KR20190143219A

KR20190143219A - Naprt 음성 암 치료용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20190143219A
Application number: KR1020180070895A
Authority: KR
Inventors: 김현석; 한균희
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2018-06-20
Filing date: 2018-06-20
Publication date: 2019-12-30
Also published as: WO2019245194A1; KR102104949B1

Abstract

본 발명은 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide) 또는 이의 염산염 화합물의 니코티네이트 포스포리보실트렌스퍼라제(nicotinate phosphoribosyltransferase; NAPRT) 음성 암 세포에 대한 예방, 개선 또는 치료의 용도에 관한 것이다.

Description

NAPRT 음성 암 치료용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물{Novel compound for treating NAPRT negative cancer and composition comprising the same}

본 발명은 니코티네이트 포스포리보실트렌스퍼라제(nicotinate phosphoribosyltransferase; NAPRT) 음성 암 세포에 대하여 선택적 치료 효과가 뛰어난 신규 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.

NAD+(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드)는 다수의 생리학적으로 필수적인 프로세스에서 중요한 역할을 하는 조효소이다[참조: Ziegkel, M. Eur. J. Biochem. 267,1550-1564, 2000]. NAD는 DNA 복구에서의 기타 폴리 ADP-리보실화 중에서 면역계 및 G-단백질-커플링된 수용체 시그널링 둘 다에서의 모노-ADP-리보실화를 포함하는 수개의 시그널링 경로에 필수적이고, NAD는 또한 시르투인 (Sirtuin)의 디아세틸라제 활성에 필수적이다[참조: Garten, A. et al Trends in Endocrinology and Metabolism, 20, 130-138, 2008].

니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT)는 니코틴아미드의 포스포리보실화를 촉매하는 효소이고, NAD를 회복시키는 2개의 경로 중 하나에서 속도-제한 효소이다.

NamPT 억제제가 항암제로서 효능을 갖는다는 증거가 증가하고 있다. 암 세포는 NAD의 보다 높은 기저 전환(basal turnover)을 갖고, 또한 정상 세포와 비교하여 보다 높은 에너지를 요구한다. 추가로, 증가된 NamPT 발현은 결장직장 암[참조: Van Beijnum, J.R. et al Int. J. Cancer 101, 118-127, 2002]에서 보고되었고, NamPT는 혈관 형성에 관련된다는 보고도 있다[참조: Kim, S.R. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 357, 150-156, 2007]. NamPT의 소분자 억제제는 세포 내 NAD+ 수준의 고갈을 야기하고 궁극적으로 종양 세포사를 유도하며[참조: Hansen, CM et al. Anticancer Res. 20, 42111-4220, 2000], 뿐만 아니라 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Olese, U.H. et al. Mol Cancer Ther. 9, 1609-1617, 2010].

NamPT 억제제는 또한 염증성 및 대사 장애에서 치료제로서 잠재력을 갖는다[참조: Galli, M. et al Cancer Res. 70, 8-11, 2010]. 예를 들면, NamPT는 T 및 B 림프구에서 우세한 효소이다. NamPT의 선택적 억제 시 림프구에서는 NAD+를 감소시켜 자가 면역 질환의 발생을 억제할 수 있으나, 다른 NAD+ 합성 경로를 가지는 세포 타입은 그렇지 않다. 소분자 NamPT 억제제(FK866)는 활성화된 T 세포의 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났고, 관절염 동물 모델(콜라겐-유도 관절염)에서 효과적이었다[참조: Busso, N.et al. Plos One 3, e2267, 2008]. NamPT 활성은 사람 혈관 내피 세포에서 NF-λB 전사 활성을 증가시키고, MMP-2 및 MMP-9 활성을 야기하며, 이는 비만 및 2형 당뇨병의 염증 매개된 합병증의 예방에서 NamPT 억제제의 역할을 제시한다[참조: Adya, R. et. Al. Diabetes Care, 31, 758-760, 2008].

상기 NamPT 억제제 중 하나로, (E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-(피리딘-3-일)-아크릴아미드 (또한 APO866, FK866, WK175 또는 WK22.175로서 공지되어 있으며, 하기에 'FK866' [국제적 비-상품명]으로서 지칭됨)는 특히 항암제로도 알려져 있다. FK866은 탈조절된 아폽토시스와 연관된 질환, 예컨대 암의 치료에 사용될 수 있다. 선행 기술에서, FK866은 임의의 DNA 손상 효과 없이 니코틴아미드 아데닐 디뉴클레오티드 (또한 NAD로서 공지되고 하기에 지칭됨) 생합성을 방해하고, 아폽토시스성 세포 사멸을 유도하는 것으로 입증되었다.

