FI117096B - Glykopeptidiantibioottijohdannaisia - Google Patents

Description

Glykopeptidiantibioottijohdannaisia

Uusia, aiempaa parempia antibiootteja t jatkuvasti, erityisesti ihmissairauksien hoitamiset 5 vanut teho, laajentunut bakteeri-inhibition spek' sääntynyt tehokkuus in vivo j a aiempaa paremmal seuttiset ominaisuudet ovat joitakin päämääriä aie remmille antibiooteille.

Uusia antibiootteja etsittäessä kokeillaan 10 tujen antibioottien rakenteellista modifikaatiota a tämä on mahdollista. Glykopeptidiantibioottien i ovat niin monimutkaisia, että jopa pienet muutok vaikeita. Lisäksi on vaikea ennustaa vaikutusta, jc lä muutoksilla on mikrobivastaisiin ja fysiologis 15 naisuuksiin. Menetelmät tunnettujen antibioottie floimiseksi ja tällaisilla menetelmillä valmistet aktiiviset johdannaiset ovat tämän vuoksi edelle tärkeitä.

Aiemmin on valmistettu glykopeptidien vankc 20 A51568A, A51568B, M43A ja M43D N-alkyyli- ja N-as :\j dannaiset {US-patenttijulkaisut 4 639 433, 4 64: ·;·*: 4 698 327). Useat näistä yhdisteistä osoittivat mi f lista aktiivisuutta, mukaan lukien aktiivisuutta ·*"*; vankomysiiniresistenttejä isolaatteja. Nicas et ai.

• · · J .·. 25 icrobial Agents and Chemotherapy 33:9 (1989) 1477 « « · « 1 .·**. Lisäksi EP-hakemusjulkaisussa nro 0 435 503, joka tiin 3. kesäkuuta 1993, kuvataan A82846-glykopeptic . kijöiden A, B ja C, tiettyjä N-alkyyli- ja N-asyyl * « i 4 naisia.

2 PA-42867-tekijät A, C ja D (US-patenttijulkaisu 4 ja EP-patenttijulkaisu 231 111 A2) ; A83850 (US-p julkaisu 5 187 082); avoparsiini (US-patenttijulkai 786 ja US-patenttijulkaisu 4 322 343); aktinoidii 5 tunnetaan myös K288:na [~J. Antibiotics 14 sarja , 141]; helevekardiini iChem. Abstr. 110 (1989) 1718 hakemusjulkaisu 86/157 397]; galakardiini fChem. At (1989) 17188 ja JP-hakemusjulkaisu 89/221 320]; j (EP-patenttijulkaisu 339 982). Yllä mainitut viitte 10 ka kuvaavat näitä glykopeptidejä, sisällytetään täh teiksi.

Enterokokit ovat tärkeitä ihmispatogeenejä.

kokkien aiheuttamia tartuntoja on yleensä vaikea

Glykopeptideistä, kuten vankomysiini ja teikoplan 15 tullut tärkeitä terapioita enterokokkien aiheuttam tuntojen hoidossa. Kuitenkin vastikään on eristetty coccus faecium- ja faecalis -kantoja, jotka ova tenttejä vankomysiinille ja teikoplaniinille. Lee ai., "Plasmidivälitteinen resistenssi vankomysiir 20 teikoplaniinille Enterococcus faeciumissa", The New

:/.j Journal of Medicine 319:3 (1988) 157 - 161, ja U

*:1·: ai. , "Vankomysiiniresistentit enterokokit", Lancet !#; 5 57 - 58. Isolaatit todettiin myös resistenteiksi mu tibiooteille. Tuoreessa tutkimuksessa todettiin, et *25 enterokokeista yhdysvaltalaisissa sairaaloissa on · 2 ;3: komysiiniresi s tenttejä. "Vankomysiiniresistentit s *** enterokokit", Morbidity and Mortality Weekly Re (1993) 597 - 598. Laajan aktiivisuutensa gram-posi 2 3 .3. organismeja vastaan ohella tämän keksinnön mukais< 3

Esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, kaava on R7—R6~o^\^ch2oh O Cl r°x

n ...-NHL J3 LH II H H'-J

y. y^yrVYT , hT »j. 0 ”tC\Jl0 0 o<^γ

HO—H5N^ CH2C

JL OH

Β0^Λ.η.

5 jossa X on vety tai kloori, R ja R6 ova "· *| vankosaminyyli, R7 on Ci-i2-alkyyli-R8 ja on kiir R6:n aminoryhmään ja R8 on ryhmä, jonka kaava on ψ · • · · • · » »*» · C: (Rl2)q ·»· . 10 jossa: • « « q on O - 4; : : n . .

4 (v) halogeeni-Ci-e-alkyyli, (vi) halogeeni-Ci-e-alkoksi, (vii) hydroksi, j a (viii) Ci-6-tioalkyyli; 5 r on 1 - 5; edellyttäen, että q:n ja r:n ole yli 5; Z valitaan ryhmästä, jonka muodostavat: (i) yksinkertainen sidos, (ii) kaksivalenssinen Ci-g-alkyyli, joka on 10 tuoimaton tai substituoitu hydroksilla, Ci-g-alkyyl

Ci-6-alkoksilla, (iii) kaksivalenssinen C2-6-alkenyyli, (iv) kaksivalenssinen Cz-e-alkynyyli, tai (v) ryhmä, jonka kaava on - (C (R14) 2) S-R15- 1 15 (C(R14)2)s-/ jossa s on 0 - 6; jolloin kukin R14-s entti valitaan itsenäisesti vedystä, Ci-6-alkyylistl ιο-sykloalkyylistä ja R15 valitaan -0-:sta, -S-:stä, -S02-:sta, -S02-0-:sta, -C(0)-:sta, -0C(0)-:sta, :sta, -NH-rsta, -N(Ci-e-alkyyli)-:sta, -C(O)NH-:sta, 20 :sta ja N=N:stä; R13 valitaan itsenäisesti ryhmästä, jonka n : \ί vat: • * ·;··; (i) C4-i0-heterosyklyyli, J (ii) heteroaryyli, I ·· · .*·*. 25 (iii) C4-io-sykloalkyyli, joka on substit • ^ · ; ,·, tai substituoitu Ci-e-alkyylillä, ja t * « (iv) fenyyli, joka on substituoimaton tai s '*· oitu 1-5 substituentilla, jotka toisistaan rii valitaan seuraavista: halogeeni, hydroksi, nitro, • » « *•2·* 30 kyyli, Ci-io-alkoksi, halogeeni-Ci-3-alkoksi, haloge ··· • m 1 1 Ί Urt 1 £ ^ v - - >1 1 .C Ί . f** 5

Keksintö koskee myös farmaseuttisia koost jotka käsittävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdi hyväksyttävään farmaseuttiseen kantajaan. Lisäksi koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöä bakt 5 tuntoj en hoitamiseen tarkoitettuj en lääkkeiden vai seen. Keksintö koskee edelleen kaavan I mukaisten y den valmistusta.

Tässä mainittuna ilmaisu "alkyyli" merkit: jultaan suoria tai haarautuneita spesifioidun ir 10 hiilivetyjä. Ilmaisu "alkenyyli" merkitsee suoraa rautunutta spesifioidun mittaista alkenyyliketjua. "alkynyyli" merkitsee suoraa tai haarautunutta spes mittaista alkynyyliketjua.

Tässä mainittuna ilmaisu "alkoksi" merkitse 15 liryhmää, joka on kiinnittynyt happisillan välit

Ilmaisulla "heteroaryyli" tarkoitetaan st tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, substituoitua substituoitua 4 - 7-jäsenistä orgaanista monosykli gasta, jossa on S:stä, 0:sta ja N:stä valittu hete 20 stabiilia, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, subst tai ei-substituoitua 9 - 10-jäsenistä orgaanista fu * 9 ·/·$ bisyklistä rengasta, jossa on 1 - 2 S:stä, 0:sta ·:· : valittua heteroatomia; tai stabiilia, tyydyttyne • ;*· tyydyttymätöntä, substituoitua tai ei-substituoitua ·** · 25 jäsenistä orgaanista fuusioitua trisyklistä rengast i · * : on S:stä, 0:sta ja N:stä valittu heteroatomi. Näi ,·*/ kaiden typpi- ja rikkiatomit ovat mahdollisesti ha * ja, ja typpiheteroatomit ovat mahdollisesti kvatern . Monosyklisessä renkaassa voi olla 0-5 substituent • * * *···* 30 syklisessä renkaassa voi olla 0 -7 substituenttia, • · i CQCCa ranl-Daooa ιτη τ λ1 1 ^ Π Q ριιΙ^οί-ι fn anf f ·ί ώ 6 tyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli, jotka voi1 ei-substituoituja tai substituoitu substituenteill alkyyli ja fenyyli. Tämä ilmaisu kattaa myös C5-alkenyyliryhmät, kuten syklopentenyyli ja syklohek 5 Ilmaisu "C^io-sykloalkyyli" kattaa myös bisykliset sykliset sykloalkyylit, kuten bisyklopentyyli, bis syyli, bisykloheptyyli ja adamantyyli.

Ilmaisu "kaksivalenssinen Ci-6-alkyyli" m suoraa tai haarautunutta kaksivalenssista alkyyl 10 jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Tyypillisiä kaksival

Ci-6-alkyyliryhmiä ovat metyleeni, etyleeni, pre isopropyleeni, butyleeni, isobutyleeni, sek-butyl* butyleeni, pentyleeni, neo-pentyleeni ja heksylee: laiset kaksivalenssiset Ci-e-al kyy li ryhmät voivat o 15 stituoituja substituenteilla, kuten alkyyli, ali hydroksi.

Ilmaisu "kaksivalenssinen C2-6_alkenyyli" ir suoraa tai haarautunutta kaksivalenssista alkenyyl jossa on 2 - 6 hiiliatomia. Tyypillisiä kaksival 20 C2-6~alkenyylejä ovat etenyyli, 1-propenyyli, 2-pro 1-butenyyli, 2-butenyyli ja muut vastaavat.

• *

Ilmaisu "kaksivalenssinen C2-6-alkynyyli" ir 9 suoraa tai haarautunutta kaksivalenssista alkynyyl : jossa on 2 - 6 hiiliatomia. Tyypillisiä kaksival ;**·. 25 C2-6-alkynyylejä ovat etynyleeni, 1-propynyleeni, 2- * * * : leeni, 1-butynyleeni, 2-butynyleeni ja muut vastaav • a· · .··*, Ilmaisu "halogeeni" merkitsee klooria, * * bromia tai jodia.

, Ilmaisu "halogeeni-Ci-6-alkyyli" merkitsee • · · *1*1 30 tai haarautunutta alkyyliketjua, jossa on 1 - 6 hii * A * * Ί n “I /“N 00¾ rt K ^ -! 1 ΛΛνι /-V F*. 1, -! Ί η TrtT »4— ίΛ 11 7

Ilmaisu "halogeeni-Ci-g-al koksi" merkitsee tai haarautunutta alkoksiketjua, jossa on 1 - 6 hii ja jossa kuhunkin hiileen on kiinnittynyt 0 - geeniatomia. Tyypillisiä halogeeni-Ci-g-alkoksiryh 5 kloorimetoksi, 2-bromietoksi, 1-kloori-isopropoksi, ripropoksi, 2,3-dibromibutoksi, 3-kloori-isobutoksi t-butoksi, trifluorimetoksi ja muut vastaavat.

Ilmaisu "heterosyklyyli" kattaa tyydyttyni mat, joissa on 3 - 10 rengasjäsentä, jolloin heterc 10 rengas sisältää heteroatomin, joka valitaan hapesta tä ja typestä ja jolloin esimerkkejä niistä ovat pi nyyli, morfolino, piperdyyli, metyylipiperdyyli, a nyyli ja atsiridinyyli.

Keksintö kattaa kaavan I määrittelemien yhc 15 suolat. Vaikka tämän keksinnön mukainen yhdiste on neutraali, siinä voi olla riittävän happamia, i emäksisiä tai molempia funktionaalisia ryhmiä, jo reagoi minkä tahansa lukuisista epäorgaanisista e ja epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista kanssa 20 taen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.

Tässä käytettynä ilmaisu "farmaseuttisest: • · V*: syttävä suola" viittaa edeltävän kaavan I mukaiste *2'·: teiden suoloihin, jotka ovat oleellisesti myrkyttö : ville organismeille. Tyypillisiä farmaseuttisesti h

Ml Ψ ·*** 25 tavia suoloja ovat ne suolat, jotka on valmistettu

• M

: .·. maila esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet r€ ··* ϊ ,···, farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai oi • 4 hapon tai epäorgaanisen emäksen kanssa. Tällaise-. tunnetaan happoadditio- ja emäsadditiosuoloina.

• i * 30 Happoja, joita tavanomaisesti käytetään ha • 4 * - * * 4— Ί C* 1 Π Λ 1 rv “I ΛΛ trtl ϊ rt /J rt rtt +* rt ·ί rt rt rt VV Λ τ τΛ 4" rtirt rt rt v« rt rt rt rt i rtrtP V, m. rt 8

Esimerkkejä tällaisista farmaseuttisesti hyväksy suoloista ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaat' fiitti, bisulfiitti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, fosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, 5 jodidi, asetaatti, propionaatti, dekanoaatti, kapr akrylaatti, formaatti, isobutyraatti, kaproaatti, aatti, propiolaatti, oksalaatti, malonaatti, sukk suberaatti, sebakaatti, fumaraatti, maleaatti, buty dioaatti, heksyyni-1,6-dioaatti, bentsoaatti, kloor 10 aatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentsoaatti, h bentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, sulf ksyleenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipropi fenyylibutyraatti, sitraatti, laktaatti, g-hydro raatti, glykollaatti, tartraatti, metaanisulfonaat' 15 paanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, nafta sulfonaatti, mandelaatti ja muut vastaavat. Edulli maseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ova gaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon ja brom pon, kanssa muodostetut sekä orgaanisten happojer 20 maleiinihapon, etikkahapon ja metaanisulfonihapon, muodostetut.

