ES3068645T3 - Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases - Google Patents

Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases

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ES3068645T3
ES3068645T3 ES23178015T ES23178015T ES3068645T3 ES 3068645 T3 ES3068645 T3 ES 3068645T3 ES 23178015 T ES23178015 T ES 23178015T ES 23178015 T ES23178015 T ES 23178015T ES 3068645 T3 ES3068645 T3 ES 3068645T3
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Tarek A Zeidan
Scott Duncan
Christopher P Hencken
Thomas Andrew Wynn
Carlos N Sanrame
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Alkermes Pharma Ireland Ltd
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Profármacos de fumaratos y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades
[0003] Solicitudes relacionadas
[0004] Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n.º 61/782.445, presentada el 14 de marzo de 2013 y la solicitud provisional de Estados Unidos n.º 61/934.365, presentada el 31 de enero de 2014, cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia en su totalidad.
[0005] Campo de la invención
[0006] La presente invención se refiere a diversos profármacos de fumarato de monometilo. En particular, la presente invención se refiere a derivados de fumarato de monometilo que ofrecen propiedades mejoradas con respecto a fumarato de dimetilo. La invención también se refiere a métodos de tratamiento de diversas enfermedades. Antecedentes de la invención
[0007] Los ésteres de ácido fumárico (FAE) están aprobados en Alemania para el tratamiento de la psoriasis, se están evaluando en Estados Unidos para el tratamiento de la psoriasis y esclerosis múltiple, y se han propuesto para su uso en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y afecciones inmunológicas, autoinmunitarias e inflamatorias.
[0008] Los FAE y otros derivados de ácido fumárico se han propuesto para su uso en el tratamiento de una amplia diversidad de enfermedades y afecciones que implican procesos inmunológicos, autoinmunitarios y/o inflamatorios, incluyendo psoriasis (Joshi y Strebel, documento WO 1999/49858; patente de Estados Unidos n.º 6.277.882; Mrowietz y Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; y Yazdi y Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (Joshiet al., documentos WO 2005/023241 y US 2007/0027076); insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho (Joshiet al., documento WO 2005/023241; Joshiet al., documento US 2007/0027076); enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, retinopatía pigmentosa y encefalomiopatía mitocondrial (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, patente de Estados Unidos n.º 6.509.376, patente de Estados Unidos n.º 6.858.750 y patente de Estados Unidos n.º 7.157.423); trasplante (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, patente de Estados Unidos n.º 6.359.003, patente de Estados Unidos n.º 6.509.376 y patente de Estados Unidos n.º 7.157.423; y Lehmannet al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); enfermedades autoinmunitarias (Joshi y Strebel, documento WO 2002/055063, patente de Estados Unidos n.º 6.509.376, patente de Estados Unidos n.º 7.157.423 y documento US 2006/0205659) incluyendo esclerosis múltiple (MS) (Joshi y Strebel, documento WO 1998/52549 y patente de Estados Unidos n.º 6.436.992; Went y Lieberburg, documento US 2008/0089896; Schimrigket al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; y Schillinget al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); isquemia y lesión por reperfusión (Joshiet al., documento US 2007/0027076); daño genómico inducido por AGE (Heidland, documento WO 2005/027899); enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; artritis; y otras (Nilssonet al., documento WO 2006/037342 y Nilsson y Muller, documento WO 2007/042034). El documento WO2010022177 divulga compuestos útiles para tratar la esclerosis múltiple.
[0009] Fumaderm®, un comprimido con recubrimiento entérico que contiene una mezcla de sales de fumarato de monoetilo y fumarato de dimetilo (DMF) que se hidroliza rápidamente en fumarato de monometilo, considerado el metabolito bioactivo principal, se aprobó en Alemania en 1994 para el tratamiento de la psoriasis. Fumaderm® se dosifica TID con 1-2 gramos/día administrado para el tratamiento de la psoriasis. Fumaderm® presenta un alto grado de variabilidad entre pacientes con respecto a la absorción del fármaco y los alimentos reducen fuertemente la biodisponibilidad. Se cree que la absorción se produce en el intestino delgado con niveles máximos conseguidos 5-6 horas después de la administración oral. Se producen efectos secundarios significativos en un 70-90 % de los pacientes (Brewer y Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49; y Hoefnagelet al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Los efectos secundarios del tratamiento actual con FAE incluyen molestias digestivas incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y/o enrojecimiento transitorio de la piel.
[0010] La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad autoinmunitaria con la actividad autoinmunitaria dirigida contra antígenos del sistema nervioso central (SNC). La enfermedad se caracteriza por inflamación en partes del SNC, lo que da lugar a la pérdida de la vaina de mielina alrededor de los axones neuronales (desmielinización gradual), pérdida axonal y la muerte final de las neuronas, oligodendrocitos y neurogliocitos.
[0011] El fumarato de dimetilo (DMF) es el componente activo del agente terapéutico experimental, BG-12, estudiado para el tratamiento de MS recidivante-remitente (RRMS). En un estudio en fase IIb de RRMS, BG-12 redujo significativamente las lesiones cerebrales que se potencian con gadolinio. En estudios preclínicos, la administración de DMF ha demostrado inhibir la inflamación del SNC en EAE murina y de rata. También se ha descubierto que DMF puede inhibir la astrogliosis y las activaciones microgliales asociadas con EAE. Véase, por ejemplo, la solicitud publicada de Estados Unidos n.º 2012/0165404.
[0012] Hay cuatro tipos clínicos principales de MS: 1) MS recidivante-remitente (RRMS), caracterizada por recidivas claramente definidas con recuperación completa o con secuelas y deficiencias residuales tras la recuperación; periodos entre recidivas de la enfermedad caracterizadas por ausencia de progresión de la enfermedad; 2) MS progresiva secundaria (SPMS), caracterizada por una evolución inicial recidivante y remitente seguida de progresión con o sin recidivas ocasionales, remisiones mínimas y estancamientos; 3) MS progresiva primaria (PPMS), caracterizada por progresión de la enfermedad desde el inicio con estancamiento ocasional y mejoras mínimas temporales permitidas; y 4) MS recidivante progresiva (PRMS), caracterizada por inicio progresivo de la enfermedad, con recidivas agudas claras, con o sin recuperación completa; periodos entre recidivas caracterizados por progresión continuada.
[0013] Clínicamente, la enfermedad muy a menudo se presenta como una enfermedad recidivante-remitente y, en un menor grado, como progresión constante de discapacidad neurológica. La MS recidivante-remitente (RRMS) se presenta en forma de ataques recurrentes de disfunción neurológica focal o multifocal. Los ataques pueden producirse, remitir y reaparecer, de forma aparentemente aleatoria durante muchos años. La remisión a menudo es incompleta y como un ataque sigue a otro, se genera una progresión descendente por etapas con una creciente deficiencia neurológica permanente. La evolución habitual de RRMS se caracteriza por recidivas repetidas asociadas, para la mayoría de pacientes, con el inicio final de progresión de la enfermedad. La evolución posterior de la enfermedad es impredecible, aunque la mayoría de pacientes con enfermedad recidivante-remitente finalmente desarrollará enfermedad progresiva secundaria. En la fase recidivante-remitente, las recidivas alternan con periodos de inactividad clínica y pueden estar marcadas o no por secuelas, dependiendo de la presencia de deficiencias neurológicas entre los episodios. Los periodos entre recidivas durante la fase recidivante-remitente son clínicamente estables. Por otro lado, los pacientes con MS progresiva presentan un aumento constante en las deficiencias, como se define anteriormente y desde el inicio o después de un periodo de episodios, pero está denominación no excluye la aparición adicional de nuevas recidivas.
[0014] A pesar de lo anterior, el fumarato de dimetilo también está asociado con inconvenientes importantes.
[0015] Por ejemplo, se sabe que el fumarato de dimetilo provoca efectos secundarios tras la administración oral, tal como enrojecimiento y acontecimientos gastrointestinales incluyendo náuseas, diarrea y/o dolor en la parte abdominal superior en los sujetos. Véase, por ejemplo, Goldet al., N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 1098-1107. El fumarato de dimetilo se dosifica BID o TID con una dosis diaria total de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 1 gramo o más. Además, en el uso de un fármaco para tratamiento a largo plazo, es deseable que el fármaco se formule de modo que sea adecuado para administración una vez o dos veces al día para ayudar al cumplimiento por parte del paciente. Es incluso más deseable una frecuencia de dosificación de una vez al día o menos. Otro problema con el tratamiento a largo plazo es la necesidad de determinar una dosis óptima que pueda tolerarse por parte del paciente. Si dicha dosis no se determina, esto puede dar lugar a una disminución en la eficacia del fármaco que se está administrando.
[0016] Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos y/o composiciones que sean adecuadas para administración a largo plazo.
[0017] Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de un agente activo farmacéutico de una manera que posibilite que se consiga un nivel en estado de equilibrio tolerable para el fármaco en un sujeto que se está tratando con el mismo.
[0018] A causa de las desventajas del fumarato de dimetilo descritas anteriormente, sigue habiendo una necesidad de disminuir la frecuencia de dosificación, reducir los efectos secundarios y/o mejorar las propiedades fisicoquímicas asociadas con DMF. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad real en el tratamiento de enfermedades neurológicas, tales como MS, de un producto que conserve las ventajas farmacológicas de DMF, pero supere sus defectos en la formulación y/o los efectos adversos tras la administración. La presente invención aborda estas necesidades.
[0019] Breve descripción de los dibujos
[0020] La figura 1 representa la hidrólisis de compuesto 16 a pH 7,9, 25 °C, que muestra la región vinílica, observada por RMN durante 90 minutos.
[0021] La figura 2 representa la hidrólisis de compuesto 16 a pH 7,9, 25 °C, que muestra la región vinílica, observada por RMN durante 19 horas.
[0022] La figura 3 representa la hidrólisis de compuesto 16 a pH 7,9, 25 °C, que muestra la región alifática, observada por RMN durante 19 horas.
[0023] La figura 4 representa la hidrólisis de compuesto de referencia A pH 7,9, 37 °C, que muestra la región vinílica, observada por RMN durante 15 horas.
[0024] La figura 5 representa la hidrólisis de compuesto de referencia A pH 7,9, 37 °C, que muestra la región alifática, observada por RMN durante 15 horas.
[0025] La figura 6 representa un diagrama de la pérdida de peso frente al tiempo para compuesto 14 y DMF.
[0026] La figura 7 representa la celda unitaria para compuesto 14 cristalino.
[0027] Sumario de la invención
[0028] Esta invención se refiere al descubrimiento sorprendente e inesperado de profármacos novedosos y en métodos relacionados útiles en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Los métodos y composiciones descritos en este documento comprenden uno o más profármacos (por ejemplo, profármacos de aminoalquilo) de fumarato de monometilo (MMF). Los métodos y composiciones proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un resto activo en un sujeto durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas a al menos aproximadamente 24 horas.
[0029] Más específicamente, los compuestos de la invención pueden convertirsein vivo,tras administración oral, en fumarato de monometilo. Tras la conversión, el resto activo (es decir, fumarato de monometilo) es eficaz en el tratamiento de sujetos que padecen una enfermedad neurológica.
[0030] La presente invención proporciona, en parte, un compuesto de fórmula (I), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0032]
[0034] en donde:
[0035] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0036] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0037] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0038] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un hetero ciclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
[0039] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la enfermedad.
[0040] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la esclerosis múltiple.
[0041] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS) administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la esclerosis múltiple.
[0042] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la esclerosis múltiple.
[0043] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS) administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la esclerosis múltiple.
[0044] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de esclerosis múltiple recidivante progresiva (PRMS) administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la esclerosis múltiple.
[0045] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de enfermedad de Alzheimer administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la enfermedad de Alzheimer.
[0046] La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de parálisis cerebral infantil administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que se trate la parálisis cerebral infantil.
[0047] La presente invención también proporciona compuestos y composiciones que posibilitan formulaciones orales mejoradas de liberación controlada o mantenida. Específicamente, el fumarato de dimetilo se administra dos veces o tres veces al día para el tratamiento de esclerosis múltiple recidivante-remitente. En contraste, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden posibilitar formulaciones con una duración modificada de la eficacia terapéutica para reducir las tasas de recidiva en sujetos con esclerosis múltiple. Por ejemplo, los presentes compuestos y composiciones proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces de fumarato de monometilo en sujetos durante al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 16 horas, al menos aproximadamente 20 horas o al menos aproximadamente 24 horas.
[0048] La presente invención también proporciona compuestos, composiciones y métodos que pueden provocar efectos secundarios disminuidos tras la administración a un sujeto, con respecto a fumarato de dimetilo. Por ejemplo, la irritación gástrica y el enrojecimiento son efectos secundarios conocidos de la administración oral de fumarato de dimetilo en algunos sujetos. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse en sujetos que han experimentado o están en riesgo de desarrollar dichos efectos secundarios.
[0049] La presente invención también proporciona compuestos y composiciones que presentan estabilidad física mejorada con respecto a fumarato de dimetilo. Específicamente, el fumarato de dimetilo es conocido en la técnica por experimentar sublimación en condiciones de temperatura ambiente y elevada. Los compuestos de la invención poseen mayor estabilidad física que el fumarato de dimetilo en condiciones controladas de temperatura y humedad relativa. Específicamente, en una realización, los compuestos de las fórmulas descritas en este documento presentan sublimación disminuida con respecto a fumarato de dimetilo.
[0050] Además, el fumarato de dimetilo también se conoce por ser un irritante por contacto. Véase, por ejemplo, la ficha técnica de seguridad de materiales para DMF. En una realización, los compuestos de la presente invención presentan irritación por contacto reducida con respecto a fumarato de dimetilo. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas descritas en este documento presentan irritación por contacto reducida con respecto a fumarato de dimetilo.
[0051] La presente invención también proporciona compuestos y composiciones que presentan efecto con los alimentos disminuido con respecto a fumarato de dimetilo. En la técnica se sabe que la biodisponibilidad de fumarato de dimetilo se reduce cuando se administra con alimentos. Específicamente, en una realización, los compuestos de las fórmulas descritas en este documento presentan efecto con los alimentos reducido con respecto a fumarato de dimetilo.
[0052] Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural, salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en este documento se incorporan por referencia. Las referencias citadas en este documento no se admiten como técnica anterior a la invención reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no están destinados a ser limitantes.
[0053] Otros rasgos característicos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.
[0054] Descripción detallada de la invención
[0055] La presente invención proporciona compuestos novedosos y métodos de tratamiento de una enfermedad neurológica administrando un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV), métodos sintéticos para preparar un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV), y composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV).
[0056] La presente invención también proporciona compuestos y métodos para el tratamiento de la psoriasis administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona, en parte, métodos para el tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo. La enfermedad neurológica puede ser esclerosis múltiple. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad neurológica.
