 100__n.d.__0,062__0,046 30 104__n.d.__0,12__0,041 105 n.d. 0,12 0,041 * f------*- ♦ ·* 1 rtC ^ Λ Λ Λ ΛΊνΤ 4

Taulukko 4 56

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus _in vivo, EPS0 (mg/kg/2)_

Yhdiste Stapylococcus Streptococcus streptoco __aureus__pyogenes__pneumon: 122 __n.d.__0/ 23__0,31 123 __n.d.__0,076__0,039 124 __n.d.__0,092__0,041 131__nxL__<0,031__0,077 204__n.d.__<0, 031__0,046 211 n.d.__<0,031__0,041 10 223__rud.__<0,031__<0,03: 229 __n.d.__0,058__0,078 230 __n.d.__0,046__0,078 n.d. - ei suoritettu 15 Monien kaavan I mukaisten yhdisteiden mi täisen aktiivisuuden tärkeä näkökohta on niiden suus vankomysiiniresistenttejä enterokokkeja vast aktiivisuutta havainnollistetaan taulukossa 5f j tetään yhteenvetona vertailu malliyhdisteiden ak 20 desta edustavia vankomysiiniresistenttejä ja vank herkkiä enterokokkeja vastaan [Enterococcus faeci *:* terococcus faecal is, keskimääräinen aeometrinen ««·« - - S\, ml)], jolloin määritys suoritettiin käyttäen tav liemen mikrolaimennusmääritystä. Loppupisteet lu !···, 25 tunnin inkuboinnin jälkeen. Disakkaridiosan ami • i modifioinnilla saadaan parempi aktiivisuus vankom * # · "!.* sistenttejä kantoja vastaan kuin kantaglykopep biootilla.

• • 94 9 4 4 944 499 • 9 • 4 444

Taulukko 5 57

Vankomysii- Vankomysii-

Yndiste nlreslstent- nlherkkä nro ti kanta kanta 3 vankomyslinl 282 _3 , 9_ A82846A~ >64 ~ 1,7 A82846B__29__0,22 A82846C__353__1,3 I __0,25__0,0061 _2__0,044__0,00038 10 3__2j8__0,11 _4__0,50__0,062 _5__0,50__0,072 6 __lj_2__0,14 7 __2jB__0,43 8 __1^0__0,57 9 __11__0,38

3-5 10__3^4__3 ,S

II __6j_7__0,22 12 __lj_7__1,1 13 __19__0,76 14 __0,50__0,76 15 __6i7__0,14 16 __9j5__0,67 20 17__9j_5__0,38 18__6j7__0,38 . 19__4j_8__0,22 ...T 20__4jJ__0,38 21 __SjJ__4,3

22 __1^0__l.S

: 23__5j7__2,0 .·*·. 25 24__54__0,67 /·;' 25__4j0__0,22 : 26__54__0,66 27 __45__1,5 28 __4^7__0,71 29 __0,21__0,031 . _ 30 4,7 0,071 *·· 31 9,5 1,2 : : 32 0.50 0.089

Taulukko 5 58

Vankomysii- Vankomysii-Yhdiste nlresistent- nlherkkä 5 nro ti kanta kanta 42 1,7 ' 0,089 43 __13__1,1 44 __13__0,50 45 __2j_0__0,50 46 __0,71__0,50 in 47__4i7__01 57 1U 48__4^£__0,50 49 __0^71__0,083 50 __0,12__0,054 51 __0,84__0,22 52 __0jji9__0,11 53 __0,35__0,25 1<5 ϋ__hl__OilS_ ±D 55__13__1,7 56 __19__1,0 57 __0,35__0,041 58 __5,7__0,76 59 __51__0,42 60 __19__3 F 0 on «__L€ hii_ 62 __9j5__0,22 63 __54__0,66 64 __0,71__0.077 **·* _65__2 F 4___0,20_ j\. 66__16__0,76 JV. 67__l_j7__0,16 : 68 6,7__0,25 25 69__13__0,44 .*** 70 2.0 0,092 : 7i__n__0,57 :V: 72__4_|7__0,28 73 __11__0,25 74 __11__0,33 : qn 75__ie__o.so ::: 76 8,o 0.29 * t 1 * ft I Π Ö 1 Γ Λ

Taulukko 5 59 ... Vankomysii- Vankomysii- naiste nlreslstent- nlherkkä nro tl kanta kanta 5 _______________ 88 __Ijl__0,055 89 __U__0,44 90 __0,71__0,041 91 ___2_j_8__0,11 92 __1^7__0,082 93 __0,42__0,042 10 94__0,50__0,041 95 __lj/7__0,054 96 __1^4__0,11 97 __0,71__0,054 98 __2j_4__0,095 99 __72__0,76 100 __0,71__0,042 15 101 4,0__0,25 102 __2^0__0,13 103 __4j_0__0,33 104 __lj_2__0,062 105 __0,84__0,062 106 __0,71__0,034 107 __0,59__0,082 20 108__0,84__0,04 109__72__0,22 . 110__1*7__0,047 111 __0j21__0,031 112 __1*4__0,072 \m y 113__0,84__0,054 114__0,59__0,031 j···. 25 115__8j_0__0,19 116__0,42__0,031 n?__U__o.^ 118 __0,84__0,048 119 __0,59__0,048 120 __1,0__0,072 . 121__1,0__0,063 **|·* 30 122__1^0__0,054 123 i,o 0,041

Taulukko 5 60

Vankomysii- Vankonysii-Ynai s te nlreslstent- niherkkä g nro ti kanta kanta 133 4,0 0,13 134 __2j0__0,13 135 __4_j_8__0,22 136 __23__0,76 137 __6j7__0,38 138 38 0,87 1 n---*- 1U 139__23__0,38 140 __6j_7__0,19 141 __8^0__0,25 142 __45__1,5 143 __2j_0__0,048 144 __11__9,2 145 __64__1,3 10 146__64__1,5 147 ___25__1,3 148 __0,15__0,052 149 __45__0,66 150 __lj_7__0,25 151 __415__0,14 20 152__27__lj2_ 153 __1,4__0,083 154 __2j_8__0,072 155 __128__1,3 156 __5^7__0,17 I’*.. 157__2^__0,054 :v. 158__1,7__1,0 2 159__27__0,50 ö 160__9jS__0,22 161__23__0,44 :·| · 162__4,8__0,12 :T: 163__2j_0__0,87 164 __lj7__0,11 165 __4j_0__0,062 30 -155--±1--- 167 __1^0__0,055 168 __3j_4__0,10

Taulukko 5 61

Vankomysii- Vankomysii-Yhdiste nlreslstent- nlherkkä ^ nro ti kanta kanta 179 1,7 0,060 ~ 180 __>128__0,71 181 __8j0__0,060 182 __13__0,250 183 __23__0,130 184 __27__0,570 10 185__4j7__0,060 186__11__0,290 189 __2j4__0,10 190 __6^7__0,29 191 __6,7__0,57 192 __0,84__0,035 193 __2__0,072 15 194 2,4__0,083 195 __2j0__0,042 196 __lj7__0,027 197 __lj_2__0,16 198 __3j_4__0,062 199 __1^4__0,036 200 __3^4__0,041 20 201__lj2__0,44 202__1,4__0,76 9lm 203 1^0__0,036 ···:’ 204__0,71__0,031 205__1__0,036 |Ve 206__1^7__0,095 2 V 207 1,2 0,50 : : 208__2^8__0,17 209__1^2__0,136 : 210__0,84__ο,04ΐ :T; 211__0,35__0,024 212 __0,50__0,036 213 __1,0__0,55 : ™ 2jlZ!__0.02* ::: όυ 2is__2^__0,25 216 0,35 0,032

Taulukko 5 62

Vankomysii- Vankomysii-Yhdiste nlresletent- niherkkä nro ti kanta kanta 5___ 226 __Iti__0,041 227 __0,71__0,11 228 __ljO__0,14 229 __0,50__0,024 230 __0,35__0,031 231 __1*7__0,11 10 232__0,71__0,29 233 __1,7__1,7 234 __2__2_ 235 __2*4__0,25 236 __1^4__0,5 237 __1*0__0,048 238 __1*4__0.14 15 239__2*8__0,095 240__1,19__0,055 1 241 I 1.4 0,048

Monet maitohappobakteerit, mukaan lukit Leuconostoc-, kaikki Pediococcus- ja jotkut Lactc 20 lajit, ovat luontaisesti resistenttejä vankomj Vankomysiinin käytön lisääntyessä näistä bak ^•j· johtuvia tartuntoja on raportoitu lisääntyvällä t la potilaissa, joiden immuunijärjestelmä on he •

•V. [Handwerger et ai., Reviews of Infectious DJ

.···, 25 (1990) 602 - 610; Ruoff et ai., Journal of Clinic ;*]*e biology 26 (1988) 2064 - 2068]. Kaavan I mukaist * « · teiden mikrobivastäisen aktiivisuuden yksi tärkeä ...

' ta on niiden aktiivisuus vankomysiiniresistentte happobakteereja vastaan. Esillä olevat yhdist 30 käyttökelpoisia vankomysiiniresistenttien maito «M • « 63 1 liyhdisteiden aktiivisuudesta edustavia vankom] sistenttejä maitohappobakteereja vastaan [Pedicxx dilacti, Pedicoccus pentosaceus, Leuconostoc lad conostoc mesenteroides, Leuconostoc pseudomeseni 5 Leuconostoc citreum ja Lactobaci1lus confusus, 1 räinen geometrinen MIC (mg/ml)], jolloin määrit} tettiin käyttäen tavanomaista agar-laimennosmi aivo-sydäninfuusio-agarilla.

