MXPA01011161A - Dosis mensuales para el tratamiento de infecciones por streptococcus pneumoniae - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un uso para la elaboración de un medicamento para la prevención a largo plazo del S. Pneumonias en individuos susceptibles, el cual es administrable a un individuo susceptible, el cual es administrable a un individuo susceptible en una dosis al menos mensual de NDISACC-(-4-clorofenil)bencil)A82846B, teicoplanina o mezcla de los mismos.

Description

DOSIS MENSUALES PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de infecciones por Streptococcus pneumoniae, con un antibiótico glicopeptídico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Streptococcus pneumoniae es una causa principal de enfermedad y muerte en todo el mundo . En los Estados Unidos de Norteamérica, las infecciones debidas al S. pneumoniae representan un estimado de tres mil casos de meningitis, cincuenta mil casos de bacteremia, quinientos mil casos de neumonía, y siete millones de casos de otitis media anualmente. Además, el S. pneumoniae es la causa bacteriana más común de la infección respiratoria, incluyendo la otitis media, sinusitis, exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, y neumonía bacteriana. Aunque se han encontrado disponibles fácilmente potentes antibióticos para el tratamiento del S. pneumoniae aproximadamente por 50 años, la morbilidad y la mortalidad por infección sistémica permanece substancial, REF.: 133291 especialmente entre pacientes de edad avanzada y aquellos con enfermedades implícitas. Además, la infección recurrente por S. pneumoniae es común. Los tratamientos comunes contra el S. pneumoniae sufren de la eficacia limitada de los agentes con actividad in vitro, resistencia antimicrobiana, y susceptibilidad incrementada a la infección. En años recientes la incidencia de la infección por S. pneumoniae resistente a las ß-lactamas, se ha incrementado a nivel mundial, incluyendo Europa, los Estados Unidos de Norteamérica y Asia. En algunos lugares, una proporción significativa de cepas de S. pneumoniae resistentes son también resistentes a los macrólidos, incluyendo la claritromicina. La resistencia a las cefalosporinas de tercera generación se encuentra también documentada y parece incrementarse. La incidencia de aislados altamente resistentes a la penicilina se está incrementado. Por ejemplo, en los Estados Unidos, de 1987 a 1992, la proporción de cepas de S. pneumoniae, altamente resistentes a la penicilina, se incrementó de 0.02 % a 1.3 % y en algunas áreas tan alto como 11.8 %. La vancomicina es activa in vi tro y clínicamente en el tratamiento de infecciones por S. pneumoniae (PRSP) resistentes a la penicilina; sin embargo, se han reportado fallas clínicas. Varios informes sugieren que los agentes de ß-lactama proporcionan una terapia apropiada para la otitis media, •neumonía, bacteremia y meningitis debidas al PRSP. Sin embargo, otros datos sugieren que los agentes de ß-lactama pueden tener una eficacia limitada. Con la posible excepción de avanzados antibióticos de quinolona, no existen agentes orales con una actividad consistente contra el S. pneumoniae resistente a la penicilina. Ciertos grupos de pacientes tienen un riesgo incrementado de infección por S. pneumoniae: Por ejemplo, (1) pacientes con hemoglobinopatías (por ejemplo, enfermedad en las células falciformes) ; (2) pacientes que hayan sufrido de esplenectomía; (3) pacientes con linfoma, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple; (4) pacientes con infección por VIH; (5) otros con varias inmunodeficiencias. La tasa de mortalidad por sepsis por S. pneumoniae es muy alta en estos pacientes. Aunque alqunas infecciones pueden prevenirse mediante vacunación, algunos de estos grupos de alto riesgo fallan en desarrollar respuestas adecuadas a las vacunas neumocóccicas . Algunos pacientes toman una profilaxis crónica con penicilina para prevenir la infección por S. pneumoniae; sin embargo se ha reportado resistencia hasta de 33% a 62% de esos pacientes.

(Ver, por ejemplo, Norris C.F., et al, "Pneumococcal colonization in children with sickle cell disease" Journal of Pediatrics. 129(6), 821-7, (1996); y Steele R.W .et al, "Colonization with antibiotic-resistant Streptoccocus pneumoniae in children with sickle cell disease" Journal of Pediatrics, 128(4), 531-5, (1996)). Dado que existen limitadas opciones para los antibióticos orales, para el tratamiento o prevención de infecciones por S. pneumoniae en pacientes vulnerables y las vacunas pueden tener únicamente eficacia limitada, existe una necesidad de medidas preventivas mejoradas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto que el compuesto glicopeptídico NDISACC_ ^ ¿- _ ^_ clorofenil) bencil) A82846B (al cual se hace referencia también en la presente como "LY333328") demuestran (1) una actividad in vi tro significativa contra el S. pneumoniae (2 ) concentraciones plasmáticas que exceden la concentración mínima inhibitoria (MIC, por sus siglas en inglés) del S. pneumoniae resistente a la penicilina, por períodos prolongados seguido a la administración; (3) altas concentraciones en tejido por períodos prolongados seguido a la administración; y (4) eficacia en modelos animales de infección por S. pneumoniae. La combinación de todas estas propiedades sugiere fuertemente que el NDI??CC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B (o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos) puede ser eficaz para la prevención a largo plazo del S. pneumoniae o la prevención de enfermedades causadas por la infección por S. pneumoniae tales como neumonía, bacteremia, meningitis, artritis séptica, bronquitis, sinusitis, exacerbación aguda de la enfermedad obstructiva crónica de los pulmones y otitis media en individuos susceptibles. La presente invención proporciona un método de tratamiento para la prevención a largo plazo del S. pneumoniae (o la prevención de enfermedades causadas por la infección por S. pneumoniae) en individuos susceptibles, el cual comprende administrar, a un individuo susceptible, una dosis al menos mensual de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina (o sales hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo) o mezclas de los mismos. Una dosis efectiva es generalmente mayor o igual que 0.5 mg/kg de peso corporal por mes, preferentemente desde 0.5 hasta 10 mg/kg, más preferentemente de 0.5 a 5 mg/kg, de manera inclusive más preferente de 0.5 a 3 mg/kg, en la forma más preferente de 0.5 a 2.5 mg/kg. En algunas situaciones, una dosis menor que 0.5 mg/kg de peso corporal por mes, puede ser efectiva. En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de N DISACC [ 4- (4-clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina (o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo) o mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento para la prevención a largo plazo de la infección por S. pneumoniae (o prevención de enfermedades causadas por la infección por S. pneumoniae) en individuos susceptibles.

