EA026687B1 - Пептиды в качестве агонистов окситоцина - Google Patents

Пептиды в качестве агонистов окситоцина Download PDF

Info

Publication number
EA026687B1
EA026687B1 EA201591078A EA201591078A EA026687B1 EA 026687 B1 EA026687 B1 EA 026687B1 EA 201591078 A EA201591078 A EA 201591078A EA 201591078 A EA201591078 A EA 201591078A EA 026687 B1 EA026687 B1 EA 026687B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rtos
ptos
hydroxy
calkyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA201591078A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591078A1 (ru
Inventor
Катерина Биссанц
Конрад Блайгер
Кристоф Грундшобер
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201591078A1 publication Critical patent/EA201591078A1/ru
Publication of EA026687B1 publication Critical patent/EA026687B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Rпредставляет собой гидрокси или амино; Rпредставляет собой втор-бутил или изобутил; Rпредставляет собой C1-7 алкил, C1-7 алкил, замещенный гидроксигруппой, -(CH)C(O)-NH, -(CH)-NHили -СН-имидазолил; Rпредставляет собой атом водорода или C1-7 алкил; Rпредставляет собой атом водорода или C1-7 алкил; или Rи Rмогут образовать вместе с атомами N и C, к которым они присоединены, пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксигруппой или атомом галогена, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо; Rпредставляет собой атом водорода, C1-7 алкил, C1-7 алкил, замещенный гидроксигруппой, -(СН)С(О)OH, -(CH)C(O)NH, бензил, необязательно замещенный амино- или гидроксигруппой, -СН-имидазолил, индолил, -СН-C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил, -(CH)-S-C1-7 алкил или представляет собой -(CH)-NH; Rпредставляет собой атом водорода или С1-7 алкил; или Rи Rвместе представляют собой C3-6 циклоалкил; X представляет собой -C(O)-CHR-NR'-C(O)-; R/R' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C1-7 алкил; m равно 2; o равно 0 или 1; или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси и/или оптическим изомерам. Обнаружено, что настоящие соединения являются агонистами рецептора окситоцина для лечения аутизма, стресса, тревоги, шизофрении, психиатрических расстройств и потери памяти, отмены алкоголя, привыкания к лекарственным средствам и синдрома Прадера-Вилли.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы
где
К1 представляет собой гидрокси или амино;
К2 представляет собой втор-бутил или изобутил;
К3 представляет собой С1-7 алкил, С1-7 алкил, замещенный гидроксигруппой, -(СН2)2С(О)-ЫН2, -(СН2)3-ИН2 или -СН2-имидазолил;
К4 представляет собой атом водорода или С1-7 алкил;
К5 представляет собой атом водорода или С1-7 алкил; или
К4 и К5 могут образовать вместе с атомами N и С, к которым они присоединены, пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксигруппой или атомом галогена, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо;
К6 представляет собой атом водорода, С1-7 алкил, С1-7 алкил, замещенный гидроксигруппой, -(СН2)2С(О)ОН, -(ί.Ή2)2ί.’(Ο)ΝΗ2. бензил, необязательно замещенный амино- или гидроксигруппой, -СН2имидазолил, индолил, -СН2-С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкил, -(СН2)2-§-С1-7 алкил или представляет собой -(СН2)1-4-МН2;
К6 представляет собой атом водорода или С1-7 алкил; или
К6 и К6 вместе представляют собой С3-6 циклоалкил;
X представляет собой -С(О)-СНК-МК'-С(О)-;
К/К' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или С1-7 алкил; т равно 2; о равно 0 или 1;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси и/или оптическим изомерам.
Обнаружено, что настоящие соединения являются агонистами рецептора окситоцина, причем эти соединения являются аналогами окситоцина, сохраняющими биологическую активность окситоцина. Такие молекулы-аналоги способны к действиям, подобным эндогенному окситоцину, включая связывание рецептора окситоцина. Аналоги окситоцина имеют абсолютно новые молекулярные структуры.
Окситоцин представляет собой девятиаминокислотный циклический пептидный гормон с двумя остатками цистеина, образующими дисульфидный мостик между положением 1 и 6. Окситоцин человека включает последовательность Су8-Туг-11е-О1п-А8п-Су8-Рго-Ьеи-О1у.
Пептиды возникли как коммерчески релевантный класс лекарственных средств, обеспечивающий преимущество, состоящее в высокой специфичности и эффективности и низких профилях токсичности по сравнению с традиционными низкомолекулярными фармацевтическими препаратами. Они обеспечивают методы лечения различных заболеваний, таких как диабет, ВИЧ, гепатит, рак и другие, где лекарственные средства на основе пептидов становятся все более приемлемыми для врачей и пациентов. Настоящее изобретение относится к пептидным агонистам рецептора окситоцина, которые также включают природный гормон окситоцин и карбетоцин.
Окситоцин является эффективным утеротоническим средством для регуляции атонии матки и избыточного кровотечения, применяемым клинически для индукции родов, и показано, что он усиливает появление и сохранение лактации (О1тр1 е! а1., РЬу8ю1. Кеу., 81, (2001), 629-683, Кш8 е! а1., ΒΜ1 283, (1981), 340-342). Карбетоцин (1-деамино-1-карба-2-тирозин-(О-метил)-окситоцин) также является эффективным утеротоническим средством, применяемым клинически для регуляции атонии матки и избыточного кровотечения.
Пептидные агонисты окситоцина можно применять для лечения синдрома Прадера-Вилли, представляющего собой редкое наследственное расстройство, поражающее одного ребенка из 25000.