[0057] De acuerdo con la presente invención, una enfermedad neurológica es un trastorno del cerebro, médula espinal o nervios en un sujeto. En una realización, la enfermedad neurológica se caracteriza por desmielinización o degeneración de la vaina de mielina, del sistema nervioso central. La vaina de mielina facilita la transmisión de los impulsos nerviosos a través de una fibra nerviosa o axón. En otra realización, la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, parálisis cerebral infantil, lesión de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), apoplejía, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neuritis ótica, enfermedad de Devic, mielitis transversa, encefalomielitis diseminada aguda, adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), mielitis transversa aguda, leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) y otros trastornos hereditarios, tales como leucodistrofias, atrofia óptica de Leber y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico es una enfermedad autoinmunitaria. En una realización, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple. En otra realización, la enfermedad neurológica es apoplejía. En otra realización, la enfermedad neurológica es enfermedad de Alzheimer. En otra realización, la enfermedad neurológica es parálisis cerebral infantil. En otra realización, la enfermedad neurológica es lesión de la médula espinal. En otra realización, la enfermedad neurológica es ALS. En otra realización, la enfermedad neurológica es enfermedad de Huntington. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.º 8.007.826, los documentos WO 2005/099701 y WO 2004/082684, que se incorporan por referencia en su totalidad.
[0058] En una realización más, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o un síntoma de una enfermedad descrita en este documento administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad o un síntoma de una enfermedad descrita en este documento.
[0059] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método para el tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0060]
[0062] en donde:
[0063] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0064] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0065] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0066] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0067] En un aspecto del compuesto de fórmula (I), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0068] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0069] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sin sustituir, heterociclo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0070] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, carbociclo C<3>-C<10>, heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, carbociclo, heterociclo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente una o más veces con alquilo C<1>-C<3>, OH, O(alquilo C<1>-C<4>), carbonilo, halo, NH<2>, N(H)(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, SO<2>H, SO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CHO, CO<2>H, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>) o CN;
[0071] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>.
[0072] En una realización de este aspecto, al menos uno de R<1>y R<2>es H.
[0073] En otra realización de este aspecto, L<a>es (CH<2>)<2>.
[0074] En otra realización de fórmula (I), R<2>y R<3>junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo es un anillo pirrol, un anillo pirazol, un anillo imidazol, un anillo bencimidazol, un anillo tiazol, un anillo 1H-1,2,4-triazol, un anillo 1H-1,2,3-triazol, un anillo 1H-tetrazol, un anillo pirimidinona, un anillo indol o un anillo benzoisotiazol, en donde todos los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, NO<2>o NH<2>.
[0075] En otra realización más de fórmula (I), R<2>y R<3>junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo morfolina, un anillo tiomorfolina, un anillo pirrolidina, un anillo 2,5-dihidropirrol, un anillo 1,2-dihidropiridina, un anillo piperazina, un anillo succinimida, un anillo isoindolina, un anillo 2,5-dihidro-1Htetrazol, un anillo azetidina, un anillo piperidina, un anillo hexahidropirimidina, un anillo 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-4,7-epoxiisoindol, un anillo 3,4-dihidroquinazolina, un anillo 1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, un anillo oxazolidina, un anillo oxazolidinona, un anillo imidazolidinona, un anillo 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona, un anillo imidizolidintiona o un anillo isotiazolidina, en donde todos los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), OH, (CH<2>)<1-4>OH, O(alquilo C<1>-C<6>), halo, NH<2>, (CH<2>)<1-4>NH<2>, (CH<2>)<1-4>NH(alquilo C<1>-C<4>), (CH<2>)<1-4>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, carbonilo o tiona.
[0076] En una realización de fórmula (I):
[0077] R<1>es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir;
[0078] L<a>es (CH<2>)<1-6>; y
[0079] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente: H, metilo, etilo, isopropilo, butilo,terc-butilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, bencilo, benzodioxol, piridinilo, (CH<2>)<2>N(CH<3>)<2>, (CH<2>)<3>SO<2>H, (CH<2>)<2>SO<2>Me, CH<2>CO<2>H o (CH<2>)<2>CN, o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, carbonilo o (CH<2>)<1-3>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>; un anillo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano; un anillo 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano; un anillo tiomorfolina sustituido una o más veces con carbonilo o tiona; un anillo piperazina opcionalmente sustituido con alquilo C<1>-C<4>, halo, (CH<2>)<2>OH, éster de alquilo C<1>-C<4>; un anillo pirrolidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo 2,5-dihidropirrol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo succinimida opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona; un anillo hexahidropirimidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo pirimidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo pirrol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, halo, C(O)NH<2>o NO<2>; un anillo pirazol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, C(O)NH<2>o NO<2>; un anillo imidazol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o NO<2>; un anillo 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona; un anillo bencimidazol; un anillo tiazol; un anillo isoindolina sustituido con carbonilo; un anillo 1H-tetrazol; un anillo 1H-2,5-dihidro-1H-tetrazol sustituido con tiona; un anillo 1H-1,2,4-triazol; un anillo 1H-1,2,3-triazol; un anillo azetidina sustituido con carbonilo; un anillo piperidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, carbonilo, halo, OH o (CH<2>)<1-4>OH; un anillo piridinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, OH o CN; un anillo 1,2-dihidropiridina sustituido con carbonilo; un anillo pirimidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo oxazolidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo oxazolidinona; un anillo imidazolidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo imidizolidintiona; un anillo isotiazolidina opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo; un anillo indol; un anillo 2,3,3a,4,7,7ahexahidro-1H-4,7-epoxiisoindol opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo; un anillo 3,4-dihidroquinazolina sustituido con carbonilo; un anillo 1,2,3,4-tetrahidroquinazolina sustituido una o más veces con carbonilo; o un anillo benzoisotiazol opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo.
[0080] En otra realización de fórmula (I):
[0081] R<1>es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir;
[0082] L<a>es (CH<2>)<1-6>; y
[0083] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente: H, metilo, etilo, isopropilo, butilo,terc-butilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, benzodioxol, piridinilo, (CH<2>)<2>N(CH<3>)<2>, (CH<2>)<3>SO<2>H, (CH<2>)<2>SO<2>Me, CH<2>CO<2>H o (CH<2>)<2>CN;
[0084] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, carbonilo o (CH<2>)<1-3>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>; un anillo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano; un anillo tiomorfolina sustituido una o más veces con carbonilo o tiona; un anillo piperazina sustituido con éster de alquilo C<1>-C<4>; un anillo pirrolidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo 2,5-dihidropirrol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo succinimida opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona; un anillo hexahidropirimidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo pirimidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo imidazol sustituido con NO<2>; un anillo isoindolina sustituido con carbonilo; un anillo azetidina sustituido con carbonilo; un anillo piperidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, carbonilo, halo, OH o (CH<2>)<1-4>OH; un anillo piridinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, OH o CN; un anillo pirimidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo oxazolidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo oxazolidinona; un anillo imidazolidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo imidizolidintiona; un anillo isotiazolidina opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo; o un anillo benzoisotiazol opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo.
[0085] En un aspecto del compuesto de fórmula (I), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0086] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0087] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sin sustituir, heterociclo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0088] o R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un heterociclo que comprende un anillo de 5 miembros y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>.
[0089] En una realización de este aspecto, al menos uno de R<2>y R<3>es H.
[0090] En otra realización de este aspecto, L<a>es (CH<2>)<2>.
[0091] En otra realización más de fórmula (I), R<2>y R<3>junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo tiomorfolina, un anillo pirrolidina, un anillo 2,5-dihidropirrol, un anillo 1,2-dihidropiridina, un anillo piperazina, un anillo succinimida, un anillo isoindolina, un anillo 2,5-dihidro-1H-tetrazol, un anillo azetidina, un anillo piperidina, un anillo hexahidropirimidina, un anillo 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-4,7-epoxiisoindol, un anillo 3,4-dihidroquinazolina, un anillo 1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, un anillo oxazolidina, un anillo oxazolidinona, un anillo imidazolidinona, un anillo 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona, un anillo imidizolidintiona o un anillo isotiazolidina, en donde todos los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), OH, (CH<2>)<1-4>OH, O(alquilo C<1>-C<6>), halo, NH<2>, (CH<2>)<1-4>NH<2>, (CH<2>)<1-4>NH(alquilo C<1>-C<4>), (CH<2>)<1-4>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, carbonilo o tiona.
[0092] En una realización de fórmula (I):
[0093] R<1>es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir;
[0094] L<a>es (CH<2>)<1-6>; y
[0095] R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolina sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, carbonilo o (CH<2>)<1-3>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>; un anillo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano; un anillo 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano; un anillo tiomorfolina sustituido una o más veces con carbonilo o tiona; un anillo piperazina opcionalmente sustituido con alquilo C<1>-C<4>, halo, (CH<2>)<2>OH, éster de alquilo C<1>-C<4>; un anillo pirrolidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo 2,5-dihidropirrol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo succinimida opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona; un anillo hexahidropirimidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo pirimidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo pirrol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, halo, C(O)NH<2>o NO<2>; un anillo pirazol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, C(O)NH<2>o NO<2>; un anillo imidazol opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o NO<2>; un anillo 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona; un anillo bencimidazol; un anillo tiazol; un anillo isoindolina sustituido con carbonilo; un anillo 1H-tetrazol; un anillo 1H-2,5-dihidro-1H-tetrazol sustituido con tiona; un anillo 1H-1,2,4-triazol; un anillo 1H-1,2,3-triazol; un anillo azetidina sustituido con carbonilo; un anillo piperidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, carbonilo, halo, OH o (CH<2>)<1-4>OH; un anillo piridinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>, OH o CN; un anillo 1,2-dihidropiridina sustituido con carbonilo; un anillo pirimidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo oxazolidina opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>; un anillo oxazolidinona; un anillo imidazolidinona opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<4>o carbonilo; un anillo imidizolidintiona; un anillo isotiazolidina opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo; un anillo indol; un anillo 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-4,7-epoxiisoindol opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo; un anillo 3,4-dihidroquinazolina sustituido con carbonilo; un anillo 1,2,3,4-tetrahidroquinazolina sustituido una o más veces con carbonilo; o un anillo benzoisotiazol opcionalmente sustituido una o más veces con carbonilo.
[0096] En algunas realizaciones de fórmula (I), al menos uno de R<1>y R<2>es H.
[0097] En otras realizaciones de fórmula (I), L<a>es (CH<2>)<2>.
[0098] En una realización particular de fórmula (I):
[0099] R<1>es metilo;
[0100] L<a>es (CH<2>)<2>; y
[0101] R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo succinimida.
[0102] En otra realización de fórmula (I):
[0103] R<1>es metilo;
[0104] L<a>es (CH<2>)<3>; y
[0105] R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo succinimida.
[0106] En otra realización más de fórmula (I):
[0107] R<1>es metilo;
[0108] L<a>es (CH<2>)<4>; y
[0109] R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo succinimida.
[0110] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple.
[0111] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS).
[0112] Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto enumerado en la tabla 1 en este documento.
[0113] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<1>es metilo.
[0114] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<1>es etilo.
[0115] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0116] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), L<a>es conector alquilo C<1>-C<3>sustituido o sin sustituir.
[0117] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir.
[0118] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir con metilo.
[0119] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir con dimetilo. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido con metilo o dimetilo.
[0120] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), L<a>es conector alquilo C<2>sin sustituir.
[0121] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0122] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0123] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir.
[0124] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es alquilo C<1>-C<2>sin sustituir.
[0125] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con C(O)OR<a>, en donde R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0126] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con S(O)(O)R<b>, en donde R<b>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0127] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<3>es H.
[0128] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<3>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0129] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<3>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0130] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0131] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0132] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo sustituido o sin sustituir.
[0133] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo sustituido o sin sustituir.
[0134] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo sin sustituir.
[0135] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo sustituido con halógeno.
[0136] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo 4-sustituido con halógeno.
[0137] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolinilo sin sustituir.
[0138] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de N-óxido de morfolino.
[0139] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidinilo sin sustituir.
[0140] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0141] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir.
[0142] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es arilo C<6>-C<10>sin sustituir.
[0143] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es fenilo sin sustituir.
[0144] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (I), R<2>es bencilo sin sustituir.
[0145] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método para el tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0147]
[0149] en donde:
[0150] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0151] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0152] R<2>es H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0153] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple.
[0154] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS).
[0155] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<1>es metilo.
[0156] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<1>es etilo.
[0157] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0158] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), L<a>es conector alquilo C<1>-C<3>sustituido o sin sustituir.
[0159] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir.
[0160] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir con metilo. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir con dimetilo. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido con metilo o dimetilo.
[0161] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), L<a>es conector alquilo C<2>sin sustituir.
[0162] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0163] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0164] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<2>es metilo.
[0165] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<2>es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir.
[0166] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<2>es alquilo C<1>-C<2>sin sustituir.
[0167] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con C(O)OR<a>, en donde R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0168] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ia), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con S(O)(O)R<b>, en donde R<b>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0169] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib), o un polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método para el tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ib), o un polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0171]
[0172] A<->es un anión farmacéuticamente aceptable;
[0173] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0174] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0175] R<3>' es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
[0176] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0177] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0178] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple.
[0179] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS).
[0180] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<1>es metilo.
[0181] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<1>es etilo.
[0182] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0183] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), L<a>es conector alquilo C<1>-C<3>sustituido o sin sustituir.
[0184] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir.
[0185] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir con metilo. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir con dimetilo. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), L<a>es conector alquilo C<2>sustituido con metilo o dimetilo.
[0186] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), L<a>es conector alquilo C<2>sin sustituir.
[0187] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0188] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0189] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir.
[0190] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es alquilo C<1>-C<2>sin sustituir.
[0191] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con C(O)OR<a>, en donde R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0192] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con S(O)(O)R<b>, en donde R<b>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0193] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<3>es H.
[0194] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<3>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0195] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<3>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0196] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0197] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0198] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo sustituido o sin sustituir.
[0199] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo sustituido o sin sustituir.
[0200] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo sin sustituir.
[0201] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo sustituido con halógeno.
[0202] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo 4-sustituido con halógeno.
[0203] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolinilo sin sustituir.
[0204] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidinilo sin sustituir.
[0205] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0206] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir.
[0207] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es arilo C<6>-C<10>sin sustituir.
[0208] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es fenilo sin sustituir.
[0209] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<2>es bencilo sin sustituir.
[0210] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<3>' es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0211] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<3>' es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir.
[0212] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (Ib), R<3>' es metilo.
[0213] En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método para el tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0215]
[0217] en donde:
[0218] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0219] R<4>y R<5>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0220] R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir o C(O)OR<a>; y
[0221] R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0222] En una realización de fórmula (II), R<1>es metilo; R<4>y R<5>son cada uno metilo; y R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H o metilo.
[0223] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple.
[0224] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS).
[0225] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<1>es metilo.
[0226] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<1>es etilo.
[0227] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0228] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0229] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es alquilo C<1>-C<3>sin sustituir.
[0230] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es alquilo C<1>-C<2>sin sustituir.
[0231] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con C(O)OR<a>, en donde R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0232] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es alquilo C<1>-C<6>sustituido con S(O)(O)R<b>, en donde R<b>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0233] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<5>es H.
[0234] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<5>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0235] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<5>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir.
[0236] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir.
[0237] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es arilo C<6>-C<10>sin sustituir.
[0238] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es fenilo sin sustituir.
[0239] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<4>es bencilo sin sustituir.
[0240] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno H.
[0241] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<6>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<7>, R<8>y R<9>son cada uno H.
