SA110310710B1 - عوامل مساعدة لمستقبل أوكسيتوسين - Google Patents
عوامل مساعدة لمستقبل أوكسيتوسين Download PDFInfo
- Publication number
- SA110310710B1 SA110310710B1 SA110310710A SA110310710A SA110310710B1 SA 110310710 B1 SA110310710 B1 SA 110310710B1 SA 110310710 A SA110310710 A SA 110310710A SA 110310710 A SA110310710 A SA 110310710A SA 110310710 B1 SA110310710 B1 SA 110310710B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- gly
- asn
- pro
- leu
- substituted
- Prior art date
Links
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 title abstract description 6
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 title abstract description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims abstract description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 4-methoxy Natural products 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- WFDSWNXTPKLLOT-UHNVWZDZSA-N 2-[[(2s,4r)-4-hydroxypyrrolidin-1-ium-2-carbonyl]amino]acetate Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(=O)NCC(O)=O)C1 WFDSWNXTPKLLOT-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 108010050297 hydroxyprolyl-glycine Proteins 0.000 claims description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 4
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 claims 1
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 5
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 5
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 5
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 2
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCC1 KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000002432 uterotonic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- FBVVGPMIPAZFAW-RZVRUWJTSA-N (2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 FBVVGPMIPAZFAW-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- IWXYYBBSXLPWOR-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(1,3-thiazol-5-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CN=CS1 IWXYYBBSXLPWOR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UWVASQFNBWGEJU-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(1h-imidazol-5-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CN=CN1 UWVASQFNBWGEJU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VVDBQHCKPZBJPG-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(furan-2-ylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CO1 VVDBQHCKPZBJPG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HKZCDMUOAAWVBO-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(furan-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=COC=1 HKZCDMUOAAWVBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VZQNWPMWABFUOZ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(hydroxymethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OCN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQNWPMWABFUOZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SHAPQBYCPZRQIP-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CS1 SHAPQBYCPZRQIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=CSC=1 WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- REBWUCRWJNKVLL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN1 REBWUCRWJNKVLL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PHTSEYXRINISNN-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(CCO)C=C1 PHTSEYXRINISNN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RMYPEYHEPIZYDJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-ethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 RMYPEYHEPIZYDJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AWKDBHFQJATNBQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-ethylphenyl)propanoate Chemical compound CCC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 AWKDBHFQJATNBQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PPRFZPZRQYPCER-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-azidopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(N=[N+]=[N-])CN1 PPRFZPZRQYPCER-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N (2s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- WPBXBYOKQUEIDW-VFNWGFHPSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](OC(C)(C)C)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 WPBXBYOKQUEIDW-VFNWGFHPSA-N 0.000 description 1
- CJEQUGHYFSTTQT-XIKOKIGWSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 CJEQUGHYFSTTQT-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 1
- OCQICQZUUHJWGZ-BYPYZUCNSA-N (4R)-2,2-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)N[C@H](C(O)=O)CS1 OCQICQZUUHJWGZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECGEIVNZGQBJT-UHFFFAOYSA-N 3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 AECGEIVNZGQBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101150050847 CPA2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N O-methyltyrosine Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036064 Surgical Blood Loss Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012981 Traumatic Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000020061 kirsch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مساعدة لمستقبل oxytocin ، وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها، استخدام تلك المركبات في تصنيع دواء لعلاج، من بين أشياء أخرى، ألم البطن abdominal pain ، متلازمة تهيج الأمعاء irritable bowel syndrome (IBS)، التوحد autism ، خلل الوظيفة الانتصابية erectile dysfunction ، خلل الوظيفة الجنسية لدى الإناث female sexual dysfunction ، حث المخاض والمداومة عليه، حث إفراز اللبن والمداومة عليه، النزيف التالي للولادة، اضطراب التوتر التالي على الجروح الرضية Post Traumatic Stress Disorder (PTSD)، الألم pain ، القلق anxiety وحالات أخرى، بالإضافة إلى طرق علاج هذه الحالات، حيث يتم إعطاء هذه المركبات. يتم تمثيل المركبات بالصيغة العامة (I)، على النحو المبين بشكل أكبر في الوصف :
Description
Y — — عوامل مساعدة لمستقبل أوكسيتوسين Oxytocin receptor agonists الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مساعدة لمسستقبل oxytocin ؛ وتركيبات صيدلانية تشتمل dele استخدام هذه المركبات في تصنيع دواء لعلاج؛ من بين أشياء أخرىء ألم البطن abdominal pain « متلازمة تهيج الأمعاء cirritable bowel syndrome (IBS) التوحد autism ¢ خلل الوظيفة © الانتصابية «erectile dysfunction خلل الوظيفة الجنسية لدى الإناث female sexual dysfunction + حث المخاض والمداومة cade حث إفراز اللبن والمداومة عليه؛ النزيف التالي للولادة» اضطراب التوتر Stress Disorder التالي على الجروح الرضية Post Traumatic Stress «Disorder (PTSD) | لألم pain ¢ القلق anxiety وغير ذلك من الحالات ؛ بالإضافة إلى طرق علاج هذه الحالاتء حيث يتم إعطاء هذه المركبات. Vo تضم العوامل المساعدة Peptidic oxytocin receptor agonists Jawa) peptide كلا من oxytocin الهرموني الطبيعي» carbetocin g . (oxytocin) و 21 ره1--8-610ر0--610-420-ع| 6-07 §S————F—F———S يعتبر Sale oxytocin فعالاً كمقو potent uterotonic agent لتوتر الرحم clinically ¢ ويستخدم سريرياً لحث المخاض induce labour ؛ واتضح أنه يعزز بدء إفراز اللبن والمداومة عليه ) Gimpl SUS . (et al., Physiol.
Rev., 81, (2001), 629-683; Ruis et al., BMJ, 283, (1981), 340-342 ١ يعتبر :
دس Carbetocin (1-deamino- 1-carba-2-tyrosine(O-methyl)-oxytocin) عاملاً فعالاً كمقو لتوتر الرحم يستخدم سريرياً في التحكم في ضعف الرحم والنزيف المفرط. وتشير أبحاث أخرى إلى أن العوامل المساعدة ل 00 تعتبر مفيدة في علاج الالتهاب inflammation والألم pain بما : abdominal and back pain في ذلك آلام البطن والظهر sexual dysfunction خلل الوظيفة الجنسيتفي الذكور ¢(Yang, Spine, 19, (1994), 867-71) ©
Anderson-) والإناث (Lidberg et al., Pharmakopsychiat., 10, (1977), 21 -25) both male irritable bowel syndrome ؛ متلازمة تهيج الأمعاء (Hunt, et al., BMJ, 309 (1994), 929 والانسداد المعدي constipation الإمساك (IBS; Louvel et al., Gut, 39, (1996), 741-47)
Ohlsson et al., Neurogastroenterol. Motil., 17, ) gastrointestinal obstruction المعوي Hollander ef al., Neuropsychopharm., 28, (2008), ( autism التوحد ¢((2005), 697-704 ٠ التالي على الجروح Stress Disorder (بما في ذلك اضطراب التوتر stress 193-8)؛ التوتر (بما في anxiety القلق (PTSD; Pitman et al., Psychiatry Research, 48, 107-117 الرضيةء : depression والاكتئاب (anxiety disorder اضطراب القلق
Kirsch ef al., J. Neurosci., 25(49), 11489-93; Waldherr ef al., PNAS, 104, (2007), 16681-84. Yo فقدان الدم المرتبط بالجراحة؛ السيطرة على النزيف التالي على الولادة : (Fujimoto ef al., Acta Obstet. Gynecol., 85, (2006), 1310-14 حث المخاض والمداومة عليه SWS (Flamm et al, Obstet. Gynecol, 70,(1987) 709-12) الجروح و العدوى wound ¢healing and infection التهاب الثدي mastitis و ولادة المشيمة placenta delivery ¢ ومسامية Ye العظم osteoporosis . بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تكون العوامل المساعدة لذ oxytocin مفيدة
في تشخيص كل من السرطان cancer وقصور المشيمة placental insufficiency . وتتواصل الجهود التعرف على مركبات ذات فعالية كافية مع مستقبل oxytocin البشري وتطويرها. ولقد تم تخليق نظائر oxytocin . يتم وصف هذه النظائر في J.
Med.
Chem., 26, (1983), 555-559 and J. ماه Grzonka et Med.
Chem., 26, (1983), 1786-1787, and in Engstrom ef al., E.
J Pharmacol. 355, 7 203-210 ,)1998( بالإضافة إلى ذلك؛ ويتم وصف نظائر oxytocin التي لها نشاط مضاد لمستقبل oxytocin في 799-806 ,)2007( .Fragiadaki ef al., E.