Дальнейшие исследования показывают, что агонисты окситоцина полезны для лечения воспаления и боли, включая абдоминальную боль и боль в спине (Уаид, §рте, 19, 1994, 867-71), половой дисфункции как у мужчин (ЫДЪегд е! а1., РЬагтакорзуеПа!., 10, 1977, 21-25), так и у женщин (АпДегвоп-Нип!, е!
- 1 026687 а1., ΒΜΙ, 309, 1994, 929), синдрома раздраженной кишки (СРК, Ьоиуе1 е1 а1., Си1, 39, 1996, 741-47), констипации и желудочно-кишечной непроходимости (ОЬ188оп е1 а1., №игода81гоеп1егок Μοίίΐ., 17, 2005, 697704), аутизма (Но11апйег е1 а1., №игор8усЬорЬагт., 28, 2008, 193-98), стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) (РЬтап е1 а1., Р8усЫаЬу Ре8еагсй. 48, 107-117), тревоги, включая тревожные расстройства и депрессию (КиьсЬ е1 а1., 1. №иго8ск, 25, 49, 11489-93, ^а1йЬегг е1 а1., ΡΝΆ8, 104, 2007, 16681-84), потери крови при операции или регуляции послеродового кровотечения (Рирто1о е1 а1., Лс1а 0Ь81е1. Супесок, 85, 2006, 1310-14), индукции и поддержания родов (Р1атт е1 а1., 0Ь81е1. Супесок, 70, 1987, 70-12), заживления раны и инфекции, мастита и рождения плаценты, а также остеопороза. Кроме того, агонисты окситоцина могут быть полезны для диагностики рака, а также плацентарной недостаточности.
Кроме того, в статьях 1п1гаиа8а1 ОхуЮсш Ь1оск8 а1соЬо1 \\ЬЬйга\уа1 ш Ьитап 8иЬ)ес18 (А1соЬо1 СЬп Ехр Ке8, Уо1, №. 2012) и Вгеакшд Не 1оор: Оху1ост а8 а ро1епЬа1 1геа1теп1 £ог йгид аййюОоп (Ногтопе8 апй ВеЬауюг, 61, 2012, 331-339) предложено лечение синдрома отмены алкоголя и привыкания к лекарственным средствам агонистом окситоцина.
Окситоцин и его рецепторы существуют в зонах головного мозга, вовлеченных в симптомы шизофрении, таких как прилежащее ядро и гиппокамп. Агонисты рецепторов окситоцина можно применять для лечения аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревоги, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, болезни Альцгеймера, психиатрических расстройств, потери памяти и метаболических заболеваний (\УО 2012/016229).
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения расстройств ЦНС, связанных с рецептором окситоцина, представляющих собой аутизм, стресс, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревогу, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрению, психиатрические расстройства и потерю памяти, синдром отмены алкоголя, привыкание к лекарственным средствам, и для лечения синдрома Прадера-Вилли.
Следующим объектом изобретения является получение новых соединений формулы I и содержащих их лекарственных средств.
Настоящее изобретение может предложить селективные, эффективные соединения, обеспечивающие альтернативы и/или усовершенствования в лечении некоторых расстройств ЦНС, включающих аутизм, стресс, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревогу, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрению, психиатрические расстройства и потерю памяти, синдром отмены алкоголя, привыкание к лекарственным средствам и синдром Прадера-Вилли.
Показано, что настоящие пептиды обладают очень высокой селективностью к рецепторам вазопрессина У1а и У2, как показано в таблице. Это может иметь основное преимущество для применения в качестве лекарственного средства, чтобы избежать побочных эффектов. Эти физиологические эффекты можно рассматривать как нежелательные побочные эффекты в случае лекарственных средств, нацеленных на лечение заболеваний центральной нервной системы. Поэтому желательно получить лекарственные средства, обладающие селективностью к рецептору окситоцина по сравнению с рецептором вазопрессина.
Как используют в данном описании, термин низший алкил означает насыщенную прямоцепочечную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное.
Термин низший алкил, замещенный гидроксигруппой, означает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен гидроксигруппой.
Термин циклоалкил означает циклическую алкильную цепь, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.
Как используют в данном описании, термин пятичленная ароматическая гетероциклическая группа означает имидазолильную, тиофенильную, фуранильную, пирролильную, пиразолильную, оксазолильную, оксадиазолильную или изоксазолильную группу.
Термин фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Предпочтительным пятичленным гетероциклическим кольцом является имидазольное кольцо.
Предпочтительны соединения формулы I, где о равно 0, и т равно 2.
Приведенные ниже конкретные соединения получены и протестированы на их агонистическую активность в отношении рецептора окситоцина
- 2 026687
- 3 026687
- 4 026687
- 5 026687
- 6 026687
- 7 026687
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено в последовательных или конвергентных путях синтеза. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники.
Соединения по данному изобретению синтезировали стандартными способами твердофазной химии пептидов, используя обе методологии, 9-флуоренилметоксикарбонил (Ртос; от англ. 9-Р1иогеиу1теЛохусагЪоиуГ') и Вос. Реакции, проводимые вручную, проводили при комнатной температуре, тогда как пептидный синтез с помощью микроволнового реактора проводили при повышенной температуре.
Общее описание синтеза
Линейные пептиды синтезировали либо вручную, либо используя микроволновую технологию по- 8 026687 средством известных в данной области техники протоколов твердофазного синтеза (химия Ртос), ссылки на которые имеются, например, в руководстве Ка1с5 апб Л1Ъетюю, Εάδ.. δοϊίά Рйаве δνηΐΐιοδίδ: А ртасйса1 дшбе, Магсе1 Бескет, Ыете Уогк, Ва8е1, 2000. В качестве твердого носителя использовали смолу Теп1аОе1-8-КАМ (0,24 мэкв./г). Все Ртос-аминокислоты добавляли в 10-кратном избытке после активации НОВТ/НВТИ 1:1 (0,5 моль/л в диметилформамиде (ДМФ)) и 4 экв. Б1РЕА (2 моль/л в ΝΜΡ). Отщепление Ртос было достигнуто с помощью 20% пиперидина в ДМФ.
