CZ292921B6 - Derivát glykopeptidového antibiotika a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát glykopeptidového antibiotika a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ292921B6
CZ292921B6 CZ20001517A CZ20001517A CZ292921B6 CZ 292921 B6 CZ292921 B6 CZ 292921B6 CZ 20001517 A CZ20001517 A CZ 20001517A CZ 20001517 A CZ20001517 A CZ 20001517A CZ 292921 B6 CZ292921 B6 CZ 292921B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
formula
substituted
Prior art date
Application number
CZ20001517A
Other languages
English (en)
Inventor
Thalia Ioanna Nicas
Michael John Rodriguez
Nancy June Snyder
Richard Craig Thompson
Mark James Zweifel
Stephen Charles Wilkie
Bret Eugene Huff
John Thomas Quatroche
Michael Alexander Staszak
Robin David Grey Cooper
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ292921B6 publication Critical patent/CZ292921B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Je popsán derivát glykopeptidového antibiotika obecného vzorce I, kde R.sup.6.n. je skupina vancosaminylová a R.sup.7.n. je R.sup.8.n.-alkyl- nebo R.sup.8.n.-alkenyl-, a farmaceutický prostředek pro léčení bakteriálních infekcí, který takový derivát obsahuje jako účinnou látku.ŕ

Description

Oblast techniky
Je popsán derivát glykopeptidového antibiotika obecného vzorce I, kde substituenty mají význam vysvětlený v popise, a farmaceutický prostředek pro léčení bakteriálních infekcí, který takový derivát obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Stále trvá potřeba vývoje nových antibiotik zvláště pro ošetřování nemocí lidí. Pro zlepšená antibiotika se vyžaduje zvýšená potence, rozšířené spektrum bakteriální inhibice, zvýšená účinnost in vivo a zlepšené farmaceutické vlastnosti.
Ve výzkumu nových antibiotik je snaha strukturálně modifikovat známá antibiotika kdykoliv je to možné. Glykopeptidová antibiotika mají tak komplexní struktury, že i jejich malé změny jsou obtížné. Kromě toho je obtížné předvídat vliv takových změn na antimikrobiální a fyziologické vlastnosti. Způsoby modifikace známých antibiotik a nové aktivní deriváty, připravené takovými procesy, mají stále velký význam.
Již dříve byly připraveny N-alkylové a N-acylové deriváty glykopeptidů vancomycin, A51568A, A51568B, M43A a M43D (americký patentový spis 4 639433, 4 643987 a 4 698327). Některé tyto sloučeniny vykazují antimikrobiální účinnost, včetně účinnosti proti vancomycinu rezistentním izolátům (Nicas a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33 (9), str. 1477 až 1481, 1989). Kromě toho evropská přihláška vynálezu 0435503, zveřejněná 3. července 1993, popisuje určité N-alkylové a N-acylové deriváty A82846 glykopeptidů, faktory A, B a C.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou novými členy antibiotik, glykopeptidové skupiny. Tyto nové sloučeniny jsou deriváty známých glykopeptidových antibiotik, které zahrnují vancomycin (americký patentový spis 3 067099); A82846A, A82846B a A82846C (americký patentový spis 5 312738 a evropská zveřejněná přihláška vynálezu 256071 Al); PA-42867 faktory A, C a 0 (americký patentový spis 4 946941 a evropská zveřejněná přihláška vynálezu 231111 A2); A83850 (americký patentový spis 5 187082); avoparcin (americký patentový spis 3 338786 a (americký patentový spis 4 322343); actinoidin známý rovněž jakožto K288 (J. Antibiotics Series A 14: 141, 1961); helevecardin (Chem. Abstracts 110, 17188, 1989 a zveřejněná Japonská přihláška vynálezu 86/157397); galacardin (Chem. Abstracts 110:17188, A989 a zveřejněná japonská přihláška vynálezu 89/221320); a M47767 (evropská zveřejněná přihláška vynálezu 339982).
Důležitými patogeny lidí jsou enterococci. Infekce, způsobené enterococci, se obecně obtížně ošetřují. Glykopeptidy, jako vancomycin a teicoplanin představují důležitou terapii při ošetřování infekcí způsobených enterococci. Nejnověji byly však izolovány kmeny Enterococcus faecium a Enterococcus faecalis, které jsou odolné proti vancomycinu a teicoplaninu (Leclercq a kol., „Plasmid Mediated Resistance to Vancomycin and Teicoplanin in Enterococcus faecium“. [Plasmidem zprostředkovaná odolnost proti vancomycinu a teicoplaninu v případě Enterococcus faecium], The New England Joumal of Medicine, 319, 3. str. 157 až 161, A988) a „VancomycinResistant Enterococci“ [K vancomycinu odolní Enterococci] (Lancet, 1. str. 57 až 58, 1988). Zjistilo se, že izoláty jsou často odolné k jiným antibiotikům. Podle nejnovějšího zjištění je 7,9 % Enterococci v nemocnicích Spojených států amerických nyní odolných vancomycinu. „Nosocomial Enterococci Resistant to Vancomycin“ [Nosocomiální Enterococci odolní proti vancomycinu] (Morbidity and Mortality Weekly Report 42, 30, str. 597 až 598,1993). Kromě jejich široké aktivity proti gram-pozitivním organismům vykazují četné glykopeptidové sloučeniny podle vynálezu zlepšenou antibakteriální aktivitu proti vancomycinu odolným izolátům.
-1 CZ 292921 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty glykopeptidového antibiotika obecného vzorce I
HO
ve kterém
R6 představuje skupinu vancosaminylovou a
R7 znamená skupinu alkyl-R8 s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkenyl-R8 se 6 až 12 atomy uhlíku v alkenylové části a je vázána na aminopodíl skupiny R6, kde
R8 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího
a) heteroarylovou skupinu, která je zvolena ze stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 4- až 7-členných organických monocyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 9- nebo 10-členných kondenzovaných organických bicyklických skupin obsahujících 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu síry, kyslíku a dusíku a stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 12- až 14-členných kondenzovaných organických tricyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem nezávisle voleným ze souboru zahrnujícího
i) fenylovou skupinu, ii) fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, iii) skupinu obecného vzorce -S(O)n^R9, kde n' je 0 až 2 a
R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, a iv) thienylovou skupinu,
b) skupinu obecného vzorce
kde q je 0 až 4,
R12 je na sobě nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího
i) atom halogenu, ii) nitroskupinu, iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, iv) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
v) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vi) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vii) hydroxyskupinu a viii) thioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, r je 1 až 5, s podmínkou, že součet q a r není větší než 5,
Z je vybrán ze souboru zahrnujícího
i) jednoduchou vazbu, ii) alkylenovou skupinu s až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, iii) alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, iv) alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
-3CZ 292921 B6
v) skupinu obecného vzorce -(C(R14)2)s-R15 nebo R15-(C(R,4)2)S-, kde s je 0 až 6, každý substituent R14 je na sobě nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku a
R15 je vybrán z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny vzorce -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -00(0)-, -C(O)O-, -NH-, N-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)NH-, -NHC(O)a-hfeNR13 je na sobě nezávisle volen ze souboru zahrnujícího
i) heteroarylovou skupinu, která je zvolena ze stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 4- až 7-členných organických monocyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 9- nebo 10-členných kondenzovaných organických bicyklických skupin obsahujících 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu síry, kyslíku a dusíku a stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 12- až 14-členných kondenzovaných organických tricyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, ii) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylalkinylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkinylovém podílu a alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
c) skupinu obecného vzorce
kde
A3 a A4 jsou každý nezávisle zvolen z
i) vazby ii) atomu kyslíku, iii) skupiny obecného vzorce -S(O)t, kde t je 0 až 2, iv) skupiny obecného vzorce -C(R17)2,
-4CZ 292921 B6 kde každý substituent R17 je na sobě nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R17 dohromady znamenají atom kyslíku,
v) skupiny obecného vzorce -N(R18)2, kde každý substituent R18 je na sobě nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové podíly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované nitroskupinou, atomem halogenu, alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R18 znamenají dohromady cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku,
R16 znamená skupinu R12 nebo R13 shora definovanou a u je 0 až 4, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodným provedením jsou deriváty glykopeptidového antibiotika obecného vzorce I, kde R7 znamená skupinu -CH2-R8 a ostatní symboly mají výše uvedený význam, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jiným výhodným provedením jsou deriváty glykopeptidového antibiotika obecného vzorce I, kde R8 znamená
a ostatní symboly mají výše uvedený význam nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky pro ošetřování bakteriálních infekcí, které jako účinnou látku obsahuje derivát glykopeptidového antibiotika obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, společně s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
Výrazem „alkyl“ se zde vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku. Výrazem „alkenyl“ se zde vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku. Výrazem „alkinyl“ se zde vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná alkinylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku.
Výrazem „alkoxy“ se zde vždy míní alkylová skupina, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku. Výrazem „alkenoxy“ se zde vždy míní alkenylová skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku.
-5CZ 292921 B6
Výrazem „multicyklický aryl“ se zde vždy míní stálý, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 9 až 10 členný organický konjugovaný bicyklický kruh, stálý, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 12 až 14 členný organický konjugovaný tricyklický kruh; nebo stálý, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 12 až 16 členný organický konjugovaný tetracyklický kruh. Bicyklický kruh může mít 0 až 4 substituenty, tricyklický kruh může mít 0 až 6 substituentů a tetracyklický kruh může mít 0 až 8 substituentů. Jakožto typické multicyklické aryly se uvádějí skupina fluorenylová, naftylová, antranylová, fenantranylová, bifenylenová a pyrenylová skupina.
Výrazem „heteroaryl“ se zde vždy míní stálá, nasycená nebo nenasycená, nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní čtyřčlenná až šestičlenná organická monocyklická skupina, která obsahuje atomy uhlíku a heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry; stálá, nasycená nebo nenasycená, nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní devítičlenná až desetičlenná organická bicyklická skupina, která obsahuje atomy uhlíku a jeden až dva heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry; stálá, nasycená nebo nenasycený, nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní dvanáctičlenná až čtmáctičlenná organická tricyklická skupina, která obsahuje atomy uhlíku a heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry. Každý heteroatomy dusíku a síry může být popřípadě oxidován a každý heteroatom dusíku může být kvartemizován. Monocyklická skupina má 0 až 5 substituentů. Bicyklická skupina má 0 až 7 substituentů a tricyklická skupina má 0 až 9 substituentů. Jakožto typické heteroarylové skupiny se uvádějí příkladně skupina chinolylová, piperidylová, thienylová, piperonylová, oxafluorenylová, pyridylová a benzothienylová.
Výrazem „cykloalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku“ se zde vždy míní skupina se 4 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami, jako jsou například skupina alkylová a fenylová. Výraz „cykloalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku“ zahrnuje také bicyklické a tricyklické alkylové skupiny, jako je například skupina tricyklopentylová, bicyklohexylová, bicykloheptylová a adamantylová skupina.
Výrazem „kyanoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se zde vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s vázaným kyanopodílem.
Výrazem „dvouvazný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nesubstituovaná nebo substituovaná. Typickými dvouvaznými alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jsou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, izopropylenová, butylenová, sek.-butylenová, tercbutylenová, pentylenová, neopentylenová a hexylenová skupina. Takové dvouvazné alkylové skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku mohou být substituovány například alkylovou skupinou, alkoxyskupinou a hydroxyskupinou.
sVýrazem „dvouvazný alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ se zde vždy míní dvouvazná alkenylová uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Typickými dvouvaznými alkenylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jsou příkladně skupina ethenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová a 2-butenylová skupina.
Výrazem „dvouvazný alkinyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ se zde vždy míní dvouvazná alkinylová uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Typickými dvouvaznými alkinylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jsou příkladně skupina ethinylenová, 1-propinylová, 2-propinylenová, 1-butinylenová a 2-butinylenová skupina.
Výrazem „atom halogenu“ se zde vždy míní atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
-6CZ 292921 B6
Výrazem „halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s 0 až 3 atomy halogenu, vázanými na každý atom uhlíku. Jakožto typické halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se příkladně uvádějí skupina chlormethylová, 2-bromethylová, 1-chlorizopropylová, 3-fluorpropylová, 2,3-dibrombutylová, 3-chlorizobutylová, jod-terc.-butylová, a trifluormethylová skupina.
Výrazem „halogenalkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku“ se zde vždy míní alkoxyskupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku s 0 až 3 atomy halogenu, vázanými na každý atom uhlíku. Jakožto typické halogenalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se příkladně uvádějí chlormethoxyskupina, 2-bromethoxyskupina, 1-chlorizopropoxyskupina, 3-fluorpropoxyskupina, 2,3-dibrombutoxyskupina, 3-chlorizobutoxyskupina, jod-terc.-butoxyskupina, a trifluormethoxyskupina.
Výrazem „heterocyklyl“ se zde vždy míní nasycené skupiny mající 3 až 10 členů kruhu, přičemž jejich heterocyklický kruh obsahuje heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku. Příkladně se uvádějí skupina piperazinylová, morfolinoskupina, skupina piperdylová, methylpiperdylová, azetidinylová a aziridinylová skupina.
Vynález zahrnuje také soli sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I obecně neutrální, mají dostatečně kyselé, dostatečně zásadité nebo oboje funkční skupiny, aby mohly reagovat s četnými anorganickými zásadami a s četnými anorganickými a organickými kyselinami za vytváření farmaceuticky vhodných solí.
Výrazem „farmaceuticky vhodné soli“ se míní soli sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, které jsou v podstatě netoxické pro živé organizmy. Jakožto typické farmaceuticky vhodné soli se uvádějí soli, připravené reakcí sloučenin shora uvedeného obecného vzorce s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami nebo s farmaceuticky vhodnými anorganickými zásadami. Takové soli jsou známy jakožto adiční soli s kyselinami nebo adiční soli se zásadami.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná a sírová. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných organických kyselin, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina.
Jakožto příklady takových farmaceuticky vhodných solí se uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, izobutyrát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, hippurát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, α-hydroxybutyrát, glykolát, maleát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandelát. Výhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinou jsou soli, vytvořené s minerálními kyselinami, jako jsou příkladně kyselina chlorovodíková a bromovodíková a soli, vytvořené s organickými kyselinami, jako jsou příkladně kyselina maleinová, octová a methansulfonová kyselina.
Adiční soli se zásadami se odvozují od anorganických zásad, jako jsou například amonium a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Jakožto takové zásady, vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se příkladně uvádějí hydroxid sodný, draselný a amonný, uhličitan draselný a sodný, hydrogenuhličitan sodný a draselný, hydroxid vápenatý a uhličitan vápenatý. Obzvláště vhodnými jsou draselné a sodné soli.
-7CZ 292921 B6
Připomíná se, že určitý iont pro vytvoření jakékoliv soli podle vynálezu nemá rozhodující význam, pokud je taková sůl farmaceuticky vhodná a pokud takový iont nepřisuzuje soli jako celku nepříznivé vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se připravují ze sloučenin obecného vzorce II
Takové sloučeniny obecného vzorce I blíže objasňuje následující tabulka I, přičemž jednotlivé zkratky mají následující význam: actin = actinosaminyl, acos = acosaminyl, 4-epi = 4-epi-vancosamininyl, gal = galaktosyl, keto = 4-keto-vancosamininyl, man = mannosa, rha = rhamnosyl, ío rha-gal = rhamnosylgalaktosyl, risto = ristosaminyl, van - vancosaminyl, phenyl = fenyl.
Tabulka I
antibiotik. R R‘ R2 RJ R4 R6 X Y
vancomycin H van H nhch3 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H Cl Cl
A82846A 4-epi 4-epi H NHCHj CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H Cl Cl
A82846B 4-epi 4-epi H NHCHj CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H H Cl
A82846C 4-epi 4-epi H NHCHj CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H Cl H
PA-42867-A 4-epi 4-epi H NHCHj CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H H H
PA-42867-C 4-epi 4-epi H NHCHj CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H Cl H
PA-42867-D 4-epi 4-epi H N(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H H H
A83850A H keto H N(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H Cl Cl
A83850B H keto H nhch3 CH2CH(CH3)2 CH2(CO)NH2 H Cl Cl
actinoidin actin acos H nh2 p-OH, m-Clphenyl benzyl man Cl H
avoparcin risto risto man N(CH3)2 p-rhaphenyl p-OHphenyl H H H
galacardin risto risto man nhch3 p-gal-galphenyl p-OHphenyl, H Cl H
helevecardin risto risto H or man NHCH3 p-CH3O-rhaphenyl p-OH, m-Clphenyl H Cl H
M47767 actin acos H nhch3 p-OH, m-Clphenyl benzyl man Cl H
Podle výhodného provedení se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I připravují z antibiotik A82846 (A82846A, A82846B a A82846C) a PA-42867-A. Především se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I připravují z antibiotik A82846B (,A82846B deriváty“). A82846B představuje sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R 4-epi-vancosaminylovou
-8CZ 292921 B6 skupinu, R1 atom vodíku, R2 skupinu vzorce NHCH3, R3 skupinu vzorce CH2CH(CH3)2, R4 skupinu vzorce CH2(CO)NH2, R5 atom vodíku, R6 4-epi-vancosaminylovou skupinu a X a Y vždy atom chloru. Deriváty A82846B podle vynálezu mající substituenty v poloze R7 obecného vzorce I jsou zde uváděny jakožto „R7-A82846B“. Například „fenylbenzyl-A82846B má fenylbenzylový substituent v poloze R7 obecného vzorce I.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zahrnují deriváty A82846B, kde znamená R7 skupinu obecného vzorce alkyl-R8 s 1 až 12 atomy uhlíku valkylovém podílu, svýhodou -CH3-R8, přičemž R8 znamená nesubstituovanou multicyklickou arylovou skupinu. Z tohoto souboru jsou nej výhodnějšími naftylmethyl-A82846B, acenaftenylmethyl-A82846B a skupina fluoreny lmethyl-A82846B.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zahrnují také deriváty A82846B, kde znamená R7 skupinu obecného vzorce alkyl-R8 s 1 až 12 atomy uhlíku valkylovém podílu, s výhodou -CH3-R8, přičemž R8 znamená nesubstituovanou heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou halogenfenylovou skupinou. Z tohoto souboru jsou nejvýhodnějšími [l-oxa]fluorenylmethyl-A82846B, chlorfenylbenzoxazolmethyl-A82846B a fenylthienylmethyl-A82846B.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zahrnují deriváty A82846B, kde znamená R7 skupinu obecného vzorce alkyl-R8 s 1 až 12 atomy uhlíku valkylovém podílu, s výhodou -CH3-R8, přičemž R8 znamená skupinu obecného vzorce
kde znamená p 1 a R11 skupinu volenou ze souboru zahrnujícího alkenyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a difenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Z tohoto souboru jsou nejvýhodnějšími trifluormethoxybenzyl-A82846B, difenylmethylbenzyl-A82846B, thiopropylethoxybenzyl-A82846B, acetoxybenzyl-A82846B, nonanoyloxybenzyl-A82846B a tetrafluorethoxybenzyl-A82846B.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zahrnují deriváty A82846B, kde znamená R7 skupinu obecného vzorce alkyl-R8 s 1 až 12 atomy uhlíku valkylovém podílu, s výhodou -CH3-R8, přičemž R8 znamená skupinu obecného vzorce
kde znamená q 1 až 5; r 1; Z jednoduchou vazbu, dvouvaznou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dvouvaznou alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -R15-(C(R14)2)s, kde znamená R15 atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce -SOr- nebo OC(O)a každé R14 atom vodíku a s 0 nebo 1; a R13 skupinu volenou ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; a fenylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku. Z tohoto souboru jsou nejvýhodnějšími chlorfenylbenzyl-A82846B, fenylbenzyl-A82846B, benylbenzyl
-9CZ 292921 B6
A82846B, methylfenylbenzyl-A82846B, pentylfenylbenzyl-A82846B, methoxyfenylbenzylA82846B, pentoxyfenylbenzyl-A82846B, nitrofenoxybenzyl-A82846B, fluorfenylbenzylA82846B, fenylethinylbenzyl-A82846B, fenoxybenzyl-A82846B, benzyloxybenzyl-A82846B, nitrofenylbenzyl-A82846B, chlorfenoxybenzyl-A82846B, chlorbenzyloxybenzyl-A82846B, butylfenoxybenzyl-A82846B, trifluormethylfenoxybenzyl-A82846B, dichlorfenoxybenzylA82846B, nitrobenzyloxybenzyl-A82846B, benzyloxybenzyI-A82846B, cyklohexyloxybenzylA82846B, cyklohexanoyloxybenzyl-A82846B, thiofenylbenzyl-A82846B, chlorfenylsulfonylbenzyl-A82846B a cyklohexylbenzyl-A82846B, cyklohexylethoxybenzyl-A82846B, chlorfenoxynitrobenzyl-A82846B, benzylmethoxybenzyl-A82846B, chlorfenoxynitrobenzylA82846B a fenoxymethoxybenzyl-A82846B, benzoyloxydimethoxybenzyl-A82846B, cyklohexanoyloxydimethylbenzyl-A82846B, trifluormethylfenylbenzyl-A82846B, butylfenylthiobenzyl-A82846B a bromfenylbenzyl-A82846B.
Ještě další výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zahrnují deriváty A82846B, kde znamená R7 skupinu obecného vzorce alkyl-R8 s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s výhodou skupinu obecného vzorce -CH3-R8, přičemž R8 znamená cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku. Z tohoto souboru jsou nej výhodnějšími cyklohexylcyklohexylmethyl-A82846B a butylcyklohexylmethylA82846B.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které se připravují z antibiotik A83850A nebo A83850B, se mohou připravovat z redukované formy těchto sloučenin. Redukované formy sloučenin A83850A nebo A83850B se připravují způsobem popsaným v americkém patentovém spisu číslo 5 187082.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II s aldehydem za vytvoření Schiffovy zásady jakožto meziproduktu, která se následně redukuje borhydridem kovu za získání žádaného N-alkylaminu.
Podle prvního způsobu přípravy sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, označovaného jakožto způsob A (popsaný v příkladu 1 a 2) se reakce přípravy Schiffovy zásady provádí v inertním prostředí, například v prostředí dusíku nebo argonu, v polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu (DMF) nebo v methanolu (MeOH) nebo ve směsi polárních rozpouštědel, jako je například směs dimethylformamidu a methanolu, při teplotě přibližně 25 až přibližně 100 °C. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 60 až přibližně 70 °C po dobu 30 minut až dvou hodin ve směsi dimethylformamidu a methanolu nebo v methanolu. Schiffova zásada jakožto meziprodukt se následně redukuje s výhodou bez izolace za získání alespoň jednoho odpovídajícího N-alkylaminového derivátu. Redukce Schiffovy zásady se může účinně provádět chemickými redukčními činidly, jako jsou borhydridy kovů, například borhydrid sodný nebo kyanoborhydrid sodný. Redukce se provádí v polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo v methanolu nebo ve směsi polárních rozpouštědel, jako je například směs dimethylformamidu a methanolu. Redukce se může provádět při teplotě přibližně 25 až přibližně 100 °C po dobu jedné až pěti hodin. Redukce se s výhodou provádí nadbytkem kyanoborhydridu sodného ve směsi dimethylformamidu a methanolu nebo v methanolu pří teplotě přibližně 60 až 70 °C po dobu jedné až dvou hodin. Způsob A je výhodný pro benzylické aldehydy.
Podle druhého způsobu přípravy sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, označovaného jakožto způsob B (popsaný v příkladu 3) se reakce přípravy Schiffovy zásady provádí v inertním prostředí, například v prostředí dusíku nebo argonu, v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanoborhydrid sodný v polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo v methanolu nebo ve směsi polárních rozpouštědel, jako je například směs dimethylformamidu a methanolu, při teplotě přibližně 25 až přibližně 100 °C po dobu jedné až pěti hodin. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 60 až přibližně 70 °C po dobu jedné až dvou hodin ve směsi dimethylformamidu a methanolu. Způsob B je výhodný pro nebenzylické aldehydy.
