CN102656183B - 催产素受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及催产素受体激动剂化合物，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物在制造用于治疗尤其是腹部疼痛、肠易激综合征(IBS)、孤独症、勃起功能障碍、女性性功能障碍、分娩诱导和维持、泌乳诱导和维持、产后出血、创伤后应激障碍(PTSD)、疼痛、焦虑症和其他病症的药物中的用途，以及其中施用所述化合物、用于治疗所述病症的方法。所述化合物由通式(I)表示，如说明书中进一步所限定：

Description

催产素受体激动剂
发明领域
本发明涉及催产素受体激动剂化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物在制造用于治疗尤其是腹部疼痛(abdominalpain)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)(IBS)、孤独症(autism)、勃起功能障碍(erectiledysfunction)、女性性功能障碍(femalesexualdysfunction)、分娩诱导和维持(laborinductionandmaintenance)、泌乳诱导和维持(lactationinductionandmaintenance)、产后出血(postpartumhemorrhage)、创伤后应激障碍(PostTraumaticStressDisorder)(PTSD)、疼痛(pain)、焦虑症(anxiety)和其他病症的药物中的用途，以及其中施用所述化合物、用于治疗所述病症的方法。
背景
肽类催产素受体激动剂包括天然激素催产素和卡贝缩宫素(carbetocin)。
催产素是有效的子宫收缩剂，临床上用来引产，并且已经显示促进泌乳的发生和维持(Gimpl等，Physiol.Rev.(生理学评论)，81，(2001)，629-683；Ruis等，BMJ，283，(1981)，340-342)。卡贝缩宫素(1-脱氨-1-碳(carba)-2-酪氨酸(O-甲基)-催产素)也是一种临床上用于控制子宫收缩乏力和大量出血的有效子宫收缩剂。进一步的研究表明催产素激动剂有效用于治疗炎症和疼痛，包括腹痛和背痛(Yang，Spine(脊柱)，19，(1994)，867-71)；性功能障碍，包括男性(Lidberg等，Pharmakopsychiat.，10，(1977)，21-25)和女性(Anderson-Hunt，等，BMJ，309(1994)，929)；肠易激综合征(IBS；Louvel等，Gut，39，(1996)，741-47)、便秘和胃肠梗阻(Ohlsson等，Neurogastroenterol.Motil.(神经胃肠运动)，17，(2005)，697-704)；孤独症(Hollander等，Neuropsychopharm.，28，(2008)，193-98)、应激(stress)(包括创伤后应激障碍，PTSD；Pitman等，PsychiatryResearch(精神病学研究)，48，107-117)、焦虑症(anxiety)(包括焦虑性障碍(anxietydisorder))和抑郁症(depression)(Kirsch等，J.Neurosci.(神经科学杂志)，25(49)，11489-93；Waldherr等，PNAS，104，(2007)，16681-84)；外科手术失血(surgicalbloodloss)、控制产后出血(Fujimoto等，ActaObstet.Gynecol.，85，(2006)，1310-14)、分娩诱导和维持(Flamm等，Obstet.Gynecol.，70，(1987)709-12)、伤口愈合和感染；乳腺炎(mastitis)和胎盘娩出(placentadelivery)；和骨质疏松症(osteoporosis)。另外，催产素激动剂可以有效用于诊断癌症和胎盘功能不全(placentalinsufficiency)。
大量的努力继续鉴定和开发对人催产素受体具有充分效力的化合物。已经合成了催产素的类似物。此类类似物记载在Grzonka等，J.Med.Chem.(药物化学杂志)，26，(1983)，555-559和J.Med.Chem.(药物化学杂志)，26，(1983)，1786-1787，和等，E.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)，355，(1998)，203-210。另外，Fragiadaki等在E.J.Med.Chem.(欧洲药物化学杂志)，(2007)，799-806中已经描述了对催产素受体具有拮抗剂活性的催产素类似物。