Отщепление аллила (А11у1)/аллилоксикарбонила (А1ос) и замыкание лактамного цикла
Смолу обрабатывали вручную раствором 20 экв. фенилсилана в дихлорметане (ДХМ) и 0,05 экв. тетракис-трифенилфосфин-палладия в течение 30 мин при комнатной температуре (КТ). Данную операцию повторяли. Смолу промывали раствором 0,5% дитиокарбамата натрия в ДМФ. Для образования лактама на гранулах к смоле снова добавляли реагент активации и перемешивали дополнительно в течение 8 ч при КТ. Завершение замыкания цикла проверяли с помощью нингидринового теста. Неочищенные пептиды обрабатывали стандартными реагентами активации пептидов в ДМФ. Мониторинг замыкания цикла проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Отщепление
К смоле добавляли смесь для отщепления, состоящую из трифторуксусной кислоты (ТФУ), триизопропилсилана (ТИС) и воды (95/2,5/2,5) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Отщепленный пептид осаждали в холодном эфире (-18°С). Пептид центрифугировали, и остаток дважды промывали холодным эфиром. Остаток растворяли в смеси вода/ацетонитрил и лиофилизировали.
Очистка
Пептиды очищали, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ), используя колонку Кертоврйет 100 С18-Т (100x4,6 мм, размер частиц 5 мкм) в качестве стационарной фазы и смесь вода/ацетонитрил в качестве элюента (градиент 1-50% МеСN в течение 30 мин). Фракции собирали и анализировали с помощью жидкостной хроматографии с массспектрометрией (ЖХ/МС). Образцы чистого продукта объединяли и лиофилизировали. Все пептиды были получены в виде белых порошков, имеющих чистоту более 85%. Идентификация продукта была получена с помощью масс-спектрометрии.
Все стандартные аминокислоты приобретали в фирме СЕМ. Ртос-С1и(А11у1)-ОН, Ртос-Р1е(4NНВοс)-ОН, Ртос-БАР(А1ос)-ОН, Ртос-БАВ(А1ос)-ОН и Ртос-8АК-ОН приобретали в фирме Васйет. Ртос-в-Гомопролин приобретали в фирме С1ет-1трах. Ртос-в-А1а-ОН и МопоЭВи-сукцинат приобретали в фирме 5>щта-А1бпс1т
Подробное описание синтеза примера 6 приведено для дополнительной иллюстрации условий синтеза.
Пептидный синтез
Пептид синтезировали, используя микроволновую технологию СЕМ с периодами сочетания 5 минут на аминокислоту при повышенной температуре (78°С) и в 0,25-ммолярном масштабе. Синтез выполняют, используя смолу Теп1а10е1-8 КАМ в качестве твердого носителя (0,24 мэкв./г). Все используемые аминокислоты растворяли в ДМФ до концентрации 0,2 моль. Для активации аминокислот использовали смесь НОВТ/НВТИ 1:1 (0,5 моль/л) 4 экв. и Б1РЕА 4 экв. Отщепление Ртос было достигнуто с помощью пиперидина в ДМФ (20%) в течение 3 мин. Отщепление Ртос повторяли.
Расщепление А1ос-А11у1
Смолу обрабатывали вручную раствором 20 экв. фенилсилана в дихлорметане (ДХМ) и 0,05 экв. тетракис-трифенилфосфин-палладия в течение 30 мин при комнатной температуре (КТ). Данную операцию повторяли. Смолу дважды промывали раствором 0,5% дитиокарбамата натрия в ДМФ. Стадию отмывки повторяли с ДХМ.
Замыкание цикла на гранулах
К смоле снова добавляли реагент сочетания (4 мл раствора 0,5 моль/л НОВТ/НВТИ (1:1) и 1 мл Б1РЕА (4 экв.) в ДМФ. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 8 ч при КТ. Смолу дважды промывали ДМФ и ДХМ. Завершение замыкания цикла проверяли с помощью нингидринового теста.
Отщепление от смолы
К смоле добавляли 10 мл смеси для отщепления (ТФУ; ТИС; вода (95/2,5/2,5)) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Отщепленный пептид осаждали в холодном эфире (-18°С). Пептид центрифугировали, и осадки дважды промывали холодным эфиром. Осадок растворяли в смеси Н2О/ацетонитрил и лиофилизировали с получением 210 мг белого порошка.
Очистка
Неочищенный пептид очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Кертоврйет 100 С18-Т (100x4,6 мм, размер частиц 5 мкм). В качестве системы элюирования использовали смесь 0,1% ТФУ/вода/ацетонитрил с градиентом 0-50% ацетонитрила в течение 0-30 мин. Фракции собирали и проверяли аналитической ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и лиофилизировали. Было получено 7,2 мг белого порошка.
Все остальные пептиды, перечисленные ниже, синтезировали соответственно.