-10CZ 292921 B6
Podle třetího způsobu přípravy sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, označovaného jakožto způsob C (popsaný v příkladu 4) se reakce přípravy Schiffovy zásady provádí (a) v inertním prostředí, například v prostředí dusíku nebo argonu, (b) v přítomnosti redukčního činidla, jako je borhydrid kovu, přičemž nej výhodnějším je kyanoborhydrid sodný nebo alespoň jedno homogenní nebo heterogenní katalytické hydrogenační činidlo, jako jsou například Crabtreenův katalyzátor, Wilkinsonův katalyzátor, palladium na uhlí, platina na uhlí nebo rhodium na uhlí, (c) v polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo v methanolu nebo ve směsi polárních rozpouštědel, jako je například směs dimethylformamidu a methanolu, (d) při teplotě přibližně 25 až přibližně 100 °C. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 60 až přibližně 70 °C v methanolu. Reakce se nechává probíhat po dobu přibližně 20 až přibližně 28 hodin za nastavení hodnoty pH přibližně 7,5 až přibližně 10, s výhodou přibližně 9,0. Nastavení hodnoty pH udržuje reakci. Jelikož je produkt málo rozpustný v polárních rozpouštědlech, může se reakční rozpouštědlo nahradit alkoholem, například methanolem, butanolem, izopropanolem, přičemž izopropanol je výhodným rozpouštědlem, aby došlo k vysrážení produktu. Způsob C je výhodným způsobem podle vynálezu, jelikož se při tomto způsobu výtěžek produktu zvyšuje. Jinou výhodou tohoto způsobu přípravy je zvýšení poměru výhodného produktu (produkty substituované na aminoskupině cukru symbolu R1 ve sloučenině obecného vzorce II) nebo jiných produktů (produkty, které jsou substituované na aminoskupině substituentu symbolu R a/nebo R3 ve sloučenině obecného vzorce II. Jestliže reakce probíhá po delší časový úsek například po dobu 20 až 28 hodin, převádějí se produkty monosubstituované v polohách označovaných jako R a R3 v obecném vzorci II na disubstituovanou formu, čímž se výhodné monosubstituované deriváty snadněji izolují.
Reakční produkty, získané způsobem A, B nebo C, se mohou čistit preparativní reverzní fázovou chromatografií HPLC za použití Waters Cl8 Nova-Pak sloupce za detekce ultrafialovým světlem (UV, 235 nebo 280 nm). Zpravidla se používá 30 minutového gradientu rozpouštědlového systému 95 % vodného pufru/5 % methylkyanidu v čase 0 minut až 20 % vodného pufru/80 % methylkyanidu v čase 30 minut, přičemž se jakožto vodného pufru používá buď TEAP (0,5% vodný roztok triethylaminu nastavený na hodnotu pH 3 kyselinou fosforečnou) nebo TFA (0,1% trifluoroctová kyselina).
Analýza reakční směsi a čištění konečného produktu chromatografií HPLC se může provádět za použití Waters Cl8 MicroBondaPak sloupce (zpravidla 3,9 x 300 mm ocel) nebo Waters Cl8 NovaPak sloupce (8 x 100 mm) za detekce ultrafialovým světlem (UV, 235 nebo 280 nm). Zpravidla se používá 30 minutového gradientu rozpouštědlového systému 95 % vodného pufru/5 % methylkyanidu v čase 0 minut až 20 % vodného pufru/80 % methylkyanidu v čase 30 minut, přičemž se jakožto vodného pufru používá buď TEAP (0,5% vodný roztok triethylaminu nastavený na hodnotu pH 3 kyselinou fosforečnou) nebo TFA (0,1% trifluoroctová kyselina).
Poměr aldehydu ke sloučenině obecného vzorce II a reakční podmínky jsou rozhodující pro reakční produkt. Monosubstituovanými deriváty se rozumí deriváty, kde je atom vodíku aminoskupiny v poloze R1 v obecném vzorci II nahrazen jedním ze shora uvedených substituentů pro obecný vzorec I. Při použití shora popsaných způsobů A nebo B je zvýhodněno vytváření monosubstituovaného derivátu substituovaného na aminoskupině aminocukru v poloze R1 obecného vzorce II při použití mírného nadbytku aldehydu, kratší reakční doby a nižší teploty. Jak shora uvedeno, způsob C podporuje vytváření monosubstituovaného derivátu. Monosubstituovaný derivát je výhodný. Velký nadbytek aldehydu podporuje vytváření disubstituovaného atrisubstituovaného derivátu sloučenin obecného vzorce II. Disubstituovanými deriváty se rozumí deriváty, kde je atom vodíku dvou míst vybraných ze souboru zahrnujícího aminoskupinu v poloze R3 a aminoskupinu aminocukru v poloze R nebo R1 v obecném vzorci II nahrazen redukovaným aldehydovým podílem. Trisubstituovanými deriváty se rozumí deriváty, kde je atom vodíku tří míst, vybraných ze souboru zahrnujícího aminoskupinu v poloze R8 a aminoskupinu aminocukru v poloze R nebo R1 v obecném vzorci II nahrazen redukovaným aldehydovým podílem.
-11 CZ 292921 B6
Příklady sloučenin obecného vzorce I, připravených podle shora popsaných způsobů, jsou uvedeny v tabulce IIA a IIB. V tabulce IIA jsou uvedeny sloučeniny, připravené reakcí aldehydu s glykopeptidem A82846B. Tabulka IIA uvádí substituce vedlejších řetězců na aminoskupině
4-epivancosaminylového cukru 4-epivancosaminyl-O-glykosyldisacharidu sloučeniny 5 A82846B. Všechny uvedené sloučeniny jsou monosubstituovanými deriváty.
V tabulce IIB jsou uvedeny sloučeniny, připravené reakcí aldehydu s různými glykopeptidovými antibiotiky jinými než A82846B. Sloučeniny podle tabulky IIB jsou monosubstituované na aminoskupině aminocukru označeného jakožto R1 v obecném vzorci II s uvedeným postranním 10 řetězcem. Všechny uvedené sloučeniny jsou monosubstituovanými deriváty.
Tabulka IIA
Sloučenina číslo 1
Postranní řetězec
2-nafitylmethyl
4-fenylbenzyl
1- nafty lmethyl 4-fenoxybenzyl 4-benzyloxybenzyl 4-trifluormethoxybenzyl 4-allyloxybenzyl 4-nonyloxybenzyl
2- methoxy-l-naftylmethyl 4-dodecyloxybenzyl
9-fenantranylmethyl 4-decyloxybenzyl 9-antranylmethyI 4-[fenylethinyl]-4—fenylbenzyl 4-methoxy-l -naftylmethyl
1- pyrenylmethyl
9-[ 10-methyl]antranylmethyl 9-[ 10-chlor]antranylmethyl
2- benzthienylmethyl 4-(4-hydroxyfenyl)benzyl 4-(4-oktylfenyl)benzyl 4-(4—pentylfenyl)benzyl
4- (4-oktyloxyfenyl)benzyl
3- pyridylmethyl
5- nitro-l-naftylmethyl
4- pyridylmethyl 4-chinolylmethyl
3- chinolyImethyl
4- stilbenzyl
2-chinolylmethyl
2-pyridylmethyl
2-fluorenylmethyl 4-fenoxyfenylethyl 4-[4-pentylcyklohexyl]benzyl 4-benzylfenethyl 4-[4-bifenyl]benzyl 4-trifluormethylbenzyl trans-cinnamyl
4-[ 1 -oxa] fluorenylmethyl
-12CZ 292921 B6
Tabulka IIA (pokračování)
Sloučenina číslo
Postranní řetězec
4-[4-pentoxyfenyl]benzyl 4-thiomethylbenzyl
2.3- [2-methyl-3-[4-terc.-butylfenyl]]propenyl 9-( 1 -methy l)akridinylmethy 1
2- hydroxy-1 -nafty lmethyl
4-[2-fenyl-6-methoxy]chinolylmethyl 4-difenylmethylbenzyl
3.4- cyklohexylmethyl
3.4- methylendioxybenzyl
3- fenoxybenzyl
4- benzylbenzyl
3- benzyloxy-6-methoxybenzyl
4- benzyloxy-3-methoxybenzyl
3.4- dibenzyloxybenzyl
4-[4-methoxyfenyl]benzyl 4-[3-kyanopropoxy]benzyl
3.4- ethylendioxybenzyl 4-[4-nitrofenoxy]benzyl
2.3- methylendioxybenzyl
2-benzyloxyfenethyl
2-ethoxy-1 -nafty lmethyl
2- benzylfurylmethyl
3- fenoxyfenethyl
4- fenoxyfenethyl
4- [4-n itrofeny 1] benzy 1
6-methoxy-2-naftylmethyl
3- methyl-5-thienylmethyl
5- fenyl-2-thieny lmethyl
4- benzyloxyfenethyl
3- benzyloxyfenethyl
4- [2-nitrofenoxy]benzyl
5- [4-methoxyfenyl]-2-thienylmethyl
4- difluormethoxybenzyl 2,3,4,5,6-pentamethylbenzyl
5- jod-2-thienylmethyl 4-[2-[2-chlorethoxy]ethoxy]benzyl
3.4- dimethylbenzyl
3- acetoxybenzyl
4— nitrobenzyl
4-fenylethinylbenzyl 4-[2-chlor-6-fluorbenzyloxy]benzyl
4- [3,4-dichlorfenoxy]benzyl
5- [2,3-dihydrobenzfuryl]methyI 4-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]benzyl
2-bicyklo[2.1.2]heptylmethyl
2- hydroxy-5-fenylbenzyl
3- [4-chlorfenoxy]benzyl
4- [3-chlorfenoxy]-3-nitrobenzyl 4-[2-chlorfenoxy]-3-nitrobenzyl
3.5- dimethylbenzyl 4-[4-ethylfenyl]benzyl
-13CZ 292921 B6
Tabulka IIA (pokračování)
Sloučenina číslo
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
Postranní řetězec
3- fenylbenzyl
4- [3-fluorfenyl]benzyl 4-[4-chlorbenzyloxy]benzyl 4-[4-chlorfenoxy]-3-nitrobenzyl 4-[4-methylfenoxy]benzyl 4-[4-terc.-butylfenoxy]benzyl 4-[4-methylfenyl]benzyl 4-[4-methoxyfenoxy]benzyl 4-acetoxy-3-methoxybenzyl 4-[2-fenyl)ethyl]benzyl
3- [5-fenyl]pyridinylmethyl
4- [2-nitrofenyl]benzyl
2- [ l-hydroxy]fluorenylmethyl
4-benzyl-3-methoxybenzyl 4-[cyklohexylmethoxy]-3-ethoxybenzyl
3- [3,3'-dichlorfenoxy]benzyl
4- [4—propylfenyljbenzyl 4-thiofenylbenzyl 4-[a-hydroxybenzyl]benzyl 2,2-dinitro-4—thiofenbenzyl
3- [3-trifluormethylfenoxy]benzyl
4- [terc.-butylethinyl]benzyl 4-fenoxy-3-methoxybenzyl 4-[3-trifluormethylfenoxy]-3-nitrobenzyl
2-fenylthiobenzyl
2- (4-chlorfenyl)-6-benzoxazolmethyl 4-[a-methoxybenzyl]benzyl 4-cyklohexylbenzyl
3- (3,4-dichlorfenoxy)benzyl acenaftenylmethyl
4- [ 1,1,2,2-tetrafluorethoxy]benzyl 4-benzoy loxy-3,3 '-dimethoxybenzyl
3- (cyklohexylmethoxy)benzyl
4- cyklohexyloxybenzyl
3- (2-chinoylmethoxy)benzyl
4- [a-ethoxybenzyl]benzyl 4-[cyklohexylethoxy]benzyl 4-[a-propoxybenzyl]benzyl 4-[4-methyl-l -piperidino]benzyl
2- thiofen-l ,2-cyklohexenylmethyl 4-[4-nitrobenzyloxy]benzyl
3- [4-trifluormethylfenoxy]benzyl
3- benzoyl-2,4-dichlorbenzyl
4- [2-(2-thipropyl)ethoxy] 4-[2-methyl-l-piperidino]benzyl 4-hydroxybenzyl 4-[2-pyridyl]benzyl
4—acetoxybenzyl
5,6-benzonorbomylmethyl
3-fenylcyklopentylmethyl
-adamanty lmethy 1
-14CZ 292921 B6
Tabulka IIA (pokračování)
Sloučenina číslo
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
Postranní řetězec
3- [cyklohexylmethoxy]-4-methoxybenzyl
2- [2-glukosyl]benzyl
4- [4-pentoxybifenyl]benzyl
3.4- dihydroxybenzyl 4-[4-methylpiperazino]benzyl 4-morfolinobenzyl 4-[4-chlorfenylsulfonyl]benzyI 4-methylsulfonyloxybenzyl
4- benzoyloxybenzyl
5- fenyl-3-pyridinylmethyl 4-[N,N-bis-(2-chlorethyl)amino]benzyl
3- cyklohexyloxybenzyl
4- [2-terc.-butoxyethoxy]benzyl
3,3 '-dichlor-4-hydroxybenzyl
1.2.3.4- tetrahydro-9-antranylmethyl
4-cyklohexanoyloxybenzyl
4-nonanoyloxybenzyl
4-[fenylsulfmyl]benzyl
4-anilinobenzyl cyklohexylmethyl 3-benzoyloxybenzyl
3- nonanoyloxybenzyl
4- [cyklohexyl]]cyklohexylmethyl
3- cyklohexanoyloxybenzyl
4- [cyklohexanoy loxy]-3,3 '-[dimethoxyjbenzyl 4—[nonanoyloxy]-3,3'-[dimethoxy]benzyl
1.2.3.4- tetrahydro-6-naftylmethyl
2-hydroxybenzyl
2- [6,6-dimethyl-bicyklo[3.1.1 ]hept-2-enyl]methyl
-cyklohexeny 1—4-izopropylmethyl
4-[4-methoxyfenyl] butyl
4-[[2,3,4,5,6-pentamethyl]fenylsulfonyloxy]benzyl
4-[ l-pyrrolidinosulfonyl]benzyl
3- [4-methoxyfenyl]propyl 8-fenyloktyl
4- [2,3-d ihydroxypropoxyjbenzyl
4-[N-methylanilino]benzyl
2—[2—naftyljethyl
6- methyl-2-naftylmethyl cis-bicyklo[3.3.0]oktan-2-methyl
2-tridecinyl
4-butyl-2-cyklohexyl
4-[(4-fluorbenzoyl)amino]benzyl
4-[(3-fluorbenzoyl)amino]benzyl
8-fenoxyoktyl
6-fenylhexyl
10- fenyldecyl
8-bromoktyl
11- tridecinyl
8-[4-methoxyfenoxy]oktyl
8-[4-fenylfenoxy]oktyl
8-[4—fenoxyfenoxy]oktyl
-15CZ 292921 B6
Tabulka IIA (pokračování)
Sloučenina číslo
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
Postranní řetězec
3- [3-trifluormethylfenoxy]benzyl 10-undecenyl
4- cyklohexylbutyl
4-fenyl-2-fluorbenzyl
7-hexadecinyl
3- [cyklopentyl]propyl
4- [2-methylfenyl]benzyl
4-[fenylazo]benzyl
4-[4-fluorfenyl]benzyl
3-nitro-4-[4-nitrofenyl]benzyl
3- nitro-4-[2-nitrofenyl]benzyl
9-decenyl
4- [3,4-dimethoxyfenyl] benzy 1
4- [4-trifluormethylfenyl]benzyl
5- hexenyl
4-[2-thienyl]benzyl
4-[6-fenylhexyloxy]benzyl
9,10-dihydro-2-fenantrenmethyl
4-[3,4-dimethylfenyl]benzyl 4-[4-methylfenyl]-2-methylbenzyl 4-[3-fenylpropyloxy]benzyl
4—[3-methylfenyl]benzyl
4-[4-methylfenyl]benzyl
4-[4—pentenyloxy]benzyl
4-[ l-heptinyl]benzyl
3- [4-terc.-butylfenylthio]benzyl
4- [4-chlorfenyl]benzyl
4-[4-bromfenyl]benzyl
4-[4-kyanofenyl]benzyl
4-[ 1 -nonyljbenzyl
4—[ 1 l-tridecinyloxy]benzyl
12-fenyldodecyl
6- fenyl-5-hexinyl l-fenyl-10-undecinyl
4-[2-methylfenyl]-3-methylbenzyl
3- [2'-thienyl]-2-thienylmethyl
4- [benzyloxymethyl]cyklohexylmethyl 4-[4-chlorfenoxy]benzyl 4-[benzyl]cyklohexylmethyl 4-benzoylbenzyl
4~[fenoxymethyl]benzyl
4-[4-chlorbenzyl]benzyl
-16CZ 292921 B6
Tabulka IIB
Sloučenina číslo Glykopeptidové jádro Postranní řetězec
180 vancomycin 1-nafty lmethyl
181 vancomycin 4-fenylbenzyl
182 A82846A 4-fenylbenzyl
183 A82846C 4-fenylbenzyl
184 A82846C 4-fenoxybenzyl
185 PA-42867A 4-fenylbenzyl
186 redukovaný A838450A 4-fenylbenzyl
187 a-avoparcin 4-fenylbenzyl
188 β-avoparcin 4-fenylbenzyl
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují účinnost in vitro a in vivo proti Grampozitivním patogenním bakteriím. Minimální inhibiční koncentrace (MIC), při které sloučeniny obecného vzorce I inhibují určitou bakterii, jsou uvedeny v tabulce III. Hodnoty MIC se stanovuje o sobě známým testem mikroředění půdy. V tabulce III se uvádí in vitro aktivita sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Uvádějí se hodnoty MIC (mcg/ml)/sloučenina.
-17CZ 292921 B6
oi o i
H o: Vil
I
I οι ωι ο: οι ωι ωι <νι <μι οι οι ·» «4 r-l | «t -¼ ·<
Ο| O -i -Ol Ol ! Ol Ol VII VI ________[_
I ιοι Ol
0'0, j oi Ol vil Vil Vl| VI! J!i i—I—I—
ΤΓ > O I
I ' 1 lullini r-4' ·»*· | O Ol i| . .—ir oi oj 1Ai ol o ol —· - —“ 1 UŤI Λ 1 Λ 1 ΓΜ i
VI o
O o o
o VI
Ol Ol oi o VI Vil Vít VI ·oi Ol ol oi oi Ol Ol Ol oi o · .1 .| . o oi oi oi Ol •I >1 o Ol vi vil i___i—
I oi o tn ol o *τ * Ί ol ol οι ol VII νι νιι νι
Ln VD
CMl OJI <M
O| o
Ol <N Γσι i σι Ml m mi mi......
ml ί?! <! ·*! ή| Ό·
oi tni oi oi ol ol Ol <N| Ol oi Ol Oi
T, Ui -A > S w O' >»OI Ol Ol Ol Vil Ol VII Vil vil Vil ' i i i ! I
vo
ΊΤ O o
ID - *
A O o
VI V!
o
VI
Ol OJ oi oi
Vil vij
Tři O vol ·
ΛΙ O
Tabulka III tni mi tn tn ml
M ,_|, W M..-II
I I ř i
I
I I r-t ί σι.
101 lh | rq
I o <1 ® σι i σι σι i σι r4f I f—11 Ml
«I xJI WI
£. £t: JZ. jz:
- - - a;
J=;_______ nj m n.~ rij n <31 <31 <31 <31 <3: <31 aJ i AJ l AJ l AJ i aj . Wl Wi WI Wi W:
au Φι AJi Ui c: c: eúi mi ωι Mi m:
WI «1 1 Wl Wl |
tfli tni «1 mi tni
□ i □ 1 51 31 31
ΦΙ ΦΙ wl ΦΙ ΦΙ
Ml M, Ml Mi Ml
□ : 5 31 31 5l
<31 <8| <31 <81 | <81 i
tni cn i cn 1 tni tni
71 5! 3! 3' 3
Ui Ui UI O: UI
UI UI u: Ol u;
Oi 01 Ol Ol Ol
U' UI Ui UI UI
O' 9i Ol Ol O|
t
-U O i «Ι<Ν|(Μ e! mi ι ; 3t
Φ1 Ό) ί Ei 1 ει cn 1 cni M>
•M| M| <31
•M| 51 51 mi m i SI
0.1 •Ml -Ml «1 <31 •M|
ΦΙ UI UI UI Ui m i
tni ΦΙ ΦΙ ΦΙ Φ! m i
<31 <31 >31 <31 <81
31 U| Ui U i u| σι
U cn t
U' tni tni tn. tni
0: □ : □ : 51 5: 5!
UI u. UI ui UI U-
Ol u- Ui Ui Ui UI
•M c 01 01 01 01 Ol
tn □ u u o u
-18CZ 292921 B6
—<i ňoii i oi !V1! I
VO| -i v ! Λ1 ol o ! 1 VI í VI
O;
i
I
I *3· φ
I i i i I t ml !
I on um l -4l —ι· η οι
LOI |
ooi ωι «JI «J| «J| Ul Ul Ul WlWl Wl vo: vo; —< i —I <oi ini
I Oi OJI Ol| --1(-11 i <1 β l σιΙ σιι σι ωί φ| Ul °4Ol 40 Vil Ol i
I *1 «I i Ιβ I ie i »P I io i Ol Ol Ol O! ml P* *4 **
Ol O! Ol Ol vii vu vi| vii
w
O O
•4 k ·
O o
VI VI
XP xo
o o
P
O o
VI VI
Tabulka III (pokračování) oi mi ^ri o ιοί AI o | O I CO I t Ol t-< 5řl iri r-l ΊΊ xt XI σχί σ\ι cm í I
El E □ : 3 φι c:
□ μι «η -*ri NI -<
^1IOI Ol 0'0on οι E l «I Mí
— 1 -4 <ΰ C U Φ
i—i C φ ω σ>*
«JI «j •Η 3 ο
Ol Ol ή Μ •Η >
ΦΙ Φ1 ·—» U-I r-4 α
<81 <8 «II C ο
<Hl «Μ ο -Η υ Μ
1 <ol η W ω <β 3 Ο
31 3 5 3 ηι υ
οι υ Ο 1-^ Λ Ο
Ol ΟΙ ΟΙ οι υ
οι οι οι χ: •Η Ο
ΟΙ 0! 0 ο. Μ χΐ
1-1 Μ> >4 0 Φ α
ΦΙ φι Φ £ Λ φ
UI ΧΗ XI φ υι μ
c: c: 3! α Ml U
ωι ω ω χ: ωι <η
c o E
0) c a tn 3 o υ o υ o U a φ >u tn
- 19CZ 292921 B6
Tabulka III. (pokračovánf>
CO PC ·-· 0 O *» o V! «im; S °4<N| °- LA OJ •4 O kůl lAI O1 Γ4! wH 1 »3* co - ti· Λ Λ til 01 A| I
Γ4 ** O % 8 ol J vil o VI ra M
O VI o •o VI O VI °!
Ol in I xo in 0 0
Ol LA tn ra ΙΛΙ Ol ml o ml ιηι 4ΐ·ι o o
n (N * » *1 r4 ^4 A •4 1-4 00 ti» co M..-4 •M -* ω 0 * Λ
o O O »**O o Μ O *» ° Ol Λ Λ o o
VI O VI o VI VI
0 in pa 0Í Ol nra m CN in ra ^4 IA φ 1 in i ™i-l koi Ol LA H > ti»l 00 f-H 1 laí la ca| ra UJI LA oi ra *· f-4 ti· 0 ti 0 <o O - 0 o
° Ol Vil o O O 8 o o ° Ol ·* Λ V1|OI A o V! o VI
VO m 0 0 IA XO 1 <O 0 IA no LA ra LA ra 0f 0 0
25 d O u o oi ra • *4 1-4 O —1 O *i o ra •-4 ι-4 <Ν ΙΑ r LA » * o o ra m til O 01 * o
Ol o o o * o o o ·· Ο o o o ΛΙ O o
VI vi VI O VI VI VI O VI VI jVI VI
Ό CA PJ 1 ml XO 0 Ά Ά L0 IA ca IA ra Ό 0
la o 041 Ul o IA O Ο O o ti· ti O o
CÍ *f—1 ^4 H. — * b * ra »1-4 ti· • «« ·? 0 r * *
o o »01010 O Ο O o Λ A O o
VI o VI VI VI VI VI VI VI
m C8 co m 0 Λ i XOÍ U5 i 0 «-4 0 «-4 0 i-4 xo r-4 0 W9 Γ4 kO 4, 0» n ra Cl ca r> 0 4» 0 Λ ti 0 Λ ^4 IA * O
0 tn Λ
22 0 Ή 00 0 r4 00 00 00 0 ^4 0 fH ti \o r4 Φ ν> •Η ti* 1-4 O * o -ra •ti* i-4 ti· 0 4» W Λ O * o
VI VI
21 1 ti 0 A <M D ti 0 Λ ra tn ra <*> ti 0 ti 0 ti 0 0 r4 ^3· no Τ3« \ο Λ 4JI ηο ra <η O 0 ra m ti* 10 0 ti» 0 Λ ti 0 A ra • O
tn LA in IA ra 0 O 0 O in 0 O V0 o tn ra CA ra ti 0 o 0 O
* J >ti r-4 -ra • -00 •ti* ca r-M 0 * •
o Ol o O O o O o Λ o o
VI VI VI VI VI VI
m ra • in ra •Ί in n * 0 0 10 no \o 0 0 0
on 1-4 in o r4 N O e O LA * o O ► o w 00 ra F4 O o o ·. « O Ol o Ol o <*) ti 0 Λ o o O * O
I VI VI VI VI Vij VI VI VI
xo VD 0 0
co 04' 1-4 CO 1-4 LA *1 ra r4 ca Ol 4ra <0 1 * αθ i i O colrai * i-4 1-4 0 til O 01 - O • *
o o O ΛΙ O O
VI VI VI VI
ιη ω
Ο τ-4 Ol
<1 0 «ίΙΓ·1
I On συ σι UI ni
Ol ση σι ΙΑ »*> ^4
Ol CO ωι —< Wl r41 5 31 01 |0 O 0.
