TW457248B - Glycopeptide antibiotic derivatives - Google Patents

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TW457248B
TW457248B TW084100590A TW84100590A TW457248B TW 457248 B TW457248 B TW 457248B TW 084100590 A TW084100590 A TW 084100590A TW 84100590 A TW84100590 A TW 84100590A TW 457248 B TW457248 B TW 457248B
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alkoxy
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halogen
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TW084100590A
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Robin David Grey Cooper
Bret Eugene Huff
Thalia Ioanna Nicas
John Thomas Quatroche
Michael John Rodriguez
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Lilly Co Eli
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Description

4ST248 A7 _B7_ 五、發明説明（1 ) 不斷地霈要新穎改良的抗生素，特別是用來治療人類疾 病的。增加功效、擴大细菌抑制的範圍、增加在活體内的 效力，並改良藥學的性質，是改良抗生素的某些目標。 在新穎抗生素的捜尋中，只要企圖進行已知抗生素的結 構修改就是有可能的。醣肽抗生素卻具有那樣複雜的结構 ，甚至小小的修改都是困難的。而且，不易預期這些將發 生在抗微生物和生理學上的改變。修改已知抗生素的方法 ，並藉著這些方法製成之新穎有活性的衍生物，因而繼嫌 有著相當大的重要性。 先前，已經製備出睡肽類萬古徽素的烷基和H -豳基衍 生物，A51568A 、 A51568B 、 M43A和 M43D (美國専利 4 ,639,433號，4,643,987 號和 4,698,327號）。這些化合物 中有數種顯示出微生物學上的活性•包括對抗對萬古嫌素 有抵抗力之分離株的活性。Hicas等人.Antimicrobial —aji-d Chemotherapy. 33 (9 ) ： 1 477-1481 (1989) ° 除此之外·公告於1993年7月3日之歐洲專利公告案 0435503號，描述A82846II肽類，因子A 、B和C的某種 烷基和N-醚基衍生物。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的式I化合物是釀呔類抗生素的新成員。這些新 穎化合物是已知醣肽抗生素的衍生物，包括萬古徽素（美 國專利3,067,099號）；戌82846纟、6 828468和冉82846(；(美 國專利5, 3 12,738號、歐洲專利公告案256,071 A1號）； 卩&-42867因子^\ 、（：和〇(美國專利4,946,941號和歐洲專 利公告案231. ,111 A2號）；AS2850 (美國專利5，187,082虓 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A妨腺（2ί0χ297公楚） 457248 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) );阿菲帕素（37〇981~(：111)(美國専利3,338,786號和美國 專利4,322,343號）；已知為《：288的類放線菌素（1^ Ajii..Lh_.i.Q丄A 14:141 (1961)):荷勒佛達丁 (he 1evecard in ) (Chftm . Abstracts 110:17188 (1989)和 日本專利申請案86/15?,397);加勒達丁（8 313〇3以111) (CJLnj.iL5_£.na_cis_ 110:17 188 ( 1 989)和日本專利申謫案 89/221,320號）；以及《47767 (歐洲利公告案339,982號） Ο K上列舉之描述這些醣妝類的參考文獻*合併於此K作 為參考。 腸球菌是主要的人類病原。由腸球菌引起之感染通常是 難Μ治療的。諸如萬古級素和泰用'派寧（teicoplanin)之 類的醣肽，在因腸球菌引起之感染的治療方面已成為重要 的療法。然而，最近已經分離出糞便腸球菌 (ΕηtQ「〇coccus Faecium )和糞腸球菌（E. faecal is)的品 系，它們對萬古黴素和泰可派寧有抵抗力。Lee 1 ere -"在糞便腸球菌中質體調節之對萬古徽素和泰可派寧的 抵抗力（P.l as mid Mediated Resistance to Vancomycin and Teicoplanin i n Enterococcus Feac i um)" The Hew S.iLgJ..a.p_d—J_〇-HXj]La.l _Q.f—tLajJXiii n e., 319 (3) ： 157-161 (1 988) * K及Uttley等人.，”對萬古嫌素有牴抗力的腸球 菌類（Vancomycin-resistant Enterococci) " I, a η η κ t. 1:57-58 (19 88)。亦發琨分離株對其他抗生素有抵抗力。 最近調查在美國醫院中有7.9 %的腸球菌現在是對萬古徽 -5- 本紙張Μ適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） H·· ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 V ^1 \)· V (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i·^ 457248 A7 B7 五、發明説明（3 ) 素有抵抗力的。”病院的腸球菌對萬古嫌素之抵抗力 (Nosocob i a 1 Enterococci Resistant to Vancomycin)" H.Q-r-.bJjj-iJL^^..a,aiLJLo.r-..t-ali ty Week ly—R-ej>or_L 42 (30):597-598 (1993)。除了它們對革蘭氏陽性生物的 廣泛活性之外，許多本發明之釀肽化合物亦對萬古嫌素有 抵抗力之分雛株顧示出改良的抗微生物活性。 本發明提供具有式：L_之化合物：
HO
--------)1-.\裝— r (請先聞讀背面之注意事現再填寫本頁) 訂 ;故. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽類：其中 5(和Y各自為氫或氯； R是氫、4-表-胺基萬古糖基、胺基放線糖基或胺基瑞 斯特糖基（ristosaminy]); R1是S或甘露糖； RhS~RH2- -NHCHs^ -N (CH3) 2 ； -6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4·) R3是-CH2CH(CH3)2、[對-OH，間-CH苯基、對-鼠李糖 -苯基、或[對-鼠李糖-半乳糖]笨基、[對-半乳糖-半乳糖]苯基、[對- CH3〇-鼠李糖]笨基； R4是- CH2(C0)NH2、苄基、[對-0H]苯基或[對-0H，間 -C 11笨基； R5是氫或甘露糖； R6是4-表-胺基萬古糖基、L-胺基阿康糖基 (acosaminyl)、L-胺基瑞斯特糖基或L-胺基放線糖基； 1T 是（C2-Cie)烯基、（C2-C12)炔基、（Ci-Cu 烷基）-R8 、（CrCu烷基鹵素、（C2-Ce烯基）-R8、（C2-Ce炔基 )-R8、（Ci-Cu烷基）-0-R8，並被附加在Re的胺基上； R8選自包括： a) 未經取代或Μ —個或多個取代基取代的多環芳番 基，該取代基分別選自包括： Π)羥基、 (i i)鹵素、 (Π i )硝基、 (i V ) ( C ! - C a )烷基、 (V) (“-Ce)烯基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (νΠ (“U 炔基、 (vii) (Ci-Ce)综氧基、 (v i Π )鹵素-(C：L-Ce)烷基、 (ix)鹵素-(U-Ce)烷氣基、 (X) iU-Ce)烷氧羰基、 ^ •J „ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 457248 B7 五、發明説明（5 ) (xi) 苄氧羰基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (xii) KiCi-Ce)烷基、（C：L-Ce)垸氧基、鹵素或硝 基取代的苄氧羰基、 (xi Π )具有化學式-S (0) η，-Re的基園，其中n’是 0-2且R0為（“-Ce)烷基、苯基或MiCa-Ce)烷基、 (Ci-Ce)烷氧基、鹵素或硝基取代的笨基· Μ及 (xiv>具有化學式- (:(0)(((1¾1°)^的基團*其中每個 R1。取代基各自為氫、（Ci-Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、苯 基，或是^(Ci-Ce)烷基、（Ct-Ce)烷氧基、鹵素或硝基取 代的苯基； b) 未經取代或以一個或多個取代基取代的雜芳香基 *該取代基分別選自包括： Π )鹵素、 (i Π (“U烷基、 (i i i) (Ci-Ce)烷氧基、 Πν)鹵素-(Ct-Ce)烷基、 (v)鹵素-(Ci-Ce)烷氧基、 (v i)苯基、 (v i i )聚硫基、 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (νππ以鹵素、（Ci-Ce)烷基、（Ci-Ce)烯基、 (c,-ce)炔基、（Ci-Ce)烷氧基或硝基取代的苯基、 (ix) (Ci -Ce)烷氧羰基、 (X)苄氣羰基、 (xi)以（c:.-cs)烷基、（h-Ce)烷氧基、鹵素或硝 -8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4572 48 A7 B7 五、發明説明（6 ) 基取代的苄氧羰基、 (xii)如上述之具有化學式-S(O)„，-R0的基團、 (χΠΠ如上述之具有化學式-C(0)N(R1Q)2的基團 ，以及 (X i v )噻吩基； c) 具有下式之基團：
其中 A1 為- 〇C(A2)s-C(A2)z-〇- 0-C (A2)0-〇 .c(Aa)£i_〇 …或 _c(AE：>2_c(A2)2_c(ASi)2_c(Ai^ 且每 涸A2取代基分別選自氫、（Cx-Cs)烷基、（Ca-Ce)烷氧基和 (C4-CTO)環烷基； d) 具有下式之基團： (R^Jp
--------_^\裝------訂-------- 1 -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中p為從1到5 ;且 R 11分別選自包括： m氫、 π π硝基、 (π i)羥基、 Π V)鹵素、 (V) (Ci-Ca)掠基、 本紙張尺度適用中國國家標準GCNS ) A4規格（210X297公釐） 在572 48 A7 B7 五、發明説明（7 ) (vi) (Ci-Ca)综氧基、 (V i ί ) ( C θ - C α 2 )炼基、 (ν η i) (c2-cs)烯基、 (ix) (C0-C12)烷氣基、 (x) 以（Ci-Cs)烷氧基、羥基、鹵（“-(：3)烷氧基或 (Ct-CJ硫代烷基取代的（Ci-Cs)烷氣基、 (xi) (C2-C5)烯氧基、 (X i i) (Ci-C13)炔氧基、 (x i i i )鹵素- (Ci-Ce)烷基、 (xi _ 素-(Ci-Ce)烷氧基、 <xv) (C2-Ce )硫代烷基、 (xvi) (CE-C1〇> 烷醯氧基、 (xv丨i)段基-(C2-C4)稀基Λ (xvi i i ) (Ci-Cs)烷基磺醯氧基、 (xix) 接基- (Ci-C3)烧基、 (xx) N-[二（Ci-Cs)-烷基]胺基- (CfCs)烷氧基、 (xxi) 氛基_(Ci_Cei)焼氧基’ Μ及 (xxii) 二苯基- (Ci-Ce)燒基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項界填寫本頁) 其條件為，當R11是（Ci-Ca)烷基、（Ci-Cs)烷氧基或鹵 素時| P必需大於或等於2 *或當R7是（Cx-Cs烷基）-ϊί8時 ，此時R11不能是氬、（Ca-Ce)烷基、（Ca-Cs)烷氧基或 鹵素； e) 具有下式之基圃： (R12)q -10- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） δ . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 48 A7 B7 五、發明説明（8 ) 其中q為0到4 ; R 12分別選自包括： (i )鹵素、 (i i )硝基、 (i i i ) ( C i - C β )烷基、 (i v) (Ci -Ce)烷氧基、 (v)鹵素-(Ca-Ce)烷基、 (vi>鹵素-(Ci-Ce)烷氧基· M及 (ν i ί)羥基，和 (v Π Π (C i - C β )硫代烷基； r為1到5 ;其條件為q與r的總和不大於5 ； Z選自包括： (Π 單鍵、
Ui)未經取代的或以羥基、（Ci-Ce)烷基或 (Ci-Ce)烷氧基取代的二價（Ci-Ce)烷基、 (iii)二價的（c3-ce)烯基、 (i v)二價的（c2-cs)炔基，或 (V)化學式-(0(!?14)2>。-1?11或 -R 1 5 - i C ( R 1 ” 2 ) s -之基圑，其中s是0 - 6 ;其中每個R 1 4 取代基分別選自氫、（Ci-Ce)焼基，或（Ce-“。）環烷基； MR15 選自-0-、 -S-、 -SO-、 -S〇2- 、 -S03-0-、 -C (0) - - -0C (0) - 、-C(0)0- 、-HH-、-N(C：L-Ce 烷基）-， M 及-C(0)NH-、 -NHC(O)-、 N=N; R 1 3分别選自包括： -11™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 457248 A7 B7 五、發明説明（9 ) (π (c4-c1〇)雑環基、 (i Π雜芳香基、 (i i i)未經取代或K (C α - C β )烷基取代的 (C4-C1〇)環烷基，或 (iv) 未經取代或是Ml到5個取代基取代的笨基，該 取代基分別選自鹵素、經基、硝基、（Ci-Cio)烷基、 (C,-C,。）烷氧基、鹵素-（“-C3)烷氧基、鹵素-((^^烷 基、（Ci-Cs)烷氧基苯基、笨基、笨基- (Ci-D烷基、 (Cl. - ce)烷氧基苯基、笨基- (Ci-Cs)炔基和（Ci-Cs)烷苯基 > f ) 未經取代或Μ —或多個取代基取代的（C4-C1〇)環 烷基，該取代基分別選自包括： (Π (Ci -ce)烷基、 (iH(Cv-Ce)烷氧基、 (Π Π (Ci-Ce)烯基、 (iv 丨（CrCe)炔基、 (v) (C4-C10)環烷基、 (v. i)笨基、 (vi Π笨硫基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (viii) 以硝基、鹵素、（Ci-D烷醯氧基或碳環烷 氧基取代的苯基，以及 (ix) Μ化學式- Z- R13表示之基團，其中Z和R13 如上述之定義；Μ及 g) 具有下式之基画： -12- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（l〇 )
其中 A3和A4分別選自 (i )鍵結、 (1 i) -0 - ^ (i i Π - S (0 ) t -，其中 t 是 0 到 2 、 (iv) -C(R17：U-，其中每個R17取代基分別選自氫 、（Ci-Ce)烷基、羥基、（Ci-Ce)烷基、（CrCe)烷氧基 *或兩個R17取代基一起為0 、 U) -N(R1S)2-，其中每個R18取代基分別選自氫 ;(Ca-Ca)烷基；（CrCe)烯基；（Ci-Cs)炔基； (C^-Ca。）環烷基；苯基；以硝基、鹵素、（C：L，Ce)烷醯氧 基取代的苯基；或兩個R18取代基一起是（C4-C1〇)環烷基 > R16是如上述定義的R12或R13 ;且 u 為.0 - 4 。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的其他観點係關於用來治療易罹患之细菌感染的 組合物，其包括與藥學可接受之載劑混合的式I之化合物 。以式I之組合物來治療易罹患之细菌感染的方法亦是本 發明的一部份。 此處列舉之烷取代基意指經取代或未經取代的、具有特 定長度的直鏈或支鏈之碳氫化合物。”烯基”一詞意指經取 _ 1 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐） 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 4572 48 .等S 4 1 Ο Ο 5 9 0號專利申請泵 Α7 中文說明書修正頁（90年元月 五、發明説明（//)年月日修正 9〇- L 29補充 代或未經取代的、具有持定長度的直鐽或支鍵之烯基鏈3 ”炔基”一詞意指經取代或未經取代的、具有特定長度的直 鍵或支鏈之炔基鏈。 此處列舉之烷氧取代基表示經由氧橋附加一画烷基。 ”烯氧基” 一詞代表一個具有特定長度之烯基鏈附加在氧原 子上。 ”多環芳香基”一詞意指穩定的、詢和或不飽和的、經取 代或未經取代的、9到1 0員之有楗融合雙環；穩定的、飽 和或不飽和的、經取代或未經取代的、1 2到1 4員之有機融 合三環；穩定的、飽和或不飽和的、經取代或未經取代的 、1 4到1 6員之有櫧融合四環。雙環可Μ有0到4 .個取代基 ，三環可Κ有0到6個取代基*而四環可以有0到8個取 代基。代表性的多環芳香基包括苐基、萘基、蒽基、菲基 、聯伸笨和芘基。 ”雜芳香基”一詞表示穩定的、飽和或不飽和的、經取代 或未涇取代的、4到7員之有機單環•具有選自S 、0和 Ν的雜原子；穩定的、飽和或不筢和的、涇取代或未經取 代的、9到10員之有楗融合雙環*具有1到2個選自S 、 0和Ν的雜原子；或穩定的、飽和或不飽和的、涇取代或 未經取代的、1 2到1 4員之有機融合三環，具有選自S 、0 和Ν的雜原子。這些環上的氮原子和硫原子可視需要被氧 化|且氮雜原子可視需要被四級化=單環可Μ·有0到5涸 取代基*雙環可以有0到7個取代基|而三環可Κ有0到 9個取代基。代表性的雜芳香基包括IS啉基、噻吩基、吗 —14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 訂 34100590號專利申請案 4 5 7 2 4 A7 中文說明書蔭正頁（9 0年元月 五、發明説明（ 9¾ % 29a修正 補充 莽基、吡啶基和苯駢噻吩基 ”〔C 4 - C i 〇)環烷基”一詞包 基，如環丁基、環戊基、環 涇取代的或K諸如烷基和笨 宇眼也包含C s到C i 〇的環烯 ”（C 4 - C i 〇)環烷基”一詞亦包 二環戊基、二環己基、二環 ”烷齬氧基” 一詞表示涇由 基可Μ是經取代的或未經取 及其類似樹。 