本发明可以提供有效的和作用持续时间长的化合物，其在例如，腹部疼痛、肠易激综合征(IBS)、孤独症、勃起功能障碍、女性性功能障碍、分娩诱导和维持、泌乳诱导和维持、产后出血、创伤后应激障碍(PTSD)、疼痛、焦虑症、外科手术失血、癌症诊断、便秘、抑郁症、失眠症、乳腺炎、OB诊断(用于胎盘功能不全)、骨质疏松症、胎盘娩出和伤口愈合/炎症的治疗中提供可行的替代物和/或改善。
详述
本发明涉及由由结构式(I)表示的化合物：
或其药用盐，
其中：
W和X独立地选自CH2和S，但不可以同时是CH2；
A是选自下列的氨基酸：在侧链上被5元-或6-元杂芳环取代的丙氨酸；
酪氨酸；和在苯环上，例如在苯环的4-位处，被卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基羟基、C1-4烷基或氨基取代的苯丙氨酸；
B是选自下列的氨基酸：异亮氨酸；和在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸；
C是选自下列的氨基酸：脯氨酸，其中脯氨酸在侧链上，例如在4-位处任选地被羟基、C1-4烷氧基、卤素或叠氮化物取代的脯氨酸；和其中脯氨酸侧链任选地被杂原子中断并且任选地被中断的侧链任选地被C1-4烷基取代的脯氨酸；
D是选自下列的氨基酸：亮氨酸；高亮氨酸；异亮氨酸；和在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸；和
E是选自下列的氨基酸：甘氨酸和氮杂甘氨酸，条件是如果C是4-羟脯氨酸，则A必定是在苯环上被卤素或C1-4烷基羟基取代的苯丙氨酸，并且如果C是4-羟脯氨酸且A是在苯环上被卤素取代的苯丙氨酸，则B或D必定是在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸，或D必定是异亮氨酸，
进一步的条件是如果A是在苯环上被C1-4烷基或卤素取代的苯丙氨酸，则C必定是脯氨酸或在侧链上被卤素取代的脯氨酸，
进一步的条件是如果A是在苯环上被卤素取代的苯丙氨酸，则B或D必定是在α-碳上被C4-6环烷基取代的甘氨酸，或D必定是异亮氨酸。
本文提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中A是4-卤代苯丙氨酸，例如，Cpa(4-氯代苯丙氨酸)；4-溴代苯丙氨酸，或其中A是在侧链上被5元-或6-元杂芳环取代的丙氨酸，例如，Ala(2-Fur)(2-呋喃基丙氨酸)，Ala(3-Fur)(3-呋喃基丙氨酸)；2-Thi(2-噻吩基丙氨酸)；3-Thi(3-噻吩基丙氨酸)；2-或3-吡咯基丙氨酸；2-、3-或4-吡啶基丙氨酸；2-、4-或5-咪唑基丙氨酸；2-、4-或5-噻唑基丙氨酸；2-或5-噻二唑基；5-四唑基；等。本文还提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中A是酪氨酸，或其中A是在苯环的4-位处被C1-4烷氧基取代或被氨基取代的苯丙氨酸，例如，Tyr(Me)(4-甲氧基苯丙氨酸)；4-乙氧基苯丙氨酸；Aph(4-氨基苯丙氨酸)；4-N，N-二甲基氨基苯丙氨酸；等。本文还提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中A是在苯环的4-位处被C1-4烷基羟基、C1-4烷基或卤素取代的苯丙氨酸，例如，Phe(4-Et)(4-乙基苯丙氨酸)；4-甲基苯丙氨酸；Phe(4-CH2OH)(4-羟基甲基苯丙氨酸)；4-羟基乙基苯丙氨酸；Phe(Br)(4-溴代苯丙氨酸)；4-氯代苯丙氨酸；4-氟代苯丙氨酸；等。
本文提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中B是异亮氨酸，或是被C4-6环烷基取代的甘氨酸，诸如Gly(cPe)(环戊基甘氨酸)，Gly(cBu)(环丁基甘氨酸)，环己基甘氨酸；等。
本文提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中C是在脯氨酸环的4-位处任选地被羟基、C1-4烷氧基、卤素或叠氮基取代的脯氨酸，例如，Hyp(4-羟脯氨酸)；Hyp(Me)(4-甲氧基脯氨酸)；Pro(F)(4-氟代脯氨酸)；Pro(N3)(4-叠氮基脯氨酸)等。本文还提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中B是在脯氨酸环中被杂原子中断并且任选地在脯氨酸环上被C1-4烷基取代的脯氨酸，例如，Thz(4-硫代脯氨酸)或Dmt(5，5-二甲基硫代脯氨酸)等。
