KR101558404B1

KR101558404B1 - 옥시토신 유사체

Info

Publication number: KR101558404B1
Application number: KR1020107024207A
Authority: KR
Inventors: 수다 알라가사미; 로버트 갈리안; 카지미에르츠 비스니에프스키; 클라우디오 슈타인가르트
Original assignee: 훼링 비.브이.
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2009-03-30
Publication date: 2015-10-08
Also published as: WO2009122285A1; MX2010010743A; JP5539310B2; JP2011516460A; IL208039A; BRPI0910345A2; EP2626364A1; DK2260053T3; CN101983205B; ZA201006733B; AU2009233429B2; CA2718148A1; NZ587817A; US8673841B2; BRPI0910345B1; PT2260053E; US20110044905A1; RU2496788C2; CN101983205A; HRP20140716T1

Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 특히 면역부전성 수유 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도, 및 이 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 명세서에서 추가로 정의되는 일반식 (I)로 표시된다.

Description

옥시토신 유사체{OXYTOCIN ANALOGUES}

본 발명은 신규한 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 특히 면역부전성 수유 증상(compromised lactating condition)을 치료하기 위한 약제 제조에 있어서의 이의 용도, 및 이 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

펩타이드성 옥시토신 수용체 작용제는 천연 호르몬인 옥시토신과 카르베토신을 포함한다.

(옥시토신)

옥시토신은 강력한 자궁수축제로서, 임상적으로 분만 유도에 사용되며, 수유 개시와 유지를 강화하는 것으로 알려져 있다(Gimpl , G. et al ., Physiol . Rev. 81 (2001) 629-683 및 Ruis H. et al ., British Medical Journal 283 (1981) 340-342). 카르베토신(1-데아미노-1-카르바-2-티로신(O-메틸)-옥시토신) 역시 자궁 이완과 과도한 출혈을 제어하기 위해 임상적으로 사용되는 강력한 자궁 수축제이다. 다른 연구에서는, 옥시토신 작용제가 복통 및 요통 등의 통증과 염증; 남성과 여성 모두의 성 기능 장애; 과민성 장 증후군(IBS), 변비 및 위장 폐색; 자폐증, 스트레스, 불안(불안 장애 포함) 및 우울증( Pitman R. et al ., Psychiatry Research , 48:107-117; Kirsch P et al ., The Journal of Neuroscience , 25(49):11489-11493); 외과적 출혈, 산후 출혈 조절, 상처 치유 및 감염; 유선염 및 태반 배출(placenta delivery); 및 골다공증의 치료에 유용한 것으로 나타내고 있다. 또한, 옥시토신 작용제는 암과 태반 부전증 둘다 진단하는데 사용할 수 있다.

옥시토신과 카르베토신의 문제점은 바소프레신 수용체, 특히 V₂ 수용체에 대한 선택성이 없다는 것이다. 이러한 문제점은 옥시토신을 투여하는 동안에 항이뇨 및 나트륨 과소 혈증과 같은 부작용으로 발생한다.

옥시토신의 약리학적 특성을 개선시키기 위해, 옥시토신 유사체들이 합성되었다. 이러한 유사체들은 Grozonka Z. 등의 J. Med . Chem . 26 (1983) 555-559 and J. Med . Chem . 26 (1983) 1786-1787, 및 Engstrøm T. 등의 E. J. Pharmacol. 355 (1998) 203-210에 기술되어 있다. 또한, 옥시토신 수용체에 대한 길항 활성을 가진 옥시토신 유사체들도 Fragiadaki M. 등의 E. J. Med . Chem. (2007) 799-806에 언급되어 있다.

본 발명은 예컨대 면역부전성 수유 증상의 치료에 실현가능한 대안 및/또는 개선을 제공하는 선택적인 유효 화합물을 제공할 수 있다.

본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식 (I)에서,

n은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;

p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중에서 선택되고;

R₁은 하나 이상의 OH, F, Cl, Br, 알킬 또는 O-알킬 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 중에서 선택되고;

R₂는 R₄, H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 5원 이종방향족 고리 및 6원 이종방향족 고리 시스템으로부터 선택되고;

R₃는 H 및 R₂와의 공유 결합 중에서 선택되며, 상기 R₂가 R₄인 경우 고리 구조를 형성하며;

R₄는 하나 이상의 O-알킬, S-알킬 또는 OH 치환기로 치환된 C₁ _-6 알킬렌 모이어티이고;

W 및 X는 각각 독립적으로 CH₂ 및 S 중에서 선택되지만, 둘다 동시에 CH₂는 아닐 수 있으며;

알킬은 선택적으로 하나 이상의 하이드록시 치환기를 가지며 C₁ _-6 직쇄 알킬 또는 C₄ _-8 분지쇄 알킬이며;

아릴은 페닐, 단일-치환된 페닐 및 다중-치환된 페닐 중에서 선택되나,

단, R₂가 H이고, p가 1이고, R₃가 H이고, n이 1이고, W 및 X가 모두 S이면, R₁은 4-하이드록시페닐이 아니며;

사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 하이드록시 치환기를 가지며 C₃ _-6 사이클로알킬 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은, R₂가 H이고, p가 0이고, R₃가 H이고, n이 1이고, W 및 X가 모두 S이면, R₁은 4-하이드록시페닐이 아닌, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 화합물이 [1-β-Mpa,7-Sar]OT 및/또는 {데아미노[7-글리신]옥시토신}이 아닌, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들을 사용한다.

