KR20120093840A - 옥시토신 수용체 작용제 - Google Patents

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클라우디오 다니엘 슈타인가르트
수다르코디 알라가사미
로버트 갈리안
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페링 인터내셔널 센터 에스 에이
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Abstract

본 발명은, 옥시토신 수용체 작용제 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 특히 복통, 과민성 장 증후군(IBS), 자폐증, 발기 부전, 여성의 성 기능부전, 유도 분만 및 관리, 젖 분비 유도 및 유지, 산후 출혈, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 통증, 불안 및 그외 증상의 치료용 약제 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 투여하여 상기 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 본 명세서에서 더욱 명확해지는 바와 같이 일반식 (I)로 표시된다:

Description

옥시토신 수용체 작용제{OXYTOCIN RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은, 옥시토신 수용체 작용제 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 특히 복통, 과민성 장 증후군(IBS), 자폐증, 발기 부전, 여성의 성 기능부전, 유도 분만 및 관리(labor induction and maintenance), 젖 분비 유도 및 유지, 산후 출혈, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 통증, 불안 및 그외 증상을 치료하는 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 투여하여 상기 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
펩타이드성의 옥시토신 수용체 작용제는 천연 호르몬인 옥시토신과 카르베토신을 포함한다.
Figure pct00001
(옥시토신)
옥시토신은 강력한 자궁수축제로서, 임상적으로 분만 유도에 사용되며, 수유 개시와 유지를 강화하는 것으로 알려져 있다(Gimpl et al., Physiol. Rev., 81, (2001), 629-683; Ruis et al., BMJ, 283, (1981), 340-342). 카르베토신(1-데아미노-1-카르바-2-타이로신(O-메틸)-옥시토신) 역시 자궁 이완과 과다 출혈을 제어하기 위해 임상적으로 사용되는 강력한 자궁 수축제이다. 다른 연구에서는, 옥시토신 작용제가 복통 및 요통 등의 통증과 염증(Yang, Spine, 19, (1994), 867-71); 남성 (Lidberg et al., Pharmakopsychiat., 10, (1977), 21-25)과 여성 (Anderson-Hunt, et al., BMJ, 309 (1994), 929) 모두에서의 성 기능부전; 과민성 장 증후군(IBS; Louvel et al., Gut, 39, (1996), 741-47), 변비 및 위장 폐색 (Ohlsson et al., Neurogastroenterol. Motil., 17, (2005), 697-704); 자폐증 (Hollander et al., Neuropsychopharm., 28, (2008), 193-98), 스트레스(외상 후 스트레스 장애 포함, PTSD; Pitman et al., Psychiatry Research, 48, 107-117), 불안(불안 장애 포함) 및 우울증(Kirsch et al., J. Neurosci., 25(49), 11489-93; Waldherr et al., PNAS, 104, (2007), 16681-84); 외과적 출혈, 산후 출혈 조절 (Fujimoto et al., Acta Obstet. Gynecol., 85, (2006), 1310-14), 유도 분만 및 관리 (Flamm et al., Obstet. Gynecol., 70, (1987) 709-12), 상처 치유 및 감염; 유선염 및 태반 배출(placenta delivery); 및 골다공증의 치료에 유용한 것으로 나타나 있다. 또한, 옥시토신 작용제는 암의 진단과 태반 부전증의 진단에도 사용할 수 있다.
인간 옥시토신 수용체에 대해 충분한 효능을 가진 화합물을 동정하고 개발하고자 하는 연구들이 계속되고 있다. 옥시토신 유사체들도 합성되었다. 이러한 유사체에 대해서는 Grzonka et al., J. Med. Chem., 26, (1983), 555-559 J. Med. Chem., 26, (1983), 1786-1787, 및 Engstrom et al., E. J. Pharmacol., 355, (1998), 203-210에 기술되어 있다. 부가적으로, 옥시토신 수용체에 대해 길항제 활성을 가진 옥시토신 유사체들에 대해서는 Fragiadaki et al., E. J. Med. Chem., (2007), 799-806에 기술되어 있다.