含具有四到十画碳原子的取代 己基和環庚基，它們可Μ是未 基之類的取代基來取代的。該 基，如環戊烯基和環己烯基。 含雙環和三環的環垸基類，如 庚基和金剛石基。 氧橋附加的烷鹾基。這些取代 代的、具有特定長度的直鏈或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 支璉 氰基-（C i - C 3 )烷氧基”一詞表示一經取代或未經取代的 並有一氮基部份附加於其上的 、具有従一到六個碳原子1 直鐽或支鏈之烷氧基。 ”二價的（C i - c s)烷基_’一 、具有一到六個碳原子的直 詞表示一未經取代或經取代的 鏈或支鏈之二廣烷基鏈。代表 訂 價 二 的 性 異 % 基 丙 亞 基 乙 f 基 甲 亞 拮 包 基 烷 亞J I _ 1 三(C 第的 、 價 基二 丁 類 亞這 I 〇 二基 苐己 、 亞 基和 丁基 亞戊 異亞 、 - 基新 丁 、 亞基· 、 戊 基亞 丙 、 亞基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取 所 基 代 取 的 類 之 基 羥 和 基 氧 烷 ' 基 烷 如 諸 被 M 可 亦 基。 垸代 的 價 或烯 鏈乙 直括 的包 子基基 原烯烯 碳；丁 個C62-六Ξ-、 到(C基 二1烯 從二丁 有的1-具性、 示表基 表代烯 詞。丙 一韹2-” 基 、 基烯基 烯價烯 0)二丙 -C之1-C2II、 t支基 5 ΤΛ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 457248 A7 ____B7___ 五、發明説明（13 ) 反其類似物。 ”二價的（C2-Ce)炔基”一詞表示具有從二到六個碳原子 的直鏈或支鏈之二價炔基鏈。代表性的二價（c2-cB)炔基 包括伸乙炔基、：!-亞丙炔基、2 -亞丙炔基、卜亞丁炔基、 2-亞丁炔基及其類似物。 "鹵素”一詞表示氛、氟、溴或碘。 "鹵素- (Ca-Ce)烷基” 一詞表示具有從一到六涸碳原子， 並有0到3個鹵素原子附加於各個碳上的直鍵或支鐽之烷 基鍵。代表性的鹵素- (Ci_-Ce)烷基包括氛甲基、2-溴乙基 、卜氯異丙基、3-氟丙基、2,3-二溴丁基、3-氛異丁基、 碘-第三-丁基、三氟甲基及其類似物。 ”鹵素-iCr-Cd烷氧基"一訶表示具有從一到六個碳原子 ，並有0到3個鹵素原子附加於各個碳上的直鏈或支璉之 烷氧基鍵。代表性的鹵素- (Ci-Ce)烷氧基包括氯甲氧基、 2-溴乙氧基、1-氯異丙氧基、3-氟丙氧基、2,3-二溴丁氧 基、3-氣異丁氧基、碘-第三-丁氧基、三氟甲氧基及其 類似物。 鋰濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ”雜環基"一詞包含具有三到十個環成員的飽和基團*且 其雜環含有選自氣、硫和氮的雜原子，其實例為六氫吡畊 基、嗎福啉基、六氣吡啶基、甲基六氫吡啶基、氮雜環丁 基和氮两唾基。 本發明包括Μ式I定義之化合钧的鹽類。雖然一般是中 性的 > 但本發明化合物可具有足夠酸的、足夠鹼的或兩種 官能基，並因此與任何數量之無機鹼，及無機和有機酸反 -16" 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4572 48 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（Η ) 應，而形成藥學可接受的鹽。 此處使用之”藥學可接受的鹽” 一詞，意指上述式1之化 合物的鹽類*其本質上對活著的生物體是無毒的。代表性 的槩學可接受鹽類包括藉著本發明化合物與藥學可接受的 金騸或有機酸，或是無機醮反應而製備出的那些鹽類°這 樣的鹽類已知是酸加成鹽和鹼加成鹽° 一般用來形成酸加成鹽的酸是無機酸’如氫氯酸、氫溴 酸、氫碘酸、碲酸、磷酸及其類似物’ W及有機酸•如對 -甲笨磺酸、甲磺酸、草酸、對-溴笨磺酸、碳酸、琥珀 酸、檸檬酸、苯甲酸、醋酸及其類似物。這類槩學可接受 之鹽類的實例為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫_、亞硫酸鹽 、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷 酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙 酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸皤、 己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸豳、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸 鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽 、丁炔-1,4-二酸雜、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氛苯 甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基笨甲酸鹽、羥苯甲酸翮、 甲氧基苯甲酸鹽'鄰笨二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽 、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸樺酸鹽、乳 酸鹽、s-羥基丁酸鹽、乙酵酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽' 丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽及其類 似物。較佳的藥學可接受之鹽類是與諸如氫氯酸和氫溴酸 之類的金屬酸一起形成的那些，Μ及與諸如頤丁烯二酸、 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） ---------裝—-----訂-----/ 獻 - (請先閲讀背面之注意事項—填寫本頁) 457248 A7 B7 五、發明説明（巧） 酗酸和甲磺酸之類的有機酸一起形成的那些。 鹸加成鹽包括衍生自無機鹼的那些*如銨或鹼或酿土金 屬之氫氣化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽及其類似物。因此用來 製備本發明之鹽類的這類鹸，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸納、碳酸氫納、碳酸氫鉀、氫氧 化眄、碳酸鈣及其類似物。鉀和鈉鹽之形式是特佳的。 應承認形成本發明任何鹽類之一部份的特定相反雔子不 靨於判斷性質，只要該鹽類整體而言是蔡學可接受的，且 只要該相反離子整體而言未對該鹽提供不想要的量。 從下式之化合物來製備本發明的化合物： ----------Π 11 f {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
在表1中定義式II之化合物。 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（W ) 表 1 式T T之务.会物》
抗生素 R R1 R2 R3 R4 r5 R6 X y 萬古徽素 Ή van H NHCH3 CH?CH(CH3)2 CH2CCO)NH2 Η Cl Cl A82846A 4-epi 4-epi H NHCH3 CH，CH<CH3)2 CH2 (C0)NH2 Η Η Cl A82846B 4-epi 4-epi H NHCH2 CH?CH(CH3>2 CH2(CO)NH2 Η Cl Cl A82846C 4-epi 4-epi H NHCHj CH?CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 Η Η H PA-42867-A 4-epi 4-epi H NHCH; CH^CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 Η Cl Ή PA-42867-C 4-epi 4-epi H NHCH3 CH3CH(CH3)2 CH2iCO)NH2 Η Η H PA-42867-D 4-epi 4-epi H n(ch3)， CH2〇H(CH3)2 CH2<C0)NH2 Η Cl H A83850A H keto H N(CH3)^ CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 Η Cl Cl A83850B H keto H NHCH3 CH2CH(CH3)2 CH2(C0)NH2 Η Cl Cl 畋堞菌素. act in acos H nh2 對 ~0H,間-Π-笨基 苄基 roan Cl H 阿菲帕素 risto risto man N(CH3)2 對-rha-笨基 對-0H-笨基 Η H H 加勒達丁 risto risto man NHCH3 對-ga卜gal-笨基 對-0H-苯基 Η Cl H 荷勒佛達丁 risto risto 〇Hr man NHCH3 對-CH30-rha-苯基 對-OH.間-Π-笨基 Η Cl H M47767 actin acos H NHCH3 對-OH,間-Cl-笨基 笮基 man Cl H ---------^------、耵-----1)^ r(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作枉印製 **式11之化合物的縮寫為：actin =胺基放線糖基；aCOS = 胺基阿康糖基；4-epi = 4-表-胺基萬古糖基；ga〗=半乳 糖基；ket〇=4-酮-胺基萬古糖基；mar> =甘露糖；rha = 鼠李糖基；rha-gal =鼠李糖基-半乳糖基；rist0 =胺基 瑞斯特糖基；van =胺基萬古糖基。 本-氏適用中國國家梯準（⑽）A4規格（2IQx297公资） 457248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 在本發明的較佳具體賁施例中，式I之化合物是從 A82846 抗生素（A82846A、A8284&B 及 A82846C)和 PA-42867-A製備出的。在更佳的具體實施例中，由 Α82846ΒΓΑ82846Β衍生物”）來製備本發明化合物。Μ式I 之化合物來表示Α82846Β ，其中R是4-表-胺基萬古糖基 、R1 為氫、R2 為 NHCHs ' R3 為 CH2CH (CHa)2 、R4 為 CH2(CO)HH2、RB為氫1?6為4_表-胺基萬古糖基，且X和Y 為Cl。本發明之Α8 2846Β衍生物，在式I之R7位置處具有 的取代基，在此處以”R7-A82846B”的方式列舉。例如，化 合物”笨基苄基- A828 46 B"在式I之R7位置處具有苯基苄 基取代基。 較佳的式I化合物包括那些A82846B的衍生物，其中 R7為_(CT-C12-烷基卜Re ，更佳的是-CH3-Re ，且Rs是未 經耽代的多環芳香基。在這些基團中，最佳的是萘甲基 -A828 46B、苊烯萘基-甲基-A82846B和鲔基甲基 -A82846B 〇 較佳的式I化合物亦包括那些A82846B的衍生物，其中 R7為-(C,.-C12-烷基）-Re ，更佳的是-CH3-R8 ，且R8是未 經収代的雜芳香基或是以鹵笨基取代的雜芳香基。在這些 基團中，最佳的是[1-晖]蕪基甲基-A82 8 46 B、氯笨基笨駢 晖唑甲基- A82846B和苯基噻吩基甲基- A82846B。 更佳的式I化合物包括那鉴A82846B的衍生物 > 其中 R7為-(Ct-Cu-烷基）-Ra ，較佳的是-CH3-R8 >且R8是具 有下式之基團： -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝------訂-----1丨叙 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 457248 A7 B7 五、發明説明（l8 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中p為1且R11選自（C2-Cs)烯氣基、鹵素- (C^Ce)烷 氧基、（C2-C1〇>烷醢氧基、MfCi-Cd烷硫基取代的 (Ca-Cs)烷氧基，和二笨基- (Ci-Ce)烷基。在埴些基團中 •最佳的是三氟甲氧基苄基-A828 46B、二笨甲基苄基 -A82846B、硫代丙基乙氧苄基-A82846B、乙醢氧基苄基 -A828 46B、壬醯氧基苄基-A8 2846B和四氟乙氧基苄基 -A82846B ° 堪要更佳的式I化合物包括那些A8 28 46B的衍生物，其 中R7為-(Ci-C^-烷基）-R8 ，較佳的是-CH3-Re ，且1^是 具有下式之基團： (R12)g (Z-R13)r 其中q為1到5 ;r為1 選自單鍵、二價的（Ca-Ce) 烷基、二價的（C2-Cs)烯基和- R1B-(C(R14)2)e-，其中 R1B 選自-〇-、-S-、-S03•和-0C(0>-，每個 R14 取代基 為氫’且s為〇或1 ;而Ris選自：（{^ — (^。環烷基；笨 基；Μ硝基、鹵素、（Ci-Ci。）烷基、（CrCio)烷氣基或鹵 (Ci-Cs)烷基取代的苯基。在此基團中，最佳的是氛苯基 苄基-A82S46B、苯基苄基-A82846B、节基苄基-A82846B、 甲笨基苄基-A82846B、戊笨基苄基-A82846B、甲氧笨基苄 (請先聞讀背面之注意事項.#'-填寫本頁) 訂 .1}^ -21 ~ 本纸張尺度適财國國家縣（CNS} A4Wi 21()x297公楚） 457248 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（19 ) 基-A82846B、戊氧苯基苄基-A82846B、硝基苯氧基苄基 -A82846B -氟苯基苄基-A 8 2 8 4 6 B、苯基乙炔基苄基 -A82846B、苯氧基苄基-A82846B、苄氧基苄基-A82846B、 硝笨基苄基-A82846B、氯苯氧基节基-A82846B、氯苄氧基 苄基- A82846B、丁基苯氧基苄基-A8 2846B、三氟甲基笨氣 基苄基-A82846B、二氯苯氧基苄基-A82846B、硝基苄氧基 苄基-A82846B、苄醢氧基苄基-A82846B、環己氧基苄基 -A82846B、環己醢氧基笮基-A82846B、硫苯基苄基 -A82846B、氯苯磺醱基苄基-A82846B和環己基苄基 -1\828 46 8、環己基乙氧基苄基-482 8 46 8、氯笨氧基硝-苄 基-為828 46 8、苄基甲氧苄基-&82$46 8、氛苯氧基硝-苄基 -A82846B和笨氧甲氧基苄基- A82846B、苄釀氧基-二甲氧 苄基- A82846B、環己醢氣基-二甲基苄基- A82846B、三氟 甲基苯基苄基-A82846B、丁笨基硫代苄基-A82846B和溴苯 基苄基-A82846B。 遷要更佳的式I化合物包括A82846B的衍生物，其中 R7為-(匕-(：12-烷基）-R8 ，較佳的是-CH3-R8 ，且R8是Μ (C4-C10)環烷基取代的（C4-C10)環烷基。在此化合物之基 團中，最佳的是環己基-環己基甲基-A82846B和丁基-瑁 己基甲基-A82846B。 由A83850A或A83850B備出之式I化合物，可Μ由這些 化合物的堪原形式來製備。根據描述於美國專利 5,187,082號中的方法產製出化合物Α83850Α或Α83850Β 的遷原形式，其合併於此Μ作為參考。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------II r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 457248 A7 ___B7 _ 五、發明説明（2〇 ) 製備本發明化合物係藉著使式II化合物與醛反應形成中 間物西福鹽基*接著以金屬硼氫化物堪原它而得到想要的 N-烷基胺。 在第一僩製造本發明化合物的方法中，其後的方法A (描 述於實例1和2中）*形成西福鹽基的反應係在惰性氣壓 下，如氮氣或氬氣，在極性溶劑中，如二甲基甲_胺 (DKF)或甲酵（MeOH)，或極性溶劑的混合物中，如二甲基 甲醯胺和甲醇的混合物*在大約25 υ到約100 υ的溫度下 完成。此反應最好是在從約60¾到約70t：的溫度下30分鐘 到2小時•在二甲基甲醢胺和甲醇的混合物中或是在甲酵 中完成。然後遯原中間物西福鹽基，最好是不需分雄，而 產生相對應的Ν-烷基衍生物（類可利用諸如金屬硼氫化 物之類的化學還原劑，如硼氫化納或氰基硼氫化鈉引起西 福鹽基的遷原作用。此遨原反應可在極性有機溶劑中*如 二甲基甲醯胺、甲酵，或極性溶劑的混合物中完成，如二 甲基甲醯胺和甲醇的混合物。此堪原反應可在約25*0到約 1 00 的溫度下1小時到5小時完成。此遢原作用最好是 利用過量的氟基硼氫化鈉，在二甲基甲醢胺和甲酵的混合 物或甲酵中，在約60¾到約7〇υ下1到2小時完成。方法 Α較好是用苄基醛。 在第二個製造本發明化合物的方法中，其後的方法B (描 述於實例3中）•西福鹽基的形成是在憤性氣壓下，如氮 氣或氬氣，在堪原試劑的存在下*如氰基硼氫化納，在極 性溶劑中，如二甲基甲醯胺、甲酵，或極性溶劑的混合物 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------------ΐτ-----_J線 I (請先間讀背面之注意事項#--填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 457248 A7 _B7 五、發明説明（21 ) 中，如二甲基甲醯胺和甲醇的滬合物，在大約25C到約 100 t的溫度下1到5小時完成。此反應最好是在從約 60 1C到約70 υ的溫度下1到2小時，並在二甲基甲醯胺和 甲醇的混合构中完成。方法Β較好是用苄基醛。 在第三摑製造本發明化合物的方法中，其後的方法C (描 述於實例4中）•西福鹽基的形成是a)在惰性氣壓下，如 氮氣或氬氣* b)在堪原試劑的存在下，如金__氣化物， 最好是氰基棚氫化鈉，或是間糸的或異系的催化氣化反應 劑（群），如克瑞伯崔氐（Crabtree’s)催化劑、威金森氏 (Wilkinson’s)催化劑、鈀碳、鉑碳或铑碳，c)在極性溶 劑中，如二甲基甲醱胺、甲醇，或極性溶劑的混合物中， 如二甲基甲醸胺和甲酵的混合物，且d)在大約25*0到約 100 t；的溫度下完成。此反應最好是在從約60 到約70¾ 的溫度下，在甲酵中完成。容許此反應持續約20到約28小 時，在這段時間中將反應混合物調整至約由7.5到約pH 1 0，最好是約出9.0。出值的調整使反應停止。因為產物 在極性溶劑中是勉強可溶的，可Μ醇來交換反應溶劑*如 乙醇、丁醇或異丙酵，最好是異丙酵，Μ容許產物沉澱。 由此方法提供之增加產量的觀點來看*方法C是本發明的 較佳方法。此反應計劃的其他優點為增加較佳產物（產物 在式II化合物中MR1表示之糖的胺基處被取代）對其他產 物（產物在式II化合物MR和/或R3表示之取代基的胺基 處被取代）的比例。