C₁ _-6 직쇄 알킬은 1-6의 범위내에 포함되는 임의 수를 포함하여 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 것을 의미한다.

C₄ _-8 분지쇄 알킬은 4 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 모든 분지형 알킬기를 의미하며, 이소-, sec- 및 tert-배열이 포함되는데, 그 이유는 이러한 표현은 대상 알킬 쇄의 결합 부위와는 관련 없기 때문이다.

C₃ _-6 사이클로알킬은 3-6의 범위내에 포함되는 임의 수를 포함하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄소환식 고리 시스템을 의미한다. 고리 시스템은 탄소 원자들 사이에 불포화 결합을 포함할 수 있다.

5원 이종방향족 고리 시스템은 5개의 고리 원자를 가지는 단환식 방향족 고리 시스템으로서, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된다. 바람직한 고리 시스템은 티에닐, 퓨릴(furyl), 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

6원 이종방향족 고리 시스템은 6개의 고리 원자를 가지는 단환식 방향족 고리 시스템으로서, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된다. 바람직한 고리 시스템은 피리딜로부터 선택된다.

아릴은 페닐, 단일-치환된 페닐 및 다중-치환된 페닐 중에서 선택되는 방향족기이다.

치환기 모이어티는 불소(F) 원자, 염소(Cl) 원자, 브롬(Br) 원자, 알킬, 하이드록시(-OH), 알콕시(-O-알킬) 및 알킬티오(-S-알킬) 중에서 선택될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 산 부가 염, 예컨대 염산 등의 하이드로할로겐 산, 황산, 인산 및 질산 등의 무기 산, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, p-하이드록시벤조산, 엠본산(embonic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 할로벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 지방족, 지환식, 방향족 또는 복소환식 설폰산 또는 카르복시산과의 반응에 의해 형성된 염을 포함한다.

바람직한 구현예에서, n은 1이다.

바람직한 구현예에서, p는 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된다.

바람직한 구현예에서, R¹은 페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐 및 4-에틸페닐 중에서 선택된다.

바람직한 구현예에서, R²는 에틸, n-프로필, n-부틸, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-페닐에틸, 페닐, 벤질, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-티에닐 2-테트라하이드로퓨릴, 2-퓨릴, 2-피리딜 및 4-피리딜 중에서 선택된다.

바람직한 구현예에서, R³는 H이다.

바람직한 구현예에서, 상기 고리 시스템은 (R)-4-메톡시피롤리디닐, (R)-4-메틸티오피롤리디닐 및 (S)-4-하이드록시피롤리디닐 중에서 선택된다.

바람직한 구현예에서, W는 CH₂이고, X는 S이다.

바람직한 구현예에서, W는 S이고, X는 CH₂이다.

바람직한 구현예에서, W 및 X는 둘다 S이다.

가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 전술한 화합물에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 활성 성분으로서 전술한 화합물과 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

약학 조성물은 예컨대 에어로졸 또는 공기-현탁된 미세 분말 형태로 호흡관을 통한 투여용으로, 또는 경구, 정맥내, 국소, 복막내, 코, 볼, 안구내, 귀내, 설하 또는 피하 투여용으로 만들 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 예컨대 정제, 캡슐제, 산제, 미세입자, 과립제, 시럽제, 현탁제, 용액, 경피 패치 또는 좌제의 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 선택적으로 전술한 화합물 2종 이상을 포함할 수 있음을 주지하여야 한다.

본 발명의 약학 조성물은 선택적으로, 예컨대 붕괴제, 결합제, 윤활제, 방향제, 보존제, 착색제 및 이들의 임의 혼합물 중에서 선택되는 추가적인 첨가제 하나 이상을 포함할 수 있다. 이들 첨가제 및 그외 첨가제의 예들은 'Handbook of Pharmaceutical Excipients' ; Ed. A.H. Kibbe, 3^rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 코 투여용으로 제조될 수 있다. 수령자의 혈액에 대해 바람직하기로는 등장성을 이루는 본 발명에 따른 화합물의 멸균 수계 조제물을 포함할 수 있다. 이러한 수계 조제물은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물에 또한 적용될 수 있는 적합한 약학 제형의 예는, 코 스프레이 SYNTOCINON^®(옥시토신)이다. 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액도 허용가능한 희석제의 예이다. 또한, 조제물은 소듐 포스페이트, 시트르산, 소듐 클로라이드, 글리세린, 소르비톨 용액, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 클로로부탄올 등의 부형제도 포함할 수 있다.