본 발명은, 예컨대 복통, 과민성 장 증후군(IBS), 자폐증, 발기 부전, 여성의 성 기능부전, 유도 분만 및 관리, 젖 분비 유도 및 유지, 산후 출혈, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 통증, 불안, 외과적 출혈, 암 진단, 변비, 우울증, 불면증, 유선염, OB 진단(태반 부전증), 골다공증, 태반 배출 및 상처 치유/염증의 치료에 실현가능한 대안 및/또는 개선을 제공하는, 장기간 작용하는 강력한 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명은 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 I에서,
W 및 X는 독립적으로 CH2 및 S로부터 선택되나, 둘다 CH2일 수 없으며;
A는 측쇄가 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로 치환된 알라닌; 타이로신; 및 페닐 고리, 예컨대 페닐 고리의 4번 위치에서 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬하이드록시, C1-4 알킬 또는 아미노로 치환된 페닐알라닌으로부터 선택되는 아미노산이고;
B는 이소루신; 및 α-탄소에서 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
C는 예컨대 측쇄 상의 4번 위치가 하이드록실, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 아지드로 선택적으로 치환된, 프롤린; 프롤린의 측쇄가 이종원자로 선택적으로 개지(interrupted)되고 선택적으로 개지된 측쇄가 C1-4 알킬로 선택적으로 치환된, 프롤린으로부터 선택되는 아미노산이고;
D는 루신; 호모루신; 이소루신; 및 α-탄소가 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
E는 글리신 및 아자글리신으로부터 선택되는 아미노산이되,
단, C가 4-하이드록시프롤린이면, A는 페닐 고리 상에서 할로겐, 또는 C1-4 알킬하이드록시로 치환된 페닐알라닌이어야 하며,
C가 4-하이드록시프롤린이고 A가 페닐 고리 상에서 할로겐으로 치환된 페닐알라닌이면, B 또는 D는 α-탄소 상에서 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신이거나 또는 D는 이소루신이어야 하며,
아울러, 단, A가 페닐 고리 상에서 C1-4 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐알라닌이면, C는 프롤린 또는 측쇄가 할로겐으로 치환된 프롤린이어야 하며,
아울러, 단, A가 페닐 고리 상에서 할로겐으로 치환된 페닐알라닌이면, B 또는 D는 α-탄소 상에서 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신이거나 또는 D는 이소루신이어야 한다.
본 발명은, A가 4-할로페닐알라닌, 예컨대, Cpa (4-클로로페닐알라닌); 4-브로모페닐알라닌이거나, 또는 A가 측쇄 상에 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로 치환된 알라닌, 예컨대, Ala(2-Fur) (2-퓨릴알라닌), Ala(3-Fur) (3-퓨릴알라닌); 2-Thi(2-티에닐알라닌); 3-Thi(3-티에닐알라닌); 2- 또는 3-피롤릴알라닌; 2-, 3- 또는 4-피리딜알라닌; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴알라닌; 2-. 4- 또는 5-티아졸릴알라닌; 2- 또는 5-티아디아졸릴; 5-테트라졸릴 등인, 전술한 식 I로 표시되는 다른 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은, A가 타이로신이거나, 또는 A가 페닐 고리의 4번 위치에서 C1-4 알콕시기 또는 아미노기로 치환된 페닐알라닌, 예컨대, Tyr(Me) (4-메톡시페닐알라닌); 4-에톡시페닐알라닌; Aph (4-아미노페닐알라닌); 4-N,N-디메틸아미노페닐알라닌 등인, 전술한 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은, A가 페닐 고리의 4번 위치에서 C1-4 알킬하이드록실, C1-4 알킬 또는 할로로 치환된 페닐알라닌, 예컨대, Phe(4-Et) (4-에틸페닐알라닌); 4-메틸페닐알라닌; Phe(4-CH2OH) (4-하이드록시메틸페닐알라닌); 4-하이드록시에틸페닐알라닌; Phe(Br) (4-브로모페닐알라닌); 4-클로로페닐알라닌; 4-플루오로페닐알라닌 등인, 전술한 식 I로 표시되는 다른 화합물을 제공한다.
본 발명은, B가 이소루신이거나, 또는 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신, 예컨대 Gly(cPe) (사이클로펜틸글리신), Gly(cBu) (사이클로부틸글리신), 사이클로헥실글리신 등인, 전술한 식 I로 표시되는 다른 화합물을 제공한다.
본 발명은, C가, 프롤린 고리의 4번 위치에서 하이드록시, C1-4 알콕시, 할로 또는 아지도 기로 선택적으로 치환된 프롤린, 예컨대, Hyp (4-하이드록시프롤린); Hyp(Me) (4-메톡시프롤린); Pro(F) (4-플루오로프롤린); Pro(N3) (4-아지도프롤린) 등인, 전술한 식 I로 표시되는 다른 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은, B가 프롤린 고리에 이종원자가 개지되고 선택적으로 프롤린 고리 상에서 C1-4 알킬로 치환된 프롤린, 예컨대, Thz (4-티아프롤린) 또는 Dmt (5,5-디메틸티아프롤린) 등인, 전술한 식 I로 표시되는 다른 화합물을 제공한다. 본 발명은, D가 루신, Hol (호모루신), 이소루신, 및 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신, 예컨대 Gly(cPe) (사이클로펜틸글리신) Gly(cBu) (사이클로부틸글리신), 사이클로헥실글리신 등인, 전술한 식 I로 표시되는 다른 화합물을 제공한다. 본 발명은, E가 글리신 또는 AzGly (아자글리신)인, 전술한 식 I로 표시되는 다른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 약제로서 사용하기 위한, 일반 구조식 I로 표시되는 전술한 화합물, 및 이의 특정 구조 변이체를 제공한다. 또한, 본 발명은, 전술한 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 치료학적 유효량으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적에 따라, 다음과 같은 용어를 사용한다.