本文提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中D是亮氨酸，Hol(高亮氨酸)，异亮氨酸，和被C4-6环烷基取代的甘氨酸，诸如Gly(cPe)(环戊基甘氨酸)Gly(cBu)(环丁基甘氨酸)，环己基甘氨酸；等。
本文提供了由上述式I表示的更多的化合物，其中E是甘氨酸或AzGly(氮杂甘氨酸)。
本文还提供了用作药物的如上由通用结构式I所述的化合物，和其具体的结构变体。本文还提供了包含治疗有效量的至少一种作为活性成分的如上所述的化合物以及至少一种药用辅剂、稀释剂或载体的药物组合物。
为了本发明的目的，使用下面的术语。
C1-4烷基表示具有1-4个碳原子的取代基，当该表述不涉及被讨论的烷基链的结合位点或其结构异构体时，包括异-、仲-和叔-构型。
C4-6环烷基表示含有4-6个碳原子的碳环体系。该环系可以含有碳原子之间的不饱和键，包括，例如，环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
5元杂芳环体系是具有5个环原子的单环芳环体系，其中1、2、3或4个环原子独立地选自N、O和S。这样的环系可以是，例如，噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基等。
6元杂芳环体系是具有6个环原子的单环芳环体系，其中1、2、3或4个环原子独立地选自N、O和S。这样的环系可以是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。
取代基部分可以是，例如，卤素(氟、氯、溴)原子，和烷基、环烷基、羟基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、烷硫基(-S-烷基)、烷基羟基(-烷基-OH)、叠氮化物(N3)、氨基(-NR1R2，其中R1和R2可以独立地是氢或C1-4烷基)或5-或6-元杂芳基。
药用盐的实例包括酸加成盐，例如，通过与氢卤酸诸如氢氯酸和无机酸，诸如硫酸、磷酸和硝酸，以及脂族酸、脂环酸、芳族酸或杂环磺酸或羧酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、双羟萘酸(embonicacid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸反应形成的盐。
具体地，本说明书涉及，但不限于，特殊的举例说明的化合物，诸如下面公开的那些或其药用盐：
此外，本发明涉及用作药物的如上所示的化合物。
因此，本发明还涉及包含作为活性成分的如上所示的化合物以及药用辅剂、稀释剂或载体的药物组合物。
所述药物组合物可以适于口服、静脉内、肌内、局部、腹膜内、经鼻、口腔、眼内、耳内、舌下或皮下给药或适于经呼吸道给药，例如，以气雾剂或空气悬浮的细粉的形式。因此所述组合物可以例如采取片剂、胶囊剂、粉剂、微粒、颗粒剂、糖浆剂、混悬剂、溶液、经皮贴片或栓剂的形式。
应当注意根据本发明的组合物可以任选地包括两种或以上的上面概述的化合物。
本发明的药物组合物可以任选地包含，例如，至少一种另外的添加剂，所述添加剂选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、着色剂和它们的任意混合物。所述和其他添加剂的实例可见“HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物赋形剂手册)”；A.H.Kibbe主编，第三版，美国AmericanPharmaceuticalAssociation(美国药学协会)和英国药学出版社(PharmaceuticalPressUK)，2000。
本发明的药物组合物例如可以适于皮下、静脉内或肌内给药。其可以包含优选地与受者的血液等渗的本发明的化合物的无菌含水制剂。此含水制剂可以根据已知的方法使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。静脉内制剂(卡贝缩宫素)是也适用于本文公开的本发明的化合物的适当的药物配方的实例。水、林格溶液和等渗氯化钠溶液是示例性的可接受的稀释剂。所述制剂还可以包含赋形剂诸如磷酸钠、柠檬酸、氯化钠、甘油、山梨醇溶液、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和氯代丁醇。