經由容許反應繼續一段延長的期間’ 如20到28小時，將在式II化合物上KR和R3表示之位置處 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------丨、t------IT----- -· (請先鬩讀背面之注$項再填寫本頁) 4S7248 A7 B7 五、發明説明（22) 被單一取代的產物轉變為雙取代形式*製造出容易分離的 較佳單一取代衍生物。 由方法A 、B或（：中任一種獲得的反應產物，可藉著製 備逆相HPLC，利用帶有紫外線（UV ; 235毫微米或280毫微 米）檢测的Waters C18 Nova-Pak管柱來純化之。典型使 用的30分鐘梯度之溶劑糸統包括時間=0分鐘時95%含水 緩衝溶液/5% CHSCH ，到時間=30分鐘時20%含水鍰衝溶 液/ 80%CHSCN，此處之含水緩衝溶液為TEAP(0.5%之含水 三乙胺· Μ磷酸調至出=3)或TF A (0.1%三氟乙酸，全體 濃度）。 反應混合物和最後純化之產物的HP LC分析，可利用帶有 紫外線（235毫微米或280毫微米）檢测的Waters C18 (^(^〇&〇1103-?31^管柱（代表的是3.91 300毫米，鋼質）或 Wate「s Hova-Pafc C18 RCM 管柱 <8x100 毫米）來完成。典 型使用的30分鐘梯度之溶劑系統包括時間=0分鐘時95% 含水緩衝溶液/5%CH3CN ，到時間=30分鐘時20%含水緩 衝溶液/80%CHaCH *此處之含水緩衝溶液為TEAP(0.5%之 含水三乙胺磷酸調至nH = 3)或TFA (0.1釤三氟乙酸， 全體濃度）。 經濟部中央標準局負工消費合作杜印褽 醛對式II化合物的比例和反應條件決定反應的產物。單 一取代的衍生物是那些在式II之R1位置處上之胺基的氫原 子被列於上述式I中之一涸取代基代替的衍生物◊當使用 上述的方法A或B時|在式II化合物上R1位置處之胺基糖 的胺基被取代的軍一取代衍生物的彤成，是藉著使用稍微 -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 457248 A7 _____B7__ 五、發明説明（23 ) 過量的醛、較短的反應時間和較低溫度的幫助。如同上文 提及的，方法C有利於單一取代衍生物的形成。此單一取 代衍生物是較佳的。相當過量的醛有利於式II化合物之雙 取代和三取代衍生物的形成。雙取代衍生物是在兩僩位置 -上的氩原子被邐原的醛部份代替的衍生物，這兩個位置係 選自式II中的R3處之胺基，和稱為R或R1之胺基糖的胺基 。三取代衍生物是在三個位置上的氫原子被邐原的醛部份 代表的衍生物，這三個位置係選自式II中的R3處之胺基， 和稱為R或R1之胺基糖的胺基。 已經製備出並用來說明式I化合物的化合物實例列於表 Μ® 2B中。表2A所列舉的化合物是藉著使醛與醣肽 AJ5 28 46B反應而製備出的。表2A列舉了在A82846B化合物 的4-表-胺基萬古糖基糖基雙醣之4-表-胺基萬古糖 基糖的胺基上的侧_取代基。被列舉的所有化合物均是單 一取代的衍生物。 表所列舉的是那些藉著使醛與除了 A82846B之外的各 稱醣肽抗生素反應而製備出的化合物。表2B中的化合物是 在式II中稱為R1之胺基糖的胺基上，被所列舉之側鍵單一 取代的。被列舉的所有化合物均是單一取代的衍生物。 ------— >裝------訂-----1丨溆 1 I (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一張 一紙 I本 準 標 I家 -國 國 I中 用 ί適 § f
A 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2 A 化合物煸號 側 鍵/ 1 2-萘甲基 2 4-苯華苄基 3 1-萘甲基 4 4-笨氧基苄基 5 4-苄氧基苄基 6 4-三氟甲氧基笮基 7 4-烯丙基氧基苄基 8 4-壬氧基苄基 9 2-甲氧基-卜萘基甲基 . 10 4-十二烷氧基〒基 11 9-菲基甲基 12 4-癸氧基苄基 13 8-蒽甲基 14 4-[苯基乙炔基]4-笨基苄基 15 4-甲氧基-卜萘基甲基 1 6 卜蒎基甲基 17 9 -[10-甲基]蒽甲基 18 9- [10-氯]葸甲基 19 2-萘駢噻吩基甲基 20 4- [4-羥苯基]苄基 21 4- [4-辛笨基]苄基 22 4- [4-戊苯基]苄基 23 4- [4-辛氧苯基]苄基 24 3-吡啶基甲基 25 5-硝基-1-萘基甲基 26 4-吡啶基甲基 27 4 - 0奎啉基甲基 28 3 - ί奎啉基甲基 • 29 4 -孩基带基（stilbenzyl) 30 2 -喹啉基甲基 31 2-吡啶基甲基 32 2-蒭基甲基 33 4 -苯氧基苯乙基 -27- ---------------ΐτ------J 線 - τ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 457248 A7 B7 五 發明説明（25 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印I 表 2A 化合物編號 側 鍵 34 44 -戊基環己基]节基 35 4-笮基苯乙基 36 4- [4-二笨基]苄基 37 4-三氟甲基苄基 38 反-桂皮基 39 4- [1-腭]舞基甲基 40 4- [4-戊氧笨基]苄基 41 4-碲甲基苄基 42 2,3-[2-甲基- 3-[4-第三-丁笨基]丙烯基 43 9-(1-甲基 >-吖啶基甲基 44 2-羥基-1-萘基甲基 45 4- [2 -苯基-6-甲氧基]喹啉基甲基 46 4-二笨基甲基笮基 47 3,4-環己烯基甲基 48 3, 4-亞甲二氧基苄基 49 3-笨氧基苄基 50 4-苄基苄基 51 3-苄氧基-6-甲氧基笮基 52 4-苄氧基-3-甲氧苄基 53 3,4-二苄氧基苄基 54 4-「甲氧苯基]苄基 55 4-U-i丙氧基]苄基 56 3,4 -伸乙二氧基苄基 57 4- [4-硝苯氧基]苄基 58 2, 3-亞甲二氧基窄基 59 2-节氧基苯乙基 60 2-乙氧基-1-萘基甲基 61 2 -苄基呋喃基甲基 62 3-苯氣基笨乙基 63 4-苯氧基苯乙基 64 4-「4-硝苯基]笮基 65 6-甲氧基-2-萘基甲基 66 3-甲基-5-噻吩棊甲基 -2 8 ~ (請t閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝11. 訂 .丨1線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2A 化合物編號 側 鐽 67 5-苯基-2-噻吩基甲基 68 4 -苄氧基笨乙基 69 3-苄氧基苯乙基 70 4- [2-硝苯氧基]苄基 71 5-[4-甲氧基苯基]-2-噻吩基甲基 72 4-二氟甲氧基苄基 7 3 2,3,4,5,6-五甲基苄基 74 5-碘-2-噻吩基甲基 75 4-[2-[2-氯乙氧基]乙氧基]苄基 76 3,4-二甲基苄基 77 3-乙醯氣基苄基 78 4-硝基苄基 79 4-苯乙炔基苄基 80 4- [2-氯-6-氟笮氧基]苄基 81 4 - 1： 3,4 -二氯苯氧基]苄基 82 5-[2,3-二羥基苯駢呋哺基]甲基 83 4-[2MN,N-二乙胺基）乙氧基]苄基 84 2-二環[2.1.2]庚基甲基 85 2-羥基-5-苯基苄基 86 3- [4-氯苯氧基]苄基 87 4- [3-氯笨氧基]-3-硝苄基 88 4- [2-氯笨氧基]-3-硝苄基 89 3 , 5-二甲基苄基 90 4-[4~乙苯基]苄基 91 3-笨基苄基 92 4- [3-氟苯基]苄基 93 4- [4~氛苄氧基]苄基 94 4- [4-氯苯氧基]-3-硝苄基 95 4-[ 4-甲基笨氣基]苄基 96 4- [4-第三-丁基笨氧基]苄基 97 4-[4-甲苯基]苄基 98 4-[4~甲氧基苯氧基]苄基 99 4-乙醯氣基-3-甲氧基苄基 I--------I-----IT-----1 - J線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 紙 本 準 標 ^ 國 國 中 用 適 祕 讀 457248 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 五、發明説明（27 ) 表 2A 化合物編號 側 m 100 4- [ (2-苯基）乙基：芣基 101 35 :苯基]吡啶基甲基 102 4 - [2-硝笨基]苄基 103 2- [1-羥基]荛基曰基 104 4-苄基-3-甲氧基苄基 105 4-[環己基甲氧基：-3-乙氧苄基 106 3- [3, 3 二氯笨氧基]苄基 107 4- [4-丙苯基]节基 108 4-硫苯基苄基 109 4- [ α -羥〒基]苄基 110 2, 2-二硝基-4-磅笨苄基 111 3- [3-三氟甲基苯氧基]苄基 112 4-[第三-丁基乙炔基]苄基 113 4-苯氧基-3 -甲氧基苄基 114 4-[3-三氟甲基苯氧基]-3-硝苄基 115 2-苯基硫苄基 1 16 2-U-氛笨基卜6-苯駢噚唑甲基 1 1 7 4-[ct -甲氧苄基：笮基 118 4-環己基节基 1 19 3-[ 3,4 -二氯苯氧基]苄基 120 苊烯萘基甲基 121 4-[1,1.2,2-四氟乙氧基]苄基 1 22 4-节醯氧基-3,3-二甲氧基苄基 123 3-[環己基甲氧基]苄基 124 4-環己氧基苄基 125 3-[2-B奎啉基甲氧基]苄基 1 26 4-[« -乙氧苄基：笮基 127 4-[環己基乙氧基]笮基 128 4- [ at -丙氧苄基：〒基 129 4-[4-甲基-1-六氫吡啶基]苄基 130 2-硫苯基-1 , 2-環己烯基甲基 131. 4-[4-硝笮氧基]亨基 132 3— [4_三氟甲基笨氧基]苄基 -30- --------------1------1'级 : r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 紙 本 -格 视 Μ S Ν C /TV 準 標 ^ 國 國 中 用 適 釐 公. 97· 2 457248 A7 B7 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2A 化合物編號 m m 133 3-苄醯基-2 , 4-二氯苄基 134 4-[2Γ(2 -硫丙基）乙氧基]苄基 135 4-[2-甲基-1-六氫吡啶基]苄基 1 3 6 4-羥基苄基 1 37 4- [2~吡啶基]苄基 138 4-乙醯氧基苄基 139 5, 6-笨駢正宿基甲基 140 3-笨基環戊基甲基 141 1 -金剛石基甲基 142 3-[環己基甲氧基]-4 -甲氧基苄基 143 2- [2-糖基]苄基 144 4- [4-戊氧基二苯基]节基 145 3,4-二羥基苄基 146 4-[ 4 -甲基六氫Itt啶基]苄基 147 4-嗎福啉基苄基 148 4- [4-氯苯基磺醢基]苄基 1 49 4-甲磺醯氧基苄基 150 4-苄醸氧基笮基 151 5-苯基-3-¾啶基甲基 152 4- [N,H-雙<2-氯乙基 >胺基]苄基 153 3-環己氧基苄基 154 4-[2_第三-丁氧乙氧基]苄基 155 3 , 3 二氛-4-羥基-苄基 156 1,2,3,4 -四氫-9-蒽基甲基 1 5 7 4-環己醯氧基苄基 158 4-壬醯氧基苄基 1.59 4-[苯亞磺醯基：笮基 1 60 .4-苯胺基苄基 161 環己基甲基 . 162 3-苄醯氧基苄基 163 3-壬醯氧基苄基 164 4-[環己基]環己基甲基 165 3-環己醯氧基苄基 ^31™ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 張 紙 本 準 楯 國 國 中 用 適 驗 釐 公 97 457248 A7 B7 五、發明説明（四） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2A 化合物編號 側 鍵 166 4-[環己瞌氧基卜3,3'-[二甲氧基]苄基 167 4-[子隨箅基]-3,3’-[二甲氧基]苄基 168 1,2,3,4-四氳-6-萘基甲基 169 2-羥苄基 170 [2-[6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯]甲基 171 1-環己烯基-4-異丙基甲基 172 4- [4-甲氧苯基]丁基 173 4-[ (2,3 ,4,5,6 -五甲基]苯磺醢氧基]苄基 174 4- [1-吡喀啶基磺醢基]苄基 175 3- [4-甲氧苯基]丙基 176 8-苯基辛基 177 4-[2.3_二羥丙氧基]苄基 178 4-[Ν-甲基笨胺基]苄基 179 2 - [ 2 -萘基]乙基 189 6-甲基-2-萘基甲基 190 順-二環[3. 3.0]辛烷-2-甲基 191 2-十三炔基 192 4-丁基-2-環己基甲基 193 4-[ (4-氟苄醯基）胺基]苄基 194 4- [ (3-氟苄醯基}胺基]苄基 195 8-苯氧辛基 196 6-笨基己基 197 10-笨基癸基 198 8-溴辛基 199 11 -十三炔 200 8- [4-甲氧笨氧基]辛基 201 8-[4-苯基苯氧基]辛基 202 8-[4_苯氧基苯氧基]辛基 203 3- [3-三氟甲基苯氧基]苄基 204 1 0 -十一烯基 205 4-環己基丁基 206 4-苯基-2-氟苄基 207 7-十六炔基 ----V.- άι — _ I (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i;4_ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 407248 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 表 2A 化合物編號 側 鍵 208 3-[環戊基]丙基 209 4- [2-甲苯基]苄基 210 4-[苯基叠氮]苄基 211 4-[4~氟苯基]苄基 212 3-硝基-4- [4-硝苯基]苄基 213 3-硝基-4- [2-硝笨基]苄基 2] 4 9-癸烯基 215 4- [3 , 4-二甲氧基苯基]苄基 216 4- [4-三氟甲基苯基]苄基 217 5-己烯基 21 8 4- [2-噻吩基]苄基 219 4-「6-苯基己氧基]苄基 220 9,10-二1[-2-伸菲基甲基 221 4- [3,4-二甲基苯基]苄基 222 4- [4-甲苯基]-2-甲苄基 223 4- [3-苯基丙氧基]苄基 224 4- [3-甲苯基]苄基 225 4- [4-甲苯基]-3-甲苄基 226 4- [4-戊烯氧基]苄基 227 4- U-庚炔基]苄基 228 3-[4-第三-丁基-苯硫基]苄基 229 4- [4-氯苯基]苄基 230 4- [4-溴苯基]苄基 231 4- [4-氰苯基]苄基 232 4-「1 -子炔基]窄基 233 4-「11-十三炔氧基]苄基 234 12-苯基十二烷基 235 6-苯基-5-己炔基 236 1卜笨基-10-十一炔基 237 4- [2-甲苯基]-3-甲苄基 238 3-[2〜噻吩基]-2-噻吩基甲基 239 4-[苄氧基甲基]環己基甲基 240 4- [4-氯苯氧基]苄基 I--------^'Λ裝丨---^---訂------>線 L ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公差） 457248
A B 五、發明説明（η) 表 2 A 化合物編號 側 鐽 241 4-「苄基]環己基甲基 242 4-节'醯基苄基 243 4-[苯氧基甲基]笮基 244 4- [4-氯苯基]苄基 I--------裝------訂-----」k ^ ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4572¾¾ 4 1 Ο Ο 5 g 0號專利申請案 中文說明書修正頁（84年1〗，月 Α7 Β7 五、發明説明（）7)
經濟部中夾α準局員工消費合作杜印奴 表 2B 化合物編號 醣肽核心 側 鍵 180 萬古徽素 卜萘基甲基 181 萬古徽素 4-苯基苄基 182 A82846A 4-苯基苄基 183 A82846C 4-苯基苄基 184 A82846C 4-苯氧基苄基 185 PA-42867 A 4-苯基苄基 186 堪原地A83850A 4-笨基苄基 187 α -阿菲帕素 4-苯基苄基 188 召-阿菲帕素 4-苯基苄基 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣頁) -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2町公发） 83.3,10,000 457 248 Α7 Β7 五、發明説明（33 ) 式丄._.化合物屯體_1和在..活.體肉.均具有對抗革蘭氏陽性 病原细菌的活性。在表3中提供了式I化合物抑制某呰細 菌的最低抑制塘度（MIC)。係利用標準肉湯微量-稀釋分 析來測定Μ I C 。 I--------^、^-- „- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 il線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（μ ) 盈郝 q>/Miw/2ili!w> 3IHZ0 經濟部中央標準局—工消費合作社印掣 \〇 〇 1 is μ 1 kO Ο . ： 0.25 1 0.125 | 0^25 ° so o o V» ϊ (Ο ο 〇 0.125 0.125 £0.06 「S0.06 1 1 £0.06 1 £0.06 __>64 _ >64 i 〇 i f-1 tn o tn ο tn 〇 in o ： L ^0,06 I xo ra 0.25 %〇 〇 u> vi \o 这 >64 1 ύ \〇 i 却 0 1 VO 0 1 0*25 r so SO.06 〇 i ^0.06 〇 o VI £0.06 I I £0.06 I ΙΛ ο 〇 <；0.06 0.Χ25 ID i i i £0.06 VO 〇 >64 1 i 含 i η £0*06 £0.06 0· 这 1— \〇 r ο ι · £0.06 * o u> i I 0*125 I \o _ u> o * VI 〇> <0 ° 50,06 1 ύ ID i xo i '>64 J 50*06 1 OJ £0.06 0.2S \ο ο i *-ι | £0.06 | SO.06 in o 1 £0.06 £0.06 C9 in CM ο 1 50,06 | 0.125 in o 1 ί0·06 >64j i xo i fH £0«06 \o o VI ® ο νι £0.06 0.125 , Γ4 0.125 £0.06 1 £0.06 1 • CO in ο SO*06 I 0.125 • o VI >64 >64 u> 〇 i £0*06 1 A82846d tn o u> o vi m ο (Λ Μ Ο ΙΛ Ο 0.25 , 0*25 0.125 2.06 νΑ 0.125 u> 0·125 I in o tn o in o >64 >64 0.125 \D 〇 vi |A82846b| 1 0.25 | w >A 1 0.25 1 0.12S 0.125 1 0.25 I 1 0.125 I 1 0.125 I ! 