• * :/·· Emäsadditiosuoloja ovat suolat, jotka saad, *:**: orgaanisista emäksistä, kuten ammoniumin tai alkali • en tai maa-alkalimetallien hydroksidit, karbonaatit ** * .*··. 25 bonaatit ja muut vastaavat. Tällaisia, tämän keksi:

Ml : kaisten suolojen valmistuksessa käyttökelpoisia .···* ovat täten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, a hydroksidi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, . bikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti, kalsiumhydroksi • * * *···* 30 siumkarbonaatti ja muut vastaavat. Erityisen edulli • *···* kalium- ja natriumsuolamuodot.

9 ni ei tuo epätoivottavia ominaisuuksia suolalle kok dessaan.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet tetaan yhdisteistä, joiden kaava on: 5

HO

r ia

O-ch20H

1 0

o Y

ϊΧα Xj XAv

J^H o h-X°R

0:5ϊ5\ a —i T1 r3 X/,,Ύ ΗΤΓ ° °ο^Λ hotPv ril RS r4

SAAyJ

Λ °H

HO V 0R«

Kaavan II mukaiset yhdisteet määritellään t sa 1.

• · V*5 Taulukko 1 *!*'! 10 __Kaavan II mukaiset yhdisteet_ : Antibiootti R R1 B2 R3 R4 R5 R' ··· P -- --------

:***· A8284 6A 4-epi 4-epi H NHCH3 CH2CH (CH3) 2 CH2 (CO)NH2 H

···

; ·*; A82846B I 4-epi 1 4-epi I H | NHCH3 I CH2CH(CH3)2 I CH2{CO)NH2 [ H

11« · • « · • 4 « ·

Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa kaav . ,·. kaiset yhdisteet valmistetaan A82846-antibiooteista * .··, ja A82846B. Edullisemmassa suoritusmuodossa esill< * · * m m

A

10 (R12 )q jossa q on 1 - 5; r on 1; Z valitaan yksi sesta sidoksesta, kaksivalenssisesta Ci-6-alkyylistä valenssisesta C2-6-alkenyylistä, ja ryhmästä -R15-(C' 5 jossa R15 valitaan -0-:sta, -S-:stä, -S02-:sta ja :sta, kukin R14-substituentti on vety, ja s on 0 t, R13 valitaan seuraavista: C4-io-sykloalkyyli; fenyyli nyyli, joka on substituoitu nitrolla, halogeenin alkyylillä, Ci-io-alkoksilla tai halogeeni-Ci-3-alk 10 Tästä ryhmästä kloorifenyylibentsyyli-A82846B, feny syyli-A82846B, bentsyylibentsyyli-A82846B, metyyli bentsyyli-A82846B, pentyylifenyylibentsyyli-A82846B sifenyylibentsyyli-A82846B, pentoksifenyylibentsyyli-nitrofenoksibentsyyli-A8284 6B, fluorifenyylibe 15 A82846B, fenyylietynyylibentsyyli-A82846B, fenoksi 1Ϊ-Α82846Β, bentsyylioksibentsyyli-A82846B, nitro bentsyyli-A82846B, kloorifenoksibentsyyli-A82846B, : bentsyylioksibentsyyli-A8284 6B, butyylifenoksibe A8284 6B, trif luorimetyylifenoksibentsyyli-A82846B, ;β·β 20 rifenoksibentsyyli-A82846B, nitrobentsyylioksibe • 1 · [··/ A8284 6B, bentsoyylioksibentsyyli-A8284 6B, syklohek * 1 sibentsyyli-A8284 6B, sykloheksanoyylioksibentsyyli- • 1 1 “1/ tiofenyylibentsyyyli-A82846B, kloorifenyylisulfony syyli-A82846B, ja sykloheksyylibentsyyli-A82846B, s . 25 syylietoksibentsyyli-A82846B, kloorifenoksinitrobe * · t l\l A8284 6B, bentsyylimetoksibentsyyli-A8284 6B, kloori * 1 ***** n 1 t rnhpnt-.qvvl ί — Äft 9 R4 fiR. ί λ i h^nt- i - 11 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vain saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan a kanssa Schiff-emäsvälituotteen muodostamiseksi, j< kistetään sitten metalliborohydridillä halutun N-5 amiinin saamiseksi.

Ensimmäisessä menetelmässä tämän keksinnön ten yhdisteiden valmistamiseksi, jota tästä eteenp sutaan menetelmäksi A (kuvataan esimerkeissä 1 ja 2 tio Schiff-emäksen muodostamiseksi suoritetaan i 10 suojakaasussa, kuten typpi tai argon, polaarisessa messa, kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai metanoli tai polaaristen liuottimien seoksessa, kuten dimet mamidin ja metanolin seos, lämpötilassa noin 25 -°C. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa n 15 noin 70 °C 30 minuutista 2 tuntiin kestävänä dimet mamidin ja metanolin seoksessa, tai metanolissa. emäsvälituote pelkistetään sitten, edullisesti eris vastaavan yhden tai useamman N-alkyylijohdannaisen miseksi. Schiff-emäksen pelkistäminen voidaan a 20 käyttäen kemiallista pelkistintä, kuten metalliborc * * ·/·: esimerkiksi natriumborohydridi tai natriumsyaanibc ***** di. Pelkistämisreaktio voidaan suorittaa polaaris • · ; gaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi, li, tai polaaristen liuottimien seos, kuten dimety} • :*: 25 midin ja metanolin seos. Pelkistämisreaktio voidaar ··· · :***: taa lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C 1 - 5 tunti vana. Pelkistämisreaktio suoritetaan edullisesti : natriumsyaaniborohydridiylimäärää dimetyyliformam: *** .···. metanolin seoksessa tai metanolissa noin 60 - • e 12 typpi tai argon, pelkistimen, natriumsyaaniboroh läsnä ollessa polaarisessa liuottimessa, kuten di formamidi, metanoli, tai polaaristen liuottimien s ten dimetyyliformamidin ja metanolin seos, lamp 5 noin 25 - noin 100 °C 1 - 5 tuntia kestävänä. Reak ritetaan edullisesti lämpötilassa noin 60 - noin 1 2 tuntia kestävänä dimetyyliformamidin ja metanol sessa. Menetelmä B on edullinen ei-bentsyylialdehyd Kolmannessa menetelmässä tämän keksinnön ir 10 yhdisteiden valmistamiseksi, jota tästä eteenpäin k menetelmäksi C (kuvataan esimerkissä 4), Schiff-ej dostetaan a) inertissä suojakaasussa, kuten typpi gon, b) pelkistimen, kuten metalliborohydridin, 1 lessa, jolloin edullisin on natriumsyaaniborohydr.

15 kun läsnä on yhtä tai useampaa homogeenista tai geenistä katalyyttistä hydrausainetta, kuten C katalysaattori, Wilkinson-katalysaattori, palladium lä, platina hiilellä, tai rodium hiilellä, c) pola liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi, metanoli,

20 laaristen liuotinten seos, kuten dimetyyliformamidi tanolin seos, ja d) lämpötilassa noin 25 - noin 10C

• · !/·; aktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin 6( ·:··: 70 °C metanolissa. Reaktion annetaan kestää noin 2 • ·*· 28 tunnin ajan, jona aikana reaktioseosta säädetää *** t 25 noin 7,5 - noin 10, jolloin edullinen pH on noin 9 « · * : .·. säätö keskeyttää reaktion. Koska tuote on hyvin • * · *’’·[ liukoinen polaarisiin liuottimiin, reaktioliuottime • · daan vaihtaa alkoholi, kuten etanoli, butanoli tai , panoli, jolloin edullinen on isopropanoli, tuotteen * · · 30 misen mahdollistamiseksi. Menetelmä C on tämän k • il • · " * mllUjai non öHn 1 1 *i n ar\ m Ή ^ Ηπλύπ -ϊ /λλπ f λ 1 1 π 13 sa yhdisteissä Riksi ja/tai R3:ksi merkittyjen subs tien aminoryhmissä). Antamalla reaktion jatkua yl ajan, kuten 20 - 28 tuntia, tuotteet, jotka ovat n tituoituja kaavan II mukaisissa yhdisteissä R 5 R23:ksi merkityissä asemissa, muuttuvat disubstiti; muotoihin, jolloin edullinen monosubstituoitu johc on helpompi eristää.

Reaktiotuotteita, jotka on saatu joko mene A, B tai C, voidaan puhdistaa preparatiivisella l· 10 faasi-HPLC:llä käyttäen Watersin C18 Nova-Pak -kolc UV-valo (235 nm tai 280 nm) -detektiota. Tyypillise tetään 30 minuutin gradienttiliuotinsysteemiä, jok tää 95 % vesipohjaista puskuria / 5 % CH3CN:ää aje 0 minuuttia 20 % vesipohjaista puskuria / 80 % 15 ajankohtana 30 minuuttia, jolloin vesipohjainen pu joko TEAP (0,5-%:inen trietyyliamiinin vesiliuos, on säädetty 3:ksi fosforihapolla) tai TFA (0,1 % luorietikkahappokokonaispitoisuus).

Reaktioseosten HPLC-analyysi ja tuotteiden 20 nen puhdistaminen voidaan suorittaa käyttäen Wate MicroBonda-Pak -kolonnia (tyypillisesti 3,9 x 300 • * rästä) tai Watersin Nova-Pak C18 RCM -kolonnia (8 ? ***** ja UV-detektiota (235 nm tai 280 nm) . Tyypillisest * ♦ S tään 30 minuutin gradienttiliuotinsysteemiä, joka ·# 25 95 % vesipohjaista puskuria / 5 % CHsCNiää ajank ·.· · minuuttia 20 % vesipohjaista puskuria / 80 % :[[[: ajankohtana 30 minuuttia, jolloin vesipohjainen pu joko TEAP (0,5-%:inen trietyyliamiinin vesiliuos, : :*; on säädetty 3:ksi fosforihapolla) tai TFA (0,1 % **· :***; 30 luorietikkahappokokonaispitoisuus) .

14 edellä kuvattuja menetelmiä A tai B monosubstit johdannaisten, jotka on substituoitu aminosokerin R1 kaavan II mukaisissa yhdisteissä aminoryhmässä, tumista suositaan käyttämällä lievää aldehydiylimää 5 hyempää reaktioaikaa ja matalampaa lämpötilaa. Kute mainittiin, menetelmä C suosii monosubstituoidun jc sen muodostumista. Monosubstituoitu johdannainen or nen. Suuri ylimäärä aldehydiä suosii kaavan II n yhdisteiden di- ja trisubstituoitujen johdannaisten 10 tumista. Disubstituoidut johdannaiset ovat johda joissa vetyatomin kahdessa kohdassa, jotka valitaa ryhmästä asemassa R3 ja aminosokerien aminoryhmäs on merkitty R:ksi tai R1:ksi kaavassa II, korvaa μ nyt aldehydiryhmä. Trisubstituoidut johdannaiset o 15 dannaisia, joissa vetyatomin kolmessa kohdassa, jot taan aminoryhmästä asemassa R3 ja aminosokerien s mästä, joka on merkitty Riksi tai R1:ksi kaavassa vaa pelkistynyt aldehydiryhmä.

Esimerkkejä valmistetuista yhdisteistä, j< 20 vainnollistavat kaavan I muksia yhdisteitä, esitet • · lukoissa 2A ja 2B. Taulukossa 2A luetellaan yhc * ***" jotka on valmistettu saattamalla aldehydi reagoimaa : peptidin A82846B kanssa. Taulukossa 2A luetellaan jusubstituutiot aminoryhmässä A82846B-yhdisteen j 25 vankosaminyyli-O-glykosyylidisakkaridin 4-epi-vankc ;***· lisokerissa. Kaikki luetellut yhdisteet ovat monoa oituja johdannaisia.

• Taulukossa 2B luetellaan ne yhdisteet, jo ·«« .*··. laistettiin saattamalla aldehydi reagoimaan muiden c 15 r

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 2 4-fenyylibentsyyli 4 4-fenoksibentsyyli 5 5 4-bentsyylioksibentsyyli 14 4-[fenyylietynyyli]-4-fenyylibentsy 20 4-[4-hydroksifenyyli]bentsyyli 21 4-[4-oktyylifenyyli]bentsyyli 22 4-[4-pentyylifenyyli]bentsyyli 10 23 4-[4-oktyylioksifenyyli]bentsyyli 29 4-stilbentsyyli 33 2-fenoksifenetyyli 34 4-[4-pentyylisykloheksyyli]bentsyy1 35 4-bentsyylifenetyyli 1536 4-[4-bifenyyli]bentsyyli 40 4-[4-pentoksifenyyli]bentsyyli 46 4-difenyylimetyylibentsyyli 49 3-fenoksibentsyyli 50 4-bentsyylibentsyyli 20 51 3-bentsyylioksi-6-metoksibentsyyli 52 4-bentsyylioksi-3-metoksibentsyyli a * S/·; 53 3,4-dibentsyylioksibentsyyli ·:··: 54 4- [4-metoksifenyyli]bentsyyli • 57 4-[ 4-nitrof enoksi ] bentsyyli IM i .·*·. 25 59 2-bentsyylioksifenetyyli ··· : 62 3-fenoksifenetyyli * * * 63 4-fenoksifenetyyli 9 9 64 4-[4-nitrofenyyli]bentsyyli . 68 4-bentsyylioksifenetyyli • * * *···* 30 69 3-bentsyylioksifenetyyli • * 16

