JP2016503044A - オキシトシンアゴニストとしてのペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、ヒドロキシ又はアミノであり;
R2は、sec−ブチル又はイソブチルであり;
R3は、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−(CH2)2C(O)−NH2、−(CH2)3−NH2又は−CH2−5員芳香族複素環基であり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
R5は、水素又は低級アルキルであるか;あるいは
R4及びR5は、それらが結合しているN及びC原子と一緒になって、ヒドロキシ若しくはハロゲンで場合により置換されているピロリジン環、ピペリジン環、又はアゼチジン環を形成し得;
R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−(CH2)2C(O)OH、−(CH2)2C(O)NH2、アミノ若しくはヒドロキシで場合により置換されているベンジル、−CH2−5員芳香族複素環基、インドリル、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル、−(CH2)2−S−低級アルキルであるか、又は−(CH2)1−4−NH2であり;
R6’は、水素又は低級アルキルであるか;あるいは
R6及びR6’は、一緒に、シクロアルキルであり;
Xは、−C(O)−CHR−NR’−C(O)−であり;
R/R’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
mは、2であり;
oは、0又は1である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び/又は光学異性体に関する。
直鎖状ペプチドは、手作業によるか、又は例えば:Kates and Albericio, Eds., "Solid Phase Synthesis: A practical guide", Marcel Decker, New York, Basel, 2000によって言及されているように最先端の固相合成プロトコル(Fmoc化学)を介するマイクロ波技術を用いるかのいずれかで合成した。固体支持体として、TentaGel-S-RAM 樹脂(0.24ミリ当量/g)を用いた。HOBT/HBTU 1:1(DMF中0.5mol/L)及び4当量のDIPEA(NMP中2mol/L)で活性化した後、全てのFmocアミノ酸を10倍過剰で添加した。Fmoc−切断は、DMF中の20%ピペリジンを用いて達成した。
樹脂をDCM中の20当量フェニルシラン及び0.05当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの溶液で、手作業で室温にて30分間処理した。この手順を繰り返した。樹脂を、DMF中の0.5%ジチオカルバミン酸ナトリウムの溶液で洗浄した。ビーズ上ラクタム形成のために、再び活性化試薬を樹脂に添加し、室温で更に8時間振盪した。環化の完了は、ニンヒドリン(Ninhydrin)テストを介して確認した。粗ペプチドを、DMF中の標準的なペプチド活性化試薬で処理した。環化をHPLCによりモニタリングした。
トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン及び水(95/2.5/2.5)の切断−カクテルを、樹脂に加え、室温で1時間振盪した。切断されたペプチドを冷エーテル(−18℃)中で沈殿させた。ペプチドを遠心分離し、残留物を冷エーテルで2回洗浄した。残留物を水/アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥した。
ペプチドを、固定相としてReprospher 100 C18-Tカラム(100×4.6mm、粒径5u)及び溶離剤として水/アセトニトリル(勾配1〜50%MeCN、30分間かけて)を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を使用して精製した。画分を回収し、LC/MSにより分析した。純粋な生成物試料を合わせ、凍結乾燥させた。全てのペプチドを純度>85%を有する白色の粉末として得た。生成物同定を、質量分析により得た。
ペプチドを、CEMマイクロ波技術を使用し、上昇した温度(78℃)にて及び0.25mmolのスケールで、アミノ酸あたり5分間のカップリング時間で合成した。合成は、固体支持体としてTentalGel-S RAM 樹脂(0.24ミリ当量/g)を用いて行われる。使用される全てのアミノ酸を、0.2mol濃度までDMFに溶解した。HOBT/HBTU 1:1(0.5mol/L)4当量とDIPEA 4当量との混合物を使用して、アミノ酸を活性化した。Fmoc−切断は、DMF中のピペリジン(20%)を3分間用いて達成した。Fmoc−切断を繰り返した。
樹脂を、DCM(5mL)中のフェニルシラン20当量及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.05当量の溶液で室温にて30分間手作業で処理した。この手順を繰り返した。樹脂をDMF中の0.5%ジチオカルバミン酸ナトリウムの溶液で2回洗浄した。洗浄工程をDCMで繰り返した。
再び、DMF中のカップリング−試薬(HOBT/HBTU(1:1)の0.5mol/L溶液 4mL及びDIPEA(4当量)1mL)を樹脂に加えた。スラリーを室温で8時間振盪した。樹脂をDMF及びDCMで2回洗浄した。環化の完了をニンヒドリン試験で確証した。
切断−カクテル(TFA;TIS;水(95/2.5/2.5))10mLを樹脂に加え、室温で1時間振盪した。切断されたペプチドを冷エーテル(−18℃)中で沈殿させた。ペプチドを遠心分離し、沈殿物を冷エーテルで2回洗浄した。沈殿物をH2O/アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥させて、白色の粉末210mgを生成した。
粗ペプチドを、Reprospher 100 C18-T カラム(100×4.6mm、粒径5um)の分取HPLCにより精製した。溶離液系として0.1%TFA/水/アセトニトリルの混合物を、0〜30分間以内に0〜50%のアセトニトリルの勾配で使用した。画分を回収し、分析用HPLCにより検査した。純粋な生成物を含有している画分を合わせ、凍結乾燥させた。白色の粉末7.2mgを得た。
Fmoc: 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Gly: グリシン
His(Trt): トリチル−保護ヒスチジン
Sar: サルコシン
Glu: グルタミン酸
Asn(Trt): トリチル−保護アスパラギン
Gln(Trt): トリチル−保護グルタミン
Ile: イソロイシン
Tyr: チロシン
Leu: ロイシン
Pro: プロリン
Ala: アラニン
Orn: オルニチン
Thr: トレオニン
Val: バリン
Dab: ジアミノ酪酸
Dap: ジアミノプロピオン酸