1 1 0.125 I ιΗ 1 0.25 1 «ΰ 1 0.125 1 L-0.25 1 1 0.12S 1 1 0*25 | 1_>64_. 1 丨>64」 ΙΛ82846Λ 1 0.25 I 4Π o 0.25 0.125 ' 0.125 u> » o 0.125 0.125 1 £.06 | i 玄·06 1 in • o 0*25 1 0.125 I 1 0.125 I 0.125 I 0.12S I >64 ! 1 >6^ 1 m » H： m ΙΛ 〇 0-125 tn ο ΙΛ Ο tn ο 1H IA 〇 in o 0.125 1 m • o \o r-« C0 \D ιΗ >64 in o <N — ___>14__ >64 1 ΙΛ 〇 1 0.25 | 兹 寸 困 羝 m φ m s 困 货 睡 m 卸 u 卜 困 敢 聢 £ m Ο 1 困 於 旗 酾 卸 領 οο Ε< 面 St 聃 m m % § g w m m 相 Cd CO tA m 敢 m m )K — to m 货 餌 m m < B s CO 面 雎 » no m ea s 鸛 敢 隳 卸 m 領 IA 〇 3έ 瞄 m in 困 St 诹 涵 m 班 Ο 涵 戢 m » Μ 術 Μ 戢 m m m 〇 S 困 i 电 m g 啕 m 睡 CD m St 涯 m tCB 敢 结 联 wwl ιΠπ } jBB m 翎 i σ 16 Ifc s 睡 •κ ¢0 _ St 8 8 js St m % 匿 、 .—y 丨. ^ ^ .、裝丨. 訂------—線 (請^-"讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（35 ©<Qq>/(vfew/俅國期)3IH» 0 經濟部中央榇隼局員工消費合作社印製 C4 ( t CO 1 1 ΙΛ Η 1Λ 。 | I π t \〇 ! O i » r \ i *-* KO CO Γ SO.0B 0.25 u> o in o <N cn >64 u> i u> o VI y? ο o ' <N 〇 i « 1 1 ^ <N — 0.125 in o >64 \〇 0 1 VO o o VI in * - οι ; ΙΛ ° in 〇 0.25 ° ο u> o 〇 VI ΙΛ <N ° <Ν l· in 〇 s O VI S O V! 吣 o o VI s o Vi |>64 \〇 0 1 兮 CM ΙΛ 〇 I CQ t CO rH <N ΙΛ 〇 >64 £0.06 i u> i Cl rH CO r-< rvj in M o 0.5 u> o _ CO »-H CO fM | £0.06 0*125 in o in <M o 〇* >64 ^0.06 £0*06 <N rg r*y CO CJ #η CO c〇 CO \〇 Γ-Ι m 0.125 VO rH rq r*» so >64 i 0.25 v〇 〇 O VI 兮 — ΙΛ • 〇 in 〇» * O - ΙΛ _ o o Vi L r fN ¢^1 i-4 o o VI i〇 o so o O VI >64 \o i S 〇 iH >64 Γ>64 1 >64 1-4 ♦H CO 1 >64 j 1 >64 1 1 >g4 I 00 «0 G〇 >64 %n • o [0*125 1 ΟΛ fNJ in o tn o I 0.25 | in o tn o 0.2S I £0.06 I I—0.2S I w 1 £0.06 1 1 0*25 I 1 0.26 | 1 0.25 I | 50,06 1 r>6^ 1 1 《0·0€ 1 CO CO CO <〇 兮 <〇 ct 00 a> f-l in o CO >64 1 >64 1 ^0.06 [5^06] 卜 CO M rH L.0.25 «> o * CO \〇 rH CN \ £0.06 | Γ^1?5 tr> o \£> ψ-4 >64 ΓΪ0.06 u> i m CD 困 饵 9 迪 a> 困 纸 诹 m 曲 m s 凾 8 m '〇 s 班 i 邱 bo B 困 9 m 囬 m <ts § 困 於 娌 m m m 烟 ΧΛ m 货 » φ u 領 3 ΪΛ 1 m m 如 m i s c〇 ζΛ 班 af m » m g ζ/i s 货 m w m m 領 g 困 9 9 起 -3 莊 LO 寸 困 St m m 与 o s a 诹 m £ ϋ m m m ό 〇〇 £ Sfc 醺 m m n 班 發 m <D m St 鹿 u !§ CM 睡 嵌 rrnj αΠι 1 o 〇< 班 雎 m m ϋ #3 !fc U m m 理 8 Csl m Si m 莫 ffi 1—< S 货 霣 % 痒 m 領 m -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------裝------訂-----/線 一- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 457248 A7 B7 五 明説 明 發 6 3
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l%»1 1S9S -53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明 51 ·0 Τ?Γ •io .叫' ζ !S.0L J“°'— s.o 一 --· 1Νε 90·0ιν, s!!°!ri ί^ί β21 ·0 s_05 9-05 9-¾ s-0 90*05 90-¾ 90J5 90*0? -'I^E z-r, ~? I ^-1°1 s-0 Τ?Γ s-o 90·°^ s-0 -^5-sioi^ 9-05 s01·0 sn'° 10101^· s-0 90*0? i-o^ 10I0,5_ 3Λ sc 9Q_Qtvl d°'wl *0 Τ?Γ 5·0 L·10 TiT叫 s-0 SZI*0 sv < U>! j ΜΐέΤ 的- 5ε·0 90_ow 90·°'« ul9r, 丨"§~ 丨^—
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I -58 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 4572 46 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（56 ) 逛<0羊/(由擗/职11襯>313: « 0 241 ΙΛ Ο tr> ο ιΗ in ο r~i L〇 Οί o U1 CN 〇 I-1 \〇 o o VI ι f «—·ί ιΗ 1 1 «Η ΙΛ 〇 \〇 这 ο 这 \£> l〇 u> >64 >64 i \£> 〇 o V» 240 rH ιΗ LO 〇 ΙΑ Οί Ο in Ο Lf> ΟΪ o tn o \n o 50,06 0.25_ 1 οι U*> is ο \〇 〇 i u> i I £0,06 I 1/1 o Οί >64 >64 \£> 〇 〇 VI 239 •-H in ο ΙΑ Ο 0-25 1 0.25 1 LO 〇i o in o m o u> o o VJ Μ— ι—1 in <Ν Ο ο ύ VO ύ \£> 0 1 tr> <N o iH >64 >64 u> o o VI 238 rH in ο u> ο «Η in ο in <N o 0.125 . o ^T〇6 ιη ο 4Λ Ο (Ν ίΠ ο Γ^5 ί0.06 KD 〇 i tD 〇 VI | >64 1 >64 1 〇 i VO O Vt 237 CN in ο *Ή rH in ο 1 0,25 ΙΛ c* o «-4 I £0*06 | u*> CS ο fH ΙΛ Ο 0,25 SO,06 1 0.125 | rH iH CO 1..>“ 1 £0.06 1 50,06 1 236 1 1—( a c* α r·* r~< re 却 n f〇 m 1 ^0,06 1 I £0.06' I f CO 敌 睡 m 瓶 Μ CD 〇〇 阃 敌 麻 m t- ·«* 叶 ti 货 涵 m 賊 Ο S m δέ 睡 酾 m 聃 oo δ }ίΙ3 敌 m ¢1 m, m m 敌 m ¢0 m 領 (Λ H St 诹 m 卸 m O) 匀 i—l m 货 m m φ m il S 2 ΙΛ 阔 敢 聢 睡 m 聃 Μ Β 2 η 泜 m m m o » m 驻 tn * 隳 敌 頭 m 独 ο 困 © ο 〇〇 面 敌 Μ» SBf 赵 m »—* ό 2 困 Si 凿 m u 涵 m 睡 m <〇 δ 捶 m to 寸 C^J m 敌 睡 m mrt _ 后 1流行性感gia血桿菌RD__ 寸 i-H 困 埋 s s 困 Si m SI 嫌 敢 m 捏 -59 ----------；、裝------訂-------I 二 -(請先閎讀背面之注意事碩再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（57 ) 式JLJb合物生屈11¾—亦顯示出對以實驗方式引起實驗動 物之感染的抗微生物活性。當對Μ實驗方式以受試生物感 染的老鼠投予兩涠劑量的受試化合物時，澜定出所観察到 的活性當作EDso值（保護50%受試動物的以毫克/公斤表 示之有效劑量；參見W. Wick等人，J. BacteLcl.pL, 81, 233-235 (1961 ))。表4中提供了觀察到用來解釋化合物 的EDso值。 I ^ /裝 訂 4 線 -I ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 7 2 4 8 五、發明説明（58) 表 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 式I化合物在活體内的活性ED50 (毫克/公斤/2) ft合物 金黃色葡萄球菌 釀腊鏈球菌 肺炎鍵球菌 萬古徽素 1·2 0-8 1.1 A82846A 0,19 0.084 0.39 A82846B 0.25 0.12 o.ia A82846C 1.3 1.5 4.6 1 0.086 0.052 0,025 2 0.27 0.014 0.025 4 0*36 0.012 0*036 5 0,13 0.039 0.036 6 0-1S 0.013 0.021 8 0,12 >0.5 0.273 12 0.13 >0,5 >0.5 14 0.43 0.37 >0.5 22 0.049 >0,5 >.05 25 0.16 0.087 0.088 29 0.083 0.1 0.054 32 0.055 0.034 0-039 36 0.19 0.28 0.31 39 0.1 0.045 <0.031 41 n-d· 0.082 0.087 46 0.378 0.156 49 0,053 0.045 <0.031 50 0-1 0.047 0.057 51 0.16 0.057 0.036 52 0.052 0.046 0.074 53 0-077 0.16 0.071 57 0,041 0.054 0.046 64 n.d. 0.044 <0.031 87 n.d- 0.054 0.027 90 n.d. 0,058 0.049 .93 n.d. 0,074 0.012 94 n.d. 0.16 0.049 97 n.d. 0.066 0.038 100 n.d. 0.062 0.046 104 n.d. 0.12 0.041 105 n.d. 0.12 0.041 106 n.d. 0,2 0.036 107 n.d. 0.27 0.092 108 n.d. 0.046 0.041 111 n.d* 0.099 0.084 114 n*d* 0.091 0.76 116 n*d + 0.89 0.058 118 n-d- 0.91 0.046 119 n.d. 0.16 0.08 120 n.d. 0.058 0,005 121 n.d. 0.041 0.047 -81- I . ^ ------1τ------線 : · . (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 457248 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 ____B7 五、發明説明（59 ) 衷 4 式I化合物在活體内的活性ED50 (毫克/公斤/2) fb合物 金黃色葡萄球菌 醸瞟鍵球菌 肺炎鍵球菌 122 n,d. 0.23 0.31 123 n,d. 0.076 0.039 124 n.d- 0.092 0.041 131 n.d. <0.031 0.077 204 n.d. <0.031 0.046 211 n.d. <0.031 0.041 223 n,d. <0.031 <0-031 229 n.d. 0.058 0.078 230 n.d. 0.046 0,078 n.d.=沒做 -62- I--------^ 衣------iT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 457248 A7 _B7_ 五、發明説明（6〇 ) 對於許多式I化合物之抗微生物活性的一個[重要觀點， 是它們對抗對萬古黴素有抵抗力之腸球菌的活性。Μ表5 說明此活性，其摘述作為例證之化合物對抗典型對萬古嫌 素有抵抗力和對萬古黴素有感受性之腸球菌（糞梗腸球菌 和糞腸球菌，幾何平均的MIC (毫厘克（《eg)/毫升））的活 性比較，如同利用標準肉湯微量-稀釋分析所測定的一樣 。在24-小時培養之後謅取终點。雙醣部份之胺基糖的修 改作用提供了超越親代睡肽抗生素的對抗對萬古徽素有抵 抗力之品糸的改良活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 'ΤΓ '線 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（61) 表 5 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 化合物煽號 對萬古灌素有 對萬古徽素有 柢抗力的品系 感受性的品糸 萬古嫌素 282 3.9 Α82846Α >64 1-7 Α82846Β 29 0.22 A82846C 353 1.3 1 0.25 0.006Χ 2 0.044 . 0.00038 3 2.8 0.11 4 0.50 0.062 S 0·50 0.072 6 1.2 0.14 7 2.8 0.43 8 1.0 0.57 9 11 0.38 10 3.4 3.5 11 6.7 0.22 12 1.7 1.1 13 19 0.76 14 0,50 0.76 15 6.7 0.14 16 9.5 0.67 17 9.5 0.38 18 6.7 0.38 19 4.8 0.22 20 4.8 0.38 21 5.7 4.3 22 1.0 1.5 23 5.7 2.0 24 54 0,67 25 4.0 0.22 26 54 0.66 27 45 1.5 28 4.7 0.71 29 0.21 0.031 30 4-7 0,071 31 9.5 1.2 32 0.50 0.089 33 2.8 0.18 34 4.0 3.4 35 5 + 6 0.25 36 0-25 0.21 37 2.4 0.25 38 4-0 0.42 39 1,2 0.09 40 0*50 0.31 41 0.84 0,21 -64- ----^ 、裝— ί 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 5 化合物煸號 對萬古徽素有 柢抗力的品系 對萬古徽素有 感受性的品糸 42 1.7 0.089 43 13 1.1 44 13 0.50 45 2.0 0.50 46 0.71 0.50 47 4.7 0.57 48 4 + 8 0.50 49 0.71 0.083 50 0.12 0.054 51 0-84 0.22 52 0,59 0.11 53 0.35 0 + 25 54 1.7 0.56 55 13 1*7 56 19 1*0 ,57 0.35 0*041 58 5.7 0.76 59 51 0.42 60 19 3.0 61 16 0,65 62 9.5 0.22 63 54 0.66 64 0.71 0.077 65 2,4 0.20 66 16 0.76 67 1,7 0.16 63 6.7 0-25 69 13 0.44 70 2*0 0.092 71 11 0.57 72 4.7 0.28 73 11 0.25 74 11 0.33 75 16 0,50 76 8.0 0,29 78 16 0 + 76 79 0.84 0*042 80 1.7 0 + 25 81 ^ 1.0 0.042 S2 22 0.50 83 54 1.7 84 23 0.66 85 3.4 0.11 36 1.4 0.036 87 0.71 0.047 65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（63)表 經濟部中央標準局ί貝工消費合作社印製 化合物煸號 對萬古徽素有 對萬古徽素有 抵抗力的品糸 感受性的品糸 88 1,7 0.055 89 11 0.44 90 0*71 0.041 91 2.8 0.11 92 1.7 0,082 93 0.42 0,042 94 0,50 0,041 95 1.7 0,054 96 1.4 0.11 97 0.71 0.054 98 2Λ 0.095 99 72 0.76 100 0.71 0.042 101 4.0 0.25 102 2.0 0.13 103 4.0 0.33 104 1.2 0.062 105 0.84 0.062 106 0.71 0.034 107 0.59 0.082 108 0.84 0.04 109 72 0.22 110 1.7 0.047 111 0.71 0.031 112 1.4 0,072 113 0.84 0.054 114 0.59 0*031 115 8.0 0.19 116 0.42 0-031 117 4,8 0.14 118 0-84 0.048 119 0.59 0.048 120 1.0 0.072 121 1.0 0.063 122 1.0 0,054 123 1.0 0.041 124 0-84 0.047 125 3.4 0-14 126 2.4 0,11 127 1.2 0+33 128 2.0 0.11 129 27 1.52 130 4,8 0*22 131 0,84 0*028 132 1*2 0,048 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（chs ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 化合物編號 對萬古徽素有 柢抗力的品系 對萬古黴素有 感受性的品糸 133 4-0 0*13 134 2.0 0 + 13 135 4.B 0*22 136 23 0.76 137 6.7 0.38 138 38 0.87 139 23 