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 87 4-[3-kloorifenoksi]-3-nitrobentsyyl 88 4-[2-kloorifenoksi]-3-nitrobentsyyl 5 90 4-[4-etyylifenyyli]bentsyyli 91 3-fenyylibentsyyli 92 4-[3-fluorifenyyli]bentsyyli 93 4-[4-klooribentsyylioksi]bentsyyli 94 4-[4-kloorifenoksi]-3-nitrobentsyyl 10 95 4-[4-metyylifenoksi]bentsyyli 96 4-[4-t-butyylifenoksi]bentsyyli 97 4-[4-metyylifenyyli]bentsyyli 98 4-[4-metoksifenoksi]bentsyyli 100 4-[ (2-fenyyli)etyyli]bentsyyli 15 102 4-[2-nitrofenyyli]bentsyyli 103 2-[1-hydroksi]fluorenyylimetyyli 104 4-bentsyyli-3-metoksibentsyyli 105 4-[sykloheksyylimetoksi]-3-etoksibe 106 3-[3,31-dikloorifenoksi]bentsyyli 20 107 4- [4-propyylifenyyli]bentsyyli 108 4-tiofenyylibentsyyli i/·· 109 4-[alfa-hydroksibentsyyli]bentsyyli ·;·*; 110 2 r 2-dinitro-4-tiofenebentsyyli • 111 3- [3-trifluorimetyylifenoksi] bents> • t· t .··*. 25 113 4-fenoksi-3-metoksibentsyyli ·** : .·. 114 4- [3-trifluorimetyylifenoksi] -3-nit • * * e··/ bentsyyli 115 2-fenyylitiobentsyyli 117 4-[alfa-metoksibentsyyli]bentsyyli *···* 30 118 4-sykloheksyylibentsyyli 17

Taulukko 2A

Yhdiste nro Sivuketju 127 4-[sykloheksyylietoksi]bentsyyli 128 4-[alfa-propoksibentsyyli]bentsyyli 5 129 4-[4-metyyli-l-piperidino]bentsyyli 131 4-[4-nitrobentsyylioksi]bentsyyli 132 3-[4-trifluorimetyylifenoksi]bentsy 133 3-bentsoyyli-2,4-diklooribentsyyli 135 4-[2-metyyli-l-piperidino]bentsyyli 10 137 4-[2-pyridyyli]bentsyyli 142 3-[sykloheksyylimetoksi]-4-metoksib 143 2-[2-glukosyyli]bentsyyli 144 4-[4-pentoksibifenyyli]bentsyyli 146 4-[4-metyylipiperatsino]bentsyyli 15 147 4-morfolinobentsyyli 148 4-[4-kloorifenyylisulfonyyli]bentsy 150 4-bentsoyylioksibentsyyli 153 3-sykloheksyylioksibentsyyli 157 4-sykloheksanoyylioksibentsyyli 20 159 4-[fenyylisulfinyyli]bentsyyli • * V*: 162 3-bentsoyylioksibentsyyli 165 S-sykloheksancyylioksibentsyyli : 166 4-[sykloheksanoyylioksi]-3, 3 ' - [dime ·«* « ·"*. bentsyyli ·« · : 25 173 4- [ [2,3,4,5, 6-pentametyyli] fenyylis

« · 9 M

.···. lioksi] bentsyyli m m 174 4-[1-pyrrolidinosulfonyyli]bentsyyl . 193 4-[(4-fluoribentsoyyli)amino]bentsy • * * lii 194 4-[ (3-fluoribentsoyyli) amino] bentsy • * _ _ _ ^ _ 18

Taulukko 2Λ yhdiste nro Sivuketju 213 3-nitro-4-[2-nitrofenyyli]bentsyyli 215 4-[3,4-dimetoksifenyyli]bentsyyli 5 216 4-[4~trifluorimetyylifenyyli]bentsy 218 4-[2-tienyyli]bentsyyli 219 4-[6-fenyyliheksyylioksi]bentsyyli 221 4-[3,4-dimetyylifenyyli]bentsyyli 222 4-[4-metyylitenyyli]-2-metyylibents 10 223 4-[3-fenyylipropyylioksi]bentsyyli 224 4-[3-metyylifenyyli]bentsyyli 225 4-[4-metyylifenyyli]-3-metyylibents 228 3-[4-t-butyylifenyylitio]bentsyyli 229 4-[4-kloorifenyyli]bentsyyli 15 230 4-[4-bromifenyyli]bentsyyli 231 4-[4-syaanifenyyli]bentsyyli 237 4-[2-metyylifenyyli]-3-metyylibents 240 4-[4-kloorifenoksi]bentsyyli 242 4-bentsoyylibentsyyli 20 243 4-[fenoksimetyyli]bentsyyli 244 4-[4-klooribentsyyli]bentsyyli • · • · * • u • ft

Taulukko 2B

; Yhdiste nro Glykopeptidiydin Sivuketju • # · * ·*··* 25 182 A8284 6A 4-fenyyliben »ft* • · « « ft ft « ·

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on in vitr • a vivo -aktiivisuutta gram-positiivisia patogeenisiä , reja vastaan. Minimi-inhibitiopitoisuudet (MIC), jc ft * · ‘•V 30 van I mukaiset yhdisteet inhiboivat tiettyjä bal· « ft

Aa a- A ______ .

» 1 S1 'β* 'S' OS 00 OO Γ0 U5 CO CD ,-1 CD ω OI " OO ® " Λ Λ Λ Λ LO CO CO ΙΟ ο >η ω m £ ° ° Λ ° ° £ £ S o o " o S ^ ° " ° ° " " W " ° ° S S ” VI VI V| V|

„ ΙΟ {Q

^•^'(ΜΟΟ'ί'^Ι'τΗ'Τ'ΟΟ »ib^co^hhcm^1'1 ^ ° ο

Μ) W φ CO CO CO CO CC

3 ^ V! m m ° ° S ° ° ° ° °.

3 ^ ^ rHkirHt—Iq°OJi—( . o O O O O

ffl O O O O o

«3 VI VI VI VI V| V| VI

> --------------------- j CO CD CD CD CO CD CD CD CO a n ω ΰ φ Φ

^ OOlDOOOOOOO^^O^OOOO

^ ^ O O ^OOOOOOOqqO^OOOO

® V| V| ° V| V| V| V| V| VI V| VI ° VI V| V| V|

ΰ0 CO CO CO CD CO CO CD CO VO

ojno ooo^oo £ ° £ m ° ._j ^ο^ο^οοο'οο1^^00 ^ o ^ ' o Π o ° o ~ ° > :(ri VI VI V| V| VI vl v| VI ° v| a 5 —------------------- _« 4-> ^ m ^ m |!] LO wcn^' oj^ojLnLnm^ C rn co - o - ™ - γΗ^^,πΟγΗΜγΗ^η s, * * w (Dj cm o o " o ' * ^ ^ * O O O Λ rjj CC V| ° ° ° O V| OO Λ ’rj ,£3____________________

JJ >· DQ

TT Μ0^ιο^ιηιηιηιηιηυ3ΐη ._ “"> tn 10 lo. «.

.Sd s s o « a a s a ii o 3 h ,> s s a v *3 »<^v|°ooc^oov|o ° ο°οΟΛ R £ Jl___________________ * · .

• · · fi -» < # *· ttU ^°|Τ5 [0LnLJ-] Lnir)V£>^ Ι-Π LO UH LO _ : ia S « ". « 2 3 « S 3 ö o- " H S » s 3 s 3 ! * * *® 000<~>0000OOV|V|0 ° O O o O Λ . . a ^ • · · 1¾ ____________________

·· * 3 H

·«* 5 a : : e ··· i_n ld

: .·. H | ". S 1 “I h Ί " 2 ”. » » « ϊ ” „ h . S

:.:: c g ° o ° ° ° ° ° 0- ° λ ° λ ··· (0 -5

• · s S

• > P lö ··· (O > & --------------------- tn no • m o τη o ·;· ' 1 <c m ,-h ^ i~- #Je σο σι σι es O <λ σι σο w m _i> omu]i-i.-ii-id:jw m

• 3 CO 00 [ OC^T-HcOf—ti—IrH U U -H <H ,-1 *3* Q

λ. _ k^C «τη nrt .c-h v+4 r—. <rrc __i ^ . i __ι ι (j-o Λπ _^· 20

Jf? o rj o o inoom m- ° ' ' Ο Ο Λ V| ° V| ° V| Vl V| V| ^ ^ ^ “ 10 m s „t—li—ICMCMCMCMCMCM * CM CM CM CM - iH ^ * ^ ° ° ° Ο Λ

VI

„ m .

-.COCMCMr-l'-lCNHCM,

^ O

n 3 --------------------

M Ό CD

01 o tn o m •H ^COCMfM'a’OJi-ICN^J'Q'i'^'OOOJ^QiHrM^ P| o o Ή VI V| j --------------------

Ji ^ lft ‘β ,fs ^ w CD CD CO Ό flj O^LDO^OinOLO o o o o 1 co^o^-o^o - o *^^^^0000 o V| ° ° V| ° V| ° VI ° V| V| V| V| a -------------------- rf „ 5 S?I®»SS«»SS^SS'£,S-~'»S, β li Λ c!-------------------- •8'pd O ^ m ^ o o o o o m 3 2 S ^ o ^ ™ D- ^ o ^ o ^ w ro N N o o o ^ ^} >1 VI o ° ° VI VI °' V| V| V| ° .3 d •H β co CO cd m tn o tn in o m ,_ en o m m m

•PO» OI CM CM . n , im * cm „ , cm - CM CM CM CD

>iS_ CM ^ M - O * - o - ^ ^ ' - O - - ·"*· OO OO O ^ O O O O Λ

. : f* r% VI VI VI

·.·: |a-------------------- • * Cl ,_j 'T 'T M"

, a "J COCOCDCDCDCOCDCOCOCDCD CO-cFCDCMCMCM — CD

• * * W cm ro tHi—ιγΗγΗτΗτΗτΗτ—i^t—ilo m n <n ro :.:: λ λ Λ λ «·* 2 • · s • · « ---------------------— ·· · * * H ^

• » * Q

*·« · β CNVO — LO COLO LOCOCO ' Λ. T

: r > vi *** n| m m * fn o rH o ;;: m < m n v r- M, _ en en en cm O λ ® * n m ,·*,β kj oooHth^hihD^co m _ * VO /T\ r—-. r—i Γ-^ —t 1<*T\ _I i _I /1 f\ __I —i _I /~c 21

m ^ ° cn lo cg £} cg in ^ ° ^ S

2 O “ H O Η. o‘ H. H. o W ® H H o ^ 0‘ “

VI ° ° ° VI

Ό Ό VO VO

w >n ° ^ S .o ^ ° ° ^ S

S n N 0- O 0- Ί o 2 O -· N * ^ - O o 0' - Λ V| ° VI V| V| kD vo vo vo ,n ° OJ vn CN 10 ° 10 O O LO ^ 5 ' N O o ^ N. O* ^ S ra H « O O ” ® VI ° ° ° VI ° VI VI ° Λ n •H a m S £ ° S ° ° m ° f> S 5 •H ° vl ° vl vl VI ° ä -------------------- M vovovo^. vovo , lO lO cg ° ° °(N ίΠιΓϊ^^ιη ^ 1 «^00^° 0 rH 0 ^ CO o. Q. 0 o 0- ^ 0 ° V| V| VI ° V| V| n -------------------- rl vO vo vo vo vo vo > :(rt „ ° S ° ° o m ° £ ° °_ m S m^o - o o o o ° ^ ^ ^ ^ o o ^ ' C jj o o ^

rl ·£ VI VI VI VI VI VI

JS--------------------

g M

Jj -rt ^ J ft W ^-------------------- 36 VO VO VO VO ωιΓ> X ^ ° ° ° Λ ιΛ ° Ln lO °_LncM ^

Pi^ 1000000 0 o o 0 ° O V. Λ ··.: - „ vi v> v> vi vi ° • ·* su 1 s-------------------- , , gg « vo vo vo vovovo

. , 'H rH £ ° Λ ° 10 Ä 10 10 ° , ^ « 1/1 ° °. ° , S

::: 3 Λ o ° ° ° ° 0* ° o ° ^ o " o o ° o o - λ

··· * 3 V| V| V| Vl V| VI

··* s

• · B

• · ------------------------

·· M

• * ~ VO _ „ „ VO VOVO

j·· : S S : °· °. 2 3 a H „ Λ. H Ί s °- °- s _ 3 *·. rt ^ o ° O - .O ° o o'00' .

: : > vi ° ° ° vi ° vi vi ° Λ

*** (D

3 -------------------- vn to • CO o^o ::: 11 < m h ^ r- .;, _ σν en en cg ___ O σι σι en to «

,···. U OOOW^H^I^ip^lcO lO

T . ΙΛ /Tl f—\ —< ΛΛ I I __I rv * \ _i 1 __. Λ .22 ^ o vo ο ° vo oooo £ - o o' M N N o W ° o ^ N ^ o' o o o" n V| V| V| V| V| <£> vo vo vo vo ^ Ln °s ^ ° o

“^'Ho’H,~l'_l'Ho'0'H’“<,H"Hoooo,H

V| VI V| V| V|

*n ° ° ° S

S ^ ™ ^ ™ ^ 0' 0' o ^ ™ 0' O o o ^ ~ o ° O ° ° O VI VI VI VI ° rj -------------------- 3 vo — vo vo

.5 m ^ ° S ° ° S

P ° ° o H V| ° v| v|

H

4J --------------------

Ji irl vo vo vo vo f O ^ S ° ° ® ° vo

I °^CV)(NVT^ H^rjHHvr<TOJHOOOQH

o ° V| V| VI V| is -------------------- rl ,n vo vo vo vo vo > :« S ™ ^ ° ° ° ° °. M.