C1-4 알킬은, 그 표현이 대상 알킬쇄의 결합부나 이의 구조 이성질체에 관한 것은 아니므로, iso-, sec- 및 tert-배위를 비롯한 1-4개의 탄소 원자를 가지는 치환기를 지칭한다.
C4-6 사이클로알킬은 4-6개의 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 고리 시스템은 탄소 원자들 사이의 불포화 결합을 포함할 수 있으며, 예컨대 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.
5원 헤테로방향족 고리 시스템은 5개의 고리 원자를 가지는 단환식 방향족 고리 시스템으로서, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된다. 이러한 고리 시스템은 예컨대 티에닐, 퓨릴(furyl), 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 등일 수 있다.
6원 헤테로방향족 고리 시스템은 6개의 고리 원자를 가지는 단환식 방향족 고리 시스템으로서, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된다. 이러한 고리 시스템은 예컨대 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등일 수 있다.
치환기 모이어티는 예컨대, 할로겐 (F, Cl, Br) 원자, 및 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시 (-OH), 알콕시 (-O-알킬), 알킬티오 (-S-알킬), 알킬하이드록시 (-알킬-OH), 아지드 (N3), 아미노 (-NR1R2, 이때 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있음) 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족기일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 산 부가 염, 예컨대 염산 등의 하이드로할로겐 산, 황산, 인산 및 질산 등의 무기 산, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, p-하이드록시벤조산, 엠본산(embonic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 할로벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 지방족, 지환식, 방향족 또는 복소환식 설폰산 또는 카르복시산과의 반응에 의해 형성된 염을 포함한다.
특히, 본 발명은 개별 예시 화합물, 예컨대 후술되는 화합물에 관한 것이나, 이로 한정되지 않는다.
Figure pct00003
Figure pct00004
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Figure pct00025
Figure pct00026
및 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
아울러, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 전술한 화합물에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 활성 성분으로서 전술한 화합물과 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 국소, 복막내, 코, 볼, 안구내, 귀내, 설하 또는 피하 투여용으로, 또는 예컨대 에어로졸 또는 공기-부유식 미세 분말 형태로 호흡관을 통한 투여용으로 만들 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 예컨대 정제, 캡슐제, 산제, 미세입자, 과립제, 시럽제, 현탁제, 용액제, 경피 패치 또는 좌제의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 선택적으로 전술한 화합물 2종 이상을 포함할 수 있음을 주지하여야 한다.
본 발명의 약학 조성물은, 선택적으로, 예컨대 붕괴제, 결합제, 윤활제, 방향제, 보존제, 착색제 및 이들의 임의 혼합물 중에서 선택되는 추가적인 첨가제 하나 이상을 포함할 수 있다. 이들 첨가제 및 그외 첨가제의 예들은 'Handbook of Pharmaceutical Excipients'; Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA 및 Pharmaceutical Press UK, 2000에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 예컨대, 피하, 정맥내 또는 근육내 투여용일 수 있다. 수령자의 혈액에 대해 바람직하기로는 등장성인 본 발명에 따른 화합물의 멸균 수성 조제물을 포함할 수 있다. 이러한 수성 조제물은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물에 또한 적용될 수 있는 적합한 약학 제형의 예는, 정맥내 제형 DURATOCIN®(카르벡토신)이다. 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액도 허용가능한 희석제의 예이다. 또한, 조제물은 소듐 포스페이트, 시트르산, 소듐 클로라이드, 글리세린, 소르비톨 용액, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 클로로부탄올 등의 부형제도 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명은, 복통, 과민성 장 증후군(IBS), 자폐증, 발기 부전, 여성의 성 기능부전, 유도 분만 및 관리, 젖 분비 유도 및 유지, 산후 출혈, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 통증, 불안, 외과적 출혈, 암 진단, 변비, 우울증, 불면증, 유선염, OB 진단(태반 부전증), 골다공증, 태반 배출 및 상처 치유/염증과 같은 한가지 이상의 의학적 증상에 대한, 또는 이들 의학적 증상에 대한 치료용 약제 제조를 위한, 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본원에서, 용어, 불안은 불안 장애를 포함한다. 불안 장애는 일반 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 공포증, 사회 불안 장애, 강박 반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 격리 불안 등의 하위 증상들을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 복통, 과민성 장 증후군(IBS), 자폐증, 발기 부전, 여성의 성 기능부전, 유도 분만 및 관리, 젖 분비 유도 및 유지, 산후 출혈, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 통증, 불안, 외과적 출혈, 암 진단, 변비, 우울증, 불면증, 유선염, OB 진단(태반 부전증), 골다공증, 태반 배출 및 상처 치유/염증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 투여량은 폭넓은 범위내에서 변경될 수 있으며, 각 환자의 개별 요구 및 투여 경로와 같은 다양한 인자에 따라 결정될 것이다. 당해 기술 분야의 숙련된 의사라면 상황에 맞게 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
예컨대, 본 발명의 조성물이 산후 출혈을 위한 것인 경우(예, 정맥내 또는 근육내 투여), 전형적인 투여량은 체중 1 kg 당 0.5 내지 200 ㎍의 범위일 수 있다. 당업자 또는 의사는 상황에 맞게 이러한 투여량 범위 및 실제 이행에 각각의 변형을 고려할 수 있다.