D−Pro: D−プロリン
MeLeu: α−メチル−ロイシン
Cha: β−シクロヘキシル−アラニン
Nle: ノルロイシン
Chg: シクロヘキシルグリシン
HoLeu: ホモロイシン
Tle: tert.ブチル−グリシン
Hyp: trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン
FluoroPro: trans−4−フルオロ−L−プロリン
Hpr: ホモプロリン
Aib: アミノイソ酪酸
Aze: (S)−N−アゼチジン−2−カルボン酸
Ser: セリン
2AOC−OH: L−アミノオクタン酸
2ADC−OH: L−アミノデカン酸
cyLeu: シクロロイシン
Aloc: アリルオキシカルボニル
HOBT: N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU: O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−へキサフルオロホスファート
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
NMP: N−メチルピロリドン
DIPEA: N,N−ジイソプロピルアミン
DCM: ジクロロメタン
MeCN: アセトニトリル
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、FMOC−Phe(4−NHBoc)−OH、Fmoc−SAR−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値994.1;観測値994.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−SAR−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、FMOC−Phe(4−NHBoc)−OH
MS(M+H+):予測値944.1;観測値944.4
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Ala−OH
MS(M+H+):予測値985.1;観測値986.3
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−β−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値984.5;観測値984.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−SAR−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Gly−OH
MS(M+H+):予測値984.5;観測値984.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値931.0;観測値932.0
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値914.9;観測値915.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値971.1;観測値971.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値980.1;観測値981.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、FMOC−Phe(4−NHBoc)−OH
MS(M+H+):予測値970.1;観測値970.8
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、FMOC−Phe(4−NHBoc)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値1020.0;観測値1021.0
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−SAR−OH
MS(M+H+):予測値985.1;観測値985.4
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−SAR−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値945.1;観測値945.4
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−D−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値971.1;観測値971.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−D−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値971.1;観測値971.3
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値902.9;観測値903.8
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値944.5;観測値945.0
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値928.9;観測値929.7
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値957.1;観測値957.8
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Orn(Boc)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値957.1;観測値957.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値986.1;観測値986.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−D−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値971.1;観測値971.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−D−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値971.1;観測値971.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値971.1;観測値971.8
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値932.9;観測値933.6
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値931.0;観測値931.6.