»1« 9 «««« 9 9 9 9 4 tt t 99 9 * 9 Ψ 9 9 9 9 999 9 9 • * 999 9 9 9 9 9 9 9 9 • 4 * * • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 64 >|

M

α w ^ νο ]S im ooivoiHnTHt-imrorHmri^ovovovo«>«>r' S8

Hf -3 _ __ - O ^ g® g ä U -H Λ Λ Λ ” § S u § ------1—LL—U---1---- n <

.j U AJ

* O C

ζ U dl M

•η W V) Q) ^ VO 00 CO CO

‘Γ* CP-H n^tNfNrg^'iCN^INOg'flN^^OJ'i^r Ϊ 0 0 0 Q O Ό U Λ Λ Λ Λ Λ ® 3 0 0) 1 φ 0) J w Ο α |_ Η w -Ρ υ φ — •Η Ο Ό ί· > 4J ·Η ο Λ ? £ Tj1 ίο ä 2 s · .3 λγΙ-Η ONW)HHwftHlftHHnO\«V>hhWr

’Π li U V IA oi ID

υ c » ^ Λ c 3 Φ © S Φ W * Ä -3 φ “ 2 _s_____U____I____I_____._ e ö — 5 0 rg

w tt w S

zj 2uS fMflifO°'i)000r'ir)WNHT)>T#^Ti^iC

6 at) O u 3 oiD<N^rHcocooo-in'-WrHnmv0ioioiDioa

·: * +J ä - S

e o 3 - :*. § +>---————----—------I— ... Λ « w w ~

t* -_j 3 3 «N

;· · w *H υ αι Λ .*! Ή fl u U s T3I ΙΟ • * 2 ηίήΛ rginniHVo°Jc?r'c>v£iiD(NrHT)f’fl'H^rrr : ; -3 >< οοΐ ··· 2 . 112* • § β Ό G Φ ... β ® O Ji :.: : h v ^ α “ ·«· Cn _ ““ —™ ™"" t I 1 “ ::: es g ^ o I > "" § υ o S H 8 5 8 S 5 « °1 ” * ^ °. ^ N. « ^ m rt ^ m in r ..\ MS O^* «2Ηιη(-Λΐ^|ο|^^(ηΝ^ΙΛ'Λα,ΙΛιη'· *···* ·3 n “ • · dO o. <ö jx 4 65

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseutti! tumukset ovat myös osa tätä keksintöä. Täten edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän suolai sa, voidaan koostaa oraalista tai ruoansulatuskai 5 kopuolista antoa silmällä pitäen bakteeritartunt rapeuttiseksi tai ennalta ehkäiseväksi hoitamise)

Esimerkiksi yhdistettä voidaan sekoittaa ti siin farmaseuttisiin kantajiin ja täyteaineisiin tää tablettien, kapselien, eliksiirien, suspei 10 siirappien, vohvelien ja muiden vastaavien muodo: van I mukaista yhdistettä käsittävät koostumukset vät noin 0,1 - noin 90 paino-% aktiivista yhdis yleisemmin noin 10 - noin 30 %. Koostumukset voiv! tää tavanomaisia kantajia ja täyteaineita, kuter 15 tärkkelys tai gelatiini, laktoosi, sakkaroosi, mi] nen selluloosa, kaoliini, mannitoli, dikalsiumf< natriumkloridi ja algiinihappo.

Hajottavia aineita, joita tavanomaisesti 1 tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa, ovat 20 melloosi, mikrokiteinen selluloosa, maissitärkke! riumtärkkelysglykolaatti ja algiinihappo.

··· Tablettisideaineita, joita voidaan sisälly *#** •\e kaan, ovat arabikumi, metyyliselluloosa, natrium! * metyyli selluloosa, polyvinyylipyrrolidoni (Povido 25 roksipropyylimetyyli selluloosa, sakkaroosi, tärk • 1 2 3 etyyliselluloosa.

11/ Voiteluaineita, joita voidaan käyttää, ov< 2

» » I

3 1 siumstearaatti tai muut metallistearaatit, steari: silikonineste, talkki, vahat, öljyt ja kolloidini 30 oksidi.

• ta :...5 Flavoriaineita. kuten nioarminttu. talv: 66

Laskimonsisäiseen (i.v.) käyttöön antibioo liukoista muotoa voidaan liuottaa Johonkin tavan< käytetyistä laskimonsisäisistä nesteistä Ja anti siona. Tällaisia nesteitä, kuten esimerkiksi fys: 5 suolaliuos, Ringerin liuos, tai 5-%:inen dekstrot voidaan käyttää.

Lihaksensisäisesti annettaviin valmisteisi teen sopivan liukoisen suolamuodon, esimerkiksi ] ridisuolan, steriiliä koostumusta voidaan liuott 10 voidaan antaa farmaseuttisessa laimentimessa, kui geenivapaa vesi (tislattua), fysiologinen suola] 5-%:inen glukoosiliuos. Yhdisteen sopivaa liukei muotoa voidaan valmistaa ja antaa suspensiona vei sessa emäksessä tai farmaseuttisesti hyväksyttävä; 15 pohjassa, joka on esimerkiksi pitkäketjuisen r« esteri, kuten etyylioleaatti.

Oraaliseen käyttöön antibiootin sopivan i don, esimerkiksi hydrokloridisuolan, steriili ] koostettuna laimentimeen, kuten tislattuun tai d< 20 tuun veteen, on erityisen käyttökelpoinen.

Vaihtoehtoisesti antibiootin yksikköannoi ·* voi olla antibiootin, edullisesti suolamuodossai * #*# :*.tt sopivassa laimentimessa steriileissä, hermeettis< i :v. jetuissa ampulleissa. Antibiootin pitoisuus yksi! ♦ i \.!e 25 tuksessa voi vaihdella, esimerkiksi noin 1 %: • · 50 %;iin riippuen antibiootin nimenomaisesta muc • * » sen liukoisuudesta ja lääkärin toivomasta annokst • · ·

Lisänäkökohtana tämä keksintö antaa käytte telmän tartuntasairauksien hoitamiseksi, etenkir 30 joita ovat aiheuttaneet gram-positiiviset mikro-oi : * eläimissä. Tämän keksinnön mukaiset vhdisteet nva 67 sista ovat vakavat stafylokokki-tartunnnat, esd stafylokokin aiheuttama sydämen sisäkalvon tul stafylokokin aiheuttama verenmyrkytys. Eläin voi < alttiina mikro-organismille tai sen tartuttama. M< 5 mukaan eläimelle annetaan kaavan 1 mukaista y) määrä, joka on tehokas tähän tarkoitukseen. Yleen; tehokas määrä kaavan 1 mukaista yhdistettä on ani on noin 0,5 - noin 100 mg/kg. Edullinen annos on noin 60 mg/kg aktiivista yhdistettä. Tyypillisesi 10 annos täysikasvuiselle ihmiselle on noin 50 mg - ] Tätä menetelmää käytettäessä antibiootti antaa yhtenä päiväannoksena tai useina annoksina ] Hoito-ohjelma voi edellyttää antoa pitempien aiki ajan, esimerkiksi useiden päivien tai 1-6 viil 15 Määrä kohden annettua annosta tai annettu kokoi riippuvat sellaisista tekijöistä kuin tartunnan : vakavuus, potilaan ikä ja yleinen terveydentila, antibiootin sieto ja tartuntaan liittyvät yksi ta: mikro-organismi.

20 Kätevä menetemä hoitomenetelmän harjoittani antaa antibiootti laskimonsisälsenä infuusiona. r ·*» nettelyssä antibiootin sopivan liukoisen suolan j ··*» ·*." koostumusta sisällytetään fysiologiseen nesteese< :v. 5-%:inen dekstroosiliuos, Ja saatu liuos annetaai • t 25 ti i.v.-nestesiirtona. Vaihtoehtoisesti i.v.-: » . - - /'I "piggy-back"-menetelmää voidaan myös käyttää.

► * * Tämän keksinnön toiminnan täydellisemmäksd * * * *** * nollistamiseksi esitetään seuraavat esimerkit, kuitenkaan tule tulkita keksinnön suojapiiriä i 30 viksi.

:***: Esimerkki 1 4j 68 seoksessa ¢140 ml) argon-suojakaasussa, lisättiii nyylikarboksaldehydiä (331 mg, 2,12 mmol, 1,7 ek< seos kuumennettiin 70 °C:seen, jossa sitä pidetti 2 tunnin ajan. Sitten liuokseen lisättiin natrii 5 borohydridiä (554 mg, 8,83 mmol, 6,9 ekv). Kuum< 70 °C:ssa jatkettiin vielä 1,75 - 2 tunnin ajan, m keen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöti: haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännöstä laimi vedellä (150 ml) ja kylmäkuivattiin kiinteän aine» 10 seksi*

Kiinteää ainetta puhdistettiin preparat: käänteisf aasikorkeapainenestekromatogr af iällä (HP] täen Watersin 3 x (40 x 100 mm) C18 Nova-Pak -pi Watersin C18 Nova-pak -valvontainserttiä ja TEAP 15 systeemiä. Analyyttinen menetelmä analyysiin oi TEA/fosforihappo (TEAP), pH 3, gradienttisyst ajankohtana 0 5 % CH3CN / 94,8 % H20 + 0,2 % TEAP, dettiin vakiona, ja ajankohtana 20 minuutti CH3CN:ää / 39,8 % H20:ta + 0,2 % TEAP:tä, joka ] 20 vakiona. Käytetty UV-aallonpituus oli 235 nm ja nopeus oli 2 ml/minuutti. Analyysi suoritettiin ··· Watersin Nova-pak C18 RCM -kolonnia (8 x 100 mm) »··· $\t pak C18 -valvontainserttiä. Suolanpoisto tuottee: SV. teisfaasipuhdistuksen jälkeen on välttämätöntä ti 25 menetelmää käytettäessä.