01 CA r* o 0* ^4 cni i-4 —II —ll Ul Ul —1 ^4 1-4 l ti· o 09
«Cl 001 -c ti r* CM r4 Cl <| ΛΙ-ΜΙ-ΜΙΌΙ 11 -fi wi oi a, 1 o Φ
ti ti ti X X ti 0) W tn w XI ΜΙ -41 Ο Ol o r- <8
>d Ε 01 0 ra ra E ΦΙ CA f4
to w v> CA tt 0) CA w co •«4 Μι Μ r-* •M 3 til ti»l .Φ c
3 31 3 3 3 3 3 5 3 3 01 0 ΦΙ « m M NI-41 C 0
ΦΙ φ| φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Ei Ε *01 E £ •H •rt <8 Cl Ul Φ E
Ml M M Ml Ml M Ml M M M ΦΙ ΦΙ -μι 31 3 i-4 •mi ci φι ω 2 3
ζΛ Z3 31 3 3 31 31 5 3 3 3 3 <0 IQI CU -4ΐ —« <01 <QI -41 31 Φ
«JI |Q IQ <8 « IQ <Q <01 <0 IQ Λ £ ΦΙ U U Ul Ul —li —υ —i >> c
Φ Φ ΦΙ ΦΙ -II 4-> -<l Q, Q
s «1 CA CO CA CA 1 CA CO co co CO «ί ΙΛ U) <01 <8 <81 <81 <81 Cl 0'
ΙΛ 3 5 3 3 3 31 3 3 3 5 3 3 □ > Ul UUI U4 <Jl Oll —4| u 01 m
s υι υ 01 u Ul Ul u O U U υι υ Ul 3 3
υ Ul o U Ul u. o U O u υι u Ui on m 1 co ml m Wl <61 U U
bD o 01 0 0 Ol 01 o 0 O o ο 0 01 31 3 3 3 .31 31-4 o O
υ Ul ut Ul υι Ul u u u u υ υ U Ul U U Ul Ol -« •C 0 0
o o 01 01 Ol 01 01 0 01 0 0 0 0 0 υ U u Ol Ol -41 Ul u u
^4 «4 f «v4 i ««>4 ^4 > ^4 f *4 -4f —< ^4 »-4 F-4 -41 O 0 0 Ol Ol J5I-4I O 0
>4 >4 iX > >» > £ > • Ul Ul u υι υι α Ml M aJ
n: x:i £: j=i λ x:; λ M Ul Ui Ul Ul Ol Φ Qi α
Q. QjQJCUQJQJQJQJQ. oj Od οι α ΦΙ ΦΙ ΦΙ φ| φ| gi JC Φ φ
<3 <81 <0 iflr <01 (01 til til til til til Ol ul Uf Ul Ul Ul Φl Ul U u
Ul U JJl 4JI Ul U! U 4J Ul Ul 4Ul U c; c: ci c: ci <oi w u 4U
čni cai ca Ml CAI (ΛΙ « ωι ω ωι tni ωι ωι ωιωι ctn Μ: ωι Χ: ωι ωι ω
-20CZ 292921 B6
m I xo. XOI XO. ._. XO XOIXOIVOI
CMI Ol Xj! Ol O. Ϊ,; Ol Ol Ol Ol I «<> ? 4 * * 4 1 M -fXMCMiTa··
N Ol el Ol Ol qT Ol Ol ol Ol I ,
O i vil VII VII ° V1|VI|VI|VI m| CM] i mi o<
i
xot mi i rnt ml oi cmi i mi m| o i »* ·*<«—i|»—· i ·*. x — oi oi | oi o oi IVU Oj j : [vil ‘-------!-------,-------i xol m· l Ol Cíl
I —X «Η I rH I
XOI XOI XOI XO: Ol Ol O| o:
A. ·»
Ol Ol Ol Ol VII VII VII VII I
VOI v> ;t|»iOIO . VOI ·
AI O
I IVI o VI ιοί χοί V>Í i
mi 1 | K0
(NI 1 Tři O o
W t í *or * >
-J i ΛΙ O o
Ol i lvl VI
Tabulka III (pokračování) i
I ml m mi oi cs
SjSiX'»lg!ť
CNJ rH
VI VI r-4 I <*I
I »
I <1 ml <—11 tím r-.
X x £
o| m| cmi m ·+ ·
Ol o
XOI xo oi o
XJ| ui c: ci tdl CdI
ΦΙ L £1 Φ Ul M mi u. ta i tni i
!
001 00 £'
OJ OJ
Ul «1 ul u cm ω a φ M u ui xoi m I O i <N m|xoiml i mi oil Ol N| r—11 *1 rH| ή Ol M
Oi VII Ol
X*> Ai >G« Λ OJ OJ 04 0.1 OJ Ul Ul Ul «I U Ul Ui ui ui ul mi ui, uit mi mi
Olt Γ*ΙΟ
Tři ·» tt| XI XI tt
I i
i I in cm xoi m Oi cmi o
O' ' Vil O
I xoi m i oi tM <* t* Ό xo Λ Λ í?l ml m ml __ cai cmi n: 2 -< w ι>η· ol o <1 m u
Ml Φ Φ 31 U «
U £1 £
I 00 rH | r-i l EÍ E
C O E □ Φ C a u □ u o o o o
-21 CZ 292921 B6
. kO I .
m m
VO ο VI co οί ο
VII VI I
I «Ο ml ο «Ο ο ' Μ·' 5ΤΙ
Ηι «ΟΙ «οι • Λί Λί ί ιηι οιι ω tnI νοι ί «ο! «ο <Νί Ο I Ο| Ο —I I ·» Οί( » •Η Ol I ΟΙ Ο οΙνίι I vij νι
i-4| \0| U) o
CS| <M| -4
Mí M!
ω! ωι ωι ω ωι ωι *0 ο fíi οι <0:
χ:; cu <0:
«ΟΙ ΟΙ Γ~ «ο ι «ο Λί
I i —II <Ν| -II CN
Ι ι ΟΙ Οί| μ «ΛΙ τι «τι I -i—ii „I -«.«οίνοι ιοι <-3 | VII Ο!
«ΟΙ ο»| ΙΝ Ιο]ο
I «η I «ο ί «η I «ο ι I Οί| οι γ»ι ο ι τΗ Γ *“♦ I «*
I — Οι
H -*θί η . —. _ -ι ο I οι vil IOIV1IOIVI VI vol «ο | «οΙ olo ιλι οΐιη Ν „
-Ποιο ] Vij VI
ΚώΙ 101 Κ0 οι οι ο «οΙ «η οι ο»
Tabulka III (pokračování) «τι ο _ όι 4 > ο νι νι \0t KO \Ο
Ο
Τ _ _ «οι 4 ·
Tři ο KD* Λ Ο §1 «ι -μ υι Φι mi
UI Ν C ? “I —I —«I W —|| CI Ο! —«ι υ| m mi 51-ίΐ υι —·ι -Cl -«ι υι χ:ι < ι
WI υι •C« JSΐ J—ι «β» αι αι αι αι <οι <οι <οι <ο> υι ul íji Ui ωι ωι ωι ωι
Τ-4 t
I mi σι ι »1 SI
-22CZ 292921 B6
I
I
O
O VI
0Í
CMl *5»l
H 01 : kO i 0: . Ol CMl
O *· o VI <O 1 \o
OiO· i ·« , Ol o> I VII VI i
SfSM o
Ol 0
CM| 0
U □ I M-l| Ml IWI MU|
C| J?i
CAf (A ·+ Ol Ol
ΦΙ XJ’ Cl
M ΦΙ <01 <01
XJi u» íAI <A>
ΦΙ
M ΦΙ
1-11 01 0
A| A £ £1 Qj QJ <0l <0 I XJj aj: U)IMl .c; x:: λ:
aj r>2 qj <01 <01 <01
XJI U> xll CA! CA> <01
Ml Ql u: c:
ωΐ Si bi> Si ωι
0 oj o| 0
Ol oto ΟΙ vil VI i
o >4 g| 001 001 CM r-Η Mi O φ! -M
0 iH i 12 : i vi
XT I 0 I
010
TTIOIO 01 W \ t
I toi wi m IOIO|N I *i rH i Ol Ol ’ j VII Vl| o ml toj
NI Ol H-Hj
0Í •o · CMl 0 | *r<l » | Ol *O
I vii oi
I
010
-ΓΤ i in| mi mi τ* k. -* s loi toi oi o -‘ ·
Ol Λ
Al O
0 CM| CM 0 οι o·
Tabulka IIΓ <pokračování)
0 O 0 o • · o VJ
to A O VI
0 o 0 O
0 e k *
Λ O o
VI VI
ol ωΐ otin: χ; ΙΛΙ ΟΊ o ** r* tx ·* ’ XI «4· t b·
I i
i ω μ
Dl <-H <1 <
1 : i
I ΌΙ to: tol I mi ιηι οι οι oi I V, K
I Ol Ol ol Ol O'
J____L
I Η|θ! M»| b·'
CM CA □ I ω o I ***< Μ Ό ul —·
I Ol Ol Ol Ol i |VI|V1|Ví|
ΙϋΙ ·Η| □ I φ τ«—11 <01 OH
Φ <Ú Tři N C. _ Ql fid 3I —t -H ul ·—i C! O •M) Uj tni «i 31 -rtl -•I £1 m Ul £|th| QJ Ml 2! 3)1 &l£l ΦΙ Ul «I »1 xt ωι
-23CZ 292921 B6
Ι *! ' -· r-· > *v -s.
O I O ϊ I Ιθ|Ο: . , lvi; i Vil VH ,Λ . . XO I XO i XO mi o^o< o.
— , O I O I O I O I °! r VII vil Víl
A; I
O rt in π · I i !° : : i I i : i I I !I I i
LA 1 XO I Ixoixol l XO I xol XOI XOI ', d i oi mi οι οι mi o i ol oiot
-i *·»* *1 *s »>· ·* w. awd rroiooiolol Ol Ol Ol oi i I | ;
I rrl x* t—I I d I « I XO I xo i LH* η οι oi οι oi ol οι οι οι oi 3 1 Vil i Vil VI i Vil VI VI vil ’ ! .!
i tni tni <N| w <-íi w
Ο i VI
Ol Ol oi o I VI VII VI l I > ι I i 1 Sd X3>| CO dl Xřl > i lili
m| m
Ul Wl >·
Cla Q,
Wl Wl
Wl Wl t
Ol Hl O <—»1 a·! CCl £ OJ Qa 01 <QÍ Ul Ul
Wl Wl ω cu «I Ol Ul Ul
O . VI VI
COf vol XO| H ' “ o j=; j=;jí;x:: js: j=:£i QŇ Oá Qal Qa Qa ~ ~ ' οι Οι οι o; οι o; Oi ul Ul Ul Ui Ul Ul Ul Wl Wl Wl i xoi xo ΟΊ O·! Ol O xo xoi -a Λ ΛΙΟΙΟ cu oi Ol O) _ . - . Ul uí Wl Wt Wl Wl
Ixoixol oi Ol IA!
i Γ» ~
OIOIOI ; vil vij | i
XOI xo Ol OI m d wi
Oi Oi ví| ví o vil vij vij
OIOIOI I ·*ΙΟ·Ι w u dl XOI XOi Ol Ol Ol l AI ΛΙ
VII VII vij
XO
Ol
Tabulka III <pokračovánO
m un
d
w
oi O
mi ό xo dt O i xoi i mi mi oi mi dl m a. W Wr-l. · OIOIOI 1 O
IVU loj j —-------1--VI | >
l
I
I l oxi r«I O <®i
O . oi r- <-*1 •Wlt- CA| XI XI O·
CO
I ui ni -Η l Wl σχ σι < <i<l Wt Wl Wl
Ul i-ll l I -*1XO Ol Ol ΓΟΟΙ dl dl wi : ϊ cnl ml g! —iw-ii
NI «—*1 Cl <JI ®i Ul □; i -Hf Wl tul —li c: ω:
c ci c: ci ul Ul Ul Ul
-24CZ 292921 B6 i u*>i mi
I Ol 01
COI COl Ty:
I rdi OJ i ml , loi mi • <ni tni oi ni n»i ni
ΓΊ I OJI m !-<· wl on oí <Jl <9t| *4 1 o
Ař O _ VI VI . r^i ooi so so *lo o \Ď| *· *
O
0M OS ση ση o\ i-d| —11 rd i“4 ř fd I i-d <1 <1 <
Ol 10 >mi 1 <fi Ol O i < to i to i I Ol Λ I i
I ” i loi mI to ι L0 I ; i o i nt ι o I o 11.;
MJI toi toí Ό m °4OJOJ51SI Ιριοίοιρίθ, i Vt| Vl| VII VH mi sel sol m i mí s©! sol sof so| i on o ι o ι o ι o i vj. on hi '
Jso I SD i SO | S0 | S0 Ol Ol O| O O *· *> M · · *
Ol Ol oi Ol O O ! VI| Vt| Vil VI VI ’ ‘ I I ; ; |,_— | tol toi ml ml I o o I ťMl Ν'
I ·* m rd I rd | I Ol O' * * i vn vii o| oi ’ \o{ o ^*1 O! O ~ «4 *
Tabulka III <pokračování) ml tni m ml J ΌΙ ΜΊ ni mi ol oj ω
Ml
CTÍ ctí a
CTÍ
I
CTI ι-ri ot *ri r*t
Ol r^•1 t XI XI xři mírním . n> I Γ4 I <N « ή .
Ol O| o
OJ OJ OJ
.. . . ......<οι «ι <oi
Ul Lil 4J| Ul Ul Ul Ml Ml Ml Ml M| ωιωιωιωιωιωι ωι ωι ωι ωι ωι >—«I —< | žl £! a - žl x] £] h\ £1 OlOO-OlololOlOI <0| <0' <0. <0| <01 <01 <01 <01 w ι ω w u >4
CTI ^d >4 X >4 >4 >1
Λ1Λ! Jí] £( ω al al ω
U >4 £ i 1 I «I \0I ni •hi οι οι oi r*! ~ coi «οι <n> mi rHI r-fl
Ei E
3 •^4 j «Μ
Ul u ®l φ <01 <o
Ul U| <M| >11 >1 Ol 0! χ::λι m. mi oj oj on ΦΙ IQ i Cl Ul Ul ui ui c: c: c/n </n Ui &n
CTI CTI
31
Ol
01
01 £I*H|
Ul U Ol Ol Ml Ul u
Ml Ml mi Ol ΦΙ Ol Q
ΦΙ ΦΙ ΦΙ El £1 ΦΙ Φ
Ul Ul Ml ΦΙ Ul Ml M
Cl c: c; <01 tni ut u
Ml Mi m: Mi ωι ω
-25CZ 292921 B6 ' m
-< *♦ Οϊί (NI (NI *-1| l l I t *
I •f ti-·!
ΛΙ O oTo
I i
I : ©t © ‘ tri oi O ©;·*', , ΛΙ o o : IVf VI
I ©i ©( ©i ©i i I 041 Ol NI NI rX | -t I x i-H<l|O3t v> o o'
VI
I I l A| AI I At Ol !
, ©t ©I ©I
Ol Ol 041 [ ' — H| 04.
r-JOl Ol *♦ ' I Vij Vit O.'
«·( o tři Ol o
Cl
Φι
Ui Φι ·“·!
Hl Ol ε| ®i u> <r*> <-* ©I © oi rH
Ol «I i ©I ©i i Ol Ol ot I
I ΟΙ ΟΙ Ο|
I οι Ol Oi W ωι rti <tl r-l| □
I ©I © tMI 03 ©I © °i©l i © ©i O l CN1 I Ol A r-4 ( r-4 I r-41 ** « l®i
Ol ©i Ol j ©i ©I ©i
I O Ol Ol © f-4i rt «ib * · ‘ O I Ol Ol o I VII VII Vil ©I© (NI Ol oi |O|O| i ; i
I I I ©i ©I ©! i
I ©I ©I ©i !A oioioljU I — — XX * I oi Oi Oi o I VII Vl|VI ° : ! I | i ί o n 4 : Ol VI Ol O j I i » j i
I ©i © ί ©I © ©| ©i ©I I 041 O
I ^4 I *
I Ol Vil Vil VH Vil °jo4°j
Ol Ol -
Ol oj ©I i ©i © i tři O © i © I p x i VI VI
Λ| A r
Tabulka III (pokračování) ©I i Ol © ©I
Ol o
i ©1 (0i \oi i A!
©1 Ol Οι o: 1
— 0 ·- *♦ r-H ·-<
O Ol VII 1 oi ol i Vl| vil l ! ®7
o vi »
i t-íoir-i—rimi—<|«-ii—u >»1tř) r-l oi —il *Ci <| <<l -H
XI XI «i «ι «i x»l
Q ®· -I
I o co
ωι ωι ω:
X >1 £: £1 a: £;____„
CLI CU 04 Qá Qá OJI Φ| «I ΦΙ «JI xj I W i WXJ > XJ i «I CD! cdi w w.
£. £1 £i £i £> £> £! oj a- oj p,! p.i oj oj φι φι φ| φι φ| φ] φ| XJ > Μ: XJ. xJ I XJ ι XJ ι XJ I CD> CPI CDi Μ! «I W CDI mi F o| α
9>i ©| 041 K i u
oi r* | 1
<N| CN ε' φ 1 v>
I 31 Φ <φ| φ
ml m Ml N «-q c
•W) *H ΦΙ C cjl φ
F-»j ^-4 C Φ ωι σι
«I
Ol Ol £; •Hl Ol 0
Ul O i Qa AJl 4J
Ul l-ι 1 2' Φ! OJ Q.
φι ΦΙ El· £: ΦΙ Φ
JJI ul Φί Ul Ul M
Cl Cl φι Ul JJi JJ
ωι ω: X! ωι cn i cd
-26CZ 292921 B6
« 101 10 T!·! Ol Q 101 ·* *
A I I b
i vol ιηι IOI Ό
I I ιοί ιη!
I οι ΝΙ
IP I Ml 1 vu I Μ, I ·,! Ol Ol Ol O I ι <_ι ι ι κ I ι i -J . Ml l
i) ·» »“ -f NI NrH|NIN|lu *4 --------I i Ol *1 I i «.©I
O I O | — l OI O I O I O !
vil vilσi vil vi: vil vil ί ,-ί ΙΟΙ ιοι ιοί ιοί : ί) Ol Ol Ol Ol , _ j Ν Η -4 Ν | ΟΙ Οί ΟΙ οι
I σΙ VII VII VII VII o
ιη Ν ο ο VI VI
ΟΙ Ο! VI!
5ί Ol Νΐ -* « -4ΝΙ 001 ΙΟ <ο
ΙΟΙ ΙΟ ΟΙ ο οι ο VII VI ιοι ιοί Ol ΟΙ «4 ·<
οι ο: VII VII
i
Ol N
Vil VI
I
I
I
Ο VI ω Ν ιοι ιο οι ο
».
NI NI Ν i ί ί ί ι <οι ιοί in. ! t ιηι οι oi N| i «4 **. ^H| «4
Ol Ol Ol ·*
I ! !VI|Vlj©j ιηι ιοι ΝΙΟΙ
ω L0 fc O
ο ι ο VU VI
I i
I ΙΟ ΙΟ VI ο ο ιΟι ·4 > ΛΙ ΟΙ Ο : VII VI οι ο VII VI
I
liolioíj- • ί S0 10
-βΗ O o
** *01 * A
: οί ©I © ΛΙ O O
j Vlj VI ° ! ví VI
Tabulka ΓΙΤ <pokradování) ^1 Q ΙΟΙ * ΛΙ Ο
I VI
ΙΟΙ Λ
Γ•Μ-Ι 001
Ίoh <□<
ιηι ί
Ni ml ί ί ιη mi mi m *< -x S>00
O| o| o mimi °J Nt Ν| Ν
ΙΟ ιηι οι
I--------: ί ιοί ιο mioio ί ιοι *+ -. ! Λί Ol Ο
I VII VI <7)
Ο
Ε (Λ § £f Ο ω
φ
Μ <0 u I 3! ΦΙ Μ| <β m
ΦΙ ΜΙ <01 tni φι
Μ· ΒΙΟΙ to 3 Ο; ΟΙ οι οι οι <ΝΙ >4........
jgi js ; λ: xri £:
CLÍ η .i qj η.· Ql. «σι <οι <οι «ι ιο UI Ml Ml U. U. ωι ωι ωι ωι ω' to υι οι οι 01 01 ω
υ υ ο υ ο >4 » >.
iJf ωι tn ' ’ί I
I I Ol r-4 | <1 aj «4 miCiio: σι| οι o| í-d Hl e4| «4 Hl H <1 < ω| tni 31 ΦΙ
Ml 3! fll < tn ω
Φ
ΜΙ 3!
ΦΙ «I
3ΐ
8ί οι οι ιοί 3! ΟΙ οι οι
R4 I «4 > >4 >·
0) 3 Φ
Μ □ I to υ
ΝΙ ΜΙ >4
I m
« o
o
r* 1
03 j
tn l
m-4 »M- iH
O OZt 1 ί
•H Ol O
NI ω ν Ν
Ν I ο S φ <0 ο ε φ _ . <0 . «σι λι £ ιοί tni 3! 31 O UI υ οι ο οι υ ο ο ο «4 ι—<
>1 <0 3! οι 01 01 01 01 •Η I a «I οι Φί
Q οί
Ν Ο Ν Ο
Λ: Λ; jz1 £' £1 £; ΛΙ 04 04 Ο. Ο,ί 04 QJ ΙΟΙ <01 <01 Ό, <0) <01 <01 ΜΙ ΜΙ Μι ΜΙ Μι ΜΙ ΜΙ ωι ωι ωι ωι ωι ωι ωι
W1 □ ; ΟΙ 01 8ί Μ: ΦΙ UI s; UI ιο ΦΙ
Ε Φ σ> ο α
<0 υ υ ο
Οί ΟΙ χΙή! οι OJ Ml ΜΙ 01 ΦΙ 04 ει λ! φί ΦΙ UI Ml <0ΐ «ι _: χ: ωι ωι
Ml
Φ <0 α ο ε
3 Ο Ο 0 υ ο μ ο. φ Μ Μ tn
•i
I
I . IP’
ΛΙ
O w o o VI o VI o VI
W o
M· W A w O
Λ
I O M»i O
O “ o VI , . M· -a 1-4 (Ml Wl W «* i a. A » A
M” W i
Λ I w o i <01 10 'JI Ol o <01 <4 · ΛιοΙο i vil VI
I
I
Ί» i . . _ O 10| -i ‘ O VI
I i 10 10 vivio o 101 101 ·. >,
ΛΙ O VI •101 i : 1OI 101 10i ; oi mi i i oi o< o; Ϊ,;
I A ·ι <N! ·α·ι <-<‘ ·< *> ví
I Ol Ol i I I O| Ol O ; o?
i VII | I | vit VII Vil ° <0 I <0 I I οι oi ottni •X * »» ·«
Ol Ol Ol O| VII Vij Vij j
-i (Ml (Ml
I
Hl (M x::x:;£:jc: js:
•m « *· t Jb· > Jm a Oj Π- n.l QJ QJ «01 Ol flj! «01 «01 UI 4J · XJI JJ . M I .ci £U txi <tjt <01 U> Ul 71I W) < CAI Ul:
tni tni <mi nimi r—♦ 1 t—·< · · | « ΊΌΙ °j°!
i ml w (Ml o
Ol wl Ol Oi
VI] Vl| i ιοί ιοί tni
I Ol Ol Cil ! m Λ .
I f Ol oi -K i i VIIVIIOi ==1*1
18181=' : ! > 1 tni £ i X! tni I °| m vij vil °j |
i w w
mȒ O o
w w * *
Λ A O o
1 VI VI
tMl XJtí «Η * · i
Tabulka III (pokračování>
cmi <mj
I
MU COl oi r-ι ni ίιΓ' ‘ XI X <r»i <-<! -fcroi i qi · j |VI| mi
Η» : > ιοί
I <i mi hi mi oil oil I σιι mi 0<l Hl rd
Ή <1 <
«I
I ϋ < ·**
I1 _____________________ _ i !