- 9 026687
Сокращения
Ртос: 9-флуоренилметоксикарбонил
С1у: глицин
Ηίδ(ΤΓί): тритил-защищенный гистидин
8аг: саркозин
О1и: глутаминовая кислота
Άδη(Τή): тритил-защищенный аспарагин
01η(Τή): тритил-защищенный глутамин
Не: изолейцин
Туг: тирозин
Ьеи:лейцин
Рго: пролин
А1а: аланин
От: орнитин
ТЬг: треонин
Уа1: валин
ИаЬ: диаминомасляная кислота
Бар: диаминопропионовая кислота
Ό-Рго: И-пролин
МеЬеи: -метил-лейцин
СНа: -циклогексил-аланин
Ы1е: норлейцин
СНд: циклогексилглицин
НоЬеи: гомолейцин
Не: трет-бутилглицин
Нур: транс-4-гидрокси-Ь-пролин
Р1иогоРго: транс-4-фтор-Ь-пролин
Нрг: гомопролин
АЬ: аминоизомасляная кислота
А/е: (8)-Н-азетидин-2-карбоновая кислота
8ег: серии
2АОС-ОН: Ь-аминооктановая кислота
2АЭС-ОН: Ь-аминодекановая кислота суЬеи: циклолейцин
А1ос: аллилоксикарбонил
НОВТ: Ν-гидроксибензотриазол
НВТИ: О-бензотриазол-ККИН'-тетраметил-урония гексафторфосфат
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон
ΌΙΡΕΑ: Ν,Ν-диизопропиламин
ДХМ: дихлорметан
МеС№ ацетонитрил
Пример 1
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, РМОС-РНе(4-МНВос)-ОН, Ртос-8АК-ОН, Ртос-О1и(А11у1)-ОН, Ртос-А§п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 994,1; наблюдаемое 994,9 Пример 2
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-8АК-ОН, РтосО1и(А11у1)-ОН, Ртос-А5п(Тй)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, РМОС-РЬе(4-ЫНВос)-ОН.
- 10 026687
МС (М+Н'): ожидаемое 944,1; наблюдаемое 944,4 Пример 3
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН, Ртос-А1а-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 985,1; наблюдаемое 986,3 Пример 4
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-в-Рго-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1п(Тг1)-ОН. Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 984,5; наблюдаемое 984,9 Пример 5
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-8АК-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг0-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН, Ртос-С1у-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 984,5; наблюдаемое 984,9 Пример 6
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-С1и(А11у1)-ОН, РтосА8и(Тг0-ОН, Ртос-О1и(Тг0-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 931,0; наблюдаемое 932,0 Пример 7
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Рго-ОН, Ртос-С1и(А11у1)-ОН, РтосА8и(Тг0-ОН, Ртос-О1и(Тг0-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 914,9; наблюдаемое 915,9 Пример 8
- 11 026687
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ьеи, Ртое-Рго-ΘΗ, Ртос-О1и(А11у1)ОН, Ртос-Акп(Тг!)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-Туг(1Би)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 971,1; наблюдаемое 971,5
Пример 9
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ьеи, Ртос-Рго-ОН, Ртос-О1и(А11у1)ОН, Ртос-Акп(Тг!)-ОН, Ртос-Н1к(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 980,1; наблюдаемое 981,5 Пример 10
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ьеи, Ртос-Рго-ОН, Ртос-О1и(А11у1)ОН, Ртос-Акп(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, РМОС-РНе(4-ИНВос)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 970,1; наблюдаемое 970,8 Пример 11
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, РМОС-РЬе(4-ИНВос)-ОН, Ртос-Рго-ОН, Ртос-О1и(А11у1)-ОН, Ртос-Акп(Тг!)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 1020,0; наблюдаемое 1021,0 Пример 12
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосО1и(А11у1)-ОН, Ртос-Акп(Тг!)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН, Ртос-8АК-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 985,1; наблюдаемое 985,4 Пример 13
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-8АК-ОН, РтосО1и(А11у1)-ОН, Ртос-Акп(Тг!)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 945,1; наблюдаемое 945,4 Пример 14
- 12 026687
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, Ртос-ИС1и(А11у1)-ОН, Ртос-Л8п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 971,1; наблюдаемое 971,5
Пример 15
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-И-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 971,1; наблюдаемое 971,3 Пример 16
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-А1а-ОН, Ртос-С1и(Л11у1)-ОН, РтосЛ5п(Тг1)-ОН. Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 902,9; наблюдаемое 903,8 Пример 17
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-А1а-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-Л8п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 944,5; наблюдаемое 945,0 Пример 18
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-А1а-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 928,9; наблюдаемое 929,7 Пример 19
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Уа1-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 957,1; наблюдаемое 957,8 Пример 20
- 13 026687
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ΘΗ, РтосО1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-От(Вос)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 957,1; наблюдаемое 957,9
Пример 21
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьу8(Вос)-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг!)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(!Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 986,1; наблюдаемое 986,9 Пример 22
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг!)-ОН, Ртос-Э-Пе-ОН. Ртос-Туг(!Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 971,1; наблюдаемое 971,5 Пример 23
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Э-Рго-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг!)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(!Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 971,1; наблюдаемое 971,5 Пример 24
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг!)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(!Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 971,1; наблюдаемое 971,8 Пример 25
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-ТЬг(!Ви)-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг!)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(!Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 932,9; наблюдаемое 933,6 Пример 26
- 14 026687
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Уа1-ОН, Ртос-8аг-ОН, С1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Лкп(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Тут(1Ви)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 931,0; наблюдаемое 931,6.