아울러, 본 발명은, 면역부전성 수유 증상; 유도 분만 손상; 자궁 수축 부전증; 과다 출혈; 복통 및 요통 등의 염증 및 통증; 여성과 남성의 성 기능 장애; 과민성 장 증후군(IBS), 변비 및 위장 폐색; 자폐증, 스트레스, 불안(불안 장애 포함) 및 우울증; 외과적 출혈, 산후 출혈, 상처 치유 및 감염; 유선염 및 태반 배출; 및 골다공증과 같은 한가지 이상의 의학적 증상에 대한, 또는 이들 의학적 증상에 대한 치료용 약제 제조를 위한, 암 및 태반 부전증 진단용 약제 제조를 위한, 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본원에서, 용어, 불안은 불안 장애를 포함한다. 불안 장애는 전반적 불안 장애, 공황장애, 광장 공포증, 공포증, 사회 공포증, 강박 반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 분리 불안 장애 등의 하위 증상들을 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 면역부전성 수유 증상; 유도 분만 손상; 자궁 수축 부전증; 과다 출혈; 복통 및 요통 등의 염증 및 통증; 여성과 남성의 성 기능 장애; 과민성 장 증후군(IBS), 변비 및 위장 폐색; 자폐증, 스트레스, 불안(불안 장애 포함) 및 우울증; 외과적 출혈, 산후 출혈, 상처 치유 및 감염; 유선염 및 태반 배출; 및 골다공증의 치료 방법, 및 암 및 태반 부전증의 진단 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 통상적인 투여량은 폭넓은 범위내에서 변경될 수 있으며, 각 환자의 개별 요구 및 투여 경로와 같은 다양한 인자에 따라 결정될 것이다. 당업계 의사라면 상황에 맞게 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.

예컨대, 본 발명의 조성물이 수유 개시와 유지를 강화하기 위한 것인 경우(예, 코내 투여), 통상적인 투여량은 각 흡유기(breast pumping session)에 체중 1 kg 당 0.05 내지 1.0 ㎍의 범위일 수 있다. 코내 투여량은, 예컨대 1, 2 또는 3회 투약(예, 한모금)으로 분할하여 투약할 수 있으며, 예컨대 필요에 따라 콧구멍 한쪽 또는 양쪽에 전달할 수 있다. 당업자 또는 의사는 상황에 맞게 이러한 투여량 범위 및 실제 이행에 각각의 변형을 고려할 수 있다.

다른 예로, 본 발명의 조성물은, 예컨대 산후 출혈 또는 외과적 출혈의 치료제로서 정맥내(iv) 주입으로서 투여할 수 있다. 이러한 경우, 오랫동안 투여할 수 있다. 정맥내 주입에 의한 투여시, 투여량의 예는 시간 당, 체중 1 kg 당 0.5 -　200 ㎍이다.

다른 예로, 본 발명의 조성물은, 예컨대 불안 장애 또는 우울증을 치료하기 위해 피하(sc), 코내 또는 볼 투여용일 수 있다. 피하, 코내 또는 볼 투여에 있어서의 투여량의 예는 체중 1 kg 당 0.5 -　1000 ㎍이다. 투여량은 예컨대 필요에 따라 하루에 여러번, 예컨대 하루에 1회 또는 2회 투여용일 수 있다.

본원에 사용된 약어는 다음과 같다:

AcOH 아세트산

Boc tert-부톡시카르보닐

BOP 벤조트리아졸-1-일옥시 트리스디메틸아미노-포스포늄

헥사플루오로포스페이트

Bua 부티르산

Bu 부틸 -알킬 잔기는 또한 n (통상, 즉, 비분지형), i (iso),

s (sec) 및 t (tertiary)로 표시됨

CH₃CN 아세토니트릴

DCC N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DIC N, N'-디이소프로필카르보디이미드

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMF N, N-디메틸포름아미드

4-FBzlGly N-(4-플루오로벤질)글리신

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

Fmoc-Cl 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드

Fmoc-OSu N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐) 숙신이미드

h 시간(복수)

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트

Hcy 호모시스테인

HF 하이드로겐 플루오라이드

HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

IPA 이소프로필알코올

MeOH 메탄올

MBHA 4-메틸벤지하이드릴아민

NMM 4-메틸모르폴린

4-Pic 4-피콜릴(4-피리딜메틸)

PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시 트리스피롤리딘-포스포늄

헥사플루오로포스페이트

tBu tert-부틸

tBuOH tert-부틸알코올

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

TIS 트리이소프로필실란

Trt 트리틸[프리페닐메틸, (C₆H₅)₃C-]

명시되어 있지 않은 한, L-아미노산이 사용되며, 통상적인 아미노산 명칭을 이용한다.

실험(합성)

아미노산 유도체 및 레진은 상업적인 공급처(Bachem, Novabiochem and Peptides International)에서 구입하였다. N-Fmoc-N-(R₂(CH₂)_p)글리신, Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH 및 Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH를 문헌에 기재된 내용에 따라 합성하였다[Weber et al ., J. Med . Chem ., 46 1918 (2003), Prochazka et al . Collect . Czech . Chem . Commun ., 57, 1335 (1992) 및 Wisniewski et al. WO 03/072597]. 그외 화합물 및 용매는 Sigma-aldrich, Fluka 및 Acros Organics에서 구입하였다.