I ’ i i 1·
I I W| Wl WI • ot ol ol ιηί I m· |í *i *· WI W1
I i OI OI ! Λ I ΛI OI O • ! vii vn | I vil vi wi wl
O| Ol ΙΓ
Μ μ ' Ol ol O VI Vil í
Wl w
V) (M
W Wl Ol O > H o Ol VI
401 Ol oi vil i i 101 101 10: ' <01 10 οιθ'Νΐιη< K^iriolo
O< -k. A.olo | Vl| VI
I ΓΊΙ wl 3: w Ul -4 •Η Ό ul -4 «I W
I I oi oir* COlCMI CM
I Wl « Ml
Si e! •Ml •M «01
3; 31 ** i *-< c:
•»<1 •ul <0' «0 »M*
01 Ul U: υ ^4 t
4)1 4)1 411 φ Ml
<81 <81 «I «0 «σι
<MI <Wi <u> M4 ON «
Ml to 1 <01 W f COl
31 31 31 Z 31
C: O ΦΙ fiúl •r :
Λ) .o oJ gu <01 «I Ul Ul caivucaiutc/iicai wi tai ca
Ui Ul Ul Oi Ml ui
M« Ul Ul 01 dli ai
ΦΙ Ul ΦΙ El £< ΦΙ
j; Ul Ul ΦΙ Ui u
c : Cl «1 Wl JJI
U> Ui Ul Z! u: CAl
u a Φ u U w
-28CZ 292921 B6
Tabulka III (pokračování)
Al O I VI
I t
I xoi xo UlOIO © l *4 s o VI
<01 «JI
ΦΙ «I Ml C‘
XOI xo ©I o — ΉΝ
Φ!
Ml ___________ c: _ συ σι. σιι συ συ συ συ μι μ<
0' 01 c!
«I Ml συ • i · ' 1 Lfli —·|Νι(ΜΙ<Ν1Γ-Μ—MNÍN' ; XOI XOI XOI XOI XOI : οι o; ©ι oi o·
I H -S — M *> I Ol Ol oi Ol ©I ' VII Vil Vil VII vil
I ' :
XOI xo xfi^iolo KO J KD I ·>* *
A | A I OI O I I Vit VI I i ixoixoi ! ιοίοι I ‘ —II A. —. —II fsll ;o[oi ! í Vlivu ;
I I © © ! TÍM Ol e
I ini in NI N
I ©I O i
; I tni ©i : σιι ni οι ( i
I Ol xo oi a ©ι©ι©ι©| o| Ol Of Ol ©I ©I Ol o
Vl| Vl| VI i© xo
O •, ol tji o xoi H
ΛΙ Ol ιηι ό νΙ ο γΗ| Ο
Η © ΟΙ V) [VI o © VI VI ' © ι ©ι ©I ι συ i xo:_ _ iniNimlojZUini οιοιο —»1 «4. , m o| ©i „i oi oi oi o Ol I Vil Vij VI αχ i t— I O i ι <ι συ σχι σιι σιΐ —li —(| ·—11 — <1 <C)
Wl W| <Λ| mi i | I | xo| xoi xoi xoi xo Ol Ol Ol ©I o •4 -4 *1 »* η — ο ο) Ol Ol Ol ; vil vti vil vil vh ! I I :
VI! VI xoi xo
NI N i mi «s NI O xoi ΙΛ Ol N •4 <M Ol * Vil© ‘Víixejmi ι οι © χ:
oi o| oi r-l coi aoi N| nI
ei oi ui úi ui ui ΦΙ ΦΙ «ι ΦΙ íqi - -· Μ βι ·μ· 31 -τ< Ml KJI
.. ... ΦΙ <M| *Η| <MI V-ll U! · 1
|Ό KD
τ»|© Ο
<ο! .
Λ| © Ο
I VI \Λ
© KD
*5» © Ο
Κ©> -
ΛΙ Ο Ο
1 VI VI
ί ©ι ©
© ο
KD • *
Λ ο ο
VI VI
ΦΙ ΜΙ □ I ' *-Η —II U-l i r-4| ei ‘ ·Η|
Φ c a al oj £__ <ei ni <51 Φ| «ι Ml MÍ Ml MÍ Ml συ wi συ συ συ
λ. jg:
cu
04 «JI iQl M| Ml
Ml
Cl
M! Ml «
υ o o υ o M o. φ
M _ _____M
X! Ml tfll W
29CZ 292921 B6 m
! XO. .
I Ol 1 ι/II XOI XOI xol i xo | z! n . o 1 o 1 o 1 m
I o! «-<· M X ·, · X — i x o 1 Ol O I o p| l ojvii vi|vi » (D ' KD i Ό I LA I i O ' O< Ol CM1 ' i-M‘ r> I - _____ ·» rr| cdi aji x x » ! . Ω I Ω I • Oí Ol ot f VII VII VII o ’ ; 1 !
I 10 Cl o 10» Λ» O
I VI o
* o VI in
10Í
Ϊ4 : i | I I
X0| X0| υ,! X0 I XOl 10 1 O) o! 74: Ol 01 o o
-Loj
x. 01 ioio,n. uiuiw <x>
a οι Io 1 o 1 —70101010 0 Vl! ! Vl( Vl! VII VII Vlf VI ! ! » * tii co j L0I L01 101 10 | ir.iOJi Ο1010 w h! m. *· CQl oT ·» OI ol o Oii Vl| VII VI \0 o o'
VI i0 m
K0Í \0i
Ol Ol —* *4 <N
Oi Ol VI* Vij i ΐ Κ0Ι K£>l 10
-----1 lOiOlJQ OiOiOlO
01 o: oi 01 01 01 o
VI VI! °I Vil Vij VI VI
J--------!--------!--------i---------1--------i--------1-------]in
Ό* I 1—< I cm «
I l <OI XOI Χθ| ' 1 Ol Ol Ol ; «. Kxf' ol ol i I VII Vil VI
1
Fabulka til (pokračování)
I ί i xo 1 ur> i i I I ml ! 01 <ni ml 1 oj i <\<-i. ·»μι 4 lo. 1 os noi i I jvll°' I i 1 i^ivl I 1010 S t ΑΛ · - I l V 1 o
i O i i
in η
řM rn
I
O t
i vol \o cn r-t in oi o VII VI in CM o
I \0l \0 *^1 OJ o, lAi ! •k CM.
Oi .
ia *
Ό ni 1 m!
4^
I ml m i <NI <N • —
I o o t
oi o
XJpHl
Ol \0I > i cl V0! CM θΐθ·>' u?l10Í laÍ la
011 r-i eoi -wi τ>·> r·· σ>· •S·i •τΙ XI χ.<
^ΚΙΛ,ΙΛ,Ι^ιΉ'Ό' ------- ω JJ.
mi ixii . i •X ΧΓΊΙ Ml CJi Mi
Ol Oi ! I
I IAI ,
I *N‘ i°l
Al O O
Vl| VI ''n.™' <nÍ<nI cqI m > oi o
101 101 10 Ol Oj o o
VI ιοί m o CM in i in iicMjrM i xoi xo Ol oi Cíl NI^ITTIOlO 4 rit XO X0| 4 X ol o! ~ 4 ΛI Λ| Ο o VIIVIIOIOI I IVIfVI
I C4I L0Í
1X01X0 I^IOIO I 101 M «, I AI Ol O i VI! VI
cni cni cni
COI ; ; >11 >J Bl 001 COi CMí <NI E W i 1 ^1 0)1 ΦΙ
Ml cn Ml ωι Mi 0b 0), Ml 0J v—4 | ·—4 ί Mí 1 •Η 1 i 31
3! 3! □ 31 3i □! o; 3| 31 3 01 01 αι 1 i Ml Ml Mí H1 rH; c
φί Φ Φ φΙ φ) ΦΙ ΦΙ ΦΙ ΦΙ Φ El E! o: El El •Kl IQI Ci Ul Φ
Ml M Ml μ. M i M Mi Ml M ΦΙ Φ> 31 31 ^41 -Ml c φι ωι Ul
SI □ ! 3 31 3. 5: sl 31 3 3 <QI <C| o.; •Hl •Ml <01 IQ' *4’ 51 1 O
«1 <Q| IQ Ί ΦΙ ¢1 t IQI iQl icl |Q £1 £1 ΦΙ Ol 01 o· o; Hl *Hi *H| >1
1 MÍ ΦΙ Φ' φ> ΦΙ | Ul «-Ml A
Ml mi ω Ml Ml Ml 0)1 0)1 0) «•0)1 0) IQ i <Ci Φ' IQI 101 Cl 0
3· 3! 2 3: 3' 3' 3! 3' 3 5! 3. Ol Ui H4i H4I MMl cn| Ml Ol 0)
Oi Oi o oi Ο; O. oi Ol 0i Ol Ol Ol O! i 1 1 i Ml I0| 5
oi 01 o o 0i Ol 01 Ui Ol 0 O Ol Ol V>) Ml 0)1 01' V)’ o
Oi 01 0 ol Ol 01 O! 0·· 0 0 0! 01 01 31 3' 3' 3: 3: 31 Mi o
υ: Ol o O| O! Ol U Oi o· o 0· Ol Oi O O: Os Ol o· Mt £i 0
o; 01 0 Ol 01 01 0i 0x 01 0 01 0 0 0 0 01 0 Ol M. u 0
—4. r—♦ » •H •4« *H 1 •H » «-Μ » fH. » •M HIMi ••4 O· Ol 0! Oi Oi £i M| 0
ZX >* O' 01 0·. 0· O! Λι M,
£1 £. £ £i £. £i £; £ £! £! £. Mi M. M: Mi Mi g! Ϊ
QJ O.' a QJ QJ 0.1 0.’ tu Q. 0. QJ QJ QJ Φ1 Φ! Φ: ΦΙ ΦΙ Ei£! Φ.
<5· τ- <Q <01 IQI íO 1 <Qi <QI <01 <0 Φ; Φ1 Φ- XJi XJ. 4)i XJ) xJl Φ; O. Ml
XJ 1 4-> t XJ Ml Ml Ml XJI XJI XJI XJ XJl XJi Mí Cl ci Cl Cí <01 Ml xJl
(Λ cni Ul W! w cn ω: cni «: cn cn» cn; cn* ωι ca: ω: bl ω: Z! ωι cn<
-30CZ 292921 B6
I ™
0*1 o j VOUOl 101 I o· Ol o i -v
IC Oto
I vil VIJ VI
VI □ I
a. φ H í> W
V V I Ml EI ΛI Φ ΦΙ Ul »4 mi ui jj χι &] 0¾
Λ.Χ1 xJl u> _ . _ . VII C/} · M> I c/l ’
OJ OJ OJ OJ OJ Q< mi mi m mi ml m. ·.U. jJl JJ 4JI Jjl JJ | 4Ji v?; wi wl vjí co i wi ωι a
<01 « M| U ni wi □ l si
Ul U| —11 £! u! Ul -H| U 0; Ol £ -hI luno •t ·<—<1
Φί ΦΙ u 4JI £ I CI ωι ωι ωι ωί ωί ží„.„.
Oj O·· OJ Oj m* m m: mi xjl U> Ul Ul
o VI O O|
10 Oi 25
O *•4
vil Ol
ID m ΙΛΙ
O na ^í·
« -< 10
O VI * o °! Λ
I
LH in cj I i vo 10
Oí *IO O
rd vo; * X
9 1 Al o O
O 1 |V> VI
Tabu1ka III < pokr ačován í >
in I ui ts i ts —I i <-4
4. ’
O I o
ΓΓ ·· ·*
Ίσιο '
Ol o I VII VI r o VI «0 o i v
1°
I--------i i VII o VI οι «01 o; r-ι -ii WIMOII
XI X *Ki τΉ i v-4 <1 <1 <
-31 CZ 292921 B6
Tabulka III (pokračování>
O (0 <M i—I» J 4-1» °! i i tni ? 031 TJ*> rl| i-4 ·* !°| ωι ďll CO| Ϊ. <M) Ol 1 C0I i . ΙΟΙ VOi ιηι οι ο< ·» < ·4 (Μ ΟΙ ΟΙ ΟΙ ! vij vij co! i ! \O| tO ^•1 Ol o
=i;í CO ιοί <4 ΛΙΟ {VI « o VI
n Π cn vo to ΐ · νο 1 ml ιηι 1 \0 to
ot in CMI O o mi Ol CMI CMI Tj»l o o
in -i. Tjl 03 03 r-4 •J * a> * • 04 Η«-·ι »-·Ι °01 to * *
f4 O e· o o O ο •M Λ o o
°l VI VI VII ο 1 VI VI
sej CM 03 Ti* i Tj| tj· oM i | CM i M<1 —1 I i i Tj)| «τι C0I Tf mitn 041 04 i ! <-lí CMÍ C0 to to o •4 to o
w ο Λ O o
° ί VI VI
in LO L1! tO in 04 to i n to 10 toi to to to
r* m ΙΛ W o o CM © © O| o o o
in “| h «» te Ή F r4 1-4 -1 k · *i» - i-4 IO « «·,
f4 O o o °!o i O VI o o VI o ο VI ο VI O VI o VI Λ o VI o VI
Ό tn to to
tO o m ο tn TF o o
10 03 f4 i-4 CM 1-4 f-4 ^4 1-4 f n * 03 1-< 1-4 t r »•03 04 CM to * T
f4 o o ο O Λ o o ‘
VI VI VI VI
IO tO to in in 01 to to
155 tn • o 00 f4 o| rtb w Ol f4 f4 O O »1-1 to 1-4 to i-· r-4 τί· ο f ο 03 i-t Φ to to f4 TJ· to Λ o « o o • o
vi VI VI o VI VI
<0» m in in ni in 03 m 03 tn 10 ο in 04 in i 1 1 to o to o
in 03 f4 CM 01 03 r-f ’Ο’ /1 ·<-ι r •F-t • to r • 9 »
w O o Λ - o Ο < •o Λ O o
O VI O VI VI
in in to in m ιη 10 IO to to
m tn in in ΙΛΙ CM CM in o CM Ο o in TF o o
40 f4 d . f v · f4 w 1-4 * . * » ·< to • *
f4 o o o O - > *( o O * Λ £> o o A o o
° O VI ο VI VI VI VI
04 10 in tn in ‘w to ιη 03 m 04 in 0» to to o to o
Ul CM r co r4 F *»•4 * tt TJ» ι-4 f4 CO F 1 *
O o o * o « »t4 A o o
ο O VI VI
to tO in in to in L™ ιη Λ to to to to to
t-4 o O in 03 o m ο o o o ©
in CM *r4 . r4 * r4 — • · . Λ »M<I to f
f4 o o o X o o οι ο o A o o
VI VI o VI VII VI 1 VI VI VI
vol M5 m UJÍ ΙΛ 10| 10 1 1 I Ol 10
O tni in Ol O οι int 03 [Ν οι οι TJ» Ol o
in i-4 *1 *k0l *1 «** nH CM A i>f4»03 to «4 < «
f4 Ol o lvi o Ol o V| ° °1 8 Λ
n p- in in
o o
<i ca i <0 t-
cn 011 011 03
ω Ol Cil σχ| M tn fH
Ol «1 f4 1-4 f-4 3 3 tn m Ol CU
Ol O> r* oi r- f4 <*> f4 fM »-1 O O W Q 03
tj· coi ui rj>t r- σιι <-<i < <i < -r4 •H Ό 1 TJ· toi 0i a. υ Φ
TJ· m< X X M<l « « m UJI XII 4J •w ΟΙ οι οι t-Ί <0
X X E 001 βοϊ CM CM E ΦΙ Cfl •U
0} w 01 ω <0 w tn tn w 1-4 «—1 M 1-1 1-4 3 <0 ΜΊ Φ c
3 3 3 3 SI 3 5 3 5 31 O o a> « tni k N p-4 c o
Φ Φ Φ Φ< Φ Φ Φ Φ Φ ΦΙ E E o ε g» -ΗΙ -Η 4 c o Φ E
k k k k k k k k u kl Φ ΦΙοΗΙ s; 3 —1 C Φ ω 5 3
(Λ 3 3 31 3 3 3 3 3 51 31 <0 « Qď **4| **4 <0 <0 -*l 3! o Φ
=3 g m « <Q| <Q| <01 <01 <0 <0| <0 1 *I-C Λ Φ •ο φ 813 o Φ -4| fH| -H rll *41 fH C
CA V- 0) »i tni to ω tni tni m tni tni tn Ul <0 031 «1 ΙΟΙ ΙΟΙ CI Οι
X 3 3 3 31 31 31 3 3 3 3 3! 3 *4 *41 *4 <mi nu -wi oi w w
o oi o O| 01 Ul Ol 0 O u O Ol O 3 3
bí o o O Ol Ol Of o o O Ol o οι o » W <0 tni tni cni <oi o O
tj o 0 0 Ol 0- 01 0 01 o oi o 01 0 3 3 3 3! 3! 31-H 01 0
o o o o Ol 0 01 Ol 0 0 01 01 01 0 Ο οι οι υ> ο ) -4 £ 01 0
o o 0 Ol 01 Ol 01 0 Ol o 0 01 o Ο ο O O o Ol o 1 °
*-4 r-| -4 <-<l *-4 f4| f4| fT 1 *4 »-4 *H | i-4 ο 0 O o o 1 JZi -H 0 o
>1 >1 X X X X X > X X X X ο οι ο 01 0 04 k) XII XI
£|X Oj (X jz sz sz £i SZíSZ! SZ .s -C 4=1 £ k Μί Μ kl k. Ol ΦΙ 34 a
tu a a oj cu qj a 04 04 CX 0. ΦΙ Φ| φ ΦΙ ΦΙ ei £1 ΦΙ Φ
IQI <Q| <e <51 ΦΙ <31 <5| <31 m Ul XJI Ul ul Ul u «1 <01 <01 « Ul Ul u Ul XII ΦΙ Ol ki k
Ul Ul U Ul Ul Ul u C Cl C C či ni tni xii xi
υι i w i m i uii cn> cn cni ωι ují cn mt tfit tn ωι ωι ω: ωι ω; χ ωι trn ui
-32CZ 292921 B6
Tabulka III (pokrajování>
I 171 ► mí *4 RX O t i kO: tr.| t©< ,oí k© •x V -2 ** -J * uii 1 i [ . 91 «1 -K i v* °i ; i 1 lOt Ol ΙΛoi oi on *4 *4 rx t CO i xTI XT . kOl kO k©i t© o o
I * » · o VI
o VI O. Oi O VI Ol Ol · VII VII o i A Λ
VI! ~ Vli ~
O 1 ω'ΐΛ <NI “i m m m 1 kO o I mi 5 LD 1 Ol Ul χτ k© o t© o
CM • 1-4 A'1L 9 XT rX CMI * 1 ’ Μ» lO k© 9 X
rX o o o o O o o o Λ A o o
VII VI VI VI VI
10 ' kĎ i kO i Ul kOl k© ř \0 m m CM kO m kO LO to
σ\ CM o o O Λ Ol o o CM O o o XT o o
to w CM ·* - n * n rX CM «-i u * kOl * Λ
rX O O 1 o o: o O > o O o Λ o o
VI Vil VII ~ VII VI VI O VI VI Vil VI VI
1 101 1H 10 k0 — to m m m CM to kO Ul k© t©
CO k© o CM O -« o| uii mi ol in « »* *» n * o *>l m 9 lCM CM rX Ol Ol CM *· rX CM χτ kO o o x
rX o <o O o oi o o o O * π Ol O *1 Λ o o
VI o VI VI VI) vn ° VI v o VI VI
UJ kO
167 rX k© rX rX k© r-4 CM XT| CM XT XC CM rn r4 co CM o o ‘CO XT to ^4 XT to A CM 0,0
V! VI
m m to to t© to
K0 m CM m o o m» O o
t© CMI CM CM r-4 rX *KxTJ CM rX CM CM CM r * * 4 *kCMI to Λ •
w o f O o o o Λ O o
O VI V! VI VI
ini 10 to LOJ L0 to to
m i m m CM m O o m oi o m XT o o
t© rX CMI r . * i>r-X « » *· ·* . rX XT xp rX « • *1 * . * M· 1© v< x ·
r-4 O o * o o o o o O o Λ o O
O VI VI VI VI VI VI
t C0 t© t©
XT m Vrt m O XT o o
t© CM CM CM sr-4 rX d « .d M CM rX > * r4 CM to r *
rX o o o O Λ o o
VI VI VI
k© v© t©
cn m m O m o O o
k© rX CO * k H • CM • CM r m-4 00 m XT rX «rX 1-4 co to * >.
«—< o O O O o Λ O o
VI VI VI VI
Ul <N u> k© (0 t© VD VD m °u \0 t0 \0 to kO t© to
CM m o O O .<Ί O O O| o O O O O O XT o o
t© ·, 9 H f > * . » « a • * * , * r CM to * ,
r-4 o o O O o o Ol o o O O o O Λ o o
VI VI VI VII Vil VII VI VI VI VI VI VI Vil VI
t© ... m IH ko in k© to m vo t©
r-4 m oi i ml mi m d o O| o CM χτ o o
k© *4 t *+m-< *1 L U*r4 U XT Φ rX CM k rX C0I m 9 »
rX o o o o O s O o o Λ O o
VI í° VI VI VI O VI VI
m m
o r-4 O
< 0 rX XT
o> CA CA CM
ca ch CA !A Ul m rX
o co ω r-4 rX rX 3 3 CO m o flu
10 CA Γ* οι r* r4 m v-4 rX r—4 υ U •*4 ^4 rX xT Q CM
XT co xT xr r- CA fX < < «c •H •r4 n 1 9l O CM K o Φ
XT XT XI X xT CO ω ω ω 4J •U •r4 O Ol Ol t IQ
> > ε 01 01 Ml d ε Φ (A •r4
» «1 ω m EA1 Ul ΙΛ m CA (Λ -X rX M rXI rX 3 |Q XI» Φ a
3 3 3 5 3 0 0 3 □ 31 0 0 Φ VI V) M bl rX c 0
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΙ s ε σ ει ε •w *4 <0 c CJ Φ ε
M M M Ml M M M M Ml Φ 01 rX 3 3 rX rX a Φ u σι 3
co 3 □ 3 3 3 5 5 3 3 5 |Q «1 a »r4 •RÍ <0 IQ •H 3 Q φ
3 IQ |Q |Q <Q <Q <Q <Q rtj |Q <0 £ £ φ u O u O rX 94 »^4 > 3
g Φ Φ Φ Φ RX MU ^4 Ol a
l/l w » ω m w « Ul Ul u m IA 0) Ul <0 <u Φ IQ IQI G 0
5 3 3 3 3 3 31 3 5 □ 5 3 □ M4 IM uu σ •rX u « <4
§ U U U □ U O U o u u U u u 3 3
O O O O O υ u o 0 u U u o ω (A <A cn u> (A <0 U U
U- O O 0 O O o 0 o o o 0 o 0 3 3 3 3 5 3 •H u U
O u u u u o u 0 u 0 u υ u o υ 0 υ u υ rX £ 0 0
o 0 0 o o o 0 0 0 o 0 0 o 0 u o u u •H O υ u
R-4 —X ^4 r-4 i-4 r-4 r-4 *-4 r-4 rX rX o O o 0 o £ •H 0 0
> >1 > >1 > >1 o o u u u a M AJ 4J
£ £| £ al a £ £ £ £1 £1 £ £ £ £ £ M Ml M M M (| Φ u CL
CL a a a a a a a a a a Φ Φ φ ΦΙ Φ Φ £ Φ Φ
<Q| <0 IQI IQI IQI <Q »Q iQI iQ <Q <Q <Q u AJ 4J •Ml AJ Ul M M
4J 4-H AJ 4JI 4J Ul AU au AJI U AJ c c a c: c ισ β» I M 4J
ω »i ω cni ωι ω ωι ω ωι ωι ω ωι ω ω ω ω ωι ω X ωι ω ΙΛ
-33 CZ 292921 B6 .~H C4 i <-4
ΙΛΙ I
VII vu o
O O· tni W Ml Ml M!