Пример 27
Ртос-
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-РЬе-ОН, Ртос-8аг-ОН, С1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Лкп(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Тут(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 979,0; наблюдаемое 979,5 Пример 28
Ртос-
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-8ет(1Ви)-ОН, Ртос-8ат-ОН, С1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Лкп(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 918,9; наблюдаемое 919,7 Пример 29
Ртос-
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-С1и(1Ви)-ОН, Ртос-8аг-ОН, С1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Лкп(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 960,9; наблюдаемое 962,1 Пример 30
Ртос-
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-ИаЬ(Вос)-ОН, Ртос-8аг-ОН, С1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Лкп(Тг1)-ОН, Ртос-С1п(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 932,0; наблюдаемое 932,6 Пример 31
Ртос-
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-8ат-ОН, Ртос-С1и(Л11у1)-ОН, Лкп(Тг1)-ОН, Ртос-С1п(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 960,0; наблюдаемое 960,9
Ртос- 15 026687
Пример 32
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-8аг-ОН, Ртос-О1и(А11у1)-ОН, РтосА§п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (Μ+Н'): ожидаемое 995,0; наблюдаемое 996,0 Пример 33
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-8аг-ОН, Ртос-О1и(А11у1)-ОН, РтосА§п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 945,0; наблюдаемое 945,0 Пример 34
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Н18(Тг1)-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосО1и(А11у1)-ОН, Ртос-А§п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 969,0; наблюдаемое 969,7 Пример 35
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ме!-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосО1и(А11у1)-ОН, Ртос-А§п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 995,0; наблюдаемое 996,0 Пример 36
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-МеЬеи-ОН, Ртос-Рго-ОН, РтосО1и(А11у1)-ОН, Ртос-А§п(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 955,1; наблюдаемое 985,1 Пример 37
- 16 026687
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Заг-ОН, РтосО1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-А1а-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Би)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 888,0; наблюдаемое 888,6
Пример 38
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Тгр-ОН, Ртос-Зат-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Тут(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 1018,1; наблюдаемое 1018,8 Пример 39
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-СЬа-ОН, Ртос-Заг-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 985,1; наблюдаемое 985,6 Пример 40
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-И1е-ОН, Ртос-Заг-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 945,0; наблюдаемое 945,5 Пример 41
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-СЬд-ОН, Ртос-Заг-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 971,1; наблюдаемое 971,9 Пример 42
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Эар-ОН, Ртос-Заг-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 918,0; наблюдаемое 918,7 Пример 43
- 17 026687
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-НоРеи-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосО1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-О1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 959,1; наблюдаемое 959,9
Пример 44
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Т1е-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 945,0; наблюдаемое 944,7 Пример 45
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Нур-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 987,1; наблюдаемое 988,0 Пример 46
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Р1иогоРго-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 989,1; наблюдаемое 989,3 Пример 47
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Нрг-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 985,1; наблюдаемое 985,1 Пример 48
- 18 026687
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-суЬеи-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосО1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-О1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Тут(1Ви)-ОН.
МС (М+Н'): ожидаемое 943,0; наблюдаемое 943,1
Пример 49
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-АФ-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л5п(Тг1)-ОН. Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Тут(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 917,0; наблюдаемое 917,8 Пример 50
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Л/е-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л5п(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 957,0; наблюдаемое 957,1 Пример 51
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-МеЬеи-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л5п(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 959,1; наблюдаемое 959,7 Пример 52
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-МеЬеи-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосС1и(Л11у1)-ОН, Ртос-Л8и(Тг1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 903,0; наблюдаемое 903,2 Пример 53
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-С1у-ОН, Ртос-2АОС-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосС1и(А11у1)-ОН, Ртос-А8и(Тг1)-ОН, Ртос-С1и(Тт1)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 973,0; наблюдаемое 973,5
- 19 026687
Пример 54
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-2АЭС-ОН, Ртос-8аг-ОН, РтосО1и(А11у1)-ОН, Ртос-Акп(Тг1)-ОН, Ртос-О1п(Тй)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 1001,1; наблюдаемое 1000,5 Пример 55
Использовали следующие аминокислоты: Ртос-О1у-ОН, Ртос-Ьеи, Ртос-8аг-ОН, Ртос-О1и(А11у1)ОН, Ртос-Акп(Тг1)-ОН, Ртос-Уа1-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Туг(1Ви)-ОН.
МС (М+Н+): ожидаемое 916,0; наблюдаемое 917,2
Материал и методы
Культура клеток и получение стабильного клона
Клетки яичника китайского хомячка (СНО; от англ. СЫпек Натк1ег Оуагу) трансфицировали экспрессионными плазмидами, кодирующими либо рецептор У1а человека, либо окситоцин человека (ОТК), либо рецептор У2 человека, где последний находится в комбинации с химерным белком Оцк5 О для перенаправления сигнала на поток кальция. Стабильные клетки клонировали путем ограничивающего разведения с получением моноклональных линий клеток, экспрессирующих следующие рецепторы: либо У1а человека, либо У2+Оцк5 человека, либо ОТК человека, и отбирали на основании функциональных ответов, обнаруживаемых на спектрофотометре для чтения планшетов с визуализацией флуоресценции (РЫРК; от англ. йиоготейтс 1шадш§ р1а1е геайег), определяющем поток кальция в клетку после активации рецептора. Стабильные линии клеток выращивали в питательной смеси Р-12 К ΝιιΙιΤπΙ М1хШге (Ка1дЬпк МоФйсайоп), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (ФБС), 1% пенициллинстрептомицин, 1% Ь-глутамат, 200 мкг/мл генетицина, при 37°С в 10% СО2 инкубаторе при 95% влажности.