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値979.0;観測値979.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値918.9;観測値919.7
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値960.9;観測値962.1
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Dab(Boc)−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値932.0;観測値932.6
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値960.0;観測値960.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値995.0;観測値996.0
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値945.0;観測値945.0
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値969.0;観測値969.7
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値995.0;観測値996.0
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−MeLeu−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値955.1;観測値985.1
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値888.0;観測値888.6
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Trp−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値1018.1;観測値1018.8
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Cha−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値985.1;観測値985.6
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Nle−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値945.0;観測値945.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Chg−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値971.1;観測値971.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Dap−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値918.0;観測値918.7
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−HoLeu−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値959.1;観測値959.9
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Tle−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値945.0;観測値944.7
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Hyp−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値987.1;観測値988.0
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−FluoroPro−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値989.1;観測値989.3
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Hpr−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値985.1;観測値985.1
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−cyLeu−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値943.0;観測値943.1
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Aib−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値917.0;観測値917.8
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Aze−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値957.0;観測値957.1
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−MeLeu−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値959.1;観測値959.7
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−MeLeu−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値903.0;観測値903.2
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−2AOC−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値973.0;観測値973.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−2ADC−OH、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値1001.1;観測値1000.5
以下のアミノ酸を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Leu、Fmoc−Sar−OH、Fmoc−Glu(アリル)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH
MS(M+H+):予測値916.0;観測値917.2
細胞培養及び安定なクローンの生産
ヒトV1a、ヒトオキシトシン(OTR)又はヒトV2受容体のいずれかをコードする発現プラスミドを用いて、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をトランスフェクトし、後に、キメラGqs5 Gタンパク質と組み合わせて、シグナルをカルシウムフラックスにリダイレクト(redirect)した。安定な細胞を、ヒトV1a、ヒトV2+Gqs5又はヒトOTR受容体のいずれかを発現するモノクローナル細胞株を生成するために限界希釈によってクローニングし、受容体活性化後の細胞内カルシウムフラックスを検出する蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)で検出された機能的反応に基づいて選択した。安定な細胞株を、37℃で、10%CO2インキュベーター中、95%湿度にて、10%ウシ胎仔血清(FBS)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、1%L−グルタメート、200ug/mLジェネテシン(Geneticin)を含有するF−12K栄養混合物(Kaighn改変培地)中で増殖させた。
アッセイ前の午後に、各ウェルの底から細胞検査及び蛍光測定を可能する透明な底を有する黒色の96ウェルプレートに、細胞を50,000細胞/ウェルの密度で播種した。細胞の密度は、次の日にコンフルエントな単層を生成するのに十分であった。20mM HEPES(pH7.3)及び2.5mM プロベネシド(アッセイ緩衝液)を含有し、フェノールレッド不含のハンクス(Hanks)平衡塩溶液を、各実験の度に新たに調製した。化合物希釈液を、Beckman Biomek 2000ラボラトリー・オートメーション・ワークステーションを用いて、1%DMSOを含むアッセイ緩衝液中で調製した。ダイ−ローディング(dye-loading)緩衝液は、アッセイ緩衝液中、最終濃度2μM Fluo−4−AM(DMSO及びプルロニック酸に溶解した)で構成された。既存の培養液をウェルから除去し、ダイ−ローディング緩衝液100μLを各ウェルに添加し、37℃で、5%CO2 インキュベーター中、95%湿度にて約60分間インキュベートした。ダイ−ローディングの時点で、細胞をEmbla細胞洗浄機でアッセイ緩衝液を用いて十分に洗浄して、幾分かの取り込まれていない色素を除去した。厳密にアッセイ緩衝液100μLを各ウェルに残した。
Claims (11)
- 式I:
[式中、
R1は、ヒドロキシ又はアミノであり;
R2は、sec−ブチル又はイソブチルであり;
R3は、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−(CH2)2C(O)−NH2、−(CH2)3−NH2又は−CH2−5員芳香族複素環基であり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
R5は、水素又は低級アルキルであるか;あるいは
R4及びR5は、それらが結合しているN及びC原子と一緒になって、ヒドロキシ若しくはハロゲンで場合により置換されているピロリジン環、ピペリジン環、又はアゼチジン環を形成し得;
R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−(CH2)2C(O)OH、−(CH2)2C(O)NH2、アミノ若しくはヒドロキシで場合により置換されているベンジル、−CH2−5員芳香族複素環基、インドリル、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル、−(CH2)2−S−低級アルキルであるか、又は−(CH2)1−4−NH2であり;
R6’は、水素又は低級アルキルであるか;あるいは
R6及びR6’は、一緒に、シクロアルキルであり;
Xは、−C(O)−CHR−NR’−C(O)−であり;
R/R’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
mは、2であり;
oは、0又は1である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び/又は光学異性体。 - R2がsec−ブチルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 5員複素環がイミダゾール環である、請求項1記載の式Iの化合物。
- oが0である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- 自閉症、外傷後ストレス障害を含むストレス、不安障害及びうつ病を含む不安症、統合失調症、精神障害及び記憶喪失、アルコール禁断、薬物中毒の処置における使用のための、ならびにプラダー・ウィリー(Prader-Willi)症候群の処置のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 自閉症、外傷後ストレス障害を含むストレス、不安障害及びうつ病を含む不安症、統合失調症、精神障害及び記憶喪失、アルコール禁断、薬物中毒の処置における、ならびにプラダー・ウィリー症候群の処置のための、治療活性物質としての使用のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 自閉症、外傷後ストレス障害を含むストレス、不安障害及びうつ病を含む不安症、統合失調症、精神障害及び記憶喪失、アルコール禁断、薬物中毒の治療的及び/又は予防的処置用の、ならびにプラダー・ウィリー症候群の処置用の、医薬の製造のための請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 本明細書に上記のとおりの発明。
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