tni <QI <U| u. III tm tni • ( f toi tol >o| to O| Ol Ol o ·> *< ·$ 4 ·”·! «# o - - * • Tfitrioio
Δ OO | vil vi tol to o| o
Ή * Ol o VI VI
U3I VO1 °4°4 ol o Vil VÍ
Ol o· o VII Vil VI
T-4 | 1-HÍ toi inl OIMl
Ol «οι o o Ol Vij O vil VI mi vol o VI ml <o 041 o «Ή I ·»
-KOÍ Ol Ol VII vij ol o VI VI
Tabulka IIT (pokračování) mi mi in» ** **<MI
O|O Ol I
o co: 1
οι r· *-4
OS
X X
01 0) «
3 3 •3
Φ Φ Φ
M Ml U
3 □ 31
IQ)
JJ tni tn
>1 >4
£ £1
a ai
<0 >0
u jj
tn tn
ol o ! vii vi m οι οι oi
n. 4· 4 O oiol -
t mi in 1-4 1 i-l
icus 10 HÍO
0) 5 O r- n •w Ό
JJ JJ •w o o Of t-
>4 >. 00 1 001 OJI Ol
M ť-ll
tni mi
Ul α»;
h N W c o
<Q c u Φ s
C Φ 3 « 8· eu
«—4 •H >4 C
rH mmI r4 04 Q
<vi a 0
DM ·«♦ ui tn tn
3 3
Ml Ml fl u U
31 31 Hl U u
U £ 0 o
u •H U u u
o £ 0 o
0 a JJl JJ
M o Φ a a
Φ e £ φ φ
JJ φ u M M
c ia M JJ JJ
ω x: ωι tn w
34CZ 292921 B6
Tabu1ka I ΓI Cpokračován £)
Ό W VOI ,n. i VOI to
in 10 tni tni 10’ O Ol οι Λ, , VJ 1 o 1 o
CH «“4 • RHI Oll ** *4 OJI *. i. * l rt rt| XJ»{ l·: *. R “ R — «»1 ·< 5
r4 Ol Ol Ol οι oi o > o ι o i „ ΛΙ Ol O
i 1 Vil VII VII VI
í 1 *01 mi to 1 to vo vol tn to ují vol tn toi to
xr Ol Cil LO οι i#l οι οι ιηι oi cul tn Ol Ol Ol cu X5M xřl O o
σ\ *XrH) · R H *< * , - L «L r4 i ^4 031 ·* i l ·* •4.R4I 03 toi Ol r X
r4 Ol -R Ol OI Oi Ol Olo Ol - k o o or o Λ Λ o o
Vl| o VI Vil VI) ! 1 Vil o 1 Γ VI VII Vil Oi . ; ! ! VI VI
1 tni \o usi vo| voi ιηι voi tni tn 01 1 ΙΟΙ ΌΙ O| t0 to to
m 10 OJI o Ol o o oii oi oji tni Ol Ol Ol O 5FI O o
θ'» R ’ *4 - *i * - ,Hl Rf r4 * k r-i R v ·» *M %i-íl *O toi ► >
^4 O z -o -'Ol Ol Ol 4o .o O Ol Ol o Λ Λ o o
O VI 'Ί VII VI i VI O| vil o VII Vil VIJ VI VI VI
10 tn 01 tni tn to to
03 10 10 tn cul cu| tni Χ5» XJ 1 o o
O *4 rf 04 <—4 r4 *» r4 cu ♦? « • irt cu tH —4|f4I **»01 to to . ·
irt O o Λ o *> * o Λ Λ o o
oi o VI VI
10 03 Ό to
r4 10 X* O o
σι 03 OJ OJI i-4 034 f-3 i 01 04 ncu 01 co 01 r4 CO to to R • ·
r4 O Λ Λ O o
VI VI
10 Ol 10 to tn tn un tn to to to 10 to to
o OJ o 011 031 01 οι tn O Ol cul xřl x* o o
0* <* ^4 •v r4 r4 1 r4 * •4. CO co 01 00 R i *j r4| CO ΌΙ <O • > *
rM o O > o VI •\ *b r O| ©| o 1 ♦ ‘o Ol o VIJ oi o VII VI -i Λ A o VI o VI
10 . J Ό to tn 01 m us 10 01 to to
0* ΙΛ 10 Ol OJ O 10 10 Ol CM Ol o 04 m o o
co * krt * r4 L H * *1 rt rt •“4 R« ► « to • 1 *
r4 O O • o o o o _ • >OI O Λ o O
O VI VI O VI VI VI VI
to co to to to to to to to to to tO 10 7 * 10 n r4 to 10 to to to
o r o f o o , * o » M o i * o k *1 o , R o » «1 O * iH 01 Q R o o ^03 to Λ o * o » ·
VI VI VI VI VI VI VI VI VI VI o VI VI vi VI VI
10 tO to to Ό to to to to to to to *0 to 10 Ol to to to to to to
o o o o Ol o o o o o o o o O o o O o o
r4 VI h * VI * VI v ‘vil R VI R VI *1 VI • d VI r VI r VI VI o • VI VI « R VI ► * VI Λ < VI r VI
XT 00 i—í OJ to o ví to o ví tn ri ‘o 1 tni m i· «· / ol o i ' F4 10 Ol r4 O to o •VÍ rt 10 OJ a O to o R VI ao vo O VI L j 1 to XI» to Λ
US US \oi volιηι <o VO US to to to to vol tn to to
m Ol o o O oi cul oi o Ol o O Ol o Ol O cu *%s Xf O o
co Rl . r t • *Ňr4 > Cl z> / v « > * . r lCU » - ,rt to R R
rM o Olo o o - >o O OIO o o o I o o ΉΟ A A o o
VJ vir vi VI VI | o V»| VII VI] VI VII VI VI 1 VI VI ° VI VI
1 tni tn J Ol rt o
< ®l rt) Ό· t-
OVl OVI Ol 04
σιισιιΐΜ wi w W m r4
o 00 ω t—li rH| rH 3 3 tn o a·
Ό 0)1 0- o r-ι f-*i řn rH 1 rt O O «41 r4 r a 03 Φ
CD 1 xlU xř 0iOI r4 <1 < •RÍ •H Ό 1 I toi Ol 1 CC u
XI» 0Ί •’Τ XI XW w w w w JJ U •M o oi o< r- φ 0
>. > e co €01 03| 04 e w •rt
«1 WI w Wl WI w 0 w 01 w r4 M tH Ή 3 0 XF Φ c
3 31 3 □ 1 31 3 3 □ I 3 o Q Φ ε w w M N i-4 c o
Φ ΦΙ Φ Φ ΦΙ Φ Φ Φ αιι φ e g Ό g|rt|-Mf 0 c u Φ ta
M M Ml M M M Mí M ΦΙ Φ •H □ 1 31 rt) rt c Φ w 31 3
c/i 3 3 31 31 3! 5 5 3 31 3 0 0 04 rt rt| <(J 0 Ή 3 0 φ
s 0 <B 01 01 01 0 0 0 01 0 ň x: αιι o 1 Φ Ol O Ul «-Η r4 -r4 c
E ΦΙ φΙ φ| r4| 44í r4 a a
C/3 W WI W 01 Wl 0| 01 01 0l 0 Wl w w — 01 01 01 01 C 0
c 3 3 3 31 31 3 31 3! 31 3 3 3 3 <U| <M( wl 01 •41 Ul w w
s U U| U Ul U 0 O 01 Ul o 0 0 ol W 3 3
S U ui u Ul U 01 0 u Ul 01 0 O Wl W Wl w wt U u
o O 0 O Ol 0 0 O o Ol 0 o! o 0 0 Ol 3 3 3 31 5 3 •*4 u u
o u u Ol Ul 0 O 0 o 01 Ol o O O Ul U £ u 0
o o 0 01 01 Ol o 0 Ol 0 0 0 0 0 Ol O U u •M u u u
^4 r4I «_< RHI ·“·» »rt rH rH rH 0 0 0 O o Jí -♦4 o o
>< > >1 o o Oi o u Qh Ml 4J u
s Λ Cl Λ JZ JZ Cl £ ň £ A M Mi Ml M M u <D a
—Ml r a. nj ni CL Ú4 ůř £1« 0. a a. Φ XJ φ| φ| φ| φ ts a> Φ
<9 01 0 <Ql 01 01 01 01 0 01 01 01 0 4Jl XJI Ml U ΦΙ Ul M M
u Ml U JJ Ul M! Ml U 4J 4J< xj: jj w. C Cl c c c: oi wi ui u
W ω ω Wl (ΛΙ «1 Wl w Wl Wl W) Wl Wl W ωι ω bil Cúl XI bil Wl W
-35CZ 292921 B6
Tabu1 ka III < pokrajován í)
0 i in LO 0 0l í 0 0
in ω 01 01 01 0 0 Ol 0 1 CMI 01 O Wt O ο
o CMI * - «Μ • η **f4 fX fX *x * u k rX ' 1 0 Α
CM ο ο! 0/0 ο ο o O π O|O O Λ ο ο
VI O I VI VI
O m CM rX ΙΛ CM 0 ο * mi CMI 10 r« i “ 0 Ο 0 »< d CM rX 0 ω CM ω 1 uni <o 0 o p 0 CM XJ· 0 ω Ο •1 0 Ο b X
CM * ’ο O ο ο • O O rti HOIO σ| o] vil vi O Λ ο Ο
O Ο VI1 ο VI ° o VI VI VI
0 vo m 0 0
<*> in ιη 01 0 CMI O m <3»l O ο
O •1 b · ^-4 fX fX CM CM • fX CM •i k rX “1 • CM 0 * 5
CM O Γο O O • o o Λ ο Ο ‘
°l V! ° VI VI
0 0
CM 0 0 CM <n Wl O ο
O x»» *3» ω 0 MT CO CMI ao <3* CO * > * CO 0 FI < '
CM o o Λ Ο Ο
VI VI
0 0
w 0 rX 0 fX in ΙΛ CM <TI o ο
O CM xj»l φ xF <T 0 CO CM CO co θΊ fX <8· <30 0 Λ • Ο • ο
VI VI
o 0 0 0 CM 0 0 O lilii ílíioiS in CM χϊ» 0 Ο 0 ο
o rX •^Ι—ί * rX 9 < ^x *írX| F*xi CM ‘Λ>ιΎΙ -i -K -KCM ω • *
CM ο o * O O Ol Ol Ol Λ Ο ο
° VI Vl| VI VI VI
0 0 ω 0 0
0\ in 0 0 CM 0 0 o o CM m XI» Ο Ο
Ch • CM rX CM fX F » · rH fX rX CM F > 9 d . fX <3· 0 F •,
w o Ο O v O O O O Λ Ο ο
O VI VI VI VI
0 0 0 0 0 0 0 CM LO 0 0 0 0 0
co CM CM 0 CM ο CM 0 o 0 0 O o o CM m X» Ο ο
0 rX fX ΓΧ rX iH F F • - rx * . » fX 0 •
fX μ • O Ο • o o O O o o o Λ ο ο
Ο Ο o VI O VI VI VI VI VI VI
r* σχ fX CM CM CM CM fX CM CM rX CM rX <8· 0 • 0 · 0 CM 0 CM »-χ <3· CM o 0 0 ο 9 r06
rX O O O| o' Λ Ο VI _ ο VI
0 10 10 >0 0 in! i 01 Ol 0 0 0 CM ‘A LOÍ O OIO 0 CM Í0 ^•1 ο 0 Ο
σ\ r ** **fX • F . * ** fX FÍ Λ «Ι r4 (*> 0 F > * ,
rX O Ο o o o O O Ol Ol o Λ Ο Ο
VI Vl| VI VI VI
0 0
O O
<< n f4 r-
ox σχ Ch CM
σι αχ <n «1 CAf σ> ♦Η
o 0 Ul <a rX -4 3 3 m in ο &
0i ox) r* o r- fX COI *X« rX« U U •a fX| W w Q ΓΜ Φ
^1 CO 1 TÍ r-l ω *X rfZ| rte j ·*χϊ ·*χ ΌΙ i Wl ΌΙ CMI a υ
XJ· xTt XJ· XI XI w ω ω ω Wl 43 UI-41 Ol Ol o <8
9) >l El coi ωι cm cmi e Φ i <0 •τΧ
co αι «ι η ω « w 10 CO» fX *x U fX|fX! 31 <81 W Φ C
3 3 3 51 3 3 3 3 3 5 Ol O Φ » COf COl Ml N rX C 0
Φ Φ Φ ΦΙ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ε E Ό ε ε •Ft» -fX <81 C U φ £
U Μ U >41 U U U u M >4 φ Φ •fX • 3 3 fX Cl Φ ω 3
CA 3 3 3 31 3 3 3 3 5 5 <8 <8 QJ »Hl «*4 (Ql tQ| -·χ 3 Φ
P <Q « <8 <81 <8 1 ni w <8 <8 <8 <8 £ £ Φ o Ul Ul UI-< —4 •τΧ > C
b Φ Φ Φ ΦΙ *a *X CL η
CA CA «I « U ω CO <0 W 1 » w co <81 <81 <8 <81 <81 Cl O
d 3 3 31 31 5 3 3 3 5 31 31 31 3 1 <MI nul IM ui »i 4-1 υ 01 0)
σ$ U υ υ Ul u υ u< u U Ul Ul Ul Ul 1 3 3
s U υ ο u O υ Ul u U o O u οι ιοί οι «ι coi ni co <8 Ο υ
o 0 ο υ o 0 ο 0 0 0 0 O o o; 3 3 3! 3 3 31 -a i 0 U
u υ U u U υ u U u U O □ u u U Ul U U —4 £ Ο ο
0 0 0 01 0 01 0 0 0 01 Ol 0 o u 01 U! O u wX υ 2 υ
fX fX f4 1 fX I fX f-4 FXI fX fM fH fX Ol Ol o o o £ ; «Η 0 ο
> >1 > >r >. >Μ >J > ul ui u Ul u £U ui u 43
£ £ £’ £1 £| £1 £! £ £ £ £l£ £1 Ul Ul Ul U u 01 ΦΙ CL α
0. Ο. £L CU OJ QJ QJ cu A ai m a. a ΦΙ Φ φι ΦΙ Φ E £1 Φ Φ
<8 <8 <0 515 « >81 <81 4 <8 <8 |Qi jJi JJ Jji 4J Φ υι u Μ
43» U 43 43 43» 4Jl 43» 43 u 43 aji e: c. c El C <81 toi u AJ
wi ωι ωι ω ωιωι ωι ωι ωι ωιω< ωιω^ωιωιωιωιω xi ωι ω ω
-36CZ 292921 B6
Tabulka III (pokračování)
215 tn r O 1 CN i 101 ,ni O: tn •\ * Ol o V| i . <H 1 Ol rd 11010'0!^; (N1 O 1 O ! Z i ; 1 10 -η·Ι νι o 101 IPI ·> 10 ο ο VI
40 1 10 1 O 1 Σ
M ·» * Ol Ol o 1 I71 o 1—1 i K “Si NOI Oi o* Ol VII VI| ° on ,7,
A 1 Λ| Ο (V!
1 <o tn XO i 40 40
Ν» m tfl 1 ΜΊ o Ol 01 CN cn Μ» Ο
21 r4 r4 OJ Ri o i-d r-4 * Ol o .— I —1 CN 1 JJ N rd ΌΙ-?Ο1 - 10 1 Λί * Ο
Vil 1 VII O ’ ’ 1 VI
10 V»l ,Λ 101 10 : i : 101 101 101 1011OI ! ! tni tpi to 10 40
cn O O Λ O o o Ο Ol o o tn 10 CN 1 O Ol o 32 ο
w * • « L *i * •κ * s > * ►CNI * 1^4 1 Λ •s ·ν(Ί 401 *
CN O o o O o Ο Ol o o o ΟΙ ΛΟ o O Λ Ο
VI vt VI VI VI VI VI v. VI O V! VI VI VI
10 <0 tn CN • 1O 10 10 i 101 10 1 10 10 IP 1 401 10 10 40 40
CN Ol o o O o ΟΙ Ο O o Ol Ol O o O 4ř Ν» ο
21 R o* ‘O • o ’οΊ oToi o O rd i-l ri Ck «, Ol Ol O . * O R O 40 Λ 40 Λ • ο
VI VI VI VI VI VII VII VI 1 1 VI vil vi v VI VI VI
in CN ζΛ 10 lpí lpi IP 40 10 10 <0
rd in 40 CN 10 | 10 CN 10 10 101 O 1 Ol O O Ot <J· Ν’ Ο ο
r-l r4 * * .r4 R * * r4 rd * ·< - -X · . ·· b Hb 40 40 ť • >
CN o o ‘ο o • O o O Ol o o O o Λ Λ Ο ο
o VI V! VI VI VI VI VI
10 10 VPI 10 10 10 1 i 101 IPI lp 40 10 40
O in O Ol Ol tni o CN Ol Ol O O Ν’ Ν’ Φ Ο
CN r p-4 ♦< *1 » . ♦ r-4 r4 x ·* i ·< • . « 40 40 » *
CN o O Ol Ol o o M b Ol O o O Λ Λ Ο Ο
VI VI V| VI O Vil VI 1 VI VI VI VI
10 CN 10 CN * 10 m 10 40 40 10 CN 40 40
σ\ 10 O 10 10 CN O o O 10 Ο Ο
o r4 r4 r4 r4 Ρ P • . * rd * • * t-4 10 • *
OJ ο o o O P o o o • Λ ο ο
w VI O VI VI VI VI VI
«0 in tn 10 CN 10 tn CN tn 10 O 10 40 10 10 10 o 10 O 40 CN CN Ν’ 40 Ο 40 Ο
o «Η *»1M r4 • r ► *1 - CN • P * > CN 40 * *
CN o * κθ O o o o * o o -s Λ Ο ο
O VI VI VI o VI VI
10 40 40 CN 40
10 o CN Ν' Ο
o 00 n» 00 co 00 co 001 Ν» o ^d co r4 P . r4 f-4 40 *
CN o r h o Λ ο
VI o VI
IP 10 tn 1 <0110 tn 40 «0
1© tni tni in 101 Ol tni o 1 10 Ol O o Ν»Ι ο
o r i-t b r lH rx *1 rw *i 10 *
CN O o o O O oi o o O o O Λ Ο
VI VI Vil VI VI VI
cn 10
O rd O
< o 1-4 T* r*
cni σι o CN
οι o o V) « cn ρ-4
o co ω 1-4 r4 rd 3 3 tn 10 ο α.
10 σι r* o r* rd cn r-1 í rd 1-4 U U ••4 Ρ·4 X# α <Ν
** co xř r*i cn 1-4 < <1 «£ •rt 3 1 <9 40 CN QC υ φ
Ν» Ν’ N* X XI v w 011 «1 01 4J w o O ΟΙΟ· <8
C/5 tn OT > > e COt C0| CN 1 CN ε Φ cfi -1-4
W ω tni ml tn VI tn M rd ^d r4> f-41 3 <8 V φ C
έ 3 3 3 a 3 3 3 3 □ 3 0 01 Φ «1 » M Ν Ή C Q
Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ s E Ό ε ε •*41 »*4 <8 C υι φ Ε
(Λ M M M M M M u Li m M Φ Φ •ίι 3: 3 r-4 •H C Φ ω 5 3
3 3 3 3 3 31 3 3 5 3 <8 <8 Q- -H •M <3 <8 •*4 3 ο Φ
s <0 « <8 <8 flt «J <8 >8 18 £ £ Φ u u U O R4 •ΜΙ > C
ΦΙ Φ Φ Φ 4ΜΙ ρ4 α a
o tn tA tn tt « tn cn U tn tn tn » tn <8 «1 18 «J <8 C 0
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 5 3 3 u «U| iU U4 01 •Μ υ ω Μ
υ O O 0 U υ Ul u U U U Ul u 3 3
o υ O O U υ u O u O u o U w «1 « Cfl tn ω <8 υ U
0 o 0 o 0 01 0 0 0 0 0 o O 31 3 3 3 3 3 Μ-Ι U U
υ u u o o υ u u o u o o u Ul U O O O r-4 £1 Ο U
o 0 0 o 0 0 o 0 0 0 0 o 0 ui ui u O O ·ρ4 υι υ υ
r4 r4 *4 w »-4 *4 —41 p-4 o Oi o o o £ ·Μ| ο 0
> >1 >« >r >« > > Ul Ul u u u α Μι u 4J
£ Λ £ £ a £ JS £ £ £ £ £ £1 £ Ml M> Ml Ml M ο φι α Q
CLI a a a Λ ai a a a a a a Φ φι φι φι Φ b £; φ Φ
<3 <3 <n <0 <8 <8 <8 <8 <8 <8 <81 u ui ul ui u Φ UI Μ Μ
X» x> 4J u U u U u XJ JJ 4J XJ U Cl Cl c c c <8 ωι υι u
01 w cn ω tni oi tni cn cn 0) 01 011 01 wi ωι ω ĎJ ω X ωι οιι οι
-37CZ 292921 B6
Tabulka III Cpokračování>
1 225 w CM rd rd mi •<pA rd - tn CM * O ΓΜ tn • o v 10 O r O VI ID O * O V! tn CM rd A o m CM o’ 1 i 101 10 dři Ol O
1DI 10 s O VI VI
O Λ Λ
in CM IA 1 LA| LT1 tn tn tn CM 10 ID 10 10 10 10
•e tn lA CM fN <N Ol ΜΊ tn O O o oi m CM o o
cm « P rd rd rd *» n r r, «R *1 10 r *
cm o O o O k. ·> Ί °l°l to Ί O o o O VI O VI o VI o VI o Λ O VI o VI
in rN in 10 10 10 10 tn 10 10
n tn o lAi J o tn O Ol Ol CM dř Ol o
<N rd ► rd rd * <M •1 rd rd rd *1 * •u rd •1 10 10 r *
CM o ·» O o o o o O P Λ A O O
o VI VI VI VI o VI VI
tn tn ID in «0 LDÍ tA VO 10 to 10 10 10
<N <M tn <m O CM O CM CM tn O O o O CN f*> dj» O o
<M rd *1 r< * <-f r rd ^4 rd rd • ·> * • • vo «4
CN d .O x o - o • * o o O o o A o o
O O VI O VI O O VI VI VI VI VI VI
IA CM tn 10 tn 10 10 10 tn CM 10 10
1-4 tn tn in CM in O CN o o O CM m xr O o
CM • . s * rd • rd » fcrd rd <M rd •d k * M to r
CM o o o • o O P O o O A O o
O VI o VI VI VI o VI VI
10 i vol tn 10 vol m vol vo
o ! ml m m tn O tni o m IA tn CM o Ol <M tni *d»i d* O o
CM rd 4 · < * «1 . *1 Xfd . * * • ' rd rd X ‘ *1 h1“1 P >10110 •i b *
CM Ol o o Ol o o o O o o ř Ό o * ^o Λ Λ o o
VI v o VI V» °l VI VI
10 >0
σι CM m df O O
00 co 00 00 00 XT co dT rd co ΓΜ CM rd rd CM CM CM 10 r
<M Λ O o
VI VI
tn CM vo tn CM ID vo tn CM 10 10 10 to
CO tn CM O tn O o O O O o
rd wd rd rd *1 - rd 9 v X r 0 * .VO 10 r * X
CM o o ‘O O O o o Λ A o o
VI VI VI VI VI VI VI
tn CN 1© ID ID m L™ <0 10 i© m 10 VO 10 10 10
r* o o O O o o CM tn o o O <9 O o
rd < ^d X * r . rd CM CO mí * · «0 10 • A
CN o o O o o O * * O o o O! Λ Λ O O
VI VI VI VI VI VI O VI VI VI VI VI
ID lA CM 10 O tn tn in CM tn CM VO o 10 O tn CM in df 10 O 10 o
rd rd pd rd rd rd rd r . *d . r rd ·* . * r vo 10 10 X L *
<M O O VI o O O r O o VI O VI O O Λ A O VI O VI
IA tn
o rd o
< m rd TT t-
Ol σ O <M
cni σι σι os cn fO rd
10 o a> H rd •d rd 3 31 W tn O 04
Ot r* o r· rd m rd *d rd U Ul -4 rd rd *0· Q CN Φ
xj «0 Χϊ* I r* σ rt < < •rd id Ό 1 10 CM Λ o
•0» xr X X CA to cn cn 4J XU •rd 1 o o o r- Φ 4
X X E w 00 <M CM E tn -rd
w W « to 0) ω W ω « M -4 rd rd rd 3 4 Φ c
□ 3 3 3 3 3 5 3 5 31 0 0 01! U tn M N rd c 0
Φ Φ Φ ΦΙ φ 0 Φ Φ Φ Φ E ΕΙΌΙ El E *4 -rd 4 c u Φ ts
u Ul u U U u U u U U Φ Φ ••d 3 3 rd rd C Φ ω σ 3
3 3 3 3 3 3 5 3 3 3 4 4 Cl «Η •rd 4 4 rd 3 0 Φ
4 <0 <0 4 <0 «0 4 4 4 4 £ £ φ u υ U u rd -H X c
j-η Φ φ Φ Φ rdi MU rd cli a
6 U v> <0 ΙΛΙ Dl CA W w: cnl cni cn a 41 41 4 41 41 C 0
□ 3 3 □ 3 3 3 3 □ □ 3 3 3i 1 Udi l*dí dd D>r *rd u tí>
u U U Ui u U U u u u U Ul u »1 » 3 3
c± o Ul u u u u U 0 u u ui u: ϋ ω to m CA 4 U U
1 0 0 0 0 0 0 O 0 0 0 0 01 0 3 3 3 3 3 31 -rd U U
> u u u u u u u u o o u u u u u U U O ~<l £ 0 0
0 o 01 o o 0 o o Ol o o o o U u u O O •Uj U u u
o -d rd rd rd rd rd —d —1 rd rd rd rd 0 0 o 0 O •H Ol o
X X X iu X X X X X X £ Ul Ul u Ul u CL 4J u>
X £ £ Jí £ £ £ £1 £ Ω.Ι CL £1 £ £ • Jdi Id u u u O Φ Cu 0.