DEFINICIONES Como se usa en la presente, el término "individuo susceptible" se refiere a uno que tiene riesgos de contraer infección por S. pneumoniae o que tiene riesgo de morir de infección por S. pneumoniae. Ejemplos de individuos susceptibles que tienen un riesgo mayor para contraer infección bacteriana, incluyen las personas con función inmune deteriorada (por ejemplo, deficiencia de inmunoglobulina, disfunción esplénica, esplenectomía, infección por VIH, función de leucocitos deteriorada, emoglobinopatías) , las personas con ciertas enfermedades malignas (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, linfoma) , las personas con riesgo ocupacional incrementado (por ejemplo, los mineros del oro en Sudáfrica, soldadores, pintores) , la gente de ciertos grupos étnicos (por ejemplo, los indios americanos en reservas) , las personas en poblaciones cerradas durante un brote de infección por S. pneumoniae documentada (por ejemplo, prisiones, militares) y otras que tengan deficiencias inmunológicas que podrían aumentar su susceptibilidad a la infección bacteriana. El término "dosis", "dosis unitaria", "dosificación unitaria", o "dosis efectiva" se refiere a unidades físicamente discretas que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir un efecto terapéutico deseado. El término "prevención a largo plazo" se refiere a la prevención que dure no menos de 28 días. El término "mensual" se refiere a una frecuencia de cada 28-31 días y "bimensual" se refiere a una frecuencia de cada 58-62 días. El término "MIC" o "concentración mínima inhibitoria" se refiere a la concentración más baja del agente que previene el crecimiento visible después de un tiempo de 18 a 24 horas de incubación. "MIC90" se refiere a la concentración más baja del agente, que previene el 90% del crecimiento después de un tiempo de 18 a 24 horas de incubación. "MBC" o "concentración bactericida mínima" se refiere a la concentración más baja que da por resultado un 99.9% de declinación en números bacterianos. Aunque el valor de la MBC como una prueba clínica no ha sido establecido, puede ser útil en casos especiales en donde el conocimiento muy preciso de la capacidad de un agente antimicrobiano determinado, para exterminar un aislado clínico específico, sea crítico, como en la terapia de la endocarditis bacteriana. "El NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B" o "LY333328" tiene la siguiente fórmula estructural: en donde R es 4-epi-vancosaminilo, R1 es hidrógeno, R2 es NHCH3, R3 es CH2CH2 (CH3) 2, R4 es CH2(CO)NH2, R5 es hidrógeno, R6 es 4-epi-vancosaminilo, X e Y son Cl, y R7 es 4- (4-clorofenil) bencilo (R7 esta enlazado al grupo amino que cuelga del grupo 4-epi-vancosaminilo) . La preparación del N DISACC - (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B y análogos del mismo, puede encontrarse en la Patente Norteamericana No. 5,840,684, incorporada en la presente como referencia.

"Teicoplanina" se refiere a un complejo de antibiótico glicopeptídico producido por el Actinoplanes t teichomycetius y esta compuesto de 5 componentes principales que se diferencian por una porción de ácido graso específica, ácido ( (Z) 4-decanoico; ácido 8-metilnonanoico; ácido n-decanoico; ácido 8-metildecanoico; y ácido 9-metildecanoico) . Ver, por ejemplo, el Merck Index Reference Número. 9269 - The Merck Index, 12a edición, Budavari, Susan (Ed) , Merck Research Laboratories División of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, N.J. (1996). Teicoplanina y derivados alquilados de la misma se describen posteriormente en Cooper, et al., Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/053848 titulada "Derivados de Teicoplanina" presentada el 1 de Abril de 1998, incorporada en la presente como referencia. en donde uno de R1 y R2 es: -CH3, -CH2- (alquilo de 1 a 11 átomos de carbono), -CH2- (alquenilo de 2 a 11 átomos de carbono), -CH2- (alquinilo de 2 a 11 átomos de carbono), cicloalquilmetilo de la fórmula: en donde X es un enlazador de la fórmula -(CH2)x-z (CH2)y- en donde cada uno de x e y es un número de 0 a 6, y la suma de x e y = 0-6, Z es un enlace, -0-, -S-, -CH=CH-, o -C-C-, y m es 0 o 1. naftilmetilo, tienilbencilo, feniltienilmetilo, bencilo de la fórmula: en donde X es el mismo que se definió anteriormente y cualquier Y es independientemente halo, alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio inferior de 1 a 5 átomos de carbono, trifluorometilo, o trifluorometoxi, y cada m es independiente 0 o 1; y el otro de R1 y R2 es idéntico o es H, o, en el caso de R2, un grupo protector amino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. *NCCLS" se refiere al Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico localizado en Wayne, Pensilvania, Estados Unidos de Norteamérica. El Comité recomienda y fija estándares de funcionamiento para el Análisis de susceptibilidad antimicrobiana.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra la relación entre concentraciones plasmáticas de dosis individuales de NDISACC- (4- (4-clorofenil)bencil)A82846B y MIC90 para S. pneumoniae resistente a la penicilina. . _ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto que el NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B tiene las propiedades apropiadas para permitir la dosificación una vez al mes para el tratamiento contra el S. pneumoniae en individuos susceptibles. Aunque otros agentes pueden tener eficacia profilática se espera que ninguno funcione con una dosificación de una vez al mes. Inclusive 1.2 millones de unidades de penicilina benzatina intramuscular (un fármaco que se administra una vez al mes para prevenir las infecciones por Streptococcus pyogenes en pacientes con una historia de fiebre reumática) no se espera que cubran el S. pneumoniae por más de 10 días, tiempo en el cual el nivel plasmático caería por debajo de 0.06 µg/ml (la MICg0 del S. pneumoniae resistente a la penicilina) . A diferencia de otros agentes conocidos actualmente en la técnica, el NDISACC-(4-(4-clorofenil)bencil)A82846B tiene cuatro propiedades que sugieren fuertemente que puede ser eficaz en la prevención a largo plazo del Streptococcus pneumoniae en individuos susceptibles: (1) actividad in vitro significativa contra el S. pneumoniae; (2 ) concentraciones plasmáticas que exceden la MIC del S. pneumoniae resistente a la penicilina por períodos prolongados; (3) concentraciones elevadas en el tejido por períodos prolongados; y (4) eficacia en modelos animales de infección por S. pneumoniae.

