CN1101373C - 新三联苯化合物以及含有新三联苯化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)(式中R1是氢或羟基，R2是羟基或甲氧基)所示的化合物或者其药学许可的盐类或者它们的水合物及其制备方法，含有本发明化合物的医药组合物、还有属于白色曲霉属，产生本发明化合物的微生物。

Description

新三联苯化合物以及含有 新三联苯化合物的药物
技术领域
本发明化合物是关于作为药物有效的化合物和及其制备方法、以及其用途。具体来说，是关于具有免疫抑制作用、抗炎症作用、以及抗癌作用的新三联苯化合物和其制备方法，以及含有新三联苯化合物的免疫抑制剂、抗炎剂、以及抗癌剂。
背景技术
近年来，组织、器官等的移植手术很多，目的是恢复已经衰退的器官、组织的机能。这种方法很受关注。但是，手术之后排斥移植部分的排斥反应一直是移植手术中的一大难题，移植手术的成功与否，可以说取决于是否能避免排斥反应。
其中，免疫抑制剂是很重要的药剂，它用来预防和治疗器官、组织移植时的排斥反应，骨髓移植时产生的移植片对宿主的反应。另外，除伴随移植手术的排斥反应外，还用于治疗慢性关节风湿病等自身免疫疾病以及过敏性疾病。现在，有很多种免疫抑制剂被开发、使用，例如：咪唑硫嘌呤、类皮质激素、环孢菌素、他利莫司等免疫抑制剂，但效果以及副作用并不令人满意。
另外，投入使用的抗癌剂也很多，但其中很多抗癌剂具有强烈抗癌作用的同时，还具有作为副作用的毒性，所以，使用量受到限制。
基于上述情况，希望可开发出具有较强活性，而且可以安全使用的免疫抑制剂以及抗癌剂。
在(化学，药学公告(Chemical Pharmaceutics Bulletin，24(4)，613-620(1976))、〔抗生素杂志32(6)，559-564(1979)〕以及〔农业生物化学(Agricultural Biological Chemistry)49(3)，867-868(1985)〕等刊登了本发明化合物和同系统的化合物，但只是记述了它们对酶胆胚细胞或者鳓鱼细胞的毒性，但未记述其免疫抑制作用、抗炎作用以及抗癌作用。
发明的公开
本发明的目的是提供具有优异免疫抑制作用、抗炎作用、或者抗癌作用的新化合物、其制备方法以及含有上述化合物的免疫抑制剂、抗炎剂或者抗癌剂。
本发明者，发现丝状菌：白色曲霉RF-5762菌种的培养液含有具有明显免疫抑制作用，抗炎作用、以及抗肿瘤作用的化合物，分离、精制其中的活性化合物后，完成了本发明。
即，本发明提供了式(I)表示的化合物，或者其在药学允许的盐或它们的水合物：
Figure C9719400300051
(式中，R1表示氢原子或者羟基，R2表示羟基或者甲氧基。)
另外，本发明还提供了化合物(I)的制备方法，其特征是：培养曲霉属中产生化合物(I)的微生物，从得到的培养物中提取化合物(I)。此外，本发明还提供了化合物(I)的前体式(II)所表示的化合物经3-甲基-2-丁烯基化制备化合物(I)的方法。
(式中，R1以及R2表示同上)。
另外，本发明还以不同的形式，提供了含有化合物(I)的药物，具体有：免疫抑制剂、抗炎剂、或者抗癌剂。另外，以投与化合物(I)为特征，提供了免疫反应的抑制方法、预防或者治疗炎症的方法、以及治疗癌症的方法。同时，以不同的形式，提供了为制备抑制免疫反应、预防或治疗炎症、以及治疗癌症的药物，化合物(I)或其应用。另外，本发明涉及属于白色曲霉属，产生化合物(I)的微生物。
实施发明的最佳方案
通过微生物培养、或者由化学合成来制备化合物(I)的方法如下。通过微生物培养的制备方法
本微生物培养的方法：在通常发酵反应使用的培养基中，通常发酵反应使用的培养条件下，培养产生本发明化合物(I)的微生物，用通常使用的分离提取发酵产物的方法分离化合物(I)。
作为产生本发明化合物(I)的微生物，例举了属于曲霉属的微生物，如：白色曲霉RF-5762。RF-5762菌种具有下面的形态学性状。
本菌株在Czapek琼脂培养基中，菌落从白色变为乳白色，呈扁平状、边缘呈切裂状。
分生孢子头发育良好，菌落里面从白色到乳白色。有时，琼脂中产生茶色色素。分生孢子头呈直径为150～250μm的圆球形，然后裂开分枝、同时形成直径25～50μm的小型分生孢子。
分生孢子杆长20～300μm，直径为4.0～6.0μm，壁很薄，有横隔膜。
顶端的顶囊呈球形～长球形，13.0～15.0×13.0～15.0μm。表面有梗基(metula)形成、小型分生孢子不具有，呈分生孢子梗状。
梗基为3.5～4.5×6.5～7.5μm，有时肥大化，呈球形或洋茄子形、大小：10.0～14.0×10.0～14.0μm。