G4 Q, a a, o. Q. CL D. o* ο» αι φι φ Φ Φ Φ & £ Φ Φ
.Λ •0 4 <0 4 mi <o 41 41 4 4 41 41 Ul x) u 4Jl X> Φ Ul M u
4J Ui X» 4J u 4-»l 4J U! 4J 4J 1 U Ul 4J Cl c c Cl c <0; V)l JJ
wi toi coi co to CAI W «1 W CO I co wi cn au ωί ωι ωι ω ui cn w
-38CZ 292921 B6
Tabulka III (pokračování)
in m OJ 0λ5 ' 0,5 lP OJ o m ojí in 125 125 LP OJ * O 10 o Λ O VI ip 1 ip •i *1 . i-1 i <x>i coi mi I •e 10 A ΙΟ ο <ο ο κ
inl lpi οι oi oj *< 1-4 rdi CO 1
n O o
·> ° * O o o Ol Ol Ol · | Vl| VII O 1 1
<P OJ *cr 1 ^•1 co ! 00 co co 00 OJ 00 co uo rd I rd »-t i <c 10 rd 10 Λ ] 10 Λ μ.. ΙΛ Μ | * 1 ° ‘
rp OJ to ιη
rp ^•1 Ό* co col col a> *3· 10 10 00 OJ OJ co 10 10 ID ·>
0J Λ Λ Λ Λ A ο
10 10
OJ cn OJ •V CO 10 00 « xTI 00 10 rl OJ OJ ΠΊ oj OJ m co m r O Rd Ol 00 O) <*> 10 rd *3· 10 Λ Ο • Ο Ο θ'
VI VI
in 0« 10 in 10 10 10 10 10 10 ID 10 in 10 10 10 10 10 10
rd o o o o O O O O o ip OJ O O oi o IP ΤΡ Ο ο
cn t* oj . *x * *í » ► * > * 1-4 * ! * . · r * 10 * k
OJ o o o o O o o O o o v« o O o O o Λ ο ο
VI VI VI VI VI VI VI VI VI o VI VI VI VI VI VI
o in Ol m OJ ΙΛ m m in Ol in tn 10 O CA Ol tn 10 O 1O o 101 10 O| o «0 Ο 10 Ο
<*> *S *1 . ri Π * rd oji * L ** k * r 04 fp to Ί
OJ o o o O O ' * O O o o VI O o O VI Ol o VI] VI Λ ο VI ο VI
10 10 10 10 10 10
σι in O tn O O o CM *3» Ο ο
CM rd f1 OJ i-1 i-1 • rd r > rd rd CM * K · * * 04 OJ 10 • 5
CM o o o o o o Λ ο Ο
VI VI VI VI VI V)
10 10 LP rq ιη 10
CO O O 5» *9 0J Ο
<N CM *0* r-< T-4 co • 04 ’Ο' Ol rd R rd 10 (0 rd »
Ol o O _ Λ Λ • Ο
VI VI ο VI
r*· 10 LP n 10 o LP OJ in dj» *3· 10 Ο ίο ο
(N OJ OJ OJ Ή Tf OJ .X3· OJ Ol •l 1O 10 •
<N O o* o VI O o Λ Λ ο VI ο VI
226 rd ! in| cn •x Ol o m Ί1 1 lpi ip OJI OJ i -< * 1 ΙΛΙ ό-τ m <m * rd Ol w i : i ωινοι«>!ω °4ο404^ OIO1O.« rd Ol 4H Tp ίο Λ 10 Ο • ο to ο . * ο
o v·! v V) VI
in in
O o
* n rd t-
cn 0Ί σι Oí
σι cn V) M η rd
O co WlH rd rd 3 3 <0 tn ο CU
10 σ\ 0* o r· rd ro rd rd U o hH rd T*d O 04
co *s· r*· Ch rd < <1 < •H Ή Ό 1 *0» 10 rs a υ φ
^3* •ΜΊ X X 'ci ω «I tn tt JJ JJ •H o O oi r· <3
E co 001 NI Ol h φ ω •Η
CO co V) (0 co co VI coí co 0) <-d *-di M i—4 id 5 <01 Φ α
3 3 5 3 □ 5 3 3 3 □ 0 Of Φ u ΙΛ M NI rd C Q
Φ Φ Φ Φ Φ ΦΙ Φ ΦΙ Φ Φ E E •Oi E E •dl —4 <Q c U φ g
Ml M m M Ml Ml M M M a Φ w •rI 3 3 Rd) Rd c Φ Μ σι 3
3 3 □ 3 □ ! 3 3 3 3 «0 <ui ai ή •M <01 IQ Rd 3 ο Φ
C/3 <0 <0 <0 « <01 <0 « <8 <8 « £ £ ΦΙ Ui Ul Ul Ul «< *d ·τ4 C
ismu co m CO CO co m ca w CO w w CO 1 ΦΙ Φ| φί Φ wl iqI iq! oji φ rdi Ud <01 C rd 0 αΊ U.
□ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Ud| MJ u| >u D> •M U W C0
u U υ u U U υ u u U U U U 3 5
c u u 0 u U υ υ υ Ul u U u U CO (01 V) U 0)1 CO <8 υ υ
s o 0 0 0 0 0 o 0 o O 0 o O 31 3 3 31 31 3 Ul Ul —< •Η υ υ
OJ ' u u υ u u u u u u Ul u u u U| o Ul u u £1 Ο 0
o o o o o o 0 0 o o O Ol 0 U Ul U «Η U U υ
O —d —d ·—< -< •M ·—1 rd r^ rd ♦-I rd •M 0) 0 οι oi o £!R 0 0
> > » >ι > >4 £ > >. ~>1 >1 >4 Ul U< Ul Ul u QU Mi 4J JJ
£ £ £Ι£ί £ & £ £ £ £ £ £i£ Ml Ml Ml M M O Φ a Q
a a Q. a. Cu a a. a. 0« a. Q,| Q,| φ| <1>| φ] φ Φ El£ ΦΙ Φ
<0 Φ « Ό <0 <0 <8 I3l <81 <81 <8 AJ | JJ 1 JJ 1 JJ l JJ ΦΙ Ui Ml M
JJ JJl 4J JJ JJ JJ JJ JJl JJ JJ JJ JJ Λ1 c CIC Cl C! «1 «1 Ml M
cot <ni col co· ui ω w w WI V)l Wl CA « u ui ω Idl ω x: ωι wi tn
39CZ 292921 B6
Tabulka III <pokračování)
f4 <N 10 • o I mi 10 * o Ή 10 C4 • O 10 04 • O r4 10 o * o VI .•4 «Η rl 10 * O 10 o 5 i ol VI 10 o o VI I I I I loltoiioi I Ol oi Ol Tři T* 10 O * o VI \D O O VI
1 t s O VI • O VI * O VI ki0i 10
Λ Λ
O 10 tn 10 10 04 10 10 «0 O 10 Ί. 10 04 10 o kO o 10 o 10 10 O
w r4 • • - * 14 Oí F k 1 *1 * ca 10 10 •.
04 o o o O O o o VI o o o VI O VI o VI O Λ Λ o VI
Ok 10 10 tn 04 10 Oí 10 04 10 10 10 o 10 in 04 10 O 10 o 10 o 10 4J« XO O
r> r4 * l ·» F • · * L «1 * ^4 10 10 «
Ol O o O O|O o O o VI o o o VI Γο VI o VI © k Λ A o ‘ VI
mi ιοί 10 10 oi o 10 10 10
co 10 mi 10 04 > μ 041 101 O ΙΛ 10 int ca O o o O •^•1 o o
rH v* > ·. *4 i w4 **> Ί . « ca •l .*4 1 *1 * o 10 •
04 o o 1 O S Ol o O o o o' O O o o Λ Λ o o
O VI vi VI VI VI VI VI
r* 10 10 10 % L0 10 o 10 04 10 tn 10 o 10 04 10 o 10 O
m 04 r , i-4 w »4 1-4 ^4 * • *4 ^4 f4 CO 10 •k *
<*4 O O o o o VI o O O o VI • O Λ o VI o VI
10 <o
10 <4 Tř o o
01 τ-4 *3· <N 04 4» ca xj· OI r4 r4 r4 04 10 •
N Λ o o
VI VI
10 10
O r4 o
< 0 w V t-
Ol Ok Ok ca
OH Ok Ok m <0
O 00 Wl r4l rHi rl 3 3 tn 10 O CL·
10 I Ok Noi> m t—I r4 U (.· •H 14 Q 04
Tři co o- CM w—11 < <1 < •H o I Vl o ca OÍ u Φ
xj*l ** XI X wi w Wl w UI ** •*4 o O O r* E <8
> >4 E w wi ca 04 Φ tn •M
μι cn W tn 0) W Wl W w W f4 ^4 M r4 v4 3 Φ c
5 5 □ 3 □ □ 31 3 3 5 0 0 Φ w w M N c o
W IV 0) Φ Φ Φ ΦΙ Φ Φ Φ B E Ό E E •H •H <0 c o Φ E
CO M M h M M M M M Μ Φ Φ -M 3 3 r4 c Φ u S1 5
5 □ 5 3 3 5 3 5 3 5 <8 <8 a •H •H <8 <3 •H 3 Φ
<3 <8 <3 10 <8 <8 <8 <0 £ £ φ u u U U *4 ••4 >4 C
g Φ Φ Φ Φ UI a Q
CO w U « W W tn Wl Wl w tni tn cn cn <8 <8 <8 <8 <8 c o
□ 5 5 3 3 3 31 5 3 3 5 5 5 U4 nu MU «Μ Di «r4 u cn tn
C5 OX Uf o U U O 0 U U ui u U U U U 5 3
o U u U u u U u U u u U U cn cn cn cn tn tn <8 U U
o O 0 o o 0 O O O o 0 O 0 3 3 3 3 3 3l -M U U
o u U u O Ui u U u u u u u u U U 0 0 U m|£ 0 O
o 0 Ol o 01 0 O O o o 0 o o u u U U u Ml u u u
Hi ·-< ^4 f-1 •H •4 fU1 1 ·>4 r4 r-4 •H o o O O 0 £ •H o O
>. > >1 > > >1 >4 >, s- > >< u u u u u a M X» x>
£ £ £ £1 £ £1 £ £ £1 £ £ £ £ M M M M M o Φ a a
ai ai ai a a oj a C. 0. a Φ Φ Φ Φ Φ E £ φ φ
<3 <0 <31 <31 <3 <3 18) <8 <81 <0 <8i <8 <5 XJ AJ X) Ul AJI Φ U M M
XJ AJ x> u AJ AJ 4-H 4J AJ | AJ AJ AJ i AJ ci c: c: ci c <3 cn x> AJ
cni wi ωι w Wl Wl Wl w wi w Wl Wl Wl UI UI UI UI U X ui cn i w
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují také účinnost in vivo proti experimentálně navozeným infekcím v případě laboratorních zvířat. Jestliže se dvě dávky zkoušené 5 sloučeniny podají myši experimentálně infikované zkoušeným organismem, pozorovaná účinnost se měří jakožto hodnota ED50 (účinná dávka v mg/kg k ochraně 50 % zkoušených zvířat [W. Wick a kol., J. Bacteriol. 81, str. 233 až 235, 1961]. Hodnoty ED50, zjištěné pro určité objasňované sloučeniny, jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV uvádí účinnost in vivo sloučenin obecného vzorce I jakožto ED50 v mg/kg/2 (jde o střed dvou měření). V prvním sloupci tabulky je vždy uvedena zkoušená sloučenina svým názvem nebo číslem příkladu, v následujících sloupcích je vždy uveden zkoušený mikroorganismus. Výraz „n.d.“ znamená nestanoveno.
-41 CZ 292921 B6
Tabulka IV
(mg/ka/2) ED50
1 Stapylococcus aureus Streptococcus pyoaenes Streptococcus pneumoniae
vancomycin !,,2. 0,8 1;1
A82846A 0,19 0,084 0,39
A82846B θ',25 0,12 0,18
A82846C 1,3 1,5 4,6
1 0,086 0,052 0,025
2 0,27 0,014 0,025
4 0,36 0,012 0,036
5 0,13 0,039 θ', 03 6
6 0,15 0,013 0,021
8 Q.,12 >0,5 0,273
12 0,13 >0,5 >0,5
14 0,43 0,37 >0,5
22 0,049 >0,5 >,05
25 0,16 0,087 0^088
29 0,088 0,1 0,054
32 0,055 0,034 0,039
36 0,19 0,28 Óý31
39 0,1 0;045 <0,031
41 n.d. 0,082 0,087
46 n.d. 0,378 0,156
49 0,053 0,045 <0,031
50 --M-- 0,047 0,057
51 0'16 0,057 0,036
52 0,052 0,046 0,074
53 0,077 0,16 0,071
57 0,041 0.,054 0,046
64 0,044 <0,031
87 n.d. 0,054 0,027
90 n.d. 0,058 0,049
93 n.d. 0,074 0,012
94 n.d. 0,16 0,049
97 n.d. 0,066 0,038
100 n.d. 0,062 0,046
104 n.d. 0,12 0,041
105 n.d. 0,12 0,041 ...
106 n.d. 0,2 0,036
107 n.d. 0,27 0’, 092
108 n.d. 0?046 0\041
111 n.d. 0,099 0,084
114 n.d. . 0?091 0,76
116 n.d. 0,89 0,058
118 n.d. .... 0,91 . 0,046
119 n.d. 0,16 0,08
120 n.d. 0,058 0,005
121 n.d. o; 041 0,047
-42CZ 292921 B6
Tabulka IV (pokračování)
ED50 (mq/kg/2)
Stapylococcus aureus Strepcococcus pyooenes Streptococcus pneumoniae
122 n.d. 0,23 0,31
123 n.d. 0,076 0,039
124 n.d. 0?092 0,041
131 n.d. <0,031 0,077
204 n.d. <0,031 Oj. 046
211 n.d. <0,031 0,041
223 n.d. <0,031 <0,031
229 n.d. 0,058 0,078
230 n.d. θ', 04 6 0,078
Důležitým hlediskem antimikrobiální aktivity četných sloučenin obecného vzorce I je jejich účinnost proti enterococci odolným vancomycinu. Tato účinnost je objasňována v tabulce V, kde 5 je porovnání účinnosti příkladných sloučenin proti reprezentativním enterococci odolným vancomycinu a citlivým k vancomycinu (Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis, střední hodnota MIC (mcg/ml) je stanovena o sobě známým testem mikroředění půdy). Konečné body jsou odečteny po 24 hodinové inkubaci. Modifikace aminocukru disacharidového podílu poskytuje zlepšenou účinnost na kmeny odolné vancomycinu ve srovnání s mateřským glykopeptidoío vým antibiotikem.
V tabulce V je v prvním sloupci vždy uvedena zkoušená sloučenina svým názvem nebo číslem příkladu, ve druhém sloupci jsou uvedeny kmeny odolné vancomycinu a ve třetím kmeny citlivé na vancomycin.
-43CZ 292921 B6
Tabulka V
I II III
vancomycin 282 3,9
A82846A >64 1,7
A82846B 29 0,22
A82846C 353 b3
1 0,25 0,0061
2 0,044 0,00038
3 2,8 0,11
4 0,50 0,062
5 0,50 θ', 072
6 Í5 0,14
7 2,8 0,43
8 1,0 0,57
9 11 0,38
10 3<4 3,5
11 6,7 0,22
12 1,7 1,1
13 19 0,76
14 0,50 0,76
15 6,7 0,14
16 0,67
17 9,5 0,38
18 6j7 0,38
19 48 0,22
20 48 0,38
21 5?7 4,3
22 1,0 1,5
23 2,0
24 54 0,67
25 4,0 0,22
26 54 0,66
27 45 1,5
28 4,7 0,71
29 0,21 0,031
30 4,7 0,071
31 9?S 1,2
32 0,50 0,089
33 2,8 0,18
34 --*-- 3,4
35 5?6 0,25
36 0,25 0,21
37 2,4 Q?2S
38 4,0 ...... 0,42
39 1,2 0,09
40 0,50 0,31
41 0,84 0,21
-44CZ 292921 B6
Tabulka V (pokračování)
I II III
42 1,7 0j089
43 13 V1
44 13 0,50
45 2,0 0,50
46 0/71 0,50
47 4,7 0,57
48 4,8 0,50
49 0,71 0,083
50 0,12 0,054
51 0,84 0,22
52 0,S9 0,11
53 0/35 0,25
54 1,7 0,56
55 13 1,7
56 19 1,0
57 0,35 0,041
58 5,7 0/76....
59 51 0,42
60 19 3,0
61 16 0,65
62 9.5 0,22
63 54 0,66
64 0,71 0,077
65 2,4 0,20
66 16 0,76
67 0,16
68 6/7 0,25
69 13 0,44
70 . 2,0 0,092
71 11 0,57
72 ......... 4,7 0,28
73 11 0,25
74 11 0,33
75 16 0,50
76 8,0 0,29
78 Í6 0,76
79 0,84 0,042
80 1,7 Ó,2S
81 l',o 0,042
82 22 0,50
83 54
84 23 0,66
85 3,4 0,11
86 1,4 0,036
87 0,71 0,047
-45CZ 292921 B6
Tabulka V (pokračování)
I II III
88 b7 0?055
89 11 θ?44
90 0 71 0,041
91 2,8 0,11
92 0,082
93 0?42 0/042
94 0,50 0,041
95 1,7 0,054
96 13 0,11
97 0,71 0,054
98 2,4 0,095
99 72 0,76
100 0,71 0,042
101 -----<5 0,25
102 2,0 0,13
103 4,0 0,33
104 13 0/062
105 0,84 0,062
106 0,71 0,034
107 0,59 0,082
108 0,84 0,04
109 72 0,22
110 1,7 0,047
111 0,71 0,031
112 1'3 0,072
113 0,84 0,054
114 0,59 0,031
115 8,0 0,19
116 0,42 0,031
117 43 . Ó,14
118 0,84 0/048
119 0,59 0,048
120 1,0 0,072
121 i? - 0,063
122 1,0 0,054
123 1,0 0,041
124 0,84 0,047
125 3,4 0,14
126 2,4 0,11
127 13 0,33
128 2,0 0,11
129 27 1,52
130 4,3 0,22
131 0/84 0,028
132 14 0/048
-46CZ 292921 B6
Tabulka V (pokračování)
I II III
133 4,0 0,13
134 2,0 0,13
135 4,8 0,22
136 23 0,76
137 6,7 0,38
138 38 0,87
139 23 0,38
140 6.7 0,19
141 8; r0 0,25
142 45 1,5
143 2,0 0,048
144 11 9,2
145 64 1,3 -
146 64 1/5
147 25 1,3
148 0,15 0,052
149 45 0,66
150 1,7 0,25
151 4,5 0,14
152 27 b2
153 1,4 0,083
154 2,8 0,072
155 128 b3
156 5,7 0,17
157 2,0 0,054
158 iii 1,0
159 27 0,50
160 b5 0,22
161 23 0,44
162 4,8 0,12
163 2,0 0,87
164 itř 0,11
165 4,0 0,062
166 b7 0?055
167 0,055
168 3;,4 0,10
169 /9 0,50
170 8,0 0,22
171 - 0,22
172 b4 0,13
173 2,0 0,12
174 19 0,76
175 9,5 0,22
176 1,2 0,13
178 2,8 0,13
-47CZ 292921 B6
Tabulka V (pokračování)
I II III
179 1,7 0,060
180 >128 0,71
181 8,0 0,060
182 13 0,250
183 23 0,130
184 27 0,570
185 4,7 θ', 060
186 11 0,290
189 2,4 0,10
190 6.7 0,29
191 0,57
192 0,84 0,035
193 2 0,072
194 2,4 0,083
195 2,0 0,042
196 Ó 0,027
197 1,2 0,16
198 3,4 0,062
199 1,4 0,036
200 1,4 . 0,041
201 1,2 0,44
202 1,4 0,76
203 1,0 0,036
204 0,71 0,031
205 1 0,036
206 1,7 0,095
207 1,2 0,50
208 2,8 0,17
209 1/2 0,136
210 0,84 0,041
211 0,35 0,024
212 0,50 0,036
213 1,0 0,55
214 0,71 0,024
215 2,8 0,25
216 0,35 0,032
217 13 1 0,57
218 1/0 0,11
219 0,71 0,044
220 0,71 0,05
221 0.71 0;041
222 0,84 0,072
223 0,79 0,055
224 0,63 0,055
225 °>63 0,072
-48CZ 292921 B6
Tabulka V (pokračování)
I II III
226 1,6 0,041
227 0,71 0,11
228 1,0 0,14
229 0.50 - 0,024
230 0^031
231 1,7 0?ll
232 0,71 0,29
233 &
234 2 2
235 2,4 0,25
236 1.4 --
237 1,0 0,048
238 0,14
239 2,8 0,095
240 ~ rfe---- 0,055
241 1,4 0,048
Četné bakterie mléčné kyseliny včetně všech Leuconostocs, všech Pediococci a některých Lactobacilli jsou ve své podstatě odolné proti vancomycinu. Se vzrůstajícím používáním vancomycinu, vzrůstá četnost infekcí uvedenými bakteriemi v případě lidí se sníženou imunitou (Handwerger a kol., Reviews of Infectious Diseases [Přehled infekčních onemocnění] 12, str. 602 až 610, A990, Ruoff a kol., Joumal of Clinical Microbiology 26, str. 2064 až 2068, 1988). Důležitým hlediskem antimikrobiální aktivity sloučenin obecného vzorce I je jejich aktivita se zřetelem na vancomycinu odolné bakterie kyseliny mléčné. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou použitelné v inhibicí růstu bakterií odolných k vancomycinu, jako jsou například Leuconostoc, Pedicocci a Lactobacilli a proto pro omezení příslušných infekcí touto skupinou bakterií. Tato aktivita je objasněna v tabulce VI, která podává srovnání aktivity objasňovaných sloučenin proti reprezentativním bakteriím odolným vancomycinu (Pedicoccus acidilacti, Pedicoccus pentosaceus, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides, leuconostoc pseudomesenteroides, Leuconostoc citreum a Lactobacillus cofusus; střední geometrická MIC (mcg/ml) stanovena standardní agarovou zřeďovací zkouškou na mozkosrdcovém infuzním agaru.
V tabulce VI je in vitro účinnost sloučenin obecného vzorce I uváděná v MIC (mcg/ml/sloučenina). V tabulce Vije v prvním sloupci vždy uvedena zkoušená sloučenina svým názvem nebo číslem příkladu, číslice ve sloupci II, III, IV a V znamená střed číslicí daného počtu měření.