4J ^<NiM(Vll^(N^^rHrHrH^V^O00OQ,H

•Η ΐ ° ° V| VI VI VI VI

45-------------------- C (rt

Μ i VO ί£> VD kD VS VO VD VO VO

*8 0 S ° vo ° ^ vo ° o o o rn ^ O o o H _2 r^^o'oo'oooo^^ ^—"ooo^h flit π σ σ _j5 Pi ° V| V| V| V| V| VI VI V| v| v| m H-------------------- "S vO^^vOO O lO ^ -3-

"S- S' «—I «—I ^ rH q CM CO (N q ^ - CD

·· ^ O ° η" Ο Ο σ Λ t . S - ° V| V|

• ·* R M

* · Φ M-------------------- ....: 4J §

.· lOLO VOVO VOVOVO VOVOVO

H ro£!££00£000in ooo S

:.·. rt vo^^ .oo^ooo^^^^^cToo^ t · « kA ^ ^ o ^ Ο λ ·*· · 3 ° ° VI V| ° V| V| V| V| VI V|

... E

• * s • « **--- - 1111 — -——- "-- -------— -- * + ·

* ·"* lo to νΛ vO q m ^OO

... rt 10 O o ^ W H ° « N o o ° O W Λ

I : : > ° o vi ° ° vi vi A

rt a --------------------

VO vO

. /. m ο γη o ::; 11 <CD^^rr-

... _ O' O' OV OJ

... O en cn «1 m . V _£» ocow^Hi-i^iadn ο

.* Ti Oityir-Or^rHfn^rHrHUU-pH i-l rH ^*Q

23

VO SO VO VO VO VO VO

00 ^ ° s ° ° s « ^ ° ^ ^ ^ ° S ^ os V- o - o o - o o ^ ^ V| V| V| VI V| V| V| ° VO VO VO Ό tn ιη^.'τσ ooo

S H Nt H ^ ^ ^ ^ W Q H N N H O O O N

O O ° Λ VI V| V| V| O lD t_0

<Ή(Νγ-<'—irHCsj^t—liNiNCN - ^ -H - VN

01 ° O q O

n vl 3 -------------------- 3 Λ * * «s „ s s s > ^ o o o° o°°- Ή vt vi v| ° ä --------------------

M VO VO VO

«. m in in tn ° }(? ° ° cm

5! ^ M o ^ o o ^ o ° W N 01 M o“ ° ° ^ W

0 V| ° V| V| ° a --------------------

H VO VO SO VO VO

κ tntnovn σ o o o lo 3 S N ^ « o - " - « O ^ ^ ^ o o o " ^ β Tv o o o o H φ VI VI V| VI V| fi V--------------------

8 S ^ ° m m £ S ° m S ° S S

•H 2 3 ^ O 0- Q- . 'H * H o 0- w <M -1 ^ o’ -1 ^ «

3 >1 VI ° ° VI ° VI

n ---------------------

>3 B SO VOVOSDVO VO VO SO

2¾ ^ Λ ° Λ Irt o ° ° ° n vn m ° ° ° >* S - O o o O ° " o o o 0* " " o O ° ° o « ·*· : - V| V| V| VI V| V| V| V|

• ·· SU

a s-------------------- • · W ^ tn rl m ei o ^ -j J (¾ ^CSlCNItHtHrHOvlrHCM νΗΝ<ΊΗ^0'Η«Λ|φ • ** * *S y j ° «** g

• ♦ B

• · --------- --—----——--------

*·· H

• · π SD VO insovovovo :.:: e oo S ^ ^ ° ^ ^ ^ ° S ^ ^ ° ° ... 3 00 0- O 0' o 0' o ^ ^ O ^ ^ ™ ^ ^ o o o o ! t S vi v| ° vi v| vi vi J -------------------- m m - m o <h o ; ; ; < m h o ,., _ os os os es] O Os os os to n ,**,e u oooUrH^-ir-ipdto vn _ T ΙΠ /T\ r-^ f~_ ___i /v-t ___i _t _J rs rs I _I __ y-s 24 KD KO \0

ΓΗ ιο ° ° ° ^ S

O ° ° ° o Λ

VI V| VI

Ό IA ^ oio m £ £ ° m S ° ° Λ s

iH ^ <-rt tH rH ^ i-I ^ * » *T CM CM q o * CM

-H O O q o O O ° Λ V| VI V| lo vo co io ie ia ie lp id

_ O O O iO lO O O n uOiOOOOO

„ _, - ^ CM CM - * - M ^ - - - - <M

OiHqcHqq „ „ 00^0“ „ * o o o o n 1-1 O O o o o

n V| V| V| V| VI V| V| V| VI

3 -------------------- 8 - S « s a ° S8 = s„s.

•rt O CM ™ ^CMrH^^ICSjQCgCgrHrH^QQ - o •rt H V, ° ° v, V, ° VI Λ

H

4) -------------------- M ^ LO ^ ^ l> LO ° lOCNJ^lO jj

I 0(ΝιΗτΗγΗ ** crt CM i—I —^ CM CM CM ». <H ._. - i-H CM

t—I O ° 0^o0 Λ O vi ° vi u __________ 4J ----------

Ή VO VO VO

> :(d VO £ LO o £> o O ^ ^ j

jX O CM CM rrt --L . cH * .H

.s | ° ° :. ° v, v, o ° * g“ Λ LOLOOLOLO-.

5 TJ g S Vl Vl ^ “1 H M “i H H o‘ ^ ri 3

3 *£ ^ o ° ° ° ° o O O ° o" O O O A

|J O VI

n --------------------- rl ö *rt R LO LO LO VO LO LO VO ,_ LO »O CO Ό

-.OOiOOOOO O x] m O O O O

r*H tjl Q - « CM *· - ^ · _, '*i-rttM(NlCS1 ' * " v rvl VM

pijj_ Soo ^OOOO^O1^^0^ ^OOOO^CO

: |H V| V| ° V| V| V! V| VI ° ° V| V| VI V|

* .. EU

•.: 5 a-------------------- *!'*J W" (οόό .«o lovo •H ^ooo s o ° ° £ l fl) 2 H o H o o H H H o H ^ ^ H o o * · · ϋ ^ ' o ··* * 3 V| V| V| ° VI VI V| ·· s : ; e -------------------- »« «

* · ^ LO LO LO

* * * -I o mm ° mcMm m ° ° '·· * S O t—f «- ^ rl rl Q* 1—♦ ** *—L f-H CM 'f ~ ^ CM ^ ·.· Id Ή O O ° O V o o o o : : > VI VI VI ° Λ 1*1 flj 6 -------------------- m m • m o i—i o : : : ’ < ® ^ ·*· r- _ σ\ σ, σι cm O LJ\ ¢1 O) n o! *·· U OCO —Ιϊ-HXJ^tO m 7 ΙΟ ΓΓ\ f-. I—1 r»- I ΛΛ i _i _i r \ t \ ι _i _i __* r> 25

Ο O

OJ^rCMCNiHCsJiHiH^^CM^C^rHrHQQCM^j rH ° O

V| V|

VD \D \C \C UJ ID ID

„ lr> m ,n ϊ o oo moooo ^ O O ° ^· o ° V| VI VI V| V| V| V|

Ο \D ,_ <£> O

__ inooir> rN|CNCM*Hr-ti—IqqCMiH » CNJ rH rH ” q q ^ rH ^ ^ J* ° Ο Ο w V| V[ ° VI V| g -------------------- r* O O LD O O O O ID Φ Ό ^ W ^ OLDOOOOOOO ooooo >P^ ^^o^ooooooo^^ooooo1-1^ ^ o -rt V| V| V| V| V| V| VI V| V| V| V| V| V| H --------------------

iH V> _ O O

^ σ,ίη ™ °- ° <^ o I rH<M * (M T-f (M ^ iN iCMCSlCNi—l~_i-HC\J_~, o - ° v, ° ° ° =:,:, ° ΰ -------------------- •r) O \E> VD 1^)0 0 t> .M on inLDVt^OVl OO ϊίθΟΟ Ö jl ^ ooo° o '

-H VI VI VI ° VI VI VI

c 4->-------------------- ¢5 Ln10 ο ιο o oo [-LnMLn0^^ 000^ m ° ° £ ^ - o . ' o o o* 'HfM - <-t ~ ~ ™ £\l 0'S. ^H0 .000'000°0 O °°o >1 ° V| V| V| VI V| V| W H--------------------

£ "ΪΧ LDOJCNiD ^ ° ° S S

>2 S * "- o H " o "- o H N o H o o - « ^ • \ ! c ° ° ° VI VI V| ° ·- " Φ h____________________ ·...: £ s • « ¢) ” w vo vo

H ^ m m ° °°iC IS

: flj H V H . W W H m N ‘ H N N H ‘ o ™ H CJ ® • » · jjHOO ο Λ ··* * ^ VI VI V| * * * s • * g »9«

J * ^rnm OOO OOO

*«· _ m o J m ‘ mo oo Looooin

.* i Ö 12-:20^2]. CM - CO ---CM.VO

... 3 ^0^-^^-0^00^^-000 -^ ·· 5 Ο ° Ο ° ° Ο Λ

• · P V| ^ w V| v VI V| V| VI

... flj & ID IT) • m o >h o

·,, ® (H <J\ CJ

... Ο ο σ\ o tn n

, , U OOOCJrHrHrHDiStn lO

26

CO CD CD

CM m Λ ° £ m ° ° S' CM >.<ΜιΗΉ » CM iH CM t—t i—( - 001-11-1 i—I o ο ^ 0 o ^ ^ VI V| V|

M3 COCO CO CD CD CD CO CO CD

^ ιΓ> O OOlDOOOO m £ o olo 0 0' ™ 0 0 0 0 N 00 - -1 0 o' 0

o O ° r-T

VI V| V| V| V| Vl VI 0 V| V| V| m CO CO CO Λ m S 0 £ 0 £ m m ° <N Λ

Π ,Η ιΗ ιΗ -T rH N (H rH lN * CM - H Q .H » CM

-1 £ ° o° ° o ° m 0 V| vl V| 0 1 ----------------—

H (O CM Ή .H ..CM^’H^^CNCMCMM^Hq^^HCM

> * 0 0' 0 0 o'

H VI

ä --------------------

"SS

7 cm m JQ JQ “

I rOr-lT-HCMi-HCM - CM^H^rMiHCMCM ^ — tHiHCM

-1 0 o" O

0 VI

ΰ

H ^ CD CO CO CO

> :(rt cn £ £ ° ° P S

PJ rOCMiHr-iT-l wrMiH^Q.-lf-HCM-HQOQ ^CM

•η "φ 0 ° v| VI V| VI 0 g $--------------------

m « CO CO CO CO ^ LO

JKjj m 0 m m m m o m oo^^m- 3 3 r o h v. * v. 0 v - , > 3¾ VI 00 ° ° V, ° VI VI ο ο Λ j H--------------------

Ό LO

J J co m m γμ lo

ΤΓ. V1 -».CMi-ICM<HrH.H ». CM

p. . L OO -. O

• · o • · rj rl .:..: 3 §--------------------

I 1 1 1 l φΙ vo l vq l l vc> l I

I >r^ p_ id 00000 ^ : Id CM ^ CM CM CM ,-. H CM CM ™ CM CM ^ £ £ q q O ^ ^ • · * 4¾ ^ Ο Λ ·*· * rt V| VI V| VI V| ··* 5 ; ; fi -------------------------

"** H

• < ~ CO CO

: g ^ ^ ri « 13 ^ S H % H H J H N

:"’: f ^ 0 ° o 0 vi vi 1 --------------------

LT) LO

* m o t-π o • ; ; 1 < ta *h m, _ oc en <n cm O σ σ σ m m '·· jj ocDtdiHxH^Hdricn in 27 VD VO VO ^ φ (A ki) vo vo co co vo „.πίηοοου">οοοοιη o o o o o ' CM .....n,

“ ' - O O O - o o o o ^ ^ o o o o o N

1-1 u o o o V| V| V| V| V| VI V| V| V| V| V| V|

mvn £ £ ° ° ^ in ° S S

LO ^CM^iHrHOO

rH O ^ - ° ° ^ o ° ° V| V| V| ° °

CO VO VO VO VD VD

n-mm^m^010 ° m o o o o ^3 ' ,<· - ' s o soooo^

^ ° ° O ° O O O

n V| VI V| V| V| VI

g ” ~~ ,2 nm mmmivcNin^Jf} ί! ^ ^ ^

’Π LH T—{ —Il—I **._ CM f—i rH _ _ tfc <—I

> rH O 000^*0°' " ^ ° ° O

•H ° ° VI ° VI VI

Ή •P --------------------

(¾ VO VD VD CD VO

<Ö O mm0 Oio °LO m m o o 1 2 ^ o S O N o " " o ' - « ^ O O - ^ O v| V| V| V| V| a --------------------

rl VD „ VD VO VO VO

> M CO £ ° S o LO VO £ ° ° °v β il -1 o ~ σ σ o

•H φ VI ° VI VI VI VI

I i , * s s S Λ s s M s s s J5 f. ° ° VI ° V) V| <= ° n ---------------------

»fj S VO VP VO VO VD

(¾ CD LO Jf! iO° LO000 °VO v^m X, S1 ^ - ^CN - o rH ^ Ή - ^ 3. l-iOq o° o ° ° ° °o o λ **. * f* .. V| V| VI V| V|

• »· HU

» · Φ M-------------------- -p 3 : : m a H 5)1 ; ({f ^’^^^OOOOOOOOOOCMOO^^^CO^OOOO'^ λ ... 3 ψ · s • · ” ------------ - —- - ------ -—--"-- ··· • · ^ \n _ <.r> _ _ ίο ίΟ ::. S 3 o ° ^ o 0- - o- ~ - s - , 0~ .h ~ s : : > vi ° vi ° ° vi vi ° ° *** lo & --------------------

LO LO

• ΓΠ o tH o ««. en m m cn O m m m n tn • . ^ ocoH^HrHrHDdtn m

in _ PV"*. -I * Π rl. I

28

VO VO VD VO

g ^ ^ ^ ^ ^ s - s ° - « M S ° ° s ^ -

S ^ ^ ^ ^ o O O ° ° o' M ^ O o O ^ - ,H

V| ° VI V| V|

VO VD VO VO VO

vo lo in in n ° m 0 n ™ ° ° iQ ° O ^ Ή «- - - ^ Ή - -TrH - '-'^.o o ^O^ CM O o O O ° O ° O o o V| VI V| V| V| LO ^

n m m m m n g. ίΐ n . Q

O * vr-tiHr-IrHiNVN ^ i-H t—I CN ·. >“I ~ N * CM ^ CM O O O o ^ ^ 0 o ^ n ° vl 2 ---------------------- 2 vo VO vo vo vo ^ vo vo vo Λ 2 ^°£in0m00in0£ m ° ° ° £ £ > S o - 0' o 0- o o 0' o - - - o' o o o - - λ •rl V| ° V| V| V| VI ° V| V| V| ° Ή P --------------------