0.38 140 6.7 0.19 141 8,0 0,25 142 45 1,5 143 2.0 0.048 144 11 9.2 14B 64 1.3 146 64 1.5 147 25 1.3 14S 0.15 0.052 149 45 0.66 150 1.7 0.25 151 4.5 0.14 152 27 1.2 153 1.4 0.083 154 2.8 0.072 155 128 1-3 156 5.7 0.17 157 2.0 0.054 158 1.7 1-0 159 27 0.50 160 9,5 0.22 161 23 0.44 162 4-8 0.12 163 2.0 0.87 164 1.7 0.11 16B 4.0 0.062 166 1.7 0-055 167 1.0 0*055 168 3.4 0.10 169 19 0.50 170 8.0 0.22 171 9.5 0.22 172 3.4 0.13 173 2.0 0,12 174 19 0,76 175 9.5 0.22 176 1*2 0.13 178 2,8 0-13 -67- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（65 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 化合物編號 對萬古徽素有 對萬古黴素有 抵抗力的品系 感受性的品系 179 1.7 0.060 180 >128 0.71 181 8,0 0.060 182 13 0,250 183 23 0.130 184 27 0.570 185 4.7 0.060 186 11 0.290 189 2.4 0,10 190 6.7 0,29 191 6.7 0.S7 192 0.84 0,035 193 2 0,072 194 2-4 0,083 195 2-0 0,042 196 1-7 0,027 197 1,2 0.16 198 3.4 0,062 199 1-4 0.036 200 1.4 0.041 201 1*2 0.44 202 1*4 0.76 203 1*0 0.036 204 0.71 0.031 205 1 0-036 206 1.7 0,095 207 1.2 0.50 20S 2.8 0.17 209 1.2 0.136 210 0.84 0.041 211 0.35 0*024 212 0.50 0,036 213 1.0 0*55 214 0.71 0.024 215 2.8 0.25 216 0.3B 0.032 2X7 13 0.57 218 1.0 0.11 219 0.71 0.044 220 0.71 0-05 221 0.71 0.041 222 0.84 0.072 223 0.79 0.055 224 0.63 0.055 225 0.63 0.072 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（66 ) 表 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 對萬古徽素有 柢抗力的品系 對萬古縑素有 感受性的品条 226 1,6 0.041 227 0.71 0.11 228 1.0 0.14 229 0,50 0-024 230 0*35 0.031 231 1.7 0.11 232 0.71 0.29 233 1‘7 1,7 234 2 2 235 2.4 0,25 236 1.4 0,5 237 1,0 0.048 238 1-4 0.14 239 2,8 0-095 240 1*19 0.055 241 1.4 0.048 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（Η0Χ297公釐） 457248 A7 B7
經濟部中央梯準局員工消費合作社印II 五、發明説明（67 ) 許多乳酸菌，包括所有的白念球菌牖、所有的小球菌屬 ，和一些乳酸桿菌屬，本質上對萬古徽素是有抵抗力的。 由於增加使用萬古徽素•在免疫受到危害的患者中已經更 頻繁地報告因這些細菌引起的感染（Handwerger^Jb RejLLe_its_ __Lnfectious Disease 12 ： 602-610 (1990)； Rii〇f f H, iii_u.njLaJ_of Clinical__HJLgx_Qbi p l oRJiL 26:2064-2068 (1988))。式I化合物之抗微生物活性的一 個重要覿點，是它們對抗對萬古嫌素有抵抗力之乳酸菌的 活性。本發明化合物在抑制對萬古徽素有抵抗力之乳酸菌 是有效的*這些乳酸菌是諸如白念球菌屬、小球菌画和乳 酸稈菌臑，並因此控制了由此群细菌引起之投機感染。以 表6說明此活性*其摘述作為例證之化合物對抗典型對萬 古徽素有抵抗力之乳酸菌（乳酸小球菌、五囊小球菌 (Pedicoccus pe.ntosaceus)、乳白念球菌（Leuconostoc isctis)、繫膜狀白念球菌（Leuconostoc mesentero丨des)、假繫膜狀白念球菌（Leuconostoc pseudoraesenteroides)、擦檬白念球菌（Leuconostoc citreum).和混乳酸桿菌（Lactobacillus confusus) * 幾何 平均的MIC (毫厘克（meg)/毫升））的活性比較，如同在腦 -心浸潰瓊脂上利用標準瓊脂稀釋分析所測定的一樣。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（68 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 混乳酸桿菌 1024 >256 κο ID Ol VO i—1 <N n CQ H ca m to \£} ^Ji \£) \〇 k£> rH tH l£> tH 檸檬白念球菌1 >1024 I >256 1 >128 \D 12S CN m VD <n >64 >128 128 128 >123 >128 12δ •rf \£) 呀 \〇 令 ΙΟ ^£) 阀繫瞋狀 白念球菌 >1024 >256 >128 f〇 CM rn \o i—1 fN ro u> rH rj ro OJ ro \o >128 128 128 >128 \〇 128 C>J n 03 Γ0 <N oi «3 S ί m ° 吳Λ m % 躲B 1024 >256 ID VO CO in 〇\ r*4 卜 to i£) rH tH <N r**> si \〇 VD \〇 卜 V3 \£> 〇 tH nl rH VO \〇 iH m ^ m's m c 5 s ^ e 1024 \o ri <N o 却 vo o 〇0 o CO 〇 00 卜 in U> i-H to tH c>i ro H 〇\ y〇 呀 \〇 \〇 K〇 呀 10 〇 〇ΰ fH rH ① rH lO tH ® « £ c m co W | 1024 >256 <NJ tH rH VD rH o GO o GO 卜 Lfl o CO v〇 iH <0 rK (N m TP u> ιΗ 〇> 却 \o TJt KD <N U> ® s 纸-二 〇 § ^ i 891 141 co o\ 1/) tn CO ro 呀 卜 r〇 o ςί fN <N a\ l〇 OJ rH 卜 m LD rH ΙΛ s ir> in tn iTi (N l〇 rH 切 fN 〇 CN 萬古徽素 A82846B tH <N in O, <S 03 VO σ% ca t-H S LO 00 if* 108 118 122 124 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 45724 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（69 ) 式1；化合物的藥學配方也是本發明的一部份。因此為了 治療或預防處理细菌感染，可將化合物，較好是Μ藥學可 接受之鹽類形式存在者，調製成適用於口服或非經腸投藥 0 例如，可將化合物與傅統的藥學可接受載劑或賦形劑混 合*並Μ錠劑、膠囊、藥酒、懸浮液、糖漿、扁片及其類 似物的形式使用。由式I化合物構成的組合物將含有从重 量計從約0.1到約90%的活性化合物，而更普遍的是從約 10到約30%。姐合物可含有常見的載劑和賦形劑，如玉米 澱粉或明膠、乳糖，蔗糖、微晶纖維素、髙嶺土、甘露糖 醇、磷酸二鈣、氛化納和藻酸。 通常使用於本發明配方中的分解劑包括克斯羧甲基纖維 素（cros car me lose)、微晶纖維素、玉米澱粉、羥基乙酸 澱粉鈉和藻酸。 可含有的錠劑黏合劑為阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基 纖維素納、聚乙烯吡咯烷酮（普威隆（Povidone))、羥丙基 甲基纖維素、蔗糖、澱粉和乙基娥維素。 可Μ使用的濶滑劑包括硬脂酸鎂或其他硬腊酸金屬®I、 硬脂酸、聚矽氧烷液體、滑石、蠟、油和膠體狀的矽土。 也可Μ使用諸如薄荷、冬青油、櫻桃調味劑或其類似物 之類的調味劑。 可能想要加入著色劑* Κ便製造出在外觀上較誘人的劑 量彤式*或用來幫助辨認產物。 為了靜脈内（IV)的用途，可將可溶於水的抗生素形式溶 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 457248 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 Α7 Β7 五、發明説明（70 ) 解於常用的靜脈内输液其中之一中，並藉著注射來投藥。 這類蝓液可使用像例如生理鹽水、林格氏液，或5 %右旋 糖溶液。 用於肌肉内的製品，可將化合物之適當可溶性鹽類形式 的無菌配方，例如氫氯化物鹽，溶解並投藥於藥學上的稀 釋酬中•如不含熱原的水（蒸餾過的 >、生理鹽水或5 %葡 萄糖溶液。可製備適合的不溶性形式之化合物*並Μ在含 水基或藥學可接受之油基中的懸浮液來投藥，該油基是例 如長鏈脂肪酸的醋，如油酸乙酯。 用於口服使用，在諸如蒸餾水或去離子水之類的稀釋劑 中調製抗生素之適當鹽類形式的_菌配方，例如氫氣化物 鹽，是特別有用的。 此外，抗生素的單位劑量形式可Μ是抗生素溶液，較佳 的是Μ其鹽類形式存在於適當的稀釋劑中•在無菌氣密的 小瓶中。單位劑量之抗生素的濃度可Μ是多變化的，例如 從約1%到約50%，係依據抗生素的特定形式及其溶解度 ，和内科睡師想要的劑量。 Μ更進一步的觀點來看*本發明提供一種治療感染性疾 病的方法，尤其是由革蘭氏陽性微生物在動物中引起的那 些。本發明化合物在治療由對二甲氧基苯青嫌素有柢抗力 之葡萄球菌引起的感染是特別有效的。該化合物在治療由 腸球菌引起之感染也是有效的。例如嚴重葡萄球菌感染的 疾病，如葡萄球菌性心內膜炎和葡萄球菌性敗血症。動物 可Μ是易罹患的或被微生物感染的。此岁法包括對動物投 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） ---------^ i-- -I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 :¾ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（71 ) 予對於此目的有效含量的式化合物。一般而言，式工_化 合物的有玫含最是在約0·5到100毫克/公斤之間的劑量 。較佳的劑量是從約1到約60毫克/公斤的活性化合物。 成人用的代表性每日劑量是從約50毫克到約5克。 在實施此方法時，可Μ單一每日劑量或每天多次劑量的 方式投予抗生素。此治療法可能需要在一段延長的期間内 投藥，例如數天或從一到六週。每次投藥含量或投予的總 量，將依據諸如感染的性質及嚴重性、患者的年齡及一般 健康狀況、患者對抗生素的容忍性，Κ及涉及慼染之徴生 物或微生物群之類的因素。 實胞此治療法的便利方法為經由靜脈内注射來投予抗生 素。在此過程中，將抗生素之適當可溶性鹽的無菌Ε方合 併於生理输液内，如5 %右旋糖溶液，再慢慢地IV注人所 得的溶液。此外，也可以使用肩負式（piggy-back)的IV注 射法。 為了更完全地說明本發明的操作，提供下列實例，但不 可解釋為對本發明範圍的限制。 賁例1
方.法L 化会物2的勦備 Μ 4-二苯基羧醛（331毫克，2.12毫莫耳，1.7當量）處理 在氬氣壓下，在1:1 DMF /甲醇（140毫升）中的Α828 46Β ·三 乙酸酯（2.25克，1.27毫莫耳，1.0當量）的混合物。將所 得的混合物加熱至701： *並保捋這樣1.75-2小時。然後以 -74- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4572 48 A7 B7 五、發明説明（72 ) 氰基硼氫化鈉（554毫克* 8. 83牽莫耳，6.9當量）處埋此溶 液。加熱到70¾並持續額外的1 . 75-2小時，在反應混合物 冷卻至室溫後，在真空下濃縮· K水（150毫升）稀釋，再 冷凍乾燥而得到固體。 以製備逆相髙效液體色譜法（HPLC)純化固體，使用帶有 Waters C18 Nova-Pak防護插人物的 Waters 3x (40x100 毫米）C18 Nova-Pak柱體，並利用TEAP緩衝条統。分析用 的分析法為0.2%TEA/磷酸（TEAP>，tH = 3，梯度糸統在時 間0時是5%CHSCH/94.8%HS0 ，帶有0.2%TEAP支持常數 * 而在 20 分鐘時為 60%，CH3CN/39.8%H20，帶有 0.2¾ TEAP支持常數。使用的UV波長是23 5毫微米，且流速為2 毫升/分鐘。使用帶有Nova-Pak C18防護插人物之 Waters Nova-Pak C18 RCM 管柱（8x100 毫米）進行分析。 當使用HPLC方法時，在逆相纯化作用之後需要將產物脫鹽 Ο 脫鹽作用係藉著將純化過的產物加至5-10毫升的H2〇中 來完成。逐滴加人IN HC1並加Μ播拌Μ溶解試樣。在此點 的pH值大約為】-3 。然後M IN NaOH將溶液的pH值昇高到 8.2 。溶液中沉澱出白色固體。將混合物冷卻、過濾、並 在真空下，於室溫中脫水8-15小時，得到兩性離子（或中 性化合物）之想要產物，化合物2 (對-笨基苄基， A82846B) · (1 . 02克，45% )。 賁例2 化„佥物.4的製蓋· 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •裝_ 45724a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（73 ) Μ對-苯氧基苯甲醛（298毫克，1 . 51毫莫耳，1 .8當量 )處理在氬氣壓下，在甲醇（100毫升）中的Α82846Β ·三乙 酸酯（1.5克，0,8 48毫莫耳，1.0當霣）的琨合物。將所得 的混合物加熱至酒流，並保持這樣2小時。然後以氰基硼 氫化鈉（3 26毫克，5.18毫莫耳，6.1當量）處理此溶液。持 鑛在酒流下加熱額外的2小時，之後將反應混合物冷卻至 室溫*並在真空下蒸發至無水。 藉著帶有ΤΡΑ緩衝溶液的逆相HPU鈍化產物。分析用的 分析法是使用帶有Hova-pak C18防護插人物的Waters Hova-pak C18 RCH管柱（8x100毫米），K在時間0時為 15%乙腈/ 0.1% TF A到在15分鐘時為80%乙腈/ 0.1% TF A的 2·0毫升/分鐘之直線梯度洗脫。Μ 235毫微米的紫外線 掃描檢測含有產物的Η段。移除想要片段的有機溶劑，並 將混合物冷凍乾燥，得到白色固體，提供了 0.6〗8毫克的 對苯氧基笮基· Α82846Β化合物4·三（三氟乙酸）鹽（產量 20% )。不需脫鹽或更進一步的純化作用。此方法對於製 備其中苯基苯甲醛是一趄始物質的化合物2也是特別地有 用。 實例3 仆会物17R的製備 以8-苯基辛烷醛（5 9毫克，0.29毫莫耳，1.8當量）和氰 基硼氫化鈉（6〇翬克，0.95毫莫耳，6.1當量）處理在1:1 DMF/甲酵（30毫升）中的Α82846Β*三乙酸酯（280毫克， -76- 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--------^ 1裝-- 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 457248 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) 0.157毫莫耳，1.0當量）的混合物。在氮氣壓下將所得的 混合物加熱至70 t，並保持這樣1小時。然後將反應涠合 物冷卻至室溫，並在真空下濃縮而得到殘餘物。產物的純 化係藉著使用帶有Waters C18 Hova-Palc防護插人物之 Waters 2 x (40 x 100奄米> C18 Hova-Pak柱體的逆相製備 HPLC來完成。Μ流速為40毫升/分鐘的30分鐘直線梯度（ 時間=0分鐘95%ΤΕΑΡ (Μ磷酸調整成出=3的0.5%含水 三乙胺）/5%CH3CN，到時間=30分鐘20%ΤΕΑΡ/8 0% CH3CN)，和在280毫微米之處的UV檢測。在真空下濃縮想 要的片段，然後Μ如下描述之Waters Sep-Pak柱體脫鹽。 所提供的化合物176有22%的產量（60毫克>。 將所得的化合物按下述方式脫鹽。Μ甲醇（2-3倍管柱體 積）預先將Waters Sep-Pak柱體弄濕*然後Μ水（2-3倍管 柱體積）調節之。將試樣溶解於少量的水中，將其裝入 Sep-Pak管柱内，然後Μ水（2-3倍管柱體積）沖洗，Μ移 除不想要的鹽類。然後Μ適當的溶劑糸統洗脫產物•代表 性的溶劑糸統為1 : 1 CHsCN/H20、CH3CN和/或甲酵。在真 空下移除有機溶劑成份，並將所得的水溶液冷凍乾燥，得 到終產物。 實例4 化合物229的製備 將一個三公升的三頸燒瓶裝設上冷凝器、氮氣入口和在 上方的機械攪拌裝置。將磨成粉末的A82846B醋酸鹽 (20.0克，1,21χ1(Τ3莫耳）和甲醇（1〇〇〇毫升）在氮氣壓下 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 457248 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（75 ) 裝入燒瓶中。在此攪拌過的混合物中加入4’-氯二笨基羧 醛（2.88克，1.33xl〇-2奠耳，1.1當量）*接著加人甲酵 (5 00毫升}。最後加入氰基硼氫化鈉（0.8 4克，1.33x 1(Τ 2莫耳，1.1當量），接著加入甲醇（5 〇〇毫升）◊將所得 的混合物加熱至迴流（約65 "C )。 在迴流1小時之後，反應混合物達到均質性。在迴流 2 5小時之後移除熱源，並Μ出計測定澄清的反應混合物（ 在58.0¾時為6.97)。逐滴加入IN NaOH (22.8毫升）將由 俏調成9.0 (在54.7¾)。將燒瓶裝上蒸餾頭，並在部份的 真空下濃縮混合物到322.3克重*同時將瓶溫度維持在 40-45 之間。 Μ含有500毫升異丙醇（IPΑ)的添加漏斗取代蒸餾頭。 在1小時之内將IPA逐滴加至室溫的溶液内中。在加人大 約1/3的IPA後，形成顆粒狀的沉源物。在沉澱物已經開 始形成之後，以較快的速度加入剌餘的IPA將燒瓶稱重· 並發規其裝有714.4克的IPA /甲酵淤漿。 將燒瓶再裝上蒸餾頭，並在部份的真空下蒸餾，Μ移除 殘餘的甲酵。容許所得的淤漿（277.8克）在冷藏箱中過夜 。