J.
Med.
Chem., الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركبات فعالة ذات فترة عمل طويلة؛ مما يتيح بدائل و/أو تحسينات ملائمة ٠١ في علاج؛ على سبيل Jad ألم البطن abdominal pain ¢ متلازمة تهيج الأمعاء irritable bowel ¢syndrome (IBS) التوحد JIA » autism الوظيفة الانتصابية erectile dysfunction ¢ خلل الوظيفة الجنسية لدى الإنات female sexual dysfunction ؛ حث المخاض والمداومة عليه حث إفراز اللبن والمداومة عليه؛ النزيف التالي للولادة» اضطراب التوتر Stress Disorder التالي على الجروح الرضية Post Traumatic Stress Disorder (PTSD) « الألم pain ¢ القلق؛ فقدان الدم المرتبط VO بالجراحة؛ الدلائل الحيوية على وجود السرطان cancer ¢ الإمساك «constipation الاكتئابء الأرق؛ التهاب الثدي mastitis ¢ التشخيص في طب التوليد (لقصور المشيمة placental insufficiency (« مسامية العظم osteoporosis ؛ ولادة المشيمة placenta delivery ؛ و شفاء الجروح healing /الالتهاب .inflammation
_ م _ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات يتم تمثيلها بالصيغة البنائية ([): PPS A-B-GIn-Asn—_, , I SN OPEN Ho \ 0 أو أملاحها المقبولة صيدلانياًء © حيث: يتم اختيار 177 و على حدة من (SIS CH, قد لا يكون كلاهما عبارة عن (CH, A عبارة عن حمض أميني amino acid يتم اختياره من: alanine 4 استبدال على السلسلة الجانبية باستخدام Ala عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring مكونة من © أو 1 ذرات؛ phenylalanine tyrosine به استبدال على phenyl ring ؛ على سبيل المثال في الموضع رقم > pe ٠ حلقة فينيل phenyl ring ¢ باستخدام alkoxye halogen من Cia ¢ Cia alkylhydroxye amino slalkyl ¢ 8 عبارة عن حمض أميني amino acid يتم اختياره من: glycine 5 ¢ isoleucine به استبدال على a -كربون باستخدام مين cycloalkyl ¢ © عبارة عن حمض أميني amino acid يتم old) من: proline ؛ Cua يكون بال proline Yo استبدال اختياري؛ على سبيل المثال في الموضع رقم ع على السلسلة الجانبية بال hydroxyl عن azide ol halogen 6 4 alkoxy ؛ proline حيث تكون السلسلة الجانبية لذ proline مقطوعة
— أ" _ اختيارياً بواسطة ذرة غير متجانسة وتكون بالسلسلة الجانبية المقطوعة اختيارياً استبدال اختياري باستخدام Cig alkyl ؛ D عبارة عن حمض أميني amino acid يتم اختياره من : leucine; homoleucine; isoleucine; and glycine به استبدال على a -كربون باستخدام cycloalkyl مي ؛ و © 5 عبارة عن حمض أميني amino acid يتم اختياره من : glycine و azaglycine « شريطة أنه إذا كانت © عبارة عن AY « 4-hydroxyproline حينئذ أن تكون م إما phenylalanine به استبدال على phenyl ring بال halogen » أو alkylhydroxy مر »و إذا كانت © عبارة عن عصناه1م(0:0:0:رط-4 وم عبارة عن phenylalanine به استبدال على phenyl ring بال halogen ؛ لابد حينئذ أن تكون 8 أو 0 عبارة عن glycine به استبدال على » -كربون باستخدام Cos cycloalkyl | ٠ ¢ أو ay أن تكون D عبارة عن isoleucine ¢ وشريطة أنه إذا كانت A عبارة عن phenylalanine به استبدال على phaiuliphenylring بر halogen s alkyl ؛ حينئذ لابد أن تكون © عبارة عن proline proline به استبدال على السلسلة الجانبية بال halogen ¢ وشريطة أنه )1 كانت A عبارة عن phenylalanine به استبدال على phenyl ring بال halogen ؛ حينئذ لابد أن تكون 8 أو D عبارة عن glycine به استبدال ٠ على a -كربون باستخدام مي cycloalkyl ¢ أو ay أن تكون D عبارة عن isoleucine . كذلك يتم في الطلب الحالي توفير مركبات لها الصيغة T أعلاه حيث تكون م عبارة عن : -halophenylalanine 4 على سبيل المثال : Cpa (4-chlorophenylalanine); 4-bromophenylalanine أو حيث تكون A عبارة عن ألانين به
_ و _ استبدال على السلسلة الجانبية بحلقة عطرية غير متجانسة die heteroaromatic ring من ٠ه أو 7 ذرات؛ على سبيل المثال : Ala(2-Fur) (2-furylalanine), Ala(3-Fur) (3-furylalanine); 2-Thi (2-thienylalanine); 3-Thi (3-thienylalanine); 2- or 3-pyrrolylalanine; 2-, 3- or 4-pyridylalanine; 2-, 4- or 5- imidazolylalanine; 2-. 4- or 5-thiazolylalanine; 2- or 5-thiadiazolyl; 5-tetrazolyl © وما شابه ذلك. كذلك يتم في الطلب الحالي توفير مركبات لها الصيغة ]1 أعلاه حيث تكون A عبارة عن 70806 + أو حيث تكون م عبارة عن phenylalanine به استبدال في الموضع رقم ؛ من حلقة فينيل phenyl ring باستخدام مجموعات alkoxy Cig أو باستخدام مجموعة amino على سبيل المثال : Tyr(Me) (4-methoxyphenylalanine); 4-ethoxyphenylalanine; Aph (4- ٠ aminophenylalanine); 4-N,N-dimethylaminophenylalanine وما شابه ذلك. كذلك يتم في الطلب الحالي توفير مركبات لها الصيغة 1 أعلاه حيث تكون Sle A عن phenylalanine به استبدال في الموضع رقم ؛ على حلقة فينيل phenyl ring باستخدام بر alkyl ¢ alkylhydroxyl ير halo of » على سبيل JB : Phe(4-Et) (4-ethylphenylalanine); 4-methylphenylalanine; Phe(4-CH,OH) (4- Yo hydroxymethylphenylalanine); 4-hydroxyethylphenylalanine; Phe(Br) (4- bromophenylalanine); 4-chlorophenylalanine; 4-fluorophenylalanine;
A — _ وما شابه ذلك. كذلك يتم في الطلب الحالي توفير مركبات لها الصيغة آ أعلاه Cus تكون B عبارة عن isoleucine ¢ أو عبارة عن glycine به استبدال بواسطة cycloalkyl يب ¢ Ju : Gly(cPe) (cyclopentylglycine), Gly(cBu) (cyclobutylglycine), cyclohexylglycine ؛ وما شابه ذلك. © كذلك يتم في الطلب الحالي توفير مركبات لها الصيغة 1 أعلاه حيث تكون © عبارة prolinece ؛ به استبدال اختياري في الموضع رقم ؛ من حلقة proline باستخدام مجموعات بر hydroxy, alkoxy, halo, or azido و» على سبيل المثال : Hyp (4-hydroxyproline); Hyp(Me) (4-methoxyproline); Pro(F) (4-fluoroproline); Pro(N3) (4-azidoproline) ٠١ وما شابه ذلك. كذلك يتم في الطلب Mall توفير مركبات لها الصيغة 1 أعلاه حيث تكون B عبارة عن proline مقطوع في حلقة proline بذرة غير متجانسة. وبه استبدال اختياري على حلقة عصناه«مباستخدام مر alkyl » على سبيل المثال: Thz (4-thiaproline) or Dmt (5,5-dimethylthiaproline) وما شابه ذلك. كذلك يتم في الطلب الحالي توفير مركبات لها الصيغة 1 أعلاه حيث تكون le D عن leucine, Hol (homoleucine), isoleucine ١ » وعصأصراع به استبدال بواسطة cycloalkyl هبن « مثل: Gly(cPe) (cyclopentylglycine) Gly(cBu) (cyclobutylglycine), cyclohexylglycine ¢ وما شابه ذلك. كذلك يتم في الطلب الحالي توفير مركبات لها الصيغة 1 أعلاه حيث تكون E عبارة alycinece أو
١) azaglycine)AzGly يتم أيضاً في الطلب الحالي توفير مركبات على النحو الموضح أعلاه بالصيغة البنائية العامة oI والصور المتغيرة الهيكلية المعينة منهاء للاستخدام كمواد صيدلانية. كذلك يتم في الطلب الحالي توفير تركيبات صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل على النحو الموضح أعلاه كمكون فعال؛ مع مادة مساعدة adjuvant + مادة © مخففة؛ أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً واحدة على الأقل. لأغرارض ١ لاختراع الحالي؛ يتم استخدام الاصطلاحات التالية : يشير alkyl Cig إلى مجموعة استبدال بها من واحد إلى أربع ذرات ons بما في ذلك الأشكال sec-, and tert -هونحيث لا يتعلق التعبير بموضع ارتباط سلسلة alkyl المعنية أو الأيزومرات البنائية منها. يشير مين cycloalkyl إلى نظام كربوكسيلي حلقي carbocyclic ring system يحتوي على ما ٠ يتراوح بين خمس وست ذرات كربون. يمكن أن يحتوي النظام الحلقي على روابط غير مشبعة بين ذرات الكربون ليضم؛ على سبيل المثال : Ly cyclohexenyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl شابه ذلك. النظام الحلقي العطري غير المتجانس المكون من © ذرات Ble عن نظام حلقي عطري أحادي الحلقة به خمس ذرات حلقة؛ حيث يتم اختيار ١ء 7 ؟ أو ؛ ذرات حلقة على حدة من 87 0 و8. ٠ يمكن أن تكون هذه الأنظمة الحلقية؛ على سبيل (Jbl عبارة عن : thienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl » وما شابه ذلك. النظام الحلقي العطري غير المتجانس المكون من 6 ذرات عبارة عن نظام حلقي عطري أحادي الحلقة به ست ذرات حلقة حيث يتم اختيار ١ أو ¢ ذرات حلقة على حدة من O «(N و5 .