[0242] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<6>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<7>, R<8>y R<9>son cada uno H. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<8>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<6>, R<7>y R<9>son cada uno H.
[0243] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<8>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<6>, R<7>y R<9>son cada uno H. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<6>y R<8>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<7>y R<9>son cada uno H.
[0244] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<6>y R<8>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<7>y R<9>son cada uno H.
[0245] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<6>y R<7>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<8>y R<9>son cada uno H.
[0246] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<6>y R<7>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<8>y R<9>son cada uno H.
[0247] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<6>y R<7>son cada uno H.
[0248] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II), R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<6>y R<7>son cada uno H.
[0249] En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método para el tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0251]
[0253] en donde:
[0254] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0256]
selecciona del grupo que consiste en:
[0258]
[0260] X es N, O, S o SO<2>;
[0261] Z es C o N;
[0262] m es 0, 1, 2 o 3;
[0263] n es 1 o 2;
[0264] w es 0, 1, 2 o 3;
[0265] t es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
[0266] R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir o C(O)OR<a>; y
[0267] R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
[0268] cada R<10>es, independientemente, H, halógeno, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0269] o, como alternativa, dos R<10>unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o, como alternativa, dos R<10>unidos a diferentes átomos, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0270] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple.
[0271] Por ejemplo, la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS).
[0272] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<1>es metilo.
[0273] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<1>es etilo.
[0275] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula
[0277] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula
[0279] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula
[0281] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula
[0282] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<6>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<7>, R<8>y R<9>son cada uno H.
[0283] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<6>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<7>, R<8>y R<9>son cada uno H. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<8>es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<6>, R<7>y R<9>son cada uno H.
[0284] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<8>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<6>, R<7>y R<9>son cada uno H. Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<6>y R<8>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<7>y R<9>son cada uno H.
[0285] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<6>y R<8>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<7>y R<9>son cada uno H.
[0286] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<6>y R<7>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<8>y R<9>son cada uno H.
[0287] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<6>y R<7>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<8>y R<9>son cada uno H.
[0288] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir y R<6>y R<7>son cada uno H.
[0289] Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (III), R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, alquilo C<1>-C<6>sin sustituir y R<6>y R<7>son cada uno H.
[0290] En una realización de fórmula (III):
[0291] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0294]
[0296] m es 0, 1, 2 o 3;
[0297] t es 2, 4, o 6;
[0298] R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sin sustituir o C(O)OR<a>, en donde R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sin sustituir; y
[0299] dos R<10>unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo.
[0300] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método para el tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0302]
[0304] en donde:
[0305] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0306] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir;
[0307] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, acilo sustituido o sin sustituir, NR<14>R<15>, C(S)R<11>, C(S)SR<11>, C(S)NR<11>R<12>, C(S)NR<11>NR<13>R<14>, C(NR<13>)NR<11>R<12>, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0308] R<11>y R<12>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0309] R<13>es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
[0310] R<14>y R<15>son cada uno, independientemente, H, acilo sustituido o sin sustituir, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0311] en donde al menos uno de R<2>y R<3>es acilo sustituido o sin sustituir, NR<14>R<15>, C(S)R<11>, C(S)SR<11>, C(S)NR<11>R<12>, C(S)NR<11>NR<13>R<14>o C(NR<13>)NR<11>R<12>.
[0312] En una realización de fórmula (IV),
[0313] R<1>es alquilo C<1>-C<6>;
[0314] L<a>es conector alquilo C<1>-C<4>sustituido o sin sustituir; y
[0315] uno de R<2>y R<3>es CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CO<2>CH<2>Ph, CO<2>Ph, CO<2>Py, éster de piridinil-N-óxido, C(O)CH<2>(imidazol), C(S)NHPh o C(NH)NH<2>, en donde Ph o los grupos imidazol están opcionalmente sustituidos con NO<2>.
[0316] En otra realización de fórmula (IV),
[0317] R<1>es alquilo C<1>-C<4>;
[0318] L<a>es conector alquilo C<1>-C<4>sustituido o sin sustituir; y
[0319] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, metilo, etilo, isopropilo, butilo,terc-butilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, bencilo, benzodioxol, piridinilo, (CH<2>)<2>N(CH<3>)<2>, (CH<2>)<3>SO<2>H, (CH<2>)<2>SO<2>Me, CHO, CH<2>CO<2>H, C(O)(CH<2>)<2>CO<2>H, NO, C(O)NH<2>, (CH<2>)<2>CN, ésterterc-butílico, éster bencílico, éster piridinílico, éster de piridinil-N-óxido, C(O)CH<2>(2-nitro-1H-imidazol-1-ilo), C(S)NHPh, C(NH)NH<2>etilo sustituido con carbonilo, propilo sustituido con carbonilo o éster fenílico sustituido con NO<2>, en donde los grupos fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con metilo, NH<2>, NO<2>, OH o CHO;
[0320] en donde al menos uno de R<2>y R<3>es acilo sustituido o sin sustituir, NR<14>R<15>, C(S)R<11>, C(S)SR<11>, C(S)NR<11>R<12>, C(S)NR<11>NR<13>R<14>o C(NR<13>)NR<11>R<12>.
[0321] En una realización de fórmula (IV),
[0322] R<1>es alquilo C<1>-C<6>;
[0323] L<a>es (CH<2>)<1-4>;
[0324] R<2>es H o C(O)alquilo C<1>-C<6>; y
[0325] R<3>es H o C(O)alquilo C<1>-C<6>
[0326] en donde al menos uno de R<2>y R<3>es C(O)alquilo C<1-6>.
[0327] Por ejemplo, el compuesto es un compuesto enumerado en la tabla 1 en este documento.
[0328] Compuestos representativos de la presente invención incluyen compuestos enumerados en la tabla 1 y en la tabla 2.
[0329] Tabla 1.
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341]
[0342]
[0344] Tabla 2.
[0345]
[0346]
[0349] La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
[0351] En una realización, la composición farmacéutica es una composición de liberación controlada que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde la composición de liberación controlada proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de fumarato de monometilo a un sujeto. En otra realización, la composición farmacéutica es una composición de liberación controlada que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde la composición de liberación controlada proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de fumarato de monometilo a un sujeto durante al menos aproximadamente 8 horas a al menos aproximadamente 24 horas. En otra realización, la composición farmacéutica es una composición de liberación controlada que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde la composición de liberación controlada proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de fumarato de monometilo a un sujeto durante al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 13 horas, al menos aproximadamente 14 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 16 horas, al menos aproximadamente 17 horas, al menos aproximadamente 18 horas, al menos aproximadamente 19 horas, al menos aproximadamente 20 horas, al menos aproximadamente 21 horas, al menos aproximadamente 22 horas, al menos aproximadamente 23 horas o al menos aproximadamente 24 horas o más. Por ejemplo, al menos aproximadamente 18 horas. Por ejemplo, al menos aproximadamente 12 horas. Por ejemplo, más de 12 horas. Por ejemplo, al menos aproximadamente 16 horas. Por ejemplo, al menos aproximadamente 20 horas. Por ejemplo, al menos aproximadamente 24 horas.
[0353] En otra realización, un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) se convierte de forma eficaz en una especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral. Por ejemplo, aproximadamente un 50 por ciento molar, aproximadamente un 55 por ciento molar, aproximadamente un 60 por ciento molar, aproximadamente un 65 por ciento molar, aproximadamente un 70 por ciento molar, aproximadamente un 75 por ciento molar, aproximadamente un 80 por ciento molar, aproximadamente un 85 por ciento molar, aproximadamente un 90 por ciento molar o más de un 90 por ciento molar de la dosis total de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) administrado se convierte en fumarato de monometilo tras la administración oral. En otra realización, un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) se convierte en la especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral de manera más eficaz que el fumarato de dimetilo. En otra realización, un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) se convierte en la especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral de manera más eficaz que uno o más de los compuestos descritos en el documento US 8.148.414. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) se convierte de manera esencialmente completa en la especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral. El documento US 8.148.414 se incorpora expresamente por referencia en este documento.
[0354] En otra realización, uno cualquiera de los compuestos 1 - 133 se convierte de manera eficaz en la especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral. Por ejemplo, aproximadamente un 50 por ciento, aproximadamente un 55 por ciento, aproximadamente un 60 por ciento, aproximadamente un 65 por ciento, aproximadamente un 70 por ciento, aproximadamente un 75 por ciento, aproximadamente un 80 por ciento, aproximadamente un 85 por ciento, aproximadamente un 90 por ciento o más de un 90 por ciento de la dosis total de uno cualquiera de los compuestos 1 - 133 administrada se convierte en fumarato de monometilo tras la administración oral. En otra realización, uno cualquiera de los compuestos 1 - 133 se convierte en la especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral de manera más eficaz que el fumarato de dimetilo. En otra realización, uno cualquiera de los compuestos 1 - 133 se convierte en la especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral de manera más eficaz que uno o más de los compuestos descritos en el documento US 8.148.414. Por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos 1 - 133 se convierte completamente en la especie activa, es decir, fumarato de monometilo, tras la administración oral.
[0356] Para que un fármaco consiga su efecto terapéutico, es necesario que mantenga el nivel requerido de concentración en sangre o plasma. Muchos fármacos, incluyendo fumarato de dimetilo, deben administrarse múltiples veces al día para mantener la concentración requerida. Además, incluso con múltiples administraciones de dicho fármaco al día, las concentraciones en sangre o plasma del ingrediente activo aún pueden variar con el tiempo, es decir, en determinados puntos temporales entre administraciones hay mayores concentraciones del ingrediente activo que en otros momentos. Por tanto, en determinados puntos temporales de un periodo de 24 horas, un paciente puede recibir cantidades terapéuticamente eficaces del ingrediente activo, mientras que en otros puntos temporales, la concentración del ingrediente activo en la sangre puede caer por debajo de los niveles terapéuticos. Problemas adicionales con dichos fármacos incluyen que múltiples dosificaciones al día a menudo afectan de forma adversa al cumplimiento con el tratamiento por parte del paciente. Por lo tanto, es deseable tener una forma farmacéutica en donde el ingrediente activo se administre de tal dicha manera controlada que pueda conseguirse un nivel constante o sustancialmente constante de concentración en sangre o plasma del ingrediente activo mediante una o como mucho dos dosificaciones al día. Por consiguiente, la presente invención proporciona formulaciones de liberación controlada como se describe a continuación. En general, dichas formulaciones son conocidas por los expertos en la materia o están disponibles usando métodos convencionales.
[0357] Como se usa en este documento, "liberación controlada" significa una forma farmacéutica en que la liberación del agente activo se controla o modifica durante un periodo de tiempo. Controlada puede significar, por ejemplo, mantenida, retardada o liberada por impulsos en un momento particular. Por ejemplo, liberación controlada puede significar que la liberación del ingrediente activo se prolonga durante más de lo que sería en una forma farmacéutica de liberación inmediata, es decir, al menos durante varias horas.
[0358] Como se usa en este documento, "liberación inmediata" significa una forma farmacéutica en que más de o igual a aproximadamente un 75 % del ingrediente activo se libera en dos horas o, más específicamente, en una hora, de administración. La liberación inmediata o liberación controlada también puede caracterizarse por sus perfiles de disolución.
[0359] Las formulaciones también pueden caracterizarse por sus parámetros farmacocinéticos. Como se usa en este documento, los "parámetros farmacocinéticos" describen las característicasin vivodel ingrediente activo a lo largo del tiempo, incluyendo, por ejemplo, la concentración en plasma del ingrediente activo. Como se usa en este documento, "C<máx>" significa la concentración medida del ingrediente activo en el plasma en el punto de concentración máxima. "T<máx>" se refiere al momento en que la concentración del ingrediente activo en el plasma es máxima. "ABC" es el área bajo la curva de un gráfico de la concentración del ingrediente activo (típicamente concentración en plasma) frente al tiempo, medida desde un momento hasta otro.
[0360] Las formulaciones de liberación controlada proporcionadas en este documento proporcionan propiedades y ventajas deseables. Por ejemplo, las formulaciones pueden administrarse una vez al día, lo que es particularmente deseables para los sujetos descritos en este documento. La formulación puede proporcionar muchos beneficios terapéuticos que no se consiguen con las correspondientes preparaciones de acción más corta o de liberación inmediata. Por ejemplo, la formulación puede mantener valores de pico en plasma menores, más constantes, por ejemplo, C<máx>, de modo que se reduzca la incidencia y gravedad de los posibles efectos secundarios.
[0361] Las formas farmacéuticas de liberación mantenida liberan su ingrediente activo en el tubo gastrointestinal de un paciente durante un periodo de tiempo mantenido después de la administración de la forma farmacéutica al paciente. Formas farmacéuticas particulares incluyen: (a) aquellas en que el ingrediente activo se incluye en una matriz desde la que se libera por difusión o erosión; (b) aquellas en que el ingrediente activo está presente en un núcleo que está recubierto con una membrana que controla la tasa de liberación; (c) aquellas en que el ingrediente activo está presente en un núcleo provisto de un recubrimiento externo impermeable al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento externo una abertura (que puede perforarse) para la liberación del ingrediente activo; (d) aquellas en que el ingrediente activo se libera a través de una membrana semipermeable, lo que permite que el fármaco difunda a través de la membrana o a través de poros rellenos de líquido dentro de la membrana; y (e) aquellas en que el ingrediente activo está presente como un complejo de intercambio iónico.
[0362] Será evidente para los expertos en la materia que algunos de los medios anteriores para conseguir la liberación mantenida pueden combinarse, por ejemplo, puede formarse una matriz que contiene el compuesto activo en un material multiparticulado y/o recubrirse con un recubrimiento impermeable provisto de una abertura.
[0363] Las formulaciones de liberación por impulsos liberan el compuesto activo después de un periodo mantenido de tiempo tras la administración de la forma farmacéutica al paciente. La liberación entonces puede ser en forma de liberación inmediata o mantenida. Este retardo puede conseguirse liberando el fármaco en puntos particulares en el tubo gastrointestinal o liberando el fármaco después de un tiempo predeterminado. Las formulaciones de liberación por impulsos pueden estar en forma de comprimidos o materiales multiparticulados o una combinación de ambos. Formas farmacéuticas particulares incluyen: (a) liberación activada por potencial osmótico (véase la patente de Estados Unidos n.º 3.952.741); (b) comprimidos de dos capas recubiertos por compresión (véase la patente de Estados Unidos n.º 5.464.633); (c) cápsulas que contienen un tapón erosionable (véase la patente de Estados Unidos n.º 5.474.784); gránulos de liberación sigmoidal (mencionados en la patente de Estados Unidos n.º 5.112.621); y (d) formulaciones recubiertas con o que contienen polímeros dependientes del pH que incluyen goma-laca, derivados de ftalato, derivados de poli(ácido acrílico) y copolímeros de ácido crotónico.