다른 예로, 본 발명의 조성물은, 예컨대 과민성 장 증후군, 수유 촉진 및 유지 또는 성 기능부전의 치료를 위해 코내 투약 형태로서 투여할 수 있다. 이러한 경우, 분할 투약, 예컨대 콧구멍 한쪽 또는 양쪽에 전달하는 예컨대 1, 2 또는 3회 서브-투약(예, 한모금)으로 투여할 수 있다. 정맥내 경로에 의해 투여에 있어 투여량의 예는, 체중 1 kg 당 0.05 -　15.0 ㎍일 수 있다.
다른 예로, 본 발명의 조성물은, 예컨대 불안 장애 또는 우울증을 치료하기 위해 피하(sc), 코내 또는 볼 투여용일 수 있다. 피하 또는 볼 투여에 있어서의 투여량의 예는 체중 1 kg 당 0.5 -　1000 ㎍이다. 투여량은 예컨대 필요에 따라 하루에 여러번, 예컨대 하루에 1회 또는 2회 투여하기 위한 것일 수 있다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카르보닐
Bua 부티르산
CH3CN 아세토니트릴
DCC N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIC N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N, N-디메틸포름아미드
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
h 시간(복수)
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
NMM 4-메틸모르폴린
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시 트리스피롤리딘-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
tBu tert-부틸
tBuOH tert-부틸알코올
TFA 트리플루오로아세트산
TIS 트리이소프로필실란
Trt 트리틸[프리페닐메틸, (C6H5)3C-]
다르게 명시되어 있지 않은 한, L-아미노산이 사용되며, 통상적인 아미노산 명칭을 이용한다.
실험(합성)
아미노산 유도체 및 레진은 상업적인 공급처(Bachem, BioQuadrant, ChemImpex, Novabiochem, Peptides International, RSP Amino Acids and Synthetech)에서 구입하였다. Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH 및 Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH를 문헌에 기재된 내용에 따라 합성하였다[Prochazka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 57, (1992), 1335 및 Wisniewski et al. in WO 03/072597]. 그외 화합물 및 용매는 Sigma-aldrich, Fluka 및 Acros Organics에서 구입하였다.
본원의 화합물은 Fmoc 방법을 이용한 고상 펩타이드 화학의 표준 방법으로 합성하였다. Fmoc-보호된 아미노산의 모든 커플링은 DIC/HOBt/DMF를 이용하여 매개하였다. Fmoc 기의 제거는 DMF 중의 20% 피페리딘으로 수행하였다.
다르게 제공되지 않은 한, 모든 반응은 실온에서 수행하였다. 전술한 참조문헌 이외에도, 하기 표준 참조문헌은 필수 출발 물질 및 시약의 이용성 및 일반적인 실험 설정에 대한 지침을 추가적으로 제공한다:
Kates and Albericio, Eds., "Solid Phase Synthesis: A Practical Guide", Marcel Dekker, New York, Basel, 2000;
Stewart and Young, "Solid Phase Synthesis", Pierce Chemical Company, 1984;
Bisello, et al., J. Biol. Chem., (1998), 273, 22498-22505;
Merrifield, J. Am. Chem. Soc. (1963), 85, 2149-2154.