- ١١. - pyridyl, pyrazinyl, يمكن أن تكون هذه الأنظمة الحلقية؛ على سبيل المثال « عبارة عن (Jaa وما شابه ذلك. يمكن أن تكون شقوق الاستبدال؛ على سبيل » pyrimidinyl, pyridazinyl : عبارة عن ذرات halogen (fluorine, chlorine, bromine) atoms, and alkyl, cycloalkyl, hydroxy (-OH), alkoxy (-O-alkyl), alkylthio (-S-alkyl), alkylhydroxy (-alkyl-OH), azide (N3), amino © أو ( Cia alkyl أو hydrogen على حدة عبارة عن Ros Ry (-1882؛ حيث يمكن أن تكون مجموعات عطرية غير متجانسة مكونة من © أو 6 ذرات. تشتمل أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً على أملاح إضافة حمض؛ على سبيل المثال ملح مكون mineral acids والأحماض المعدنية hydrochloric acid مثل hydrohalogen acids بالتفاعل مع بالإضافة إلى الأحماض الأليفاتية «sulphuric acid, phosphoric acid and nitric acid Jie Ye أو أحماض سلفونيك الحلقية غير aromatic ؛ العطرية alicyclic الأليفاتية الحلقية » aliphatic : مثل carboxylic acids أى heterocyclic sulphonic المتجانسة formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, pyruvic acid, p-hydroxybenzoic acid, embonic acid, methanesulphonic acid, Yo ethanesulphonic acid, hydroxyethanesulphonic acid, halobenzenesulphonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulphonic acid, toluenesulphonic acid and naphthalenesulphonic acid.
بشكل خاص ٠» يتعلق الوصف » لكن بشكل غير حصري؛ بمركبات توضيحية محددة؛ Jie تلك التى يتم الكشف عنها أدناه. 0 le-Gln-Asn~_,, حصي 1 Neo Hz carba-1-[Tyr(Me)2, Th2’}dOT 0 0 eS Tye) le Gin AST, 2 LN peaucrerara, carba- 1-[Tyr(Me)?,Gly(cPe)*|dOT 0 0 الل ل الح 3 carba-1-[Tyr(Me)?,Pro(4-N3)"ldOT ا o 0 0 oS Tyr-lle-Gln-Asn—_ . Hz carba-1-[Hol®|dOT سس J 0 0 بن 2016-6107 ae” hed LN Pro-Leu-Gly-NH; carba-1-[Phe(4-Et)*]dOT 0 0 م 957 01و21 اهس حصي 6 LN earn carba-1-[Phe(4-CH,OH)? Hyp’]dOT 0 0 بي ING le-Gln-Asn. 7 ba-1-[Cpa?,Pro(4-F)"1dOT SN Prt FriaGy Ni carba 1-[Cpa’ Pro(4-F’]
_ \ Y — 0 . بي 0-880ا9-ا 01 ححصي carba-1-[Phe(4-Br)?,Pro(4-F)"]dOT + ا Pro(4-F)-Leu-Gly-NH, 0
AK
0 Phe(4-Et)-lle-Gln-Asn—_ NH rba-1-[Phe(4-Et)2 Pro(4-F)'1dOT ! Pre Frou Gl carba-1-[Phe(4-Et)".Pro(4-F)’] 0
KX
1 "| Cpa-Gly(cPe)-Gln-Asn~ ba-1-[Cpa?,Gly(cPe)’ Hyp 1dOT
LN earn, carba-1-[Cpa’ Gly(cPe)",Hyp'] 0 0
EN le-GIn-Asn< بي 11 . ba-1-[CpaZ Hyp, Gly(cPe)*1dOT ! oH GcPer GIN: carba-1-[Cpa” Hyp Gly(cPe)'] 0 0 pa le-Gln-Asn..__ 12 1 | AN Hyp-Gly(cPe)-Gly-NH, carba-6-{Cpa? Hyp" ,Gly(cPe)*1dOT 2 0 Oo 0 oS Cpa lle-Gin-Asn, 13 NH
AN Hyp-lle-Gly-NH, carba-1-[Cpa?, Hyp’, 11e¥]dOT 0
PP
0 5 08-116-910-851 بي 1 | SN rote ار Hy carba-6-[Cpa? Hyp T1e*]dOT o— 0 0
Coa Gly(cPe)Gin-Asn - 1s | NH 0 Np Hyp-Leu-Gly-NH, carba-6-[Cpa?,Gly(cPe)* Hyp’ ldOT
— \ Y — 0
AA Phe(4-CH,OH)-lle-GIn-Asn__ 16 1 إ Np Hyp-Leu-Gly-NHy carba-6-[Phe(4-CH,OH y? Hyp’]dOT 2 0 0 6و AA Tyr-lle-Gin-Asn~_ 17
Np Pro-Leu-AzGly-NH, carba-1-[AzGly’|dOT 0 0
HoC AN pa-lle-Gln-Asn بي 18 Ne Pro-Leu-AzGly-NH; carba-1-[Cpa? AzGly?]dOT 0 0
HC AA 2-Thi-lle-Gln-Asn~_, 19 و carba-1-[2-Thi2, AzGly®1dOT 0
PP
Tyr-lle-Gln-Asn—_ بم 20 5 EN Pro-Leu-AzGly-NH; [AzGly°ldOT 0 ° 0 2 ig aan 8 Hyp-Leu-Gly-N carba-1-[Cpa2,Gly(cBu)’ Hyp’1dOT $ 8 Nv yp-Leu-Gly-NHz 0
PP i. 5 008-16-610-57 بي | AN Pro-Leu-AzGly-NH, [Cpa AzGly®]dOT 0
PP
2 إَْ Tyr-lie-Gin-Asn—_ NH . Np Dmt-Leu-Gly-NH, [Dmt’]dOT
١ — - 0 ات 06 الس حصي 2 H, carba-1-[Aph Hyp(Me)'JdOT سس SN إ o أو أملاحها المقبولة صيدلانياً. علاوة على ذلك يتعلق الاختراع الحالي بمركب على النحو المبين أعلاه واستخدامه كمادة صيدلانية. © وبالتالي؛ يتعلق الاختراع الحالي Lad بتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب على النحو المبين أعلاه كمادة فعالة مع مادة مساعدة adjuvant ¢ مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد لانياً . يمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية مهيأة للإعطاء بطريق الفم oral ؛ في الوريد intravenous « في العضل intramuscular ¢ موضيياً topical ؛ في الغشاء البريتوني intraperitoneal ¢ بطريق Ve الأنفء بطريق الشدق buccal ¢ في العين intraocular ¢ داخل الأذن intra-aural ؛ تحت اللسان sublingual أو تحت الجلد أو للإعطاء من خلال المسار التنفسي على سبيل المثال في صورة إيروسول أو مسحوق ناعم معلق في الهواء. لذا يمكن أن تكون التركيبة على سبيل المثال في صورةٌ أقراصء كبسولات» مساحيق 65 ؛ جسيمات دقيقة microparticles « حبيبات granules ¢ أشربة syrups + معلقات suspensions »؛ محاليل solutions ¢ لصقات عن طريق ٠ الجلد transdermal patches تحاميل suppositories وينبغي ملاحظة أن التركيبة الواردة في الاختراع الحالي يمكن أن تضم اختيارياً اثنين أو أكثثر من المركبات المبينة أعلاه. كذلك يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية الحالية اختيارياً على سبيل المثال على مادة مضافة أخرى واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل مفكّك disintegrating agent » مادة رابطة binder ؛
مج \ — مادة lubricant aa je ¢ عامل مكسب للطعم flavouring agent ؛ مادة حافظة preservative « عامل مكسب colourant (sl) وأي خليط منها. يتم التعرف على أمثلة لهذه المواد المضافة وغيرها في : ‘Handbook of Pharmaceutical Excipients’; Ed.