-49CZ 292921 B6
Tabulka VI
Lactobacillus confusus 04 O r-f ko in 04 Λ 1 64 1 KO 1 1 KO rH 1 9τ OJ <*> co KO 04 m OJ ťn 64 KO 1 1 *9 1 KO »9 16 KO <-X KO
Leuconostoc citreum | >1024 Ί | >256 I co η t“4 Λ KO co Ol p-4 XT K0 64 ·<* KO 1 “1 KO <N 1 >64 1 | >128 1 | 128 1 1 128 | 1 >128 00 04 vX Λ 128 64 9» KO XP KO KO
Leuconostoc pseudomesenteroides 5* 04 o Λ KO in 04 A CO 04 r-i A 1 I 1 32 I 91 91 i 32 KO 04 l*> 04 r> K0 00 04 w A 1 128 1 00 04 1 >128 | 1 64 I 128 1 ZE 1 1 ζε 1££1 KO
Leuconostoc mesenteroides 4 1 1024 | 10 ω 04 Λ KO 1 16 l 1 16 I CO S‘6 3 0* KO 9T 1 9X I 32 1 rX ok K0 KO 1 76 I 1 76 I XJ KO O í*» rX KO ^4 10
Leuconostoc lactis 2 1024 I 64 1 23 1 o C* •tj* 1 16 I o 00 08 O . P· 00 » · in ___LL KO rX 1 32 I 1 91 J X* KO 1 64 I 1 64 KO KO __ L ή J 1© rH »-X
Pediococcus pentosaceus 2 1 1024 | >256 I Ol 9T J o co 8,0 r- in o . * co 91 04 <n 1 91 X* KO 1 64 1 w Ok KO ΟΊ 04 KO fX 91 10 t-4
Pediococcus acidilacti 10 IÉ!1 1 ΚΙ 1 co ^4 ί 5,9 1 in s * co r 04 4,3 re o p rx v •d Ol 26 1 . 1 . ss rx in 0- 00 IA in 55 1 12 I W rX 1Z | ož |
i u § > A82846B 1 O] i | ini ko t-4 OK 04 04 m K0 cn 39 ___41..... 49 o in 51 I 1 52 co in CO o ^4 co 3 122 *5· 01 rX
-50CZ 292921 B6
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou ve formě farmaceuticky vhodných solí, se zpracovávají pro orální nebo parenterální podávání pro terapeutické nebo profylaktické ošetřování bakteriálních infekcí.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou mísit s běžnými farmaceuticky vhodnými nosiči a excipienty a používá se jich například ve formě tablet, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů a oplatek. Farmaceutické prostředky obsahují hmotnostně přibližně 0,1 až přibližně 90 %, s výhodou přibližně 10 až přibližně 30 % účinné látky. Farmaceutické prostředky obsahují hmotnostně přibližně 0,1 až přibližně 90%, s výhodou přibližně 10 až přibližně 30% účinné látky. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné nosiče a excipienty, například kukuřičný škrob nebo želatinu, laktózu, sacharózu, mikrokrystalickou celulózu, kaolin, mannitol, monohydrogenfosfát vápenatý, chlorid sodný a kyselinou alginovou.
Rozptylovací prostředky, běžně používané v prostředcích podle vynálezu zahrnují „croscarmellose“, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, natriumglykolát škrobu a kyselinu alginovou.
Jakožto případná pojidla tablet se uvádějí akacia, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon (Povidone), hydroxypropylmethylcelulóza, sacharóza, škrob a ethylcelulóza.
Jakožto případná mazadla se uvádějí stearát hořečnatý a jiné stearáty kovů, kyselina stearová, silikonová kapalina, mastek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý.
Může se také používat ochucovacích přísad, jako jsou například peprmint, olej libavky položené a šery.
Může být rovněž žádoucí přidávat barvivo, aby měla dávkovači forma atraktivnější vzhled nebo napomáhala identifikaci produktu.
Pro intravenózní (IV) podání se ve vodě rozpustná forma antibiotika rozpustí v některé běžné intravenózní kapalině a podává se infúzí. Jako takové kapaliny se příkladně uvádí fyziologická solanka, Ringerův roztok nebo 75% roztok glukózy.
Pro intramuskulámí podání se používá sterilních prostředků, přičemž se rozpouští vhodná rozpustná sůl sloučeniny obecného vzorce I, například hydrochloridová sůl a podává se ve farmaceutickém ředidle, jako je například voda prostá pyrogenu (destilovaná voda), fyziologická solanka nebo 5% roztok glukózy. Vhodná nerozpustná forma sloučeniny obecného vzorce I se může připravovat a podávat ve formě suspenze ve vodné bázi nebo ve farmaceuticky vhodné olejové bázi, jako je například ester mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, například ethyloleát.
Pro orální podání je obzvláště vhodný sterilní farmaceutický prostředek antibiotika ve formě vhodné soli, například hydrochloridové soli, formulovaný v ředidle, jako je například destilovaná nebo deionizovaná voda.
Nebo může být jednotkovou dávkovači formou roztok antibiotika, s výhodou ve formě jeho soli, ve vhodném ředidle ve sterilní, hermeticky uzavřené ampuli. Koncentrace antibiotika v jednotkové dávkovači formě se může měnit. Například může být hmotnostně přibližně 1 až přibližně 50 % v závislosti na určité formě antibiotika, na jeho rozpustnosti a na dávce, stanovené lékařem.
Vynález se rovněž týká způsobu ošetřování infekčních nemocí, zvláště nemocí, způsobených Gram-pozitivními mikroorganizmy v případě zvířat. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro ošetřování infekcí, způsobených staphylokoky odolnými proti
-51 CZ 292921 B6 methiciiiinu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou také obzvláště užitečné pro ošetřování infekcí, způsobených enterococci. Jakožto příklady nemocí se uvádějí závažné staphylokokové infekce, jako jsou například staphylococcal endocarditis a staphylococcal septicemia. Zvířata mohou být buď náchylná k napadení mikroorganismem nebo napadená mikroorganismem. Ošetřování se provádí podáváním zvířatům množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které je pro tento účel účinné. Obecně je účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I dávka přibližně 0,5 až přibližně 100 mg/kg. Výhodná je dávka sloučeniny obecného vzorce I přibližně 1 až přibližně 60 mg/kg. Typická dávka pro dospělého člověka je přibližně 50 mg až přibližně 5 g.
Podle praktického příkladu se antibiotikum může podávat ve formě jediné dávky nebo ve formě několika dávek denně. Režim ošetřování může vyžadovat podávání po prodlouženou dobu, například po dobu několika dní nebo po dobu jednoho až šesti týdnů. Množství účinné látky na podávanou dávku nebo celkové podávané množství závisí na faktorech, jako je povaha a závažnost infekce, stáří a obecný zdravotní stav pacienta, snášenlivost pacienta pro antibiotikum a mikroorganismus nebo mikroorganismy, způsobující infekci.
Antibiotikum se při ošetřování běžně podává intravenózní infuzí. K tomuto účelu se používá sterilních farmaceutických prostředků antibiotika ve formě vhodné rozpustné soli, včleněného do fyziologické kapaliny, jako je například 5% dextrózový roztok a tento roztok se pomalu intravenózně zavádí. Nebo se také může použít intravenózní infůze „piggy-back“.
Vynález dále blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob A
Příprava sloučeniny 2
Směs A82846B.triacetátu (2,25 g, 1,27 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve směsi 1: 1 dimethylformamidu a methanolu (140 ml) vprostřed! argonu se zpracovává 4-bifenylkarboxyaldehydem (331 mg, 2,12 mmol, 1,7 ekvivalentu). Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C po dobu 1,75 až dvou hodin. Roztok se pak zpracovává kyanoborhydridem sodným (554 mg, 8,83 mmol, 6,9 ekvivalentu). V zahřívání k udržení na teplotě 70 °C se pokračuje po dobu dalších 1,75 až dvou hodin, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje se ve vakuu, zředí se vodou (150 ml) a lyofilizuje se za získání pevného produktu.
Pevný produkt se čistí preparativní reverzní fázovou vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC) za použití Waters 3 x (40 x 100 mm) Cl8 Nova-Pak patrona s Waters Cl8 NovaPak ochrannou vložkou a za použití pufrového systému TEAP. Pro analýzu zvolen následující analytický způsob: systém 0,2 % TEA/kyselina fosforečná (TEAP), hodnota pH 3, gradientový systém v čase 0 konstantně udržováno 5 % methylkyanidu/94,8 % vody s 0,2 % TEAP a v čase 20 minut konstantně udržováno 60 % methylkyanidu/39,8 % vody s 0,2 % TEAP. Použitá vlnová délka UV 235 nm a průtoková rychlost 2 ml/min. Analýza se provádí za použití Waters NovaPak Cl8 RCM sloupec (8 x 100 mm) s Nova-Pak C18 ochrannou vložkou. Po reverzním fázovém čištění uvedeným způsobem chromatografie HPLC je nutno produkt zbavit solí.
Odsolení se provádí vnesením vyčištěného produktu do 5 až 10 ml vody. Po kapkách se přidá IN kyselina chlorovodíková za míchání k rozpuštění vzorku. Hodnota pH v této chvíli je přibližně 1 až 3. Hodnota pH roztoku se pak zvýší na 8,2 IN roztokem hydroxidu sodného. Z roztoku se
-52CZ 292921 B6 vysráží bílá pevná látka. Směs se ochladí, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti v průběhu 8 až 15 hodin, čímž se získá obojetný iont (nebo neutrální sloučenina) žádaného produktu, kterým je sloučenina 2 (p-fenylbenzyl.A82846B) ve výtěžku 1,02 g, 45 % teorie.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 4
Směs A82846B.triacetátu (1,5 g, 0,848 mmol, 1,0 ekvivalentu) v methanolu v prostředí argonu se zpracovává p-fenoxybenzaldehydem (298 mg, 1,51 mmol, 1,8 ekvivalentu). Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Roztok se pak zpracovává kyanoborhydridem sodným (326 mg, 5,18 mmol, 6,1 ekvivalentu). V zahřívání k udržení na teplotě zpětného toku se pokračuje po dobu dalších dvou hodin, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se k suchu ve vakuu.
Pevný produkt se čistí reverzní fázovou chromatografíí HPLC za použití pufrovaného systému TFA. Analýza se provádí způsobem za použití Waters Nova-Pak Cl8 RCM sloupce (8 x 100 mm) sNova-Pak Cl8 ochrannou vložkou za eluování 2,0 ml/min lineárním gradientem 15 % acetonitrilu/0,1 % TFA v čase 0 až 80 % acetonitrilu/0,1 % TFA v čase 15 minut. Frakce, obsahující žádaný produkt, se zjišťuje ultrafialovým snímáním při 325 nm. Organické rozpouštědlo se z žádané frakce odstraní a směs se lyofilizuje za získání 0,618 mg (20 % teorie) bílé pevné látky, kterou je p-fenoxybenzyl.A82846B 4.tris(trifluoracetát)ová sůl. Odsolování produktu nebo jeho další Čištění není nutné. Popsaný způsob je obzvláště vhodný pro přípravu sloučeniny 2, kdy je fenylbenzaldehyd jednou z výchozích látek.
Příklad 3
Způsob B
Příprava sloučeniny 176
Směs A82846B.triacetátu (280 mg, 0,157 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve směsi 1 . 1 dimethylformamidu a methanolu (30 ml) se zpracovává 8-fenyloktanalem (59 mg, 0,29 mmol, 1,8 ekvivalentu) a kyanoborhydridem sodným (60 mg, 0,95 mmol, 6,1 ekvivalentu). Získaná směs se zahříváním v prostředí dusíku udržuje na teplotě 70 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu za získání produktu.
Produkt se čistí preparativní reverzní fázovou chromatografíí (HPLC) za použití Waters 2 x (40 x 100 mm) Cl8 Nova-Pak patrona s Waters Cl8 Nova-Pak ochrannou vložkou. Jakožto elučního činidla se používá 30 minutového lineárního gradientu (čas 0 minut systém 95 % TEAP [0,5% vodný roztok triethylaminu nastavený kyselinou fosforečnou na hodnotu pH 3]/5 % methylkyanidu až v čase 30 minut 20 % TEAP/80 % methylkyanidu za průtokové rychlosti 40 ml/min a za UV detekce při 280 nm. Žádaná frakce se zkoncentruje ve vakuu a odsolí se dále popsaným způsobem za použití Waters Sep-Pak patrony. Získá se 60 mg sloučeniny 176 ve výtěžku 22 % teorie.
Odsolení se provádí následujícím způsobem. Waters Sep-Pak patrona se předběžně zvlhčí methanolem (2 až 3 objemy sloupce) a pak se kondicionuje vodou (2 až 3 objemy sloupce). Vzorek se rozpustí v minimálním množství vody, vnese se na sloupec Sep-Pak, kteiý se promyje vodou (2 až 3 objemy sloupce) k odstranění nežádoucích solí. Produkt se eluuje vhodným rozpouštědlovým systémem, zpravidla systémem 1 : 1 methylkyanid/voda, methylkyanidem a/nebo methanolem. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získaný vodný roztok se lyofilizuje, čímž se získá žádaný produkt.
-53CZ 292921 B6
Příklad 4
Příprava sloučeniny 229
Tříhrdlá baňka o objemu tří litrů se vybaví zpětným chladičem, vstupem pro dusík a v hlavě zavedeným mechanickým míchadlem. Do baňky se vnese práškovitá acetátová sůl A82846B (20,0 g, 1,21.10-3 mol) a methanol (1000 ml) v prostředí dusíku. Do míchané směsi se přidá 4'chlorbifenylkarboxaldehyd (2,88 g, 1,33 x 10-2 mol, 1,1 ekvivalentu) a následně methanol (500 ml). Nakonec se přidá kyanoborhydrid sodný (0,84 g, 1,33 . 10-2 mol, 1,1 ekvivalentu) a pak methanol (500 ml). Získaná směs se zahřeje na teplotu zpětného toku (přibližně 65 °C).
Po jedné hodině udržování na teplotě zpětného toku dosáhne reakční směs homogenity. Po 25 hodinách udržování na teplotě zpětného toku se zdroj tepla odstraní a pH metrem se změří hodnota pH (6,97 při teplotě 58,0 °C) čiré reakční směsi. Po kapkách se přidá IN roztok hydroxidu sodného (22,8 ml) k nastavení hodnoty pH na 9,0 (při teplotě 54,7 °C). Baňka se vybaví destilační hlavou a reakční směs se zkoncentruje za částečného vakua na hmotnost 322,3 g za udržování teploty 40 až 45 °C.
Destilační hlava se nahradí dávkovači nálevkou obsahující 500 ml izopropanolu (IPA). Izopropanol se přidává po kapkách po dobu jedné hodiny do roztoku o teplotě místnosti. Když se přidá přibližně jedna třetina izopropanolu, vytvoří se granulámí sraženina. Zbylý izopropanol se přidává rychleji, jakmile se sraženina začne vytvářet. Baňka se zváží, přičemž zjištěno 714,4 g suspenze systému izopropanol/methanol.
Baňka se znova vybaví destilační hlavou a obsah se destiluje za částečného vakua k odstranění zbylého methanolu. Získaná suspenze (377,8 g) se nechá ochladit v mrazáku přes noc. Surový produkt se odfiltruje přes polypropylenovou vrstvu a propláchne se dvakrát 25 ml studeného izopropanolu. Po vysušení nálevky v průběhu pěti minut se produkt vnese do vakuové pícky a suší se při teplotě 40 °C. Získá se světle růžová pevná látka ve množství 22,87 g (teoreticky má být 22,43 g). Analýza chromatografií HPLC dokládá hmotnostně 68,0 % sloučeniny 229 (4-[4-chlorfenyl]benzyl-A82846B) v surovém pevném produktu ve srovnání s opraveným výtěžkem surového produktu 69,3 %.
Reakční produkty se analyzují reverzní fázovou chromatografií HPLC za použití sloupce Zorbax SB-C18 za detekce ultrafialovým světlem (230 nm). Použije se 20 minutového gradientového rozpouštědlového systému (čas 0 minut systém 95 % vodného pufru/5 % methylkyanidu až v čase 20 minut 40 % vodného pufru/60 % methylkyanidu, přičemž vodným pufrem je TEAP (60 % methylkyanidu, 3 ml kyseliny fosforečné ve 1000 ml vody).
Příklad 5
V tabulce VII jsou sumarizovány způsob přípravy a určité fyzikální vlastnosti příkladných sloučenin. V tabulce VII je v prvním sloupci vždy uvedena zkoušená sloučenina svým číslem příkladu; ve sloupci II se uvádí výtěžek produktu v procentech, vypočtený za použití množství sloučeniny obecného vzorce II jakožto limitujícího reakčního činidla; ve sloupci III je uvedena charakteristika způsobu, popsaného v příkladech 1, 2 nebo 3 a směsi použitého rozpouštědla DMF: MeOH; ve sloupci IV jsou uvedeny molámí ekvivalenty aldehydu a kyanonatriumborhydridu se zřetelem na sloučeninu obecného vzorce II; ve sloupci V je uveden výsledek analýzy hmotovou spektrometrií za bombardování rychlým atomem [FAB-MS (Μ + 3H)]
n.d. znamená nestanoveno
-54CZ 292921 B6
Tabulka VII
I II III IV V
1 28 A/lsl 1,7/6,9 1733*
2 45 A/lsl 1,7/6,9 1760
3 28 A/lsl 1,8/7,6 1732**
4 20 A/0:l 1,8/6,1 1776***
5 30 A/Osl 1,8/6,1 1790
6 10 A/0:l 1,8/6,1 1768***
7 55 A/Osl 1’,8/6,1 1740***
8 16 A/O-.l 1,8/6,1 1826
q 32 A/Osl 1,8/6,1 1764***
10 6 A/Osl 1,8/6,1 1868
11 38 A/0:l 1,8/6,1 1784
12 46 A/0:l 1,8/6,1 1940
13 32 A/Osl íjš/ša 1783**
14 5.4 A/l:l 1859
15 42 A/0:l 1,8/6,1 1763
16 39 A/Osl 1,8/6,1 1807**
17 41 A/O:l 1,8/6,1 1798
18 27 A/0:l 1,8/6,1 1817
19 30 A/Osl 1,8/6,1 1739
20 5 A/lsl 1,8/1,8 1775*
21 11 A/lsl 1,8/1,8 1872*
22 8 A/lsl 1,8/1,8 1829**
23 ND A/Osl 1,8/3,6 1888***
... 24 34 A/Osl 1,7/2,5 1685
25 31 A/Osl 1,8/1,6 1779
26 30 A/O-.l 1,7/2,.5 1685
27 19 A/O.-l 1,8/2',5 1734**
28 35 A/O:l 1,6/1,6 1735
29 39 A/O:l 1,6/1,6 1785**
30 29 A/O:l 1,6/1,6 1734**
31 11 A/O:l 1,7/2,5 1684**
32 28 A/O:l 1,5/1,6 1771**
33 ND A/l:l 1,8/1,8 1789
34 ND A/l:l 1,8/1,8 1836
35 ND A/lsl 1,8/1,8 1785
36 ND A/lsl 1,8/1,8 1835
37 31 A/O:l 1,5/1,5 1752***
38 16 A/Osl 1,5/1,6 1 1709
39 46 A/Osl 1,5/1.5 1773
40 29 A/lsl 1,8/1',8 1846*
41 46 A/O:l I 1,5/1,5 1729
42 53 i A/O:l 1,5/1,5 1780
43 22 A/O:l 1,1/1,5 1799***
44 42 ! A/Osl i 1,5/1,5 1749
-55CZ 292921 B6
Tabulka VII (pokračování)
I II 1 f III ' 1 IV v
45 50 A/0:l 1,1/1,5 1841
46 38 A/0:l 1,1/1.5 1850
47 40 A/0:l 1,5/1,5 1687
48 22 A/0:1 13/1/ 1728**
49 44 A/0:l Fw 1776*·*
50 32 A/l:10 2,0/1 5 1774
51 32 A/0:l 1820
52 31 A/0:l 1.5/1,5 1819**
53 43 A/0:l i;S/l,5 1896
54 4 A/l:l 1//1,8 1789
55 21 A/0:l Λ/0 . 1767
56 20 A/0:l 1,1/1/ 1741
57 29 A/0.-1 1,5/1,5 1820**
58 22 A/0:l 1,5/1,5 1727
59 ND A/lsl 1,8/1,8 1803
60 33 A/0:l 1,1/1,5.. . 1777**
61 24 A/0:l 1^1/1,5 1723
62 ND A/lsl 1,8/1/ . . 1789**
63 ND A/lsl 1,8/1,8 1789**
64 30 A/0:l 1.5/1,5 1805
65 24 A/0:l 1,1/1,5 1763
66 17 A/Osl 1,1/1/ 1704***
67 22 A/0:l 1//13 1766***
68 ND A/ltl 1,8/1,8 1802
69 ND A/líl 1,8/1,8 1803
70 44 A/0:l 1,1/1,5 1821
71 4 A/0:l 1//1,5 1796***
72 32 A/Osl 1,5/1,5 1750***
73 ND A/lsl 1,8/1,8 1753
74 17 A/0:l 1,1/1.5 ....... 1815
75 23 A/0:l 1,5/1,5 1806***
76 16 A/lsl 1,8/1,8 1711
77 ND A/lsl 1,8/1,8 1742
78 5 A/lsl 1,8/1,8 1728
79 ND A/lsl 1,8/1,8 1783**
80 46 A/0:l 0/1,5 . 1843****
81 52 A/0:l 1,5/1,5 ...... 1844***
82 29 A/0:l 13/1,5 1726*’*
83 7 A/0:l 1,5/1/ i 1798**
84 8 A/0:l 1//1,5 1700
85 ! 30 A/Osl 1.5/1',5 1775
86 45 ! A/0:l 1,5/1,5 1809
87 i 42 i A/0:l 1,1/1,5 1854**
88 36 A/Osl i,i<13 ‘ 1854**
-56CZ 292921 B6
Tabulka VII (pokračování)
I II III 1 IV v
89 43 A/lsl 1,8/1,8 1711
90 13 A/l:l ] 1,8/1,8 1787
91 20 A/l:10 1,5/1,5 1759**
92 23 A/l:10 1,5/1,5 1777
93 42 A/0:l 1,5/1,5 1823
94 41 A/Osl 1,1/1,5 1854**
95 49 A/0:l 1,1/1.5 J 1789**
96 34 A/0:l 1832
97 42 A/l:10 W 1 1773**
98 31 A/0:l 1/1,5 1805
99 ND A/l:l 1,8/1,8 1770**
100 ND A/lsl 1,8/1,8 1787
101 34 'A/lsl 1,19/1,8 1761
102 41 A/0:l 1,5/1,5 ... 1805
103 37 A/0:l 1788***
104 34 A/0:l 1,1/1,5 1819**
105 ND A/l:l ttš1 1838*
106 ND A/lsl 1,7/2,0 1844
107 ND A/lsl 1',1/1,1 1802
108 ND A/0:l 1,8/1,8 1791*«
109 ND A/0:l l',8/l',8 1789
110 15 A/0:l 1,1/1,5 1881
111 ND A/lsl 1,8/1',8 1843
112 16 A/l:l - 1764
113 45 A/0:l 1,1/1,5 1805**
114 52 A/0:l 1,1/1,5 1888**
115 39 A/0:l i;i/i; 5 1791
116 ND A/l:l 1,8/2,0 1834
117 29 1 A/0:1 1,5/1,7 1803**
118 28 A/0:l 2TTÍ 1765**
119 41 A/0:l 1/1,5 1843
120 38 A/0:l 1,1/1,5 1757
121 41 A/0:l 1799
122 24 A/l:l 1,8/2,6 1863
123 55 A/Osl 1,1/1,5 1795**
124 17 A/l:10 3/1,5 1781**
125 36 A/0:1 1,5/1.8 1841
126 26 A/0:l 1,6/1',8 1818
127 54 A/0:l 1,1/1,5 ! 1810
128 34 A/0:l 1,4/1,8 | 1831
129 ND A/l:l 1,4/1,8 ! 1780
130 4 A/0;l 1,1/1,5 1795**
131 42 A/0:l i 1834**
-57CZ 292921 B6
Tabu1ka VII (pokračován í >
1 1 t I i 1 1 1 i 11 1 1 1 III i i 1 1 i IV ! i 1 i V
132 49 A/0;l I 1,1/1,5 1843
133 41 A/0:l j 1½ J 1855
134 30 | A/0:l I7I7Í? 1801**
135 ND A/lsl 1,8/1,8 1779
136 ND A/lsl 1,8/1,8 1699
137 ND A/lsl 1,8/1',8 1760
138 ND A/lsl 1,8/1,8 1741
139 13 A/l:10 2,4/1,5 1749**
140 11 A/l:10 2,9/1,5 1750*
141 ND A/lsl 2,3/5,3 1742
142 ND A/lsl 2,5/5,4 1826
143 ND A/lsl 1,8/1,8 1861
144 ND A/lsl 1,5/1,5 1922
145 ND A/l:l 1,1/1,1 1716
146 ND A/lsl 1,35/1,8 1780*
147 ND A/lsl ---1,5/1/, „ 1769
148 31 A/lslO 3/Ϊ3 1857
149 18 A/0:l 1,1/1,5 1777
150 22 A/lsl 2/4,8 1803
151 ND A/lsl 1,8/1,8 1760
152 ND A/lsl 1 8/1,8 1826****
153 22 A/l:10 2'5/1,6 1782
154 ND A/lsl 1,8/1,8 1780
155 13 A/0:l 1,6/1,6 1768
156 41 A/l:9 1?2./1'6 1788
157 9 A/l:l 1810
158 ND A/lsl 13/4řl 1854
159 13 A/l:9 1/1,6 1807
160 13 A/ls9 0,95/1,6 1774
161 ND A/lsl 1,8/1,8 1690
162 ND A/lsl 3,1/6,9 1804
163 ND A/lsl 1,9/5,3 1854
164 ND A/lsl 1,8/1,8 1772
165 21 A/lsl 2,0/4,9 1810
166 20 A/l:l 2,0/6,2 1870
167 23 A/lsl 1,8/4,1 1914
168 ND A/lsl 1,8/1,8 1737
169 15 A/lsl 1,8/4,1 1700
170 39 A/0:l 1,2/1,1 1728
171 32 A/0:l i,2/1,5 1729’*
172 11 B/lsl 2,2/4,8 1755*’
173 i 51 ! A/l:9 1,3/1,7 ; 1909
174 ! 35 i A/l:9 1,5/1,6 1 1816
-58CZ 292921 B6
Tabulka VII (pokračování)
I III IV V
175 22 B/l:l 1742
176 21 B/lsl 1^8/6,1 1782
177 ND A/lsl 3.6/1,8 1774
178 33 A/l:9 ó/ljl·. 1 1788**
179 22 B/lsl 1,8/3,8 1748
180 16 A/lsl 1,1/1,3 1591***
181 14 A/lsl 1,1/1,3 1617
182 17 A/0:l 1,6/6,3 1725
183 17 A/0:l 1,6/6,3 1691**
184 8 A/0:l 1,'6/6,26 1707**
185 21 A/lsl 1,1/3.0 1725**
186 8 A/lsl 1,1/3,0 1630**
187 16 A/l.l 1,6/3,0 2110**
188 6 A/l.l 1,5/5,0 2976**
189 20 A/l:10 1/1,2 1747**
190 9 A/l:10 1,5/1,5 1716
191 18 B/l:l 1,8/4,1 ..... 1771*·
192 11 A/0:l ŇD/1,8 1738
193 24 A/1:10 2,0/1,5 1820**
194 27 A/l:10 2,0/1,5 1821
195 18 B/lsl l?6/3?6 1798
196 18 B/lsl 1,8/3,9 1754
197 35 B/lsl 1,5/3,5 1810
198 14 B/l:l 1',5/3,7 1784
199 ND B/lsl 1,5/2,8 1772
200 11 B/l:l 1,5/3,7 1828
201 14 B/lsl 1,8/6,3 1873**
202 7 B/lsl i;3/5’9 1889**
203 15 A/0:l ι',ι/Γ,ι 1843
204 16 B/l:l 2',0/5,6 1746
205 23 B/lsl 1732
206 11 A/Oíl 1,1/1.1 1777
207 11 B/lsl l76/4',2 1813**
208 26 B/l:l 1,9/3,9 1703
209 20 A/lsl l',0/l;6 1774
210 35 A/0:l 1,0/1,0 1788
211 26 A/0:l 1,3/1,8 1777
212 48 A/lsl 1,1/3?1 1849**
213 56 A/lsl 1,0/3',6 1849**
214 9 B/l:l 1,9/1,9 1732
215 35 A/0:l 1,3/1,8 1820***
216 31 A/0:l 1,3/1,8 i 1828***
217 12 B/lsl ! 2,0/2,1 1676
218 24 A/l:10 1 1/2/1,5 1766***
-59CZ 292921 B6
Tabulka VII (pokračování)
I II III IV v
219 24 A/l.-l 1,4/3.,5 1860
220 21 A/0:l 1,3/1,8 1785
221 42 A/0:l 1,3/1,8 1787
222 20 A/0:l ι,ι/ι,ι 1787
223 32 A/lsl 2,4/4,5 1817**
224 36 A/l:l 1,6/5,6 1773**
225 ND A/0:l 1,1/1,1 1787
226 28 A/l:l 1,5/3,0 1766*
227 22 A/l:l 1,2/3,7 1777**
228 21 A/0:l 1/1,1 1848**
229 16 A/0:l 1/1,2 1793
230 27 A/0:l 1,3/1,8 1838***
231 36 A/0:l 1,3/1,8 1785*
232 32 A/l:l 1,8/4,6 1806
233 5 A/l:l 1,1/7,3 1878
234 7 B/l;l 1,5/3,5 1836*
235 15 B/l:l 1,4/4,8 1750
236 4 B/l:l 1,4/6,3 1819**
237 14 AZ0:l 1,1/1,1 1787
238 25 B/0:l 1,1/1,1 1771
239 22 B/l:l 1,6/1,5 1810
240 4.7 AZ1:6O 1,2/1,1 1810***
241 24 BZ1:1 1,1/2 5 1779**
242 N.D. AZl:50 1787
243 20 A/0:1 1,1/1,1 1790
244 24 CZ0:l 1,1/1,1 1808
*M+H
**M+2H
***M+4H
****M+6H
Příklad 6
Farmaceutický prostředek ve formě kapslí
Kapsle, obsahující vždy 250 mg sloučeniny 2, se připravují z následujících složek:
Složka Sloučenina 2 ve formě hydrochloridové soli kukuřičný škrob, tekutý prášek kukuřičný škrob Množství (mg) 255,4 150,0 144,6
-60CZ 292921 B6
Sloučenina 2 (ve formě hydrochloridové soli, 255,4 mg), kukuřičný škrob ve formě tekutého prášku (150,0 mg) a kukuřičný škrob (144,6 mg) se mísí ve vhodném mísiči až k dosažení homogenity. Směsí se plní tvrdé želatinové kapsle vždy v množství 550 mg na kapsli.