另外，本发明涉及如上所概述的化合物用于治疗一种或多种医学病症的用途，或在制造用于治疗一种或多种医学病症的药物中的用途，所述医学病症诸如腹部疼痛、肠易激综合征(IBS)、孤独症、勃起功能障碍、女性性功能障碍、分娩诱导和维持、泌乳诱导和维持、产后出血、创伤后应激障碍(PTSD)、疼痛、焦虑症、外科手术失血、癌症诊断、便秘、抑郁症、失眠症、乳腺炎、OB诊断(用于胎盘功能不全)、骨质疏松症、胎盘娩出和伤口愈合/炎症。在此，术语焦虑症包括焦虑障碍。焦虑障碍包括亚指征广泛性焦虑障碍(subindicationsgeneralizedanxietydisorder)、惊恐障碍(panicdisorder)、广场恐怖症(agoraphobia)、恐怖症(phobias)、社交焦虑障碍(socialanxietydisorder)、强迫症(obsessive-compulsivedisorder)、创伤后应激障碍和分离焦虑症(separationanxiety)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗腹部疼痛、肠易激综合征(IBS)、孤独症、勃起功能障碍、女性性功能障碍、分娩诱导和维持、泌乳诱导和维持、产后出血、创伤后应激障碍(PTSD)、疼痛、焦虑症、外科手术失血、癌症诊断、便秘、抑郁症、失眠症、乳腺炎、OB诊断(用于胎盘功能不全)、骨质疏松症、胎盘娩出和伤口愈合/炎症的方法。
根据本发明的化合物的典型剂量在宽范围内变化，并且将取决于各种因素诸如每个患者的个体需要和给药途径。具有本领域普通技术的医生应该能够根据手边的情况对剂量进行优化。
例如，如果本发明的组合物用于产后出血(例如，用于静脉内或肌内给药)，则典型剂量可以在0.5-200μg/kg体重的范围内。技术人员或医生可以考虑与此剂量范围和实际实施相关的变化从而适应于手边的情况。
在另一个实施例中，本发明的组合物可以作为鼻内剂型施用，例如，用于治疗肠易激综合征、泌乳促进和维持或性功能障碍。在此实施例中，其可以以分剂量施用，例如分成1、2或3次亚剂量(例如，泡夫(puffs))，例如，递送至一侧或两侧鼻孔。通过鼻内途径给药的剂量实例为0.05-15.0μg/kg体重。
在另一个实施例中，本发明的组合物可以用于皮下(sc)、鼻内或口腔给药，例如，用于治疗焦虑障碍或抑郁症。用于皮下(sc)、或口腔给药的剂量实例为0.5-1000μg/kg体重。所述剂量可以，例如，根据需要一天一次或多次给药，例如，一天一次或两次。
使用的缩写为：
除非另外指明，使用L-氨基酸和对其采用常规的氨基酸术语。
实验(合成)
氨基酸衍生物和树脂购自商业供应商(Bachem，BioQuadrant，ChemImpex，Novabiochem，PeptidesInternational，RSPAminoAcids和Synthetech)。Fmoc-Cys(叔丁氧基羰基丙基)-OH和Fmoc-Hcy(叔丁氧基羰基乙基)-OH根据文献合成[Prochazka等，Collect.Czech.Chem.Commun.，57，(1992)，1335和Wisniewski等的WO03/072597]。其他化学品和溶剂由Sigma-Aldrich，Fluka和AcrosOrganics提供。
本文的化合物通过固相肽化学中的标准方法使用Fmoc方法学来合成。Fmoc-保护的氨基酸的所有偶联均使用DIC/HOBt/DMF介导。使用处于DMF中的20％哌啶进行Fmoc基团的去除。
除非另外提供，所有反应在室温下进行。除了前面引用的参考文献以外，下面的标准参考文献对一般的试验装置以及所需的起始物质和试剂的可用性提供了进一步的指导：
Kates和Albericio编辑，“SolidPhaseSynthesis：APracticalGuide(固相合成：操作指南)”，MarcelDekker，纽约，巴塞尔，2000；
Stewart和Young，“SolidPhaseSynthesis(固相合成)”，PierceChemicalCompany，1984；
Bisello，等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，(1998)，273，22498-22505；和
Merrifield，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会会志)(1963)，85，2149-2154。
合成的肽的纯度可以通过分析性反相HPLC来确定。肽的结构完整性可以使用氨基酸分析和电喷雾质谱法来确认。