A.H.
Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000. © ويمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية الحالية مهيأة للإعطاء تحت call في الوريد intravenous أو في العضل intramuscular ¢ على سبيل المثال. وقد Jam على مستحضر مائي معقم من المركبات الواردة في الاختراع وبشكل مفضل تكون متساوية التوتر stress مع دم المتلقي. يمكن صياغة المستحضر المائي وفقاً للطرق المعروفة باستخدام عوامل تشتت أو ترطيب وعوامل تعليق. ٠ وتعتبر الصيغة التي تؤخذ في الوريد DURATOCIN® (carbetocin) مثالاً على صيغة صيدلانية مناسبة تنطبق أيضاً على المركبات الابتكارية التي يتم الكشف عنها في الطلب الحالي. ويعتبر الماء» محلول sodium chloride s «Ringer متساوي التوتر stress مواد مخففة diluents نموذجية مقبولة. كذلك يمكن أن يضم المستحضر أيضاً سواغات Jie excipients : sodium phosphate, citric acid, sodium chloride, glycerine, sorbitol solution, Yo methylparaben, propylparaben and chlorobutanol. بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركب على النحو المبين أعلاه في؛ أو في تصنيع دواء يستخدم في؛ علاج حالة طبية واحدة أو أكثر Jie ألم البطن abdominal pain ¢ متلازمة تهيج الأمعاء irritable bowel syndrome (IBS) التوحد autism ¢ خلل الوظيفة
- ١١ -
الانتصابية erectile dysfunction ¢ خلل الوظيفة الجنسية لدى الإناث female sexual 0 ؛ حث المخاض والمداومة عليه حث إفراز اللبن والمداومة عليه؛ النزيف التالي للولادة». اضطراب التوتر التالي على الجروح الرضية(0150 Post Traumatic Stress Disorder « الألم pain ¢ القلق anxiety ¢ فقدان الدم المرتبط بالجراحة surgical blood loss ؛ الدلائل الحيوية
© على وجود السرطان cancer diagnostics » الإمساك constipation » الاكتئاب depression ؛ الأرق insomnia ¢ التهاب الثدي mastitis ¢ التشخيص في طب التوليد (في قصور المشيمة placental insufficiency (¢ مسامية العظم osteoporosis ولادة المقشيمة placenta delivery « وشفاء الجروح/الالتهاب. في الطلب الحالي؛ يضم اصطلاح القلق اضطراب القلق. يضم اضطراب
القلق اضطراب القلق العام ذي المؤشرات الفرعية؛ اضطراب الذعر panic disorder » رهاب الخلاء
¢ social anxiety disorder اضطراب القلق الاجتماعي ¢ phobias عنتطمطمضوعء أنواع الفوبيا ٠ اضطراب التوتر التالي على » obsessive-compulsive disorder اضطراب الوسواس القهري
. separation anxiety وقلق الاتفصال » post-traumatic stress disorder الجروح الرضية
في نموذج آخر يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج ألم البطن abdominal pain « متلازمة تهيج الأمعاء «irritable bowel syndrome (IBS) التوحد autism ¢ خلل الوظيفة الانتصابية erectile dysfunction Yo ؛ Jia الوظيفة الجنسية لدى الإناث female sexual dysfunction ؛ حث المخاض والمداومة عليه؛ حث إفراز اللبن والمداومة عليه؛ النزيف التالي للولادة» اضطراب التوتر Stress
¢ pain لألم | ¢ Post Traumatic Stress Disorder (PTSD) على الجروح الرضية Jl Disorder ؛ الإمساك cancer القلق؛ فقدان الدم المرتبط بالجراحة؛ الدلائل الحيوية على وجود السرطان الاكتئاب» الأرق »؛ التهاب الثدي ؛ التشخيص في طب التوليد (في قصور المشيمة « constipation
« placenta delivery ولادة المشيمة « osteoporosis )؛ مسامية العظم placental insufficiency Ye ضمن Jal و شفاء الجروح/الالتهاب. تختلف الجرعة النمطية للمركبات الواردة في الاختراع
١ - - نطاق كبير وتعتمد على عوامل مختلفة مثل الاحتياجات الفردية لكل مريض وطريقة الإعطاء. ويمكن للطبيب ذي المهارة العادية تحديد الجرعة المثالية وفقاً للحالة المعنية. على سبيل المثال. إذا كانت التركيبة الواردة في الاختراع للنزيف التالي على الولادة (على سبيل (JE للإعطاء في intravenous ysl أو في العضل intramuscular (« يمكن أن تتراوح الجرعة النمطية بين ٠,5 © و0٠ ميكروجرام/ كجم من وزن الجسم. ويمكن أن يضع الشخص أو الطبيب المتمرس في الاعتبار البدائل المناسبة لنطاق الجرعة هذا والإجراءات العملية الملائمة للموقف المعني. في مثال آخرء يمكن إعطاء التركيبة الواردة في glial] كصورة جرعة تؤخذ بطريق الأنف؛ على سبيل المثال؛ لعلاج متلازمة تهيج الأمعاء irritable bowel syndrome ؛ تحسين إفراز اللبن والمداومة عليه أو خلل الوظيفة الجنسية. في هذا ٠ المثال يمكن الإعطاء في صورة جرعات مقسمة؛ على سبيل المثال» إلى Yo) أو ؟ جرعات أقل (على سبيل المثال؛ نفثات)؛ على سبيل المثال؛ يتم إعطاؤها في إحدى فتحتي الأنف أو كلتيهما. يمكن أن تكون الجرعة النموذجية للإعطاء في الأنف عبارة عن 0,06 - ١5,٠ ميكروجرام/ كجم من وزن الجسم. في مثال AT يمكن أن تكون التركيبة الواردة في الاختراع مخصصة للإعطاء تحت الجلد (sc) ٠ في الأنف؛ أو في الشدق buccal ؛ على سبيل المثال لعلاج اضطراب القلق anxiety أو الاكتئاب. وتكون الجرعة النموذجية للإعطاء تحت الجلد (8)؛ أو في الشدق buccal عبارة عن 2,5 - ٠ ميكروجرام / كجم من وزن الجسم. ويمكن أن تكون الجرعة؛ على سبيل المثال. مخصصة للإعطاء لأي عدد من المرات في اليوم حسب الحاجة؛ على سبيل المثال» مرةٍ واحدة أو مرتين يومياً. Y. الاختصارات المستخدمة هي :
- VA - eww hexafluorophosphate ews | wen hexafluorophosphate ewww
ما لم يتم تحديد خلاف ذلك تم استخدام أحماض أمينية .1 ويتم الالتزام بالاصطلاحات التقليدية للأحماض الأمينية amino acid . (تخليق ) تجريبي تم شراء مشتقات الأحماض الأمينية amino acid من جهات تجارية ( Bachem, BioQuadrant, (ChemImpex, Novabiochem, Peptides International, RSP Amino Acids and Synthetech © . تم تخليق Fmoc-Cys(t-butoxycarbonylpropyl)-OH and Fmoc-Hcy(t-butoxycarbonylethyl)- OH وفقاً للمراجع 1 1335 ,)1992( ,57 011 Prochazka et al., Collect.
Czech.
Chem. [and Wisniewski er al. in WO 03/072597 تم توفير المواد الكيميائية الأخرى والمذيبات من .Fluka and Acros Organics «Sigma-Aldrich ٠ تتم تخليق المركبات في الطلب الحالي بالطرق العيارية بالكيمياء peptides في الطور الصلب باستخدام طريقة Fmoe تمت AS عمليات إقران الأحماض الأمينية amino acid المحمية بواسطة Fmoc من خلال .DMF/HOBt/ DIC تمت إزالة مجموعة Fmoc باستخدام piperidine 77١ في .DMF ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ تمت كافة التفاعلات عند درجة حرارة الغرفة. بالإضافة إلى المراجع ٠ المذكورة Lad سبق توفر المراجع التالية مزيداً من الإشادات حول العمل التجريبي العام؛ بالإضافة إلى توفر المواد البادئة ومواد التفاعل المطلوبة: Kates and Albericio, Eds., “Solid Phase Synthesis: A Practical Guide,” Marcel Dekker, ‘New York, Basel, 2000 ¢Stewart and Young, “Solid Phase Synthesis,” Pierce Chemical Company, 1984
.و ل ¢Bisello, et al., J.