Příklad 7
Farmaceutický prostředek ve formě kapslí
Kapsle, obsahující vždy 250 mg sloučeniny 229, se připravují z následujících složek:
Složka Množství (mg)
Sloučenina 229 ve formě hydrochloridové soli255,4 kukuřičný škrob, tekutý prášek150,0 kukuřičný škrob144,6
Sloučenina 229 (ve formě hydrochloridové soli, 255,4 mg), kukuřičný škrob ve formě tekutého prášku (150,0 mg) a kukuřičný škrob (144,6 mg) se mísí ve vhodném mísiči až k dosažení homogenity. Směsí se plní tvrdé želatinové kapsle vždy v množství 500 mg na kapsli.
Příklad 8
Farmaceutický prostředek ve formě suspenze
Sterilní, nerozpustná forma sloučeniny 2 se mele nebo prosévá k získání velikosti částic vhodné pro suspenzi. Tento částicový materiál se pak suspenduje v následujícím nosiči:
Složka lecithin citrát sodný propylparaben destilovaná voda q.s. až po dosažení žádaného objemu
Hmotnost (%)
1,000
2,000
0,015
Příklad 9
Farmaceutický prostředek ve formě suspenze
Sterilní, nerozpustná forma sloučeniny 229 se mele nebo prosává k získání velikosti částic vhodné pro suspenzi. Tento částicový materiál se pak suspenduje v následujícím nosiči:
Složka lecithin citrát sodný propylparaben destilovaná voda q.s. až po dosažení žádaného objemu
Hmotnost (%)
1,000
2,000
0,015
-61 CZ 292921 B6
Příklad 10
Farmaceutický prostředek ve formě tablet
Tablety, obsahující vždy 250 mg sloučeniny 2, se připravují z následujících složek:
Složka lecithin citrát sodný propylparaben destilovaná voda q.s. až po dosažení žádaného objemu Hmotnost (%) 1,000 2,000 0,015
Příklad 11
Farmaceutický prostředek ve formě tablet
Tablety, obsahující vždy 250 mg sloučeniny 2, se připravují z následujících složek:
Složka lecithin citrát sodný propylparaben destilovaná voda q.s. až po dosažení žádaného objemu Hmotnost (%) 1,000 2,000 0,015
Příklad 12
Farmaceutický prostředek ve formě tablet
Tablety, obsahující vždy 250 mg sloučeniny 2, se připravují z následujících složek:
Složka Sloučenina 2 ve formě hydrochloridové soli mikrokrystalická celulóza croscarmellosa sodná providone stearát horečnatý kyselina stearová čištěná voda Hmotnost 255,40 mg 101,10 mg 12,00 mg 12,00 mg 3,00 mg 4,00 mg 0,16 ml
Příklad 13
Farmaceutický prostředek ve formě tablet
Tablety, obsahující vždy 250 mg sloučeniny 229, se připravují z následujících složek:
Složka Sloučenina 229 ve formě hydrochloridové soli mikrokrystalická celulóza croscarmellosa sodná providone stearát hořečnatý kyselina stearová čištěná voda Hmotnost 255,40 mg 101,10 mg 12,00 mg 12,00 mg 3,00 mg 4,00 mg 0,16 ml
-62CZ 292921 B6
Průmyslová využitelnost
Derivát glykopeptidového antibiotika s antibakteriální účinností proti nejrůznějším bakteriím včetně izolátů odolných vancomycinu.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát glykopeptidového antibiotika obecného vzorce I
    HO ve kterém
    R6 představuje skupinu vancosaminylovou a
    R7 znamená skupinu -alkyl-R8 s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části nebo -alkenyl-R8 se 6 až 12 atomy uhlíku v alkenylové části a je vázána na aminopodíl skupiny R6, kde
    R8 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího
    a) heteroarylovou skupinu, která je zvolena ze stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 4— až 7-členných organických monocyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 9- nebo 10-členných kondenzovaných organických bicyklických skupin obsahujících 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu síry, kyslíku a dusíku a stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 12- až 14-členných kondenzovaných organických tricyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, která
    -63CZ 292921 B6 je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem nezávisle voleným ze souboru zahrnujícího
    i) fenylovou skupinu, ii) fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, iii) skupinu obecného vzorce -S(O)„—R9, kde n' je 0 až 2 a
    R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou, a iv) thienylovou skupinu,
    b) skupinu obecného vzorce kde q je 0 až 4,
    R12 je na sobě nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího
    i) atom halogenu, ii) nitroskupinu, iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, iv) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    v) halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vi) halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vii) hydroxyskupinu a viii) thioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, r je 1 až 5, s podmínkou, že součet q a r není větší než 5,
    -64CZ 292921 B6
    Z je vybrán ze souboru zahrnujícího
    i) jednoduchou vazbu, ii) alkylenovou skupinu s až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, iii) alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, iv) alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
    v) skupinu obecného vzorce -<C(R’4)2)s-R15 nebo R15-(C(R14)2)S-, kde s je 0 až 6, každý substituent R14 je na sobě nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku a
    R15 je vybrán z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny vzorce -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, —OC(O)—, —C(O)O—, -NH-, N-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)NH-, -NHC(O)a-NsNR13 je na sobě nezávisle volen ze souboru zahrnujícího
    i) heteroarylovou skupinu, která je zvolena ze stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 4- až 7-členných organických monocyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 9- nebo 10-členných kondenzovaných organických bicyklických skupin obsahujících 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu síry, kyslíku a dusíku a stabilních, nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných 12- až 14-členných kondenzovaných organických tricyklických skupin obsahujících heteroatom zvolený z atomu síry, kyslíku a dusíku, ii) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylalkinylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkinylovém podílu a alkylfenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    c) skupinu obecného vzorce
    OrA3TÍ^L (R16)u kde
    A3 a A4 jsou každý nezávisle zvolen z
    i) vazby
    -65CZ 292921 B6 ii) atomu kyslíku, iii) skupiny obecného vzorce -S(O)t, kde t je 0 až 2, iv) skupiny obecného vzorce -C(R17)2, kde každý substituent R17 je na sobě nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R17 dohromady znamenají atom kyslíku,
    v) skupiny obecného vzorce -N(R18)2, kde každý substituent R18 je na sobě nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové podíly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované nitroskupinou, atomem halogenu, alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oba substituenty R18 znamenají dohromady cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku,
    R16 znamená skupinu R12 nebo R13 shora definovanou a u je 0 až 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát glykopeptidového antibiotika podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R7 skupinu -CH2-R8 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát glykopeptidového antibiotika podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R8 a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro ošetřování bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát glykopeptidového antibiotika podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, společně s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
CZ20001517A 1994-01-28 2000-04-25 Derivát glykopeptidového antibiotika a farmaceutický prostředek s jeho obsahem CZ292921B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18939394A 1994-01-28 1994-01-28
US35641394A 1994-12-15 1994-12-15
CZ1995184A CZ292895B6 (cs) 1994-01-28 1995-01-25 Derivát glykopeptidového antibiotika, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ292921B6 true CZ292921B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26885101

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995184A CZ292895B6 (cs) 1994-01-28 1995-01-25 Derivát glykopeptidového antibiotika, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20001517A CZ292921B6 (cs) 1994-01-28 2000-04-25 Derivát glykopeptidového antibiotika a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995184A CZ292895B6 (cs) 1994-01-28 1995-01-25 Derivát glykopeptidového antibiotika, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5843889A (cs)
EP (3) EP1016670B1 (cs)
JP (1) JP3756539B2 (cs)
KR (1) KR100388867B1 (cs)
CN (1) CN1071334C (cs)
AT (3) ATE266042T1 (cs)
AU (1) AU703106B2 (cs)
BR (1) BR9500365A (cs)
CA (3) CA2546625C (cs)
CO (1) CO4600679A1 (cs)
CZ (2) CZ292895B6 (cs)
DE (3) DE69532013T2 (cs)
DK (3) DK1016670T3 (cs)
EG (1) EG25884A (cs)
ES (3) ES2204444T3 (cs)
FI (3) FI117095B (cs)
HU (1) HU225164B1 (cs)
IL (1) IL112457A (cs)
MY (1) MY128335A (cs)
NO (1) NO323103B1 (cs)
NZ (1) NZ270387A (cs)
PE (1) PE40996A1 (cs)
PL (1) PL180961B1 (cs)
PT (3) PT1016670E (cs)
RU (1) RU2145609C1 (cs)
SG (1) SG52719A1 (cs)
SI (2) SI0667353T1 (cs)
TW (1) TW457248B (cs)
UA (1) UA43323C2 (cs)
YU (1) YU4995A (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
US5919756A (en) * 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
US5939382A (en) * 1996-11-21 1999-08-17 Eli Lilly And Company Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics
ID18900A (id) * 1996-11-21 1998-05-20 Lilly Co Eli Alkilasi menurun dari gliko peptida anti biotik
US5952466A (en) * 1997-11-12 1999-09-14 Eli Lilly And Company Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics
US5952310A (en) * 1997-05-20 1999-09-14 Eli Lilly And Company Glycopeptide hexapeptides
US5919771A (en) * 1997-05-20 1999-07-06 Eli Lilly And Company Urea and thiourea derivatives of glycopeptides
US5977063A (en) * 1997-05-20 1999-11-02 Eli Lilly And Company Alkylated hexapeptides
US5994297A (en) * 1997-08-22 1999-11-30 Eli Lilly And Company Therapy for Staphylococcus aureus
US6518242B1 (en) 1998-02-20 2003-02-11 Theravance, Inc. Derivatives of glycopeptide antibacterial agents
WO1999056760A1 (en) 1998-05-01 1999-11-11 Eli Lilly And Company N1-modified glycopeptides
US6710168B1 (en) 1999-05-19 2004-03-23 The Trustees Of The University Of Princeton Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
WO2000004044A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Princeton University Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
SI1140993T1 (en) * 1998-12-23 2003-12-31 Theravance, Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2001081373A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Merck & Co., Inc. Glycopeptide antibacterial compounds and methods of using same
WO2001083520A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance,Inc Polyacid glycopeptide derivatives
US6831150B2 (en) * 2000-05-02 2004-12-14 Theravance, Inc. Reductive alkylation process
SI1278549T1 (sl) 2000-05-02 2009-04-30 Theravance Inc Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
AU2001259303A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI312785B (en) 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
JP2006503015A (ja) * 2002-08-30 2006-01-26 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント グリコペプチド抗生物質誘導体
WO2004091578A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biodelivery Sciences International, Inc. Novel encochleation methods, cochleates and methods of use
EP1641480A1 (en) 2003-05-27 2006-04-05 Theravance, Inc. Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
EP1654036B1 (en) 2003-07-22 2007-12-26 Theravance, Inc. Use of an echinocandin antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
BRPI0516657A (pt) * 2004-11-29 2008-09-16 Univ Nagoya Nat Univ Corp derivados de monÈmero antibiótico de glicopeptìdeo
US7632918B2 (en) 2005-02-28 2009-12-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Semi-synthetic glycopeptides with antibiotic activity
EP2628837B1 (en) 2005-04-01 2017-01-04 Buckeye Technologies Inc. Nonwoven material for acoustic insulation, and process for manufacture
WO2007035938A2 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Medivas, Llc BIS-(α-AMINO)-DIOL-DIESTER-CONTAINING POLY(ESTER AMIDE) AND POLY(ESTER URETHANE) COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CA2623239C (en) 2005-09-22 2016-07-12 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
TW200808818A (en) 2006-05-26 2008-02-16 Shionogi & Co Glycopeptide antibiotic derivatives
BRPI0821947A2 (pt) 2007-12-26 2015-09-22 Shionogi & Co derivados de antibiótico de glicopetídeo glicosilatado
EP2260060A4 (en) 2008-04-01 2013-01-16 Univ Cornell ORGANIC SOLUBLE CHITOSA SALT AND CHITOSAN DERIVED BIOMATERIALS MANUFACTURED THEREFROM
CN101343313B (zh) * 2008-09-03 2011-11-16 南京农业大学 一种葡萄糖二肽类化合物及其制备方法和用途
WO2012151517A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 Coordinated Program Development, Llc Cochleate compositions and methods of making and using same
CA2904387C (en) 2013-03-15 2021-12-07 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
CN107759672A (zh) * 2013-08-19 2018-03-06 南京爱斯药业有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用
CA2925005A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) Vancomycin-sugar conjugates and uses thereof
CA2955256C (en) 2014-07-17 2023-02-14 The Medicines Company High purity oritavancin and method of producing same
KR20230096142A (ko) 2014-11-06 2023-06-29 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 글리코펩티드 조성물
US20170342110A1 (en) * 2014-12-25 2017-11-30 Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) Glycopeptides and uses thereof
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
CN106467570B (zh) * 2015-08-14 2020-04-07 正大天晴药业集团股份有限公司 糖肽类抗生素的还原烷基化方法
CN107434823B (zh) * 2016-05-26 2021-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种奥利万星中间体a82846b的纯化方法
CN108409837B (zh) * 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
CN109053864B (zh) * 2018-07-10 2021-08-24 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备奥利万星的方法
CN109053865B (zh) * 2018-07-20 2021-04-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种羧基保护制备奥利万星的方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067099A (en) * 1955-09-16 1962-12-04 Lilly Co Eli Vancomycin and method for its preparation
US3338786A (en) * 1966-07-29 1967-08-29 American Cyanamid Co Antibiotic av290 and production thereof
US4552886A (en) * 1982-06-07 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal pyridylmethyl-amines
IT1173329B (it) * 1984-02-21 1987-06-24 Lepetit Spa Procedimento per la trasformazione quantitativa di teicoplanina a2 fattore 1 in teicoplanina a2 fattore 3
GB8415093D0 (en) * 1984-06-13 1984-07-18 Lepetit Spa Antibiotic l 17392
IL78597A0 (en) * 1985-04-25 1986-08-31 Lilly Co Eli Novel glycopeptide derivatives
US4698327A (en) * 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) * 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4946941A (en) * 1986-01-24 1990-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Novel glycopeptide antibiotics
EG18377A (en) * 1986-09-19 1993-04-30 Lilly Co Eli Process for preparing glycopeptide antibiotics
GB8701872D0 (en) * 1987-01-28 1987-03-04 Lepetit Spa N15-alkyl & n15,n15-dialkyl derivatives
US5071749A (en) * 1987-04-16 1991-12-10 Shionogi & Co., Ltd. Glycopetide antibiotic pa-45052-b
GB8726859D0 (en) * 1987-11-17 1987-12-23 Lepetit Spa 22-dechlorotei-coplanins
DK203089A (da) * 1988-04-28 1989-10-29 Beecham Group Plc Metaboliter
CA1339808C (en) * 1988-10-19 1998-04-07 Manuel Debono Glycopeptide antibiotics
US5194424A (en) * 1988-12-27 1993-03-16 Gruppo Lepetit Spa C63 -amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics
US5185320A (en) * 1989-04-03 1993-02-09 Gruppo Lepetit S.P.A. O56 -alkyl derivatives of aglycone and pseudo aglycones of teicoplanin
AU636933B2 (en) * 1989-12-11 1993-05-13 De Beers Industrial Diamond Division (Proprietary) Limited Abrasive products
CA2031803C (en) * 1989-12-13 2001-05-29 Ramakrishnan Nagarajan Improvements in or relating to glycopeptide deriveratives
US5187082A (en) * 1990-08-16 1993-02-16 Eli Lilly And Company Process for producing A83850 antibiotics
RU2125058C1 (ru) * 1991-07-29 1999-01-20 Группо Лепетит С.П.А. Производное антибиотика а 40926, способы его получения, фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
FI117095B (fi) 2006-06-15
DK1031576T3 (da) 2004-08-16
CZ18495A3 (en) 1995-08-16
MY128335A (en) 2007-01-31
EP0667353B1 (en) 2003-10-29
EP1031576A2 (en) 2000-08-30
EG25884A (en) 2012-09-24
EP1031576A3 (en) 2000-12-27
US5843889A (en) 1998-12-01
DE69532013T2 (de) 2004-07-08
DK0667353T3 (da) 2004-03-22
CO4600679A1 (es) 1998-05-08
SI0667353T1 (en) 2004-04-30
PT1016670E (pt) 2003-12-31
FI117096B (fi) 2006-06-15
NO950298L (no) 1995-07-31
HUT68715A (en) 1995-07-28
AU1138995A (en) 1995-08-10
FI20050512A (fi) 2005-05-13
CZ292895B6 (cs) 2003-12-17
DK1016670T3 (da) 2004-01-05
RU2145609C1 (ru) 2000-02-20
EP1016670B1 (en) 2003-09-03
PT667353E (pt) 2004-03-31
CA2141106A1 (en) 1995-07-29
ATE266042T1 (de) 2004-05-15
CN1071334C (zh) 2001-09-19
TW457248B (en) 2001-10-01
FI117097B (fi) 2006-06-15
KR950032274A (ko) 1995-12-20
HU9500230D0 (en) 1995-03-28
NZ270387A (en) 1996-11-26
EP1016670A1 (en) 2000-07-05
RU95101039A (ru) 1996-10-27
CA2546625C (en) 2008-09-09
KR100388867B1 (ko) 2003-10-08
PL180961B1 (pl) 2001-05-31
DE69533004T2 (de) 2005-04-07
CA2141106C (en) 2007-01-23
ATE248856T1 (de) 2003-09-15
YU4995A (sh) 1998-07-10
ES2204444T3 (es) 2004-05-01
FI950374A0 (fi) 1995-01-27
IL112457A0 (en) 1995-03-30
BR9500365A (pt) 1995-10-17
DE69531709T2 (de) 2004-07-15
DE69533004D1 (de) 2004-06-09
JP3756539B2 (ja) 2006-03-15
HU225164B1 (en) 2006-07-28
ES2210274T3 (es) 2004-07-01
NO950298D0 (no) 1995-01-26
AU703106B2 (en) 1999-03-18
CA2546910A1 (en) 1995-07-29
SG52719A1 (en) 1998-09-28
SI1016670T1 (en) 2004-02-29
FI20050513A (fi) 2005-05-13
FI950374A (fi) 1995-07-29
DE69532013D1 (de) 2003-12-04
DE69531709D1 (de) 2003-10-09
NO323103B1 (no) 2007-01-02
PE40996A1 (es) 1996-10-14
EP0667353A1 (en) 1995-08-16
PT1031576E (pt) 2004-08-31
JPH07258289A (ja) 1995-10-09
PL306976A1 (en) 1995-08-07
UA43323C2 (uk) 2001-12-17
CN1119649A (zh) 1996-04-03
ATE253077T1 (de) 2003-11-15
IL112457A (en) 2004-06-20
ES2220335T3 (es) 2004-12-16
EP1031576B1 (en) 2004-05-06
CA2546625A1 (en) 1995-07-29
CA2546910C (en) 2010-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292921B6 (cs) Derivát glykopeptidového antibiotika a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
EP0817797B1 (en) Glycopeptide antibiotic derivatives
EA005953B1 (ru) Гликопептидфосфонатные производные
EP1175222B1 (en) Monthly doses of glycopeptide antibiotics for long-term prevention of streptococcus pneumoniae infections
CA2216167C (en) Glycopeptide antibiotic derivatives
KR20190143219A (ko) Naprt 음성 암 치료용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
MXPA01011161A (es) Dosis mensuales para el tratamiento de infecciones por streptococcus pneumoniae

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20150125