M — VO VO VO VO n VO _ VD VD VO VO

ψ n m £ ° g ° ° ° n ° S VO g ° ° ° °„ £ ^r-i^O-OOO^O^Q^^OOOO^ T-· O ** ¢-d * 1 ^ yy 0 ° V| V| V| V| ° V| ° V| V| V| V| a --------------------1

Ή vo VO

s < (M vn no vno ^ C j» 1-1 O O O Λ

•H jj VI VI

£j2 VO VOVO VO VO VO VO VO VO

•S τί ^ vn ° ° ° ° ° ° S vo ° ° °. vo S

rlj^ ^^O^OO^OOO^^iH^^OOO.H

$ >1 V| V| VI V| V| Vl ° V| V| V| Λ n .-------------------- 1 3 iin vn n m m £

TT. W1 » V (N ^ N - - - CM

r» Π. '—I O O O O A

• · ' Λ : m c u 5 s-------------------- • · 01 ** m VO vo .. -H VO LO (M ing00vo ; ·. nt vo oj t\i esi i—i i—( - *3* cm -h cm cm cm - ^ ». cm .;: S -h O v o 0- ° ° o

··· · 3 ° VI VI

··* *> * · g » · M -----------—------------ • •a

; ,*. H ^ VO VO VO VO

m m m cm in ° g ° m ° ° m t**«e Q ^ o o - o ° ^ ° o°°o

> ° V| VI VI VI

6 --------------------

VO LO

. - * - m o i—i o ;:; fI < cq <h r- • · · en σν <n n ... o en OV en « w

, , O O OD Ci} <—I t-η t—I 3 D W VO

— . ΙΛ /Tl ^ y—\ P>^ _I <v\ I .1 #1 f I I . _- J—* 29 Γ^Ι ml g| J sl T^> ^ is s s s

CM IN m « ° (N IN IN ^ O O ¢3 CD

CN '-^0'-'-^0,“^0'Hr^‘H^'H'-<Q0000'Hrn ° ° V| ° V| O o V| V| V| V|

co ^ CD

^ 3 m m m S m ° ° ° °. £

S - S ο ο ο " ο " o " " N " - o o 2 -1 S

° VI ° V| V| V| ΟΊ Λ1 ϊ—I 00 GO 00 0D CD ^ CD r-t 00 CM CNJ ^ϊ* i—I i—I CN CN C\| ^

CN

to 3

JT CD VD CD CD CP

.2 ® s « N °. S « ® ® a ° ° S

PCN 00 Ο0 ΟΛ H VI V| V| V| V|

*H

43 ---------------------

? ” H H H H 5 ri rf H ». " 5 2 °· °· s “ ; J

^ Ο ° ° Ο ' Ο ° Λ

0 V| ° V| VI

ΰ -----------------I-----

‘H CD CD D D

^:{rt mm m m ° °m ^ ^ S. S S

C 3 S O N O O O S ~ ° O rt ~ - 5 O ° o' ” Λ

Η φ VI VI ° VI VI

4J --------------------- h m

rtj” CD CD CD CD CD CD CD CO CQ CD CD CD

8 3 3 ° °. K ° ° ° ° ° ° » „ » « °. °. ° „ * H ^ J^oo -ooooooo Q-™0'^ooo™o j§ >1 V| V| ° V| V| V| V| V| V| V| ° V| V| V| n H --------------------- H ej

•rt (3 CD CD COCDCDCPCOCOCO CDCDCDCDCD

2 N _. oomooooooo ooooo *r

TD» - 'CM -,, -----. NO

Pi r]_ ”oo ^OOOOOOO^^OOOOO^ ·*· 2 -. V| V| V| V| V| V| V| VI V| V| V| V| V| V| * ·· h Γ) • · <D LJ_____________________ ···*: £ §

• · CO ^ CD CD CD CO CD

H m ^crjin J5 m m cm cnmcr>00000ri • 22 iS CM 0 Ο Ο ο ο Ο 00000000Λ •*·^· rj ° V| V| V| V| V| • *« fi * t N ---------------------

• M

; * *“* CO CD cD CD — CD CD CD CD

*·» 0 co° 00ir>0CM LOOOOO ^ flj ^^^JO^OOq'O^^^^ OOOO-1 ! 2 5 V| VI V! VI ° ° VI V| V| V| Λ *·* <0 & --------------------- cn cn . .·. Γ0 m 2 £ o • t t rfjCQ^H'crr' >·· _ oc σι σι cm ,.. 0 oc σ. oc « rn

, , U OC0[Jr-I^HrHdDn ID

·· cDtSCl^Or-rHol.-lr-lr-llJU-H .-Η ,H ^ Cl m * » _9C ««I v—»J —u /-Tv i ^r* ^r* *4* i , ~-i , _„ . λ A , jo VO Ά W Φ S ° o ° O ° ° ° O o ° ° ° ° Λ V| V| VJ V|

VO VO

r~ m lo £ £ ® S ^ ° cm

fO C\) i*.<Hr-H *» <H t—fr-1 CO

w ° ° o o o ° o 0- n v. vi ° g --------------------

KQ\DKO\&\£)\QKQ*sQ n \D KD KD

B ,ιηοιηοοοοοοοο,ηίίΊοοοο.^ •ri J« oj «. c\) ..·.....

*> - o ..00000000^^0000^10 Ή V| VJ V] V| V| V| VI VI VI ° V| V| V| V| Ή -P --------------------

Ä 10 VD VO VO VO VO

? s s a « ^ s £ ·". s s ^ N « N M

- O o o'o o 3 ° O ° o o ° ° ° ° " 0 ° VI V| V| V| V|

M

P --------------------

•H Ό VO VO VO

> lA m ° λ ° ° ° £ c ϋ ° ° ° ° o

H ffl VI VI VI VI

d ti--------------------

IB J VO VO

•ö CO ° O LD ^ . j y Ν^(Μ·»Η^Ηω^*·!Γ(Μ^ΜΗ'ΝΗ«φ

Φ -g, ° ° O

j5 >i vi vi B H--------------------

pm £3 VO VO A

5"^ΙΓ> LO *n ^ oo^LO^r

·§, S' N H <N H rl ~ iH rH iH ^ CM

. . * * ° o ° ° 0- O

• . Ϊ ö ,* VI VI °

• ·* SU

• · Φ M-------------------- • <p ö ·*»'· Tl 2b # W mmLn ^ \o \ω ko kd 1 Z - S “1 il a 2 s 5 ° - „ - 5 ° = = ° - ™ ::: JJ n o 0. o ^ . - 0- 0- ° o 0 0- ° => => ° o -

··· · vj ° ° ° V! VI V| VI VI

• tt s

« · H

• · ** -------------------- • ·* • · ^ _ VD VO VO VO λ :.: : β n ^ m <m m ° ^ ^ ° ° ^ s *·· Cd cm o .. o ° o ° ° ° .

: : > ° VI VI VI VI o Λ

·*· CO

&

LO VO

« · m o r-i o ov 0s! <y\ cm O o crv eri tn m , . U OOOH^^Hr-IpnW m

· *3 νοΟ'ιΓ'-ΟΙ^ρΗΓΟρ-Η,Ηρ-Ηυυ-Η rHrH <3< Q

* m. Λ JC m *—M *-M r—— rcv . I —T* __I J “r. | -u I .— λ i 31

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös osc mikrobivastaista aktiivisuutta in vivo kokeellises soituja tartuntoja vastaan laboratorioeläimissä. K annosta testiyhdistettä annettiin hiirille, jotka 5 keellisesti tartutettu testiorganismilla, havaitt visuus mitattiin EDso-arvona [tehokas annos mg/ke testieläimistä suojaamiseksi; katso w. Wick et Bacteriol, 81 (1961) 233 - 235]. Malliyhdisteille EDso-arvot esitetään taulukossa 4.

10 _Taulukko 4_

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus in \ __ED5q (mq/kq/2)__

Yhdiste Staphylococcus Streptococcus Strep __aureus__pyogenes__pnei vankomysiini__1,2__0, 8__ A8284 6A__0,19__0,084__( A82846B__0,25__0,12__( A82846C__lj_3__1^5___ _2__0,27__0,014__0 !*\i 4 0,36 0,012 0 « * - - Ml ' - ' ~~ _5__0j_13__0,039__0 :/. 14 0, 43 0,37 > !·*·! 22 0,049 >0,5 > 29 0,088 0,1 0 « · ·----‘-- y./ 36__0,19__0,28__( _46__n.d.__0,378__0 49 0,053 0,045 < ···------ so 0,1 0,047 0 • « Λ 32

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus in v __EDsn (mg/kq/2)__

Yhdiste Staphylococcus Streptococcus Strep __aureus__pyogenes__pnei _90__n.d.__0/ 058__0 _93__n.d.__0,074__0 _94__ru_d.__0,16__0 _97__rud.__0, 066__0 100__rud^__0,062__0 _104__n^cL__0,12__0 _105__n.d.__0,12__0 106__n_!_d.__0^2___0 _107__n.d.__0,27__0 _108__n.d.__0, 046__0 111__rnd.__0,099__0 114__n^__0,091__( _118__rud_.__0,91__0 _119__n.d.__0,16__( _122__n.d.__0,23__( 123 n.d. 0,076 0 ft · -----*--- V*: 124__n.d._ 0,092__0 ft _131__n.d.__< 0,031__0 _211__n.d.__< 0,031__0 O 223__n.d.__< 0,031__<_ :229 n.d. 0,058 0 2***2 230 n.d. 0,046 0 «•ft --1-1---1-- n.d. = ei suoritettu ft · · • « · • «ft

Monien kaavan I mukaisten yhdisteiden mik 33

Enterococcus faecalis, keskimääräinen geometri (mg/ ml}], jolloin määritys suoritettiin käyttäe: omaista liemen mikrolaimennusmääritystä. Loppupiste tiin 24 tunnin inkuboinnin jälkeen. Disakkaridiosa 5 sokerin modifioinnilla saadaan parempi aktiivisuu mysiiniresistenttejä kantoja vastaan kuin kantagly diantibiootilla.

Taulukko 5 10 ___

Yhdiste nro Vankomysiini- Vankomys ___resistentti kanta__herkkä vankomysiini__282__3*j _A82846A__> 64__1*Ί _A82846B__29__0*2 _A82846C__353__l*j

_2__0, 044__0,00C

_4__0,50__0*JDi _5__0, 50__0,01 _14__0,50__0*7_ V-l 20__4*8__0*1 •:”i 21__5*7__12

22 1,0 1,S

··· ψ - f r— s"*: 23__5^2_ 2,c «·· : 29__0,21__0^03 .’···! 33 2,8 0,1 _34__4^0__3^4 . .·. 35__5j_6__0j_2_ 36 0,25 0,2 • · ----1 - f— • · ··· An n rs n 34 _53__0,35__0j_2_ _54__1/Z__g/5 _57__0,35__0, 04 _59__51__0^4.

_61__16___0,_6 _62__9/5__g// _63__54__0j_§_ _64__0,71__OjZj _68__6/7__(/2.

_69__13__(/4.

_70__2/3__0,08 _79__0,84__0,04

_80__1/7__0j_Z

_81__1/)__0,04

___85__3^_4__OjZ

_86__/4__g/)j _87__0/71__0/)4 _88__1/7__0//: _90__0,71__0,04 91 2,8 0,1 « ·----- V·: 92__1/7__0,08 ”*· 93__0,42__0/)4 Ι.Γ: 94__0,50__0/)4 ___95____\jJ__ 0,05 :96 1,4 0,1 97 0,71 0,05 ··· r

_98__2j_4__0,0S

_100__0,71____0,04 .·*·. 102 2,0 o,i: • 4 ‘ “ Γ —1 f • · · 35 _no__n_7__ο,ο' in__o,7i__Oj_o: _113__0,84__O^Oi _114__0,59__on _115__8^0__on _Π7__4^_8__on.

_118__0,84__gni _ 119__0^59__gn _122__no__Oj_Ol 123__1,0__0,0' _124__0,84__gn _125__3jA__gn _126__nj__gn _127__nj__gn _128__2j_0__on _129__27__m _131__gnn__gng _132__lj2__gni _133__4,0__on 135 4,8 0,2 * » ,. — — 9 9 137 6,7 0,3 * “ —--- 142 45 I,.1 * · :.:: 143__2j3__O^Oj

O 144__11__9J

!.: : 1*6__§4_ lj 147 25 1,: _148__0,15__goi : 150__i^Z__gn ·*··- 153__nj__0,06 36 174 _19__0*7 _182__13__0*2! _193__2__o*g; _194__2^_4__0,01 _203__1*0__0*0: __206__1*7__0,01 _209__1*2___All _210__ 0,84__0, 0' _211__0*35__ο,ο: _212__0,50__0*0.

_213__1*0___0*5 _215__2*1.__0*2 _216__0,35__0*1 _218__1, 0___Q*1 _219__0,71___0*1 _221__0*71__o*a _222__0*84__0*0; _223__0,79__g*o.

_224__0, 63__0*0.

_225__0,63__0*1 _228__1*0__0*1 __229 0,50__0*0: :230 __0,35___ο*α 231 l, 7 ο,ι *»« - . , -1---- —*— :V: 237__i*o__o*a :*··. 240 1 1,19 oTo . ,·, Monet maitohappobakteerit, mukaan lukiei * · .*··. Leuconostoc-, kaikki Pediococcus- ja jotkut Lactol 37 biology 26 (1988) 2064 - 2068]. Kaavan I mukaiste teiden mikrobivastaisen aktiivisuuden yksi tärkeä ta on niiden aktiivisuus vankomysiiniresistenttej happobakteereja vastaan. Esillä olevat yhdiste 5 käyttökelpoisia vankomysiiniresistenttien maito! teerien, kuten Leuconostoc-, Pedicoccus- ja Lactot lajien, kasvun inhiboimiseksi ja siten potilaiden puolustuskyky on alentunut, tartuntojen tämän ryh teereilla kontrolloimiseksi. Tätä aktiivisuutta es 10 taulukossa 6, jossa esitetään yhteenvetona verta liyhdisteiden aktiivisuudesta edustavia vankom^ sistenttejä maitohappobakteereja vastaan [Pedicoc dilacti, Pedicoccus pentosaceus, Leuconostoc laet conostoc mesenteroides, Leuconostoc pseudomesent 15 Leuconostoc citreum ja Lactobacillus confusus, V. räinen geometrinen MIC (mg/ml)], jolloin määrity tettiin käyttäen tavanomaista agar-laimennosmä aivo-sydäninfuusio-agarilla.