Biol.
Chem., (1998), 273, 22498-22505 و Merrifield, J.
Am.
Chem.
Soc. (1963), 85,2149-2154 يمكن تحديد نقاء peptide المخلق بواسطة HPLC التحليلي في الطور المعكوس. ويمكن التأكد من التكامل الهيكلي لل peptides باستخدام تحليل الأحماض الأمينية acid مصنصه_والتحليل الطيفي © للكتلة بالرش الإليكتروني electrospray . أت 288 عمليات إقران الأحماض الأمينية amino acids وفقاً لطريقة 6 ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. كان مشتق الحمض ١ لأميني amino acid الذي تم إدخاله في الموضع 1 واحداً من : Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Hey(z-butoxycarbonylethyl)-OH or Fmoc-Cys(f- butoxycarbonylpropyl)-OH. ٠١ احتاجت النظائر peptides حين كان الموضع + عبارة عن Fmoce-Cys(Trt)-OH إلى إقران Mpa(Trt)-OH بالنهاية N من وحدة octapeptide البنائية المرتبطة ب resin . تم إحداث الانقسام في peptides المخلقة باستخدام carrier lala dale من راتنج أميد Rink من resin ¢ مع أية مجموعات حماية حساسة للحمض Boc, trityl and 70891 Jie باستخدام محلول TFA/TISH,0 ٠ مامه Vs (حجم/ حجم / حجم). تم تدوير peptides المذكورة بعد انقسام resin (peptide . تم تدوير غير peptide الخطي من خلال تكوين (حلقة) disulfide بأكسدة بيبتيدات الخطية linear peptides الذائبة في (Sle) TFA 7٠ بال -lodine وتم تدوير غير peptide الخطي من
خلال تكوين رابطة أميد عن طريق التوسط باستخدام PyBOP si DMF / DIPEA/ HBTU DMF /DIPEA بدرجة تخفيف عالية. تمت تنقية peptides بواسطة HPLC تحضيري في محاليل solutions منظمة من triethylammonium phosphate )48( وتم نزع ١ لأملاح منها باستخدام نظام محلول منظم من acetic acid 2 (مائي)/ Acetonitrile . تم تجميع الأجزاء التي تتسم بنقاوة تزيد على 799 وتجفيفها بالتجميد. في كافة عمليات التخليق تم HPLC sha) التحليلي على waters 600 Liquid Chromatograph باستخدام عمود 8 01 «Vydac ° ميكرو متر “4 , ¢ Yo.
X مم بمعدل تدفق Y م دقيقة. وثم إجراء HPLC التحضيري باستخدام Waters 2000 Liquid Chromatograph باستخدام خرطوشة PrePak Yoo X 9 ٠١ مم بمعدل تدفق ٠٠١ مل/ دقيقة. تم إجراء التحليل النهائي للمركب باستخدام 1100 Agilent Liquid Chromatograph باستخدام عمود 018 Vydac ؛ #ميكرو مترء YOu X 7,١ مم بمعدل تدفق [de ١,7 دقيقة. وتم تسجيل أطياف الكتلة على المقياس الطيفي Finnigan MAT يتم توفير الأمثلة التفصيلية التالية لتوضيح التخليق بشكل أكبر: تحضير مركب carba-1-[Cpa’,Pro(4-F) JdOT¢V : Ne كانت مشتقات الأحماض الأمينية amino acid المستخدمة هي : Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro(4-F)-OH (BioQuadrant), 101106-05)1- butoxycarbonylpropyl)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH and Boc-Cpa-OH (Synthetech).
vy - — تم الحصول على المشتقات التي لم يتم تعيين الجهة المصنعة لها من .Peptide International تم تخليق Fmoc-Cys(i-butoxycarbonyl propyl)-OH على النحو المبين el تم تخليق peptide resin ي المحمي بشكل كامل يدوياًء بداية من 0,5 جم (5 ١7 مللي مول) من Tentagel Rink Amide resin (Peptide International) تم إجراء عمليات إقران فردية من © .خلال DMF [HOBY/ DIC باستخدام كمية زائدة بمقدار ' أضعاف من مشتقات الأحماض الأمينية amino acid . تمت إزالة مجموعات Fmoc باستخدام piperidine ٠١ في'10141 . بعد اكتمال التخليق في الطور الصلب؛ تمت معالجة resin باستخدام محلول 1,0/Y,0/31 11:0/115/ TFA (حجم/ حجم/ حجم ) ١( 5 مل) لمدة 1,0 ساعة وتم ترشيحه. تم تركيز الرشيح في وسط مفرغُ و تم ترسيب peptide الخطي الخام ب diethyl ether . تمت إذابة الراسب في (Jo ١5١( DMF وتمت ٠ إضافة VE) DIPEA ).+ مل) و ٠١ HBTU مجم) إلى المحلول clad) بقوة. تمت مراقبة التفاعل بواسطة HPLC التحليلي. تم تركيز محلول التفاعل في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في .HOf/CH3CN/AcOH تم تحميل الخليط على عمود HPLC وتمت تنقيته باستخدام محلول منظم من triethylammonium phosphate بالرقم الهيدروجيني pH 5,7. تم شطف المركب باستخدام تدرج من Acetonitrile . تم تجميع الأجزاء التي تتمتع بنقاء يزيد على JAY وتم تخفيفها بالماء 0° (7 حجم)؛ وتم تحميلها على عمود تم إكسابه الاتزان بشكل مسبق بواسطة 77 ACOH (مائي). تم شطف المركب المرغوب فيه باستخدام تدرج (77/دقيقة) سريع CHONG . تم تجميع الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه وتم تجفيفه بالتجميد. تم الحصول على 57,4 مجم (بناتج -7246؛ على أساس تحميل resin الباديء و وبافتراض أن نسبة محتوى peptide من) من مسحوق أبيض غير بلوري VY,¢ = Rt : HPLC. white amorphous powder دقيقة التدرج :و B/ Yo المدة ١,9 دقيقة؛ 376500 في © دقيقة؛ 710-74٠ 8 على مدى Ys دقيقة و١٠٠1 3 لمددّه Aida 1 = 0م المذيب TFA 70,01 A (مائي)؛ المذيب TFA 75,0) «CHRON 106 B
yy - -— (مائي) ¢ النقاء :14,1 / 0+4 MS : متوقع ٠١٠ bale ١ تحضير مركب VY 69( )ر01, أو بتا, تدم ]-6-وطارد : كانت مشتقات الأحماض الأمينية amino acid المستخدمة هي : Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly(cPe)-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH (Novabiochem), Fmoc-Hey(#- butoxycarbonylethyl)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH and © Boc-Cpa-OH (Synthetech). تم الحصول على المشتقات التي بلا جهة مصنعة محددة Peptide International (pe . تم تخليق Fmoc-Hey(t-butoxycarbonylethyl)-OH على النحو المبين أعلاه. تم تخليق peptide resin ي المحمي بشكل كامل يدوياً بداية من ٠,7 جم من راتنج Tentagel Rink Yo )2+,+ مللي مول ؛٠ (Peptide International تم إجراء عمليات الإقران الفردية die خلال [HOBt/DIC 1/1باستخدام كمية زائدة بمقدار ؟ أضعاف من مشتقات الأحماض الأمينية amino 40 . تمت aly) مجموعات 10006 باستخدام + piperidine ZX في .DMF بعد اكتمال التخليق في shall الصلب؛ تمت معالجة resin باستخدام محلول 1,0/Y,0/47 11:0 [TIS/TFA (حجم/ [ans حجم) ) (Je Ye لمدة 5 ساعة وثم ترشيحه. Vo تم تركيز الرشيح في وسط مفرغ وتم ترسيب peptide الخطي الخام ب diethyl ether . تمت إذابة الراسب في ٠ ( DMF مل) وتمت إضافة +,+V) DIPEA مل) و Y +) HBTU مجم) إلى المحلول aa بقوة. تمت مراقبة التفاعل بواسطة HPLC التحليلي. تم تركيز محلول التفاعل في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية .HO/CH3CN/ AcOH تم تحميل الخليط على عمود HPLC وتمت تنقيته باستخدام محلول منظم من a8 \ltricthylammonium phosphate الهيدروجيني pH 5,1.