[0364] Las formulaciones de liberación doble pueden combinar el ingrediente activo en forma de liberación inmediata con ingrediente activo adicional en forma de liberación controlada. Por ejemplo, puede formarse un comprimido de bicapa con una capa que contiene ingrediente activo de liberación inmediata y la otra capa que contiene el ingrediente activo incluido en una matriz desde la se libera por difusión o erosión. Como alternativa, puede combinarse una o más microesferas de liberación inmediata con una o más microesferas que están recubiertas con una membrana que controla la tasa de liberación en una cápsula para dar una formulación de liberación doble. Las formulaciones de liberación mantenida en que el ingrediente activo está presente en un núcleo provisto de un recubrimiento externo impermeable al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento externo una abertura (que puede perforarse) para liberación del ingrediente activo, pueden recubrirse con fármaco en forma de liberación inmediata para dar una formulación de liberación doble. Las formulaciones de liberación doble también pueden combinar fármaco en forma de liberación inmediata con fármaco adicional en forma de liberación por impulsos. Por ejemplo, una cápsula que contiene un tapón erosionable podría liberar fármaco inicialmente y, después de un periodo de tiempo predeterminado, liberar fármaco adicional en forma de liberación inmediata o mantenida. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas a usar pueden proporcionarse como liberación controlada con respecto a uno o más ingredientes activos en las mismas usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas o microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las descritas en este documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con las composiciones farmacéuticas de la invención. Por tanto, las formas farmacéuticas monodosis adecuadas para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que están adaptadas para liberación controlada se incluyen por la presente invención.
[0365] La mayoría de formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que producen de inmediato el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente cantidades adicionales de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico durante un periodo prolongado de tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el organismo, el fármaco debe liberarse de la forma farmacéutica a una tasa que remplazará la cantidad de fármaco que se está metabolizando y excretando del organismo.
[0366] La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversos inductores, por ejemplo, pH, temperatura, enzimas, concentración u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
[0367] Pueden prepararse formulaciones en polvo y granulares de una preparación farmacéutica de la invención usando métodos conocidos. Dichas formulaciones pueden administrarse directamente a un sujeto, usarse, por ejemplo, para formar comprimidos, para rellenar cápsulas o para preparar una suspensión o solución acuosa u oleosa mediante la adición de un vehículo acuoso u oleoso a las mismas. Cada una de estas formulaciones puede comprender además uno o más de un agente dispersante, agente humectante, agente de suspensión y un conservante. También pueden incluirse en estas formulaciones excipientes adicionales, tales como rellenos, edulcorantes, aromatizantes o agentes colorantes.
[0368] Una formulación de una composición farmacéutica de la invención adecuada para administración oral puede prepararse o envasarse en forma de una dosis unitaria sólida diferenciada incluyendo, aunque sin limitación, un comprimido, una cápsula dura o blanda, un sobrecito, un trocisco o una pastilla, conteniendo, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En una realización, una formulación de una composición farmacéutica de la invención adecuada para administración oral se recubre con un recubrimiento entérico.
[0369] Un comprimido que comprende el ingrediente activo puede prepararse, por ejemplo, por compresión o moldeo del ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos realizados por compresión pueden prepararse comprimiendo, en un dispositivo adecuado, el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o preparación granular, opcionalmente mezclado con uno o más de un aglutinante, un lubricante, un excipiente, un tensioactivo y un agente de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en un dispositivo adecuado, una mezcla del ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos suficiente líquido para humedecer la mezcla. Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la fabricación de comprimidos incluyen, aunque sin limitación, diluyentes inertes, agentes de granulación y disgregantes, aglutinantes y agentes lubricantes. Los agentes de dispersión conocidos incluyen, aunque sin limitación, almidón de patata y almidón glicolato de sodio. Los agentes tensioactivos conocidos incluyen, aunque sin limitación, lauril sulfato de sodio y poloxámeros. Los diluyentes conocidos incluyen, aunque sin limitación, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio y fosfato de sodio. Los agentes de granulación y disgregantes conocidos incluyen, aunque sin limitación, almidón de maíz y ácido algínico. Los aglutinantes conocidos incluyen, aunque sin limitación, gelatina, goma arábiga, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes lubricantes conocidos incluyen, aunque sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice y talco.
[0370] Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse usando métodos conocidos para conseguir disgregación retardada en el tubo gastrointestinal de un sujeto, proporcionando de ese modo liberación y absorción mantenidas del ingrediente activo. A modo de ejemplo, puede usarse un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para recubrir comprimidos. Adicionalmente a modo de ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse usando métodos descritos en las patentes de Estados Unidos n.º 4.256.108; 4.160.452; y 4.265.874 para formar comprimidos de liberación osmóticamente controlada, opcionalmente, con perforación por láser. Los comprimidos pueden comprender además un edulcorante, un agente aromatizante, un agente colorante, un conservante o alguna combinación de estos para proporcionar formulaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas.
[0371] Las cápsulas duras que comprenden el ingrediente activo pueden prepararse usando una composición fisiológicamente degradable, tal como gelatina o HPMC. Dichas cápsulas duras comprenden el ingrediente activo, y pueden comprender además ingredientes adicionales que incluyen, por ejemplo, un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín.
[0372] Las cápsulas de gelatina blandas que comprenden el ingrediente activo pueden prepararse usando una composición fisiológicamente degradable, tal como gelatina. Dichas cápsulas blandas comprenden el ingrediente activo, que puede mezclarse con agua o un medio oleoso tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0373] Como se usa en este documento, "alquilo", "alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C<6>" o "alquilo C<1>-C<6>" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal (lineales) C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C<6>y grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados C<3>, C<4>, C<5>o C<6>. Por ejemplo, se pretende que alquilo C<1>-C<6>incluya grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C<6>. Ejemplos de alquilo incluyen restos que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo o n-hexilo. En determinadas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificado tiene seis o menos átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<6>para cadena lineal, C<3>-C<6>para cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o ramificado tiene cuatro o menos átomos de carbono.
[0374] Como se usa en este documento, "conector alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal (lineales) C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C<6>y grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados C<3>, C<4>, C<5>o C<6>. Por ejemplo, se pretende que conector alquilo C<1>-C<6>incluya grupos conectores alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C<6>. Ejemplos de conector alquilo incluyen restos que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, aunque sin limitación, metilo (-CH<2>-), etilo (-CH<2>CH<2>-), n-propilo (-CH<2>CH<2>CH<2>-), i-propilo (-CHCH<3>CH<2>-), n-butilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), s-butilo (-CHCH<3>CH<2>CH<2>-), i-butilo (-C(CH<3>)<2>CH<2>-), n-pentilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), s-pentilo (-CHCH<3>CH<2>CH<2>CH<2>-) o n-hexilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-). La expresión "conector alquilo sustituido" se refiere a conectores alquilo que tienen sustituyentes que remplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal hidrocarbonada. Dichos sustituyentes no alteran la hibridación sp3 del átomo de carbono al que se unen e incluyen los enumerados a continuación para "alquilo sustituido".
[0375] Grupos "heteroalquilo" son grupos alquilo, como se definen anteriormente, que tienen un átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo remplazando uno o más átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada. Como se usa en este documento, las expresiones "cicloalquilo", "cicloalquilo C<3>, C<4>, C<5>, C<6>, C<7>o C<8>" o "cicloalquilo C<3>-C<8>" pretenden incluir anillos hidrocarbonados que tienen de tres a ocho átomos de carbono en su estructura de anillo. En una realización, un grupo cicloalquilo tiene cinco o seis carbonos en la estructura de anillo.
[0376] La expresión "alquilo sustituido" se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que remplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un resto "alquilarilo" o un "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetil(bencilo)).
[0377] Salvo que el número de carbonos se especifique de otro modo, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se define anteriormente, que tiene de uno a seis, o en otra realización de uno a cuatro, átomos de carbono en su estructura de cadena principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, dos a seis o de dos a cuatro átomos de carbono.
[0378] "Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluyendo sistemas "conjugados", o multicíclicos, con al menos un anillo aromático. Ejemplos incluyen fenilo, bencilo, naftilo, etc. Los grupos "heteroarilo" son grupos arilo, como se definen anteriormente, que tienen de uno a cuatro heteroátomos en la estructura de anillo, y también pueden mencionarse como "heterociclos arilo" o "heteroaromáticos". Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" pretende incluir un anillo heterocíclico aromático estable monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otros sustituyentes, como se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N→O y S(O)<p>, donde p = 1 o 2). Debe apreciarse que el número total de átomos de S y O en el heteroarilo es no más de 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares.
[0379] Como se usa en este documento, "Ph" se refiere a fenilo y "Py" se refiere a piridinilo.
[0380] Además, los términos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina o indolizina.
[0381] En el caso de anillos aromáticos multicíclicos, solamente uno de los anillos tiene que ser aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque todos los anillos pueden ser aromáticos (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo también puede estar condensado o unido por puente.
[0382] El anillo aromático arilo o heteroarilo pueden estar sustituido en una o más posiciones del anillo con dichos sustituyentes como describe anteriormente, por ejemplo, alquilo, alquenilo, aquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden estar condensados o unidos por puente con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos para formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo).
[0383] Como se usa en este documento, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" pretende incluir cualquier anillo estable monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene el número especificado de carbonos, de los que cualquiera puede estar saturado, insaturado o ser aromático. Por ejemplo, un carbociclo C<3>-C<14>pretende incluir un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono. Ejemplos de carbociclos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Los anillos unidos por puente también se incluyen en la definición de carbociclo, incluyendo, por ejemplo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano y [2.2.2]biciclooctano. Un anillo unido por puente se produce cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. En una realización, los anillos puente son uno o dos átomos de carbono. Se aprecia que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está unido por puente, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos condensados (por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo) y espiro.
[0384] Como se usa en este documento, "heterociclo" incluye cualquier estructura de anillo (saturado o parcialmente insaturado) que contiene al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, N, O o S). Ejemplos de heterociclos incluyen, aunque sin limitación, morfolina, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina y tetrahidrofurano. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, aunque sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, phenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
[0385] El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo indicado está remplazado con una selección de los grupos indicados, con la condición de que la valencia normal del átomo indicado no se exceda, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se remplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Los dobles enlaces del anillo, como se usa en este documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes en el anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N). Se entiende que "compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
[0386] El término "acilo", como se usa en este documento, incluye restos que contienen el radical acilo (--C(O)--) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno están remplazados por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
[0387] La descripción de la divulgación en este documento debe interpretarse en congruencia con las leyes y principios de los enlaces químicos. Por ejemplo, puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno para acomodar un sustituyente en cualquier ubicación dada. Además, debe entenderse que las definiciones de las variables (es decir, "grupos R"), así como las ubicaciones de enlaces de las fórmulas genéricas de la invención (por ejemplo, formulas I, la, Ib, II III y IV), será coherentes con las leyes de los enlaces químicos conocidas en la técnica. También debe entenderse que todos los compuestos de la invención descritos anteriormente incluirán además enlaces entre átomos adyacentes y/o hidrógenos según lo necesario para satisfacer la valencia de cada átomo. Es decir, se añaden enlaces y/o átomos de hidrógeno para proporcionar el siguiente número de enlaces totales a cada uno de los siguientes tipos de átomos: carbono: cuatro enlaces; nitrógeno: tres enlaces; oxígeno: dos enlaces; y azufre: dos-seis enlaces.
[0388] Como se usa en este documento, un "sujeto que lo necesita" es un sujeto que tiene una enfermedad neurológica. En una realización, un sujeto que lo necesita tiene esclerosis múltiple. Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser, por ejemplo, cualquier mamífero, por ejemplo, un ser humano, primate, ave, ratón, rata, ave de corral, perro, gato, vaca, caballo, cabra, dromedario, oveja o cerdo. En una realización, el mamífero es un ser humano. La presente invención proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de cada una de las fórmulas descritas en este documento. La presente invención también proporciona métodos detallados para la síntesis de diversos compuestos de la presente invención divulgados de acuerdo con los siguientes esquemas y como se muestra en los ejemplos.
[0389] Durante toda la descripción, cuando se describen composiciones que tienen, que incluyen o que comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes enumerados. Asimismo, cuando se describen métodos o procesos que tienen, que incluyen o que comprenden etapas específicas del proceso, los procesos también consisten esencialmente en o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar determinadas acciones es irrelevante siempre que la invención permanezca funcional. Además, pueden realizarse simultáneamente dos o más etapas o acciones.
[0390] Los procesos sintéticos de la invención pueden tolerar una amplia diversidad de grupos funcionales; por lo tanto, pueden usarse diversos materiales de partida sustituidos. Los procesos en general proporcionan el compuesto final deseado en o casi al final del proceso global, aunque puede ser deseable, en determinados casos, convertir adicionalmente el compuesto en una sal, polimorfo, hidrato, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0391] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una diversidad de maneras usando materiales de partida disponibles en el mercado, compuestos conocidos en la bibliografía, o a partir de intermedios preparados fácilmente, empleando métodos y procedimientos sintéticos convencionales conocidos por los expertos en la materia, o que serán evidentes para los expertos en la materia en vista de los contenidos de este documento. Los métodos y procedimientos sintéticos convencionales para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales pueden obtenerse la bibliografía científica pertinente o de libros de texto convencionales en el campo. Aunque sin limitarse a una cualquiera o varias fuentes, los textos clásicos tales como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 5.ª edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; y Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.ª edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999, incorporados por referencia en este documento, son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la materia. Las siguientes descripciones de métodos sintéticos están diseñadas para ilustrar, aunque no limitar, los procedimientos generales para la preparación de compuestos de la presente invención.
[0392] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente mediante una diversidad de métodos habituales para los expertos en la materia. Los compuestos de esta invención con cada una de las fórmulas descritas en este documento pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o materiales de partida que pueden prepararse usando procedimientos de la bibliografía. Estos procedimientos muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención.
[0393] Parte experimental
[0394] Procedimiento general 1
[0395] A una mezcla de fumarato de monometilo (MMF) (1,0 equivalente) y HBTU (1,5 equivalentes) en DMF (25 ml por g de MMF) se le añadió base de Hünig (2,0 equivalentes). La solución parda oscura se agitó durante 10 minutos, donde se convirtió en una suspensión parda, antes de la adición del alcohol (1,0 - 1,5 equivalentes). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua tres veces, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío a 45 °C para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en sílice y, en algunos casos, se purificó aún más por trituración con éter dietílico para dar el producto de éster deseado limpio. Todos los alcoholes estaban disponibles en el mercado o se prepararon siguiendo procedimientos de la bibliografía conocidos.
[0396] Como alternativa a HBTU (hexafluorofosfato deN,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio), puede usarse uno cualquiera de los siguientes reactivos de acoplamiento: EDCI/HOBt (clorhidrato deN-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol hidrato); COMU ((hexafluorofosfato de 1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio); TBTU (tetrafluoroborato deO-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio); TATU (tetrafluoroborato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio); oxima ((hidroxiimino)cianoacetato de etilo); PyBOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio); HOTT (hexafluorofosfato deS-(1-oxido-2-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilthiuronio); FDPP (difenilfosfinato de pentafluorofenilo); T3P (anhídrido propilfosfónico); DMTMM (tetrafluoroborato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio); PyOxim (hexafluorofosfato de [etil ciano(hidroxiimino)acetato-O2
]tri-1-pirrolidinilfosfonio); TSTU (tetrafluoroborato deN,N,N',N'-tetrametil-O-(N-succinimidil)uronio); TDBTU (tetrafluoroborato deO-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio); TPTU (tetrafluoroborato deO-(2-oxo-1(2H)piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio); TOTU (tetrafluoroborato deO-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio); IIDQ (1,2-dihidro-2-isobutoxi-1-quinolinacarboxilato de isobutilo); o PyCIU (hexafluorofosfato de clorodipirrolidinocarbenio).
