KR20150085845A - 옥시토신 작용제로서의 펩타이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
R1은 하이드록시 또는 아미노이고;
R2는 2차-부틸 또는 이소부틸이고;
R3은 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)-NH2, -(CH2)3-NH2 또는 -CH2-5원 방향족 헤테로환 기이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들이 결합된 N 및 C 원소와 함께, 임의적으로 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)OH, -(CH2)2C(O)NH2, 임의적으로 아미노 또는 하이드록시로 치환된 벤질, -CH2-5원 방향족 헤테로환 기, 인돌일, -CH2-사이클로알킬, 사이클로알킬, -(CH2)2-S-저급알킬 또는 -(CH2)1-4-NH2이고; R6'은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R6 및 R6'은 함께 사이클로알킬이고;
X는 -C(O)-CHR-NR'-C(O)-이고;
R/R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
m은 2이고;
o는 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은, 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리 증후군 치료를 위한 옥시토신 수용체 작용제이다.
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
R1은 하이드록시 또는 아미노이고;
R2는 2차-부틸 또는 이소부틸이고;
R3은 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)-NH2, -(CH2)3-NH2 또는 -CH2-5원 방향족 헤테로환 기이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들이 결합된 N 및 C 원소와 함께, 임의적으로 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)OH, -(CH2)2C(O)NH2, 임의적으로 아미노 또는 하이드록시로 치환된 벤질, -CH2-5원 방향족 헤테로환 기, 인돌일, -CH2-사이클로알킬, 사이클로알킬, -(CH2)2-S-저급알킬 또는 -(CH2)1-4-NH2이고; R6'은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
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X는 -C(O)-CHR-NR'-C(O)-이고;
R/R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
m은 2이고;
o는 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은, 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리 증후군 치료를 위한 옥시토신 수용체 작용제이다.
Description
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
R1은 하이드록시 또는 아미노이고;
R2는 2차-부틸 또는 이소부틸이고;
R3은 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)-NH2, -(CH2)3-NH2 또는 -CH2-5원 방향족 헤테로환 기이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들이 결합된 N 및 C 원소와 함께, 임의적으로 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)OH, -(CH2)2C(O)NH2, 임의적으로 아미노 또는 하이드록시로 치환된 벤질, -CH2-5원 방향족 헤테로환 기, 인돌일, -CH2-사이클로알킬, 사이클로알킬, -(CH2)2-S-저급알킬 또는 -(CH2)1-4-NH2이고; R6'은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R6 및 R6'은 함께 사이클로알킬이고;
X는 -C(O)-CHR-NR'-C(O)-이고;
R/R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
m은 2이고;
o는 0 또는 1이다.
본 발명 화합물은 옥시토신 수용체 작용제(agonist)로서 이는 옥시토신 생-활성을 나타내는 옥시토신 유사체임이 밝혀졌다. 이러한 유사체 분자는, 옥시토신 수용체와 결함함을 포함하여, 내생(endogenous) 옥시토신과 유사한 방식으로 작용할 수 있다. 옥시토신의 유사체는 완전히 새로운 분자 구조를 가진다.
옥시토신은 1 및 6 위치에서 이황화물 가교를 형성하는 두 개의 시스테인 잔기를 가지는 9개의 아미노산 환형 펩타이드 호르몬이다. 인간 옥시토신은 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly의 서열을 포함한다.
전형적인 소분자 약제보다 더 우수한 특이성, 잠재성 및 더 낮은 독성 프로파일의 이점을 제공하는 상업적으로 관련 부류의 약으로서 펩타이드가 나와있다. 이는 의사 및 펩타이드계 약물을 더 잘 수용할 수 있는 환자에게 다양한 질병, 예컨대 당뇨병, HIV, 간염, 암 등에 대한 보장된 치료 옵션을 제공한다. 본 발명은, 천연 호르몬 옥시토신 및 카베토신을 또한 포함하는, 펩타이드계 옥시토신 수용체 작용제에 관한 것이다.