• * • « · • «« • « ψ 9 9 9 ♦ t » »

• » I

I·· t • · * « 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 ·*· 9 999 9 9 9 « 999 9 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 m Λ m 38 co 3 H w ίΟιΠ O^rHCO-HOO^COtOtO^tiirHT-t J3 C ^ Λ O § 3 o o u nj (rt ö 3 °

3 n g ^ KO QO CO

TO O Φ ._| CM ΓΗ^ίώ^ίο^ΠΓ^Γη^^ ΊϊίΟ

* nk i i i—1 i—t—I

> S -H Λ A Λ Λ -ri 3 0 rt φ -P ^ s ; 1 o o c O 4-> Φ W — ij to tn Q) ^ ^ 00

n OOJOoilcMIMVDCMVDCM^il^^rtMCM

T. Cg-H^H^COfO.HCO-HOO^^^COcOrO

•H O O O Λ Λ > O TS M Λ Λ Λ 3 3 ω ö ω ω

.3 .3 W

Η a________________ § ίυ w Λ .H -Ρ ϋ φ ^Γ 2 -Ρ Ο Ό 'ϋ! Φ -Μ Ή Ο ΦΛ η ο > ^

Ρ m ο Μ Μ (Μ !ί, kOtO — rH^kD^^rtOtDOOO

m1'· ΰφαίο'-^ηΗιΗ^ιΗ, 3 .h to t£> r- r~ rH .η ZJ 0 4J -H rH Λ ^ 3 *d o c a< Λ U 3 ω ω Ä *sL <1> to Φ >( ^ 3 Φ Ai c ^ ------------------ $ i o « m Ö* o rt 3 m « ° „ / ^ J flj Ojj \ \· £ U g O 2 S ^ ^ ^ a? a? ltT -· ^ ^ ω ^

·:··: S S S " iS

* ** φ ω . . H 3 Ai • · * — :.: : c -~---------------

.*“*. S CO W (N

• · Jh 3 3

··· 2 U CJ O

• .· Λ Οϋ>«.^ ··· · UWHJO iHrH',3',Ht£)tDcr>kOCMi-l

... O O -H t-π . CO in CO

• · -H jj Ai Λ *...* T) C to φ φ φ VO Dj Oi Ai r

··:·· -g » -h S

5 3 ti „ 39

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttis tumukset ovat myös osa tätä keksintöä. Täten edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan sa, voidaan koostaa oraalista tai ruoansulatuskan 5 kopuolista antoa silmällä pitäen bakteeritartuntoj peuttiseksi tai ennalta ehkäiseväksi hoitamiseksi.

Esimerkiksi yhdistettä voidaan sekoittaa ta siin farmaseuttisiin kantajiin ja täyteaineisiin tää tablettien, kapselien, eliksiirien, suspen 10 siirappien, vohvelien ja muiden vastaavien muodos van I mukaista yhdistettä käsittävät koostumukset vät noin 0,1 - noin 90 paino-% aktiivista yhdis-yleisemmin noin 10 - noin 30 %. Koostumukset voiva tää tavanomaisia kantajia ja täyteaineita, kuten 15 tärkkelys tai gelatiini, laktoosi, sakkaroosi, mik nen selluloosa, kaoliini, mannitoli, dikalsiumfo natriumkloridi ja algiinihappo.

Hajottavia aineita, joita tavanomaisesti k tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa, ovat 20 melloosi, mikrokiteinen selluloosa, maissitärkkel; .·, : riumtärkkelysglykolaatti ja algiinihappo.

• **

Tablettisideaineita, joita voidaan sisälly » 9 . * kaan, ovat arabikumi, metyyliselluloosa, natriumk • · « metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni (Povidon * * ]··;' 25 roksipropyylimetyyliselluloosa, sakkaroosi, tärkk

Ml : etyyliselluloosa.

»M

Voiteluaineita, joita voidaan käyttää, ova siumstearaatti tai muut metallistearaatit, stearii silikonineste, talkki, vahat, öljyt j a kolloidi ne: 30 oksidi.

40

Laskimonsisäiseen (i.v.) käyttöön antibioot liukoista muotoa voidaan liuottaa johonkin tavano käytetyistä laskimonsisäisistä nesteistä ja anta; siona. Tällaisia nesteitä, kuten esimerkiksi fysi 5 suolaliuos, Ringerin liuos, tai 5-%:inen dekstroo voidaan käyttää.

Lihaksensisäisesti annettaviin valmisteisii teen sopivan liukoisen suolamuodon, esimerkiksi h ridisuolan, steriiliä koostumusta voidaan liuotta 10 voidaan antaa farmaseuttisessa laimentimessa, kut< geenivapaa vesi (tislattua), fysiologinen suolal: 5-%:inen glukoosiliuos. Yhdisteen sopivaa liuken muotoa voidaan valmistaa ja antaa suspensiona ves sessa emäksessä tai farmaseuttisesti hyväksyttäväs 15 pohjassa, joka on esimerkiksi pitkäketjuisen ra esteri, kuten etyylioleaatti.

Oraaliseen käyttöön antibiootin sopivan s don, esimerkiksi hydrokloridisuolan, steriili k koostettuna laimentimeen, kuten tislattuun tai de 20 tuun veteen, on erityisen käyttökelpoinen.

.’.j Vaihtoehtoisesti antibiootin yksikköannos voi olla antibiootin, edullisesti suolamuodossaai * * . sopivassa laimentimessa steriileissä, hermeettise: * · · jetuissa ampulleissa. Antibiootin pitoisuus yksik /··’ 25 tuksessa voi vaihdella, esimerkiksi noin 1 %:s • · · ··· · 50 %:iin riippuen antibiootin nimenomaisesta muoc : sen liukoisuudesta ja lääkärin toivomasta annokses'

Lisänäkökohtana tämä keksintö antaa käyttö telmän tartuntasairauksien hoitamiseksi, etenkin 30 joita ovat aiheuttaneet gram-positiiviset mikro-or 41 stafylokokin aiheuttama sydämen sisäkalvon tule stafylokokin aiheuttama verenmyrkytys- Eläin voi o alttiina mikro-organismille tai sen tartuttama. Me mukaan eläimelle annetaan kaavan I mukaista yh 5 määrä, joka on tehokas tähän tarkoitukseen. Yleens tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä on ann< on noin 0,5 - noin 100 mg/kg. Edullinen annos on i noin 60 mg/kg aktiivista yhdistettä. Tyypillisest: annos täysikasvuiselle ihmiselle on noin 50 mg - ne 10 Tätä menetelmää käytettäessä antibiootti antaa yhtenä päiväannoksena tai useina annoksina p Hoito-ohjelma voi edellyttää antoa pitempien aika ajan, esimerkiksi useiden päivien tai 1-6 viike Määrä kohden annettua annosta tai annettu kokon 15 riippuvat sellaisista tekijöistä kuin tartunnan li vakavuus, potilaan ikä ja yleinen terveydentila, ; antibiootin sieto ja tartuntaan liittyvät yksi tai mikro-organismi.

Kätevä menetemä hoitomenetelmän harjoittami 20 antaa antibiootti laskimonsisäisenä infuusiona. Te • \ : nettelyssä antibiootin sopivan liukoisen suolan s f 9 koostumusta sisällytetään fysiologiseen nesteeseer • 9 • · 5-%:inen dekstroosiliuos, ja saatu liuos annetaan • · « *11/ ti i. v. -nestesiirtona. Vaihtoehtoisesti i.v.-i: • « /··* 25 "piggy-back"-menetelmää voidaan myös käyttää.

• · · ••j · Tämän keksinnön toiminnan täydellisemmäksi • · . . * '··.* nollistamiseksi esitetään seuraavat esimerkit, j kuitenkaan tule tulkita keksinnön suojapiiriä r< J : : viksi.

»·· :***; 30 Esimerkki 1 *·· 42 seos kuumennettiin 70 °C:seen, jossa sitä pidettii 2 tunnin ajan. Sitten liuokseen lisättiin natriu borohydridiä (554 mg, 8,83 mmol, 6,9 ekv) . Kuume 70 °C:ssa jatkettiin vielä 1,75 - 2 tunnin ajan, mi 5 keen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötil haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännöstä laime vedellä {150 ml) ja kylmäkuivattiin kiinteän ainee seksi.

Kiinteää ainetta puhdistettiin preparati 10 käänteisfaasikorkeapainenestekromatografiällä (HPL täen Watersin 3 x (40 x 100 mm) C18 Nova-Pak -pa Watersin C18 Nova-pak -valvontainserttiä ja TEAP-systeemiä. Analyyttinen menetelmä analyysiin oli TEA/fosforihappo (TEAP), pH 3, gradienttisyste 15 ajankohtana 0 5 % CH3CN / 94,8 % H20 + 0,2 % TE pidettiin vakiona, ja ajankohtana 20 minuutti CH3CN:ää / 39,8 % H20:ta + 0,2 % TEAP:ta, joka p vakiona. Käytetty UV-aallonpituus oli 235 nm ja nopeus oli 2 ml/minuutti. Analyysi suoritettiin 20 Watersin Nova-pak C18 RCM -kolonnia (8 x 100 mm) : pak C18 -valvontainserttiä. Suolanpoisto tuottees • n teisfaasipuhdistuksen jälkeen on välttämätöntä tä • « . menetelmää käytettäessä.

*;;/ Suolanpoisto suoritettiin lisäämällä puh • * *···* 25 tuote 5-10 ml: aan H20:ta. 1 N HCl:ää lisättiin • · !*·* · tain ja samalla sekoittaen näytteen liuottamise ··· tänä ajankohtana oli noin 1-3. Sitten liuoksen tettiin 8,2:ksi lisäämällä 1 N NaOH-liuosta. Li saostui valkoinen kiinteä aine. Seos jäähdytett 30 suodatettiin ia sitä kuivattiin tvhiössä huoneen 43

Esimerkki 2

Yhdisteen 4 valmistus

Seokseen, jossa oli A82846B.triasetaattia 0,848 mmol, 1,0 ekv) metanolissa (100 ml) argon-s 5 sussa, lisättiin p-fenoksibentsaldehydiä (298 ir mmol, 1,8 ekv). Saatua seosta keitettiin palautus taen 2 tunnin ajan. Sitten liuokseen lisättiin syaaniborohydridiä (326 mg, 5,18 mmol, 6,1 ekv) . mistä palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 2 tunn 10 minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenläm ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin.

Tuotetta puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:1 täen TFA-puskuria. Analyyttinen menetelmä analyysi suoritettiin käyttäen Watersin Nova-pak C18 RCM -15 (8 x 100 mm) ja Nova-pak C18 -valvontainserttiä 2,0 ml/minuutti lineaarisella gradientilla 15 % a rilliä / 0,1 % TFA:ta ajankohtana 0 80 % aset liä / 0,1 % TFA:ta ajankohtana 15 minuuttia. Tuott sältävät fraktiot todettiin ultraviolettivalopyyh 20 235 nm:ssä. Orgaaninen liuotin poistettiin ha fraktioista ja seos kylmäkuivattiin valkoiseksi ki aineeksi, jolloin saatiin 0,618 mg p-fenoksibe • · . A8284 6B-yhdisteen 4 »tris (trifluoriasetaatti) suolaa • · · saanto) . Suolanpoisto tai jatkopuhdistus ei ollut • · 25 Tämä menetelmä on myös erityisen käyttökelpoinen y * * * * 2 valmistamiseksi, jolloin fenyylibentsaldehydi lähtömateriaaleista.

Esimerkki 3 : Menetelmä B

:***: 30 Yhdisteen 176 valmistus 44 tioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihd tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin jäännös. Tuotti distaminen suoritettiin preparatiivisella käänte HPLCrllä käyttäen Watersin 2 x (40 x 100 mm) C18 5 -panosta ja Watersin C18 Nova-Pak -valvontain; Eluointi suoritettiin käyttäen 30 minuutin Iin gradienttia (ajankohtana 0 minuuttia 95 % (0,5-%:ista trietyyliamiinin vesiliuosta, jonka säädetty 3:ksi fosforihapolla) / 5 % CH3CN:ää —» aja 10 30 minuuttia 20 % TEAPrtä / 80 % CH3CN:ää) virtaus ollessa 40 ml/minuutti ja suorittaen UV-detek nm:ssä. Haluttu fraktio haihdutettiin tyhjössä minkä jälkeen siitä poistettiin suolat käyttäen 1 Sep-Pak-panosta alla kuvatun mukaisesti. Tällöin y 15 tä 176 saatiin 22 %:n saanto (60 mg).

Saadusta tuotteesta poistettiin suolat seur Watersin Sep-Pak-panos esikostutettiin metanolille kolonnitilavuutta) ja käsiteltiin sitten vedellä kolonnitilavuutta). Näyte liuotettuna minimitil 20 vettä panostettiin Sep-Pak-kolonniin, joka pestiä] : vedellä (2-3 kolonnitilavuutta) ei-toivottujen • i« • · poistamiseksi. Sitten tuote eluoitiin tarkoituks * · . sella liuotinsysteemillä, tyypillisesti 1:1 CH3CN/H; • · · *11/ ja/tai metanoli. Orgaaninen liuotinkomponentti poi j * /·;" 2 5 tyhjössä ja saatu vesiliuos kylmäkuivattiin loppu * ·\ 5 saamiseksi.