[0397] Como alternativa a base de Hünig (diisopropiletilamina), puede usarse una cualquiera de las siguientes bases de amina: trietilamina; tributilamina; trifenilamina; piridina; lutidina (2,6-dimetilpiridina); colidina (2,4,6-trimetilpiridina); imidazol; DMAP (4-(dimetilamino)piridina); DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano); DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno); DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno); o Proton sponge® (N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina).
[0398] Procedimiento general 2 - Conversión del producto de éster en la sal clorhidrato
[0399] A una mezcla del producto de éster en éter dietílico (25 ml por g) se le añadió HCl 2 M en éter dietílico (1,5 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se decantó, se añadió más éter dietílico y el disolvente se decantó de nuevo. La mezcla restante entonces se concentró al vacío a 45 °C y se secó adicionalmente en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para dar la sal de HCl sólida.
[0400] Procedimiento general 3
[0401] A un matraz de fondo redondo, de una boca, de 100 ml, equipado con un agitador magnético y entrada/salida de nitrógeno, se le añadieron 11 ml de una solución de MTBE que contenía cloruro de monometil fumarilo recién preparado (4,9 g, 33 mmol) y 50 ml de MTBE adicional a 20 °C. La solución amarilla resultante se enfrió hasta <20 °C con un baño de agua helada. Después, el alcohol (33 mmol, 1 equiv.) se añadió gota a gota, mediante una jeringa, durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación a <20 °C durante 10 minutos, tiempo tras el que el baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar hasta 20 °C y agitar a 20 °C de temperatura durante 16 horas. La reacción se consideró completa por TLC después de 16 horas a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de frita sinterizada mediana para recoger los sólidos blanquecinos. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 25 °C durante una noche para producir el producto final como una sal de HCl. Todos los alcoholes estaban disponibles en el mercado o se prepararon siguiendo procedimientos de la bibliografía conocidos.
[0402] Procedimiento General 4 - Alquilación con un mesilato de alquilo apropiado
[0403] Una mezcla de fumarato de monometilo (MMF) (1,3 equivalentes), el mesilato de alquilo (1 equivalente) y carbonato de potasio (1,5 equivalente) en acetonitrilo (50 ml por g de MMF) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase orgánica se secó (MgSO<4>). La filtración y retirada del disolvente a presión reducida dieron el producto en bruto que se purificó en cada caso mediante cromatografía en sílice.
[0404] Procedimiento General 5 - Alquilación con un cloruro de alquilo apropiado
[0405] Una mezcla de fumarato de monometilo (MMF) (1,3 equivalentes), el cloruro de alquilo (1 equivalente) y carbonato de potasio (1,5 equivalente) en acetonitrilo o dimetilformamida (50 ml por g de MMF) se calentó a 20 hasta 65 °C durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase orgánica se secó (MgSO<4>). La filtración y retirada del disolvente a presión reducida dieron el producto en bruto que se purificó aún más mediante cromatografía en sílice.
[0406] Análisis químico/procedimientos
[0407] Los espectros de RMN descritos en este documento se obtuvieron con un espectrómetro de RMN Varian 400 MHz usando técnicas convencionales conocidas en la técnica.
[0408] Ejemplos
[0409] Ejemplo 1
[0410] Clorhidrato de ácido (E)-2,2'-((2-((4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)oxi)etil)azanodiil)diacético (1)
[0412]
[0414] A una solución de fumarato de 2-(bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)amino)etil metilo (2,52 g, 6,2 mmol) en dioxano (25 ml) se le añadió HCl 2 M en dioxano (30 ml) y la mezcla se agitó durante 90 horas. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para dar clorhidrato de ácido (E)-2,2'-((2-((4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)oxi)etil)azanediil)diacético, un sólido blanco (1,31 g, 65 %).
[0415] RMN de<1>H (300 MHz, MeOD): δ 6,87 (2H, dd, J = 16,1 Hz); 4,46-4,53 (2H, m); 4,09 (4H, s); 3,79 (3H, s); 3,57-3,63 (2H, m). [M+H]<+>= 290,12.
[0416] Clorhidrato de fumarato de metil (2-(metil(2-(metilsulfonil)etil)amino)etilo) (2)
[0418]
[0420] Se sintetizó fumarato de metil (2-(N-metilmetilsulfonamido)etilo)2siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl clorhidrato de fumarato de metil (2-(metil(2-(metilsulfonil)etil)amino)etilo) (procedimiento 2) (1,39 g, 95 %).
[0421] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO): δ 11,51 (1H, m); 6,83 (2H, dd, J = 15,8 Hz); 4,48 (1H, s a); 3,24-3,90 (7H, m); 3,07 (3H, s); 2,78 (2H, s a). [M+H]<+>= 294,09.
[0422] Clorhidrato de fumarato de 2-(dimetilamino)propil metilo (3)
[0424]
[0425] Se sintetizó fumarato de 2-(dimetilamino)propil metilo3siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl: clorhidrato de fumarato de 2-(dimetilamino)propil metilo (procedimiento 2) (329 mg, 92 %).
[0426] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO): δ 10,40 (1H, s a); 6,86 (2H, dd, J = 15,8 Hz); 4,25-4,46 (2H, m); 3,71 (3H, s); 3,34 (1H, s); 2,69 (6H, s); 1,24 (3H, s). [M+H]<+>= 216,14.
[0427] Yoduro de (E)-2-((4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)oxi)-N,N,N-trimetiletanaminio (4)
[0429]
[0431] A una solución de fumarato de 2-(dimetilamino)etil metilo19(760 mg, 3,7 mmol) en éter dietílico (20 ml) se le añadió yoduro de metilo (246 µl, 3,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas donde se formó un precipitado lentamente. La mezcla se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para dar yoduro de (E)-2-((4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)oxi)-N,N,N-trimetiletanaminio, un sólido blanco (1,15 g, 90 %).
[0432] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO): δ 6,80 (2H, dd, J = 16,1 Hz); 4,56 (2H, s a); 3,66-3,75 (5H, m); 3,11 (9H, s). [M+H]<+>= 216,14.
[0433] Clorhidrato de fumarato de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil metilo (5)
[0435]
[0437] Se sintetizó fumarato de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil metilo5siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl: clorhidrato de fumarato de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil metilo (procedimiento 2) (780 mg, 87 %). RMN de<1>H (300 MHz, DMSO): δ 11,25 (1H, s a); 6,84 (2H, dd, J = 16,1 Hz); 4,50 (2H, s a); 3,35-4,00 (8H, m); 3,05-3,30 (2H, m); 2,20-2,45 (3H, s). [M+H]<+>= 278,16.
[0438] Clorhidrato de fumarato de 1-(dimetilamino)propan-2-il metilo (6)
[0440]
[0442] Se sintetizó fumarato de 1-(dimetilamino)propan-2-il metilo6siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl clorhidrato de fumarato de 1-(dimetilamino)propan-2-il metilo (procedimiento 2) (690 mg, 72 %). RMN de<1>H (300 MHz, DMSO): δ 10,41 (1H, s a); 6,80 (2H, dd, J = 15,8 Hz); 5,18-5,33 (1H, m); 3,20-3,55 (2H, m); 3,72 (3H, s); 2,60-2,80 (7H, m); 1,18-1,28 (3H, m). [M+H]<+>= 216,14.
[0443] Clorhidrato de fumarato de metil (2-tiomorfolinoetilo) (7)
[0445]
[0447] Se sintetizó fumarato de metil (2-tiomorfolinoetilo)7siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl, clorhidrato de fumarato de metil (2-tiomorfolinoetilo) (procedimiento 2) (623 mg, 93 %).
[0448] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO): δ 11,03 (1H, s a); 6,83 (2H, dd, J = 15,6 Hz); 4,50 (2H, s); 3,00-3,80 (11H, m); 2,70-2,80 (2H, m). [M+H]<+>= 216,14. [M+H]<+>= 260,11.
[0449] Clorhidrato de fumarato de metil (2-(fenilamino)etilo) (8)
[0451]
[0452] Se sintetizó fumarato de metil (2-(fenilamino)etilo)8siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl clorhidrato de fumarato de metil (2-(fenilamino)etilo) (procedimiento 2) (1,80 g, cuantitativo).
[0453] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO): δ 6,50-6,80 (9H, m); 4,29 (2H, t, 4,4 Hz); 3,72 (3H, s); 3,45 (2H, t, J = 4,5 Hz).
[0454] [M+H]<+>= 250,13.
[0455] Clorhidrato de fumarato de 2-(dimetilamino)-2-metilpropil metilo (9)
[0457]
[0459] Se sintetizó fumarato de 2-(dimetilamino)-2-metilpropil metilo9siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl, clorhidrato de fumarato de 2-(dimetilamino)-2-metilpropil metilo (procedimiento 2) (883 mg, 76 %). RMN de<1>H (300 MHz, DMSO): δ 10,20 (1H, s a); 6,91 (2H, dd, J = 15,6 Hz); 4,29 (2H, s); 3,73 (3H, s); 2,57-2,80 (6H, m); 1,32 (6H, s). [M+H]<+>= 230,16.
[0460] Fumarato de metil (2-(metilsulfonil)etilo) (10)
[0462]
[0464] Se sintetizó fumarato de metil (2-(metilsulfonil)etilo)10siguiendo el procedimiento general 1 y (1,01 g, 37 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 6,88 (2H, dd, J = 16,0 Hz); 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz); 3,82 (3H, s); 3,38 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,99 (3H, s). [M+H]<+>= 236,97.
[0465] Clorhidrato de fumarato de 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil metilo (11)
[0467]
[0469] Se sintetizó fumarato de 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil metilo11siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl clorhidrato de fumarato de 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil metilo (procedimiento 2) (1,33 g, 87 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO): δ 6,79 (2H, dd, J = 15,8 Hz); 4,34 (2H, s a); 3,72 (4H, s); 2,90-3,70 (11H, m). [M+H]<+>= 292,11.
[0470] Clorhidrato de fumarato de metil (2-(metil(fenil)amino)etilo) (12)
[0472]
[0474] Se sintetizó fumarato de metil (2-(metil(fenil)amino)etilo)12siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl clorhidrato de fumarato de metil (2-(metil(fenil)amino)etilo) (procedimiento 2) (1,76 g, 97 %).
[0475] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO): δ 6,72-7,40 (5H, m); 6,64 (2H, dd, J = 16,0 Hz); 4,27 (2H, s); 3,70 (5H, s); 2,97 (3H, s). [M+H]<+>= 264,14.
[0476] Clorhidrato de fumarato de 2-(bencil(metil)amino)etil metilo (13)
[0478]
[0480] Se sintetizó fumarato de 2-(bencil(metil)amino)etil metilo13siguiendo el procedimiento general 1 y se convirtió en la sal de HCl clorhidrato de fumarato de 2-(bencil(metil)amino)etil metilo (procedimiento 2) (2,70 g, 96 %).
[0481] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO): δ 10,65 (1H, s a); 7,39-7,60 (5H, m); 6,82 (2H, dd, J = 15,8 Hz); 4,20-4,60 (4H, m); 3,73 (3H, s); 3,27-3,50 (2H, m); 2,69 (3H, s). [M+H]<+>= 278,16.
[0482] Fumarato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metilo (14)
[0484]
[0486] Se sintetizó fumarato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metilo14siguiendo el procedimiento general 1 (1,03 g, 35 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO): δ 6,81 (2H, dd, J = 15,8 Hz); 4,36 (2H, t, J = 5,3 Hz); 3,84 (2H, t, J = 5,1 Hz); 3,80 (3H, s); 2,73 (4H, s). [M+H]<+>= 256,07.
[0487] Clorhidrato de fumarato de metil (2-(piperidin-1-il)etilo) (15)
[0489]
[0491] Se sintetizó clorhidrato de fumarato de metil (2-(piperidin-1-il)etilo)15siguiendo el procedimiento general 3. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 6,94 - 6,77 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48 - 3,36 (m, 4H), 2,94 (dddd,J= 15,9, 12,1, 9,2, 4,4 Hz, 2H), 1,91 - 1,64 (m, 5H), 1,37 (dtt,J= 16,4, 11,3, 4,9 Hz, 1H).
[0492] [M+H]<+>= 241,93.
[0493] Clorhidrato de fumarato de metil (2-morfolinoetilo) (16)
[0495]
[0497] Se sintetizó clorhidrato de fumarato de metil (2-morfolinoetilo)16siguiendo el procedimiento general 3.
[0498] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 6,92 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 4,60 - 4,52 (m, 2H), 4,00 - 3,77 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,22 - 3,04 (m, 4H). [M+H]<+>= 244,00.
[0499] Clorhidrato de fumarato de 2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)etil metilo (17)
[0501]
[0503] Se sintetizó clorhidrato de fumarato de 2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)etil metilo17siguiendo el procedimiento general 3.
[0504] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1H), 6,91 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,57 - 3,43 (m, 4H), 3,22 - 3,03 (m, 2H), 2,20 - 2,02 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H).
[0505] [M+H]<+>= 300,00.
[0506] Clorhidrato de fumarato de metil (2-(pirrolidin-1-il)etilo) (18)
[0508]
[0510] Se sintetizó clorhidrato de fumarato de metil (2-(pirrolidin-1-il)etilo)18siguiendo el procedimiento general 3. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 6,94 (d,J=15,8 Hz, 1H), 6,82 (d,J=15,8 Hz, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 - 3,45 (m, 4H), 3,11 - 2,94 (m, 2H), 2,06 - 1,79 (m, 4H). [M+H]<+>= 228,46.
[0511] Clorhidrato de fumarato de 2-(dimetilamino)etil metilo (19)
[0512]
[0514] Se sintetizó clorhidrato de fumarato de 2-(dimetilamino)etil metilo19siguiendo el procedimiento general 3.
[0515] RMN de<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 6,93 (d,J=15,9 Hz, 1H), 6,80 (d,J=15,9 Hz, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 2,77 (s, 5H). [M+H]<+>= 201,84.
[0516] Clorhidrato de fumarato de 2-(dietilamino)etil metilo (20)
[0518]
[0520] Se sintetizó clorhidrato de fumarato de 2-(dietilamino)etil metilo20siguiendo el procedimiento general 3.
[0521] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 6,90 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48 - 3,38 (m, 2H), 3,15 (cc,J= 9,7, 5,5, 4,9 Hz, 4H), 1,24 (t,J= 7,3 Hz, 6H). [M+H]<+>= 230,59.
[0522] Clorhidrato de fumarato de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil metilo (21)
[0524]
[0526] Se sintetizó fumarato de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil metilo21a partir de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etanol siguiendo el procedimiento general 1.
[0527] El fumarato de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil metilo se convirtió en clorhidrato de fumarato de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil metilo siguiendo el procedimiento general 2 (0,55 g, 69 %).
[0528] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO); δ 6,79 (2H, d); 4,20-4,39 (2H, m), 3,81 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,53-3,65 (4H, m), 2,54 (2H, sep).m/z[M+H]<+>= 264,14.