除非另外指明，所有氨基酸偶联遵循Fmoc方法学。
在6位中引入的氨基酸衍生物为下面之一：Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Hcy(叔丁氧基羰基乙基)-OH或Fmoc-Cys(叔丁氧基羰基丙基)-OH。6位为Fmoc-Cys(Trt)-OH的肽类似物需要Mpa(Trt)-OH与树脂结合的八肽残基的N端偶联。
使用TFA/TIS/H2O95/2.5/2.5(v/v/v)溶液将使用Rink酰胺树脂支持物合成的肽和任何酸易分解保护基团诸如Boc、三苯甲基和叔丁基一起从树脂上裂解。在从树脂上裂解肽之后将所述肽环化。
通过用碘氧化溶解在10％TFA(水溶液)中的线性肽来实现通过形成二硫化物(环)对线性九肽的环化作用。通过用高稀释度的HBTU/DIPEA/DMF或PyBOP/DIPEA/DMF介导来实现通过形成酰胺键对线性九肽的环化作用。
肽通过在磷酸三乙基铵缓冲液(水溶液)中的制备性HPLC进行纯化并用乙酸(水溶液)/乙腈缓冲系统脱盐。汇集并冻干纯度超过97％的级分。
在所有的合成中，在waters600液相色谱仪上进行分析性HPLC，使用VydacC18，5μm，4.6x250mm柱，流速为2ml/min。在Waters2000液相色谱仪上进行制备性HPLC，使用PrePak47x300mm柱体，流速为100ml/min。最终的化合物分析在1100Agilent液相色谱仪上进行，使用VydacC18，5μm，2.1x250mm柱，流速为0.3ml/min。在FinniganMAT光谱仪上记录质谱。
提供下面的详细实施例以进一步说明所述合成：
化合物7；carba-1-[Cpa2，Pro(4-F)7]dOT的制备：
使用的氨基酸衍生物为Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro(4-F)-OH(BioQuadrant)、Fmoc-Cys(叔丁氧基羰基丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH和Boc-Cpa-OH(Synthetech)。没有指定生产厂商的衍生物获自PeptideInternational。Fmoc-Cys(叔丁氧基羰基丙基)-OH如上进行合成。
完全保护的肽树脂从0.5g(0.125mmol)TentagelRink酰胺树脂(PeptideInternational)开始手工合成。进行DIC/HOBt/DMF介导的与3倍过量的氨基酸衍生物的单偶联(singlecoupling)。使用处于DMF中的20％哌啶去除Fmoc基团。在完成固相合成后，所述树脂用TFA/TIS/H2O96/2.5/1.5(v/v/v)溶液(30ml)处理1.5h并滤出。滤液真空浓缩，并且用二乙醚沉淀粗制的线性肽。处于DMF(150ml)、DIPEA(0.174ml)和HBTU(50mg)中的沉淀加入至充分搅拌溶液中。通过分析性HPLC监测反应。反应溶液真空浓缩并将残渣溶解在AcOH/CH3CN/H2O中。混合物负载至HPLC柱上并使用pH5.2的磷酸三乙基铵缓冲液纯化。使用乙腈梯度洗脱化合物。汇集纯度超过97％的级分，用水(2体积)稀释，并且负载至用2％AcOH(水溶液)预平衡的柱上。所需的化合物用CH3CN的快速(3％/min)梯度洗脱。对含有所需产物的级分进行汇集并冻干。获得57.9mg(基于起始树脂的负载量并假设85％的肽含量，～40％产率)白色无定形粉末。HPLC：Rt＝12.4min，梯度：5％B持续0.5min.，0.5min内5→40％B，20min内40→60％B和100％B持续5min.，t＝40℃，溶剂A0.01％TFA(水溶液)，溶剂B70％CH3CN，0.01％TFA(水溶液)；纯度：99.6％；MS(M+H+)：预测值1010.4，观察值1010.5。
化合物12；carba-6-[Cpa 2 ，Hyp 7 ，Gly(cPe) 8 ]dOT的制备：
使用的氨基酸衍生物为Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly(cPe)-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH(Novabiochem)、Fmoc-Hcy(叔丁氧基羰基乙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH和Boc-Cpa-OH(Synthetech)。没有指定生产厂商的衍生物获自PeptideInternational。Fmoc-Hcy(叔丁氧基羰基乙基)-OH如上进行合成。