Actividad m vitro del NDISACC-(4-(4-clorofenil) bencil) A82846B contra el Streptococcus pneumoniae: La Tabla 1 lista la actividad in vi tro del N DISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B y otros compuestos con una colección mundial de Streptococcus pneumoniae. El NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B demuestra claramente una mejora significativa contra todas las tres cepas. Aunque no es tan activa con el NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B, la teicoplanina demuestra también una mejora notoria.

Tabla 1 MICgo comparativa de varios antibióticos contra el Streptococcus pneumoniae Las MIC se determinaron usando la metodología de microdilución de caldo NCCLS (ver, Fasola E., Spangler SK., Ednie LM. , Jacobs MR., Bajaksouzian S., y Appelbaum PC, "Comparative activities of LY 333328 against penicillin-susceptible and -resistant pneumococci" Antimicrobial Agents & Chemoterapy, 40(11), 2661-3 (1996)). Sensible, intermedia y resistente se definen usando criterios NCCLS: sensible = MIC < 0.012 µg/mL de penicilina; intermedia = MIC = 0.012 y MIC < 2.0 µg/mL de penicilina y resistente = MIC = 2.0 µg/mL.

Las Concentraciones plasmáticas exceden la MIC del S. pneumoniae por un periodo prolongado: La Figura 1 en los dibujos ilustra la relación entre las concentraciones plasmáticas en dosis individuales del NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil)A82846B y la MICgo para S. pneumoniae resistente a la penicilina. Los datos soportan que una dosis única de 1 a 3 mg/kg de peso corporal propocionaría concentraciones plasmáticas mayor que la MICgo del S. pneumoniae resistente a la penicilina, por un tiempo de 4 a 6 semanas. Aunque dosis únicas de N DISACC (4-(4-clorofenil) bencil)A82846B pueden proporcionar altas concentraciones plasmáticas por un periodo prolongado, también puede ser muy deseable mantener altas concentraciones en tejidos respiratorios (el portal principal de la infección e invasión inicial al tejido) . Seguido de una dosis de 5 mg/kg de peso corporal de 14C-NDrsACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A 82846B en ratas, la vida media en el tejido del pulmón probó ser de 29 días.

Eficacia del ? ISACC- (4- (4-clorof enil) bencil) A82846B en modelos animales de infección por S. pneumoniae: El NDISACC- ( 4- ( 4-clorofenil ) bencil ) A82846B muestra una actividad significativa en modelos en vivo. Como se lista en la tabla 2, el NDIS CC_ (4_ (4_ clorofenil) bencil) 82846B pareció tener una actividad de 30 a 40 veces la de la vancomicina cuando se proporcionaba subcutáneamente a ratones con infecciones estafilocóccicas o estreptocóccicas sistémicas. Este marcado efecto estuvo presente aunque el N DISACC ( 4- ( 4-clorofenil ) bencil ) A82846B se absorbiera pobremente seguido a la administración cutánea en ratones. En un modelo de murino de infección sistémica, varios regímenes de dosificación de NDISACC- ( 4 - ( 4 -clorofenil) bencil) A82846B administrados subcutáneamente, se compararon en animales inoculados intraperitonealmente, ya sea con S. pneumoniae o S. aureus . La dosificación total varió de 0.18 a 2.01 mg/kg de peso corporal, subdividida de 1 a 24 dosis durante un periodo de tratamiento de 48 horas. Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en animales no infectados, usando un ensayo biológico. Usando un análisis de regresión múltiple para encontrar el parámetro farmacodinámico asociado con la supervivencia, el tiempo arriba de la MIC pareció ser más importante (p < 0.00001) que la concentración plasmática máxima Cmáx (p = 0..01); sin embargo, para regímenes de una y dos dosis cercana al ED50, la Qnáx pareció ser el mejor predictor de los resultados. Una descripción más detallada de este estudio puede encontrarse en Knudsen, J. , et al., "Pharmacodynamics of glycopeptides in Animal Models" Abstracts of the 20th International Congress of Chemotherapy, Resumen No. 4076, Junio (1997), incorporado en la presente como referencia. En un modelo neutropénico similar de bacteremia por S. pneumoniae en ratones, el NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A 82846B administrado subcutáneamente o intravenosamente a dosis mayores o iguales que 5 mg/kg de peso corporal, eliminó la bacteremia.