تم شطف المركب باستخدام تدرج من Acetonitrile . تم تجميع الأجزاء التي تتمتع بنقاء يزيد على 741 وتم تخفيفها بالماء )¥ حجم)؛ وتم تحميلها على عمود تم إكسابه الاتزان بشكل مسبق بواسطة AcOH 7 (مائي) ٠ ثم شطف المركب المرغوب فيه باستخدام تدرح 9 7/دقيقة) سريع. ثم تجميع الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه و تم تجفيفه بالتجميد. © تم الحصول على 0 مجم (بناتج JT على أساس تحميل resin الباديء وبافتراض أن نسبة مم من محتوى peptide ( من مسحوق أبيض غير بلوري white amorphous powder . V+, A =Rt :HPLC دقيقة؛ تدرج : 75 3 لمدة 8 دقيقة؛ ١0 1374 في ٠,5 دقيقة JRE eB مدى ٠١ دقيقة و٠٠72 8 لمدة © دقيقة؛ ) - . م المذيب (Sk) TFA 7 ١٠ A المذيب TFA 0٠ « CH;CNZ ١١ B (مائي)؛ النقاء: (MAH) «oye 5 : المتوقع ٠١7١8 ٠ الملحوظ AY) تحضير مركب + dOT[AZGlY’] ¢Y : تم الحصول على المركب بتكثيف heptapeptide carboxylic acid Glas بالطرف ]1 المحمي بشكل كامل و dipeptide H-Leu-AzGly-NH, بالطرف .C كانت مشتقات الأحماض الأمينية amino acid المستخدمة هي 006-05 Fmoc- «OH—(Trt) OH -)150( Fmoc-Tyr ٠+ Fmoc-Ile-OH«OH— (Trt) Fmoc-Gln «OH—(Trt)Asn ٠ و (Peptides International) OH —(Trt)Mpa بالنسبة (Bachem) Boc-Leu-OH heptapeptide بالنسبة ل dipeptide في الطرف .C تم الحصول على المشتقات التي بلا جهة مصنعة محددة من .Peptide International تم تخليق راتتج heptapeptide المحمي بشكل كامل يدوياً؛ بدءاً من ٠,9 جم ( 4 مللي مول) من
vo — - H-Pro-2-ClTrt resin (Novabiochem) تمت shal عمليات الإقران الفردية من خلال DMF [HOBt/DIC باستخدام كمية زائدة Tlie أضعاف من مشتقات الأحماض الأمينية amino acid . تمت إزالة مجموعات 10106 باستخدام + piperidine ZX في DMF تم إحداث انقسام في peptide المحمي (Y=) من resin باستخدام (Je 1+) DCM | HFIP /7١ لمدة Vo © ساعة. تم تبخير المذيبات وتم ترسيب المنتج ب diethyl ether وتم استخدامه في تكثيف الشظايا التالي بدون مزيد من التنقية. تم تخليق dipeptide في الطرف Boc-Leu-AzGly-NH, 5 C بإقران Boc-Leu-OH مع (Aldrich ¢H,N-NH-CO-NH; ٠ HCI) semicarbazide من خلال .DIPEA/DCM/DCC تمت dipeptide dallas )£7 ,+ جم) باستخدام (Jo £ +) DCM / TFA لمدة ساعة واحدة. Ve تتم تبخير المذيبات وتمت إذابة salad) المتبقية في DMF )© مل). بعد ذلك تمت إضافة و محلول من heptapeptide )1,1 جم) في (Ja ٠١( DMF متبوعاً بواسطة DIPEA (© مل) 5 PyBOP ) 71 جم). بعد ساعة واحدة تم تبخير المذيب وتمت معالجة المادة المتبقية باستخدام 115/م177 14/؟ (حجم/ حجم) كخليط ( (Je ٠ لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتم ترسيب peptide الخطي الخام ب diethyl ether . ٠ تمت إذابة الراإسب في TFA نقي ) ٠ مل)؛ وتم صبه على محلول Acetonitrile Lo مائي مقلب مغناطيسياً )00 (Ja وتمت أكسدة peptide بإضافة ١.١ مولار بآ في methanol حتى ثبت اللون الأصفر ٠ تم تقليل الكمية الزائدة من اليود بواسطة ascorbic acid صلب (Sigma-Aldrich) وتم تعديل الرقم الهيدروجيني PH المحلول إلى حوالي 8 بإضافة ammonia مركزة (مائية). تم تحميل الخليط على عمود HPLC وتمت تنقيته باستخدام محلول منظم من triethylammonium phosphate 7٠6 بالرقم الهيدروجيني 23.0,Y pH شطف المركب باستخدام تدرج من Acetonitrile .
Y 4 — — تم تجميع الأجزاء التي تتمتع بنقاء يزيد على 7997 » وتم تخفيفها بالماء )¥ حجم)؛ وتم تحميلها على عمود تم إكسابه الاتزان بشكل مسبق بواسطة 77 AcOH (مائي). تم شطف المركب المرغوب فيه باستخدام تدرج )¥ 7/دقيقة) سريع من Acetonitrile . تم تجميع الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه و تم تجفيفه بالتجميد. تم الحصول على © 1,94١؛ مجم mil) -779؛ على أساس كمية heptapeptide في الطرف N المستخدم وبافتراض نسبة 7/80 من محتوى peptide ) من مسحوق أبيض غير بلوري white amorphous powder . ١,7 = Re:HPLC دقيقة؛ تدرج : +١ ج١377 في ١ دقيقة؛ 74+7١ 8 على مدى ٠١ دقيقة و١٠٠/ 3 لمدة © دقيقة؛ TFA 7.١ A «ddl » a 6 =t (مائي)؛ المذيب CH;CNZY + B « TFA 061 (مائي)؛ النقاء: MS 047117٠٠0 : المتوقع 147,4 الملحوظ 497,7. تم ٠ تحضير المركبات الأخرى بشكل مماتل لهذه الإجراءات التخليقية. جدول :١ المركبات المحضرة بالصيغة (I) : اال A-B-GIn-Asn—_ : لا ANE X NN 0 \o متوالية | 7 E 0 A X رقم
VE
Toy | te | po | te | rem | sob °
CH,OH)
CH,OH) (الاختبار الحيوي) التجريبي : اختبارات المستقبل في المختبر
الم - تم تحديد الأنشطة المساعدة للمركبات التوضيحية على مستقبل 107 في اختبار الجين الساعي الانتساخي إما باستخدام DNA التعبير عن مستقبل hOT في إصابة سلالة خلايا مبيض الهامستر الصيني Chinese Hamster Ovary (CHO) بالعدوى بشكل مؤقت مع DNA ساعي يحتوي على عناصر ترقية مستجيبة لذ calcium داخل الخلايا تنظم التعبير عن إنزيم لوسيفيراز حشرة اليراع «firefly luciferase © باستخدام نفس مركب DNA الساعي لإصابة سلالة خلايا CHO تعبر بشكل ثابت عن مستقبل hOT بالعدوى. انظر على سبيل المثال J.
Biol.
Chem., اه Boss ef 10429-10432 ,)271(18 ,)1996( للتعرف على مزيد من الإرشادات حول هذا الاختبار. تم تعريض الخلايا لتخفيفات متسلسلة لمركبات يتم تخفيفها ٠١ مرات في الجرعة لمدة © ساعات؛ متبوعة بانحلال الخلاياء تحديد نشاط إنزيم luciferase ؛ وتحديد فعاليات المركبات ECsp as من خلال ٠ - الارتداد غير الخطي. تم استخدام carbetocin كعينة مقارنة داخلية في كل تجربة. أظهرت البيانات تفاوتاً طبيعياً في الاختبارات الفردية التي تم إجراؤها. تراوحت نتائج الاختبار في المختبر (قيمة 120:0 لفعالية hOT كوسط هندسي يتم التعبير aie بالنانومول/ لتر (نانومولار)) بالنسبة للمركبات الموضحة بشكل محدد في الطلب الحالي بين حوالي 6١ نانو مولار وحوالي 7,9٠0 نانو مولار؛ على سبيل المثال» بين حوالي 0,0٠ نانو مولار وحوالي 9 #لا,؛ نانو مولار؛ أو على سبيل المثال بين حوالي ٠.0٠ نانو مولار وحوالي ١,9 ٠ نانو مولارء أو بين حوالي ٠,0٠ نانو مولار وحوالي 75 نانو مولارء أو بين حوالي ٠,0٠ نانو مولار وحوالي ٠ نانو مولار. كان كل مركب تم اختباره أكثر فعالية بالنسبة ل hOT مقارنة بال carbetocin في هذه الاختبارات. تبين النتائج السابقة أن المركبات التي يتم الكشف عنها في الطلب الحالي تعتبر ضمن مجال Yo الاختراع ويمكن أن تكون على سبيل المثال مفيدة في العلاج الآمن والفعال للبشر من حالات منها
- ye -
ألم البطن abdominal pain ؛ متلازمة تهيج الأمعا « cirritable bowel syndrome (IBS) التوحد
autism ؛ خلل الوظيفة الانتصابية erectile dysfunction ؛ خلل الوظيفة الجنسية لدى الإناث
female sexual dysfunction ؛ حث المخاض والمداومة cade حث إفراز اللبن والمداومة عليه؛
النزيف التالي للولادة» اضطراب التوتر Jul Stress Disorder على الجروح الرضية Post «Traumatic Stress Disorder (PTSD) © الألم pain ¢ القلق» فقدان الدم المرتبط بالجراحة؛ الدلائل
الحيوية على وجود السرطان cancer ¢ الإمساك constipation ¢ الاكتئاب؛ الأرق؛ التهاب الثدي
mastitis ¢ التشخيص في طب التوليد (في قصور المشيمة placental insufficiency )؛ مسامية
العظم osteoporosis ؛ ولادة المشيمة placenta delivery » وشفاء الجروح/الالتهاب.