본원의 화합물은 Fmoc 및 Boc 방법을 이용한 고상 펩타이드 화학의 표준 방법으로 합성하였다. Fmoc-보호된 아미노산의 모든 커플링은 DIC/HOBt/DMF를 이용하여 매개하였고, Boc-보호된 아미노산의 모든 커플링은 DCM 중에서 DIC 또는 DCC로 매개하였다. Fmoc 기의 제거는 DMF 중의 20% 피페리딘으로 수행하였고, Boc 기의 제거는 50% TFA/DCM 중에서 1% m-크레졸을 이용하여 5 및 25분간 수행하였다. 필수적인 레진 세정은 DCM, IPA, DMF 및 MeOH로 수행하였다. 필요에 따라, 레진을 5분간 10% TEA/DCM으로 2회 세정하여 중화를 수행하였다.

명시되어 있지 않은 한, 모든 반응은 실온에서 수행하였다. 전술한 참조문헌 이외에도, 하기 표준 참조문헌은 필수 출발 물질 및 시약의 이용성 및 일반적인 실험 설정에 대한 지침을 추가적으로 제공한다:

Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis : A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000;

Stewart, J.M., Young, J.D., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984;

Bisello, et al ., J. Biol . Chem . 1998, 273, 22498-22505;

Merrifield, J. Am . Chem . Soc . 1963, 85, 2149-2154.

합성 펩타이드의 순도는 분석용 역상 HPLC로 측정하였다. 펩타이드의 구조 완전성은 아미노산 분석 및 전기분무 질량 측정기를 이용하여 검증할 수 있다.

Fmoc 및 Boc 방법을 이용하여, 레진 결합된 8번 위치(Leu) 및 9번 위치(Gly)의 디펩타이드를 합성하였다.

아미노산 레진의 7번 위치의 아미노산 유도체는 2가지 방법 중 한가지 방법으로 도입하였다: DIC/HOBt/DMF 조건 하에 레진 결합된 디펩타이드에 브로모아세트산을 커플링한 다음, 브롬 원자를 (R₂(CH₂)_p)NH₂로 치환하여 레진 결합된 N-(R₂(CH₂)_p)글리신을 제공하거나, 또는 Fmoc 방법에 따라 레진 결합된 디펩타이드에 N-Fmoc-N-(R₂(CH₂)_p)글리신 또는 Fmoc-pro-OH 유도체를 커플링시킴. 명시되어 있지 않은 한, 이후의 모든 아미노산 커플링은 Fmoc 방법으로 수행하였다.

6번 위치에 도입시키는 아미노산 유도체는, 하기 중 한가지이다: Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH 또는 Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH. 6번 위치가 Fmoc-Cys(Trt)-OH인 펩타이드 유사체는, 레진 결합된 노나펩타이드 잔기의 N-말단에는 Mpa(Trt)-OH의 커플링이 필요하였다.

링크 아미드 레진 지지체를 이용하여 합성한 펩타이드는, Boc, 트리틸 및 t-부틸 등의 임의의 산 불안정성 보호기와 함께, TFA/TIS/H₂O 95/2.5/2.5 (v/v/v) 용액을 이용하여 상기 레진으로부터 절단하였다. 펩타이드를 레진에서 자른 후, 펩타이드를 환화하였다. MBHA 레진 지지체를 이용하여 합성한 펩타이드는, HF/아니솔 14/1(v/v) 용액을 이용하여 레진에서 절단하였다. 이 펩타이드는 레진에서 절단하기 전에 환화하였다.

이황화(고리) 형성을 통한 선형 노나펩타이드의 환화는, 10% TFA(수용액)에 용해된 선형 펩타이드를 요오드로 산화함으로써 수행하였다. 아미드 결합 형성을 통한 선형 노나펩타이드의 환화는, 높은 비율로 희석한 HBTU/DIPEA/DMF 또는 PyBOP/DIPEA/DMF 매개로 수행하였다.

펩타이드는 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액(수용액) 중에서 분취용 HPLC로 정제하고, 아세트산(수용액)/아세토니트릴 완충액 시스템으로 탈염하였다. 순도가 > 97%인 분획을 모아 동결건조하였다.

표 1은 상기 공정으로 제조된 화합물을 나타낸다. 별표 '*'는 가장 바람직한 구현예를 표시한다.