Tabla 2 Eficacia en un Modelo de Protección de Ratón aED5o, dosis efectiva para proteger el 50 % de ratones de la infección letal . La infección se estableció a través de un desafío bacteriano intraperitoneal; el tratamiento fue de dos dosis subcutáneas 1 y 5 horas después del desafío .

Actividad bactericida del ?fISACC - (4- (4-clorof enil) bencil) A 82846B contra el Streptococcus pneumoniae en un modelo in vivo de meningitis por S. pneumoniae: Se infectaron ratones NZW intracisternalmente con 106 Unidades Formadoras de Colonias (CFU) de una cepa tipo 3 de S. pneumoniae sensible a la penicilina (MIC) para N DISACC ; 4- ( 4-clorofenil) bencil) A82846B = 0 . 015 mg/l , MBC = 0.03 mg/l). A las 12 horas después de la infección, se trataron con una dosis única de NDISACC_ ^_ ^4_ clorofenil) bencil) 82846B [1 mg/kg(n = 5), 2.5 mg/kg (n = 5), 10 mg/kg (n = 10), 40 g/kg (n = 21)]. El NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) 82846B se disolvió en glucosa al 5 % y se infundió durante 30 minutos. Los controles recibieron un bolo de ceftriáxona (20 mg/kg de peso corporal) seguido de una infusión continua de 10 mg/kg/h (n = 12) . El fluido cerebroespinal (CSF) se retiró a las 12, 14, 17, 20, y 24 horas para la determinación de títulos bacterianos, densidades de leucocitos, y concentraciones de ácido lipoteicoico-teicoico, lactato y proteínas. La concentración de la enolasa específica de las neuronas en CSF se midió a las 24 horas. La actividad bactericida en CSF se estimó mediante regresión logarítmica-lineal de los títulos bacterianos versus el tiempo. Adicionalmente, se realizaron curvas de tiempo-exterminio con 10 mg/l de DISACC (4- (4-clorofenil) bencil)A82846B. In vitro, 10 mg/l de N DISACC -(4-(4-clorofenil) bencil) A82846B exterminaron el S. pneumoniae en 1 hora, mientras que los cultivos tratados con 10 mg/l de ceftriáxona fueron estériles después de 12 horas. Una sola dosis 'de 10 mg/kg de peso corporal de NDIS CC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B redujo los títulos bacterianos en el CSF tan rápidamente como la ceftriaxona a razón de 10 mg/kg/h (?log CFU/ml/h ± SD: -0.29 ± 0.21 versus. -0.33 ± 0.15). Las concentraciones de proteína, lactato y ácido lipoteicoico/teicoico, en CSF, no mostraron diferencias significativas. La actividad bactericida de 2.5 mg/kg de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B fue ligeramente menor (?log CFU/ml/h ± SD: -0.26 ± 0.22). Una dosis de 40 mg/kg de NDI?ACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B redujo los títulos bacterianos en -0.52 ± 0.02 ?log CFU/ml/h. Una dosis de 1 mg/kg de peso corporal fue únicamente bacteriostática (?log CFU/ml/h ± SD: 0.01 ± 0.11). La dosis media máxima (KD) y la tasa bactericida máxima (Em¿?) de LY333328, estimada por la gráfica de Lineweaver-Burk fueron de 5.3 mg/kg de peso corporal y -0.88 ?log CFU/ml/h, respectivamente. La concentración media de la enolasa específica para las neuronas en CSF a 24 horas, como un parámetro del daño neuronal, fue ligeramente menor en los animales tratados con N DISACC (4- (4-clorofenil)benzil)A82846B (10 mg/kg de peso corporal) que en conejos que recibieron ceftriáxona (92.3 ± 68.7 versus 152.5 + 97; p = 0.14). La actividad in vivo sugiere que el NDI?ACC-(4- (4-clorofenil) bencil) 82846B puede ser útil para el tratamiento de la meningitis por S. pneumoniae. La reacción inflamatoria durante el tratamiento con NDISACC~ (4- (4-clorofenil) bencil) 82846B fue comparable a aquella durante la terapia con ceftriáxona.

Seguridad y farmacocinética de dosis intravenosas únicas de di fosfato de lfISACC- (4- (4-clorof enil) bencil) A82846B en ocho hombres saludables: Se llevó a cabo un estudio de escalamiento de dosis, no controlado, con marcador abierto. Todos los sujetos tuvieron edades entre 22 y 50 años y tenían dentro de 10 % de sus pesos corporales ideales. Se administraron, intravenosamente, durante 30 minutos, dosis únicas que variaban desde 0.5 mg/kg de peso corporal hasta 3 mg/kg de peso corporal. Se recolectaron muestras de plasma justo antes de iniciar la infusión y a intervalos durante 336 horas después del final de la infusión para la evaluación de la concentración del fármaco, parámetros bioquímicos y hematológicos . Las concentraciones plasmáticas y de orina de NDISACC- (4_ (4-ciorofenil) bencil) A82846B se determinaron por HPLC y radioinmunoensayo de enlazamiento competitivo, respectivamente. Los perfiles individuales de concentración plasmática-tiempo se evaluaron en base a técnicas de análisis por compartimientos. Los resultados se resumen en la tabla 3 siguiente.

Tabla 3 * AUC0-~ y Cmáx están normalizadas respecto a la dosis y peso (unidad por mg/kg de dosis) .