옥시토신은, 출산을 유도하기 위해 임상적으로 사용되는, 자궁이완증 및 과출혈의 조절을 위한 강한 자궁수축제이고, 모유 수유의 시작 및 유지를 강화한다고 보고되어 있다(문헌[Gimpl et al., Physiol. Rev., 81, (2001), 629-683, Ruis et al.,BMJ, 283, (1981), 340-342)] 참조). 카베토신(1-데아미노-1-카바-2-티로신(O-메틸)-옥시토신) 또한 자궁이완증 및 과출혈의 조절을 위해 임상적으로 사용되는 강한 자궁수축제이다.
펩타이드계 옥시토신 작용제는, 25,000 당 1명의 어린이가 걸리는 희귀 유전 질병인 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군 치료에 사용될 수 있다.
추가적인 연구는 옥시토신 작용제가, 복통 및 요통을 포함하는 염증 및 통증(문헌 [Yang, Spine, 19, 1994, 867-71]), 남성 성기능 장애(문헌 [Lidberg et al., Phannakopsychiat, 10, 1977, 21-25]) 및 여성 성기능 장애(문헌 [Anderson-Hunt, et al., BMJ, 309, 1994, 929]), 과민성대장증후군(IBS, 문헌 [Louvel et al., Gut, 39, 1996, 741-47]), 변비 및 위장장애(문헌 [Ohlsson et al., Neurogastroenterol. Motil., 17, 2005, 697-704]), 자폐증(문헌 [Hollander et al., Neuropsychophann., 28, 2008, 193-98]), 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하는 스트레스(문헌 [Pitman et al., Psychiatry Research, 48, 107 -117]), 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안(문헌 [Kirsch et al., J. Neurosci., 25, 49, 11489-93, Waldherr et al., PNAS, 104, 2007, 16681-84)]), 수술후 혈액 손실 또는 분만후 출혈 조절(문헌 [Fujimoto et al., Acta Obstet. Gynecol., 85, 2006, 1310-14]), 출산 유도 및 유지(문헌 [Flamm et al., Obstet. Gynecol., 70, 1987, 70-12]), 상처 치료 및 감염, 유방염 및 태반 만출, 및 골다공증의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다. 추가적으로, 옥시토신 작용제는 암 및 태반 기능부전의 진단에 유용할 수 있다.
또한, 논문 ["인간 개체의 비강내 옥시토신의 알코올 금단 증상의 억제", Alcohol Clin Exp Res, Vol, No. 2012] 및 ["루프의 파괴: 약물 중독의 잠재적 치료를 위한 옥시토신", 문헌 Hormones and Behavior, 61, 2012 , 331-339]은 옥시토신 작용제로 알코올 금단 증상 및 약물 중독을 치료할 것을 제안한다.
옥시토신 및 이의 수용체는 뇌의 정신분열증의 증상에 관련된 부분, 예컨대 측위 신경핵 및 해마에 존재한다. 옥시토신 수용체 작용제는 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 정신질환, 기억상실 및 대사성 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다(WO 2012/016229).
본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물, 화학식 Ⅰ 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 옥시토신 수용체와 관련된 CNS 질병의 치료를 위한 용도이고, 이때 상기 질병은 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리 증후군이다.
추가적인 목적은, 신규한 화학식 Ⅰ 화합물 및 이를 포함하는 약제의 제조이다.
본 발명은, 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리 증후군 치료에 대안 및/또는 개선을 제공하는 선택적이고 효과적인 화합물을 제공할 수 있다.
본 펩타이드는 표에 나타난 바와 같이 바소프레신 수용체 V1a 및 V2에 대해 매우 우수한 선택성을 가진다고 입증되었다. 이는 약제로서 사용시 부작용을 피할 수 있다는 점이 주요 이점일 수 있다. 이러한 생리학적 효과는, 중추신경계 질병의 치료를 위한 약물의 경우, 바람직하지 않은 부작용인 것으로 고려된다. 그러므로, 옥시토신 수용체 대 바소프레신 수용체에 대한 선택성을 가지는 약물을 수득하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸 및 t-부틸 등을 나타낸다.