번호	W	X	R ₁	n	R ₂	p	R ₃
1	CH₂	S	4-메톡시페닐	1	CH₂-(R)-CH(OCH₃)-CH₂	-	결합
2	CH₂	S	4-메톡시페닐	1	CH₂-(R)-CH(SCH₃)-CH₂	-	결합
3	CH₂	S	4-ethyl페닐	1	CH₂-(R)-CH(OCH₃)-CH₂	-	결합
4	S	CH₂	4-ethyl페닐	1	CH₂-(S)-CH(OH)-CH₂	-	결합
5	CH₂	S	4-메톡시페닐	1	H	0	H
6	CH₂	S	4-에틸페닐	1	CH₂-(S)-CH(OH)-CH₂	-	결합
7	S	S	4-하이드록시페닐	1	H	4	H
8	S	S	4-하이드록시페닐	1	페닐	2	H
9	S	S	4-하이드록시페닐	1	2-퓨릴	1	H
10*	S	S	4-하이드록시페닐	1	4-피리딜	1	H
11	S	S	4-하이드록시페닐	1	3,4-디플루오로페닐	1	H
12	S	S	4-하이드록시페닐	1	3-메틸페닐	1	H
13	S	S	4-하이드록시페닐	1	2-메틸페닐	1	H
14	S	S	4-하이드록시페닐	1	H	5	H
15	S	S	4-하이드록시페닐	1	4-메틸페닐	2	H
16	S	S	4-하이드록시페닐	1	2-티에닐	1	H
17	S	S	4-하이드록시페닐	1	4-피리딜	2	H
18*	S	S	4-하이드록시페닐	1	2-피리딜	2	H
19	S	S	4-하이드록시페닐	1	4-플루오로페닐	1	H
20	S	S	4-하이드록시페닐	1	메톡시	2	H
21	S	S	4-하이드록시페닐	1	사이클로프로필	1	H
22	S	S	4-하이드록시페닐	1	4-메톡시페닐	1	H
23	S	S	4-하이드록시페닐	1	4-메틸페닐	1	H
24	S	S	4-하이드록시페닐	1	2-티에닐	2	H
25	S	S	4-하이드록시페닐	1	페닐	3	H
26	S	S	4-하이드록시페닐	1	2-테트라하이드로퓨릴	1	H
27	S	S	4-하이드록시페닐	1	2-테트라하이드로퓨릴	1	H
28	S	CH₂	페닐	1	메톡시	2	H
29	CH₂	S	페닐	1	메톡시	2	H
30	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	메톡시	2	H
31	S	CH₂	페닐	1	2-티에닐	1	H
32	S	CH₂	4-하이드록시페닐	1	페닐	1	H
33	S	CH₂	4-하이드록시페닐	1	페닐	2	H
34*	S	CH₂	페닐	1	페닐	1	H
35	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	H	4	H
36	S	CH₂	페닐	1	OH	3	H
37	CH₂	S	페닐	1	H	3	H
38	S	CH₂	페닐	1	H	3	H
39	CH₂	S	페닐	1	H	5	H
40	S	CH₂	페닐	1	H	5	H
41	CH₂	S	페닐	1	H	4	H
42	S	CH₂	페닐	1	H	4	H
43	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	3,4-디플루오로페닐	1	H
44	S	CH₂	4-하이드록시페닐	1	3-메틸페닐	1	H
45	S	CH₂	4-하이드록시페닐	1	4-플루오로페닐	1	H
46	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	페닐	1	H
47*	S	CH₂	페닐	1	4-플루오로페닐	1	H
48	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	2-티에닐	1	H
49*	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	4-플루오로페닐	1	H
50	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	3-메틸페닐	1	H
51*	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	페닐	2	H
52*	S	CH₂	페닐	1	페닐	2	H
53	S	CH₂	페닐	1	3-메틸페닐	1	H
54	CH₂	S	4-하이드록시페닐	1	OH	3	H

합성을 추가적으로 예시하기 위해 하기 구체적인 예를 제공한다:

모든 합성에서, 분석용 HPLC는 컬럼 Vydac C18, 5μ 4.6 x 250 mm를 이용하고, 유속 2 ml/min으로 Waters 600 액체 크로마토그래프로 수행하였다. 분취용 HPLC는 Prepak 47 x 300 mm 카트리지를 유속 100 ml/min으로 이용하여 Waters 2000 액체 크로마토그래프에서 수행하였다. 최종 화합물 분석은 컬럼 Vydac C18, 5μ 2.1 x 250 mm을 이용하여 1100 Agilent 액체 크로마토그래프에서 유속 0.3 ml/min으로 수행하였다. 질량 측정은 Finnigan MAT 스펙트로미터로 기록하였다.

화합물 49; carba-1-[4-FBzlGly⁷]dOT:

사용한 아미노산 유도체는 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Cys(t-butoxycarbonyl프로필)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Boc-Tyr(tBu)-OH (Peptides International)이다. Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH는 전술한 바와 같이 합성하였다.

완전히 보호된 펩타이드 레진은 링크 아미드 AM 레진(200-400 mesh, Novabiochem) 1.45 g (0.87 mmol)을 출발 물질로 하여 매뉴얼로 합성하였다. 3배의 아미노산 Gly 및 Leu 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개의 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에 4배의 BrCH₂CO₂H/DIC/HOBt와 함께 N-(4-플루오로벤질)글리신 잔기를 도입한 다음, DMF 중에 10배의 4-플루오로벤질 아민으로 브롬 치환하였다. 4배의 Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐 프로필)-OH와의 DIC/DCM 매개 커플링을 수행하였다. 이후, 3배의 아미노산 Asn, Gln, Ile 및 Tyr 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에서 20% 피페리딘으로 Fmoc를 제거하였다. 고상 합성이 완료되면, 레진에 TFA/TIS/H₂O 96/2.5/1.5 (v/v/v) 용액(50 ml)을 1.5시간 동안 처리한 다음 여과 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 선형 펩타이드 조산물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. DMF(300 ml) 중의 침전물을 DMF(100 ml) 중에 왕성하게 교반한 DIPEA(1 ml) 용액에 3번씩(3 x 100 ml) 나누어 첨가하였다. 펩타이드 용액의 각 100 ml을 첨가한 후, DMF (5 ml) 중의 HBTU (150 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 용액의 pH는 필요에 따라 순수 DIPEA를 첨가하여 pH 9로 유지시켰다. 반응은 분석용 HPLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하고, 잔사를 AcOH/CH₃CN/H₂O에 용해하였다. 이 혼합물을 HPLC 컬럼에 주입하고, pH 5.2의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액으로 정제하였다. 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 화합물을 용출시켰다. 순도가 97% 이상인 분획을 모아, 물(2배 부피)로 희석한 다음, 2% AcOH(수용액)로 미리 평형화한 컬럼에 주입하였다. 원하는 화합물은, 빠른(3%/min) CH₃CN 농도 구배로 용출시켰다. 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하였다. 비정질의 백색 분말 434 mg (수율 ~40%, 출발 레진의 부하를 기준으로 함, 펩타이드 함량 85%로 추측됨)을 수득하였다. HPLC: Rt = 19.4 min, 농도 구배: 5% B로 0.5 분, 0.5분간 5 -> 30% B, 20분간 30 -> 50% B 및 5분간 100% B, t = 40도씨. 용매 A 0.01% TFA (aq), 용매 B 70% CH₃CN, 0.01% TFA (aq); 순도: 99.3%; MS (M+H⁺): 예상치 1042.4, 실측치 1042.5.