Анализы потока кальция с использованием флуоресцентной визуализации (спектрофотометр для чтения планшетов с визуализацией флуоресценции, РЫРК)
За день до анализа клетки высевали при плотности 50000 клеток/лунка в черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном, чтобы дать возможность осмотра клеток и измерений флуоресценции со дна каждой лунки. Плотность клеток была достаточной для получения конфлюэнтного монослоя на следующий день. Для каждого эксперимента готовили свежий сбалансированный солевой раствор Хэнкса без фенолового красного, содержащий 20 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфоновую кислоту (ГЭПЭС) (рН 7,3) и 2,5 мМ пробенецид (аналитический буфер). Разведения соединений готовили, используя автоматизированное рабочее место Весктап Вютек 2000, в аналитическом буфере, содержащем 1% ДМСО. Буфер для нанесения красителя состоял из конечной концентрации 2 мкМ Р1ио-4-АМ (растворенный в ДМСО и плюрониловой кислоте) в аналитическом буфере. Существующую культуральную среду удаляли из лунок, и в каждую лунку добавляли 100 мкм буфера нанесения красителя и инкубировали в течение приблизительно 60 мин при 37°С в 5% СО2 инкубаторе при влажности 95%. Сразу после нанесения красителя клетки тщательно промывали на устройстве для промывания клеток ЕтЫа аналитическим буфером, чтобы удалить какой-либо невключенный краситель. В каждой лунке оставалось точно 100 мкл.
Каждый 96-луночный планшет, содержащий клетки с нанесенным красителем, помещали в прибор РЫРК, и интенсивность лазера устанавливали на уровень, подходящий для обнаружения низкой базальной флуоресценции. Для тестирования соединений в качестве агонистов 25 мкл разведенного соединения добавляли в планшет за 10 с при измерениях флуоресценции, и флуоресцентный ответ считывали в течение 5 мин. Данные флуоресценции нормализовали по условиям доза-ответ эндогенного полного агониста при 100% для максимального ответа и 0% для минимального ответа. Кривую концентрация-ответ для каждого агониста строили, используя четырехпараметрическое логистическое уравнение с помощью программы Мюгокой Ехсе1 ХЫП следующим образом: Υ = минимум + ((максимум - минимум)/(1 + 100(1о6ес50-х)пН)), где у представляет собой % нормализованной флуоресценции, минимум представляет собой минимум у, максимум представляет собой максимум у, 1одЕС50 представляет собой 1о§10 концентрации, которая дает 50% максимума индуцированной флуоресценции, х представляет собой 1о§10 концентрации
- 20 026687 агонистического соединения, и Н представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Максимальное значение дает эффективность агонистического тестируемого соединения в процентах. Концентрация агониста, дающая половинный максимальный ответ, представлена значением ЕС50, логарифм которого дает значение рЕС50.
Следующие значения ЕС50 (нМ) и эффективность (%) для конкретных пептидов могут быть представлены вместе со сравнительными данными для НУ1а и НУ2:
Пример МОТ (нМ)/ МУ1а (нМ) МУ2 ес50 (нМ)/ Пример МОТ ЕС50 (нМ)/ МУ1а ЕСМ (нМ) МУ2 ЕС№ (нМ)/
1 10/111 >27000 4800/107 29 32/130 >10000 10682/39
2 9/112 >27000 7906/74 30 6/119 >10000 142/104
3 4/94 31 9/131 >10000 2708/91
4 31/102 32 4/119 >10000 1985/106
5 181/103 33 2/119 >27000 3821/101
6 11/95 >27000 34 10/136 >10000 145/120
7 124/87 35 3/111 >10000 1672/104
8 100/92 36 41/138
9 118/93 37 4/137
10 17/91 >2700 38 1/126
11 11/94 >27000 39 0,4/122 >27000 3707/111
12 48/82 40 0,4/124 >27000 2194/117
13 0,2/111 >27000 5110/97 41 69/117
14 250/92 42 1/119
15 52/102 >12000 43 26/124
16 30/105 >12000 44 0,5/117 >27000 1230/112
17 45/92 >12000 45 0,6/113 >27000 3806/91
18 24/91 >12000 46 10/104
19 1,5/122 127/33 47 1,5/111
20 40 >12000 48 3,6/108
21 12/105 32/55 49 5,9/97
22 98/116 50 3,6/99 >27000
23 88/64 51 13/97 >27000
24 2,2/152 >27000 2505/98 52 4,3/121
25 3/125 >10000 3823/103 53 1,1/127
26 2/124 >10000 2624/102 54 0,8/134
27 5/128 >10000 1498/101 55 20/104
23 5/122 >10000 4173/87
Соединения формулы Ι и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы Ι можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить предпочтительно трансдермальным, интраназальным, подкожным или внутривенным (ίν) путем.
Трансдермальный путь представляет собой путь введения, где активные ингредиенты доставляются через кожу для системного распределения. Примеры включают трансдермальные пластыри, применяемые для доставки лекарственного средства, и трансдермальные имплантаты, применяемые в медицинских или эстетических целях.
Назальное введение можно применять для доставки лекарственных средств либо для локальных, либо для системных эффектов, где достаточно распространенными являются назальные спреи для локального эффекта. Пептидные лекарственные средства можно вводить в виде назальных спреев, чтобы избежать разложения лекарственного средства после перорального введения.
Подкожные инъекции также являются распространенными для введения пептидных лекарственных средств. Внутримышечная инъекция представляет собой инъекцию вещества непосредственно в мышцу. Этот способ является одним из нескольких альтернативных способов для введения лекарственных средств. Его часто применяют для конкретных форм лекарственного средства, которое вводят в небольших количествах. Инъекции следует вводить под кожу.
Внутривенный путь представляет собой инфузию жидких веществ непосредственно в вену. По сравнению с другими путями введения внутривенный путь является самым быстрым путем доставки жидкостей и лекарственных средств для воздействия на весь организм.
Фармацевтические препараты могут дополнительно содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также
- 21 026687 содержать также другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, а также способ их получения, включающий приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и при желании одного или более других терапевтически ценных веществ в форму галенова препарата для введения вместе с одним или более терапевтически инертных носителей.