용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 치환된 상기 언급된 저급 알킬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 환형 알킬 쇄를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "5-원 방향족 헤테로환형 기"는 이미다졸일, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤일, 피라졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일 또는 이소옥사졸일 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 첨가 염"은, 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 5-원 헤테로환 고리는 이미다졸 고리이다.
o이 0이고, m이 2인 화학식 Ⅰ 화합물이 바람직하다.
하기 특정 화합물이 제조되어 옥시토신 수용체 상의 이들의 작용제 활성에 대해 시험되었다:
본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 제조는 연속적이거나 수렴적인 화학 공정으로 수행될 수 있다. 이러한 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업계에 널리 알려져 있다.
본원의 화합물은 Fmoc 및 Boc 방법을 활용한 고상(solid phase) 펩타이드 화학에서의 표준 방법으로 합성되었다. 수동으로 수행된 반응은 실온에서 수행되었고, 마이크로파-보조된 펩타이드 합성은 더 고온에서 수행되었다.
일반적인 합성 방법의 기술:
선형 펩타이드를 수동으로 또는 종래기술의 고상 합성 프로토콜(Fmoc-화학)을 통한 마이크로파 기술을 사용하여 합성하였다(문헌 [Kates and Albericio, Eds., “Solid Phase Synthesis: A practical guide”, Marcel Decker, New York, Basel,2000] 참조). 고체 지지체로서, 텐타젤(TentaGel)-S-RAM 수지(0.24 meq/g)를 사용하였다. HOBT/HBTU 1:1(DMF 중의 0.5 mol/L) 및 4 당량의 DIPEA(NMP 중의 2 mol/L)로 활성화한 후에 모든 Fmoc-아미노산을 10 배 과량으로 첨가하였다. Fmoc-절단(cleavage)은 DMF 중의 20%의 피페리딘으로 달성하였다.
알릴/
Aloc
-절단 및 락탐-고리화:
상기 수지를, 실온에서 30 분 동안 DCM 중의 페닐실란(20 당량) 및 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(0.05 당량)의 용액으로 처리하였다. 이 절차를 반복하였다. 상기 수지를 DMF 중의 0.5 %의 다이티오카바메이트 나트륨 용액으로 세척하였다. 온-비드(on-bead) 락탐의 형성을 위해, 활성화제를 다시 수지에 첨가하고 실온에서 추가적인 8 시간 동안 진탕하였다. 고리화의 완료는 닌하이드린(Ninhydrin)-시험을 통해 확인하였다. 조질 펩타이드를 DMF 중의 표준 펩타이드 활성화제로 처리하였다. 고리화를 HPLC를 통해 모니터링하였다.
절단:
트라이플루오로아세트산, 트라이이소프로필실란 및 물(95/2.5/2.5)로 된 절단-혼합물을 수지에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 진탕하였다. 절단된 펩타이드를 차가운 에터(-18 ℃)에서 침전시켰다. 상기 펩타이드를 원심분리시키고 잔여물을 차가운 에터로 2 회 세척하였다. 상기 잔여물을 물/아세토나이트릴 중에 용해시키고 동결건조시켰다.
정제:
펩타이드를, 정지상으로서 레프로스퍼(Reprospher) 100 C18-T 컬럼(100 X 4.6 mm, 입자크기 5 μ) 및 용리액으로서 물/아세토나이트릴(30에 걸쳐 구배 1 내지 50 %의 MeCN)를 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 분획을 모아서 LC/MS로 분석하였다. 순수한 생성물 샘플을 합쳐 동결건조시켰다. 모든 펩타이드는 85 % 초과의 순도를 가진 백색 분말로서 수득되었다. 생성물의 확인은 질량 분석기로 수행하였다.