합성 펩타이드의 순도는 분석용 역상 HPLC로 측정하였다. 펩타이드의 구조 완전성은 아미노산 분석 및 전기분무 질량 측정기를 이용하여 검증할 수 있다.
다르게 명시되어 있지 않은 한, 이후의 모든 아미노산 커플링은 Fmoc 방법으로 수행하였다.
6번 위치에 도입되는 아미노산 유도체는, 하기 중 한가지이다: Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH 또는 Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH. 6번 위치가 Fmoc-Cys(Trt)-OH인 펩타이드 유사체에는, 레진 결합된 노나펩타이드 잔기의 N-말단에 Mpa(Trt)-OH의 커플링이 요구되었다.
Rink 아미드 레진 지지체를 이용하여 합성한 펩타이드는, Boc, 트리틸 및 t-부틸 등의 임의의 산 취약성 보호기와 함께, TFA/TIS/H2O 95/2.5/2.5 (v/v/v) 용액을 이용하여 상기 레진으로부터 절단하였다. 이 펩타이드는 레진에서 절단하기 전에 환화시켰다.
이황화(고리) 형성을 통한 선형 노나펩타이드의 환화는, 10% TFA(수용액)에 용해된 선형 펩타이드를 요오드로 산화함으로써 수행하였다. 아미드 결합 형성을 통한 선형 노나펩타이드의 환화는, 높은 비율로 희석한 HBTU/DIPEA/DMF 또는 PyBOP/DIPEA/DMF 매개로 수행하였다.
펩타이드는 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액(수용액) 중에서 분취용 HPLC로 정제하고, 아세트산(수용액)/아세토니트릴 완충액 시스템에서 탈염하였다. 순도 > 97%인 분획을 모아 동결건조하였다.
모든 합성에서, 분석용 HPLC는 컬럼 Vydac C18, 5μ 4.6 x 250 mm를 이용하고, 유속 2 ml/분으로 Waters 600 액체 크로마토그래프로 수행하였다. 분취용 HPLC는 Prepak 47 x 300 mm 카트리지를 유속 100 ml/분으로 이용하여 Waters 2000 액체 크로마토그래프에서 수행하였다. 최종 화합물 분석은 컬럼 Vydac C18, 5μ 2.1 x 250 mm을 이용하여 1100 Agilent 액체 크로마토그래프에서 유속 0.3 ml/분으로 수행하였다. 질량 측정은 Finnigan MAT 스펙트로미터로 기록하였다.
합성에 대한 추가적인 예시로 하기 구체적인 예를 제공한다:
화합물 7의 제조; carba-1-[Cpa 2 ,Pro(4-F) 7 ]dOT:
사용한 아미노산 유도체는 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro(4-F)-OH (BioQuadrant), Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Boc-Cpa-OH (Synthetech)이었다. 구체적으로 제조사가 명시되지 않은 유도체는 Peptide International로부터 구입하였다. Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH는 전술한 바와 같이 합성하였다.
완전히 보호된 펩타이드 레진은 Tentagel Rink 아미드 레진(Peptide International) 0.5 g (0.125 mmol)을 출발 물질로 하여 매뉴얼로 합성하였다. 3배의 아미노산 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개의 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에서 20% 피페리딘으로 Fmoc를 제거하였다. 고상 합성이 완료되면, 레진에 TFA/TIS/H2O 96/2.5/1.5 (v/v/v) 용액(30 ml)을 1.5시간 동안 처리한 다음 여과 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 선형 펩타이드 조산물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. DMF(150 ml) 중에 침전물을 용해하고, 왕성하게 교반한 용액에 DIPEA (0.174 ml)와 HBTU (50 mg)를 첨가하였다. 반응은 분석용 HPLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하고, 잔사를 AcOH/CH3CN/H2O에 용해하였다. 이 혼합물을 HPLC 컬럼에 주입하고, pH 5.2의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액으로 정제하였다. 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 화합물을 용출시켰다. 순도 97% 이상인 분획을 모아, 물(2배 부피)로 희석한 다음, 2% AcOH(수용액)로 미리 평형화한 컬럼에 주입하였다. 원하는 화합물은, 빠른(3%/분) CH3CN 농도 구배로 용출시켰다. 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하였다. 비정질의 백색 분말 57.9 mg (수율 ~40%, 출발 레진의 부하를 기준으로 함, 펩타이드 함량 85%로 추측됨)을 수득하였다. HPLC: Rt = 12.4분, 농도 구배: 5% B 0.5 분간, 0.5분간 5 -> 40% B, 20분간 40 -> 60% B, 및 5분간 100% B, t = 40℃, 용매 A 0.01% TFA (aq), 용매 B 70% CH3CN, 0.01% TFA (aq); 순도: 99.6%; MS (M+H+): 예상치 1010.4, 실측치 1010.5.