추가로, FK866은 세포 에너지 대사에 대하여 주된 효과를 부여하지 않으면서 HepG2 세포에서 아폽토시스를 유도한다 (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). 즉각적 세포 독성을 야기하는 것 대신에, NamPT를 억제하고 세포의 NAD를 고갈시키는 것은, FK866이 NAD를 합성하기 위해 니코틴아미드에 의존하는 암 세포에 대한 유효한 작용제일 수 있다는 것을 제안한다. NamPT-FK866 복합체의 결정 구조는 화합물이 NamPT의 니코틴아미드-결합 부위에 결합하여 그의 활성을 억제한다는 것을 나타낸다. FK866은 뮤린 신세포 암종 모델에서 시험되었으며, 항종양, 항전이 및 항혈관신생 활성을 나타내는 것으로 증명되었다 (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858. [PubMed:14981935]).

NamPT를 억제하는 약물은 상기와 같이 염증성 질환 또는 암 외에도 다수의 용도가 존재할 수 있다. NamPT 발현의 결핍은 T 및 B 림프구 둘 다의 발생에 강하게 영향을 미칠 수 있다. 또한, NamPT는 높은 글루코스 수준, 산화 스트레스 및 노화와 관련하여 내피 세포(Endothelial cells)에 영향을 미칠 수 있으며, 더 나아가서는, NamPT는 증식 과정에 있는 인간 내피 세포를 노화 및 높은 글루코스의 산화 스트레스로부터 견뎌낼 수 있게 하고, 복제 장수명 (replicative longevity) 및 혈관 신생 활성이 가능하도록 과량의 글루코스를 생산적으로 사용할 수 있다고도 알려지고 있다.

본 발명의 일 목적은 니코티네이트 포스포리보실트렌스퍼라제(nicotinate phosphoribosyltransferase; NAPRT) 음성 암 세포에 대하여 선택적으로 그 증식 또는 성장을 억제할 수 있는 신규 화합물을 제공하고자 한다.

본 발명의 다른 목적은 NAPRT 음성 암을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 또 다른 목적은 NAPRT 음성 암 세포의 증식 또는 성장을 선택적으로 억제할 수 있는 신규 화합물을 사용하여 NAPRT 음성 암을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하고자 한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 암, 바람직하게는 니코티네이트 포스포리보실트렌스퍼라제(nicotinate phosphoribosyltransferase; NAPRT) 음성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁은 C₁~C₆ 알킬기이다.

본 명세서에 사용되는 용어 'C₁~C₆의 알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시되는 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide)일 수 있다:

[화학식 2]

본 발명은 또한 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.

다만, 바람직하게는 본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물의 염산염인 것이 용해도가 높아 고농도로 제형화하는 것이 가능한 장점이 있다.

본 발명에서 상기 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체 또는 라세믹 화합물로서 존재할 수 있으며 이들 모든 광학이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.

그 외에도, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 수화물 또는 용매화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.

본 발명에서 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT)를 효과적으로 억제할 뿐만 아니라, 니코티네이트 포스포리보실트렌스퍼라제(nicotinate phosphoribosyltransferase; NAPRT) 음성 암에 대하여 높은 선택성을 가지고 그 증식 또는 성장을 효과적으로 억제함에 따라, 특히 상기 NAPRT 음성 암의 예방, 개선 또는 치료 효과가 뛰어나다.

본 발명에서 예방, 개선 또는 치료의 대상이 되는 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 위암, 대장암, 폐암 또는 췌장암일 수 있다.

본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 NAPRT 음성 암의 증상을 증상을 차단하거나, 그 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.

본 발명에서, "치료" 및 "개선"은 약학적 조성물을 이용하여 NAPRT 음성 암이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 다른 항암제와도 추가로 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 암 줄기세포에 대한 방사선 치료 효과를 더욱 증강시킬 수 있다.

여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 펜포민, 메트포민, 탈라조파립 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.

한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.

본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 100mg/kg 또는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 투여가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 NAPRT 음성 암의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 상기 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상체에 소정의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.

본 발명에서 상기 투여가 필요한 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 및 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기와 같이 투여되는 화합물의 제제는 특별히 제한하지 않으며, 고체 형태의 제제, 액체 형태의 제제 또는 흡인용 에어로졸 제제로 투여될 수 있으며, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제로 투여될 수 있고, 예를 들면, 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에서 상기 투여 시 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 투여할 수 있다. 여기서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.

본 발명에서, "약학적으로 유효한 양"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본 발명에 개시된 화합물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다. 본 발명의 경우에, 활성 물질은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)의 형성의 억제제이자, NAPRT 음성 암의 예방, 개선 또는 치료제이다.