모든 표준 아미노산은 CEM으로부터 구입하였다. Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Phe(4-NHBoc)-OH, Fmoc-DAP(Aloc)-OH, Fmoc-DAB(Aloc)-OH 및 Fmoc-SAR-OH는 바켐(Bachem)으로부터 구입하였다. Fmoc-B-호모프롤린은 켐-임펙스(Chem-Impax)로부터 구입하였다. Fmoc-B-Ala-OH 및 모노-tBu-석시네이트는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.
실시예 6의 합성을 위한 구체적인 기술은 합성 조건에서 추가적으로 설명한다:
펩타이드
합성:
고온(78 ℃) 및 0.25 mmol 크기로 아미노산 당 5 분의 커플링 시간동안 CEM 마이크로파 기술을 사용하여 펩타이드를 합성하였다. 상기 합성은 고체 지지체로서 텐탈겔(TentalGel)-S RAM 수지(0.24 meq/g)를 사용하여 수행되었다. 사용된 모든 아미노산은 DMF에 0.2 몰 농도로 용해시켰다. HOBT/HBTU 1:1(4 당량, 0.5 mol/L) 및 DIPEA(4 당량)의 혼합물을 아미노산을 활성화시키는데 사용하였다. Fmoc-절단은 3 분 동안 DMF 중의 피페리딘(20 %)으로 달성하였다. Fmoc-절단을 반복하였다.
Aloc
- 및 알릴-절단:
상기 수지를 실온에서 30 분 동안 DCM(5 ml) 중의 페닐실란(20 당량) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0.05 당량)의 용액으로 수동으로 처리하였다. 이 절차를 반복하였다. 상기 수지를 DMF 중의 나트륨 다이티오카바메이트 용액(0.5 %)으로 세척하였다. 상기 세척 단계를 DCM으로 반복하였다.
온-
비드
고리화:
DMF 중의 커플링제(4 ml의 HOBT/HBTU (1:1, 0.5 mol/L) 및 1 ml의 DIPEA(4 당량))을 다시 상기 수지에 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 약 8 시간 동안 진탕시켰다. 수지를 DMF 및 DCM으로 2 회 세척하였다. 고리화의 완결은 닌하이드린 시험으로 확인하였다.
수지로부터의 절단:
절단-혼합물(TFA; TIS; 물 (95/2.5/2.5), 10 ml)을 상기 수지에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 절단된 펩타이드를 차가운 에터(-18 ℃)에서 침전시켰다. 상기 펩타이드를 원심분리시키고 침전물을 차가운 에터로 2 회 세척하였다. 침전물을 H2O/아세토나이트릴에 용해시키고 동결건조시켜 백색 분말(210 mg)을 수득하였다.
정제:
조질 펩타이드를 레프로스퍼 l00 C18-T 컬럼(100 x 4.6 mm, 5 ㎛의 입자크기) 상의 제조용 HPLC로 정제하였다. 용리액으로서 0 내지 30 분 내에 0 내지 50 %의 아세토나이트릴의 구배를 가지는 TFA/물/아세토나이트릴(0.1 %)의 혼합물을 사용하였다. 분획을 모아서 분석용 HPLC로 분석하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다. 백색 분말(7.2 mg)을 수득하였다.
하기 나열된 모든 다른 펩타이드를 이와 마찬가지로 합성하였다.