Наиболее предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются показания, включающие расстройства центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревоги, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, психиатрических расстройств и потери памяти, синдрома отмены алкоголя, привыкания к лекарственным средствам, а также синдрома Прадера-Вилли.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, ее следует регулировать по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Дозировка для взрослых может варьировать от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или составлять соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозировку можно вводить в однократной дозе или в разделенных дозах, и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это считают показанным.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где К1 представляет собой гидрокси или амино;
    К2 представляет собой втор-бутил или изобутил;
    К3 представляет собой С1-7 алкил, С1-7 алкил, замещенный гидроксигруппой, -(СН2)2С(О)-МН2, -(СН2)3-1Ж2 или -СН2-имидазолил;
    К4 представляет собой атом водорода или С1-7 алкил;
    К5 представляет собой атом водорода или С1-7 алкил; или
    К4 и К5 могут образовать вместе с атомами N и С, к которым они присоединены, пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксигруппой или атомом галогена, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо;
    К6 представляет собой атом водорода, С1-7 алкил, С1-7 алкил, замещенный гидроксигруппой, -(СН2)2С(О)ОН, -(ΟΠ^^^ΝΉ^ бензил, необязательно замещенный амино или гидрокси, -СН2имидазолил, индолил, -СН2-С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкил, -(СН2)2-§-С1-7 алкил или представляет собой -(СН2)1-4-NН2;
    К6 представляет собой атом водорода или С1-7 алкил; или
    К6 и К6 вместе представляют собой С3-6 циклоалкил;
    X представляет собой -С(Ο)-СНК-NК'-С(Ο)-;
    К/К' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или С1-7 алкил; т равно 2; о равно 0 или 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь и/или оптические изомеры.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где К2 представляет собой втор-бутил.
  3. 3. Соединение формулы I по п.1, где о равно 0.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, выбранное из
    - 22 026687
    - 23 026687
    - 24 026687
    - 25 026687
    - 26 026687
    - 27 026687
  5. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора окситоцина, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
  6. 6. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-4 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, для лечения аутизма, стресса, тревоги, шизофрении, психиатрических расстройств и потери памяти, синдрома отмены алкоголя, привыкания к лекарственным средствам, синдрома Прадера-Вилли.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве агониста рецептора окситоцина.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве терапевтически активного вещества для лечения аутизма, стресса, тревоги, шизофрении, психиатрических расстройств и потери памяти, синдрома отмены алкоголя, привыкания к лекарственным средствам, синдрома Прадера-Вилли.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения аутизма, стресса, тревоги, шизофрении, психиатрических расстройств и потери памяти, синдрома отмены алкоголя, привыкания к лекарственным средствам и синдрома Прадера-Вилли.
EA201591078A 2012-12-21 2013-12-17 Пептиды в качестве агонистов окситоцина EA026687B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12199012 2012-12-21
PCT/EP2013/076783 WO2014095773A1 (en) 2012-12-21 2013-12-17 Peptides as oxytocin agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591078A1 EA201591078A1 (ru) 2015-10-30
EA026687B1 true EA026687B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=47471593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591078A EA026687B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-17 Пептиды в качестве агонистов окситоцина

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9868766B2 (ru)
EP (1) EP2935312B1 (ru)
JP (1) JP6067878B2 (ru)
KR (1) KR101819804B1 (ru)
CN (1) CN104870466B (ru)
AR (1) AR094225A1 (ru)
AU (1) AU2013363768B2 (ru)
BR (1) BR112015014010A2 (ru)
CA (1) CA2895150C (ru)
CL (1) CL2015001724A1 (ru)
CR (1) CR20150271A (ru)
DK (1) DK2935312T3 (ru)
EA (1) EA026687B1 (ru)
ES (1) ES2690317T3 (ru)
HK (1) HK1208477A1 (ru)
HR (1) HRP20181569T1 (ru)
HU (1) HUE039848T2 (ru)
IL (1) IL239519A (ru)
LT (1) LT2935312T (ru)
MA (1) MA38272A1 (ru)
MX (1) MX358684B (ru)
MY (1) MY176398A (ru)
NZ (1) NZ708175A (ru)
PE (1) PE20151446A1 (ru)
PH (1) PH12015501145A1 (ru)
PL (1) PL2935312T3 (ru)
PT (1) PT2935312T (ru)
RS (1) RS57690B1 (ru)
SG (1) SG11201504883PA (ru)
SI (1) SI2935312T1 (ru)
TW (1) TWI558726B (ru)
UA (1) UA119034C2 (ru)
WO (1) WO2014095773A1 (ru)
ZA (1) ZA201504186B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10039777B2 (en) 2012-03-20 2018-08-07 Neuro-Lm Sas Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
RS57690B1 (sr) 2012-12-21 2018-11-30 Hoffmann La Roche Peptidi kao agonisti oksitocina
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
KR102116107B1 (ko) 2013-12-30 2020-05-28 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치
US9988421B2 (en) 2014-01-10 2018-06-05 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