Al final de la infusión, las concentraciones plasmáticas de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B siguieron un declive tri-exponencial . La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUCo—) parecieron incrementarse linealmente y proporcionalmente con la dosis, dentro del intervalo de dosificación estudiado. Las concentraciones plasmáticas normalizadas con respecto a la dosis y el peso corporal fueron en general consistentes a través de varias dosis. El cambio sistemático en la eliminación plasmática (Clp) , volumen de distribución en estado estacionario (Vss) , y la vida media (t?/2) no se observaron a través del intervalo de dosis estudiado. La t1 2 terminal del NDISACC_ (4_ (4_ clorofenil) bencil) 82846B se evaluó a partir de los datos plasmáticos recolectados en menos de dos t?/2 en la mayoría de los sujetos y consecuentemente los resultados farmacocinéticos deberán interpretarse cautelosamente. El área bajo la fase terminal represento aproximadamente el 50 % del AUCo- total. El NDISACC_ (4_ (4_ clorofenil) bencil) 82846B tiene propiedades farmacológicas únicas, incluyendo una t?/2 terminal, usualmente larga (10.5 días) . Los datos de seguridad recolectados y todos los eventos adversos observados indicaron que el fármaco fue bien tolerado y sequro a estas dosis únicas. La microbiología preclínica, ADME, y modelos animales así como estudios farmacocinéticas con dosis únicas iniciales, en voluntarios, sugieren que el NDISACC-(4- (4-clorofenil) bencil) A82846B puede proporcionar importantes beneficios para pacientes con un riesgo incrementado de infección seria por Streptococcus pneumoniae. Dosis intravenosas únicas de 0.5 mg/kg (o menores) pueden proporcionar una terapia curativa para infecciones causadas por S. pneumoniae, incluyendo neumonía, bacteremia, meningitis, artritis séptica, bronquitis, sinusitis, exacerbación aquda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y otitis media. En el caso de infecciones por S. pneumoniae recurrentes (otitis media recurrente, sinusitis recurrente o crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , una dosis única puede reducir la frecuencia o severidad de recaídas dentro de 60 días de administrar NDISACC- (4- ( 4-clorofenil) bencil ) A82846B . De manera más importante, estos datos sugieren que el N 7DDIISSAACCCC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B puede proporcionar protección a través de la administración no frecuente, tal como por un tiempo de cada 4 a 8 semanas (mensualmente o bimensualmente) .

Preparación del fpISACC - (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B: Se equipa un matraz de tres cuellos, de tres litros, con un condensador, una entrada para nitrógeno y un aparato de agitación mecánica colocado por arriba. El matraz se carga con la sal acetato A82846B pulverizada (20.0 g, 1.21 x 10"3 mol) y metanol (1000 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla agitada se adiciona 4'-clorobifenil carboxaldehído (2.88 g, 1.33 x 10""2 mol, 1.1 equivalentes), seguido de metanol (500 ml) . Finalmente se adiciona cianoborohidruro de sodio (0.84 g, 1.33 x 10~2 mol, 1.1 equivalentes) seguido de metanol (500 ml) . La mezcla resultante se calienta a reflujo (aproximadamente 65 °C). Después de 1 hora a reflujo la mezcla de reacción logró la homogeneidad. Después de 25 horas a reflujo, la fuente de calor se retira y la mezcla de reacción clara se mide con un medidor de pH (6.97 a 58.0 °C) . Se adiciona NaOH 1 N (22.8 ml) , gota a gota, para ajustar el pH a 9.0 (a 57.7 °C) . El matraz se equipa con una cabeza de destilación y la mezcla se concentra bajo vacío parcial hasta un peso de 322.3 g mientras se mantiene la temperatura del recipiente entre 40 y 45 °C. La cabeza de destilación se reemplaza con un embudo de adición que contiene 500 ml de isopropanol- (IPA) .