使粗產物通過聚丙烯襯墊過濾之，並Κ 25毫升冷的ΙΡΑ 濟洗兩次。在吸乾漏斗5分鐘之後，將物質放置於40 t：的 真空烘箱中脫水。回收到淡粉紅色的固體（22. 87克（理論 值=22.43克））。對於標準顯示的68.0%重量百分比之粗 固潲狀化合物229 [4-[4-氯苯基]苄基-Α82846Β]的HPLC分 析，其轉變為經過修正的69 . 3%粗產量。 本紙張尺度適用中國國家操準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 ----------ΙΛ A-- 一 爾 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 45724 A7 B7 五、發明説明（76 ) 藉著逆相HPLC，利用帶有紫外線（UV ; 230毫微米）檢測 的Zorbax SB-C18管柱來分析反應產物。使用的20分鐘梯 度溶劑系統包括在時間=0分鐘時95%含水緩衝溶液/5% CH3CH ，到時間=20分鐘時40%含水媛衝溶液/60% CH3CH ，此處之含水緩衝溶液為TEAP (在1000毫升水中有 5毫升CH3CH，3蓽升瞵酸）。 實例5 表7摘述了作為例證之化合物的製儋和某些物理特徵。 利用當作限制試劑之式II化合物的量來計算產物的產量。 在表6中發規下列字眼，並在此定義之。”方法”意指按照 實例〗和2或3中所描述的合成方法。”試劑當量”意指醛 和邐原試劑相對於式II化合物的莫耳當量。” FAB-MS (H + 3H) ”意指快速原子撞擊-質譜分析。 Λ) 1· -- f IL _ - - - -! n -II 1 丁 \ 0¾ 、-卩 I 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（rr ) 經濟、邱中央操準局員工消費合作社印製 表 7 ffc合物編號 j i產s ! 丨方法/ j | !試劑當量 i i FAB-KS j m) ! jDMF: MeOH j (醛/NaBH3CfO L__^ 1 ；2S ! A/l:l ； 1.7/6,9 1733* 2 ! 45 A/l :1 1,7/6,9 1760 3 28 A/l:l 1.8/7.6 1732** 4 20 A/0:1 1.8/6-1 1776 … 5 30 A/0:1 1.8/6-1 1790 6 10 A/0:1 1.&/6Λ 1768*** 7 55 A/0:1 1.8/6.1 1740*** 8 16 A/0:1 1,8/6.1 1826 9 32 A/0:1 1.8/6.1 1764*** 10 6 A/0：1 1*8/6.1 1S68 11 38 A/0:1 1,8/6*1 1784 12 46 A/0:1 1·β/6·1 1940 13 32 A/0:1 1.8/6,1 1783** 14 5*4 A/l:l 1.9/4.2 1859 15 42 A/0:1 1.8/6,1 1763 16 39 A/0:1 1.8/6.1 1807** 17 41 A/0:1 1.8/6.1 1798 18 27 A/0:1 1.8/6.1 1817 19 30 A/0:1 1.8/6.1 1739 20 5 A/l :1 1.8/1.8 1775* 21 11 A/l:l 1.8/1.8 1872* 22 8 A/l:i 1.8/1.8 1829** 23 ND A/0:1 1.8/3.6 1888 … 24 34 A/0:1 1,7/2.5 1635 2S 31 A/0:1 1-8/1.6 1779 26 30 A/0:1 1*7/2,5 1685 27 19 A/0:1 l.S/2.5 1734** 28 35 A/0:1 1.6/1.6 1735 29 39 A/0:1 1.6/1.6 1785** 30 29 A/0:1 1.6/1.6 1734** 31 11 A/0:1 1-7/2.5 1684** 32 28 A/0:1 1-5/1^6 X771** 33 ND A/lil 1.8/1.8 1789 34 ND A/l :1 1,8/1,8 1836 35 ND A/l：l 1.8/1*8 1785 36 ND A/l:l 1.8/1.8 1835 37 31 A/Otl 1,5/1.5 1752*** 38 16 A/0:1 1.5/1.6 1709 39 46 A/0:1 1-5/1.5 1773 40 29 A/l :1 1.8/1.8 1846* 41 46 A/0:1 1.5/1.5 1729 42 53 A/0:1 1.5/1.5 1780 43 22 A/0il 1.1/1.5 1799 … 44 42 A/0:1 1.5/1,5 1749 -80- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210父297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（78 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 1 產量 m) ! i 方法/ DMF： MeOH 試劑當量 (醛/NaBH3CN) FAB-HS (Η+3Η> 45 50 A/0:1 1-1/1.5 1841 46 38 A/0：1 1.1/1*5 1850 47 40 A/0:1 1.5/1,5 1687 48 22 A/0:1 1-5/1.5 1728 … 49 44 A/0:1 1.5/1.5 1776*** 50 32 A/l:10 2.0/1.5 1774 51 32 A/0:1 1,5/1+5 1820 52 31 A/0:X 1·5/1·5 1819** 53 43 A/0:1 1,5/1.5 1896 54 4 A/l:l 1·8/1·8 1789 55 21 A/0:1 1.5/1*5 1767 56 20 A/0:1 1*1/1·5 1741 57 29 A/0:1 1.5/1.5 1820** 58 22 A/0:1 1*5/1,5 1727 59 ND A/l:l 1.8/1.8 1803 60 33 A/0:1 1.1/1,5 1777** 61 24 A/0:1 1,1/1.5 1723 62 ND A/l:l 1,8/1,8 1789** 63 ND A/l:l 1,8/1.8 1789** 64 30 A/0：1 1.5/1*5 1805 65 24 A/0:1 1*1/1.5 1763 66 17 A/0:1 1+1/1·5 1704*** 67 22 A/0;1 1*1/1+5 11ββ*** 68 ND A/l:l 1*8/1*8 1802 69 ND A/l:l 1.8/1*8 1S03 70 44 A/0:1 1.1/1.5 1821 71 4 A/0:1 1-1/1-5 1796… 72 32 A/0:1 1-S/1-5 1750 … 73 ND A/l:l 1.8/1.8 1753 74 17 A/0:1 1.1/1.5 181B 75 23 A/0:1 1.5/1.5 1806*** 76 16 A/l:l 1.8/1.8 1711 77 ND A/l :1 1,8/1,8 1742 78 5 A/l:l 1+8/1*8 1728 79 ND A/l :1 1.8/1.8 1783** 80 46 A/0:1 1.5/1.5 1843**** 81 52 A/0:1 1,5/1.5 1844*** 82 29 A/0:1 1.5/1.5 1726*** 83 7 A/0:1 1-5/1.5 1798** 84 8 A/0:1 1.5/1.5 1700 85 30 A/oa 1.5/1.5 1775 86 45 A/0：1 1.5/1.5 1809 87 42 A/0:1 1*1/1.5 1854** 88 36 A/0:1 1,1/1.5 1854** -81- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（79 ) 表 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 fb合物編號 產量 (%) 方法/ DMF： MeOH 試劑當量 !(醛/NaBH3CH> . FAB-HS (U+3H) 89 43 A/l:l 1.8/1.8 1711 90 13 A/l:l 1.8/1.8 1787 91 20 A/l:10 1.5/1.5 1759** 92 23 A/l:10 l.S/l.S 1777 93 42 A/0:1 1.5/1.5 1823 94 41 A/0:1 1.1/1.5 1854** 9S 49 A/0:X 1-1/1,5 1789** 96 34 A/0:1 1.1/1.S 1832 97 42 A/l：10 1-5/1.5 1773** 98 31 A/0:1 1/1.5 1805 99 ND A/l:l 1.8/l.S 1770** 100 ND A/l:l i.a/i.8 1787 101 34 A/l:l 1.19/1.8 1761 102 41 A/0:1 1.5/1.5 1805 103 37 A/0:1 1/1.5 1788*** 104 34 A/0:1 1.1/1.5 X819** 105 ND A/l:l 1.7/2.0 183S* 106 ND A/l:l 1.7/2.0 1844 107 ND A/l:l 1,1/1.1 1802 108 ND A/0:1 1-8/1.8 1791** 109 ND A/0:1 1.8/1.8 1789 110 15 A/0：1 1-1/1+5 1881 111 ND A/l:l 1.8/1.S 1843 112 16 A/l:l 1.8/1.8 1764 113 45 A/0:1 1.1/1.5 1805** 114 52 A/0:1 1.1/1.5 1888** 115 39 A/0;1 1.1/1.5 1791 116 ND A/l：l 1,8/2.0 1834 117 29 A/0：1 1,5/1,7 1803** 118 28 A/0：1 2/1-5 1765** 119 41 A/0：1 1/1.5 1843. 120 38 A/0:1 1-1/1.5 17S7 121 41 A/0:1 1.1/1.5 1799 122 24 A/l:l 1.8/2,6 1863 123 55 A/0:1 1,1/1.5 1795** 124 17 A/l：10 3/1.5 1781** 125 36 A/0:1 1.5/1.8 1841 126 26 A/0:1 1-6/1-S 1818 127 54 A/0:1 1.1/1.5 1810 128 34 A/0:1 1.4/1‘8 1831 129 ND A/l:l 1.4/1.8 1780 130 4 A/0:1 1.1/1.5 1795** 131 42 A/0:1 1.1/1.5 1834** -82- ---------； 裝 — I -· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4572 48 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物编號 ί 1 產量i方法/ Ι 試劑當量 | FAB-MS {%) jDMF： MeOHj (St/NaBH3CN) ; (m+3H) ! i ! » 1 1 132 49 I A/0：1 1.1/1.5 1843 133 41 j A/0:1 1S5S 134 30 j A/0:1 l.l/l.S 1801** 135 ND | A/l:l 1.8/1.8 1779 136 ND ί A/l:l 1.8/1-8 1699 137 ND A/l:l l‘S/1.8 1160 13S ND A/l:l 1-8/1.8 1741 139 13 A/l:10 2.4/1.5 1749** 140 11 A/l:10 2.9/1*5 1750* 141 ND A/l:l 2,3/5.3 1742 142 ND A/l:l 2,5/5,4 1326 143 ND A/l:l 1.8/1.8 1B61 144 ND A/l:l 1.5/1.5 1922 145 ND A/l:l 1.1/1.1 1716 146 ND A/l:l 1.35/1*8 1780* 147 ND A/l:l 1.5/1.8 1769 148 31 A/l:10 3/1.5 1857 149 IS A/0:1 1-171-5 1777 150 22 A/l:l 2/4.8 1S03 151 ND A/l;l 1·8/1·8 1760 152 ND A/l:l 1*8/1-S 1826**** 153 22 A/l:10 2.5/1.6 1782 154 ND A/l:l 1.8/1.8 1780 155 13 A/0:1 1.6/1.6 1768 156 41 A/l:9 1.2/1.6 1788 157 9 A/l:l 2.7/5.4 1810 158 ND A/l：l 1,8/4,1 1854 159 13 A/l:9 1/1,6 1807 160 13 A/l:9 0.95/1.6 1774 161 ND A/l：l 1,8/1.8 1690 1€2 ND A/l:l 3.1/6.9 1804 163 ND A/l:l 1.9/5.3 1854 164 ND A/l：l 1,8/1.8 1772 165 21 A/l:l 2.0/4.9 1810 166 20 A/l:l 2.0/6.2 1870 167 23 A/l:l 1.8/4.1 1914 168 ND A/l：l LS/1‘8 1737 169 15 A/l:l 1.8/4*1 1700 170 39 A/0;1 1.2/1.1 1728 171 32 A/0:1 1.2/1.5 1729** 172 11 B/l:l 2.2/4.8 1755** 173 51 A/l:9 1-3/1,7 1909 174 35 A/l：9 1.5/1,6 1816 -83- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家插準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（81) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 fb合物編號 產量 (96) i i 方法/ DMF： HeOH 試劑當量 (B/HaBH3CN) FAB-MS <H+3H) 175 22 1 B/l ：1 1.9/6,2 j 1742 176 21 j B/l：l 1.8/6.1 j 1782 177 ND j A/l ： 1 3.6/1.8 i 1774 178 33 j A/l：9 1.4/1.7 1788** 179 22 i B/l:1 1.8/3,8 1748 180 16 A/l:l 1.1/1.3 1591*** 1S1 14 A/l :1 1.1/1-3 1617 182 17 A/0:1 1-6/6-3 1725 183 i 17 A/0:1 1.6/6.3 1691** .184 j 8 A/0:1 1.6/6.26 1707** 185 21 A/l:l 1.1/3.0 1725** 186 8 A/l:l 1.1/3.0 1630** 187 16 A/l.l 1.6/3.0 2110** 188 6 A/l.l 1-5/5.0 2976** 189 20 A/l:10 1/1.2 1747** 190 9 A/l:10 1-5/1.5 1716 191 18 B/l;l 1.8/4.1 1771** 192 11 A/0:1 ND/1.8 1738 193 24 A/l:10 2^0/1,5 1820** 194 27 A/l:10 2^0/1,5 1821 ISS 18 B/l:l 1-6/3.6 1798 196 18 B/l:l 1,8/3.9 1754 197 35 B/l :1 1.5/3,5 1810 198 14 B/l：l 1.5/3.7 1784 199 ND B/l：l 1.5/2.8 1772 200 11 B/l:l 1.5/3.7 1828 201 14 B/l :1 1.8/6.3 1873** 202 7 B/l :1 1.3/5.9 1889** 203 15 A/0:1 1.1/1.1 1843 204 16 B/l :1 2.0/5.6 1746 205 23 B/l：l 1-8/3.7 1732 206 11 A/0：1 1-1/1.1 1777 207 11 B/l：l 1.6/4.2 1813** 208 26 B/l:l 1.9/3.9 1703 209 20 A/l :1 1-0/1,6 1774 210 35 A/0:1 1-0/1,0 1788 211 26 A/0:1 1,3/1.8 1777 .212 48 A/l :1 1.1/3.1 1849** 213 56 A/l :1 1.0/3.6 1849** 214 9 B/l:l 1-9/1.9 1732 215 35 A/0:1 1-3/1.8 1820*** 216 31 A/0:1 1,3/1-S 1828*** 217 12 B/l:l 2.0/2-1 j 1676 218 24 A/l:10 1.2/1.5 1 1766*** 一 8 4 - ； ^ -袭·—(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 457248 A7 _____B7 五、發明説明（82 ) 表 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