약어:
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
Gly: 글라이신
His(Trt): 트리틸-보호된 히스티딘
Sar: 사코신
Glu: 글루탐산
Asn(Trt): 트리틸-보호된 아스파라긴
Gln(Trt): 트리틸-보호된 글루타민
Ile: 이소루이신
Tyr: 티로신
Leu: 루이신
Pro: 프롤린
Ala: 알라닌
Orn: 오르니틴
Thr: 트레오닌
Val: 발린
Dab: 다이아미노부틸산
Dap: 다이아미노프로피온산
D-Pro: D-프롤린
MeLeu: α-메틸-루이신
Cha: β-사이클로헥실-알라닌
Nle: 노르루이신
Chg: 사이클로헥실글라이신
HoLeu: 호모루이신
Tle: 3차-부틸-글라이신
Hyp: 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린
FluoroPro: 트랜스-4-플루오로-L-프롤린
Hpr: 호모프롤린
Aib: 아미노이소부티르산
Aze: (S)-N-아제티딘-2-카복실산
Ser: 세린
2AOC-OH: L-아미노옥탄산
2ADC-OH: L-아미노데칸산
cyLeu : 사이클로루이신
Aloc: 알릴카보닐
HOBT: N-하이드록시벤조트라이아졸
HBTU: O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
NMP: N-메틸피롤리돈
DIPEA: N,N-다이이소프로필아민
DCM: 다이클로로메탄
MeCN: 아세토나이트릴
실시예
1
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH, Fmoc-SAR-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 994.1; 측정값 994.9
실시예
2
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-SAR-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH
MS (M+H+): 예측값 944.1; 측정값 944.4
실시예
3
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Ala-OH
MS (M+H+): 예측값 985.1; 측정값 986.3
실시예
4
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-β-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 984.5; 측정값 984.9
실시예
5
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-SAR-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH
MS (M+H+): 예측값 984.5; 측정값 984.9
실시예
6
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 931.0; 측정값 932.0
실시예
7
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 931.0; 측정값 932.0
실시예
8
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 971.1; 측정값 971.5
실시예
9
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 980.1; 측정값 981.5
실시예
10
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH
MS (M+H+): 예측값 970.1; 측정값 970.8
실시예
11
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 1020.0; 측정값 1021.0
실시예
12
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-SAR-OH
MS (M+H+): 예측값 985.1; 측정값 985.4
실시예
13
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-SAR-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 945.1; 측정값 945.4
실시예
14
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-D-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 971.1; 측정값 971.5
실시예
15
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-D-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 971.1; 측정값 971.3
실시예
16
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 902.9; 측정값 903.8
실시예
17
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 944.5; 측정값 945.0
실시예
18
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 928.9; 측정값 929.7
실시예
19
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 957.1; 측정값 957.8
실시예
20
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 957.1; 측정값 957.9
실시예
21
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 986.1; 측정값 986.9
실시예
22
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-D-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 971.1; 측정값 971.5
실시예
23
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-D-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 971.1; 측정값 971.5
실시예
24
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 971.1; 측정값 971.8
실시예
25
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 932.9; 측정값 933.6
실시예
26
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Va1-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 931.0; 측정값 931.6
실시예
27
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 979.0; 측정값 979.5
실시예
28
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 918.9; 측정값 919.7
실시예
29
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 960.9; 측정값 962.1
실시예
30
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Dab(Boc)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 932.0; 측정값 932.6
실시예
31
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 960.0; 측정값 960.9
실시예
32
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 995.0; 측정값 996.0
실시예
33
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 945.0; 측정값 945.0
실시예
34
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 969.0; 측정값 969.7
실시예
35
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 995.0; 측정값 996.0
실시예
36