화합물 12의 제조; carba-6-[Cpa 2 ,Hyp 7 ,Gly(cPe) 8 ]dOT:
사용한 아미노산 유도체는 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly(cPe)-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH (Novabiochem), Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Boc-Cpa-OH (Synthetech)이었다. 제조사가 명시되어 있지 않은 유도체는 Peptide International로부터 구입하였다. Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH를 전술한 바와 같이 합성하였다.
완전히 보호된 펩타이드 레진은 Tentagel Rink 아미드 레진(0.05 mmol, Peptide International) 0.2 g으로 매뉴얼로 합성하였다. 3배의 아미노산 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개의 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에서 20% 피페리딘으로 Fmoc를 제거하였다. 고상 합성이 완료되면, 레진에 TFA/TIS/H2O 96/2.5/1.5 (v/v/v) 용액(20 ml)을 1.5시간 동안 처리한 다음 여과 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 선형 펩타이드 조산물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. DMF(100 ml) 중에 침전물을 용해하고, 왕성하게 교반한 용액에 DIPEA (0.07 ml)와 HBTU (20 mg)를 첨가하였다. 반응은 분석용 HPLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하고, 잔사를 AcOH/CH3CN/H2O에 용해하였다. 이 혼합물을 HPLC 컬럼에 주입하고, pH 5.2의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액으로 정제하였다. 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 화합물을 용출시켰다. 순도 97% 이상인 분획을 모아, 물(2배 부피)로 희석한 다음, 2% AcOH(수용액)로 미리 평형화한 컬럼에 주입하였다. 원하는 화합물은, 빠른(3%/분) CH3CN 농도 구배로 용출시켰다. 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하였다.
비정질의 백색 분말 40.0 mg (수율 ~66%, 출발 레진의 부하를 기준으로 함, 펩타이드 함량 85%로 추측됨)을 수득하였다. HPLC: Rt = 10.8분, 농도 구배: 5% B 0.5 분간, 0.5분간 5 -> 40% B, 20분간 40 -> 60% B, 및 5분간 100% B, t = 40℃, 용매 A 0.01% TFA (aq), 용매 B 70% CH3CN, 0.01% TFA (aq); 순도: 100.0%; MS (M+H+): 예상치 1020.5, 실측치 1020.1.
화합물 20의 제조; [AzGly 9 ]dOT:
완전히 보호된 N-말단 헵타펩타이드 카르복시산 및 C-말단 디펩타이드 H-Leu-AzGly-NH2의 단편 축합에 의해, 화합물을 수득하였다. 사용한 아미노산 유도체는, 펩타펩타이드의 경우에는 Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 및 Mpa(Trt)-OH (Peptides International)이었고, C-말단 디펩타이드의 경우에는 Boc-Leu-OH (Bachem)이었다. 구체적으로 제조사가 명시되지 않은 유도체는 Peptide International로부터 구입하였다.
완전히 보호된 헵타펩타이드 레진은 H-Pro-2-ClTrt 레진(Novabiochem) 1.5 g (0.9 mmol)을 출발 물질로 하여 매뉴얼로 합성하였다. 3배의 아미노산 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개의 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에서 20% 피페리딘으로 Fmoc를 제거하였다. 1.5시간 동안 30% HFIP/DCM (60 ml)을 처리하여 레진에서 보호된(1-7) 펩타이드를 절단하였다. 용매를 증발시키고, 산물을 디에틸 에테르로 침전시키고, 추가적인 정제없이 후속적인 단편 축합에 사용하였다. C-말단 디펩타이드는, DCC/DCM/DIPEA에 의해 매개되는 Boc-Leu-OH와 세미카바자이드(H2N-NH-CO-NH2?HCl, Aldrich)의 커플링에 의해 Boc-Leu-AzGly-NH2로서 합성하였다. 디펩타이드(0.46 g)에 TFA/DCM (40 ml)을 1시간 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DMF (5 ml)에 용해하였다. DMF (10 ml) 중의 헵타펩타이드 (1.67 g) 용액에, DIPEA (3 ml)와 PyBOP (0.546 g)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사에 TIS/TFA 98/2 (v/v) 칵테일 (50 ml)을 1시간 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 선형 펩타이드 조산물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 neat TFA (50 ml)에 용해하고, 자기 교반한 5% 아세토니트릴 수용액 (500 ml)에 붓고, 노란색 컬러가 지속될 때까지 메탄올 중의 0.1 M I2를 첨가하였다.