[0529] Clorhidrato de fumarato de 2-(bis(2-metoxietil)amino)etil metilo (24)
[0531]
[0533] Se sintetizó fumarato de 2-(bis(2-metoxietil)amino)etil metilo24a partir de 2-(bis(2-metoxietil)amino)etanol siguiendo el procedimiento general 1. El fumarato de 2-(bis(2-metoxietil)amino)etil metilo se convirtió en clorhidrato de fumarato de 2-(bis(2-metoxietil)amino)etil metilo siguiendo el procedimiento general 2 (1,00 g, 27 %).
[0534] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO); δ 12,84 (1H, s a), 6,90 (2H, d), 4,73 (2H, t), 3,92 (4H, t), 3,81 (3H, s), 3,62 (2H, s a), 3,51-3,36 (4H, m), 3,34 (6H, s).m/z[M+H]<+>= 290,12.
[0535] Fumarato de 2-(2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etil metilo (22)
[0537]
[0539] Se calentaron 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1,0 g, 8,9 mmol) y etanolamina (545 mg, 8,9 mmol) bien a 200 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc) dando 3-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1,06 g, 77 %).
[0540] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>): δ 3,71 (2H, t), 3,56 (2H, t), 2,51 (2H, dd), 1,95 (1H, s a), 1,59-1,43 (2H, m).
[0541]
[0543] Se sintetizó fumarato de 2-(2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etil metilo 22 a partir de 3-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona siguiendo el procedimiento general 1 (452 mg, 53 %).
[0544] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>): δ 6,81 (2H, d), 4,28 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,69 (2H, t), 2,48 (2H, dd), 1,59-1,49 (1H, m), 1,44-1,38 (1H, m).m/z[M+H]<+>= 268,11.
[0545] Fumarato de 2-(2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-il)etil metilo (24)
[0547]
[0549] Se añadió acrilato deterc-butilo (19,7 ml, 134,8 mmol) gota a gota durante 10 minutos a una solución en reflujo de 2-nitropropano y Triton B (40 % en metanol) (440 µl) en etanol (50 ml). La reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente de la reacción se retiró a presión reducida dando un residuo en bruto que se disolvió en etanol (200 ml) y se hidrogenó durante una noche (2,07 MPa (300 psi)) usando níquel Raney (aproximadamente 15 g). La reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida dando 4-amino-4-metilpentanoato deterc-butilo (15,82 g, 63 % de rendimiento).
[0550] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>): δ 2,26 (2H, t), 1,65 (2H, t), 1,43 (9H, s), 1,68 (6H, s).
[0552]
[0554] A una solución de 4-amino-4-metilpentanoato deterc-butilo (3,0 g, 16,04 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió cloroacetaldehído (45 % en H<2>O) (6,7 ml, 38,4 mmol) seguido de ácido acético (2 ml, 35,0 mmol). Después de 1,5 horas, se añadió cianoborohidruro de sodio (1,51 g, 24,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y diclorometano (300 ml). La fase orgánica se secó (MgSO<4>). La filtración y retirada del disolvente a presión reducida dieron 4-((2-cloroetil)amino)-4-metilpentanoato deterc-butilo (3,90 g, 98 % de rendimiento).
[0555] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>): δ 3,63 (2H, t), 2,85 (2H, t), 2,24 (2H, t), 1,67 (2H, t), 1,44 (9H, s), 1,07 (6H, s).
[0557]
[0559] Una mezcla de 4-((2-cloroetil)amino)-4-metilpentanoato deterc-butilo (3,9 g, 15,7 mmol) y ácido trifluoroacético (27 ml) en diclorometano (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en más diclorometano y se concentró de nuevo. Esto se repitió 3 veces más hasta que la mayoría del exceso de ácido trifluoroacético se hubo retirado. El residuo se disolvió en diclorometano (500 ml) y se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (4,61 g, 24,1 mmol), hidroxibenzotriazol hidrato (3,25 g, 24,1 mmol) y diisopropiletilamina (21 ml, 120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se lavó con agua (300 ml) y se secó (MgSO<4>). La filtración y retirada del disolvente a presión reducida dieron un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en sílice (heptano a acetato de etilo) dando 1-(2-cloroetil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (1,24 g, 44 % de rendimiento).
[0560] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>): δ 3,61 (2H, t), 3,41 (2H, t), 2,38 (2H, t), 1,88 (2H, t), 1,24 (6H, s).
[0562]
[0564] Se sintetizó fumarato de 2-(2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-il)etil metilo24a partir de 1-(2-cloroetil)-5,5dimetilpirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento general 5 (1,02 g, 41 %).
[0565] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,85 (2H, d), 4,33 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,41 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,88 (2H, t), 1,23 (6H, s).m/z[M+H]<+>= 270,17.
[0566] 4-Óxido de (E)-4-(2-((4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)oxi)etil)morfolina (26)
[0568]
[0570] A una solución de fumarato de metil (2-morfolinoetilo) (1,1 g, 4,5 mmol) [sintetizado a partir de 4-(2-cloroetil)morfolina siguiendo el procedimiento general 5] en diclorometano se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (1,87 g, 5,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se lavó con diclorometano (3 x 50 ml). La fase acuosa se liofilizó dando 4-óxido de (E)-4-(2-((4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)oxi)etil)morfolina26(0,19 g, 16 %).
[0571] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,87 (1H, d), 6,81 (1H, d), 4,92-4,88 (2H, M), 4,44 (2H, t), 3,78-3,73 (2H, m), 3,54-3,48 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,15 (2H, d).m/z[M+H]<+>= 260,2
[0572] Fumarato de 2-(3,5-dioxomorfolino)etil metilo (27)
[0574]
[0576] A una solución de anhídrido diglicólico (2,0 g, 17 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió etanolamina (2,1 g, 34 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo calentó a 180 °C durante 2 h y después 220 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (4:1) usando 4-(2-hidroxietil)morfolin-3,5-diona (1,05 g, 38 %).
[0577] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 4,39 (4H, s), 4,02 (2H, t), 3,80 (2H, t).
[0579]
[0581] Se sintetizó fumarato de 2-(3,5-dioxomorfolino)etil metilo27a partir de 4-(2-hidroxietil)morfolin-3,5-diona siguiendo el procedimiento general 1 (0,82 g, 96 %).
[0582] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,39-4,43 (6H, m), 4,12 (2H, t), 3,79 (3H, s).
[0583] Clorhidrato de fumarato de 2-(2,2-dimetilmorfolino)etil metilo (28)
[0585]
[0587] A una solución de 2,2-dimetilmorfolina (1,0 g, 8,7 mmol) en diclorometano (35 ml) se le añadió cloroacetaldehído (50 % en agua, 1,65 ml, 13,0 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (2,8 g, 13,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min, se diluyó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (40 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y las fases orgánicas se combinaron. Después de secarse sobre MgSO<4>, los volátiles se retiraron al vacío dando 4-(2-cloroetil)-2,2-dimetilmorfolina (1,45 g, 94 %).
[0588] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 3,73 (2H, dd), 3,55 (2H, t), 2,64 (2H, t), 2,43 (2H, dd), 2,25 (2H, s), 1,24 (6H, s).
[0590]
[0592] Se sintetizó fumarato de 2-(2,2-dimetilmorfolino)etil metilo28a partir de 4-(2-cloroetil)-2,2-dimetilmorfolina siguiendo el procedimiento general 5 (0,71 g, 93 %). La 4-(2-cloroetil)-2,2-dimetilmorfolina se convirtió en clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-2,2-dimetilmorfolina siguiendo el procedimiento general 2 (0,69 g, 87 %).
[0593] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,85 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,52-4,47 (2H, m), 3,93-3,85 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,48-3,43 (2H, m), 3,32-3,00 (4H, m), 1,24 (6H, s).m/z[M+H]<+>= 272,2.
[0594] Clorhidrato de fumarato de 2-(2,6-dimetilmorfolino)etil metilo (29)
[0596]
[0598] A una solución de 2,6-dimetilmorfolina (1,0 g, 9,0 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añadió cloroacetaldehído (50 % en agua, 1,02 ml, 13,5 mmol) y ácido acético (0,75 ml, 13,5 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (2,8 g, 13,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó aún más por cromatografía en sílice eluyendo con heptanos/acetato de etilo (1:1) dando 4-(2-cloroetil)-2,6-dimetilmorfolina (0,44 g, 30 %).
[0599] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 3,75-3,62 (2H, m), 3,58 (2H, t), 2,65-2,79 (4H, m), 1,83 (2H, t), 1,15 (6H, d).
[0601]
[0603] Se sintetizó fumarato de 2-(2,6-dimetilmorfolino)etil metilo29a partir de 4-(2-cloroetil)-2,6-dimetilmorfolina siguiendo el procedimiento general 5 (0,54 g, 71 %). El fumarato de 2-(2,6-dimetilmorfolino)etil metilo se convirtió en clorhidrato de fumarato de 2-(2,6-dimetilmorfolino)etil metilo siguiendo el procedimiento general 2 (0,19 g, 64 %). RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,47-4,43 (2H, m), 3,93-3,82 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,46-3,40 (2H, m), 2,72 (2H, t), 1,10 (6H, d).m/z[M+H]<+>= 272,2.
[0604] Fumarato de metil (2-(3-oxomorfolino)etilo) (30)
[0606]
[0608] Una mezcla deterc-butóxido de potasio (5,9 g, 52,3 mmol) y tolueno (50 ml) se calentó a 75 °C durante 30 min y después se añadió dietanolamina (5,0 g, 47,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó 30 min más y después se añadió cloroacetato de metilo (4,4 ml, 50,0 mmol). Después de 2 h más de calentamiento, la reacción se diluyó con metanol (21 ml) y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con tolueno y se evaporaron las aguas madre. El residuo se purificó aún más por cromatografía en columna ultrarrápida de sílice dando 4-(2-hidroxietil)morfolin-3-ona (0,65 g, 9 %).
[0609] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 4,19 (2H, s), 3,89 (2H, t), 3,81 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,48 (2H, t), 2,89 (1H, s).
[0611]
[0613] Se sintetizó fumarato de metil (2-(3-oxomorfolino)etilo)30a partir de 4-(2-hidroxietil)morfolin-3-ona siguiendo el procedimiento general 1 (0,71 g, 62 %).
[0614] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO); 6,72 (2H, s), 4,28 (2H, t), 3,98 (2H, s), 3,77 (2H, t), 3,71 (3H, t), 3,59 (2H, t), 3,38 (2H, t).m/z[M+H]<+>= 258,1.
[0615] Clorhidrato de fumarato de metil (2-(2-oxomorfolino)etilo) (31)
[0616]
[0618] Se sintetizó fumarato de metil (2-(2-oxomorfolino)etilo)31a partir de 4-(2-hidroxietil)morfolin-2-ona siguiendo el procedimiento general 1 (0,53 g, 34 %). El fumarato de metil (2-(2-oxomorfolino)etilo) se convirtió en clorhidrato de fumarato de metil (2-(2-oxomorfolino)etilo) siguiendo el procedimiento general 2 (0,20 g, 34 %).
[0619] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO); 3,75 (2H, s), 4,29-4,23 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,34 (2H, s), 2,73 (2H, t), 2,68 (2H, t).m/z[M+H]<+>= 258,15.
[0620] Clorhidrato de fumarato de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil metilo (32)
[0622]
[0624] Se sintetizó fumarato de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil metilo32a partir de 3-(2-cloroetil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano siguiendo el procedimiento general 5 (0,25 g, 50 %). El fumarato de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil metilo se convirtió en clorhidrato de fumarato de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil metilo siguiendo el procedimiento general 2 (0,20 g, 73 %).
[0625] RMN de<1>H (300 MHz, D<2>O); 6,82 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,52-4,42 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,45-3,37 (4H, m), 3,26-3,19 (2H, m), 2,10-1,85 (4H, m).m/z[M+H]<+>= 270,0.
[0626] Clorhidrato de fumarato de 2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)etil metilo (33)
[0628]
[0630] Se sintetizó fumarato de 2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)etil metilo33a partir de 1-(4-(2-cloroetil)morfolin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina siguiendo el procedimiento general 5 (0,17 g, 16 %).
[0631] El fumarato de 2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)etil metilo se convirtió en clorhidrato de fumarato de 2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)etil metilo siguiendo el procedimiento general 2 (0,17 g, 95 %).
[0632] RMN de<1>H (300 MHz, D<2>O); 6,84 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,50-4,45 (2H, m), 4,21-4,06 (2H, m), 3,87-3,77 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,56-3,47 (2H, m), 3,25-3,09 (3H, m), 2,94 (1H, dd), 2,81 (6H, s a).m/z[M+H]<+>= 301,2.
[0633] Clorhidrato de fumarato de 2-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)etil metilo (34)
[0635]
[0637] Se sintetizó fumarato de 2-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)etil metilo34a partir de (3S,5S)-4-(2-cloroetil)-3,5-dimetilmorfolina siguiendo el procedimiento general 5 (0,11 g, 25 %). El fumarato de 2-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)etil metilo se convirtió en clorhidrato de fumarato de 2-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)etil metilo siguiendo el procedimiento general 2 (0,08 g, 68 %).
[0638] RMN de<1>H (300 MHz, D<2>O); 7,15-7,00 (2H, m), 4,77-4,70 (2H, m), 4,20-4,08 (2H, m), 4,01-3,85 (8H, m), 3,68-3,58 (1H, m).m/z[M+H]<+>= 272,3.
[0639] Fumarato de 2-(2,5-dioxomorfolino)etil metilo (35)
[0641]
[0642] Se sintetizó fumarato de 2-(2,5-dioxomorfolino)etil metilo35a partir de 4-(2-hidroxietil)morfolin-2,5-diona siguiendo el procedimiento general 1 (0,27 g, 65 %).
[0643] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO); 6,75 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,72 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,26 (2H, t), 3,72 (3H, s), 3,60 (2H, t).m/z[M+H]<+>= 272,2.
[0644] 3-(4-Metil-2,5,7-trioxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acrilato de (E)-metilo (130)
[0646]
[0648] Se sintetizó fumarato de metil ((3-metiloxetan-3-il)metilo) a partir de 3-metil-3-oxetano metanol siguiendo el procedimiento general 1 (0,86 g, 89 %).
[0649] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,88 (2H, s), 4,52 (2H, d), 4,40 (2H, d), 4,30 (2H, s), 3,82 (3H, s), 1,35 (3H, s).
[0651]
[0653] A una solución de fumarato de metil ((3-metiloxetan-3-il)metilo)130(0,20 g, 0,93 mmol) en diclorometano (5 ml) a 5 °C se le añadió dietileterato de trifluoruro de boro (0,058 ml, 0,47 mmol). Después de 1 h, se añadió una porción más de dietileterato de trifluoruro de boro (0,058 ml, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió trietilamina (0,13 ml, 0,93 mmol) y después esto se cargó directamente en una columna de sílice. El producto deseado se eluyó con heptano/acetato de etilo (6:4) que contenía trietilamina (2,5 % v/v) dando 3-(4-metil-2,5,7-trioxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acrilato de (E)-metilo (0,12 g, 60 %).