Esimerkki 4

Yhdisteen 229 valmistus S,·/ Kolmen litran 3-kaulakolvi varustettiin p :***; 30 jäähdyttimellä, typen sisäänvirtausputkella ja y 45 riumsyaaniborohydridiä (0,84 g, 1,33 x 10'2 mol, ja sitten metanolia (500 ml). Saatua seosta ke palautusjäähdyttäen (noin 65 °C) .

Tunnin palautusjäähdyttäen keittämisen 5 reaktioseoksesta oli tullut homogeenista. 25 tunni tusjäähdyttäen keittämisen jälkeen lämpölähde poi ja kirkas reaktioseos mitattiin pH-mittarill 58 °C:ssa). 1 N NaOH-liuosta (22,8 ml) lisättiin tain pH:n säätämiseksi 9,0:ksi (54,7 °C:ssa). Kolv 10 tettiin tislauspäällä ja seos haihdutettiin osit tyhjössä 322,3 g:n painoiseksi pitäen astian 1 40 - 45 °C:ssa.

Tislauspää korvattiin lisäyssuppilolla, jol· si 500 ml isopropanolia (IPA) . IPA lisättiin ti 15 liuokseen, jonka lämpötila oli huoneenlämpötila, t Kun noin 1/3 IPA:sta oli lisätty, muodostui rakei ka. Loput IPA:sta lisättiin nopeammin sen jäi) saostuminen oli alkanut. Kolvi punnittiin, ja se tiin sisältävän 714,4 g IPA/metanoli-lietettä.

20 Kolvi varustettiin jälleen tislauspäällä j töä tislattiin osittaisessa tyhjössä lopun metanol tamiseksi. Saatua lietettä (377,8 g) jäähdytettii f t . timessa yön yli. Raakatuote suodatettiin polyprop^ • · * **;/ kun läpi ja se huuhdottiin kahdesti 25 ml :11c • · /··* 25 IPA:ta. Materiaalia imettiin kuivaksi suppilossa * » » «J tin ajan, minkä jälkeen se sijoitettiin tyhjöuunil maan 4 0 °C:seen. Talteen saatiin vaaleanpunainen aine (22,87 g, teoreettinen saanto 22,43 g). HPLC-standardiin verraten osoitti 68,0 % yhdistettä 22 30 kloorifenyyli] bentsyyli-A8284 6B) epäpuhtaassa ki 46 kuria / 60 % CH3CN:ää ajankohtana 20 minuuttia, vesipohjainen puskuri oli TEAP (5 ml CfoCNjaa, 3 m rihappoa 1 000 ml:ssa vettä).

Esimerkki 5 5 Taulukossa 7 esitetään yhteenveto malliyhd valmistuksesta ja tietyistä fysikaalisista ominai ta. Tuotteen saanto laskettiin käyttäen kaavan II yhdisteen määrää rajoittavana reagenssina. Seuraa1 mit esiintyvät taulukossa 6 ja ne määritellään täs 10 netelmä" viittaa esimerkeissä 1 ja 2, tai 3 kuvatt teesimenetelmään. "Reagenssiekvivalentit" viittaa din ja pelkistimen mooliekvivalentteihin suhteessi II mukaiseen yhdisteeseen. "FAB-MS (M+3H) ,T viitta, atomipommitusmassaspektrometriaan.

15

Taulukko 7

Yhdiste Saanto Menetelmä/ Reagenssiekvivalentit nro__(%J__DMF:MeOH__(aldehydi/NaBHsCN) 2__45__A/l: 1__1,7/6, 9__ : 4 20 A/0:1 1,8/6,1 * ·· -- ------ - 5__30__A/0:1__1,8/6,1__ : ·* 14 5,4 A/l: 1__1,9/4,2__ M5 20 5 A/l: 1 1,8/1,8 • · - ' 111 ' f " 9 - !*·:* 21 11 A/l: 1 1,8/1,8 • · ·-------- !:!.5 22__8__A/l il__1,8/1,8__ ‘•••! 23__ND__A/0:1__1,8/3, 6__ 29__39__A/0:1__1,6/1,6__ !..V 33 ND A/l: 1 1,8/1,8 IM ” · M Pi Δ /1 * 1 10/10 47 yhdiste Saanto Menetelmä/ Reagenssiekvivalentit nro (%) DMF: MeOH (aldehvdi/NaBfhCN) 51 __32 A/0:1__1,571,5 52 __31__A/0:1__1,5/1,5__ 53 __43__A/0:1__1,571,5__ 54 __4 A/l: 1__1,871,8__ 57__29 A/0:1__1,571,5__ 59__ND A/l: 1__1,871,8__ 61 __24__A/0:1__1,171,5__ 62 __ND__A/l: 1__1, 8/1,8__ 63 __ND__A/l: 1__1,871,8__ 64 __30__A/0:1__1,571,5 68 __ND__A/l: 1__1,8/1, 8__ 69 __ND__A/l: 1__1, 8/1,8__ 70 __44__A/0 :1__1,1/1,5__ 79 __ND__A/l: 1__1,871,8 80 __46__A/0:1__1,571,5 81 __52__A/0:1__1,571,5__ 85 __30__A/0:1__1,571,5__ 86 45 A/0:1 1,5/1,5 • 4 - - ^ — !·'··' 87__42__A/0:1__1,171,5 88__36__A/O-.l__1,1/1,5__ !.·’· 90__13__A/l: 1__1,871,8 O 91__20 A/l: 10__1,571,5__ 92 __23 a/i;iq__1,5/1,5__ 93 42 A/0:1 1,5/1,5 4··----1-1-- 94 __41__A/0:1__1,171,5__ ; ·.*; 95__49__A/0 :1__1,171,5 .···. 96__34__A/0:1__1,171,5__ • Λ * 48

Yhdiste Saanto Menetelmä/ Reagenssiekvivalentit nro__(%J__DMF:MeOH__(aldehydi/NaBfoCN)__ 106 __ND__A/l:l__1,7/2,0__ 107 __ND__A/l-.l__1,1/1,1__ 108 __ND__A/0 :1__1,8/1,8__ 109 __ND__A/0 :1__1,8/1,8__ 110 15__Ä/0 :1__1,1/1,5__ 111 __ND__A/l: 1__1,8/1,8__ 113 45__A/0:1__1,1/1,5__ 114 __52__A/0 :1__1,1/1,5__ 115 39__A/0 ; 1 1,1/1,5__ 117 29__A/0:1__1,5/1,7__ 118 __28__A/0:1__2/1,5__ 119 __41__A/0:1__1/1,5__ 122 __24__A/l-.l__1,8/2,6__ 123 55__A/0 :1__1,1/1,5__ 124 __17__A/l: 10__3/1,5__ 125 __36__A/0 :1__1,5/1,8__ 126 __26__A/0:1__1,6/1,8__ 127 54 A/0:1 1,1/1,5 ♦ «----t-- 128 __34__A/0:1__1,4/1,8__ 129 ND__A/l: 1__1, 4/1, 8__ 131 42 A/0:1__1,1/1,5__ O 132 49__A/0 :1__1,1/1,5__ : 133 41 A/0:1 1,1/1,5 135 ND__Ä/l; 1__1,8/1,8__ 137__ND__A/l: 1__1,8/1,8__ . 142 ND A/l: 1 2,5/5,4 .**·. 143__ND__A/l: 1__1,8/1,8__ 49 1 1

Yhdiste Saanto Menetelmä/ Reagenssiekvivalentit nro (%) DMF:MeOH (aldehydi/NaBfoCN) 157__9__A/l: 1__2,7/5,4__ 159 13__A/l: 9__1/1,6__ 162 ND__A/l: 1__3,1/6,9__ 165 __21__A/l: 1__2,0/4,9__ 166 __20__A/l: 1__2,0/6,2__ 173 51__A/l: 9 1,3/1,7__ 174 35 A/l: 9__1,5/1,6__ 182__17 A/0 :1__1, 6/6,3__ 193 24 A/l: 10__2,0/1,5__ 194 27__A/l: 10__2,0/1,5__ 203 15__A/0:1 _1,1/1,1__ 206__11__A/0:1__1,1/1,1__ 209 __20__A/l: 1__1,0/1,6__ 210 __35__A/0:1 1,0/1,0__ 211 26__A/0:1__1,3/1,8__ 212 48__A/l: 1__1,1/3,1__ 213 56__A/l: 1__1,0/3, 6__ 215 35 A/0:1 1,3/1,8 • t--- " - -------- ------ 216 31 A/0:1 1,3/1,8 * 218 __24__A/l: 10__1,2/1,5__ 219 24__A/l: 1__1,4/3,5__ O 221__42__A/0:1__1,3/1,8__ 222 20__A/0:1 1,1/1,1__ 223 32 A/l:l 2,4/4,5 -------------—-— —---~ -— -- 224 36__A/l: 1__1, 6/5, 6__ ; ;·; 225__ND__A/0:1__1,1/1,1__ 228 21 A/0:1 1/1,1 * · ' 1 ---- - 1 " Γ -- 50

Yhdiste Saanto Menetelmä/ Reagenssiekvivalentit nro__(%)__DMF: MeOH__(aldehydi/NaBHsCN) 243 20__A/0:1__1,1/1,1__ 244 24 C/Q: 1 _1,1/1,1__ ND = ei määritetty

*M+H **M+2H ***M+4H 5 ****m+6H

Esimerkki 6 Kapselikoostumus 250 mg yhdistettä 2 sisältäviä kapseleita v 10 taan käyttäen seuraavia aineosia:

Aineosa Fa yhdisteen 2 HCl-suola 25 maissitärkkelys, virtaava jauhe 15 maissitärkkelys 14 15

Yhdistettä 2 (HCl-suolana, 255,4 mg), maiss lystä virtaavana jauheena (150 mg) ja maissitär : (144,6 mg) sekoitetaan sopivassa sekoittajassa, kun • »i on homogeeninen. Seoksella täytetään kovagelatiin * · . . 20 nettotäyttöpainoon 550 mg.

9 · · ♦ ♦ # 9** · 999 m * *···* Esimerkki 7 • » • · · *·* * Kapselikoostumus ·...· 250 mg yhdistettä 229 sisältäviä kapseleita 25 tetaan käyttäen seuraavia aineosia: • · · • « · ·· ·

Aineosa Pa 51 (144,6 mg) sekoitetaan sopivassa sekoittajassa, kun on homogeeninen. Seoksella täytetään kovagelatiin nettotäyttöpainoon 550 mg.

Esimerkki 8 5 Suspensiokoostumus

Yhdisteen 2 steriiliä ei-liukoista muotoa j tai se seulotaan suspensioon sopivaan partikkelikok mä partikkelimateriaali suspendoidaan seuraavaan ka; 10 Aineosa Pa lesitiini 1 natriumsitraatti 2 propyyliparabeeni 0, tislattua vettä q.s. haluttu til 15

Esimerkki 9 Suspensiokoostumus

Yhdisteen 229 steriiliä ei-liukoista muoto taan tai se seulotaan suspensioon sopivaan parti 20 koon. Tämä partikkelimateriaali suspendoidaan se ; kantaj aan: * ·» * · . . Aineosa Pa • · · lesitiini 1 * · " 25 natriumsitraatti 2 • * : propyyliparabeeni 0, *·* tislattua vettä q.s. haluttu til.

: Esimerkki 10 :***: 30 Tablettikoostumus 52

Aineosa Pa lesitiini 1 natriumsitraatti 2 propyyliparabeeni 0, 5 tislattua vettä q.s. haluttu til

Esimerkki 11 Tablettikoostumus

Valmistetaan 250 mg yhdistettä 229 sisältä 10 lettejä, joiden koostumus on seuraava:

Aineosa Pa.

lesitiini 1 natriumsitraatti 2 15 propyyliparabeeni 0, tislattua vettä q.s. haluttu til

Esimerkki 12 Tablettikoostumus 20 Valmistetaan 250 mg yhdistettä 2 sisältäviä teja, joiden koostumus on seuraava: ♦ ♦ · • · ** · Aineosa Pa : yhdisteen 2 HCl-suola 25 25 mikrokiteinen selluloosa 10 : kroskarmelloosi-natrium 12 M» · ·*’: providoni 12 *# * magnesiumstearaatti 3, . steariinihappo 4, * · · #···. 30 puhdistettu vesi 0, 53

Aineosa Pa yhdisteen 229 HCl-suola 25 mikrokiteinen selluloosa 10 kroskarmelloosi-natrium 12 5 providoni 12 magnesiumstearaatti 3, steariinihappo 4, puhdistettu vesi 0, • « * · · • « 9 » 1 * · 1 • · Ψ ··· # · • · • 1 * « 1 * 1 · e · · # • · · ♦ 1 • · » • ♦ m • · · + · • · • 1 • ·1

Claims (26)

1. Yhdiste, jolla on kaava (I) ?H 9H R*—R6—

0 Cl hT S VO « QJ^Y* H2>( ch2c JL xA OH Η0^Λ)Η • 5 • < « • «· , I jossa X on vety tai kloori, R ja R ova / / vankosaminyyli, R7 on Ci-i2-alkyyli-R9 ja on kiir ··· * R :n aminoryhmään ja R on ryhmä, jonka kaava on S : s’: 10 ::: jossa: 4 4 4 4 _ (iii) Ci-6-alkyyli, (iv) Ci-6-alkoksi, (v) halogeeni-Ci-e-alkyyli, (vi) halogeeni-Ci-e-alkoksi, 5 (vii) hydroksi, ja (viii) Ci-6-tioalkyyli; r on 1 - 5; edellyttäen, että q:n ja r:n ole yli 5; Z valitaan ryhmästä, jonka muodostavat: 10 (i) yksinkertainen sidos, (ii) kaksivalenssinen Ci-e-alkyyli, joka on tuoimaton tai substituoitu hydroksi11a, Ci-6-alkyyl Ci-e-alkoksilla, (iii) kaksivalenssinen C2-6_alkenyyli, 15 (iv) kaksivalenssinen C2-6-alkynyyli, tai (v) ryhmä, jonka kaava on - (C (R14) 2Ϊ s-R15" ' (C (R14)2) s-, jossa s on 0 - 6; jolloin kukin R14-s entti valitaan itsenäisesti vedystä, Ci-6-alkyylist; 10-sykloalkyylistä ja R15 valitaan -0-:sta, -S-:stä, -

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste nettu siitä, että R7 on -CH2-R8.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste nettu siitä, että R13 on heteroaryyli.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste nettu siitä, että se on 4-tiofenyylibentsyyli-A82 sen suola.