• «

Suolanpoisto suoritettiin lisäämällä pui tuote 5-10 ml:aan H20:ta. 1 N HCl:ää lisättiii • · * tain ja samalla sekoittaen näytteen liuottamis tänä ajankohtana oli noin 1-3. Sitten liuoksei :..V 30 tettiin 8,2:ksi lisäämällä 1 N NaOH-liuosta. L; ··· * : saostui valkoinen kiinteä aine. Seos iäähdvtet 69

Esimerkki 2

Yhdisteen 4 valmistus

Seokseen, jossa oli A82846B*triasetaattia 0,848 mmol, 1,0 ekv) metanollssa (100 ml) argon-: 5 sussa, lisättiin p-fenoksibentsaldehydiä (298 mmol, 1,8 ekv). Saatua seosta keitettiin palautu: täen 2 tunnin ajan. Sitten liuokseen lisättiin syaaniborohydridiä (326 mg, 5,18 mmol, 6,1 ekv), mistä palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 2 turn 10 minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenläi ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin.

Tuotetta puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC: täen TFA-puskuria. Analyyttinen menetelmä analyys suoritettiin käyttäen Watersin Nova-pak Cl8 RCM 15 (8 x 100 mm) ja Nova-pak C18 -valvontainserttiä 2,0 ml/minuutti lineaarisella gradientilla 15 % i riiliä / 0,1 % TFArta ajankohtana 0 80 % asei liä / 0,1 % TFA:ta ajankohtana 15 minuuttia. Tuot sältävät fraktiot todettiin ultraviolettivalopyyl 20 235 nm:ssä. Orgaaninen liuotin poistettiin h: fraktioista ja seos kylmäkuivattiin valkoiseksi k: ·:· aineeksi, jolloin saatiin 0,618 mg p-fenoksib< • « · » A82846B-yhdisteen 4*tris( trifluoriasetaatti)suola saanto). Suolanpoisto tai jatkopuhdistus ei ollut .···, 25 Tämä menetelmä on myös erityisen käyttökelpoinen ^ • m 2 valmistamiseksi, jolloin fenyylibentsaldehydi lähtömateriaaleista.

*** 1 Esimerkki 3

Menetelmä B

:.:V 30 Yhdisteen 176 valmistus S .· Seokseen, loasa oli Aft2R4fiR*triafiotaattia 70 70 °C:seen, jossa sitä pidettiin tunnin ajan. Sit tioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haih tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin jäännös. Tuoti distaminen suoritettiin preparatiivisella käänt 5 HPLC:llä käyttäen Watersin 2 x (40 x 100 mm) C18 -panosta ja Watersin C18 Nova-Pak -valvonta!: Eluointi suoritettiin käyttäen 30 minuutin li: gradienttla (ajankohtana 0 minuuttia 95 % (0,5-%:ista trietyyliamiinin vesiliuosta, jonki 10 säädetty 3:ksi fosforihapolla) / 5 % CH3CN:ää -> aj 30 minuuttia 20 % TEAPitä / 80 % CHaCN:ää) virtau ollessa 40 ml/minuutti ja suorittaen UV-dete nm:ssä. Haluttu fraktio haihdutettiin tyhjössä minkä jälkeen siitä poistettiin suolat käyttäen 15 Sep-Pak-panosta alla kuvatun mukaisesti. Tällöin tä 176 saatiin 22 %:n saanto (60 mg).

Saadusta tuotteesta poistettiin suolat seu Watersin Sep-Pak-panos esikostutettiin metanoiil kolonnitilavuutta) ja käsiteltiin sitten vedell 20 kolonnitilavuutta). Näyte liuotettuna minimiti vettä panostettiin Sep-Pak-kolonniin, joka pesti *·· vedellä (2-3 kolonnitilavuutta) ei-toivottujen poistamiseksi. Sitten tuote eluoitiin tarkoituk sella liuotinsysteemillä, tyypillisesti 1:1 CH3CN/ ]···. 25 ja/tai metanoli. Orgaaninen liuotinkomponentti po s m tyhjössä ja saatu vesiliuos kylmäkuivattiin lopp saamiseksi.

: Esimerkki 4

Yhdisteen 229 valmistus 30 Kolmen litran 3-kaulakolvi varustettiin ] ! : näähdvttimellä. tvoen siaäänvirtausoutkel1a Ha 71 1,1 ekv) lisättiin tähän sekoitettuun seokseen, m: keen lisättiin metanolla (500 ml). Lopuksi lisäti riumsyaaniborohydridiä (0,84 g, 1,33 x 10‘2 mol, ja sitten metanolla (500 ml). Saatua seosta k< 5 palautusjäähdyttäen (noin 65 °C).

Tunnin palautusjäähdyttäen keittämisen reaktloseoksesta oli tullut homogeenista. 25 tunn: tusjäähdyttäen keittämisen jälkeen lämpölähde po; ja kirkas reaktloseos mitattiin pH-mittaril] 10 58 °C:ssa). 1 N NaOH-liuosta (22,8 ml) lisättiir tain pH:n säätämiseksi 9,0:ksi (54,7 °C:ssa). Koi1 tettiin tislauspäällä ja seos haihdutettiin osli tyhjössä 322,3 g:n painoiseksi pitäen astian 40 - 45 °C:ssa.

15 Tislauspää korvattiin lisäyssuppilolla, jo! si 500 ml isopropanolia (IPA). IPA lisättiin t: liuokseen, jonka lämpötila oli huoneenlämpötila, 1 Kun noin 1/3 IPA:sta oli lisätty, muodostui rake: ka. Loput IPA:sta lisättiin nopeammin sen jäi 20 saostuminen oli alkanut. Kolvi punnittiin, ja s« tiin sisältävän 714,4 g IPA/metanoli-lietettä.

·;· Kolvi varustettiin jälleen tislauspäällä ; **** ' töä tislattiin osittaisessa tyhjössä lopun metano tamiseksi. Saatua lietettä (377,8 g) jäähdytetti: *···. 25 timessa yön yli. Raakatuote suodatettiin polyprop] kun läpi ja se huuhdottiin kahdesti 25 ml: 11 ”1/ IPA:ta. Materiaalia imettiin kuivaksi suppilossa • · * tin ajan, minkä jälkeen se sijoitettiin tyhjöuuni: maan 40 °C:seen. Talteen saatiin vaaleanpunainer 30 aine (22,87 g, teoreettinen saanto 22,43 g). HPLC-55 standardiin verraten osoitti 68,0 % yhdistettä 2: 72 tektiota. Käytettiin 20 minuutin gradienttiliuot: miä, joka käsitti 95 % vesipohjaista puskurit CH3CN:ää ajankohtana 0 minuuttia -> 40 % vesipohja kuria / 60 % CH3CN:ää ajankohtana 20 minuuttia, jo 5 sipohjäinen puskuri oli TEAP (5 ml CH3CN:ää, 3 ml happoa 1 000 ml:ssa vettä).

Esimerkki 5

Taulukossa 7 esitetään yhteenveto malliyht valmistuksesta ja tietyistä fysikaalisista omina: 10 ta. Tuotteen saanto laskettiin käyttäen kaavan II yhdisteen määrää rajoittavana reagenssina. Seura; mit esiintyvät taulukossa 6 ja ne määritellään täi netelmä" viittaa esimerkeissä 1 ja 2, tai 3 kuvat teesimenetelmään. "Reagenssiekvivalentit” viitta. 15 din ja pelkistimen mooliekvivalentteihin suhteesi II mukaiseen yhdisteeseen. "FAB-MS (M+3H)" viitt. atomipommitusmassaspektrometriaan.