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-MeLeu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 955.1; 측정값 985.1
실시예
37
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 888.0; 측정값 888.6
실시예
38
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 1018.1; 측정값 1018.8
실시예
39
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Cha-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 985.1; 측정값 985.6
실시예
40
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 945.0; 측정값 945.5
실시예
41
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Chg-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 971.1; 측정값 971.9
실시예
42
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Dap-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 918.0; 측정값 918.7
실시예
43
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-HoLeu-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 959.1; 측정값 959.9
실시예
44
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Tle-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 945.0; 측정값 944.7
실시예
45
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 987.1 측정값 988.0
실시예
46
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-FluoroPro-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 989.1 측정값 989.3
실시예
47
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Hpr-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 985.1 측정값 985.1
실시예
48
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-cyLeu-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 943.0 측정값 943.1
실시예
49
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 917.0 측정값 917.8
실시예
50
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Aze-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 957.0 측정값 957.1
실시예
51
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-MeLeu-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 959.1 측정값 959.7
실시예
52
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-MeLeu-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 903.0 측정값 903.2
실시예
53
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2AOC-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 973.0 측정값 973.5
실시예
54
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2ADC-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 l00l.l 측정값 1000.5
실시예
55
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Glu(알릴)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS (M+H+): 예측값 l00l.l 측정값 1000.5
재료 및 방법
셀 배양 및 안정한 클론 생성
차이니즈 햄스터 오버리(Chines Hamster Ovary, CHO) 세포를, 인간 V1a, 인간 옥시토신(OTR), 또는 인간 V2 수용체를 암호화하는 발현 플라즈마로, 나중에, 칼슘 플럭스(flux)에 대한 신호를 재전송하도록 키메라 Gqs5 G 단백질과 조합하여, 형질 감염시켰다. 안정한 세포를 제한적으로 희석함으로써 클로닝하여 인간 V1a, 인간 V2+Gqs5 또는 인간 OTR 수용체를 발현시키는 모노클론 세포 주를 수득하고, 수용체 활성화 이후의 세포에서 칼슘 플럭스를 검출하는 형광 이미지화 판 측정기(FLIPR)에서 측정된 작용성 반응에 기초하여 선택하였다. 안정한 세포 주를, 95 %의 습도, 10 % CO2 배양기에서, 37 ℃에서 소태아혈청(FBS, 10 %), 페니실린-스트렙토마이신(1 %), L-글루타메이트(1 %), 제네티신(200 ㎍/ml)을 포함하는 F-12 K 뉴트리언트 믹스쳐(Nutrient Mixture)(카인즈 모디피케이션(Kaighns Modification))에서 배양하였다.
형광 이미지화(형광 이미지화 판 측정기,
FLIPR
)를 사용하는 칼슘
플럭스
분석
분석 전날 오후에, 깨끗한 바닥을 가진 흑색 96 웰 플레이트에 세포를 50,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하여 세포 검사 및 각각의 웰의 바닥으로부터의 형광 측정이 가능케 하였다. 세포의 밀도는 다음날 융합성(confluent) 단층을 얻기에 충분하였다. 페놀 레드(Red) 없이, 20 mM의 HEPES(pH 7.3) 및 2.5 mM 프로베네시드(분석 완충제)를 포함하는 행크스(Hanks) 균형 염 용액을 각각의 실험을 위해 깨끗하게 준비하였다. 1 %의 DMSO를 포함하는 분석 완충제에서 백맨 바이오멕(Beckman Biomek) 2000 실험실용 자동 워크스테이션을 이용하여 화합물의 희석액을 제조하였다. 염료-담지용 완충제는 분석 완충제 중의 최종 농도 2 μM의 Fluo-4-AM(DMSO 및 플루론산에 용해됨)로 구성되었다. 존재하는 배양 매질을 웰에서 제거하고, 100 ㎕의 염료-담지용 완충체를 각 웰에 첨가하고, 95 %의 습도, 5 % CO2 배양기에서, 37 ℃에서 약 60 분 동안 배양시켰다. 염료-담지된 다음 세포를 엠블라(Embla) 세포 세척기에서 분석 완충제로 철저히 세척하여 임의의 혼입되지 않은 염료를 제거하였다. 정확히 100 ㎕의 분석 완충제가 각각의 웰에 남았다.
염료-담지된 세포를 포함하는 각각의 96 웰 플레이트를 FLIPR 기기에 두고, 레이져 강도를 낮은 기저 형광을 측정하기에 적절한 수준으로 맞추었다. 작용제로서의 화합물을 시험하기 위해, 25 ㎕의 희석된 화합물을 형광 측정기에서 10 초 동안 플레이트에 첨가하고 형광 반응을 5 분 동안 기록하였다. 형광 데이타를 내생 완전 작용제 용량-반응 세트로 표준화시켰다(최대 반응의 경우 100 %, 최소 반응의 경우 0 %). 각각의 작용제 농도-반응 곡선을, 하기와 같이 마이크로소프트 엑셀 XLFit로 4 개의 변수의 로지스틱 방정식을 사용하여 설계하였다: Y = 최소값 + ((최대값 - 최소값)/(1 + 10( LogEC50 -X)nH)), 이때 y는 표준화된 형광%이고, 최소값은 최소값 y이고, 최대값은 최대값 y 이고, logEC50은 최대 유도된 형광의 50 %를 생성하는 log10 농도이고, x는 작용제 화합물의 log10 농도이고, H는 곡선의 기울기(힐(Hill) 계수)이다. 최대값은 작용제 시험 화합물의 효능 %를 나타낸다. 절반-최대 반응은 EC50 값으로 나타내어지며 그의 로그값은 pEC50 값을 제공한다.