[0654] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,66 (1H, d), 6,25 (1H, d), 3,97 (6H, s), 3,73 (3H, s), 0,84 (3H, s).m/z[M+H]<+>= 215,2.
[0655] Fumarato de metil prop-2-in-1-ilo (131)
[0657]
[0659] Se sintetizó fumarato de metil prop-2-in-1-ilo131a partir de alcohol propargílico siguiendo el procedimiento general 1 (0,51 g, 68 %).
[0660] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO); 6,85-6,70 (2H, m), 4,81 (2H, d), 3,72 (3H, s), 3,60 (1H, t).
[0661] Fumarato de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil metilo (36)
[0663]
[0665] Se sintetizó fumarato de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil metilo36a partir de 2-(2-hidroxietil)isoindolin-1,3-diona siguiendo el procedimiento general 1 (0,63 g, 79 %).
[0666] RMN de<1>H (300 MHz, MeOD); 7,87-7,77 (4H, m), 6,74-6,73 (2H, m), 4,45-4,40 (2H, m), 4,01-3,96 (2H, m), 3,76 (3H, s).m/z[M+H]<+>= 304,1.
[0667] Fumarato de 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)butil metilo (132)
[0668]
[0670] Se sintetizó fumarato de 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)butil metilo132a partir de 1-(4-hidroxibutil)pirrolidin-2,5-diona siguiendo el procedimiento general 1 (0,77 g, 79 %).
[0671] RMN de<1>H (300 MHz, MeOD); 6,81-6,79 (2H, m), 4,20 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,50 (2H, t), 2,67 (4H, s), 1,71-1,62 (4H, m).m/z[M+H]<+>= 284,2.
[0672] Fumarato de 2-(3,3-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metilo (36)
[0674]
[0676] Se sintetizó fumarato de 2-(3,3-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metilo36a partir de 1-(2-hidroxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-2,5-diona siguiendo el procedimiento general 1 (0,72 g, 74 %).
[0677] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,83 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,38 (2H, t), 3,82 (1H, t), 3,80 (3H, s), 2,55 (2H, s), 1,31 (6H, s).m/z[M+H]<+>= 284,1.
[0678] Fumarato de 3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propil metilo (133)
[0680]
[0682] Se sintetizó fumarato de 3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propil metilo133a partir de 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2,5-diona siguiendo el procedimiento general 1 (0,64 g, 69 %).
[0683] RMN de<1>H (300 MHz, MeOD); 6,82 (2H, s), 4,17 (2H, t), 3,79 (3H, s), 3,59 (2H, t), 2,67 (4H, s), 1,95 (2H, dt).m/z[M+H]<+>= 270,2.
[0684] Fumarato de metil (2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo) (38)
[0686]
[0688] Se sintetizó fumarato de metil (2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo)38a partir de 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento general 1 (0,68 g, 73 %).
[0689] RMN de<1>H (300 MHz, MeOD); 6,85 (2H, s), 4,33 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,59 (2H, t), 3,46 (2H, t), 2,37 (2H, t), 2,03 (2H, dt). [M+H]<+>= 242,1.
[0690] Fumarato de metil (2-(2-oxooxazolidin-3-il)etilo) (39)
[0692]
[0694] Se sintetizó fumarato de metil (2-(2-oxooxazolidin-3-il)etilo)39a partir de 3-(2-hidroxietil)oxazolidin-2-ona siguiendo el procedimiento general 1 (0,77 g, 92 %).
[0695] RMN de<1>H (300 MHz, MeOD); 6,82 (2H, s), 4,39-4,30 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,72-3,67 (2H, m), 3,58-3,54 (2H, m).m/z[M+H]<+>= 244,2.
[0696] Fumarato de 2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)etil metilo (42)
[0698]
[0700] Se sintetizó fumarato de 2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)etil metilo42a partir de 3-(2-hidroxietil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona siguiendo el procedimiento general 1 (0,33 g, 33 %). RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,82 (2H, s), 5,50 (NH), 4,40 (2H, t), 3,86-3,76 (5H, m), 1,43 (6H, s).m/z[M+H]<+>= 285,2.
[0701] Fumarato de metil (2-(N-propionilpropionamido)etilo) (42)
[0703]
[0705] Se sintetizó fumarato de metil (2-propionamidoetilo)41a partir de N-(2-hidroxietil)propionamida siguiendo el procedimiento general 1 (1,7 g, 96 %).
[0706] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,87 (2H, s), 4,29 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,58 (2H, c), 2,21 (2H, c), 1,15 (3H, t).
[0708]
[0710] Una mezcla de fumarato de metil (2-propionamidoetilo) (1,7 g, 7,4 mmol), anhídrido propiónico (36 ml) y propionato de sodio (1,0 g, 10,4 mmol) se calentó a 150 °C durante 16 h. La reacción se enfrió, se concentró hasta 1/3 del volumen y después se cargó en una columna de sílice y se eluyó con un 0-20 % de acetato de etilo/diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se volvieron a purificar por cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con un 10-50 % de acetato de etilo/heptanos dando fumarato de metil (2-(N-propionilpropionamido)etilo)42(0,18 g, 21 %).
[0711] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,83-6,82 (2H, m), 4,34 (2H, t), 4,01 (2H, t), 3,81 (3H, s), 2,75 (4H, c), 1,16 (6H, t). Fumarato de 2-((3R,4S)-3,4-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metilo (23)
[0713]
[0715] Se sintetizó fumarato de 2-((3R,4S)-3,4-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metilo racémico23a partir de (3R,4S)-1-(2-hidroxietil)-3,4-dimetilpirrolidin-2,5-diona racémica siguiendo el procedimiento general 1 (0,54 g, 44 %).
[0716] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,81-6,80 (2H, m), 4,37 (2H, t), 3,82 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,00-2,88 (2H, m), 1,25-1,18 (6H, m).m/z[M+H]<+>= 284,2.
[0717] Fumarato de 2-acetamidoetil metilo (43)
[0719]
[0721] Se sintetizó fumarato de 2-acetamidoetil metilo a partir de N-(2-hidroxietil)acetamida43siguiendo el procedimiento general 1 (0,23 g, 70 %).
[0722] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,87 (2H, s), 5,80 (NH), 4,29 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,57 (2H, c), 2,00 (3H, s).m/z[M+H]<+>= 216,14.
[0723] Fumarato de 2-(N-acetilacetamido)etil metilo (44)
[0725]
[0727] Una mezcla de fumarato de 2-acetamidoetil metilo (0,62 g, 2,9 mmol), anhídrido acético (15 ml) y acetato de sodio (0,33 g, 4,0 mmol) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se suspendió en diclorometano. El sobrenadante se cargó en una columna de sílice y se eluyó con un 0-205 % de acetato de etilo/diclorometano dando fumarato de 2-(N-acetilacetamido)etil metilo44(0,36 g, 48 %).
[0728] RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>); 6,87 (1H, d), 6,82 (1H, d), 4,36 (2H, d), 4,00 (2H, d), 3,81 (3H, s), 2,44 (3H, s). Fumarato de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil metilo (48)
[0730]
[0732] A una suspensión de fumarato de monometilo (MMF) (1,0 equivalente) en diclorometano (11 ml por g de MMF) se le añadió diisopropiletilamina (3 equivalentes),2-((terc-butoxilcarbonil)amino)etanol (1,02 equivalentes) y tetrafluoroborato deN,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (1,5 equivalentes). La reacción se agitó durante 1-18 horas a <10 °C. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 1 M (0,6 ml/ml de DCM). La capa orgánica se lavó con solución al 10 % (p/p) de bicarbonato de sodio acuoso (0,6 ml/ml de DCM) seguido de solución al 37 % (p/p) de cloruro de sodio (0,6 ml/ml de DCM). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró para retirar el agente de secado y la solución se añadió a un lecho de sílice (~6 g de gel de sílice/g de MMF) y el lecho se lavó abundantemente con DCM hasta que no eluyó más producto. Se retiró ~80 % del DCM a presión reducida a 30 °C, tiempo después del que se añadieron 25 ml de MTBE/g de MMF se y la solución se concentró aún más a 30 °C hasta que quedaron ~10 ml/g de MMF. La suspensión resultante se enfrió hasta 5 °C durante al menos 1 hora y después los sólidos resultantes se recogieron por filtración para dar el profármaco de éster de MMF deseado. (3,8 g, 91 %).
[0733] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7,08 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (c, J = 5,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).m/z[M+H]+ = 274,3.
[0734] Fumarato de 2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil metilo (55)
[0736]
[0738] A una suspensión de fumarato de monometilo (MMF) (1,0 equivalente) en diclorometano (11 ml por g de MMF) se le añadió diisopropiletilamina (3 equivalentes), el alcohol deseado (1,02 equivalentes) y tetrafluoroborato deN,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (1,5 equivalentes). La reacción se agitó durante 1-18 horas a <10 °C. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 1 M (0,6 ml/ml de DCM). La capa orgánica se lavó con solución al 10 % (p/p) de bicarbonato de sodio acuoso (0,6 ml/ml de DCM) seguido de solución al 37 % (p/p) de cloruro de sodio (0,6 ml/ml de DCM). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró para retirar el agente de secado y la solución se añadió a un lecho de sílice (~6 g de gel de sílice/g de MMF) y el lecho se lavó abundantemente con DCM hasta que no eluyó más producto. Se retiró ~80 % del DCM a presión reducida a 30 °C, tiempo después del que se añadieron 25 ml de MTBE/g de MMF se y la solución se concentró aún más a 30 °C hasta que quedaron ~10 ml/g de MMF. La suspensión resultante se enfrió hasta 5 °C durante al menos 1 hora y después los sólidos resultantes se recogieron por filtración para dar el profármaco de éster de MMF deseado. (2,4 g, 67 %).
[0739] RMN de<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).m/z[M+H]+ = 254,2.
[0740] Compuesto de referencia A
[0741] Fumarato de 2-(dietilamino)-2-oxoetil metilo
[0743]
[0745] Se sintetizó fumarato de 2-(dietilamino)-2-oxoetil metilo siguiendo el procedimiento general 3 y se adaptó a los datos presentados en la patente de Estados Unidos n.º 8.148.414.
[0746] Ejemplo 2 - Estabilidad química acuosa de varios compuestos
[0747] Se prepararon soluciones madre de los compuestos en acetonitrilo o acetonitrilo/metanol a 20 mg/ml y 20 µl, se añadieron a 3 ml de tampón fosfato (100 mM) y se incubaron a 37 °C. Se tomaron muestras de alícuotas (50 µl) en diferentes puntos temporales y se diluyeron 20 veces con formiato de amonio (pH 3,5)/acetonitrilo. Las muestras diluidas se analizaron por HPLC. Las áreas de pico correspondientes a los compuestos se representaron frente al tiempo y los datos se ajustaron a una desintegración monoexponencial de primer orden donde se determinaron la constante de velocidad y la semivida (tabla 3). En algunos casos, en que la semivida es demasiado larga (>360 min), se presenta un valor estimado de la semivida usando la pendiente inicial a conversión baja (<10 %).
[0748] Tabla 3.
[0751]
[0753] Se prepararon soluciones madre de los compuestos en acetonitrilo o acetonitrilo/MeOH a 0,05 M. Se añadió una alícuota de 0,010 ml de la solución madre a 1 ml de tampón fosfato 50 mM de pH 8 y se incubó a 37 °C. Típicamente, se tomaron muestras de alícuotas (0,010 ml) en diferentes puntos temporales y se inyectaron inmediatamente en la HPLC con detección UV (211 nm). Las áreas de pico correspondientes a los compuestos se representaron frente al tiempo y los datos se ajustaron a una desintegración monoexponencial de primer orden donde se determinaron la constante de velocidad y la semivida a partir de la pendiente (tabla 4).
[0754] Tabla 4.
[0757]
[0758]
[0760] Ejemplo 3 - Evaluación de la estabilidad química acuosa con RMN
[0761] La hidrólisis química estuvo seguida de disolución del éster en D<2>O tamponado con fosfato (pH 7,9) en un tubo de RMN, calentando el tubo de RMN hasta 37 °C y registrando periódicamente los espectros. Se hizo seguimiento de estas diversas especies producidas por hidrólisis de los diésteres a lo largo del tiempo. Véanse las figuras 1-5.
[0762] Ejemplo 4 - Administración de MMF a ratas tras la administración oral de profármacos
[0763] Se obtuvieron ratas de forma comercial y se precateterizaron en la vena yugular. Los animales estaban conscientes en el momento del experimento. Todos los animales se dejaron en ayunas durante una noche y hasta 4 horas después de la dosificación de un profármaco de la divulgación.
[0764] Se recogieron muestras de sangre (0,25 ml/muestra) de todos los animales en diferentes puntos temporales hasta 24 horas después de la dosis en tubos que contenían fluoruro de sodio/EDTA sódico. Las muestras se centrifugaron para obtener el plasma. Las muestras de plasma se transfirieron a tubos sencillos y se almacenaron en o por debajo de -70 °C antes del análisis.
[0765] Para preparar los patrones de análisis, se inactivaron 20 ul de patrón de plasma de rata con 60 ul de patrón interno. Los tubos de muestra se agitaron en vórtice durante al menos 1 min y después se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 min. Después se transfirieron 50 ul de sobrenadante a placas de 96 pocillos que contenían 100 µl de agua para análisis por LC-MS-MS.
[0766] El análisis de LC-MS/MS se realizó usando un API 4000 equipado con HPLC y tomamuestras automático. Se usaron las siguientes condiciones de columna de HPLC: columna de HPLC: Waters Atlantis T3; caudal 0,5 ml/min; tiempo de desarrollo 5 min; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (ACN); gradiente: 98 % de A/2 % de B en 0,0 min; 98 % de A/2 % de B en 1 min; 5 % de A/95 % de B en 3 min; 5 % de A/95 % de B en 3,75 min; 97 % de A/3 % de B en 4 min; y 98 % de A/2 % de B en 5,0 min. El MMF se controló en modo de iones positivos.
[0767] Se administró el profármaco MMF, DMF o MMF por sonda oral a grupos de dos a seis ratas Sprague-Dawley macho adultas (aproximadamente 250 g). Los animales estaban conscientes en el momento del experimento. El profármaco MMF, DMF o MMF se administró por vía oral en una solución acuosa de hidroxipropil metil celulosa (HPMC) al 0,5 %, polisorbato 80 al 0,02 % y tampón citrato 20 mM (pH 5), a una dosis de 10 mg-equivalentes de MMF por kg de peso corporal.
[0768] El porcentaje de biodisponibilidad absoluta (% F) de MMF se determinó comparando el área bajo la curva (ABC) de concentración de MMF frente al tiempo después de la administración oral de profármaco MMF, DMF o MMF con la ABC de la curva de concentración de MMF frente al tiempo después de la administración intravenosa de MMF en una base de dosis normalizada.
[0769] Los profármacos MMF, cuando se administran por vía oral a ratas a una dosis de 10 mg/kg de MMF-equivalentes en el vehículo acuoso, presentaron una biodisponibilidad oral absoluta (relativa a IV) que varía de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 96 % (véanse las tablas 5 y 6). Las tablas 5 y 6 muestran los datos de dos estudios independientes.
[0770] Tabla 5.
[0771]
[0773] Tabla 6.