• M * • M* 99 * · 9 ·· 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 *99 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9* 9 9 9 999 999 9 9 9 9 73 ”1

Taulukko 7

Mene- Reagenssl-

Yhdiste Saanto telmä/ ekvivalentit fab-m c nro (%) DMF:MeOH (aldehydi/ (M+3H

° NaBH3CN) 1 1 28 I A/l:1 1,7/6,9 1733 2 45 A/lil ~ ^7/6,9__1760 3 __28 A/l:l__1,8/7,6__1732* 4 __20 A/0 :1__1,8/6,1__1776*- 5 __30 A/0 :1__1,8/6,1__1790 10 6__10 A/0 il__1,8/6,1__1768*- 7 __55 A/0 il__1,8/6,1__1740*1 8 __16 A/0 :1__1,8/6,1__1826 9 __32 A/0:1__1,8/6,1 1764*’ 10 __6__A/0 :1__1,8/6,1__1868 11 __38 A/0 :1__1,8/6,1__1784 12 __46 A/0 :1__1,8/6,1__1940 15 13__32 A/0 :1__1,8/6,1__1783* 14 __5.4 A/lil__1,9/4,2__1859 15 __42 A/0 :1__1,8/6,1__1763 16 __39__A/0 :1__1,8/6,1__1807* 17 __41 A/0 :1__1,8/6,1__1798 18 __27 A/0 :1__1,8/6,1__1817 19 __30 A/0 :1__1,8/6,1__1739 20 20__5__A/l: 1__1,8/1,8__1775* 21 __11 A/lil__1,8/1,8__1872* 22 __8__A/l: 1__1,8/1,8__1829* 23 __ND I A/ 0:1 1,8/3,6 1888** Γ\. 24 34 A/0:1 1,7/2,5 1685 25__31 A/0:1__1,8/1,6__1779 : ·* 26 30 A/0:1__1,7/2,5__1685 :[**: 25 27__19 A/ 0:1 1,8/2,5__1734* 28__35 A/0 :1__1,6/1,6__1735 : 29__39 A/0il__1,6/1,6__1785* :T: 30__29 A/0 11__1,6/1,6__1734* 31 __11 A/0 :1__1,7/2,5__1684* 32 __28 A/0 :1__1,5/1,6__1771* : 33 ND A/l:l 1,8/1,8 1789 e...t ου 34__ND A/l: 1__1,8/1,8__1836 35 ND A/lil 1.8/1.8 1785 74

Taulukko 7 Mene- Reagenssi-

Yhdiste Saanto telmä/ ekvivalentit PW

5 nro (%) DMF:MeOH (aldehydl/ (M

NaBHjCN) 45 50 A/Oii" 1,1/1,S__11 _46__38 Ä/0 :1 1,1/1,5 li

_47__40 A/0 :1 1.5/1,5__V

48 __22 Ä/0:1 1,5/1,5 172 49 __44 A/0 :1__1,5/1,5__177 10 50__32 A/l: 10__2,0/1,5__1* _51__32__A/0 :1__1,5/1,5__li 52 __31 A/0 :1__1,5/1,5__18: 53 __43 A/0 :1__1,5/1,5__11

_54__4__A/l: 1__1,8/1,8__V

_55__21 A/0 :1 1,5/1,5 T

56__20 A/0 :1__1,1/1,5__V, _57__29 A/0 :1__1,5/1,5__18:

58__22 A/0 :1__1,5/1,5__V

_59__ND A/l: 1__1,8/1,8__li

60 __33 A/0 :1__1,1/1,5__1T

61 __24 A/ 0:1__1,1/1,5__V

_62__ND A/l il__1,8/1,8__Γ73 2Q 63__ND A/l; 1__1,8/1,8__171 64__30 A/0 :1__1,5/1,5__li _65__24 A/0 il__1,1/1,5__Γ ·;* 66__17 A/0:1__1,1/1,5 170 67__22 A/0:1__1,1/1,5 176 f ’*· 68__ND A/1:1 1,8/1,8 13 69__ND A/l: 1 1,8/1,8 11 \.I 25 70__44 A/0:1__1,1/1,5__li 71__4__A/0:1__1,1/1,5__179 • 72__32 A/0 :1__1,5/1,5__T75

"I.* 73__ND A/l: 1__1,8/1,8__T

: 74__17 A/0 :1__1,1/1,5__11 75__23 A/0 :1__1,5/1,5__180

. 76__16 A/l il__1,8/1,8__T

30 77__ND A/l: 1__1,8/1,8__Γ . — . 78 S A/l il 1,8/1,8 1* 75

Taulukko 7

Mene- Reagenss1-

Yhdiste Saanto teiniä/ ekvivalentit fab 5 nro (%) DMF;MeOH (aldehydi/ (M+:

NaBHjCN) 39 ~ j 43 " a7i:1~ I 1,8/1,8 17!

90 __13 A/l: 1 1,8/1,8 “ 17J

91 20 A/l:10 1,5/1,5 175'

92 23 A/l: 10__1,5/1,5__1T

10 93 42 A/0:1__1,5/1,5__18: 94 __41 A/0 :1__1,1/1,5__185· 95 __49__A/0 :1__1,1/1,5 178! 96 __34 A/0 :1__1,1/1,5__181 97 42 A/l:10 1,5/1,5 177! 98 31 A/0:1 1/1,5 181 99 __ND A/l: 1__1,8/1,8__1771 15 100 ND A/l: 1__1,8/1,8__171 101 __34 A/l: 1__1,19/1,8__1Ή 102 __41 A/0 :1__1,5/1,5__181 103 __37 A/0 :1__1/1,5__1788 104 __34 A/0:1 1,1/1,5__181! 105 __ND A/l: 1__1,7/2,0__183 106 ND A/l:1 1,7/2,0 18< 2o----1-1-- 107 __ND A/l: 1__1,1/1,1__1S< _103__ND A/0 :1__1,8/1,8__179! 109 __ND A/0 :1__1,8/1,8__17ί

110 __15 A/0 :1__1,1/1,5__18J

; *·. 111__ND A/l ;1__1,8/1,8__18< 112 __16 A/l: 1__1,8/1,8__lii 113 __45 A/0; 1__1,1/1,5__180j :[[[: 25 114__52 A/0 il__1,1/1,5__1881 115__39 A/0 :1__1,1/1,5__ ·*·: · 116__ND A/l:l__1,8/2,0__18: :T: 117__29 A/0 :1__1,5/1,7__iso: 118 __28 A/0 :1__2/1,5__176! 119 __41 A/0 :1__1/1,5__18< 120 __38 a/q:i__1,1/1,5__171 121 41 A/0:1 1,1/1,5 17i * φ -PH * ........ ' 76 1

Taulukko 7

Mene- Reagenssl-

Yhdiste Saanto telinä/ ekvivalentit F AB-! 5 nro (%) DMF:MeOH (aldehydi/ (M+3

HaBH3CN) 132 49 | a7Q:1 1,1/1,5 184

133 __41 A/0; 1__1,1/1,5__18S

134 __30 A/ 0:1__1,1/1,5__1801 135 __ND A/l; 1__1,8/1,8__177 10 136 ND A/lil ~ 1,8/1,8__169 137 __ND A/l: 1__1,8/1,8__176 138 __ND A/lil__1,8/1,8__174 139 __13 A/l: 10__2,4/1,5__1749

140 __11 A/l:10__2,9/1,5__175C

141 __ND A/l: 1__2,3/5,3__174 142 __ND A/l;l__2,5/5,4__182 15 143__ND A/l: 1__1,8/1,8__186 144 __ND A/l: 1__1,5/1,5__192 145 __ND A/lil__1,1/1,1__171

146 __ND A/l: 1__1,35/1,8__178C

147 __ND A/l:l__1,5/1,8__176 148 __31 A/l; 10__3/1,5__185

149 __18 A/0 :1__1,1/1,5__ITT

20 150 22 A/lil__2/4,8__180 151 __ND A/l; 1__1,8/1,8__176 152 __ND A/1:1__lr8/lT8 1826* /l· 153__22 A/l; 10__2,5/1,6__178 154__ND A/l:l__1,8/1,8 178 " 155__13 A/0:1__1,6/1,6__175 Γ*': 156__41 A/l:9__1,2/1,6__T78 I ]···. 25 157__9 A/l: 1__2,7/5,4__181 *···" 158__ND A/l: 1__1,8/4,1__185 159__13 A/l: 9__1/1,6__188 .·;·! 160__13__A/l:9__0)95/1,6 177 161 __ND A/lil__1,8/1,8 169 162 __ND A/l: 1__3,1/6,9__180 . .·. 163__ND A/1:1__1,9/5,3__185 30 164 ND A/l: 1 1,8/1,8 177 165 21 A/l: 1 2,0/4.9 181 1 ‘ 77

Taulukko 7

Mene- Reagenssi-

Yhdiste Saanto telmä/ ekvivalentit FAB-] C nro (%) DMF:MeOH (aldehydi/ (M+3i 3 HaBH3CN) 175 22 B/l ΓΪ 1,9/6,2 174 176 __21 B/l il__1,8/6,1 178;

~ 177 ND I A/l:l 3,6/1,8 ITT

178 __33__A/l: 9__1,4/1,7__1788 179 __22 B/l: 1__1,8/3,8__174i 10 180__16 A/1:1__1,1/1,3 1591* 181 __14 A/l il__1,1/1,3 161' 182 __17 A/0 :1 1,6/6,3__172 183 __17 A/0 :1__1,6/6,3 1691 184 __8__A/0 :1__1,6/6,26__1707 185 __21 A/l: 1__1,1/3,0__1725 186 __8__A/l: 1__1,1/3,0__1630 15 187__16 A/l.l__1,6/3,0__2110 188 __6 A/l.l__1,5/5,0__2976 189 __20 A/l: 10__1/1,2__1747 190 __9 A/l: 10__1,5/1,5__171' 191 __18 B/l: 1__1,8/4,1__1771 192 __11 A/0 :1__ND/1,8__1731 20 193__24 A/l: 10 2,0/1,5__1820 194 __27 A/l: 10__2,0/1,5__182: 195 __18 B/l: 1__1,6/3,6__1791 196 __18 B/l: 1__1,8/3,9__17±

197 __35 B/l: 1__1,5/3,5 18H

• *·· 198__14 B/l: 1__1,5/3,7__178- 199__ND B/l: 1 1,5/2,8__177: 25 200 11 B/l ΐ 1 1,5/3,7__1821 201 __14 B/l: 1__1,8/6,3 1873 202 __7__B/l: 1 1,3/5,9__1889 : 203__15 A/0 :1__1,1/1,1__1014: :T: 204__16 B/l: 1__2,0/5,6__174< 205 __23 B/l: 1__1,8/3,7__173:

206 __11 A/0 ; 1__1,1/1,1__17T

30 207__11 B/l: 1__1,6/4,2__1813 .***, 208__26 B/l: 1__1,9/3,9__170! 209 20 A/l: 1 1,0/1,6 177- - - - - -. ..........