본 발명의 화합물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 화합물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 100mg/kg 또는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 다른 항암제와도 추가로 병용하여 사용될 수 있으며, 이때 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 펜포민, 메트포민, 탈라조파립 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 니코티네이트 포스포리보실트렌스퍼라제(nicotinate phosphoribosyltransferase; NAPRT) 음성 암에 대하여 높은 선택성을 가지고 그 증식 또는 성장을 효과적으로 억제함에 따라, 상기 NAPRT 음성 암의 예방, 개선 또는 치료 효과가 뛰어나다.

또한, 상기 화합물의 염산염은 용해도가 높아 고농도로 제형화하는 것이 가능하다.

도 1은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 1의 화합물을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 2의 화합물을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 평가예 2에서 NAPRT 양성 또는 음성의 위암 세포주에 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 1의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 처리 농도에 따른 각 세포주 별 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 평가예 2에서 NAPRT 양성 또는 음성의 위암 세포주에 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 처리 농도에 따른 각 세포주 별 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 평가예 3에서 NAPRT 양성 또는 음성의 폐암 세포주에 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 1의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 처리 농도에 따른 각 세포주 별 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 평가예 3에서 NAPRT 양성 또는 음성의 폐암 세포주에 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 처리 농도에 따른 각 세포주 별 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예

[준비예 1] (4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민((4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)methanamine)의 제조

20ml 바이알(vial)에 4-(아미노메틸)벤조산(4-(aminomethyl)benzoic acid) (1 eq) 및 2-아미노-4-(메틸설포닐)페놀(2-amino-4-(methylsulfonyl)phenol) (1 eq)을 넣고, 폴리인산(polyphosphoric acid, PPA)을 4g 넣은 뒤 120℃에서 12시간 동안 교반 시켰다. 반응물을 10% K₂CO₃ 수용액을 이용하여 pH 7까지 맞춘 뒤 분별 깔때기(separate funnel)로 옮기고, 디클로로메탄(dichloromethane, MC)으로 3번 추출하였다. 추출물은 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.

[합성예 1] N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide)(A4510)의 제조

니코틴산(1 eq, 1.41 mmol), 상기 준비예 1에서 준비한 (4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (1 eq, 1.41 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride) (1.1 eq, 1.55 mmol), HOBt (1-hydroxybenzotriazole monohydrate) (1.1 eq, 1.55 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine) (3 eq, 4.22 mmol)를 MC (0.1M, 14.1ml)에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 증류수를 첨가하여 MC로 3번 추출하였다. 추출물은 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide)(A4510)을 흰색 고체로 수득하였다 (수율 66.9%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H).

[합성예 2] N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide)의 염산염(A4510 HCl)의 제조

상기 합성예 1에서 얻어진 A4510 (1 eq, 4.45 mmol)을 20ml 바이알에 넣고 1,4-디옥세인 내에 4M 염산이 포함된 용액(4M HCl in 1,4-dioxane) 5ml를 넣은 뒤 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에터(ether)로 희석시킨 다음 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 그 후 생성물을 여과하여 진공 펌프에서 건조시켜 A4510의 염산염(A4510H)을 흰색 고체로 수득하였다 (수율 90%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H).

[비교예 1 및 2]

하기 화학식 3으로 표시되는 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide)의 화합물을 비교예 1로 준비하고, 상기 화합물의 염산염 형태를 비교예 2로 준비하였다.

[화학식 3]

[평가예 1] NamPT 효소 저해 효과

상기 합성예 1 및 2에서 제조된 화합물이 NAMPT 효소에 의한 기질 분해 속도 (Vmax/min)에 미치는 영향을 시험하였다. 우선 니코틴아마이드가 NAD로 합성되는 단계에서, NamPT 재조합 단백질과 기질인 PRPP, 니코틴아마이드를 다양한 농도의 상기 합성예 1 또는 2의 화합물에 첨가하여 30℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 NAD/NADH에 의해 WST-1이 WST-1 formazan으로 변환됨을 이용하여 450nm에서 OD값을 5분 간격으로 60분동안 측정하였다. 이때 상기 측정 기기로는 CycLex NAMPT colorimetric assay kit (CY-1251)를 이용하였다. 그 결과는 도 1 및 2에 나타내었다.

도 1 및 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1의 화합물과 이의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물 모두 NamPT 억제 활성이 매우 우수한 것을 볼 수 있었고, NamPT 억제제로서도 기능할 수 있음을 알 수 있었다.