하기에 특정 펩타이드에 대한 EC50(nM) 및 효능(%)이, hV1a 및 hV2에 대한 비교 데이터와 함께 나타나 있다.
화학식 Ⅰ 화합물 및 화학식 Ⅰ 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 약학적 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 바람직하게는 경피, 비강, 피하 또는 정맥 주사(iv)로 투여될 수 있다.
경피 투여는 활성 성분을 전신 분포를 위해 피부를 통해 전달시키는 투여 경로이다. 예로는 약물 전달에 사용되는 경피 패치, 및 의학 또는 마취 목적으로 사용되는 경피 이식을 포함한다.
비강 투여는 국부 또는 전신 효과를 위한 약물 전달을 위해 사용될 수 있고, 국부 효과를 위한 비강 스프레이가 매우 일반적이다. 펩타이드 약물은, 경구 투여 후 약물의 분해를 피하기 위해 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
피하 주사 또한 펩타이드 약물의 투여에 일반적이다. 근육 내 주사는 물질을 근육에 직접적으로 주사하는 것이다. 약제의 투여를 위한 여러가지 대안적인 방법 중 하나이다. 이는 적은 양을 투여하는 특정 형태의 약제에 종종 사용된다. 상기 주사는 피부 아래에 주사된다.
정맥 내 경로는 액체 물질을 정맥 내로 직접적으로 주입시키는 것이다. 다른 투여 경로와 비교할 때, 정맥 내 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 약제를 전달하는 가장 빠른 방법이다.
약학적 제제는 또한, 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 변경하기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성 담체를 포함하는 약제 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염, 및 필요시 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 이들의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면 가장 바람직한 적용증은 중추신경계 질병, 예를 들어 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리 증후군 치료를 포함한다.
투여량은 여러가지 제한 및 목적 내에서 다양할 수 있고, 또한 각각의 특정 경우에서 개인의 요건에 따라 조정되어야 한다. 어른의 복용량은, 1일 당 화학식 Ⅰ 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다. 상기 일일 투여량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고, 또한 처방된 경우 상한치를 초과할 수도 있다.
Claims (11)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체:
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
R1은 하이드록시 또는 아미노이고;
R2는 2차-부틸 또는 이소부틸이고;
R3은 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)-NH2, -(CH2)3-NH2 또는 -CH2-5원 방향족 헤테로환 기이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들이 결합된 N 및 C 원소와 함께, 임의적으로 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2C(O)OH, -(CH2)2C(O)NH2, 임의적으로 아미노 또는 하이드록시로 치환된 벤질, -CH2-5원 방향족 헤테로환 기, 인돌일, -CH2-사이클로알킬, 사이클로알킬, -(CH2)2-S-저급알킬 또는 -(CH2)1-4-NH2이고; R6'은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R6 및 R6'은 함께 사이클로알킬이고;
X는 -C(O)-CHR-NR'-C(O)-이고;
R/R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
m은 2이고;
o는 0 또는 1이다. - 제 1 항에 있어서,
R2가 2차-부틸인, 화학식 Ⅰ의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
5-원 헤테로환 고리가 이미다졸 고리인, 화학식 Ⅰ의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
o가 0인, 화학식 Ⅰ의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
화합물이
인 화학식 Ⅰ의 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리 증후군 치료에 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물. - 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스, 불안 장애 및 우울증을 포함하는 불안, 정신분열증, 정신질환 및 기억상실, 알코올 금단 증상, 약물중독 및 프라더-윌리 증후군 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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