11 78

Taulukko 7 Mene- Reagenss1-

Yhdiste Saanto telmä/ ekvivalentit fab- nro (%) DMF:MeOH (aldehydi/ (M+3 5 NaBH3CN) 219 24 ~ A/l:l 1,4/3,5 186 220 __21 h/Oil__1,3/1,8__178 221 __42 A/0il__1,3/1,8__178 222 __20 A/0il__1,1/1,1__178 223 __32 A/lil__2,4/4,5__1817 10 224__36__A/l: 1__1,6/5,6__1773 225 __ND A/Oil__1,1/1,1__178 226 __28__A/lil__1,5/3,0__176( 227 __22 A/l: 1__1,2/3,7__1777 228 __21 A/0:1__1/1,1__1848 229 __16 A/0 il__1/1,2__179 230 __27 A/0 il__1,3/1,8 1838^ 15 231__36 A/0 il__1,3/1,8__178! 232 __32 A/lil__1,8/4,6__180 233 __5 A/lil__1,1/7,3__187 234 __7 B/lil__1,5/3,5__183< 235 __15 B/l: 1__1,4/4,8__175 236 __4__B/lil__1,4/6,3__1819 237 __14 A/0 ; 1__1,1/1,1__m 20 238__25__B/0 :1__1,1/1,1__177 239__22 B/lil 1,6/1,5__JL81 . 240__4.7 A/l: 60__1,2/1,1__1810* 241 24 B/lil__1 f 1/2,5 1779 J\ 242__N.D. A/l: 50__1,1/1,2__178 I. y 243__20 A/0 :1__1,1/1,1__Γ79 • V 244 24 C/0:1 ~ 1,1/1,1 180

;··· 25 N.D. - ei määritetty I

/‘f *M+H______ lii _ *»m+2h_____ *»*M+4H_____ * * * *M+6H 11 1 ~~ » **>’* 30 Esimerkki 6 • 9

KanRAT ilmnAfiimiie 11 79

Aineosa l yhdisteen 2 HC1-suola ί maissitärkkelys, virtaava jauhe maissitärkkelys 5

Yhdistettä 2 (HCl-suolana, 255,4 mg), maisi lystä virtaavana jauheena (150 mg) ja maissitäi (144,6 mg) sekoitetaan sopivassa sekoittajassa seos on homogeeninen. Seoksella täytetään kovag< 10 kapseli nettotäyttöpä!noon 550 mg.

Esimerkki 7 Kapsel ikoost ujous 250 mg yhdistettä 229 sisältäviä kapseleit. tetaan käyttäen seuraavia aineosia: 15

Aineosa ] yhdisteen 229 HCl-suola : maissitärkkelys, virtaava jauhe maissitärkkelys 20

Yhdistettä 229 (HCl-suolana, 255,4 mg), ma: kelystä virtaavana jauheena (150 mg) ja maissitä: j’\. (144,6 mg) sekoitetaan sopivassa sekoittajassa •V; seos on homogeeninen. Seoksella täytetään kovagi * » .··*, 25 kapseli nettotäyttöpainoon 550 mg.

Esimerkki 8 « « i “j/ Suspensiokoostumus * Yhdisteen 2 steriiliä ei-liukoista muotoa ; tai se seulotaan suspensioon sopivaan partikke: • · · *"** 30 Tämä partikkelimateriaali suspendoidaan seuraava< * f * ·...· 1aan: 11 80

Aineosa I

lesitiini J

natriumsitraatti S

propyyliparabeeni C

5 tislattua vettä q.s. haluttu td

Esimerkki 9 Suspensiokoostumus yhdisteen 229 steriiliä ei-liukoista muotc 10 taan tai se seulotaan suspensioon sopivaan partd koon. Tämä partikkelimateriaali suspendoidaan se kantajaan:

Aineosa I

15 lesitiini ]

natriumsitraatti S

propyyliparabeeni ( tislattua vettä q.s. haluttu td 20 Esimerkki 10

Tablettikoostuaus

Valmistetaan 250 mg yhdistettä 2 sisältäviä teja, joiden koostumus on seuraava: » ♦ · » ♦ ρ · # ♦ .·**. 25 Aineosa 1 /**, lesitiini ] • fr · *·*.· natriumsitraatti a • · · *·* * propyyliparabeeni ( tislattua vettä q.s. haluttu td s · · 30 **· s. * Esimerkki 11 81

Aineosa t lesitiini 3 natriums!traatti 2

propyyliparabeeni C

5 tislattua vettä q.s. haluttu td

Esimerkki 12 Tablettikoostumus

Valmistetaan 250 mg yhdistettä 2 sisältäviä 10 teja, joiden koostumus on seuraava:

Aineosa I

yhdisteen 2 HCl-suola 2 mikrokiteinen selluloosa 3 15 kroskarmeIloosi-natrium ] providoni ] magnesiumstearaatti Ξ steariinihappo i puhdistettu vesi ( 20

Esimerkki 13 ·*· Tablettikoostumus $\e Valmistetaan 250 mg yhdistettä 229 sisälti :v. lettejä, joiden koostumus on seuraava: 25 • %

Aineosa I

• · yhdisteen 229 HCl-suola 2 il* mikrokiteinen selluloosa 3 kroskarmelloosi-natrium 1 ♦ 30 providoni 3 · * maanesiumstearaatti 7

Claims (31)