[평가예 2] NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과

NAPRT 양성 또는 음성의 위암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 또는 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 처리 농도에 따른 각 암 세포주 별 세포 생존율의 변화를 측정하여 그 결과를 도 3 및 4에 그래프로 나타내었다.

도 3 및 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 합성예 1의 화합물과 그의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물 모두 NAPRT 음성 위암 세포주에 대하여만 선택적으로 증식을 억제하는 것을 확인할 수 있었으며, 증식 억제 효과 또한 뛰어난 것을 볼 수 있었다.

[평가예 3] NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과

NAPRT 양성 또는 음성의 폐암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 또는 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 처리 농도에 따른 각 암 세포주 별 세포 생존율의 변화를 측정해 그 결과를 도 5 및 6에 그래프로 나타내었다.

도 5 및 6에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 합성예 1의 화합물과 그의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물 모두 NAPRT 음성 폐암 세포주에 대하여만 선택적으로 증식을 억제하는 것을 확인할 수 있었으며, 증식 억제 효과 또한 뛰어난 것을 볼 수 있었다.

[평가예 4] NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과

NAPRT 양성 또는 음성의 위암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 또는 2의 화합물을 다양한 농도로 처리하며 세포 생존율을 분석하여 IC₅₀을 측정해 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 다만, 비교를 위하여 비교예 1 및 2의 화합물을 처리하였을 때 측정된 IC₅₀을 하기 표 1에 함께 나타내었다.

암	세포주	NAPRT 발현 여부	IC₅₀(μM)
암	세포주	NAPRT 발현 여부	합성예 1	합성예 2	비교예 1	비교예 2
위암	MKN1	음성	0.137	0.208	0.316	0.2534
	SNU484	음성	0.039	0.051	0.103	0.087
	SNU668	음성	1.223	1.124	2.844	3.198
	SK4	양성	100	100	8.975	3.416
	YCC11	양성	100	100	7.437	6.444
폐암	H322	음성	0.026	0.018	0.026	0.0273
	H661	음성	0.143	0.119	0.165	0.296
	H1155	음성	0.241	0.180	0.170	0.170
	H2122	양성	100	100	12.082	100

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 비교예 1 또는 2의 화합물은 NAPRT 음성 세포주에 대한 IC₅₀이 5 내지 20 μM로 NAPRT 음성 세포주에 대한 선택성이 떨어지는 것을 볼 수 있다. 반면, 본 발명에 따른 합성예 1의 화합물과 이의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물은 모두 NAPRT 음성 세포주에 대하여만 선택적으로 증식을 억제할 수 있고, 그 증식 억제의 정도도 비교예 1 또는 2에 비하여 매우 뛰어난 것을 확인해 볼 수 있다.

[평가예 5] NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과

NAPRT 양성 또는 음성의 위암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 또는 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 암 세포주에 대한 50% 증식 저해 농도(ED₅₀)를 측정하여 그 결과를 각각 하기 표 2 및 3에 나타내었다.

합성예 1(A4510)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
SNU668	N	5.0684958	1.2408772
SNU484	N	2.4390213	0.0419418
MKN1	N	3.0942017	0.1442675
Hs746T	N	5.9613083	< 3.16
YCC7	N	5.8977645	0.8184876
MKN28	N	4.5826786	0.5628918
MKN74	N	5.0797853	0.2939192
YCC11	P	7.5064696	100
SK4	P	7.6775659	100
NCC19	P	7.4980607	100
SNU1	P	6.0257615	100
SNU16	P	7.4548314	100
AGS	P	6.8690712	100
SNU638	P	6.7702284	100
SKGT2	P	7.5988113	100
SNU719	P	18.942192	100
MKN45	P	18.386929	100
SNU601	P	18.898424	100
SCH	P	7.6192378	100
NCC24	P	7.2435869	100
NCC59	P	7.5789815	100
YCC3	P	7.5876539	100
NCIN87	P	7.7609193	100

합성예 2(A4510 H)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
SNU668	N	4.980924	1.1599384
SNU484	N	2.6731792	0.053549
MKN1	N	3.4135749	0.2195213
Hs746T	N	6.3923369	2.7448374
YCC7	N	5.2628384	0.7170349
MKN28	N	4.3973087	0.4405667
MKN74	N	4.612274	0.2093671
YCC11	P	7.4188639	100
SK4	P	7.5747412	100
NCC19	P	7.7821015	100
SNU1	P	6.4055956	100
SNU16	P	8.1242571	100
SNU638	P	7.3696752	100
AGS	P	6.9125192	100
SKGT2	P	7.442661	100
SNU719	P	7.9073395	100
MKN45	P	7.5691641	100
SNU601	P	7.5392029	100
NCC24	P	7.4773473	100
NCC59	P	7.5693247	100
YCC3	P	7.6009368	100
SCH	P	7.8047721	100
NCIN87	P	7.6121518	100

상기 표 2 및 3에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 합성예 1의 화합물과 이의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물은 모두 NAPRT 음성 세포주에 대하여만 선택적으로 증식 억제 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.