化合物編號 丨產量 j (96) 方法/ 0.MF： MeOH 試劑當量 (醛/NaBH3CN> i ! FAB-MS (M+3H) 219 i 24 A/l:l 1.4/3.5 I860 220 i 21 A/0:1 1.3/1.8 1785 221 1 42 A/0:1 1.3/1.8 1787 222 丨20 A/0:1 1.1/1.1 1787 223 | 32 A/l;l 2,4/4.5 1817** 224 36 A/l：l 1.6/5.6 1773** 225 ! ND A/0:1 1,1/1.1 1787 226 28 A/l:l 1.5/3,0 1766* 227 22 A/l:l 1.2/3,7 1777"*·* 228 21 A/0;1 1/1.1 1848** 229 16 A/0:1 1/1.2 1793 230 27 A/0:1 1.3/1.8 1838*** 231 36 A/0:1 1.3/1.3 1785* 232 32 A/l:l 1.8/4.6 1806 233 5 A/l:l 1,1/7,3 1878 234 7 B/l:l 1.5/3.5 1836* 235 15 B/ltl 1.4/4*S 1750 236 4 B/l：l 1.4/6.3 1S19** 237 14 A/0:1 1.1/1,1 1787 238 25 B/0：1 l-l/l.l 1771 239 22 B/l：l 1,6/1,5 1810 240 4.7 A/l:60 1,2/1*1 1810*** 241 24 B/l:l 1.1/2-5 1779** 242 N.D. A/l:50 1,1/1.2 1787 243 20 A/0:1 l-l/l.l 1790 244 24 C/0:1 1.1/1.1 1808 N.D.=未润 定 *M+H **M+2H ***M+4H ****M+6H --------i —— 二 (請先閱請背面之注意事項再娘寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457248 A7 B7 五 、發明説明（幻） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例SffiJ8Lia_£L· 利用下列成份製備含有250毫克化合物2的膠囊： 成1 重立 化合物2 HC1鹽 255.4毫克 玉米澱粉之可流動性粉末 150毫克 玉米澱粉 144.6毫克 在適當的混合器中將化合物2 (HCI鹽形式，255.4 ¾克 )、玉米澱粉可流動性粉末（150毫克）和玉米澱粉（144.6毫 克）摻合，直到均質為止。利用此混合物填裝硬明膠膠鬅 至550毫克的裝滿淨重。 實例7iULiii 利用下列成份製備含有250毫克化合物229的膠囊： 重- 化合物229 HC丨翻 255.4毫克 玉米澱粉之可流動性粉末 150毫克 玉米澱粉 144.6毫克 在適當的混合器中將化合物229 (HC1鹽形式，255.4毫 克）、玉米澱粉可流動性粉末（150毫克）和玉眾澱粉 U44· 6笔克）摻合，直到均質為止。利用此混合物填裝硬 明膠膠囊至550毫克的裝滿淨重。 實例8 I浮液..配JSL 本紙張尺度制中糊家縣（CNS)从祕（2丨叫297公1) ---------7. -----------JM 二 - h. / (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 457248 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（84 ) 磨碎或篩選出適用於懸浮液之顆粒大小的無菌不溶解形 式之化合物2 。將此顆粒狀的物質懸浮於下列媒劑中： 成1- ϋ 卵磷腊 1 % 檸檬酸納 1% 對羥笨甲酸丙酯 0.015% 蒸餾水 適最至想要體横 實例9 魅Α液jfli 磨碎或篩選出逋用於懸浮液之顆粒大小的無菌不溶解形 式之化合物229。將此顆粒狀的物質懸浮於下列媒劑中：
酿I 卵磷脂 1 % 檸檬酸納 2% 對羥笨甲酸丙酯 0.015% 蒸、_水 適量至想要體積 實例10 锭麵配方 Μ下列組合製備出含有250毫克之化合物2的錠劑： 酸1. 卵隣脂 1 % 檸檬酸納 ζ% 對羥笨甲酸丙酯 0·015%
蒸餾水 適量至想S體S -87- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n^.I- i I— I - i. I -I n I 1^11 —1 : ...-(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 457248 Α7 Β7 五、發明説明（朽 實例11 Μ下列組台製備出含有250毫克之化合物229的錠劑： 成…份... β-Λ_ \°/〇 2% 0.015% 適量至想要體積 實例12 卵磷脂 檸檬酸納 澍羥笨甲酸丙酯 蒸餾水 Μ下列姐合製備出含有250毫克之化合物2的錠劑 成I.一 重量 化合物2 HC1鹽 255.4毫克 微晶纖維素 101.1毫克 克斯狻甲基纖維素納 12.0毫克 普威隙 1 2.0毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 硬瞎酸 4.0毫克 純水 0 . 16毫升 實例13 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- "5° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 从下列組合製備出含有2 5 0毫克之化合物229的錠劑 - 8 8 _ 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 457248 A7 B7 五、發明説明（86 ) 窜最 .化 合 物 229 HC 1鹽 255. 4毫 克 微 晶 纖 維 素 101 . 1毫 克 克 斯 羧 甲 基 纖維素鈉 12. 0毫 克 普 威 隆 12. 0毫 克 W 腊 酸 鎂 3 . 0毫 克 jSS 艘 脂 酸 4. 0毫 克 鈍 水 0 . 16毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 鲤濟部中央標準局員工消費合作社印製 -89- 本紙張；^度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X.297公釐）

Claims (1)

  1. 4 5 7^為0扬90號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（90年6月) ABCD
    修正丨 90. 6. 2,補充 種下式化合物： ΞΟ
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 或其鹽類·•其中 X為氫或氮； R和Re是氫、4-表-胺基萬古糖基； 及 R7 是（C2~Cie)稀基、（C2_Cl2)陕基、（Cl-Cl2焼基 )-Rs 、（Ci-Cu 烷基）-鹵素、（C2-Ce 烯基）-Rs、 (C2-Ce炔基）-Ra、（Ci-Cu烷基）-0-Rs，並與Re的胺基 相連； Re選自： a) 未經取代或从一或多個取代基取代的多環芳香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ;457248 A8 B8 C8 D8 經濟部中央榇準局負工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 基，該取代基分別選自： (i)羥基；、 (i i)鹵素、 (i i U硝基、 (i v) (Ci-Ce)烷基、 (v) (“-Ce>烯基、 (v i) (C2-Ce)炔基、 (Vi〗）（CrCes)烷氧基、 (vi i i)鹵素-(G-C8)烷基、 (ix) 鹵素-(“-U)烷氧基、 (x) 羰-(C^Ce)烷氧基、 (χί)羰苄氧基、 (xii)經（“-Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、鹵素或 硝基取代的羰苄氧基、 (χίΠ)具有化學式- S(0)n.-Rs的基團，其中 η’是0-2且ϋ9為烷基、笨基或經（k-Cs)烷基、 (C/Ce)烷氧基、鹵素或硝基取代的笨基，以及 (xiv)化學式為_(；(0)以1?1〇)2的基團•其中每個 R1。取代基各自為氫、（Ca-Ce)烷基、（Ca-Ce)烷氧基、 苯基，或是經（Ci-Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、鹵素或硝 基取代的苯基； b) 未經取代或經一或多個取代基取代的雜芳香基 ，該取代基分別選自： (i)鹵素、 (i i) (Ca-Ce)烷基、 -2 - 本紙張尺度逍用中國國家橾隼（CNS) Λ4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) *1T 457248 ABCD 六、申請專利範圍 (iii) (Cx-Ce)烷氧基、 (i v)鹵素-(Ci-Ce)烷基、 (v)鹵素-(Ci-Ce)烷氧基、 (v i)笨基、 (νί ί)笨硫基、 (viii) 經鹵素、（“-Ce)烷基、（c2-ce)烯基、 (c2-cs)炔基、（Ci-Ce)烷氧基或硝基取代的笨基、 (ix) 羰（Ci-Ce)烷氧基、 (X)羰苄氧基、 (xi) 經（CiL-Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、鹵素或 硝基取代的羰苄氧基、 (xii) 定義如上之化學式-5(0)^-1^的基團、 (xiii) 定義如上之化學式的基圈 ，以及 U i v)噻盼基； c) 具有下式之基團：
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -C(A£)2-0-，或- CU2)2-C(A2)2-C(A2)rC(A2)2-每一 A2取代基分別選自氫或（Ci-Ce)烷基； d) 具有下式之基團： ·〇 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.210X297公釐） 且 457248 A8 Β8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中P為1到5 ;且 R 11分別選自·· (i) Μ ..、 (Π)硝基、 (i i i)羥基、 (i v )鹵素、 (v) (Ci-Cs)烷基、 (vU (“_CS)烷氧基、 (vii) (Cg-Cia)烧基、 un i) (c2-c9)烯基、 (ί x) (ce-c12)烷氧基、 (x)經（Ca-C3)烷氧基、羥基、鹵（Ci-Cs)烷氧 基或（Ci-D硫代烷基取代的（Ca-Cs)烷氧基、 (X i) (C2-C5)烯氧基、 (xi i) (C2-Ci3)炔氧基、 (xi i ί)鹵素-(h-Ce)烷基、 (xiv)鹵素-(Ci-Ce)烷氧基、 Uv) (C2-Ce)硫代烷基、 (xvi) (C2-Ci〇)焼醯氧基、 (xvi i)羧基-(C2-C4)烯基、 (xv i Π ) (Ci-CJ烷基磺醯氧基、 (X ix)羧基-(“-(：3)烷基、 (XX) N-[二（Ci-Cs)-烷基]胺基- (Ci-Cs)烷氧基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（·210Χ297公釐） 467248 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 (xxi)氰基-(Ci-Ce)院氧基，以及 (χχί i)二苯基-(Ct-Ce)烷基， 其條件為’當Ru是（C^Cs)烷基、（Cl_Ca)烷氧基或 鹵素時’ P必需大於或等於2 ，或當R7是（Cl_C3焼基 )_1?8時，此時R11不為氫、（Ca-Cs)烷基、（Ci-Ce)院 氧基或鹵素； e) 具有下式之基團： 其中<1為0到4 ; R12分別選自： (i)鹵素、 (i i)硝基、 (ii i) (“-(：β)烷基、 (iv) (Ci-Ce)烷氧基、 U)鹵素-(Ca-Ce)烷基、 (Vi)鹵素-(G-Ce)烷氧基•以及 (v i i )羥基，和 (vn i) (c^-Ce)硫代烷基； r為1到5 ;其條件為<!與！'的總和不大於5 ； Z選自： (i)單鐽、 (Π)未經取代的或經羥基、（Ci-U)烷基或 (“-Ce)烷氧基取代的二價（“-Ce)烷基、 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4现格（.2丨〇><297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4572 4 b 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印策 A8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 (i i i)二價的（C2-Cs)烯基、 (iv)二價的（C2-Ce)炔基》或 (v )化學式-(C (R 1 4) 2) 3 - R 1 s -或 -R15-(C(R14)2)3 -之基囿，其中s是0-6 ;其中每個 R14取代基分別選自氫、（Cx-“）烷基*或（C4-C1〇)環 烷基；1L R15 選自 +、-S …-SO-、-S〇2- 、-SO2-O- ^ -C(O)-·' -OC(O)*· 、-C(0)〇- NH-、-N(Ci-Ce焼基 )-，以及-C(0)NH-、 -NHC(O)-、 R 13分別選自： (i) (CcC1〇)雜環基、 U i)雑芳香基、 (iii)未經取代或經（Ci-Ce)烷基取代的 (C4-C1〇)環烷基，或 (i v)未經取代或是經1到5個取代基取代的苯 基，該取代基分別選自：鹵素、羥基、硝基、（Ci-Cio) 烷基、（Ca-C】。）烷氧基、鹵素-(“-(：3)烷氧基、鹵素 -(U-C3)烷基、（Ci-Cs)烷氧基苯基、笨基、苯基 烷基、（Ci-Ce)烷氧基苯基、笨基-(C2-C3)炔 基和（Ci-Ce)烷苯基； f) 未經取代或經一或多個取代基取代的 (C 4 - C α 〇 )環烷基*該取代基分別選自： (i) (Ci-Ce)烷基、 (ί i) (Ci -Cs)烷氧基、 (i i i) (c2-ce)烯基、 (i v) (C2-Cs)炔基、 -6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） )7248 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 (V) (C4-C10)環烷基， (vi)苯基、 (v i i)笨硫基、 (ν Π i)經硝基、鹵素 垸氧基取代的苯基* K及 (ix) Κ 化學式-Z-R13 R13定義如上；K及 g) 具有下式之基團： (Ca-Ce)烷醯氧基或碳環 表示之基團，其中Z和 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    (R16), 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中 A3和A4分別選自 U)鍵結、 (i i) -0-、 (i i i) -S (0) t - * 其中 t 是 0 到 2 、 (iv) -C(R17：U-，其中每個R17取代基分別選自 氫、（Ci-Ce)烷基、羥基、（Ci-Ce)烷基、（Ci-Ce)院 氧基·或兩個R17取代基一起為0 、 U) -N(R18：U- *其中每涸Rls取代基分別選自 氫；（C：L-Ce)烷基；（C2-U)烯基；（C2-Ce)炔基； (cd-c10)環烷基；笨基；經硝基、鹵素、（Ci-Ce)烷輕 氧基取代的苯基；或兩個R18取代基一起是（C4-C10)環 烷基； 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（ 210Χ297公釐） 45724b A8 B8 CS D8 &、申請專利範圍 R13係定義如上之R12或R13 ;且 u 為 0 - 4 ; 其中： 多環芳香基像蒽基、聯伸苯、蒹基、萘基、菲基或 SS基； 雜環基偽氮雜環丁烷基、卜氮雜環丙烷基、吡哄基 、六氫吡啶基、嗎啉基或吡喀烷基； 雜芳香基係吖啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋 喃基、噚荛基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、或噻吩 基〇 2. 根據申請專利範圍第1項之下式化合物： R?— HO 0H
    (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) H-tv 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 0 Cl
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0 X 297公釐） 457248 ABCD 、申請專利範圍 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 或其鹽類，其中 X為氫或氯； R和Re是氫、4-表-胺基萬古糖基； 及R7是- (CH2)n-1?8或-(：((：1{3)(：^3，並被附加在厂的 胺基上； η 為 1 -10 ; 1?3選自包括： a) 未經取代或Μ—個或多個取代基取代的多環芳 香基，該取代基分別選自包括： U)羥基、 (i i )_鹵素、 (Π i)硝基、 (iv) (Ci_Ce)院基、 (v) (C3-Ca)烯基、 (v ί) (C2-Ce)炔基、 (vi i) (Ci-Ce)烷氧基、 (V i i i)鹵素-(Ci-Ce)烷基、 (i 5i)鹵素-(C i - C e )烷氧基、 (x) (CrCa)烷氧羰基、 (xi) 苄氧羰基、 (xii) KUa-Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、鹵素或 硝基取代的苄氧羰基、 (X i i i)具有化學式-S (0) n，-R9的基團*其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（.210X297公嫠） 4 5 7 2 48 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 +、申請專利範圍 η，是0-2且烷基、笨基或以（Ci-Ce)烷基、 (h-Cd烷氧基、鹵素或硝基取代的笨基，Μ及 (xiv)具有化學式-C(0)N(Rlo)2的基圑，其中每 個R10取代基各自為氫、（“-Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基 、苯基，或是K(Ci-U)烷基、（h-Ce)烷氧基、鹵素或 硝基取代的苯基； b) 未經取代或从一個或多個取代基取代的雜芳香 基，該取代基分別選自包括： (i)鹵素、 (i i) (Ci-Ce)烷基、 (iii) (CrCe)烷氧基、 (iv) 鹵素-(Ci-Ce)烷基、 (v) 鹵素-(Ci-Ce)烷氧基、 (vi) 笨基、 (vi i)笨硫基、 (vni) Μ 鹵素、（Ca-ce)烷基、（c2-ce)烯基、 (c2-ce)炔基、（Ci-Ce)烷氧基或硝基取代的苯基、 (ix) (Ci-Ce)烷氧羰基、 (X)苄氧羰基、 (xi) KiCi-Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧基、鹵素或 硝基取代的苄氧羰基、 (xii) 如上述之具有化學式-S(0)n，-R9的基團， K及 (xHi)如上述之具有化學式-CitniURUh的基 團； _ 10 _ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本紙张尺度逋用中國國家標牟（CNS ) A4規格（·21〇Χ297公釐） 457248 A8 B8 C8 DS 申請專利範圍 c) 具有下式之基圑