왕성하게 교반한 용액에 DIPEA (0.174 ml)와 HBTU (50 mg)를 첨가하였다. 반응은 분석용 HPLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하고, 잔사를 AcOH/CH3CN/H2O에 용해하였다. 이 혼합물을 HPLC 컬럼에 주입하고, pH 5.2의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액으로 정제하였다. 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 화합물을 용출시켰다. 과량의 요오드는 아스코르브산(Sigma-Aldrich) 고형물로 환원시키고, 진한 암모니아(수용액)을 첨가하여 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 이 혼합물을 HPLC 컬럼에 주입하고, pH5.2의 트리에틸 암모늄 포스페이트 완충액을 이용하여 정제하였다. 화합물은 아세토니트릴 농도 구배로 용출시켰다. 순도 97% 이상인 분획을 모아, 물(2배 부피)로 희석한 다음, 2% AcOH(수용액)로 미리 평형화한 컬럼에 주입하였다. 원하는 화합물은, 빠른(3%/분) 아세토니트릴 농도 구배로 용출시켰다. 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하였다. 비정질의 백색 분말 411.9 mg (수율 ~39%, 사용된 N-말단 헵타펩타이드의 양을 기준으로 함, 펩타이드 함량 85%로 추측됨)을 수득하였다. HPLC: Rt = 17.3분, 농도 구배: 1분간 0 -> 20%, 20분간 20 -> 40% B, 및 5분간 100% B, t = 40℃, 용매 A 0.01% TFA (aq), 용매 B 70% CH3CN, 0.01% TFA (aq); 순도: 100.0%; MS (M+H+): 예상치 993.4, 실측치 993.2.
이러한 합성 공정과 유사한 변형된 방법을 이용하여 그외 화합물들을 제조하였다.
식 (I)로 표시되는 제조 화합물:
Figure pct00027
서열번호 W X A B C D E
1 CH2 S Tyr(Me) Ile Thz Leu Gly
2 CH2 S Tyr(Me) Ile Pro Gly(cPe) Gly
3 CH2 S Tyr(Me) Ile Pro(4-N3) Leu Gly
4 CH2 S Tyr Ile Pro Hol Gly
5 CH2 S Phe(4-Et) Ile Pro Leu Gly
6 CH2 S Phe(4-CH2OH) Ile Hyp Leu Gly
7 CH2 S Cpa Ile Pro(4-F) Leu Gly
8 CH2 S Phe(4-Br) Ile Pro(4-F) Leu Gly
9 CH2 S Phe(4-Et) Ile Pro(4-F) Leu Gly
10 CH2 S Cpa Gly(cPe) Hyp Leu Gly
11 CH2 S Cpa Ile Hyp Gly(cPe) Gly
12 S CH2 Cpa Ile Hyp Gly(cPe) Gly
13 CH2 S Cpa Ile Hyp Ile Gly
14 S CH2 Cpa Ile Hyp Ile Gly
15 S CH2 Cpa Gly(cPe) Hyp Leu Gly
16 S CH2 Phe(4-CH2OH) Ile Hyp Leu Gly
16 CH2 S Tyr Ile Hyp Leu AzGly
18 CH2 S Cpa Ile Pro Leu AzGly
19 CH2 S 2-Thi Ile Pro Leu AzGly
20 S S Tyr Ile Pro Leu AzGly
21 CH2 S Cpa Gly(cBu) Hyp Leu Gly
22 S S Cpa Ile Pro Leu AzGly
23 S S Tyr Ile Dmt Leu Gly
24 CH2 S Aph Ile Hyp(Me) Leu Gly
실험(생물학적 테스트)
시험관내 수용체 분석:
hOT 수용체에 대한 예시 화합물의 작용제 활성을, hOT 수용체 발현 DNA를, 개똥벌레의 루시퍼라제 발현을 조절하는 세포내 칼슘 반응성 프로모터 인자를 포함하는 리포터 DNA와 함께 중국 햄스터 난소(CHO: Chinese Hamster Ovary) 세포주에 일시적으로 형질감염시킴으로써, 또는 hOt 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포주에 동일한 리포터 DNA 구조체를 형질감염시킴으로써, 전사 리포터 유전자 분석으로 측정하였다. 이러한 분석에 대한 추가적인 지침서로 예컨대 Boss et al., J. Biol. Chem., (1996), 271(18), 10429-10432를 참조한다. 세포를 5시간 동안 투약 당 10배 희석한 화합물의 연속 희석물에 노출시킨 다음, 세포를 용혈(lysis)시켜, 루시퍼라제 활성, 화합물 효과 및 비선형 회귀를 통한 EC50을 결정하였다. 각 실험에서는 카르베토신을 내부 대조군으로서 사용하였다. 데이타들은 수행한 각 분석에서 정상 편차를 나타내었다.