El IPA se adiciona gota a gota a la solución a temperatura ambiente, durante 1 hora. Después de que se adiciona aproximadamente 1/3 del IPA, se forma un precipitado granular. El IPA restante se adiciona a mayor velocidad después de que comienza la precipitación. El matraz se pesa (714.4 g de la pasta líquida de IPA/metanol) . El matraz se vuelve a equipar con una cabeza de destilación y se destila bajo un vacío parcial para eliminar el metanol restante. La pasta líquida resultante (377.8 g) se deja enfriar en el congelador durante toda la noche. El producto crudo se filtra a través de una almohadilla de polipropileno y se enjuaga dos veces con 25 mi de IPA frío. Después de secar el embudo durante 5 minutos, el material se coloca en el horno a vacío para secar a 40 °C. Se recupera un sólido de color rosa claro (22.87 g (teoría = 22.43 g) ) . El análisis por HPLC versus un estándar, indicó 68.0 % en peso de N DISACC (4-(4-clorofenil) bencil) A82846B en el sólido crudo, lo cual se traduce en un rendimiento de crudo corregido de 69.3 %. Los productos de la reacción se analizaron generalmente por HPLC de fase inversa utilizando una columna Zorbax™ SB-C18 con detección con luz ultravioleta (UV; 230 nm) . Se usa un sistema de solventes con gradiente, de 230 minutos, que consiste de 95 % de solución reguladora acuosa/5 % de CH3CN al tiempo = 0 minutos hasta -40 % de solución reguladora acuosa/60 % de CHCN al tiempo = 20 minutos, en donde la solución reguladora acuosa es TEAP (5 ml de CH3CN, 3 ml de ácido fosfórico en 1000 ml de agua) . Se puede usar NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B per se o en la forma de su sal, hidrato, solvato, farmacéuticamente aceptable, o mezclas de los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido no toxicas, derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que comúnmente se emplean para formar sales de adición de ácidos son los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Las sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de las bases inorgánicas tales como el amino o los hidróxidos metálicos alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares. Esas bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen así el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Las formas de sales de potasio y sodio se prefieren particularmente. Deberá reconocerse que el contraión particular que forme una parte de cualquier sal de esta invención no es de una naturaleza critica, siempre y cuando la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y siempre y cuando el contraión no contribuya ha cualidades indeseables para la sal como un todo. Varios análogos del NDISACC_ (4_ (4_ clorofenil) bencil) A82846B pueden ser útiles también la práctica de la presente invención, tales como aquellos compuestos representados por la siguiente fórmula estructural general: o una sal, solvato o hidrato, farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: x e y son cada uno independientemente hidrógeno o cloro; R es hidrógeno, 4-epi-vancosaminilo, actinosa inilo, ristosaminilo, o un grupo de la fórmula -Ra-R7a, en donde Ra es 4-epi-vancosaminilo, actinosaminilo, o ristosaminilo, y R7a, definido posteriormente, esta enlazado al grupo amino de Ra; R1 es hidrógeno o mañosa; R2 es -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHR7b, o -N(CH3)R7b, en donde R7b se define posteriormente; R3 es -CH2CH(CH3)2, [p-OH, Í?-CI] fenilo, p-ramnosa-fenilo, [p-ramnosa-galactosa] fenilo, [p-galactosa-galactosa] fenilo, o [p-CH0-ramnosa] fenilo; R4 es -CH2(C0)NH2, bencilo, [p-OH] fenilo, o [p-OH, m-Cl] fenilo; R5 es hidrógeno o mañosa; R6 es 4-epi-vancosaminilo, vancosaminilo, L-acosaminilo, L-ristosaminilo, o L-actinosaminilo; R7, como se define posteriormente, esta enlazado al grupo amino de R6; y R7, R7a, y R7b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo de 2 a 16 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) -Rs, (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) -halo, (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) -Ra, (alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono) -R8 y (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) -O-R8, con la condición de que R7, R7a, y R7b no sean todos hidrógeno, y R8 se selecciona del grupo que consiste de: a) arilo multicíclico sustituido o insustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (i) hidroxi, (ii) halo, (iii) nitro, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (x) carbo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (xi) carbobenciloxi, (xii) carbobenciloxi sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo o nitro, (xiii) un grupo de la fórmula -S(0)a'-R9, en donde n' es un número de 0 a 2 y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo o nitro, y (xiv) un grupo de la fórmula -C(O)N(R10)2 en donde cada sustituyente R10 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo o nitro; b) heteroarilo sustituido o insustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (i) halo, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) fenilo, (vii) tiofenilo, (viii) fenilo sustituido con halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o nitro, (ix) carbo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (x) carbobenciloxi, (xi) carbobenciloxi sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo o nitro, (xii) un grupo de la fórmula -S(0)n'-R9, como se definió anteriormente, (xiii) un grupo de la fórmula -C (O) N (R10) 2 como se definió anteriormente, y (xvi) tienilo; c) un grupo de la fórmula: en donde A1 es -OC (A2) 2-C (A2) 2-0-, -O-C (A2) 2-0-, -C(A2)2-0-, o -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-, y cada sustituyente A2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono; d) un grupo de fórmula: en donde p es un número de 1 a 5; y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) nitro, (iii) hidroxi, (iv) halo, (v) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (vi) alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, (vii) alquilo de 9 a 12 átomos de carbono, (viii) alquinilo de 2 a 9 átomos de carbono, (ix) alcoxi de 9 a 12 átomos de carbono, (x) alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (xi) alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, (xii) alquiniloxi de 1 a 13 átomos de carbono, (xiii) halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) alquiltio de 2 a 6 átomos de carbono, (xvi) alcanoiloxi de 2 a 10 átomos de carbono, (xvii) carboxi-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, (xviii) alquilsulfoniloxi de 1 a 3 átomos de carbono, (xix) carboxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (xx) N- [di-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono] amino-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (xxi) ciano-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (xxii) difenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición de _ que cuando R11 sea alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o halo, p debe ser mayor o igual que 2, o cuando R7 sea (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) -R8 entonces R11 no es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o halo; e) un grupo de la fórmula: en donde q es un número de 0 a 4 ; R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (i) halo, (ii) nitro, (iii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vii) hidroxi, y (viii) tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; r es un número de 1 a 5; con la condición de que la suma de q y r no sea mayor que 5; z se selecciona del grupo que consiste de: (i) un enlace sencillo, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, divalente, sustituido o insustituido con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, - - (iii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, divalente, (iv) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, divalente, o (v) un grupo de la fórmula - (C (R14) 2) S-R15- -R >15_-~(C(R >14),2)s_, en donde s en un número de 0 a 6; en donde cada sustituyente R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono; y R15 se selecciona de -O-, -S-, -SO-, S02-, -S02-0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -NH-, -N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, y -C(0)NH-, -NHC(O)-, N=N; R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (i) heterociclilo de 4 a 10 átomos de carbono, (ii) heteroarilo, (iii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, sustituido o insustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) fenilo sustituido o insustituido con una cantidad