完全保护的肽树脂从0.2gTentagelRink树脂(0.05mmol，PeptideInternational)开始手工合成。进行DIC/HOBt/DMF介导的与3倍过量的氨基酸衍生物的单偶联。使用处于DMF中的20％哌啶去除Fmoc基团。在完成固相合成后，所述树脂用TFA/TIS/H2O96/2.5/1.5(v/v/v)溶液(20ml)处理1.5h并滤出。滤液真空浓缩，并且用二乙醚沉淀粗制的线性肽。沉淀物溶解在DMF(100ml)中并将DIPEA(0.07ml)和HBTU(20mg)加入至充分搅拌溶液中。通过分析性HPLC监测反应。反应溶液真空浓缩并将残渣溶解在AcOH/CH3CN/H2O中。混合物负载至HPLC柱上并使用pH5.2的磷酸三乙基铵缓冲液纯化。使用乙腈梯度洗脱化合物。汇集纯度超过97％的级分，用水(2体积)稀释，并且负载至用2％AcOH(水溶液)预平衡的柱上。所需的化合物用快速(3％/min)梯度洗脱。对含有所需产物的级分进行汇集并冻干。
获得40.0mg(基于起始树脂的负载量并假设85％的肽含量，～66％产率)白色无定形粉末。HPLC：Rt＝10.8min，梯度：5％B持续0.5min.，0.5min内5→40％B，20min内40→60％B和100％B持续5min.，t＝40℃，溶剂A0.01％TFA(水溶液)，溶剂B70％CH3CN，0.01％TFA(水溶液)；纯度：100.0％；MS(M+H+)：预测值1020.5，观察值1020.1。
化合物20；[AzGly 9 ]dOT的制备：
完全保护的N-末端七肽羧酸和C-末端二肽H-Leu-AzGly-NH2的片段缩合获得所述化合物。使用的氨基酸衍生物为用于七肽的Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Mpa(Trt)-OH(PeptidesInternational)和用于C-末端二肽的Boc-Leu-OH(Bachem)。没有指定生产厂商的衍生物获自PeptideInternational。
完全保护的七肽树脂从1.5g(0.9mmol)H-Pro-2-ClTrt树脂(Novabiochem)开始手工合成。进行DIC/HOBt/DMF介导的与3倍过量的氨基酸衍生物的单偶联。使用处于DMF中的20％哌啶去除Fmoc基团。用30％HFIP/DCM(60ml)将被保护的(1-7)肽从树脂裂解持续1.5h。蒸发溶剂，产物用二乙醚沉淀，并且用于随后的片段缩合中而无需进一步纯化。C-末端二肽通过由DCC/DCM/DIPEA介导的Boc-Leu-OH与氨基脲(H2N-NH-CO-NH2·HC1，Aldrich)的偶联，合成为Boc-Leu-AzGly-NH2。二肽(0.46g)用TFA/DCM(40ml)处理1h。蒸发溶剂，残渣溶解在DMF(5ml)中。然后加入七肽(1.67g)在DMF(10ml)中的溶液，随后加入DIPEA(3ml)和PyBOP(0.546g)。1h后，蒸发溶剂，残渣用TIS/TFA98/2(v/v)混合物(50ml)处理1h。反应混合物真空浓缩，且粗制的线性肽用二乙醚沉淀。沉淀物溶解在纯TFA(50ml)中，倒入至磁力搅拌的5％乙腈水溶液(500ml)中，并通过加入甲醇中的0.1MI2氧化所述肽直至黄色持续存在。过量的碘用固体抗坏血酸(Sigma-Aldrich)还原并且通过加入浓氨(水溶液)将溶液的pH调整至约4。混合物负载至HPLC柱上并使用pH5.2的磷酸三乙基铵缓冲液纯化。使用乙腈梯度洗脱化合物。汇集纯度超过97％的级分，用水(2体积)稀释，并且负载至用2％AcOH(水溶液)预平衡的柱上。所需的化合物用乙腈的快速(3％/min)梯度洗脱。对含有所需产物的级分进行汇集并冻干。获得411.9mg(基于使用的N-末端七肽的量并假设85％的肽含量，～39％产率)白色无定形粉末。HPLC：Rt＝17.3min，梯度：1min内0→20％B，20min内20→40％B和100％B持续5min.，t＝40℃，溶剂A0.01％TFA(水溶液)，溶剂B70％CH3CN，0.01％TFA(水溶液)；纯度：100.0％；MS(M+H+)：预测值993.4，观察值993.2。
通过这些合成步骤的类似变化形式制备其他化合物。
表1：制备的式(I)化合物
试验(生物学测试)
体外受体测定：