화합물 49; carba-1-[4-FBzlGly⁷]dOT의 대규모(즉, 대량) 합성의 예를 아래에 나타낸다.

아미노산 유도체 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-4-FBzlGly-OH, Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Boc-Tyr(tBu)-OH (Peptides International)를 사용하였다. Fmoc-4-FBzlGly-OH와 Fmoc-Cys(t-부톡시카르보닐프로필)-OH를 상기와 같이 합성하였다. 3배의 아미노산 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개 단일 커플링을 수행하였다. 화합물 49의 합성 다음 단계와 특정화는 상기와 같이 실시하였다. 비정질의 백색 분말 434 mg (수율 ~40%, 출발 레진의 부하를 기준으로 함, 펩타이드 함량 85%로 추측됨)을 수득하였다.

화합물 10; [4-PicGly⁷]dOT:

아미노산 유도체 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 및 Mpa(Trt)-OH (Peptides International)를 사용하였다. 완전히 보호된 펩타이드 레진을, 링크 아미드 AM 레진(200-400 mesh, Novabiochem) 1.33 g (0.65 mmol)을 출발 물질로 하여 매뉴얼로 합성하였다. 3배의 아미노산 Gly 및 Leu 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개의 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에 4배의 BrCH₂CO₂H/DIC/HOBt와 함께 N-(4-피콜릴)글리신 잔기를 도입한 다음, DMF 중에 10배의 4-피콜릴 아민으로 브롬 치환하였다. 4배의 Fmoc-Cys(Trt)-OH와의 DIC/DCM 매개 커플링과, 3배의 아미노산 Asn, Gln, Ile, Tyr 및 Mpa 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에서 20% 피페리딘으로 Fmoc를 제거하였다. 고상 합성이 완료되면, 레진에 TFA/TIS/H₂O 96/2/2 (v/v/v) 용액(50 ml)을 1.5시간 동안 처리한 다음 여과 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 선형 펩타이드 조산물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 순수한 TFA(50 ml)에 용해한 다음, 자기에 의해 교반한 5% 아세토니트릴 수용액(600 ml)에 붓고, 메탄올 중에 0.1 M I₂를 노란색이 지속될 때까지 첨가하여 산화시켰다. 과잉의 요오드를 고형 아스코르브산(Sigma-Aldrich)으로 환원시킨 다음 진한 암모니아(수용액)을 첨가하여 용액의 pH를 약 4로 조절하였다. 이 혼합물을 HPLC 컬럼에 주입하고, pH 5.2의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액으로 정제하였다. 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 화합물을 용출시켰다. 순도가 97% 이상인 분획을 모아, 물(2배 부피)로 희석한 다음, 2% AcOH(수용액)로 미리 평형화한 컬럼에 주입하였다. 원하는 화합물은, 빠른(3%/min) 아세토니트릴 농도 구배로 용출시켰다. 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하였다. 비정질의 백색 분말 348.7 mg (수율 ~44%, 출발 레진의 부하를 기준으로 함, 펩타이드 함량 85%로 추측됨)을 수득하였다. HPLC: Rt = 21.7 min, 농도 구배: 5% B로 0.5 분, 0.5분간 5 -> 10% B, 20분간 10 -> 30% B 및 5분간 100% B, t = 40도씨. 용매 A 0.01% TFA (aq), 용매 B 70% CH₃CN, 0.01% TFA (aq); 순도: 99.9%; MS (M+H⁺): 예상치 1043.4, 실측치 1043.4.

화합물 29; carba-6-[Phe²,MeOEtGly⁷]dOT:

Boc-Gly-OH 및 Boc-Leu-OH (Bachem), Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Boc-Phe-OH (Peptides International) 펩타이드 유도체를 사용하였다. Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH를 상기와 같이 합성하였다. 완전히 보호된 펩타이드 레진을, MBHA 레진(0.94 mmol, Novabiochem) 1.33 g을 출발 물질로 하여 매뉴얼로 합성하였다. 레진을 DCM 중의 10% TEA로 중화하였다. 1.7배의 아미노산 Boc-Gly-OH 및 Boc-Leu-OH와의 DIC/DCM 매개의 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에 3.6배의 BrCH₂CO₂H/DIC/HOBt와 함께 N-(2-메톡시에틸)글리신 잔기를 도입한 다음, DMF 중에 7배의 2-메톡시에틸 아민 및 4배의 DIPEA로 브롬 치환하고, 반응물을 5시간 교반하였다. 4배의 Fmoc-Cys(Trt)-OH와의 DIC/DCM 매개 커플링과, 3배의 아미노산 Asn, Gln, Ile, Tyr 및 Mpa 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개 단일 커플링을 수행하였다. DMF 중에서 20% 피페리딘으로 Fmoc를 제거하였다. 4배의 Fmoc-Hcy(t-부톡시카르보닐에틸)-OH과의 DIC/DCM 매개 단일 커플링과 3배의 아미노산 Asn 및 Gln 유도체와의 DIC/HOBt/DMF 매개 단일 커플링을 수행하였다. Fmoc-Ile-OH 및 Boc-Phe-OH와의 마지막 단일 커플링 2번 수행하여, 바람직하게 보호된 레진-결합된 선형 펩타이드를 제조하였다. DMF 중에서 20% 피페리딘으로 Fmoc를 제거하였다. 레진에 TFA/H₂O/TIS 95/3/2 (v/v/v)를 2시간 동안 처리하여, 트리틸, Boc 및 t-부틸기를 제거하였다. DMF (10 mL) 중의 레진 교반 현탁물에 BOP (4 eq) 및 DIPEA (10 eq)를 첨가한 다음, 2시간 후에 PyBOP (2 eq) 및 DIPEA (5 eq)를 첨가하였다. 아니솔 5 ml을 포함하는 무수 HF 70 ml을 0도씨에서 90분간 이용하여 레진으로부터 펩타이드를 절단하였다. HF는 진공에서 제거하고, 선형 펩타이드 조산물은 디에틸:에테르(300 ml)로 헹구었다. 펩타이드는 AcOH/CH₃CN/H₂O 1/2/7 (v/v/v) (400 ml)에 용해하였다. 제조되는 혼합물은 HPLC 컬럼에 바로 주입하고, pH 2.3의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액으로 정제하였다. 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 화합물을 용출시켰다. 순도가 97% 이상인 분획을 모아, 물(2배 부피)로 희석한 다음, 2% 아세트산(수용액)으로 미리 평형화한 컬럼에 주입하였다. 원하는 화합물은, 1% AcOH/CH₃CN 농도 구배로 용출시켰다. 원하는 산물이 포함된 분획을 모아 동결건조하였다.

비정질의 백색 분말 292.7 mg (수율 ~27%, 출발 레진의 부하를 기준으로 함, 펩타이드 함량 85%로 추측됨)을 수득하였다. HPLC: Rt = 16.7 min, 농도 구배: 5% B로 0.5 분, 0.5분간 5 -> 30% B, 20분간 30 -> 50% B 및 5분간 100% B, t = 40도씨. 용매 A 0.01% TFA (aq), 용매 B 70% CH₃CN, 0.01% TFA (aq); 순도: 100.0%; MS (M+H⁺): 예상치 976.5, 실측치 976.3.

이러한 합성 공정과 유사한 다양한 방법으로 다른 화합물들을 제조하였다.

실험(생물학적 테스트)

시험관내 수용체 분석:

hOT 수용체에 대한 화합물의 작용제 활성을, hOT 수용체 발현 DNA를, 개똥벌레의 루시퍼라제 발현을 조절하는 세포내 칼슘 반응성 프로모터 인자를 포함하는 리포터 DNA와 함께 CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포주에 일시적으로 형질감염하여 전사 리포터 유전자 분석으로 측정하였다. 이러한 분석에 대한 지침서로 Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, T.J. J. Biol. Chem. 1996, May 3; 271(18), 10429-10432를 참조한다. 세포를 5시간 동안 농도 당 10배 희석한 화합물의 연속 희석물에 노출시킨 다음, 세포를 용혈(lysis)시켜, 루시퍼라제 활성, 화합물 효과 및 비선형 회귀를 통한 EC₅₀을 결정하였다. 각 실험에서 옥시토신(OT)을 내부 대조군으로서 사용하였고, 화합물은 독립적인 최소 3번 이상의 실험으로 화합물을 테스트하였다. 선택성을 보기 위해, 인간 바소프레신(hV₂) 수용체를 발현하는 루시퍼라제를 이용한 전사 수용체 유전자 분석으로 화합물을 추가적으로 테스트하였다.

추가적인 비교 목적으로, 카르베토신도 기준 화합물로 사용하였다.

생체내 분석 결과는 표 2에 나타내었다. EC₅₀ 수치는 나노몰/L(nM)로 나타낸기하 평균으로 표시한다. 선택성 수치를 EC₅₀ 비율로 나타낸다.

생물학적 검사 결과

검사 화합물	EC₅₀ hOT 수용체	EC₅₀ hV₂ 수용체	선택성 hV₂/hOT
1	0.980	688.22	702
2	0.817	671.12	822
3	0.207	446.76	2158
4	0.033	17.70	544
5	0.370	448.67	1211
6	0.064	39.95	629
7	0.062	34.78	558
8	0.116	65.55	565
9	0.114	61.79	544
10	0.464	384.04	828
11	0.026	58.54	2217
12	0.011	29.78	2607
13	0.121	67.81	562
14	0.005	77.11	15124
15	0.040	101.77	2533
16	0.009	57.29	6067
17	0.023	47.27	2014
18	0.115	180.32	1561
19	0.012	82.03	6607
20	0.030	80.29	2659
21	0.006	9.87	1729
22	0.063	77.83	1245
23	0.148	83.55	565
24	0.016	86.10	5469
25	0.058	159.44	2736
26	0.072	226.14	3160
27	0.189	238.02	1259
28	0.847	1264.33	1493
29	0.957	1100.45	1149
30	0.109	69.68	639
31	0.297	760.80	2564
32	0.051	35.83	705
33	0.046	100.71	2203
34	0.405	718.38	1774
35	0.122	72.66	597
36	0.859	2551.62	2970
37	0.228	441.72	1941
38	0.271	227.03	839
39	0.254	2058.97	8115
40	0.069	1024.67	14945
41	0.227	1999.84	8793
42	0.086	1192.93	13901
43	0.104	123.61	1187
44	0.023	55.14	2404
45	0.036	140.24	3914
46	0.039	140.36	3632
47	0.228	1415.28	6221
48	0.089	253.03	2854
49	0.08	328.57	4293
50	0.077	212.57	2761
51	0.045	161.91	3614
52	0.779	3005.36	3860
53	0.562	1613.76	2870
54	0.013	496.61	37735
옥시토신	2.34	7.33	3
카르베토신	0.70	171.98	244

상기 결과들은, 실시예 화합물들이 본 발명의 범위에 속하며, 예컨대 출산을 유도하고, 자궁 수축 부전 제어, 수유 촉진 및 유지 등을 위해, 사람에게서 안전하고 유효한 치료제로서 이용할 수 있음을 나타낸다.

본 발명의 범위는 하기 청구항에서 더욱 명확해진다.

Claims

일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 그 염:
(I)

상기 일반식 (I)에서,
n은 0, 1 및 2 중에서 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중에서 선택되며;
R₁은 OH, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 하이드록시 치환기를 선택적으로 가지는, C_1-6 직쇄 알킬 또는 C_4-8 분지쇄 알킬; 또는 하나 이상의 하이드록시 치환기를 선택적으로 가지는, C_1-6 직쇄 알콕시 또는 C_4-8 분지쇄 알콕시 중에서 선택되고;
R₂는 H, 메톡시, 하나 이상의 하이드록시 치환기를 선택적으로 가지는 C_4-8 분지쇄 알킬, 하나 이상의 하이드록시 치환기를 가지는 C_2-6 직쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된, 5원 이종방향족 고리 및 6원 이종방향족 고리 시스템 중에서 선택되고;
R₃는 H이고;
W 및 X는 각각 독립적으로 CH₂ 및 S 중에서 선택되지만, 둘다 동시에 CH₂는 아니며;
단, R₂가 H이고, p가 0 또는 1이고, n이 1이고, W 및 X가 모두 S이면, R₁은 4-하이드록시페닐이 아님.
제1항에 있어서, 상기 이종방향족 고리 시스템이 선택적으로 하나 이상의 알킬, O-알킬, OH, F, Cl 또는 Br 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, p가 0, 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐 및 4-에틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 메톡시, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-티에닐, 2-테트라하이드로퓨릴, 2-퓨릴, 2-피리딜 및 4-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, W가 CH₂이고, X가 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, W가 S이고, X가 CH₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, W와 X 둘다 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된, 5원 이종방향족 고리 및 6원 이종방향족 고리 시스템 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
제1항에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 면역부전성 수유 증상(compromised lactation condition), 유도 분만 손상, 자궁 수축 부전증, 염증, 통증, 여성과 남성의 성 기능 장애, 과민성 장 증후군(IBS), 변비, 위장 폐색, 자폐증, 스트레스, 불안, 우울증, 불안 장애, 외과적 출혈, 산후 출혈, 상처 치유, 감염, 유선염, 태반 배출 손상(placenta delivery impairment) 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 치료가 필요한 동물에서 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
제13항에 있어서, 상기 증상이 복통 또는 요통인 것을 특징으로 하는 화합물.
제13항에 있어서, 상기 동물이 인간인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
n이 1 및 2 중에서 선택되며;
p가 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중에서 선택되며;
R₁이 OH, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 하이드록시 치환기를 선택적으로 가지는, C_3-6 직쇄 알킬 또는 C_4-8 분지쇄 알킬; 또는 하나 이상의 하이드록시 치환기를 선택적으로 가지는, C_3-6 직쇄 알콕시 또는 C_4-8 분지쇄 알콕시 중에서 선택되고;
R₂가 H, 메톡시, 하나 이상의 하이드록시 치환기를 선택적으로 가지는 C_4-8 분지쇄 알킬, 하나 이상의 하이드록시 치환기를 가지는 C_3-6 직쇄 알킬, 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐 및 2-티에닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, R₁이 페닐 또는 4-하이드록시페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, R₂가 메톡시, 2-하이드록시에틸, 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐 또는 2-티에닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

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