de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, hidroxi, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxifenilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxifenilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquinilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilfenilo de 1 a 6 átomos de carbono; f) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, (vi) fenilo, (vii) feniltio, (viii) fenilo sustituido por nitro, halo, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono o carbocicloalcoxi, Y (ix) un grupo representado por la fórmula -z-R13 en donde Z y R13 son como se definieron anteriormente; y g) un grupo de la fórmula: en donde AJ y A4 se seleccionan cada uno independientemente de (i) un enlace, (ii) -O-, (iii) -S(0)t-, en donde t es un número de 0 a 2, (iv) -C(R17)2-, en donde cada sustituyente R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ambos sustituyentes R17 tomados conjuntamente son 0, (v) -N(R18)2-, en donde cada sustituyente R18 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; clicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono; fenilo; fenilo sustituido por nitro, halo, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; o ambos sustituyentes R18 tomados conjuntamente son cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono; R16 es R12 o R13 como se definieron anteriormente; y u es un número de 0 a 4. Los sustituyentes alquilo descritos en la presente denotan hidrocarburos de cadena recta o ramificada, sustituidos o insustituidos, de lonqitud especificada. El término "alquenilo" se refiere a una cadena alquenilo recta o ramificada, sustituida o insustituida, de longitud especificada. El término "alquinilo" se refiere a una cadena alquinilo recta o ramificada, sustituida o insustituida, de longitud especificada. Los sustituyentes alcoxi descritos en la presente representan un grupo alquilo unido a través de un puente de oxígeno. El termino "alquenoxi" representa una cadena alquenilo de la longitud especificada enlazada a un átomo de oxígeno. El termino "arilo multicíclico" significa un anillo bicíclico fusionado, orgánico, de 9 a 10 miembros, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, estable; un anillo tricíclico, fusionado, orgánico, de 12 a 14 miembros, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, estable; o un anillo tetracíclico fusionado, orgánico, de 14 a 16 miembros, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, estable. El anillo bicíclico puede tener de 0 a 4 sustituyentes, el anillo tricíclico puede tener de 0 a 6 sustituyentes, y el anillo tetracíclico puede tener de 0 a 8 sustituyentes. Los arilos multicíclicos, típicos, incluyen el fluorenilo, naftilo, antranilo, fenantranilo, bifenileno y pirenilo. El término "heteroarilo" representa un anillo monocíclico, orgánico, de 4 a 7 miembros, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, estable, que tiene un heteroátomo seleccionado de S, 0 y N; un anillo bicíclico fusionado, orgánico, de 9 a 10 miembros, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, estable, que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de S, O y N; o un anillo tricíclico fusionado, orgánico, de 12 a 14 miembros, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, estable, que tiene un heteroátomo seleccionado de S, O y N. Los átomos de nitrógeno y azufre de estos4 anillos están opcionalmente oxidados, y los heteroátomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El anillo monocíclico puede tener de 0 a 5 sustituyentes. El anillo bicíclico puede tener de 0 a 7 sustituyentes, y el anillo tricíclico puede tener de 0 a 9 sustituyentes. Los heteroarilos típicos incluyen el quinolilo, piperidilo, tienilo, piperonilo, oxafluorenilo, piridilo y benzotianilo, y similares. El término "cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono" comprende sustituyentes que tienen de cuatro a diez átomos de carbono tales como ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo, que pueden estar sustituidos o insustituidos con sustituyentes tales como alquilo y fenilo. Este término comprende también grupos cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono" comprende también cicloalquilos bicíclicos y tricíclicos tales como biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo y adamantilo. El término "alcanoiloxi" representa un qrupo alcanoilo enlazado a través de un puente de oxígeno. Estos sustituyentes pueden ser cadenas rectas o ramificadas, sustituidas o insustituidas, de la longitud especificada. El término "ciano-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" representa una cadena alcoxi, recta o ramificada, sustituida o insustituida, que tiene de uno y seis átomos de carbono, con una porción ciano unida a la misma. El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, divalente" representa una cadena alquilo divalente, recta o ramificada, sustituida o insustituida, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, divalentes, típicos, incluyen el metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, t-butileno, pentileno, neopentileno y hexileno. Esos grupos alquilo de- -1 a 6 átomos de carbono, divalentes, pueden estar sustituidos por sustituyentes tales como alquilo, alcoxi e hidroxi. El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, divalente", representa una cadena alquenilo divalente, recta o ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, divalente, típico, incluye el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, divalente" representa una cadena alquinilo divalente, recta o ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los alquinilos de 2 a 6 átomos de carbono, divalentes, típicos, incluyen el etinileno, 1-propinileno, 2-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno y similares. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo . El término "halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" representa una cadena alquilo recta o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde de 0 a 3 átomos de halógeno están unidos a cada carbono. Los grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, típicos, incluyen el clorometilo, 2-bromoetilo, 1-cloroisopropilo, 3-fluoropropilo, 2, 3-dibromobutilo, 3-cloroisobutilo, yodo-t-butilo, trifluorometilo y similares. El término "halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" representa una cadena alcoxi recta o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono, en donde de 0 a 3 átomos de halógeno están unidos a cada carbono. Los grupos halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, típicos, incluyen el clorometoxi, 2-bromoetoxi, 1-cloroisopropoxi, 3-fluoropropoxi, 2, 3-dibromobutoxi, 3-cloroisobutoxi, yodo-t-butoxi, trifluorometoxi y similares. El término "heterociclilo" comprende grupos saturados que tienen de 3 a 10 miembros en el anillo y el anillo heterocíclico contiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, ejemplos del cual son el piperazinilo, morfolino, piperidilo, metilpiperidilo, azetidinilo y aziridinilo. La preparación del NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) 82846B y los otros análogos descritos anteriormente, puede encontrarse en la Patente Norteamericana No. 5,840,684, incorporada en la presente como referencia. Además de los compuestos descritos anteriormente, estudios in vi tro del Streptococcus pneumoniae descrito anteriormente, sugieren que la Teicoplanina y los derivados alquilados de la misma, que se describen en Copper et al., Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/053848 titulada "Derivados de Teicoplanina" presentada el 1 de Abril de 1998, incorporada en la presente como referencia, pueden ser - también efectivos en un régimen de dosificación mensual. Una formulación en solución, típica, se prepara mezclando NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B y un agente tensioactivo en un solvente. La formulación puede incluir opcionalmente uno o más entre una solución reguladora, un agente estabilizante y/o un agente para tonicidad. Los solventes se seleccionan generalmente en base a solventes reconocidos como seguros por personas experimentadas en la técnica (GRAS) para administrarse parenteralmente a un mamífero. En general los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos apropiados incluyen el agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG400, PEG300) etc., y mezclas de los mismos. Un solvente preferido es el agua. El término "agente para tonicidad" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que haga la solución compatible con la sangre. Los agentes para tonicidad son particularmente deseables en formulaciones inyectables . El ingrediente activo se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un manejo del producto elegante y_ fácil.