    其中 A1為-0C(A2)2-C(A2)2-0-、—-0-C(A2)2-O-、 -CU2)2-0-，或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2，且每 個A2取代基分別選自氳或（Ci-Ce)烷基； d) 具有下式之基團： 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中P為從1到5 ;且 1Ϊ11分別選自包括： (ί)硝基、 (Π)羥基、 (i Π ) (Cs-C12)烷基、 (iv) (Ca-C12)烷氧基、 (v) (C2-Cs)烯氧基、 (vi) 鹵素-(Ci-Ce)烷基、 (vi i)鹵素-(“-Ce)烷氧基、 (v i Π ) (C2-Ce)硫代烷基、 (i >c) (C2-Ce)炔基、 (X) (C2_ClO)院臨氧基、 (xi)羧基-(C2-C4)烯基、 (xi i) (Ci-Cs)烷基磺醯氧基 -11 本紙張尺度適用t國囷家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 457248 A8 BS C8 D8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 々、申請專利範圍 (xiii) 羧基-(Ci-Cs)烷基、 (xiv) K (Ca-Cs)烷氧基、羥基、鹵（C：L-C3)烷氧 基或（C/U)硫代烷基取代的（Ct-Cs)烷氧基、 (XV) K-[二（Ci-Cs)-烷基]胺基- (Ca-Cs)烷氧基 (xvi)氣基·（CrCe)烷氧基、 (xvH) (Ci-C12)烷基、（C：l-C12)烷氧基或鹵素 ，此時p大於或等於2 、 (xvHi)二笨基-(Ct-Ce)烷基 * K 及 (xix)氫、（Ci-Cd烷基或（Ci-Ce)烷氧基*此時 η大於或等於4 ; e) 具有下式之基團： (R12)q 其中q為0到4 ; R 1 2分別選自包括： (i)鹵素、 (i i)硝基、 (i Π) (Ci-Cd烷基、 (iv) (Ci_Ce)院氧基、 (v) 鹵素-(C: -Ce)烷基、 (vi) 鹵素-(C/U)烷氧基，K及 (ν ί i)羥基，和 (vn i) (Ca-Ce)硫代烷基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（JlOX297公釐） 457248 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 r為1到5 ;其條件為q與r的總和不大於5 ; Z選自包括： (i) 單鍵、 - (ii) 未經取代的或K羥基、（Ci-Ce)院基或 (U-Ce)烷氧基取代的二價（G-Ce)烷基、 (i i i)二價的（C2-Ce)烯基、 (i v)二價的（C2-Ca)炔基，或 (v)化學式-(C(R14)2)*-R1S-或 -Rls-(C(R14)2)e-之基團，其中s是0-6 ;其中每個 R14取代基分別選自氫、（Ci-Ce)烷基*或（C4-C1〇)環 烷基；且 R15 選自-0-、-3-、-50-、-5〇2-、-5〇2-〇-、-C(0)-、_0C(0)_、-C(0)0- 、-HH-、-N(Ci_Ce燒基 )-和-C (0)NH-; R 1 3分別選自包括： (i) (C4-Cio)雜環基、 (i i)雑芳香基、 (iii〉未經取代或JliUCa-Ce)烷基取代的 (C4-C1〇)環烷基，或 (iv)未經取代或是K1到5個取代基取代的苯基 ，該取代基分別選自鹵素、羥基、硝基、（Ci-Cio)烷基 、（C：l-C10)烧氧基、鹵素-(Ci-Ca)烷氧基、鹵素 -(C：i-C3)烷基、（Ci-Cs)烷氧基笨基、苯基、笨基 -(G-Cs)烷基、（CrCe)烷氧基笨基、笨基-(C2-C3)炔 基和（Ci-Ce)烷笨基； η 未經取代或以一或多個取代基取代的 *" 13 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X297公釐） 457248 ABCD 六、申請專利範圍 (Ca-G。）環烷基，該取代基分別選自包括： (i) (G-Ce)烷基、 (i i) (Ct-Ce)烷氧基、 (i Π) (C2-Cs)烯基、 (iv) (C2-Ce)炔基、 (v) (“-“。）瓌烷基、 (V i)苯基、 (v i i)笨硫基、 (viii) κ硝基、鹵素、（Ca-Ce)烷醢氧基或碳環 烷氧基取代的苯基，以及 (ix) 以化學式-Z-R13表示之基團，其中Z和 R1 3如上述之定義；Μ及 ε) 具有下式之基團：
    (R1。, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A3和A4分別選自 (i)鐽结、 經濟部中央標準局貝工消费合阼ft.f aL 、基 氫氧 至 ο 是 t 中 其 自 選 別 分 基 代 取 7 1 R 個 每 中 其 個 X*為每 (C起中 、一 其 基基， 羥代 < 、取)a 基？Is 烷 PCR }個-N ce兩} 1-或(V ο 基 烷 烷 自 選 別 分 基 代 取 本紙張尺度適用中闺國家標準（CNS > A4规格（210x297公釐） 457248 A8 B8 C8 D8 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 氫；（Ci-Ce)烷基；（Cz-Ce)烯基；（C2-Ce)炔基； (C4-C1〇)環烷基；苯基；κ硝基、鹵素、（Ci-Ce)烷醸 氧基取代的苯基；或兩個R1S取代基一起是（C4-C1〇)環 烷基； R 是如上述定義的ϋ 12或R1 3 ;且 u 為 0-4 ； 其中： 多環芳香基係蒽基、聯伸笨、蒹基、萘基、菲基或 芘基； 雜環基係氮雜環丁烷基、；!-氮雜環丙烷基、吡畊基 、六氫吡啶基、嗎啉基或吡咯烷基； 雜芳香基係吖啶基、笨并呋喃基、笨并噻吩基、呋 喃基、噚蒭基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、或噻吩 基0 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其中X為C.1。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係22-0-(3-胺基 -2,3,6-三脫氧基-3-〇甲基^-吡喃葡萄糖基）-4”-[U-氯基[1,1’-二笨基]-4-基〉甲基]-4”-表萬古徽素 化合物及其鹽類。 5. 根據申請専利範圍第1項之化合物，其係22-0-(3-胺基 -2,3,6-三脫氧基-3-〇甲基-6-1^毗喃葡萄糖基）-4”-[((1，1’_二笨基）-4-基）甲基]〜4”-表萬古徽素化合物 及其鹽類。 6. —種供治療易罹患细菌感染之藥學姐合物*包含根據申 請専利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學可接 -15 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 81 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 457248 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 受的鹽，與一種或多種藥學可接受的載劑结合。 7. —種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物的方法，其包括： a) 在甲醇中，25¾到100 t：下，於惰性氣壓下•使 i)具有下式之醸肽抗生素-·
    t請先閣讀背面之注意事項再壤寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 其中X氫或氯； R和R1是4 -表-胺基萬古糖基*與 ii)符合申請專利範圍结1項之R7基團的醛在25C -16 -
    $纸張从適财關家標準(CNS ) A4^ ( 210X297公釐） 4 57 2 48 ABCD 六、申請專利範圍 到loot下反應； b) 持續該反應直到西福鹽基形成為止；且 c ) 藉著在25 t到1 00 C下將金屬硼氫化物添加到該 混合物中來選原該西福鹽基。 8. 一種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物的方法，其包括在極性溶劑中*在25¾到100 D下， 於惰性氣壓下，使 i)具有下式之醣肽抗生素： (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'HO
    -17 - 本紙彔尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（_210X297公蝥） 457248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利乾園 其中X為氫或氯； R和R1是4-表-胺基萬古糖基，與 U)符合申諳專利範圍第1項所定義之R7基圑的醛 在 ’ Hi)選自金鼷硼氫化物及同糸或異糸之催化氫化作 甩之試劑或試劑群的堪原劑的存在下 反應足夠的時間Μ產生申請專利範圍第1項之化合物 Q 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該遨原劑為氟基 硼氫化納，且該反應在6 0 t：到7 01：的溫度下進行2 0到 28小時完成。 10. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該醒為4·-二苯 基羧醛。 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據申請專利範圍第1項之下式化合物：
    本紙張尺度適用中國國家揉车（CNS ) Α4規格（.210X297公釐） 457248 A8 B8 C8 D8 經濟部t央標隼局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 或其鹽類：其中 !ίβ是萬古糖基；及 R7是（G-Cu烷基）-R8或（C2-Ce烯基）-Rs、並與”的 胺基相連_ ; Ra選自： a) 經一或多個取代基取代的雜芳香基*該取代基 分別選自： (Π笨基、 Ui)經鹵素、（CrCe)烷基、（C2-Cs)烯基、 (C2-Ce)炔基、（L-Ce)烷氧基或硝基取代的苯基、 (i i i)化學式-S (0)„的基圑、其中η ’是0-2且 Rs為（C^U)烷基、苯基或經（G-Ce)烷基、（(^-^烷 氧基、鹵素或硝基取代的苯基·Μ及 U ν)噻吩基； b) 具有下式之基團·· 其中q為0到4 ; R12分別選自： U)鹵素、 (i i)硝基、 (i i i) (C! -Ce)烷基、 (iv) (h-Ce)烷氧基、 -19 - (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4it格（_210X297公釐） 457248 ABICD 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 (V)鹵素-(Ca-Cd烷基、 (vi)鹵素-(Ci-Ce)烷氧基，以及 (vi i)羥基，和 (vih) (Ci-Cd硫代烷基； r為ί到5;其條件為q與r的缌和 Ζ選自： (i) 單鍵、 (ii) 未經取代的或經羥基、（Ci-Cyggg (C/Ce)烷氧基取代的二價（Ci-Ce)烷基、 U i i)二價的（C2-Ce)烯基、 (iv) 二價的（C2-Ce)炔基，或 (v) 化學式-(C(R14)2)a-i?15-或 -R1S-(C(R14)2)S-之基圃，其中s是0-6 ;其中每個 R14取代基分別選自氫、（“-Ce)烷基•或（C4-Clo)環 焼基；且 R1S 選自_0-、_5-、-5〇-、-5〇2-、-$〇2-0- 、-C (0) -、- 0 C (0) - 、- C (0) 0 - 、- N Η -、- H (C1 - C β 综基 )-，Μ及-C(0)NH-、 -HHC(O)-、 R1 3分別選自： (i)雜芳香基及 (i i)未經取代或是經1到5個取代基取代的苯基 ，該取代基分別選自：鹵素、羥基、硝基、（Ci-Cu)烷 基、（Ci-“。）烷氧基、鹵素-(Ct-Cs)烷氧基、鹵素 -(Ci-Ca)烷基、（Ci-Cs)烷氧基笨基、笨基、笨基 -(“-C3)烷基、（Ci-Ce)烷氧基笨基、笨基-(C2-C3)炔 基和（Ci-Ce)烷苯基； -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 457248 ABCD 六、申請專利範圍 C) 具有下式之基團：
    經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 其中 A3和A4分別選自 U)鍵结、 (i i) -0-、 (iii) -S(0)t-，其中 t 是0 到2 、 (iv) -C (R17)2- *其中每個R17取代基分別選自氫 、（Ci-Ce)烷基、羥基、（C^Ce)烷基、（Ci-Ce)烷氧 基*或兩個I?17取代基一起為0 、 (v) -H (Rls) ，其中每個取代基分別選自氫 ί (Ci_Ce)燒基 ί (C2~Ce)稀基；（C；2_Ce)缺基 (C4-C10)環烷基；笨基；以硝基、鹵素、（Cx-Ca)烷醯 氧基取代的苯基；或兩個R18取代基一起是（C4-C10)環 燒基； Rle係定義如上之R12或R13 ;且 u 為 0 - 4 ; 其中： . 多環芳香基係葸基、聯伸笨、荛基、萘基、菲基或 雜環基係氮雑環丁烷基、1-氮雜環丙烷基、吡哄基 、六氫吡啶基、嗎啉基或吡咯烷基； -21 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（'210X297公釐） d 5 7 2 4 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範園 雜芳香基係吖啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋 喃基、腭蒹基、噁唑基、吡啶基、喹啉基、或噻吩 基〇 -22 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（_210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦)
    經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 4572 48 .等S 4 1 Ο Ο 5 9 0號專利申請泵 Α7 中文說明書修正頁（90年元月 五、發明説明（//)年月日修正 9〇- L 29補充 代或未經取代的、具有持定長度的直鐽或支鍵之烯基鏈3 ”炔基”一詞意指經取代或未經取代的、具有特定長度的直 鍵或支鏈之炔基鏈。 此處列舉之烷氧取代基表示經由氧橋附加一画烷基。 ”烯氧基” 一詞代表一個具有特定長度之烯基鏈附加在氧原 子上。 ”多環芳香基”一詞意指穩定的、詢和或不飽和的、經取 代或未經取代的、9到1 0員之有楗融合雙環；穩定的、飽 和或不飽和的、經取代或未經取代的、1 2到1 4員之有機融 合三環；穩定的、飽和或不飽和的、經取代或未經取代的 、1 4到1 6員之有櫧融合四環。雙環可Μ有0到4 .個取代基 ，三環可Κ有0到6個取代基*而四環可以有0到8個取 代基。代表性的多環芳香基包括苐基、萘基、蒽基、菲基 、聯伸笨和芘基。 ”雜芳香基”一詞表示穩定的、飽和或不飽和的、經取代 或未涇取代的、4到7員之有機單環•具有選自S 、0和 Ν的雜原子；穩定的、飽和或不筢和的、涇取代或未經取 代的、9到10員之有楗融合雙環*具有1到2個選自S 、 0和Ν的雜原子；或穩定的、飽和或不飽和的、涇取代或 未經取代的、1 2到1 4員之有機融合三環，具有選自S 、0 和Ν的雜原子。這些環上的氮原子和硫原子可視需要被氧 化|且氮雜原子可視需要被四級化=單環可Μ·有0到5涸 取代基*雙環可以有0到7個取代基|而三環可Κ有0到 9個取代基。代表性的雜芳香基包括IS啉基、噻吩基、吗 —14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 訂 34100590號專利申請案 4 5 7 2 4 A7 中文說明書蔭正頁（9 0年元月 五、發明説明（ 9¾ % 29a修正 補充 莽基、吡啶基和苯駢噻吩基 ”〔C 4 - C i 〇)環烷基”一詞包 基，如環丁基、環戊基、環 涇取代的或K諸如烷基和笨 宇眼也包含C s到C i 〇的環烯 ”（C 4 - C i 〇)環烷基”一詞亦包 二環戊基、二環己基、二環 ”烷齬氧基” 一詞表示涇由 基可Μ是經取代的或未經取 及其類似樹。 含具有四到十画碳原子的取代 己基和環庚基，它們可Μ是未 基之類的取代基來取代的。該 基，如環戊烯基和環己烯基。 含雙環和三環的環垸基類，如 庚基和金剛石基。 氧橋附加的烷鹾基。這些取代 代的、具有特定長度的直鏈或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 支璉 氰基-（C i - C 3 )烷氧基”一詞表示一經取代或未經取代的 並有一氮基部份附加於其上的 、具有従一到六個碳原子1 直鐽或支鏈之烷氧基。 ”二價的（C i - c s)烷基_’一 、具有一到六個碳原子的直 詞表示一未經取代或經取代的 鏈或支鏈之二廣烷基鏈。代表 訂 價 二 的 性 異 % 基 丙 亞 基 乙 f 基 甲 亞 拮 包 基 烷 亞J I _ 1 三(C 第的 、 價 基二 丁 類 亞這 I 〇 二基 苐己 、 亞 基和 丁基 亞戊 異亞 、 - 基新 丁 、 亞基· 、 戊 基亞 丙 、 亞基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取 所 基 代 取 的 類 之 基 羥 和 基 氧 烷 ' 基 烷 如 諸 被 M 可 亦 基。 垸代 的 價 或烯 鏈乙 直括 的包 子基基 原烯烯 碳；丁 個C62-六Ξ-、 到(C基 二1烯 從二丁 有的1-具性、 示表基 表代烯 詞。丙 一韹2-” 基 、 基烯基 烯價烯 0)二丙 -C之1-C2II、 t支基 5 ΤΛ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4572¾¾ 4 1 Ο Ο 5 g 0號專利申請案 中文說明書修正頁（84年1〗，月 Α7 Β7 五、發明説明（）7)
    經濟部中夾α準局員工消費合作杜印奴 表 2B 化合物編號 醣肽核心 側 鍵 180 萬古徽素 卜萘基甲基 181 萬古徽素 4-苯基苄基 182 A82846A 4-苯基苄基 183 A82846C 4-苯基苄基 184 A82846C 4-苯氧基苄基 185 PA-42867 A 4-苯基苄基 186 堪原地A83850A 4-笨基苄基 187 α -阿菲帕素 4-苯基苄基 188 召-阿菲帕素 4-苯基苄基 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣頁) -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2町公发） 83.3,10,000 4 5 7^為0扬90號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（90年6月) ABCD
    修正丨 90. 6. 2,補充 種下式化合物： ΞΟ
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 或其鹽類·•其中 X為氫或氮； R和Re是氫、4-表-胺基萬古糖基； 及 R7 是（C2~Cie)稀基、（C2_Cl2)陕基、（Cl-Cl2焼基 )-Rs 、（Ci-Cu 烷基）-鹵素、（C2-Ce 烯基）-Rs、 (C2-Ce炔基）-Ra、（Ci-Cu烷基）-0-Rs，並與Re的胺基 相連； Re選自： a) 未經取代或从一或多個取代基取代的多環芳香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）
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