يتم تحديد مجال الاختراع الحالي بشكل أكبر في عناصر الحماية التالية.
Claims (1)
- ارا عناصر الحماية -١ ١ مركب يتم تمثيله بالصيغة البنائية 1 : 0 AN | بر A-B-GlIn-Asn—_, للا باع مااي 0" حيث يتم اختيار 177 Xp على حدة من 1127© و8؛ لكن قد لا يكون كلاهما عبارة عن (CH,AE عبارة عن حمض أميني amino acid يتم اختياره من: alanine به استبدال على السلسلة © الجانبية باستخدام حلقة عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring مكونة من © أو + ذرات؛ tyrosine ١1 ؛ و phenylalanine به استبدال على phenyl ring ؛ على سبيل المثال في الموضع ١ رقم ؛ من حلقة فينيل phenyl ring » باستخدام halogen و«مكللة مره alkylhydroxye برع alkyl A يمن ؛He 5 8 عن حمض أميني amino acid يتم اختياره من: glycine s ¢ isoleucine به استبدال ٠ على » -كربون باستخدام مين cycloalkyl ¢proline يكون بال Gus ؛ proline : يتم اختياره من amino acid عبارة عن حمض أميني © ١١ hydroxyl على السلسلة الجانبية يال of استبدال اختياري؛ على سبيل المثال في الموضع رقم ١" proline تكون السلسلة الجانبية لل Cus وعصتا«م ¢ azide أو halogen ¢ من alkoxy ٠ مقطوعة اختيارياً بواسطة ذرة غير متجانسة وتكون بالسلسلة الجانبية المقطوعة اختيارياً استبدال VE ؛ Crgalkyl اختياري باستخدام ١ ؛ homoleucine ¢ leucine: يتم اختياره amino acid عبارة عن حمض أميني ( ١ مي ؛ و cycloalkyl به استبدال على » -كربون باستخدام glycine 5 ؛ isoleucine ١7 ؛ azaglycine 5 glycine: يتم اختياره amino acid عبارة عن حمض أميني 7 ٠88 شريطة أنه إذا كانت © عبارة عن aN ١ 4-hydroxyproline حينئذ أن تكون م إما phenylalanine | ٠٠ به استبدال على Cia alkylhydroxy sl « halogen Ju phenyl ring » و إذا ١١ كانت C عبارة عن 4-hydroxyproline وم be عن phenylalanine به استبدال على phenyl ring YY باذ halogen ؛ لابد Mus أن تكون B أو (آ قد حدث بها استبدال على dala phenyl YY بواسطة alkyl ب أو chalogen ومن ثم AY ان تكون © عبارة عن proline ؛ #صناه«م_به استبدال على السلسلة الجانبية ب halogen ¢ و phenyl به استبدال على phenylalanine مع وجود شرط إضافي وهو إذا كانت م عبارة عن YO به استبدال على glycine أو 0 عبارة عن BW بالتالي يجب أن تكون chalogen ب ring ¥1 . isoleucine أن تكون 0 عبارة عن ay أو ¢ Cy cycloalkyl »-كربون باستخدام YY ¢ 4-halophenylalanine عبارة عن A حيث أن ١ المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم -”7 ١ 4- به استبدال بواسطة phenylalanine اى 4-methoxy به استبدال بواسطة phenylalanine ¥ hydroxymethyl ¥ =F المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 حيث أن A عبارة عن 4galanine استبدال على السلسلة " الجانبية باستخدام حلقة عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring مكونة من © أو + ذرات. ١ 4- المركب Wy لعنصر الحماية رقم ١ حيث أن B عبارة عن isoleucine أو glycine به ¥ استبدال بواسطة cyclopentyl sf cyclobutyl . ¢ 4-hydroxyproline حيث أن © عبارة عن ٠ المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم -* ١. proline او « 4-fluoroproline ١١ +- المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ حيث أن D عبارة عن isoleucine + leucine أو glycine به استبدال بواسطة cyclopentyl of cyclobutyl . ١ 7- المركب Wy لعنصر الحماية رقم Cus) أن E عبارة عن glycine . ١ +8- المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ١٠ حيث أن E عبارة عن azaglycine . ١ 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ حيث يتم اختيار المركب من المجموعة المكونة من : 0 ON IN le-Gln-Asn—_ Smear Ho Y 0 ‘ 0 EN le-Gln-Asn—_,, Np Pro-Gly(cPe)-Gly-NH; v 0 4 لم_ 1 بر “I Tyr(Me)-lle-GlIn-Asn—_, AN Pro(4-N3)-Leu-Gly-NH, 1 0 4 0 بي Tyr-lle-GIn-Asn— رجهي No Pro-Hol-Gly-NH; ° إ 0 ¢ 0 ب 610-830-| ةس حصي AN Pro-Leu-Gly-NH, 1 إ 0 ¢ 0 ب 0412-2100 رزاع #4 سي Np Hyp-Leu-Gly-NH; S— # 0_ 7 Y — KX “I Cpa-lie-Gln-Asn NH l Np Pro(4-F)-Leu-Gly-NH; A ‘ 0 fo oS Phe(d-Br)-le-Gin-Asn بت q Ne Pro(4-F)-Leu-Gly-NH> ‘ 0 0 رضي Phe(4-Et)-lle-GIn-Asn بي s Np Pro(4-F)-Leu-Gly-NH, ¢ 6 0 AN ١١ "6 Cpa-Gly(cPe)-GIn-Asn< NH Np Hyp-Leu-Gly-NH; ‘ 6 KX “I Cpa-lle-GIn-Asn~ بر ١١ د AN Hyp-Gly(cPe)-Gly-NH, ‘ 0 fo الح pa-lle-GIn-Asn NH VY Ho Np Hyp-Gly(cPe)-Gly-NH, ‘ 0 0 بي 451/-2-116-610م رحسي ١ #الو الاي 6/0 Ve ‘ 0 0 يمع pa-lle-Gln-Asn.. 1 Np Hyp-lle-Gly-NH; Vo ‘ 0 0 al pa-Gly(cPe)-Gln-Asn— نري ب Np Hyp-Leu-Gly-NH, .— 7 4 _ 0 ~~ RY Phe(4-CH,OH)-lie-Gin-Asn__ Hae براه م ولحاي ‘ 0 0 oS Tyrie GinAs— 0" YA Np Pro-Leu-AzGly-NH; ‘ 0 0 oe pa-lie-GIn-Asn NH 14 AN Pro-Leu-AzGly-NH, ‘ 0 0 NG lle-Gin-Asn—__ ولا راقع رماع ااي ٠ ‘ 0 0 تاراح 25 YA AN Pro-Leu-AzGly-NH; ‘ 0 0 مجه يعرم يوا سحي NH YY 4 No Hyp-Leu-Gly-NH; ¢ 0 0 cpa le-GIn-Asn. بن Np Pro-Leu-AzGly-NH, vy ‘ 0 KL Tyr-lle-Gln-Asn—_ : J سس 7 $ 6و 0 0ENG. le-GIn-Asn. oper Lou aly: 0 voدوس - -٠١ ١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام 4-١ للاستخدام كمادة صيدلانية. -١١ ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ¥ أرقام 9-١ كمكون فعال مع مادة مساعدة sale ¢ adjuvant مخففة diluent أو مادة حاملة carrier ¥ مقبولة صيدلانياً. -١١ ١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام 9-١ لعلاج واحد أو أكثر من بين ألم البطن abdominal pain Y ؛ متلازمة تهيج الأمعاء cirritable bowel syndrome (IBS) التوحد autism " خلل الوظيفة الانتصابية erectile dysfunction ¢ خلل الوظيفة الجنسية لدى الإناث female ؛ sexual dysfunction ؛ حث المخاض والمداومة عليه؛ حث إفراز اللبن والمداومة عليه؛ النزيف © التالي all اضطراب التوتر Stress Disorder التالي على الجروح الرضية Post Traumatic Stress Disorder (PTSD) 1 الألم pain القلق؛ فقدان الدم المرتبط بالجراحة؛ الدلائل الحيوية V على وجود السرطان cancer ؛ الإمساك «EY ¢ constipation الأرق ؛ التهاب الثدي mastitis oo A التشخيص في طب التوليد (في قصور المشيمة placental insufficiency )؛ مسامية العظم osteoporosis 4 ¢ ولادة المشيمة placenta delivery ؛ و شفاء الجروح healing /الالتهاب.inflammation V+
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24432709P | 2009-09-21 | 2009-09-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA110310710B1 true SA110310710B1 (ar) | 2015-01-05 |
Family
ID=43629442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA110310710A SA110310710B1 (ar) | 2009-09-21 | 2010-09-20 | عوامل مساعدة لمستقبل أوكسيتوسين |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8748564B2 (ar) |
| EP (1) | EP2491052A2 (ar) |
| JP (1) | JP5750443B2 (ar) |
| KR (1) | KR20120093840A (ar) |
| CN (1) | CN102656183B (ar) |
| AR (1) | AR078304A1 (ar) |
| AU (1) | AU2010295294B2 (ar) |
| BR (1) | BR112012006185A2 (ar) |
| CA (1) | CA2774593C (ar) |
| IL (1) | IL218649A (ar) |
| IN (1) | IN2012DN02103A (ar) |
| MX (1) | MX2012003208A (ar) |
| NZ (1) | NZ598579A (ar) |
| RU (1) | RU2539692C2 (ar) |
| SA (1) | SA110310710B1 (ar) |
| TW (1) | TWI463990B (ar) |