[0776]
[0778] Ejemplo 5 - Administración de MMF en perros tras administración oral de profármacos
[0779] Se obtuvieron perros Beagle macho de la colonia de animales no autóctonos de la instalación de ensayo. Todos los animales se mantuvieron en ayunas durante una antes de la administración de la dosis.
[0780] Se administraron dosis orales mediante sonda oral. El tubo de sonda gástrica se lavó abundantemente con 10 ml de agua antes de retirarlo.
[0781] Todos los animales se observaron en el momento de la dosificación y en cada recogida programada. Se registraron todas las anomalías.
[0782] Se recogieron muestras de sangre en tubos de fluoruro de sodio/Na<2>EDTA y se almacenaron en hielo húmedo hasta que se procesaron en plasma por centrifugación (300 rpm a 5 °C) en los 30 minutos desde la recogida. Todas las muestras de plasma se transfirieron a placas de 96 pocillos separadas (tubos de matriz) y se almacenaron a -80 °C hasta que se realizó el análisis de la concentración mediante LC/MS/MS usando un ensayo RGA 3.
[0783] Procedimiento de extracción:
[0784] Nota: Se descongelaron las muestras de ensayo a 4 °C. (Mantenidas en hielo mientras estaban en la mesa de laboratorio).
[0785] 1. Se dividieron en alícuotas de 20 ul de muestra de estudio, convencionales y muestras QC en placa de 96 pocillos marcada.
[0786] 2. Se añadieron 120 ul de solución de patrón interno apropiado (125 ng/ml de fibroblastos de embrión de ratón (MEF)) a cada tubo, excepto por el doble blanco al que se añadieron 120 ul de acetonitrilo:FA (100:1) apropiado.
[0787] 3. Se sellaron y agitaron en vórtice durante un minuto.
[0788] 4. Se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 minutos.
[0789] 5. Se transfirieron 100 ul de sobrenadante a una placa de 96 pocillos limpia que contenía 100 ul de agua.
[0790] 6. Se sellaron y agitaron en vórtice suavemente durante 2 minutos.
[0791] El porcentaje de biodisponibilidad absoluta (% F) de MMF se determinó comparando el área bajo la curva (ABC) de concentración de MMF frente al tiempo después de la administración oral de profármaco MMF con la ABC de la curva de concentración de MMF frente al tiempo después de la administración intravenosa de MMF en una base de dosis normalizada.
[0792] Los profármacos MMF, cuando se administran por vía oral a perros a una dosis de 10 mg/kg de MMF-equivalentes en el vehículo acuoso, presentaron una biodisponibilidad oral absoluta (relativa a IV) que varía de aproximadamente un 31 % a aproximadamente un 78 % (véase la tabla 7).
[0793] Tabla 7
[0796]
[0797] Ejemplo 6 - Estabilidad física de los presentes profármacos y DMF en forma cristalina
[0798] Se midió la estabilidad física de compuestos de la presente invención y DMF mediante análisis termogravimétrico (TGA). La figura 6 muestra un diagrama de la pérdida de peso a 60 °C frente al tiempo para el compuesto 14 (12,15 mg), ausencia de cambio y DMF (18,40 mg), ~100 % de pérdida de peso en menos de 4 horas. Estos datos indican que DMF experimenta sublimación mientras el compuesto 14 es físicamente estable en condiciones similares.
[0799] Ejemplo 7 - Datos de rayos X de cristales individuales para el compuesto 14
[0800] Se analizó el compuesto 14 producido por el método descrito en el ejemplo 1. La figura 7 representa la celda unitaria. A continuación se incluyen los datos de rayos X de cristales individuales:
[0801] Datos de cristales individuales:
[0802] Fórmula empírica: C11 H13 N O6
[0803] Peso de la fórmula: 255,22
[0804] Temperatura: 173(2) K
[0805] Longitud de onda: 1,54178 Å
[0806] Grupo espacial: P-1
[0807] Dimensiones de celda unitaria: a = 6,07750(10) Å α= 84,9390(10)°.
[0808] b = 7,96290(10) Å β= 80,0440(10)°.
[0809] c = 12,7850(2) Å γ = 71,9690(10)°.
[0810] Volumen: 579,080(15) Å<3>
[0811] Z: 2
[0812] Densidad (calculada): 1,464 mg/m<3>
[0813] Coeficiente de absorción: 1,034 cm<-1>
[0814] F(000): 268
[0815] Tamaño del cristal: 0,37 x 0,15 x 0,15 mm<3>
[0816] Reflejos recopilados: 8446
[0817] Reflejos independientes: 2229 [R(int) = 0,0249]
[0818] Método de refinamiento: Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F<2>
[0819] Bondad de ajuste sobre F<2>: 1,049
[0820] Índices finales de R [I>2sigma(I)] R1 = 0,0317, wR2 = 0,0850
[0821] Índices R (todos los datos): R1 = 0,0334, wR2 = 0,0864
[0822] Las siguientes páginas 88 a 95 contienen realizaciones preferidas. Por consiguiente, el término "reivindicación", como se usa en las mismas, se refiere a dicha "realización preferida".
[0823] 1. Un compuesto de fórmula (l), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0825]
[0827] en donde:
[0828] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0829] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sin sustituir, heterociclo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0830] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, carbociclo C<3>-C<10>, heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, carbociclo, heterociclo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente una o más veces con alquilo C<1>-C<3>, OH, O(alquilo C<1>-C<4>), carbonilo, halo, NH<2>, N(H)(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, SO<2>H, SO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CHO, CO<2>H, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>) o CN;
[0831] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>.
[0832] 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<1>es metilo.
[0833] 3. El compuesto de acudo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L<a>es un conector alquilo C<1>-C<3>sin sustituir.
[0834] 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<2>y R<3>junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo morfolina, un anillo tiomorfolina, un anillo pirrolidina, un anillo 2,5-dihidropirrol, un anillo 1,2-dihidropiridina, un anillo piperazina, un anillo succinimida, un anillo isoindolina, un anillo 2,5-dihidro-1H-tetrazol, un anillo azetidina, un anillo piperidina, un anillo hexahidropirimidina, un anillo 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-4,7-epoxiisoindol, un anillo 3,4-dihidroquinazolina, un anillo 1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, un anillo oxazolidina, un anillo oxazolidinona, un anillo imidazolidinona, un anillo 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona, un anillo imidizolidintiona o un anillo isotiazolidina, en donde todos los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>), OH, (CH<2>)<1-4>OH, O(alquilo C<1>-C<6>), halo, NH<2>, (CH<2>)<1-4>NH<2>, (CH<2>)<1-4>NH(alquilo C<1>-C<4>), (CH<2>)<1-4>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, carbonilo o tiona.
[0835] 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0836] 6. Un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0838]
[0840] en donde:
[0841] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0842] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0843] R<2>es H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0844] 7. Un compuesto de fórmula (Ib):
[0846]
[0848] en donde:
[0849] A<->es un anión farmacéuticamente aceptable;
[0850] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0851] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0852] R<3>' es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
[0853] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0854] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0856] 8. Un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0858]
[0861] en donde:
[0862] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0863] R<4>y R<5>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0864] R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir o C(O)OR<a>; y
[0865] R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir.
[0867] 9. Un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0869]
[0872] en donde:
[0873] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0875]
selecciona del grupo que consiste en:
[0877]
[0878]
[0881] X es N, O, S o SO<2>;
[0882] Z es C o N;
[0883] m es 0, 1, 2 o 3;
[0884] n es 1 o 2;
[0885] w es 0, 1, 2 o 3;
[0886] t es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
[0887] R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir o C(O)OR<a>; y
[0888] R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
[0889] cada R<10>es, independientemente, H, halógeno, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
[0890] o, como alternativa, dos R<10>unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o, como alternativa, dos R<10>unidos a diferentes átomos, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
[0892] 10. Un método de tratamiento de una enfermedad neurológica administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (l), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0894]
[0897] en donde:
[0898] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0899] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sin sustituir, heterociclo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0900] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, carbociclo C<3>-C<10>, heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, carbociclo, heterociclo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente una o más veces con alquilo C<1>-C<3>, OH, O(alquilo C<1>-C<4>), carbonilo, halo, NH<2>, N(H)(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, SO<2>H, SO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CHO, CO<2>H, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>) o CN;
[0901] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>.
[0902] 11. El método de la reivindicación 10, en donde la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple.
[0903] 12. El método de la reivindicación 10 u 11, en donde la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple recidivanteremitente.
[0904] 13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable.
[0905] 14. Una composición farmacéutica que comprende:
[0906] (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0908]
[0910] en donde:
[0911] R<1>es alquilo C<1>-C<6>sin sustituir;
[0912] L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sin sustituir, heterociclo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
[0913] R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, carbociclo C<3>-C<10>, heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, carbociclo, heterociclo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente una o más veces con alquilo C<1>-C<3>, OH, O(alquilo C<1>-C<4>), carbonilo, halo, NH<2>, N(H)(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, SO<2>H, SO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CHO, CO<2>H, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>) o CN;
[0914] o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>; y
[0915] (ii) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0916] 15. La composición de la reivindicación 14, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de:
(A) fórmula (l), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
R<1>es metilo sin sustituir;
L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sin sustituir, heterociclo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
R<2>es H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, carbociclo C<3>-C<10>, heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, carbociclo, heterociclo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente una o más veces con alquilo C<1>-C<3>, OH, O(alquilo C<1>-C<4>), carbonilo, halo, NH<2>, N(H)(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, SO<2>H, SO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CHO, CO<2>H, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>) o CN;
R<3>es H, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, carbociclo C<3>-C<10>, heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, carbociclo, heterociclo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente una o más veces con alquilo C<1>-C<3>, OH, O(alquilo C<1>-C<4>), carbonilo, halo, NH<2>, N(H)(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, SO<2>H, SO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CHO, CO<2>H, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>) o CN;
o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>;
(B) fórmula (Ib):
en donde:
A<->es un anión farmacéuticamente aceptable;
R<1>es metilo sin sustituir;
L<a>es conector alquilo C<2>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R<3>' es alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos
anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
o como alternativa, R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde "sustituido" se refiere al remplazo de uno o más átomos de hidrógeno en una estructura dada con un sustituyente seleccionado de alquilo, alquenilo, aquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo, ureido, amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, resto aromático o heteroaromático; o
fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
R<1>es metilo sin sustituir;
R<4>es H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R<5>es H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir o alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir;
en donde "sustituido" se refiere al remplazo de uno o más átomos de hidrógeno en una estructura dada con un sustituyente seleccionado de alquilo, alquenilo, aquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo, ureido, amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, resto aromático o heteroaromático; o
(D) fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
R<1>es metilo sin sustituir;
selecciona del grupo que consiste en:
Z es C o N;
m es 0, 1, 2 o 3;
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
R<6>, R<7>, R<8>y R<9>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir o C(O)OR<a>; y
R<a>es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
cada R<10>es, independientemente, H, halógeno, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
o, como alternativa, dos R<10>unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o, como alternativa, dos R<10>unidos a diferentes átomos, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde "sustituido" se refiere al remplazo de uno o más átomos de hidrógeno en una estructura dada con un sustituyente seleccionado de alquilo, alquenilo, aquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo, ureido, amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, resto aromático o heteroaromático; o
(E) fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
R<1>es metilo sin sustituir;
L<a>es conector alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir;
R<2>y R<3>son cada uno, independientemente, H, acilo sin sustituir, NR<14>R<15>, C(S)R<11>, C(S)SR<11>, C(S)NR<11>R<12>, C(S)NR<11>NR<13>R<14>, C(NR<13>)NR<11>R<12>, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R<11>y R<12>son cada uno, independientemente, H, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R<13>es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir; y
R<14>y R<15>son cada uno, independientemente, H, acilo sustituido o sin sustituir, alquilo C<1>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o sin sustituir, arilo C<6>-C<10>sustituido o sin sustituir, carbociclo C<3>-C<10>sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde al menos uno de R<2>y R<3>es acilo sin sustituir, NR<14>R<15>, C(S)R<11>, C(S)SR<11>, C(S)NR<11>R<12>, C(S)NR<11>NR<13>R<14>o C(NR<13>)NR<11>R<12>;
en donde "sustituido" se refiere al remplazo de uno o más átomos de hidrógeno en una estructura dada con un sustituyente seleccionado de alquilo, alquenilo, aquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo, ureido, amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, resto aromático o heteroaromático.
2. El compuesto de la reivindicación 1(A), en donde L<a>es un conector alquilo C<1>-C<6>.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1(A) o reivindicación 2, en donde R<2>y R<3>son alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, carbociclo C<3>-C<10>, heterociclo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, carbociclo, heterociclo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente una o más veces con alquilo C<1>-C<3>, OH, O(alquilo C<1>-C<4>), carbonilo, halo, NH<2>, N(H)(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, SO<2>H, SO<2>(alquilo C<1>-C<6>), CHO, CO<2>H, CO<2>(alquilo C<1>-C<6>) o CN;
y R<2>y R<3>, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1(A), reivindicación 2 o reivindicación 3, en donde R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sin sustituir que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos, en donde el heteroátomo, cada vez que aparece, es independientemente N, O y S.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1(A), y las reivindicaciones 2-4, en donde R<2>y R<3>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el heteroarilo está sustituido una o más veces con alquilo C<1>-C<6>, CN, OH, halo, O(alquilo C<1>-C<6>), CHO, carbonilo, tiona, NO o NH<2>.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1(E), en donde
R<1>es metilo;
L<a>es conector alquilo C<2>-C<4>sustituido o sin sustituir; y
uno de R<2>y R<3>es C(S)NHPh o C(NH)NH<2>.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1(E), en donde
R<1>es metilo;
L<a>es conector alquilo C<2>-C<4>sustituido o sin sustituir; y
R<2>es H, metilo, etilo, isopropilo, butilo,terc-butilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, bencilo, benzodioxol, piridinilo, (CH<2>)<2>N(CH<3>)<2>, (CH<2>)<3>SO<2>H, (CH<2>)<2>SO<2>Me, CHO, CH<2>CO<2>H, NO, (CH<2>)<2>CN, ésterterc-butílico, éster bencílico, éster piridinílico, éster de piridinil-N-óxido, C(S)NHPh, C(NH)NH<2>, etilo sustituido con carbonilo, propilo sustituido con carbonilo o éster fenílico sustituido con NO<2>, en donde los grupos fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con metilo, NH<2>, NO<2>, OH o CHO;
R<3>es metilo, etilo, isopropilo, butilo,terc-butilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, bencilo, benzodioxol, piridinilo, (CH<2>)<2>N(CH<3>)<2>, (CH<2>)<3>SO<2>H, (CH<2>)<2>SO<2>Me, CHO, CH<2>CO<2>H, NO, (CH<2>)<2>CN, ésterterc-butílico, éster bencílico, éster piridinílico, éster de piridinil-N-óxido, C(S)NHPh, C(NH)NH<2>, etilo sustituido con carbonilo, propilo sustituido con carbonilo o éster fenílico sustituido con NO<2>, en donde los grupos fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con metilo, NH<2>, NO<2>, OH o CHO;
8. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en un método de tratamiento de la esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz.
11. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple recidivante-remitente.
12. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable.
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