在转录报告基因测定中通过将hOT受体表达DNA与含有调节萤火虫荧光素酶的表达的细胞内钙响应型启动子元件的报告DNA一起瞬时转染至中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中，或通过将相同的报告DNA构建体转染至稳定表达所述hOT受体的CHO细胞系中来确定例举性化合物对hOT受体的激动剂活性。对于该测定的进一步指导参见Boss等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)(1996)271(18)，10429-10432。细胞暴露于稀释10倍/剂量的化合物的系列稀释液5h，紧接着溶解细胞，确定荧光素酶活性，并且通过非线性回归确定化合物效力和EC50值。在每个实验中将卡贝缩宫素用作内部对照。数据显示在进行的单个测定中的正常变异。
对于本文具体描述的化合物的体外测定结果(hOT效力的EC50值，作为以纳摩尔/l(nM)表示的几何平均数)在约0.01nM至约3.90nM的范围内，例如，约0.01nM至约0.75nM，或例如约0.01nM至约0.50nM，或约0.01nM至约0.25nM，或约0.01nM至约0.10nM。在这些测定中测试的每种化合物对hOT的效力大于卡贝缩宫素。
前面的结果表明本文所公开的化合物包括在本发明的范围内，并且可以例如可用于安全地和有效地治疗人的病症，包括腹部疼痛、肠易激综合征(IBS)、孤独症、勃起功能障碍、女性性功能障碍、分娩诱导和维持、泌乳诱导和维持、产后出血、创伤后应激障碍(PTSD)、疼痛、焦虑症、外科手术失血、癌症诊断、便秘、抑郁症、失眠症、乳腺炎、OB诊断(用于胎盘功能不全)、骨质疏松症、胎盘娩出和伤口愈合/炎症。
本发明的范围进一步在下面的权利要求中定义。

Claims (4)

1.化合物，其中所述化合物选自由下列组成的组：
2.根据权利要求1所述的化合物，其用作药物。
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1所述的化合物以及药用辅剂、稀释剂或载体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗腹部疼痛、肠易激综合征、孤独症、勃起功能障碍、女性性功能障碍、分娩诱导和维持、泌乳诱导和维持、产后出血、创伤后应激障碍、疼痛、焦虑症、外科手术失血、癌症诊断、便秘、抑郁症、失眠症、乳腺炎、用于胎盘功能不全的OB诊断、骨质疏松症、胎盘娩出和伤口愈合或炎症中的一种或多种。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9868766B2 (en) 2012-12-21 2018-01-16 Hoffmann-La Roche Inc. Peptides as oxytocin agonists
US9957298B2 (en) 2014-06-03 2018-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Peptides as oxytocin agonists

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013139861A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Luc Montagnier Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
CR20160562A (es) * 2014-06-06 2017-01-06 Hoffmann La Roche Péptidos como agonistas de la oxitocina
WO2016025629A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 The Regents Of The University Of California Molecular composition for enhancing and rejuvenating maintenance and repair of mammalian tissues
CA2957224A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Ferring B.V. Method of treating prader-willi syndrome
MX2017005692A (es) 2014-10-31 2017-08-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formulacion en polvo.