| WO (1) | WO2011035330A2 (ar) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013139861A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Luc Montagnier | Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders |
| HUE039848T2 (hu) | 2012-12-21 | 2019-02-28 | Hoffmann La Roche | Peptidek oxitocin agonistákként |
| EA030091B1 (ru) * | 2014-06-03 | 2018-06-29 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Пептиды, выполняющие роль агонистов окситоцина |
| CR20160562A (es) * | 2014-06-06 | 2017-01-06 | Hoffmann La Roche | Péptidos como agonistas de la oxitocina |
| WO2016025629A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | The Regents Of The University Of California | Molecular composition for enhancing and rejuvenating maintenance and repair of mammalian tissues |
| CA2957224A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Ferring B.V. | Method of treating prader-willi syndrome |
| MX2017005692A (es) | 2014-10-31 | 2017-08-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacion en polvo. |
| WO2017060339A1 (en) * | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Ferring B.V. | New methods for making barusiban and its intermediates |
| CN106967155B (zh) * | 2017-03-17 | 2018-05-15 | 兰州凯博药业股份有限公司 | 一种多肽液相合成缩宫素的方法 |
| WO2019032946A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Ferring B.V. | PROCESS FOR PRODUCING OXYTOCIN |
| AU2018340867B2 (en) * | 2017-09-28 | 2021-05-27 | Kinoxis Therapeutics Pty Ltd | Metabolite inspired selective oxytocin receptor agonists |
| WO2019180269A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Cytoo | Alk5 inhibitors as skeletal muscle hypertrophy inducers |
| KR20210062648A (ko) | 2018-09-20 | 2021-05-31 | 레보 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 카르베토신 완제의약품 및 이를 제조하는 방법 |
| EP3852723A4 (en) | 2018-09-20 | 2022-06-29 | Levo Therapeutics, Inc. | Stable intranasal formulations of carbetocin |
| AU2020380587A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-01-06 | Ferring B.V. | Intranasal administration of merotocin for improving lactation |
| TW202304498A (zh) | 2021-03-26 | 2023-02-01 | 法商Ｏｔ４Ｂ公司 | 吞嚥困難之治療 |
| WO2023118303A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Universitaet Wien | Highly stable oxytocin derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS194980B1 (en) * | 1976-07-16 | 1979-12-31 | Joseph H Cort | Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle |
| SE430885B (sv) * | 1980-03-24 | 1983-12-19 | Ferring Ab | Oxytocin-derivat |
| CS216722B1 (en) * | 1980-06-24 | 1982-11-26 | Michal Lebl | Oxytocine analogues and method of making the same |
| US4483794A (en) * | 1983-05-10 | 1984-11-20 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analogs of neurohypophysial hormones |
| SE9604341D0 (sv) * | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| WO2002058721A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-01 | Baylor College Of Medicine | Trem-1 splice variant for use in modifying immune responses |
| ES2277640T3 (es) | 2002-02-27 | 2007-07-16 | Ferring Bv | Productos intermedios y metodos para preparar analogos de heptapeptido de oxitocina. |
| WO2007095021A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-23 | Ferring B.V | Novel compounds |
-
2010
- 2010-09-08 TW TW099130296A patent/TWI463990B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-09-20 SA SA110310710A patent/SA110310710B1/ar unknown
- 2010-09-21 KR KR1020127006787A patent/KR20120093840A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-21 MX MX2012003208A patent/MX2012003208A/es active IP Right Grant
- 2010-09-21 NZ NZ598579A patent/NZ598579A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-21 JP JP2012529981A patent/JP5750443B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-21 WO PCT/US2010/049714 patent/WO2011035330A2/en active Application Filing
- 2010-09-21 AU AU2010295294A patent/AU2010295294B2/en not_active Ceased
- 2010-09-21 CA CA2774593A patent/CA2774593C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-21 RU RU2012110349/04A patent/RU2539692C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-21 IN IN2103DEN2012 patent/IN2012DN02103A/en unknown
- 2010-09-21 EP EP10777131A patent/EP2491052A2/en not_active Withdrawn
- 2010-09-21 AR ARP100103440A patent/AR078304A1/es unknown
- 2010-09-21 US US13/496,269 patent/US8748564B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-21 CN CN201080041788.0A patent/CN102656183B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-21 BR BR112012006185A patent/BR112012006185A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-15 IL IL218649A patent/IL218649A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL218649A0 (en) | 2012-05-31 |
| CN102656183B (zh) | 2016-03-30 |
| WO2011035330A2 (en) | 2011-03-24 |
| CN102656183A (zh) | 2012-09-05 |
| AU2010295294A1 (en) | 2012-03-29 |
| AR078304A1 (es) | 2011-10-26 |
| US20120214733A1 (en) | 2012-08-23 |
| CA2774593C (en) | 2016-12-06 |
| NZ598579A (en) | 2014-02-28 |
| EP2491052A2 (en) | 2012-08-29 |
| AU2010295294A8 (en) | 2012-05-31 |
| JP5750443B2 (ja) | 2015-07-22 |
| TW201114434A (en) | 2011-05-01 |
| MX2012003208A (es) | 2012-05-29 |
| JP2013505269A (ja) | 2013-02-14 |
| RU2012110349A (ru) | 2013-10-27 |
| KR20120093840A (ko) | 2012-08-23 |
| BR112012006185A2 (pt) | 2016-05-31 |
| RU2539692C2 (ru) | 2015-01-27 |
| US8748564B2 (en) | 2014-06-10 |
| TWI463990B (zh) | 2014-12-11 |
| CA2774593A1 (en) | 2011-03-24 |
| IL218649A (en) | 2016-11-30 |
| WO2011035330A4 (en) | 2011-07-07 |
| AU2010295294B2 (en) | 2015-12-10 |
| IN2012DN02103A (ar) | 2015-08-21 |
| WO2011035330A3 (en) | 2011-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA110310710B1 (ar) | عوامل مساعدة لمستقبل أوكسيتوسين | |
| RU2496788C2 (ru) | Аналоги окситоцина | |
| PT1919947E (pt) | Análogos de α-msh terapeuticamente activos | |
| JP2022090049A (ja) | Ｎｐｒａアゴニスト、組成物およびその使用 | |
| CN104822702A (zh) | α-MSH和γ-MSH类似物 | |
| CN106414479B (zh) | 作为催产素激动剂的肽 | |
| CA2072253A1 (en) | Anti-inflammatory peptides and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues | |
| KR20160016872A (ko) | 마르팡 증후군 및 관련 장애의 치료에서의 안지오텐신 펩티드 | |
| CA3021231A1 (en) | Pegylated bioactive peptides and uses thereof | |
| CN105828831A (zh) | 新型肽组合物 | |
| CN113773369B (zh) | 有抗凝血和抗血小板活性的多靶点化合物及制法和用途 | |
| EP4032901A1 (en) | Recombinant human neuregulin derivatives and use thereof | |
| JPH05508849A (ja) | 下垂体後葉ホルモン誘導体 |