Cuando se administra una dosis unitaria, oral o parenteralmente, se proporciona típicamente en la forma de una tableta, cápsula, pildora, paquete de polvo, composición tópica, supositorio, oblea, unidades medidas en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, etc. La dosificación que se va a administrar puede variar dependiendo de las características físicas del paciente, la severidad de los síntomas del paciente, y del medio usado para administrar el fármaco. Las dosis específicas para un paciente determinado se establece usualmente por parte del juicio del médico que atienda el caso. En general, una dosis efectiva será mayor o igual que 0.5 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0.5 a 10 mg/kg, más preferentemente de 0.5 a 5 mg/kg, inclusive de forma más preferente de 0.5 a 3 mg/kg, en la forma más preferente de 0.5 a 2.5 mg/kg. En algunas situaciones, una dosis menor que 0.5 mg/kg de peso corporal, por mes, puede ser efectiva. Aunque qeneralmente se especifica una frecuencia mensual, intervalos más largos entre la administración del fármaco pueden permitirse claramente dependiendo del nivel de dosis proporcionado y de la respuesta del paciente al fármaco. Las frecuencias apropiadas incluyen la administración mensual, cada 4 o 6 semanas y bimensual. Los portadores, diluyentes y excipientes, apropiados, son bien conocidos por aquellos experimentados en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente, particular, usado, dependerá del medio y propósito para el cual se aplique el ingrediente activo. Las formulaciones pueden incluir también agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes, agentes suspendentes, conservadores, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y combinaciones de los mismos. Una composición farmacéutica puede administrarse usando una variedad de métodos. Los métodos apropiados incluyen el tópico (por ejemplo ungüentos o rociadores) , oral, inyección (por ejemplo por las rutas intramuscular, intravenosa e intratecal) e inhalación. Las formulaciones que contienen los compuestos glicopept ídicos , descritos en la presente, son útiles para la prevención a largo plazo del S .pneumonia e en individuos susceptibles. Por consiguiente, los compuestos glicopeptídicos tales como el NDISACC- ( 4- ( 4-clorofenil) bencil ) 82846B, Teicoplanina y mezclas de los mismos (incluyendo las formulaciones y procesos usados en los mismos) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método de tratamiento para la prevención a largo plazo del S. pneumoniae en individuos susceptibles, caracterizado porque comprende administrar, a un individuo susceptible, una dosis efectiva, al menos mensualmente, de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina, o sales, hidratos o solvatos, farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos . 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis mensual es mayor o igual que 0.5 mg/kg de peso corporal.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis mensual es de 0.5 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis mensual es de 0.5 mg/kg de peso corporal a 5 mg/kg de peso corporal.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis mensual es de 0.5 mg/kg de peso corporal a 3 mg/kg de peso corporal.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis mensual es de 0.5 mg/kg de peso corporal a 2.5 mg/kg de peso corporal.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis mensual se administra oralmente.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis mensual se administra parenteralmente.
9. 9. El uso de la u-tsRcc_ (4_ (4_ clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para la prevención a largo plazo del S. pneumoniae, en individuos susceptibles, sustancialmente como se describe en la especificación.
10. 10. Una composición farmacéutica para el uso como un tratamiento para la prevención a largo plazo del S. pneumoniae, en individuos susceptibles, caracterizado porque comprende NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes.
11. 11. El uso del NDISACC_ ( 4_ ( 4_ clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina, o sales, -hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento para la prevención a largo plazo de la infección por S. pneumoniae, en individuos susceptibles.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el medicamento esta adaptado para la administración periódica de una dosis efectiva de N DISACC ;4-(4-clorofenil)bencil)A82846B o teicoplanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en donde el intervalo de tiempo entre las administraciones sucesivas es de al menos un mes.
13. 13. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado porque el medicamento esta adaptado para la administración de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) 82846B o teiclopanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en una dosificación mayor o igual que 0.5 mg/kg de peso corporal.
14. 14. El uso de conformidad con las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado porque el medicamento esta adaptado para la administración de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en una dosificación de 0-.5 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque el medicamento esta adaptado para la administración de N DISACC (4-(4-clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en una dosificación de 0.5 mg/kg de peso corporal a 5 mg/kg de peso corporal.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) A82846B o teicoplanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en una dosificación de 0.5 mg/kg de peso corporal a 3 mg/kg de peso corporal.
17. 17. El uso de conformidad con las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado porque el medicamento esta adaptado para la administración de NDISACC- (4- (4-clorofenil) bencil) 82846B o teícoplanina, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de los mismos, en una dosificación de 0.5 mg/kg de peso corporal a 2.5 mg/kg de peso corporal.