1. 82 1 *
2. 1. Yhdiste, jonka kaava on OH OH R—r6—^O^_ch20H 4OCv0^'°*· Η-Γ Hi ° H r/ H O 0-A^r2 Rj X OH HCT ^ xor5 5 tai sen suola, jolloin: ..ΙΓ - X ja Y ovat toisistaan riippumatta ^ «f : *·· kloori; V\l - R on vety, 4-epi-vankosaminyyli, aktinos tai ristosaminyyli; M* ! j*: 10 - R1 on vety tai mannoosi; - R2 on -NH2, -NHCH3 tai -N(CH)3)2; » · » - R3 on -CH2CH(CH}3)2, [p-OH, m-Cl]-fenyyli e noosifenyyli, [p-ramnoosigalaktoosi]-fenyyli, [ρ-ς • e * Hl sigalaktoosi]-fenyyli tai [p-CH30-ramnoosi]-fenyyl: - R7 on C2-i6-alk;enyyli, C2-i2-alkynyyli, Ci_ li-R8, Ci-i2-alkyylihalogeeni, C2-6-alkenyyli-R8, C nyyli-R8 tai CL-i2-alkyyli-0-R8, ja on kiinnitty ami nor yhmä än;
3. 5. R8 valitaan ryhmästä, jonka muodostavat: a) monisyklinen aryyli, joka on substit tai substituoitu yhdellä tai useammalla substiti jotka toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä, jc dostavat: 10 (i) hydroksi, (ii) halogeeni, (iii) nitro, (iv) Ci-e-alkyyli, (v) C2-6-alkenyyli, 15 (vi) C2-6-alkynyyli, (vii) Ci-6-alkoksi, (viii) halogeeni-Ci-6-alkyyli, (ix) halogeeni-Ci-6-alkoksi, (x) karbo-Ci-6-alkoksi, 20 (xi) karbobentsyylioksi, (xii) karbobentsyylioksi, joka on subs Ci-e-alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, halogeenilla tai n ^ (xiii) ryhmä, jonka kaava on -S(0)n'-R9, * ·*·*. on 0-2 ja R9 on Ci-e-alkyyli, fenyyli tai fenyy • · .·*. 25 on substituoitu Ci_6-alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, nilla tai nitrolla, ja • « « *11/ (xiv) ryhmä, jonka kaava on -C(0)N(R10) * · * Λ A * kumpikin R -substituentti on toisesta riippumat Ci-e-alkyyli, Ci-6-alkoksi, fenyyli tai fenyyli, 30 substituoitu Ci-g-alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, halc ··· • · , , (i) halogeeni, (ii) Ci-6-alkyyli, (iii) Ci-6-alkoksi, (iv) halogeeni-Ci-6-alkyyli, 5 (v) halogeeni-Ci-6-alkoksi, (vi) fenyyli, (vii) tiofenyyli, (viii) fenyyli, joka on substituoitu halog Ci-6-alkyylillä, C2-6-alkenyylilla, C2-6~alkynyylilJ 10 alkoksilla tai nitrolla, (ix) karbo-Ci-6-alkoksi, (x) karbobentsyylioksi, (xi) karbobentsyylioksi, joka on substituo alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, halogeenilla tai nitro 15 (xii) ryhmä, jonka kaava on -S(0)n-R9 ede ritellyn mukaisesti, (xiii) ryhmä, jonka kaava on -C(0)N(R10) määritellyn mukaisesti, ja (xiv) tienyyli; 20 c) ryhmä, jonka kaava on: f -CO· • ♦ · « a • m !>t)s jossa A1 on -0C(A2)2-C(A2)2-0-, -0-C : -C(A2)2-0- tai -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2- ja kukir ·*· 9 ·*·*· 25 stituentti valitaan muista riippumatta vedystä, Ci * lista, Ci-e-alkoksista ja C4-io-sykloalkyylistä; . d) ryhmä, jonka kaava on • 4 i ._. ,(Rn)p 85 1 (i) vety, (ii) nitro, (iii) hydroksi, (iv) halogeeni, 5 (v) Ci-e-alkyyli, (vi) Ci-8-alkoksi, (vii) Cc,-i2-alkyyli, (viii) C2-9-alkynyyli, (ix) Cg-12-alkoksi, 10 (x) Ci-3-alkoksi, joka on substituoitu Ci silla, hydroksilla, halogeeni-Ci-3-alkoksilla tai kyylitiolla, (xi) C2-5-alkenyylioksi, (xii) C2-L3~alkynyylioksi, 15 (xiii) halogeeni-Ci-^-alkyyli, (xiv) halogeeni-Ci-6-alkoksi, (xv) C2_6-alkyylitio, (xvi) C2-io~alkanoyylioksi, (xvii) karboksi-C2-4-alkenyyli, 20 (xviii) Ci-3-alkyylisulfonyylioksi, {xix) karboksi-Ci-3-alkyyli, (xx) N- (di-Ci-3-alkyyli) amino-Ci-3-alkoksi, ·*·.. (xxi) syaani-Ci-e-alkoksi, ja :v; (xxii) difenyyli-Ci-6-alkyyli, I .···, 2 5 edellyttäen, että kun Rn on Ci-e-alkyyli, Ci-8-alk • · ·**·β halogeeni, niin p on suurempi tai yhtä suuri kui *",* että kun R7 on Ci-3-alkyyli-R8, niin Rn ei ole ve * * * ** * alkyyli, Ci-8-alkoksi tai halogeeni; e) ryhmä, jonka kaava on !·'·'! . Λ (r'\ R12 valitaan muista riippumatta ryhmästä muodostavat: (i) halogeeni, (ii) nitro, 5 (iii) Ci-6-alkyyli, (iv) Ci-6-alkoksi, (v) halogeeni-Ci-6-alkyyli, (vi) halogeeni-Ci-e-alkoksi, ja (vii) hydroksi, ja 10 (viii) Ci-e-tioalkyyli; r on 1 - 5; edellyttäen, että q:n ja r:n ole yli 5; Z valitaan ryhmästä, jonka muodostavat: {i) yksinkertainen sidos, 15 (ii) kaksivalenssinen Ci-6-alkyyli, joka on tuoimaton tai substituoitu hydroksilla, Ci-e-alkyyl Ci-6-alkoksilla, (iii) kaksivalenssinen C2-6~alkenyyli, (iv) kaksivalenssinen C2-6-alkynyyli, tai 20 (v) ryhmä, jonka kaava on — (C (R14) 2) s- -R15- {C (R14) 2) s-, jossa s on 0 - 6; jolloin kukin stituentti valitaan muista riippumatta vedystä, Ci Γ\. lista tai C4-io-sykloalkyylistä; ja R15 valitaan -S-: stä, -SO-: sta, -S02-: sta, -S02-0-: sta, -C ( • * .··*. 25 -OC (O) -: sta, -C (O) O-: sta, -NH-sta, -N (Ci-6-alkyyl "C (O) NH-: sta, -NHC(0)-:sta ja N=N:stä; « * * ”··* R13 valitaan muista riippumatta ryhmästä • · * ’ muodostavat: . (i) C4-io“heterosyklyyli, • * 1 *·]·* 30 (ii) heteroaryyli, * · kyyli, Ci-io-al koksi, ha logeeni-Ci-3-al koksi, haloge aikyyli, Ci-3-alkoksif enyyli, fenyyli, fenyyli-Ci-3-Ci-e-al koksi fenyyli, fenyyli-C2-3~alkynyyli ja Ci_6-fenyyli; 5 f) C4-io“sykloalkyyli, joka on substituoim, substituoitu yhdellä tai useammalla substituentill toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä, jonka m vat: (i) Ci-6-alkyyli, 10 (ii) Ci-e-alkoksi, (iii) C2-e-alkenyyli, (iv) C2-6-alkynyyli, (v) C4-io~sykloalkyyli, (vi) fenyyli, 15 (vii) fenyylitio, (viii) fenyyli, joka on substituoitu nitro logeenilla, Ci-6-alkanoyylioksilla tai karbosykloa la, ja (ix) ryhmä, jonka kaava on -Z-R13, jossa 20 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja g) ryhmä, jonka kaava on ··· - Γ.ΓΊ 4-λ ♦ « • * jossa A3 ja A4 valitaan kumpikin toisistaan rii 25 seuraavista: (i) sidos, . ·\ (ii) -O-, • · · .···. (iii) “S (0) t", jossa t on 0 - 2, • * (v) -N {R18h-, jossa kumpikin R18-substitu< toisesta riippumatta vety; Ci-e-alkyyli; C2-e-al C2-6~alkynyyli; C4-i0-sykloalkyyli; fenyyli; fenyy] on substituoitu nitrolla, halogeenilla, Ci-e-alkan 5 silla; tai symbolit R18 ovat yhdessä C^-io-sykloalky; R16 on R12 tai R13 edellä määritellyn mukais< u on 0 - 4; paitsi yhdisteet, joissa R, R1 ja R5 ovat -CH2CH (CH3) 2, R4 on -CH2(C0)NH2, R6 on vankosaminyy! 10 Y ovat kloori ja R7 on 6-bromo-n-heksyyli ja R2 on NHCH3, R7 on 3-fenyyli-n-(prop-2-enyyli) ja R2 on R7 on (pyrid-3-yyli)metyyli ja R2 on NHCH3, R7 on (indol-3-yyli)metyyli ja R2 on NHCH3, 15 R7 on {adamant-l-yyli)metyyli ja R2 on NHCH R7 on (pyrid-3-yyli)metyyli ja R2 on N{CH3); R7 on sykloheksyylimetyyli ja R2 on NHCH3, R7 on pyrrol-2-yylimetyyli ja R2 on NHCH3, R7 on pyridin-2-yylimetyyli ja R2 on NHCH3, 20 R7 on furan-2-yylimetyyli ja R2 on NHCH3, R7 on 6-nitro-3,4-dimetoksibentsyyli ja ...t NHCH3, ja j\. R7 on p-hydroksibentsyyli ja R2 on NHCH3, **·1; ja näiden yhdisteiden suolat. * · ·»« • 9 9 « • » » »s » · * · ψ • · · * • ♦ · • · · ** · ♦ I * 9 • Ψ
4. 2. Yhdiste, jonka kaava on: rLr6— ΗίΎΥτΎι* Rav/J\^Jv.x \^V^ORl °ί>&Υϊ , Hvy« h4 S h/«0 oV JL Jy. OH Hor^NOR5 tai sen suola, jossa: - X ja Y ovat toisistaan riippumatta \ 5 kloori; ·;· - R on vety, 4-epi-vankosaminyyli, aktinos **·* ί\>β tai ristosaminyyli; - R1 on vety tai mannoosi; • + ]···. - R2 on -NH2, -NHCH3 tai -N(CH)3)2;