[평가예 6] NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과

NAPRT 양성 또는 음성의 폐암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 또는 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 암 세포주에 대한 50% 증식 저해 농도(ED₅₀)를 측정하여 그 결과를 각각 하기 표 4 및 5에 나타내었다.

합성예 1(A4510)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
H322	N	4.920072	0.0321165
H661	N	5.5772136	0.1441457
H1155	N	5.2817879	0.2914855
H1993	P	10.734276	100
H1975	P	9.9367429	100
H2030	P	9.8224795	100
H1299	P	10.40156	100
H2122	P	9.4581872	100
HBEC30	P	9.580241	100

합성예 2(A4510 H)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
H322	N	4.3970552	0.0201182
H661	N	5.8002548	0.1189979
H1155	N	4.9280032	0.2074257
H1993	P	10.182116	100
H1975	P	10.114292	100
H2030	P	9.8761236	100
H1299	P	10.722583	100
H2122	P	9.8262575	100
HBEC30	P	9.592503	100

상기 표 4 및 5에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 합성예 1의 화합물과 이의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물은 NAPRT 음성 세포주에 대하여만 선택적으로 증식 억제 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.

[평가예 7] NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과

NAPRT 양성 또는 음성의 대장암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 또는 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 암 세포주에 대한 50% 증식 저해 농도(ED₅₀)를 측정하여 그 결과를 각각 하기 표 6 및 7에 나타내었다.

합성예 1(A4510)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
Colo320-DM	N	3.5048003	0.3027125
Colo320-HSR	N	2.9416409	0.0783045
SNU796B	N	2.3792017	0.0217638
SNU1746	N	2.6509915	0.0455343
SNU254	P	7.7036165	100
SW480	P	7.1597719	60.253397
Lovo	P	7.775065	55.719947
SNU81	P	7.207408	100
SNU1411	P	7.8501341	100
SNUC4	P	8.310652	100
H508	P	8.0523741	100
HT29	P	8.083465	100

합성예 2(A4510 H)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
Colo320-DM	N	3.3494565	0.2648405
Colo320-HSR	N	2.8822141	0.073084
SNU796B	N	2.3792695	0.0360751
SNU1746	N	2.8351106	0.0821707
SNU254	P	7.5988113	100
SW480	P	7.9250933	100
Lovo	P	7.6302214	100
SNU81	P	7.7305682	100
SNU1411	P	8.1291442	100
SNUC4	P	8.3504212	100
H508	P	8.1555024	100
HT29	P	7.9943752	100

상기 표 6 및 7에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 합성예 1의 화합물과 이의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물은 NAPRT 음성 세포주에 대하여만 선택적으로 증식 억제 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.

[평가예 8] NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과

NAPRT 양성 또는 음성의 췌장암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 또는 2의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 암 세포주에 대한 50% 증식 저해 농도(ED₅₀)를 측정하여 그 결과를 각각 하기 표 8 및 9에 나타내었다.

합성예 1(A4510)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
SNU410	N	1.3392576	<0.031
Miapaca2	N	3.6458444	0.294727
Capan1	P	7.2474372	100
Capan2	P	8.049834	100
SNU213	P	7.490236	100

합성예 2(A4510 H)
세포	NAPRT 발현 여부	AUC	ED₅₀(μM)
SNU410	N	1.1986535	<0.031
Miapaca2	N	3.4158858	0.2077376
Capan1	P	7.1875173	100
Capan2	P	8.1340519	100
SNU213	P	7.8083609	100

상기 표 8 및 9에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 합성예 1의 화합물과 이의 염산염 형태인 합성예 2의 화합물은 NAPRT 음성 세포주에 대하여만 선택적으로 증식 억제 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.

일반적으로 NAPRT 양성인 세포가 정상 세포를 포함한 점을 고려할 때, 본 발명에 따른 화합물은 NAPRT 음성인 암 치료에 대한 선택적 치료제로 사용할 수 있음을 알 수 있다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R₁은 C₁~C₆ 알킬기이다.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide)인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 무기산 또는 유기산의 염 형태인, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 또는 브롬산인, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산 또는 글루탐산인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염산염인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide)의 염산염인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 암은 니코티네이트 포스포리보실트렌스퍼라제(nicotinate phosphoribosyltransferase; NAPRT) 음성 암인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 암은 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.