WO2017060339A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Ferring B.V. New methods for making barusiban and its intermediates
CN106967155B (zh) * 2017-03-17 2018-05-15 兰州凯博药业股份有限公司 一种多肽液相合成缩宫素的方法
WO2019032946A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Ferring B.V. PROCESS FOR PRODUCING OXYTOCIN
AU2018340867B2 (en) * 2017-09-28 2021-05-27 Kinoxis Therapeutics Pty Ltd Metabolite inspired selective oxytocin receptor agonists
WO2019180269A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Cytoo Alk5 inhibitors as skeletal muscle hypertrophy inducers
KR20210062648A (ko) 2018-09-20 2021-05-31 레보 테라퓨틱스 인코포레이티드 카르베토신 완제의약품 및 이를 제조하는 방법
EP3852723A4 (en) 2018-09-20 2022-06-29 Levo Therapeutics, Inc. Stable intranasal formulations of carbetocin
AU2020380587A1 (en) 2019-11-04 2022-01-06 Ferring B.V. Intranasal administration of merotocin for improving lactation
TW202304498A (zh) 2021-03-26 2023-02-01 法商Ｏｔ４Ｂ公司 吞嚥困難之治療
WO2023118303A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Universitaet Wien Highly stable oxytocin derivatives

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485527A1 (fr) * 1980-06-24 1981-12-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Analogues de l'ocytocine et procede de leur preparation
US4349544A (en) * 1976-07-16 1982-09-14 Ceskoslovenska Akademie Ved Method for increasing the milk let down in mammals
US4402942A (en) * 1980-03-24 1983-09-06 Ferring Ab Oxytocin derivatives
US4483794A (en) * 1983-05-10 1984-11-20 Ceskoslovenska Akademie Ved Analogs of neurohypophysial hormones
CN1238781A (zh) * 1996-11-26 1999-12-15 凡林有限公司 七肽催产素类似物
CN101379076A (zh) * 2006-02-10 2009-03-04 辉凌公司 新化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002058721A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-01 Baylor College Of Medicine Trem-1 splice variant for use in modifying immune responses
ES2277640T3 (es) 2002-02-27 2007-07-16 Ferring Bv Productos intermedios y metodos para preparar analogos de heptapeptido de oxitocina.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349544A (en) * 1976-07-16 1982-09-14 Ceskoslovenska Akademie Ved Method for increasing the milk let down in mammals
US4402942A (en) * 1980-03-24 1983-09-06 Ferring Ab Oxytocin derivatives
FR2485527A1 (fr) * 1980-06-24 1981-12-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Analogues de l'ocytocine et procede de leur preparation
US4483794A (en) * 1983-05-10 1984-11-20 Ceskoslovenska Akademie Ved Analogs of neurohypophysial hormones
CN1238781A (zh) * 1996-11-26 1999-12-15 凡林有限公司 七肽催产素类似物
CN101379076A (zh) * 2006-02-10 2009-03-04 辉凌公司 新化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Milk-ejecting and uterotonic activities of oxytocin analogues in rats;BARTH T et al;《Endocrinologia Experimentalis》;19750101;第9卷(第1期);第35-42页 *
Oxytocin receptor ligands: a survey of the patent literature;GIMPL G et al;《Expert Opinion On Therapeutic Patents》;20081130;第18卷(第11期);第1239-1251页 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9868766B2 (en) 2012-12-21 2018-01-16 Hoffmann-La Roche Inc. Peptides as oxytocin agonists
US9957298B2 (en) 2014-06-03 2018-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Peptides as oxytocin agonists

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2011035330A3 (en) 2011-05-19

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