5. 10. R3 on -CH2CH(CH)3)2r [p-OH, m-Cl]-fenyyli noosifenyyli tai [p-ramnoosigalaktoosi] -fenyyli; *** * - R4 on -CH2(CO)NH2, bentsyyli, [p-OH]-fen [p-OH, m-Cl]-fenyyli; ·.·.· - R5 on vety tai mannoosi; ··· c . , : · — R r>n 4-pm -vflntoQami nuul i T.-aVncami a) monisyklinen aryyli, joka on substit tai substituoitu yhdellä tai useammalla substitu jotka toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä; jc dostavat: 5 (i) hydroksi, (ii) halogeeni, (iii) nitro, iiv) Ci-6-alkyyli, (v) C2-6-alkenyyli, 10 ivi) C2-6-alkynyyli, (vii) Ci-e-alkoksi, (viii) halogeeni-Ci-6-alkyyli, (ix) halogeeni-Ci-6-alkoksi, (x) karbo-Ci-6-alkoksi, 15 (xi) karbobentsyylioksi, (xii) karbobentsyylioksi, joka on subs Ci-6-alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai n (xiii) ryhmä, jonka kaava on -S(0)n'-R9, on 0 - 2 ja R9 on Ci-e-alkyyli, fenyyli tai fenyy 20 on substituoitu Ci-g-alkyylillä, Ci-e-alkoksilla, nilla tai nitrolla, ja ee"j" (xiv) ryhmä, jonka kaava on -C(O)N(R10): kumpikin R10-substituentti on toisesta riippumatl •V. Ci-e-alkyyli, Ci-e-al koksi, fenyyli tai fenyyli, * · .··*. 25 substituoitu Ci-e-alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halc ; .·. tai nitrolla; * 4 b) heteroaryyli, joka on substituoimaton tai > i · tuoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jo e sistaan riippumatta valitaan ryhmästä, jonka muodo *”·* 30 (i) halogeeni, « * « · / * \ λ Λ 1 J (vii) tiofenyyli, (viii) fenyyli, joka on substituoitu haloc Ci-g-alkyylillä, C2-6-alkenyylillä, C2-6-alkynyylilJ alkoksilla tai nitrolla, 5 (ix) karbo-Ci-6-alkoksi, (x) karbobentsyylioksi, (xi) karbobentsyylioksi, joka on substituc alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai nitro (xii) ryhmä, jonka kaava on -S(0)n'-R9 ede 10 ritellyn mukaisesti, ja (xiii) ryhmä, jonka kaava on -C{0}N(R10) määritellyn mukaisesti; c) ryhmä, jonka kaava on: CO' 15 jossa A1 on -OC (A2) 2-C (A2) 2-0-, -O-C -C(A2)2-0- tai -C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2- ja kukit stituentti valitaan itsenäisesti vedystä, Ci-g-alfc Ci-g-alkoksista ja C4-io-sykloalkyylistä; d) ryhmä, jonka kaava on: ««I k; -O 20 : jossa p on 1 - 5; ja kukin R11 valitaan ·*· * itsenäisesti ryhmästä, jonka muodostavat: f « « (i) nitro, (ii) hydroksi, 25 <ui) c9-12-aikyyii, • » (ix) C2-6-alkynyyli, (x) C2-io-alkanoyylioksi, {xvi) karboksi-C2-4-alkenyyli, (xvii) Ci-3-alkyylisulfonyylioksi, 5 (xiii) karboksi-Ci-3-alkyyli, (xiv) Ci-3-alkoksi, joka on substituoitu Ci silla, hydroksilla, halogeeni-Ci-3-alkoksilla tai kyylitiolla, (xv) N- (di-Ci~3-alkyyli) amino-Ci-3-alkoksi, 10 (xvi} syaani-Ci-e-alkoksi, (xvii) Ci-i2-alkyylif Ci_i2-alkoksi tai he kun p on suurempi tai yhtä suuri kuin 2, (xviii) difenyyli-Ci-e-alkyyli, ja (xix) vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-6~alkoksi, 15 suurempi tai yhtä suuri kuin 4; e) ryhmä, jonka kaava on: jossa q on 0 - 4/ kukin R12 valitaan itsenäisesti ryhmästä : *· 20 muodostavat φψ * : (i) halogeeni, (ii) nitro, JJ*: (iii) Ci-6-alkyyli, (iv) Ci-6-alkoksi, 25 (v} halogeeni-Ci-e-alkyyli, . (vi) halogeeni-Cx-6-alkoksi, (vii) hydroksi, ja « * (ii) kaksivalenssinen Ci-e-alkyyli, joka on tuoimaton tai substituoitu hydroksilla, Ci-e-alkyyl Ci-6-alkoksilla, (iii) kaksivalenssinen C2-6“alkenyyli, 5 (iv) kaksivalenssinen C2-6“alkynyyli, tai (v) ryhmä, jonka kaava on — (C (R14) 2) s—] -R15- (C (R14) 2) s-, jossa s on 0 - 6; jolloin kukin stituentti valitaan muista riippumatta vedystä, Ci lista tai C4-io-sykloalkyylistä; ja R15 valitaan 10 -S-:stä, -SO-:sta, -S02-:sta, -S02-0-:sta, -C ( -0C[0)-:sta, -C(0)0-:sta, -NH-:sta, -N (Ci-6-alkyy ja -C(O)NH-:sta; kukin R13 valitaan itsenäisesti ryhmästc muodostavat: 15 (i) C4-io~heterosyklyyli, (ii) heteroaryyli, (iii) C4-io-sykloalkyyli, joka ei ole subs tai on substituoitu Ci-e-alkyylillä, tai (iv) fenyyli, joka on substituoimaton tai 20 tuoitu 1-5 substituentilla, jotka toisistaan rii valitaan seuraavista: halogeeni, hydroksi, nitr< alkyyli, Ci-10 ~ ai koksi, halogeeni-Ci-3-alkoksi, ha Ci-3-alkyyli, Ci-3-alkoksifenyyli, fenyyli, fenyyli ***‘. kyyli, Ci-6-alkoksifenyyli, fenyyli-C2-3-alkynyyli * * .*·. 25 alkyylifenyyli; ·· · ; f) C4-io~sykloalkyyli, joka on substituoim * * · substituoitu yhdellä tai useammalla substituentill I * toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä, jonka m vat: m #*j·* 30 (i) Ci-6-alkyyli, φ (vii) fenyylitio, (viii) fenyyli, joka on substituoitu nitre logeenilla, Ci-6-alkanoyylioksilla tai karbosykloa la, ja 5 (ix) ryhmä, jonka kaava on -Z-R13, jossa tarkoittavat samaa kuin edellä; ja g) ryhmä, jonka kaava on jossa:
6. 10 A3 ja A4 valitaan toisistaan riippumatta seu (i) sidos, (ii) -O-, (iii) -S(0)t-f jossa t on 0 - 2, (iv) —C (R17) 2“/ jossa kukin R17-substituent 15 taan toisista riippumatta seuraavista: vety, Ci-6- hydroksi, Ci-g-alkyyli, Ci-6-alkoksi, tai R17-subst ovat yhdessä O, (v) -N (R18) 2"/ jossa kukin R18-substituent . taan toisista riippumatta seuraavista: vety; Ci~6-
7. 20 C2-6~alkenyyli; C2-6-alkynyyli; C4-io~sykloalkyyli; « · • fenyyli, joka on substituoitu nitrolla, halogeeni! • * * *18 : .* alkanoyylioksilla; tai R -substituentit ovat yhde; sykloalkyyli; · R16 on R12 tai R13 edellä määritellyn mukais 25. on 0 - 4.
8. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste • n e t t u siitä, että R on 4-epi-vankosaminyyli, R1 R2 on NHCH3, R3 on CH2CH (CH3) 2/ R4 on CH2(CO)NH2, R5 r R2 on NHCH3, R3 on CH2CH(CH3)2, R4 on CH2(CO)NH2, R5 R6 on 4-epi-vankosaminyyli, X on H tai Cl ja Y on C
9. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste nettu siitä, että R on 4-epi-vankosaminyyli, R1
10. 5 R2 on NHCH3, R3 on CH2CH(CH3)2, R4 on CH2(CO)NH2, R5 R6 on 4-epi-vankosaminyyli, ja X ja Y ovat Cl.
11. 6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste nettu siitä, että R on 4-epi-vankosaminyyli, R1 R2 on NHCH3, R3 on CH2CH{CH3)2, R4 on CH2(CO)NH2, R5
12. 10 R6 on 4-epi-vankosaminyyli, ja X ja Y ovat Cl.
13. 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukai diste, tunnettu siitä, että R7 on -CH2-R8.
14. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukai diste, tunnettu siitä, että RB on monisyklinen 15 joka yhdiste valitaan naftyylimetyyli-A828 asenaftlenyylimetyyli-A82846B:stä, ja fluorenyyli A8284 6B:stä.
15. 9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukai diste, tunnettu siitä, että R8 on heteroaryyj 20 yhdiste valitaan [1-oksa]-fluorenyylimetyyli- A828 kloorifenyylibentsoksatsolimetyyli-A82846B:stä, jc ^•j· litienyylimetyyli-A8284 6B: stä. ·*·.. 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 muka: • diste, tunnettu siitä, että R8 on • * & -O • * · 25 *·:·* jossa p on 1 ja R 1 valitaan C2-5~alkenyyli ·...* haloaeeni-Ci.c-al koksi sha. kannvvl i oksii sf a . V^vJR12), (iJJtz-R13)* jossa q on 0 - 4; r on 1; Z valitaan j jonka muodostavat yksinkertainen sidos, kaksival Ci-g-alkyyli, kaksivalenssinen C2-6-alkenyyli
16. 5 -R15- (C (R14) 2) s-, jossa R15 valitaan -0-: sta, -SO2-:sta, ja -0C(0)-:sta, kukin R14-substituentti ja s on 0 tai 1; ja R13 valitaan C4-io“Sykloalkyyli nyytistä, ja fenyylistä, joka on substituoitu n halogeenilla, Ci-10-alkyylillä, Ci-10-al koksilla, t; 10 geeni-Ci-3-alkyylilla.