CA2949173A1 (en) 2014-06-03 2015-12-10 Caterina Bissantz Peptides as oxytocin agonists
PE20161552A1 (es) 2014-06-17 2017-01-11 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
US10588980B2 (en) 2014-06-23 2020-03-17 Novartis Ag Fatty acids and their use in conjugation to biomolecules
CN106573958A (zh) * 2014-08-07 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备催产素类似物的方法
CN107073069B (zh) * 2014-08-18 2022-03-08 康奈尔大学 作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物
CN112773765A (zh) * 2014-09-19 2021-05-11 辉凌公司 治疗普拉德-威利综合征的方法
EP3362754B1 (en) 2015-10-15 2021-12-22 Cornell University Proteasome inhibitors and uses thereof
US11203613B2 (en) 2017-10-11 2021-12-21 Cornell University Peptidomimetic proteasome inhibitors
CN112969450B (zh) 2018-09-20 2023-05-30 阿卡蒂亚药品公司 卡贝缩宫素药物产品及用于制备其的方法
CN112839632A (zh) 2018-09-20 2021-05-25 莱沃疗法公司 稳定的鼻内卡贝缩宫素制剂
WO2021126990A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 The Scripps Research Institute Oxytocin derivatives with improved properties

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011038451A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 The University Of Sydney Therapy and prevention of problem drinking

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2260053E (pt) 2008-03-31 2014-08-29 Ferring Bv Análogos de oxitocina
TWI463990B (zh) 2009-09-21 2014-12-11 Ferring Bv 催產素受體促進劑
RS57690B1 (sr) 2012-12-21 2018-11-30 Hoffmann La Roche Peptidi kao agonisti oksitocina

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011038451A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 The University Of Sydney Therapy and prevention of problem drinking

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLARK W. SMITH, RODERICH WALTER, STANLEY MOORE, RAYMOND C. MAKOFSKE, JOHANNES MEIENHOFER: "Replacement of the disulfide bond in oxytocin by an amide group. Synthesis and some biological properties of [cyclo-(1-L-aspartic acid, 6-L-.alpha.,.beta.-diaminopropionic acid)]oxytocin", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 21, no. 1, 1 January 1978 (1978-01-01), pages 117 - 120, XP055103882, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm00199a023 *
JAKE L. STYMIEST, BRYAN F. MITCHELL, SUSAN WONG, JOHN C. VEDERAS: "Synthesis of Oxytocin Analogues with Replacement of Sulfur by Carbon Gives Potent Antagonists with Increased Stability", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ^ETC.|, vol. 70, no. 20, 30 September 2005 (2005-09-30), pages 7799 - 7809, XP002669141, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo050539l - *
L. BELEC , J. SLANINOVA, W. D. LUBELL: "A study of the relationship between biological activity and propyl amide isomer geometry in oxytocin using 5-tert-butylproline to augment the Cys-Pro amide cis-isomer population.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 43, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 1448 - 1455, XP002499410, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm990090m *
STYMIEST JAKE L; MITCHELL BRYAN F; WONG SUSAN; VEDERAS JOHN C: "Synthesis of biologically active dicarba analogues of the peptide hormone oxytocin using ring-closing metathesis.", ORGANIC LETTERS , 14(23), 6012-6015 CODEN: ORLEF7; ISSN: 1523-7052, vol. 5, no. 1, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 47 - 49, XP009100775, ISSN: 1523-7060, DOI: 10.1021/ol027160v *

Also Published As

Publication number Publication date
SI2935312T1 (sl) 2018-11-30
PL2935312T3 (pl) 2018-12-31
CA2895150C (en) 2019-11-26
NZ708175A (en) 2020-06-26
JP6067878B2 (ja) 2017-01-25
ZA201504186B (en) 2016-04-28
MA38272A1 (fr) 2017-07-31
IL239519A0 (en) 2015-08-31
CN104870466B (zh) 2018-05-18
PT2935312T (pt) 2018-10-26
EP2935312A1 (en) 2015-10-28
DK2935312T3 (en) 2018-10-22
EA201591078A1 (ru) 2015-10-30
HK1208477A1 (en) 2016-03-04
CN104870466A (zh) 2015-08-26
KR101819804B1 (ko) 2018-01-17
ES2690317T3 (es) 2018-11-20
AU2013363768B2 (en) 2016-02-04
RS57690B1 (sr) 2018-11-30
BR112015014010A2 (pt) 2017-07-11
HUE039848T2 (hu) 2019-02-28
IL239519A (en) 2017-06-29
PH12015501145B1 (en) 2015-08-10
AU2013363768A1 (en) 2015-06-04
KR20150085845A (ko) 2015-07-24
PE20151446A1 (es) 2015-09-28
EP2935312B1 (en) 2018-08-08
TW201429994A (zh) 2014-08-01
MX358684B (es) 2018-08-31
LT2935312T (lt) 2018-10-25
CL2015001724A1 (es) 2015-10-16
MX2015007365A (es) 2015-10-14
US9868766B2 (en) 2018-01-16
HRP20181569T1 (hr) 2018-11-30
SG11201504883PA (en) 2015-07-30
CA2895150A1 (en) 2014-06-26
MY176398A (en) 2020-08-05
JP2016503044A (ja) 2016-02-01
AR094225A1 (es) 2015-07-22
US20150284434A1 (en) 2015-10-08
TWI558726B (zh) 2016-11-21
CR20150271A (es) 2015-08-28
WO2014095773A1 (en) 2014-06-26
PH12015501145A1 (en) 2015-08-10
UA119034C2 (uk) 2019-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026687B1 (ru) Пептиды в качестве агонистов окситоцина
JP6535688B2 (ja) オキシトシンアゴニストとしてのペプチド
JP2010507565A (ja) メタスチン誘導体およびその用途
JP2009520682A (ja) メタスチン誘導体およびその用途
TW201114434A (en) Oxytocin receptor agonists
WO2009131191A1 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
US9957298B2 (en) Peptides as oxytocin agonists
JP6952320B2 (ja) 新規ｎｋ３受容体アゴニスト
CN113024635B (zh) 一类订书肽化合物及其药物组合物的用途
US20230203096A1 (en) Epha4 targeting compounds and methods of use thereof
Geranurimi Lactam-peptide modulators of biased interlukin-1 receptor signaling for mitigating inflammation without compromising immuno-vigilance

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM