TWI558726B - 作爲催產素激動劑之肽 - Google Patents

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科雷德 柏利卻爾
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Description

作為催產素激動劑之肽
本發明係關於下式之化合物，
其中：R1 為羥基或胺基；R2 為第二丁基或異丁基；R3 為低碳數烷基、經羥基取代之低碳數烷基、-(CH2)2C(O)-NH2、-(CH2)3-NH2或-CH2-五員芳族雜環基；R4 為氫或低碳數烷基；R5 為氫或低碳數烷基；或R4及R5可與其所連接的N及C原子共同形成吡咯啶環(其係視情況經羥基或鹵素取代)、哌啶環或氮雜環丁烷環；R6 為氫、低碳數烷基、經羥基取代之低碳數烷基、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)2C(O)NH2、視情況經胺基或羥基取代之苄 基、-CH2-五員芳族雜環基、吲哚基、-CH2-環烷基、環烷基、-(CH2)2-S-低碳數烷基或為-(CH2)1-4-NH2；R6’ 為氫或低碳數烷基；或R6與R6’共同組成環烷基；X為-C(O)-CHR-NR’-C(O)-；R/R’ 彼此獨立地為氫或低碳數烷基；m為2；o 為0或1；或關於一種醫藥上可接受的酸加成鹽，關於一種外消旋混合物或關於其對應對映異構體及/或其光學異構體。
已發現本發明化合物為催產素受體激動劑，該等化合物為保有催產素生物活性之催產素類似物。該等類似物分子能夠以類似於內源性催產素之方式作用，包括結合催產素受體。催產素之類似物具有全新的分子結構。
催產素為具有在位置1與6之間形成雙硫橋之兩個半胱胺酸殘基之九個胺基酸的環肽激素。人類催產素包含序列Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly。
肽已作為一商業相關藥物類別出現，其提供優於傳統小分子藥品之較大專一性及效力及較低毒性特性之優點。其提供諸如糖尿病、HIV、肝炎、癌症等等之諸多疾病有前景的治療選項，且醫師及患者變得更容易接受基於肽的藥物。本發明係關於肽催產素受體激動劑，其亦包括天然激素催產素及卡貝縮宮素(carbetocin)。
催產素為一種臨床上用於引產之用於控制宮縮乏力(uterine atony)及出血過多之強效子宮收縮劑，且已證實可促進泌乳之啟動及維持(Gimpl等人，Physiol.Rev.，81，(2001年)，629-683，Ruis等人，BMJ，283，(1981年)，340-342)。卡貝縮宮素(1-脫胺基-1-碳-2- 酪胺酸(O-甲基)-催產素)亦為臨床上用於控制宮縮乏力及出血過多之強效子宮收縮劑。
肽催產素激動劑可用於治療普瑞德-威利症候群(Prader-Willi Syndrom)，此係一種25,000位兒童中有一位兒童感染的罕見遺傳疾病。
進一步之研究顯示催產素激動劑適用於治療發炎及疼痛(包括腹部及背部疼痛)(Yang，Spine，19，1994年，867-71)、男性性功能障礙(Lidberg等人，Pharmakopsychiat.，10，1977年，21-25)及女性性功能障礙(Anderson-Hunt等人，BMJ，309，1994年，929)、大腸激燥症候群(IBS,Louvel等人，Gut，39，1996年，741-47)、便秘及胃腸阻塞(Ohlsson等人，Neurogastroenterol.Motil.，17，2005年，697-704)、自閉症(Hollander等人，Neuropsychopharm.，28，2008年，193-98)、壓力(包括創傷後壓力症)(PTSD)(Pitman等人，Psychiatry Research，48，107-117)、焦慮(包括焦慮症及抑鬱症)(Kirsch等人，J.Neurosci.，25，49，11489-93，Waldherr等人，PNAS，104，2007年，16681-84)、手術失血或產後出血之控制(Fujimoto等人，Acta Obstet.Gynecol.，85，2006年，1310-14)、分娩誘導及維持(Flamm等人，Obstet.Gynecol.，70，1987年，70-12)、傷口癒合及感染、乳腺炎及胎盤娩出、及骨質疏鬆症。另外，催產素激動劑可適用於癌症及胎盤功能不全之診斷。
另外，文章「Intranasal Oxytocin blocks alcohol withdrawal in human subjects」(Alcohol Clin Exp Res，卷號2012)及「Breaking the loop：Oxytocin as a potential treatment for drug addiction」(Hormones and Behavior，61，2012，331-339)提出用催產素激動劑來治療酒精戒斷及藥物成癮。
催產素及其受體存在於精神分裂症症狀有牽連之腦之區域中諸 如伏隔核(nucleus accumbens)及海馬體。催產素受體激動劑可用於治療自閉症、壓力(包括創傷後壓力症)、焦慮(包括焦慮症及抑鬱症)、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、精神疾病、失憶症及代謝疾病(WO2012/016229)。
本發明之目標為新穎式I化合物及一種以式I化合物及其醫藥上可接受的鹽於治療與催產素受體相關之CNS疾病(該等疾病為自閉症、壓力(包括創傷後壓力症)、焦慮(包括焦慮症及抑鬱症)、精神分裂症、精神疾病及失憶症、酒精戒斷、藥物成癮)及於治療普瑞德-威利症候群之用途。
進一步之目標係新穎式I化合物及包含其之藥物之製法。
本發明可提供選擇性有效化合物，從而提供在治療特定CNS疾病(包括自閉症、壓力(包括創傷後壓力症)、焦慮(包括焦慮症及抑鬱症)、精神分裂症、精神疾病及失憶症、酒精戒斷、藥物成癮)及治療普瑞德-威利症候群方面的替代品及/或改良。
已證實本發明肽針對顯示於表中之血管加壓素受體V1a及V2具有非常好的選擇性。此種選擇性可具有作為藥物使用避免副作用之之主要優點。該等生理學效應就目的在於治療中樞神經系統之疾病之藥物而言可被視為是非所欲副作用。因此希望獲得具有相對於血管加壓素受體之催產素受體選擇性之藥物。
如本文所用，術語「低碳數烷基」表示包含1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似者。
術語「經羥基取代之低碳數烷基」表示如上定義之低碳數烷基，其中至少一個氫原子係經羥基置換。
術語「環烷基」表示包含3至6個碳原子之環烷基鏈。
如本文所用，術語「五員芳族雜環基」表示咪唑基、噻吩基、 呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基或異噁唑基。
術語「醫藥上可接受的酸加成鹽」涵蓋與諸如以下之無機及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似者。
較佳之五員雜環為咪唑環。
較佳為其中o為0及m為2之式I化合物。
已製得以下特異性化合物並測試其對催產素受體之激動活性：
本發明之式I化合物之製備可依循序或收斂合成路徑進行。熟習此項技藝者已知進行反應及所得產物純化時所需要的技術。
本文中化合物係依固相肽化學標準方法利用Fmoc及Boc兩種方法合成。以人工方式進行之反應係於室溫下進行，而微波輔助性肽合成係於提高之溫度下進行。
一般合成法說明：
以人工方式或使用微波技術，經由如由例如：Kates與Albericio編輯，「Solid Phase Synthesis：A practical guide」，Marcel Decker，紐約、巴塞爾，2000年所提及的當前最先進技術固相合成方案(Fmoc-化學)，合成線性肽。使用TentaGel-S-RAM樹脂(0.24meq/g)作為固體擔體。所有Fmoc-胺基酸係在藉由HOBT/HBTU 1：1(0.5mol/L，含於DMF中)及4eq DIPEA(2mol/L，含於NMP中)活化後，以過量10倍方式添加。利用含於DMF中之20%哌啶裂解Fmoc。
烯丙基/Aloc裂解及內醯胺環化法：
於RT下，利用含20eq苯基矽烷之DCM溶液及0.05eq肆(三苯基膦)鈀，以人工方式處理樹脂30min。重複該程序。利用含0.5%二硫代胺基甲酸鈉之DMF溶液洗滌該樹脂。為了在珠粒上形成內醯胺，再次添加活化試劑至樹脂且於RT下再振盪8h。藉由茚三酮-試驗(Ninhydrin-test)驗證環化之完成度。利用含於DMF中之標準肽活化試劑處理粗製肽。藉由HPLC監測該環化作用。
裂解：
於RT下，將三氟乙酸、三異丙基矽烷及水(95/2.5/2.5)之裂解混合物(cleavage-cocktail)添加至該樹脂且振盪1h。裂解之肽於冷醚(-18℃)中沉澱。該肽進行離心，及利用冷醚洗滌殘餘物兩次。將該殘餘物溶解於水/乙腈中並凍乾。
純化：
利用逆相高效液相層析法(RP-HPLC)，使用Reprospher 100 C18-T管柱(100×4.6mm，5μm粒度)作為固定相及水/乙腈作為洗脫劑(歷時30min梯度1至50% MeCN)，純化肽。收集溶離份及藉由LC/MS分析。合併純產物樣本並凍乾。所有肽係呈白色粉末形式獲得，純度為>85%。藉由質譜法識別產物。
所有標準胺基酸均購自CEM。Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Phe(4-NHBoc)-OH、Fmoc-DAP(Aloc)-OH、Fmoc-DAB(Aloc)-OH及Fmoc-SAR-OH購自Bachem。Fmoc-β-高脯胺酸購自Chem-Impax。Fmoc-β-Ala-OH及單-tBu-琥珀酸鹽購自Sigma-Aldrich。
提供實例6合成法之詳細說明以進一步例示合成條件：
肽合成：
使用CEM微波技術，於提高之溫度(78℃)及0.25mmol規模下，每種胺基酸5分鐘偶聯時間，合成肽。使用TentalGel-S RAM樹脂作為固體擔體(0.24meq/g)來進行該合成。將所用之所有胺基酸溶解於DMF中達成0.2mol濃度。使用HOBT/HBTU 1：1(0.5mol/L)4eq.之混合物與DIPEA 4eq.以活化該等胺基酸。利用含於DMF中之哌啶(20%)達成Fmoc-裂解歷時3min。重複Fmoc-裂解。
Aloc及烯丙基裂解：
於RT下，利用含20eq.苯基矽烷及0.05eq.肆三苯基膦鈀之DCM(5ml)溶液以人工方式處理樹脂30min。重複該程序。利用含0.5%二硫代胺基甲酸鈉之DMF溶液洗滌該樹脂兩次。利用DCM重複該洗滌步驟。
珠粒上(On-bead)環化：
再次添加含於DMF中之偶聯試劑(4ml 0.5mol/L溶液HOBT/HBTU(1：1)與1ml DIPEA(4eq.))至該樹脂。於RT下振盪該漿液約8h。利用DMF及DCM洗滌該樹脂兩次。藉由茚三酮試驗驗證環化 之完成。
自樹脂裂解：
於RT下，將10ml裂解混合物(TFA；TIS；水(95/2.5/2.5))添加至該樹脂且振盪1h。於冷醚(-18℃)中沉澱裂解肽。對該肽進行離心及利用冷醚洗滌沉澱兩次。將該沉澱溶解於H2O/乙腈中並凍乾獲得210mg白色粉末。
純化：
藉由製備型HPLC於Reprospher 100 C18-T管柱(100×4.6mm，5μm粒度)上純化粗製肽。使用0.1% TFA/水/乙腈之混合物作為洗脫劑系統，梯度為0至30min內0至50%乙腈。收集溶離份及藉由分析型HPLC校對。合併含有純產物之溶離份並凍乾。獲得7.2mg白色粉末。
據此合成列於以下之所有其他肽。
縮寫：
Fmoc：9-茀基甲氧羰基
Gly：甘胺酸
His(Trt)：三苯甲基保護之組胺酸
Sar：肌胺酸
Glu：麩胺酸
Asn(Trt)：三苯甲基保護之天冬醯胺酸
Gln(Trt)：三苯甲基保護之麩醯胺酸
Ile：異亮胺酸
Tyr：酪胺酸
Leu：亮胺酸
Pro：脯胺酸
Ala：丙胺酸
Orn：鳥胺酸
Thr：蘇胺酸
Val：纈胺酸
Dab：二胺基丁酸
Dap：二胺基丙酸
D-Pro：D-脯胺酸
MeLeu：α-甲基-亮胺酸
Cha：β-環己基丙胺酸
Nle：正亮胺酸
Chg：環己基甘胺酸
HoLeu：高亮胺酸
Tle：第三丁基甘胺酸
Hyp：反-4-羥基-L-脯胺酸
FluoroPro：反-4-氟-L-脯胺酸
Hpr：高脯胺酸
Aib：胺基異丁酸
Aze：(S)-N-氮雜環丁烷-2-羧酸
Ser：絲胺酸
2AOC-OH：L-胺基辛酸
2ADC-OH：L-胺基癸酸
cyLeu：環亮胺酸
Aloc：烯丙氧基羰基
HOBT：N-羥基苯并三唑
HBTU：六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
NMP：N-甲基吡咯啶酮
DIPEA：N,N-二異丙基胺
DCM：二氯甲烷
MeCN：乙腈
實例1
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH、Fmoc-SAR-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值994.1；觀察值994.9
實例2
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-SAR-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH
MS(M+H+)：預期值944.1；觀察值944.4
實例3
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH
MS(M+H+)：預期值985.1；觀察值986.3
實例4
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-β-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值984.5；觀察值984.9
實例5
使用以下胺基酸：Fmoc-SAR-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH
MS(M+H+)：預期值984.5；觀察值984.9
實例6
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值931.0；觀察值932.0
實例7
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值914.9；觀察值915.9
實例8
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、 Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值971.1；觀察值971.5
實例9
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值980.1；觀察值981.5
實例10
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH
MS(M+H+)：預期值970.1；觀察值970.8
實例11
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、FMOC-Phe(4-NHBoc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值1020.0；觀察值1021.0
實例12
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-SAR-OH
MS(M+H+)：預期值985.1；觀察值985.4
實例13
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-SAR-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值945.1；觀察值945.4
實例14
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-D-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值971.1；觀察值971.5
實例15
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值971.1；觀察值971.3
實例16
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值902.9；觀察值903.8
實例17
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值944.5；觀察值945.0
實例18
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值928.9；觀察值929.7
實例19
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Pro- OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值957.1；觀察值957.8
實例20
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值957.1；觀察值957.9
實例21
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值986.1；觀察值986.9
實例22
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-D-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值971.1；觀察值971.5
實例23
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值971.1；觀察值971.5
實例24
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值971.1；觀察值971.8
實例25
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值932.9；觀察值933.6
實例26
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值931.0；觀察值931.6.
實例27
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值979.0；觀察值979.5
實例28
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值918.9；觀察值919.7
實例29
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值960.9；觀察值962.1
實例30
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值932.0；觀察值932.6
實例31
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值960.0；觀察值960.9
實例32
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、 Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值995.0；觀察值996.0
實例33
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值945.0；觀察值945.0
實例34
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值969.0；觀察值969.7
實例35
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值995.0；觀察值996.0
實例36
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-MeLeu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值955.1；觀察值985.1
實例37
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值888.0；觀察值888.6
實例38
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值1018.1；觀察值1018.8
實例39
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Cha-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值985.1；觀察值985.6
實例40
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值945.0；觀察值945.5
實例41
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Chg-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值971.1；觀察值971.9
實例42
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dap-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值918.0；觀察值918.7
實例43
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-HoLeu-OH、Fmoc-Sar- OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值959.1；觀察值959.9
實例44
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Tle-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值945.0；觀察值944.7
實例45
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Hyp-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值987.1；觀察值988.0
實例46
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-FluoroPro-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值989.1；觀察值989.3
實例47
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Hpr-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值985.1；觀察值985.1
實例48
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-cyLeu-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值943.0；觀察值943.1
實例49
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值917.0；觀察值917.8
實例50
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aze-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值957.0；觀察值957.1
實例51
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-MeLeu-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值959.1；觀察值959.7
實例52
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-MeLeu-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值903.0；觀察值903.2
實例53
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-2AOC-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值973.0；觀察值973.5
實例54
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-2ADC-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值1001.1；觀察值1000.5
實例55
使用以下胺基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Glu(烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
MS(M+H+)：預期值916.0；觀察值917.2
材料及方法 細胞培養及產生穩定純系
以編碼人類V1a、人類催產素(OTR)或人類V2受體中任一者之表現質體轉染中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，人類V2受體係與嵌合Gqs5 G蛋白組合，以再引導信號至鈣流動(Calcium flux)。藉由限制稀釋法選殖穩定細胞，以獲得表現人類V1a、人類V2+Gqs5或人類OTR受體中任一者之單株細胞系，及基於偵測受體活化後細胞中鈣流動之螢光成像板讀取器(FLIPR)上所偵測到的功能反應進行選擇。該等穩定細胞系 於包含10%牛胎血清(FBS)、1%青黴素-鏈黴素、1% L-麩胺酸、200ug/ml遺傳黴素之F-12 K營養混合物(Kaighns改良)中，於37℃下，在95%濕度之10% CO2培養箱中生長。
使用螢光成像(螢光成像板讀取器，FLIPR)的鈣流動檢測法
於檢測法前一日下午，以50,000個細胞/孔之密度將細胞接種至具有透明底部而可自各孔底部進行細胞檢查及螢光測量之黑色96孔板中。該細胞密度足夠在第二天獲得匯合單層。每次實驗均新鮮製備包含20mM HEPES(pH 7.3)及2.5mM丙磺舒(probenecid)(檢測緩衝液)之無酚紅漢克氏(Hanks)平衡鹽溶液。使用Beckman Biomek 2000實驗室自動化工作臺，在含有1% DMSO之檢測緩衝液中進行化合物稀釋。染料加載緩衝液係由含於檢測緩衝液中之最終濃度2μM Fluo-4-AM(溶解於DMSO及普流羅尼酸(pluronic acid)中)所組成。排除孔中存在的培養基，在各孔添加100μl染料加載緩衝液且於37℃下，在95%濕度與5% CO2培養箱中培養約60min。一旦加載染料時，即於Embla細胞清洗器上使用檢測緩衝液徹底洗滌該等細胞，以移除任何未被吸收之染料。各孔中精確地留有100μl檢測緩衝液。
將包含染料加載細胞之各96孔板置於FLIPR機器中並設定雷射強度至適宜水平以偵測低基準螢光。為測試作為激動劑之化合物，將25μl經稀釋之化合物添加至該板10秒進行螢光測量及記錄保持5分鐘之螢光反應。將螢光資料標準化至設定100%針對最大反應及0%針對最小反應之內源完全激動劑劑量-反應。如下利用四參數邏輯方程式結合Microsoft Excel XL擬合建構各激動劑濃度-反應曲線：Y=最小值+((最大值-最小值)/(1+10(LogEC50-X)nH))，其中y為標準化螢光%，最小值為最小值y，最大值為最大值y，logEC50為產生最大誘發螢光之50%之log10濃度，x為激動劑化合物濃度之log10及H為該曲線之斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。最大值以百分比表示激動劑測試化合物之效 力。以EC50值表示獲得半最大反應之激動劑濃度，其之對數可提供pEC50值。
可提供以下針對於特異性肽之EC50(nM)、及效力(%)、以及針對於hV1a及hV2之對照資料：
式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受的鹽可用作藥物，例如呈醫藥製劑形式。可較佳經皮、經鼻內、經皮下注射或經靜脈內(iv)投與該等醫藥製劑。
經皮投與為活性成分跨皮膚遞送達成全身分佈之投藥途徑。實 例包括針對於藥物遞送使用的經皮貼布、及針對於醫學或美學目的使用的經皮植入物。
鼻腔投與可用於遞送藥物以達成局部或全身效應，以鼻噴霧劑(nasal spray)達成局部效應是相當普遍的。肽藥物可呈鼻噴霧劑形式投與以避免在口服後發生藥物降解。
對於肽藥物之投與而言，皮下注射亦係常用的。肌肉內注射係將藥物直接注射至肌肉中。肌肉內注射為藥品投藥之若干可供選擇方法之一。其通常係用於以小量投與之藥品之特定形式。應在皮下提供該等注射。
經靜脈內途徑係將液體物質直接輸注至靜脈中。與其他投藥途徑相比，經靜脈內途徑為遞送流體及藥品至全身之最為快速的方式。
此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他治療上有價值物質。
包含式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽及治療上惰性載劑之藥物亦為本發明之一目標，正如一種其製備方法，該方法包括使一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受的酸加成鹽及若需要之一或多種其他治療上有價值物質與一或多種治療上惰性載劑共同形成蓋倫製劑投藥形式(galenical administration form)。
根據本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統疾病之其等，例如，治療或預防自閉症、壓力(包括創傷後壓力症)、焦慮(包括焦慮症及抑鬱症)、精神分裂症、精神疾病及失憶症、酒精戒斷、藥物成癮及用於治療普瑞德-威利症候群。
劑量可在寬廣範圍內改變且當然將必須在各特定情形中針對個人要求作調整。成人之劑量可自每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物(或對應量之其醫藥上可接受的鹽)改變。日劑量可以單次給藥或 分次給藥方式投與，另外，當發現指出此點時，亦可超出上限。

Claims (16)

  1. 一種式I之化合物， 其中：R1 為羥基或胺基；R2 為第二丁基或異丁基；R3 為-(CH2)2C(O)-NH2、-(CH2)3-NH2或-CH2-五員芳族雜環基；R4 為氫或C1-7-烷基；R5 為氫或C1-7-烷基；或R4及R5可與其所連接的N及C原子共同形成未經取代或經羥基或鹵素取代之吡咯啶環、哌啶環或氮雜環丁烷環；R6 為氫、C1-7-烷基、經羥基取代之C1-7-烷基、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)2C(O)NH2、未經取代或經胺基或羥基取代之苄基、-CH2-五員芳族雜環基、吲哚基、-(CH2)2-S-C1-7-烷基或為-(CH2)1-4-NH2-；R6’為氫或C1-7-烷基；或R6與R6’共同組成環烷基； X 為-C(O)-CHR-NR’-C(O)-；R/R’ 彼此獨立地為氫或C1-7-烷基；m 為2；o 為0或1；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物或其對應對映異構體及/或其光學異構體。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R2為第二丁基。
  3. 如請求項1之式I化合物，其中該五員雜環為咪唑環。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中o為0。
  5. 如請求項1之式I化合物，其中該等化合物為下列：
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物及醫藥上可接受的載劑及/或佐劑。
  7. 一種包含如請求項1至5中任一項之化合物及醫藥上可接受的載劑及/或佐劑之醫藥組合物，其係用於治療自閉症、壓力、焦慮、精神分裂症、精神疾病及失憶症、酒精戒斷、藥物成癮及用於治療普瑞德-威利症候群(Prader-Willi Syndrom)。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該壓力為創傷後壓力症。
  9. 如請求項7之醫藥組合物，其中該焦慮為焦慮症及抑鬱症。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物，其係用作治療性活性物質。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物，其係用作治療性活性物質，用於治療自閉症、壓力、焦慮、精神分裂症、精神疾病及失憶症、酒精戒斷、藥物成癮及用於治療普瑞德-威利症候群。
  12. 如請求項11之化合物，其中該壓力為創傷後壓力症。
  13. 如請求項11之化合物，其中該焦慮為焦慮症及抑鬱症。
  14. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其用於製備藥物，用於治療性且/或預防性治療自閉症、壓力、焦慮、精神分裂症、精神疾病及失憶症、酒精戒斷、藥物成癮及用於治療普瑞德-威利症候群。
  15. 如請求項14之用途，其中該壓力為創傷後壓力症。
  16. 如請求項14之用途，其中該焦慮為焦慮症及抑鬱症。
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