17. 12. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste nettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on kloorifenyylibentsyyli-A8284 6B, fenyylibentsyyli-A82846B, 15 bentsyylibentsyyli-A82846B, metyylifenyylibentsyyli-A82846B, pentyylifenyylibentsyyli-A82846B, metoksifenyylibentsyyli-A82846B, pentoksi f enyyl ibentsyyli-A82 8 4 6B, ;·. 20 nitrofenoksibentsyyli-A8284 6B, • ·· fluorifenyylibentsyyli-A8284 6B, * · fenyleenietynyylibentsyyli-A8284 6B, /*;* fenoksibentsyyli-A8284 6B, 4 4» bentsyylioksibentsyyli-A8284 6B, "·* * 25 nitrotenyylibentsyyli-A82846B, klooritenoksibentsyyli~A8284 6B, * klooribentsyylioksibentsyyli-A82846B, Ϊ · hnfvv! ί fpnnV.qi hpnf.RVvl n —AfiC>Rd fiR 11 sykloheksyylioksibentsyyli-A8284 6B, sykloheksanoyylioksibentsyyli-A82846B, tiofenyylibentsyyli-A8284 6B, kloorifenyylisulfonyylibentsyyli-A82846B, 5 sykloheksyylibentsyyli-A8284 6B, sykloheksyylietoksibentsyyli-A82846B, kloorifenoksinitrobentsyyli-A82846B, bentsyylimetoksibentsyyli-A8284 6B, kloorifenoksinitrobentsyyli-A8284 6B, 10 fenoksimetoksibentsyyli-A82846B, bentsoyylioksidimetoksibentsyyli-A8284 6B, sykloheksanoyylioksidimetyylibentsyyli-A82 trifluorimetyylifenyylibentsyyli-A8284 6B, bytyylifenyylitiobentsyyli-A82846B, 15 tai bromifenyylibentsyyli-A82846B, tai niiden suola.
18. 13. A82846B:n johdannainen, tunnettu si tä se on saatavissa 4-(4-klooribifenyyli)karboksie reaktiolla A82846B:n kanssa. 2 0 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen johde tunnettu siitä, että se on monosubstituoitu. m
19. 15. Yhdiste, tunnettu siitä, että se kloorifenyyli)bentsyyli-A82846B tai sen suola. 16. 4-(4-kloorifenyyli)-bentsyyli-A82846B ♦ · .···. 25 nettu siitä, että 4-(4-kloorifenyyli)-bentsyyli • * a : .·. liittynyt 4-epivankosaminyyli-O-glykosyylidisakka: • · » t*;.e epivankosaminyylisokerin aminoryhmään, tai sen suo * « *
20. 17. Patenttivaatimuksen 13 mukainen tuote . nettu siitä, että saatavissa oleva johdannainen * * # *·|·“ 30 kloorifenyylibentsyyli A82846B. *··.* 18* i uaaf i mn 17 mnVainon Ί-ποΊ-*: 98 1·
21. 20. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu että se sisältää jonkin patenttivaatimuksen 1-19 ta yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä' laa yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti h 5 tävän kantajan kanssa.
22. 21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen farmas koostumus käytettäväksi bakteeritartuntojen hoidos;
23. 22. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siit 10 a) metanolissa noin 25 - noin 100 °C:ssa i atmosfäärissä saatetaan reagoimaan i) glykopeptidiantibiootti, jonka kaava on ;€ b hT »11 v,s «K1 • M A Π I M f j 1 » » · Dr1 T T ·»1 · w I I ·· If I drt OH H<r 0R« .·*·, - X ja Y ovat toisistaan riippumatta vety tai ΛΛΛ ·1. 15 jossa: ** 99 1 - R2 on vety tai mannoosi; - R3 on -NH2, -NHCH3, tai -N(CH3)2; - R4 on -CH2CH (CH3) 2, [p-OH, m-Cl] -fenyyli noosifenyyli, [p-ramnoosigalaktoosi]-fenyyli, [p-c 5 sigalaktoosi]-fenyyli tai [p-CH30-ramnoosi]-fenyyl: - R5 on -CH2(CO)NH2, bentsyyli, [p-OH]-fen} [p-OH, m-Cl]-fenyyli; ja - R6 on vety tai mannoosi ii) patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä 1 10 vastaavan aldehydin kanssa noin 25 - noin 100 °C:s: b) reaktiota jatketaan, kunnes muodostuu emäs; ja c) Schiff-emäs pelkistetään lisäämällä me rohydridiä seokseen 25 - noin 100 °C:ssa.
24. 23. Menetelmä jonkin patenttivaatimukser mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu että polaarisessa liuottimessa noin 25 - noin lämpötilassa inertissä atmosfäärissä saatetaan rea i) glykopeptidiantibiootti, jonka kaava on 20 g .-Pj I [I J j Ib : R0V qr2 :···, „T O H ** O JO>’ jossa: - X ja Y ovat toisistaan riippumatta i kloori; - R vety, 4-epi-vankosaminyyli, aktinos 5 tai ristosaminyyli? - R1 on 4-epi-vankosaminyyli, akosaminyy tosaminyyli, 4-keto-vankosaminyyli tai vankosaminy - R2 on vety tai mannoosi; - R3 on -NH2, -NHCH3, tai -N(CH3)2;
25. 10. R4 on -CH2CH(CH3)2, [p-OH, m-Cl]-fenyyli noosifenyyli, [p-ramnoosigalaktoosi]-fenyyli, [p-c sigalaktoosi]-fenyyli tai [p-CH30-ramnoosi]-fenyyl: - R5 on -CH2(CO)NH2, bentsyyli, [p-OH]-fen [p-OH, m-Cl]-fenyyli; ja
26. 15. R6 on vety tai mannoosi ii) patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä i vastaavan aldehydin kanssa, kun läsnä on iii) pelkistin, joka valitaan metalliborol· tä ja yhdestä tai useammasta homogeenisesta tai 20 geenisestä katalyyttisestä hydrausaineesta; riittävän pitkän ajan patenttivaatimuksen ··' sen yhdisteen tuottamiseksi. • *4 ·
27. 24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen me tunnettu siitä, että pelkistin on natriumsye [···. 25 hydridi ja reaktio suoritetaan noin 20 - 28 tun; * ."I noin 60 - noin 70 °C:n lämpötilassa.
28. 25. Patenttivaatimuksen 23 mukainen me * « '·* * tunnettu siitä, että aldehydi on 4' -bif enyylil· aldehydi. I 30 26. Patenttivaatimuksen 23 mukainen me « ·· ♦ · ..... .... , ...
29. 27. Kaavan (Ia) mukainen yhdiste K f ifjil 9 Kf* X^V^OH «vf Hi ° HV0° oV^ ho-^VJ^J h2n'^~ CH2CH(CHj)2 JLiA OH Η0^Λη 5 tai sen suola, jolloin: - R6 on vankosaminyyli; - R7 on Ci-12-alkyyli-Rg tai C2-6~alkenyyli-l • »«* kiinnittynyt R :n aminoryhmään; * ti «·β·β - R8 valitaan ryhmästä, jonka muodostavat * * \Λ 10 a) heteroaryyli, joka on substituoimaton * * /** stituoitu yhdellä tai useammalla substituentill. * · toisistaan riippumatta valitaan ryhmästä, jonka muoc *·* * (i) fenyyli, (ii) fenyyli, joka on substituoitu haloc 15 Ci-6-alkyylillä, C2-6-alkenyylilla, C2-6~alkynyylii: * * * : : ai koksilla tai nitrolla. (iv) tienyyli; b) ryhmä, jonka kaava on (R12), YXp'V jossa: 5. on 0 - 4; kukin R12 valitaan itsenäisesti ryhmästä muodostavat (i) halogeeni, (ii) nitro, 10 (iii) Ci-e-alkyyli, (iv) Ci-6-alkoksi, (v) halogeeni-Ci-6-alkyyli, (vi) halogeeni-Ci-6-alkoksi, (vii) hydroksi, ja 15 (viii) Ci-e-tioalkyyli; - r on 1-5; edellyttäen, että q:n ja r ei ole yli 5; . Z valitaan ryhmästä, jonka muodostavat: »ii [y· {i) yksinkertainen sidos, • · “ 20 (ii) kaksivalenssinen Ci-6-alkyyli, joka or : V tuoimaton tai substituoitu hydroksilla, Ci_6-alkyyl Ci-6-alkoksilla, · (iii) kaksivalenssinen C2-e-alkenyyli, :T; (iv) kaksivalenssinen C2-e-alkynyyli, tai 25 (v) ryhmä, jonka kaava on — (C (R14) 2) s— : -R15- (C (R14) 2) s~r jossa s on 0 - 6; jolloin kukin .··*„ stituentti valitaan itsenäisesti vedystä, Ci-6-al • 9 kukin R13 valitaan itsenäisesti ryhmästä muodostavat: (i) heteroaryyli, (ii) fenyyli, joka on substituoimaton tai 5 tuoitu 1-5 substituentilla, jotka toisistaan rii valitaan seuraavista: halogeeni, hydroksi, nitro, kyyli, Ci-io-alkoksi, halogeeni-Ci-3-alkoksi, haloge alkyyli, Ci-3-alkoksifenyyli, fenyyli, fenyyli-Ci-3-Ci-6-alkoksifenyyli, fenyyli-C2-3-alkynyyli ja Ci_6-10 fenyyli; ja c) ryhmä, jonka kaava on —A3— f cim jossa: A3 ja A4 valitaan kumpikin toisistaan rii 15 seuraavista: (i) sidos, (ii) -O-, (iii) -S{0)t“r jossa t on 0 - 2, (iv) —C (R17) 2~r jossa kukin R17-substituentt ••ί 20 senäisesti valittu vedystä, Ci-g-alkyylistä, hydr : *· Ci-g-alkyylistä, Ci-e-alkoksista tai symbolit R17 < * 9 m ; *,· dessä O, (v) -N{R18)2-, jossa kukin R18-substituent : taan itsenäisesti seuraavista: vety; Ci-6-alkyyli; :*·*: 25 kenyyli; C2-6~alkynyyli; C4-io-sykloalkyyli; fenyyli 9 li, joka on substituoitu nitrolla, halogeenilla, , .·. kanoyylioksilla; tai symbolit R18 ovat yhdessä C4- ·***· alkyyli; *···' γί 16 __ «12 . . «13 , . 4
30. 29. Patenttivaatimuksen 27 mukainen tunnettu siitä, että R8 on T ^tZ-R1J)r määritellyn mukaisesti.
31. 30. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu että se käsittää jonkin patenttivaatimuksen 27-2 sen yhdisteen yhdessä yhden tai useamman farmaseu hyväksyttävän kantajan kanssa. 9 999 9 *·· · • 4 • · • ·· ·· · • f * i 4 • · • ·· • ♦ ♦ · ··· • 9 • 94 9 9 9 949 9 999 4 9 9 4 4 9 • 4 4 4 4 4 4 9 499 944 4 4 • 4 944