5. Förening enligt krav 2, kännetecki att R13 är fenyl, som är osubstituerad eller subi med 1-5 substituenter, som är oberoende av varane bland följande: halogen, hydroxi, nitro, Ci-i0-alk} 5 alkoxi, halogen-Ci-3-alkoxi, halogen-Ci-3-alkyl, alkoxifenyl, fenyl, fenyl-Ci-3-alkyl, Ci-6-alkc fenyl-C2-3-alkynyl och Ci-e-alkylfenyl.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste nettu siitä, että R13 on fenyyli, joka on substit 10 tai substituoitu 1-5 substituentilla, jotka te riippumatta valitaan seuraavista: halogeeni, hydrok ro, Ci-10-alkyyli, Ci_i0-alkoksi, halogeeni-Ci-3-alkol logeeni-Ci-3-alkyyli, Ci-3-alkoksifenyyli, fenyyli, Ci-3-alkyyli, Ci-e-alkoksifenyyli, fenyyli-C2-3~alkyr

6. Förening enligt krav 2 eller 5, tecknad av, att r är 1. 10 7. Förening enligt krav 6, kännetecki att R8 är para- (R13-Z) -fenyl.

6. Patenttivaatimuksen 2 tai 5 mukainen tunnettu siitä, että r on 1.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste nettu siitä, että R8 on para- (R13—Z)-fenyyli.

8. Förening enligt krav 7, kännetecki att Z är en enkelbindning.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste nettu siitä, että Z on yksinkertainen sidos. !/.* 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste ·!··: nettu siitä, että R13 on halofenyyli. • ·*· 10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste ··"·. 25 nettu siitä, että R13 on 4-halofenyyli. ··* : 11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste ψ * · nettu siitä, että R13 on 4-bifenyyli. • · *** 12. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste e nettu siitä, että Z on -O- ja R13 on fenyyli, * '•2·* 30 substituoimaton tai substituoitu 1-5 subs ti tu ··· • « p *___1 Ί n1~ V;a Ί"ηΊ<5ΐ«:1“Λ;5η ri ί rvni im ja h 1- a T7a 1 -i -haan σ-ha *

9. Förening enligt krav 8, kännetecki 15 att R13 är halofenyl.

10. Förening enligt krav 8, känneteck: att R13 är 4-halofenyl.

11. Förening enligt krav 8, känneteck: att R13 är 4-bifenyl. 20

12. Förening enligt krav 7, känneteck: att Z är -0- och R13 är fenyl, som är osubstituer substituerad med 1-5 substituenter, som oberoend ·;··: randra är valda bland följande: halogen, hydroxi • Ci-10-alkyl, Ci-10-alkoxi, halogen-Ci-3-alkoxi, halc ·«* t .**·. 25 alkyl, Ci-3-alkoxifenyl, fenyl, fenyl-Ci_3-alkyi : alkoxifenyl, fenyl-C2-3-alkynyl och Ci-6~alkylfenyl. * * V·/ 13. Förening enligt krav 7, känneteck; att Z är -CH2O- och R är fenyl, som är osubstituei substituerad med 1-5 substituenter, som oberoend * * *···* 30 randra är valda bland följande: halogen, hydroxi • * *___· Ci ΐΛ-al Vvl C1 ai Ι/Άνή Kai nnan-P. —ai Vavi Vaasi/- ende av varandra valda bland följande: halogen, nitro, Ci-io-alkyl, Ci-ia-alkoxi, halogen-Ci_3-allcoxi gen-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxifenyl, fenyl, fenyl-Ci-3-a] 6-alkoxifenyl, fenyl-C2-3~alkynyl och Ci-e-alkylfenyl. 5 15. Förening enligt nägot av föregäend kännetecknad av att R12 on halogen.

13. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste nettu siitä, että z on -CH20- ja R13 on fenyyli, substituoimaton tai substituoitu 1-5 substiti jotka toisistaan riippumatta valitaan seuraavista: 5 ni, hydroksi, nitro, Ci-io-alkyyli, Ci-io-al koksi, ha Ci-3-alkoksi, halogeeni-Ci-3-alkyyli, Ci-3-alkoksifen^ nyyli, fenyyli-Ci-3-alkyyli, Ci-e-al koksi fenyyli, f e 3-alkynyyli ja Ci-6-alkyylifenyyli.

14. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste 10 nettu siitä, että Z on -sulfonyyli- ja R13 on joka on substituoimaton tai substituoitu 1-5 sut tiliä, jotka toisistaan riippumatta valitaan seui halogeeni, hydroksi, nitro, Ci-10-alkyyli, Ci_i0-alkc logeeni-Ci-3-al koksi, halogeeni-Ci-3-alkyyli, Ci-3-al 15 nyyli, fenyyli, fenyyli-Ci-3-alkyyli, Ci-6-alkoksi fenyyli-C2-3-alkynyyli ja Ci-e-alkyylifenyyli.

15. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen yhdiste, tunnettu siitä, että R on halogeeni.

15 Ci-6-alkyylifenyyli.

16. Förening enligt nägot av föregäend kännetecknad av att q är 0.

16. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen 20 yhdiste, tunnettu siitä, että q on 0.

17. Farmaceutisk komposition känneteckr 10 att den innehäller en förening enligt nägot av fö krav och en eller flera farmaceutiskt godtagbara bä:

17. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu • 1 ϊ/·ί että se sisältää jonkin edellisen patenttivaatimu ·:··: kaista yhdistettä sekä yhtä tai useampaa farmaset • ·'· hyväksyttävää kantajaa. * **··. 25 18. Jonkin patenttivaatimuksen 1-16 muka : disteen käyttö bakteeritartuntojen hoitoon tar • 1 1 II/ lääkeaineen valmistuksessa. • · • · *** 19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen käytte nettu siitä, että bakteeritartunnan aiheuttaa • · · "···“ 30 siinille resistentti enterokokki. ___· 9fi. -i -iraaf- n mnVcon 1 ft mi non (a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava PHQH Rl_~ \^Η^ΟΗ Vv’wW^i =T “i 0 Hh^Ho° *>-<\Γ] H2K/ OfeC κΛΑ^»» jossa X on vety tai kloori ja R ja R1 ova 5 vankosaminyyli, reagoida patenttivaatimuksessa 1 r tyä ryhmää R7 vastaavan aldehydin kanssa metanoli 25 °C - noin 100 °C:ssa, f * • b) reaktiota jatketaan, kunnes muodostuu * t * emäs; ja /·*' 10 c) Schiff-emäs pelkistetään lisäämällä met£ « · 4 : hydridiä seokseen noin 25 °C - noin 100 °C:ssa. »·*

18. Användning av en förening enligt nägot ven 1-16 vid framställning av ett läkemedel fö: dling av en bakterieinfektion.

19. Användning enligt krav 18, k ä n n e t e av, att bakterieinfektionen är förorsakad av van resistenta enterokocker.

20. Användning enligt krav 18, kanne te av, att bakterieinfektionen är förorsakad av met 20 resistenta stafylokocker.

20 -S02-:sta, -S02-0-:sta, -C(0)-:sta, -0C(0)-:sta, :sta, -NH-:sta, -N (Ci-6-alkyyli)stä, -C(O)NH-:sta, :sta ja N=N:stä; • ♦ -* ·:·-· R13 valitaan itsenäisesti ryhmästä, jonka n : vat: I I ft « · · · .*··. 25 (i) C4-io“heterosyklyyli, :*]·. (ii) heteroaryyli, • % m *11/ (iii) C4-io-sykloalkyyli, joka on substit ··· tai substituoitu Ci-6-alkyylillä, ja (iv) fenyyli, joka on substituoimaton tai s • · · *«!·* 30 oitu 1-5 substituentilla, jotka toisistaan rii Λ Λ r* 1 -i 4- —1. M « Λ* · «A M. ! A— . .. 1 _ 1 1 . . J _ 1 _ _ J * _l_

21. FÖrfarande för framställning av en enligt krav 1, kännetecknad av, att i förfaran ·:*; (a) en förening med formeln • · • ♦ * ··· · • · · • « «•f • · tt· • t t ttt t *tt ♦ · • » ··· • · · 1 · · ··· ··· • « • · R,—° \ VCHjOH r° «t “i° ""^o0 </γ·' H°VXsJvl HzN CHiC «Μ«· OH där X är väte eller klor och R och R1 ä vankosarainyl, omsätts raed en aldehyd motsvarand krav i definierade gruppen R7 i metanol vid en t€ 5 av ca 25 °C - ca 100 °C; : b) reaktionen fortsättes till dess att en • *· bas har bildats; och . . c) Schiff-basen reduceras genom att en mete * · · I drid sättes till blandningen vid en temperatur av ·...* - ca 100 °C:ssa. • · : 22. Förfarande enligt krav 21, kannet* « * · av, att aldehyden är p-fenoxibensaldehyd.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen me tunnettu siitä, että aldehydi on p-fenoksibentsa « ϊ.;/ 23. Patenttivaatimuksen 21 mukainen me 5***; 15 t n n n p t t n siitä, ptf ä A1 dphvdi nn n-fenuvl i »m V-CH2OH r »ojiXv U4-0H o I-NH^·0 I-H« H »-J “-Γ HA0 "^“»V H2N/ CH2CH( JL^l OH Η0^Λ)Η jossa X on vety tai kloori ja R ja R1 ova vankosaminyyli, ii) patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä r 5 vastaavan aldehydin kanssa, kun läsnä on . iii) pelkistin, joka valitaan metalliboroh} * ·* * * ja yhdestä tai useammasta homogeenisesta tai het€ sestä katalyyttisestä hydrausaineesta; • · * 5·· * riittävän pitkän ajan patenttivaatimuksen *..·* 10 sen yhdisteen tuottamiseksi. • * *.* · 25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen me ««· ltml tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan noin tunnin ajan noin 60 - noin 70 °C:n lämpötilassa ja • ;*· tin on natriumsyaaniborohydridi. ··♦ ·*·. 15 26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen me 1. förening med formeln(I) K R7—R6-0^.\_ch2OH O Cl ROs^ o X-Hl H HJT Vh y/νγγτ „ NH hH o h HjCv h Ö Hs4 y=o I ho_A(|] HjN CHjC Jl Λ. OH H0^>)H • : 5 V*: där X är väte eller klor, R och. R beteckn£ vankosaminyl, R7 är Ci-12-alkyl-R8, som är bunden ti] :.: * gruppen i R6 och R8 är en grupp med forme In *·» • · • · : f: (R1 2 3)q 2 III där: 3 • « (v) halogen-Ci-g-alkyl, (vi) halogen-Ci-6-alkoxi, (vii) hydroxi, och (viii) Ci-6-tioalkyl; 5 r är 1 - 5; förutsatt att summan av q och i större an 5; Z väljs ur en grupp, som utgörs av: (i) en enkelbindning, (ii) divalent Ci-e-alkyl, som är osubstituei 10 substituerad med hydroxi, Ci-6-alkyl eller Ci-g-alkox (iii) divalent 02-6-alkenyl, (iv) divalent C2-6~alkynyl, eller (v) en grupp med formeln - (C (R14) 2) S-R15- el (C(R14) 2)3-/ där s är 0 - 6; varvid där varje R14-suk 15 väljs självständigt bland väte, Ci-e-alkyl ell< cykloalkyl och R15 väljs bland -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C (0)-, -0C (0)-, -0(0)0-, -NH-, -N(Ci-6- -C(0)NH-, -NHC(0)- och N=N; R13 väljs självständigt ur en grupp, som utc 20 (i) Ci-io-heterocyklyl, (ii) heteroaryl, (iii) C^-io-cykloalkyl, som är osubstituer ·:··: substituerad med Ci-6-alkyl, och • ·’· (iv) fenyl, som är osubstituerad eller subs * · 1 · .···. 25 med 1-5 substituenter, som oberoende av varandra • · ··· • .·. bland följande: halogen, hydroxi, nitro, Ci-io-alk^ • · · *11·\ alkoxi, halogen-Ci-3-alkoxi, halogen-Ci-3-alkyl, • a *** alkoxi fenyl, fenyl, fenyl-Ci-3-alkyl, Ci-g-alkc fenyl-C2-3-alkynyl och Ci_6-alkylfenyl; *···1 30 eller ett salt därav. ·«· • · ___· 9 Fnron inn ηπ 1 ϊ rrt- I1 Vönnfil-ArVT

23. Förfarande enligt krav 21, kannet* m av, att aldehyden är p-f e ny lbens aldehyd. :***! 15

24. Förfarande för f ramstäl. 1 nino av en rI_'^vV_Ch2oh r° h iTYrTi* R0V/Vsx O I-NHv^·0 i"Hf H »4 h,T Hi o ........»* HO_-^4^N>xXr3 H2n^ CH2CH( Hcr^x 0H där X är väte eller klor och R och R1 ä: vankosaminyl, med ii) en aldehyd motsvarande den i krav 1 def 5 gruppen R7, i närvaro av .·β ; iii) ett reduktionsmedel valt bland en meta * ·* l drid och ett homogent eller heterogent katalytd m · . . dreringsmedel; » t » *"/ under en tid som är tillräcklig för bildan • * |··*# 10 förening enligt patentkrav 1. J

25. Förfarande enligt krav 24, kanneta ** » av, att reaktionen genomföres under en tid av ca timmar vid en temperatur av ca 60 - ca 70 °C, och duktionsmedlet är natriumcyanborhydrid. 15

26. Förfarande enligt krav 25, kanneta