본원에 구체적으로 기술된 화합물들에 대한 시험관내 분석 결과 (나노몰/l(nM)으로 표시되는 기하 평균으로서의 hOT 효능에 대한 EC50수치)는, 약 0.01 nM - 약 3.90 nM, 예컨대, 약 0.01 nM - 약 0.75 nM, 또는 예컨대 약 0.01 nM - 약 0.50 nM, 또는 약 0.01 nM - 약 0.25 nM, 또는 약 0.01 nM - 약 0.10 nM의 범위였다. 각 테스트한 화합물은 이러한 분석들에서 카르베토신에 비해 hOT에 대한 강력한 효능을 나타내었다.
전술한 결과들은, 본 발명에 기술된 화합물들인 본 발명의 범위내에 포함되며, 예를 들어, 복통, 과민성 장 증후군(IBS), 자폐증, 발기 부전, 여성의 성 기능부전, 유도 분만 및 관리, 젖 분비 유도 및 유지, 산후 출혈, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 통증, 불안, 외과적 출혈, 암 진단, 변비, 우울증, 불면증, 유선염, OB 진단(태반 부전증), 골다공증, 태반 배출 및 상처 치유/염증 등의 증상에 대한, 인간에서의 안전적이며 효과적인 치료에 유용할 수 있음을, 시사한다.
본 발명의 범위는 첨부된 청구항에서 더욱 명확해진다.
SEQUENCE LISTING <110> FERRING INTERNATIONAL CENTER S.A. <120> OXYTOCIN RECEPTOR AGONISTS <130> 27521-0006WO1 <140> PCT/US2010/049714 <141> 2010-09-21 <150> 61/244,327 <151> 2009-09-21 <160> 26 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> /note="Tyr(Me)" <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> /note="Thz" <400> 1 Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> /note="Tyr(Me)" <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> /note="Gly(cPe)" <400> 2 Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Gly Gly 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 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Claims (20)

  1. 구조식 (I)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00028

    상기 식 I에서,
    W 및 X는 독립적으로 CH2 및 S로부터 선택되나, 둘다 CH2일 수 없으며;
    A는 측쇄가 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로 치환된 알라닌; 타이로신; 및 페닐 고리에서 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬하이드록시, C1-4 알킬 또는 아미노로 치환된 페닐알라닌으로부터 선택되는 아미노산이고;
    B는 이소루신; 및 α-탄소에서 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
    C는 측쇄가 하이드록실, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 아지드로 선택적으로 치환된, 프롤린; 프롤린의 측쇄가 이종원자로 선택적으로 개지(interrupted)되고 선택적으로 개지된 측쇄가 선택적으로 C1-4 알킬로 치환된, 프롤린으로부터 선택되는 아미노산이고;
    D는 루신; 이소루신; 및 α-탄소에서 C4-6 사이클로알킬로 치환된 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
    E는 글리신 및 아자글리신으로부터 선택되는 아미노산이되,
    단, C가 프롤린이면, E는 아자글리신이어야 하며,
    C가 하이드록시프롤린이면, B는 Ile가 아니거나 또는 D는 Leu가 아니거나, 또는 A는 페닐 고리 상에서 할로겐, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬하이드록시로 치환된 페닐알라닌이어야 하며,
    C가 4-하이드록시프롤린이고 A가 페닐 고리 상에서 할로겐으로 치환된 페닐알라닌이면, B는 Ile가 아니거나 또는 D는 Leu가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가 4-할로페닐알라닌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 측쇄에서 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로 치환된 알라닌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 타이로신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 4-메톡시로 치환된 페닐알라닌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 4-하이드록시메틸로 치환된 페닐알라닌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B가 이소루신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, B가 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸로 치환된 글리신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, C가 4-하이드록시프롤린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, C가 4-플루오로프롤린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, C가 프롤린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, D가 루신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, D가 이소루신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, D가 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸로 치환된 글리신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, E가 글리신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, E가 아자글리신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031

    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    Figure pct00040

    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050
  18. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 화합물.
  19. 활성 성분으로서, 치료학적 유효량의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 함께 포함하는, 약학 조성물.
  20. 복통, 과민성 장 증후군(IBS), 자폐증, 발기 부전, 여성의 성 기능부전, 유도 분만 및 관리, 젖 분비 유도 및 유지, 산후 출혈, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 통증, 불안, 외과적 출혈, 암 진단, 변비, 우울증, 불면증, 유선염, OB 진단(태반 부전증), 골다공증, 태반 배출 및 상처 치유/염증 중 하나 이상의 치료를 위한,
    제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 화합물.
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