管形瓶(phialide)为1.5～2.5×4.0～8.0μm。分生孢子为直径为2.5～4μm的球形，表面平滑。
发育温度为14℃～36℃，最优发育温度为22℃～32℃。
把以上性状和The genus Aspergillus，347-350(1965)Williams & Wilkins；Journal of the Antibacterium and AntifungalAgents，19(9)，489-495(1991)；菌类图鉴(下)，1006-1045(1977)、讲谈社；Compendium of Soil Fungi Reprint，1993，83-85所记述的曲霉属的已知菌种进行了比较。其结果，可判定本菌为白色曲霉。
另外，本菌株以保藏编号“FERM P-15439”被工业技术院生命工学工业技术研究所(日本茨城县筑波市东丁目1番3号、邮编305)于平成8年(1996年)2月15日保藏，在平成9年(1997年)3月21日根据布达佩斯条约以保藏编号“FERM BP-5882”转为国际保藏。
培养本发明化合物(I)的培养基，可以是任意适宜的含有碳源、氮源，以及无机盐类适当含量的合成培养基，或者天然培养基。根据必要，可适当添加维生素类或者其它营养物质。
作为碳源，例有如下种类：葡萄糖、麦芽糖、果糖、蔗糖、淀粉等糖类，甘油、甘露醇等醇类，甘胺酸、丙胺酸、天冬酰胺等氨基酸类，葡萄糖酸、丙酮酸、醋酸等有机酸，油酸，硬脂酸等脂肪酸及其甘油酯等，参考微生物对一般炭源的利用性、从其中适当地选择1种或2种以上即可。
作为氮源有：大豆粉、玉米浆、牛肉浸膏、胨、酵母浸膏、各种氨基酸等有机含氮化合物，或者铵盐、硝酸盐等无机含氮化合物，参考微生物对一般氮源的利用性，从其中选择一种或两种以上。
作为无机盐，有碳酸钙、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸酮、氯化锰、硫酸锌、氯化钴、各种磷酸盐，根据必要性适当添加即可。
另外，作为灭泡剂，有植物油、猪油、聚丙二醇等可根据必要性适当添加。
另外，也可添加结晶纤维素，或果肉等固体成分，使发酵反应稳定化。
培养温度可在微生物能发育、产生本发明化合物(I)的范围内适当变化，优选温度为15℃～30℃，更优选温度20℃～26℃。理想pH为6～8附近，培养时间通常为几天～几周，但在本发明化合物(I)的产量达到最高时可终止培养。培养方法可以选用常用方法中的固体培养、通气搅拌培养中的任一种合适方法。此外，在本培养过程中，同时产生本发明化合物(I)的前体化合物(II)。
从培养物中分离、提取发酵产物的方法可以运用过滤，离心分离、各种离子交换树脂、或采用其它吸附剂的吸附洗脱，或用色谱、各种有机溶剂萃取等方法的适当组合，即通常所用的发酵产物的分离精制方法。例如：把从培养物中分离得到的菌体用有机溶剂(醋酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮等)萃取，然后用硅胶柱色谱和高效液相色谱组合进行分离精制。根据化学合成的制备方法
从发酵液中得到的化合物为本发明化合物(I)的前体(式(II)所示)时，在适当的条件下、经3-甲基-2-丁烯基化后，可衍生为本发明化合物(I)。
首先，用有机溶剂丙酮、二氧杂环己烷、四氢呋喃等溶解前体、向其中加入碱金属、或碱土金属的氢氧化物或者碳酸盐或者叔胺等碱性催化剂。所使用的碱金属或碱土金属的氢氧化物或者碳酸盐主要有：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钙、氢氧化钡、以及碳酸钙等。所使用的叔胺主要有三乙基胺等。
顺次，向所得溶液中加入3-甲基-2-丁烯基溴等的3-甲基-2-丁烯基卤化物，选择性地进行3-甲基-2-丁烯基化，可得到本发明化合物(I)。
另外，把本发明化合物(I)中的其中之一：式(I)中R1以及R2为羟基化合物(下面表示为化合物(I-1))时，进行烷基化反应后，可得到R1为羟基，R2为甲氧基的化合物(下面表示为化合物(I-3))。
具体方法：用有机溶剂溶解化合物(I-1)，加入碱金属、或者碱土金属的氢氧化物或者碳酸盐或者叔胺等碱性催化剂。适当使用的有机溶剂、碱金属或碱土金属的氢氧化物或者碳酸盐以及叔胺等碱性催化剂同上。其次，向得到的溶液中加入二甲基硫酸、苯磺酸等的甲基硫酸酯类或者碘甲烷以及溴甲烷等的甲基卤化物等甲基化剂进行甲基化反应即可。
本发明化合物(I)，还包括有可能生成的，药学许可的盐类，例如：钠、钾等碱金属盐、钙、钡等碱土金属盐。盐类可用通常的成盐反应形成。
另外，本发明化合物(I)还包括其水合物，本发明化合物(I)可以结合任意个数的水分子。
本发明化合物(I)具有强免疫抑制作用、以及抗炎作用。具体例如：有IL-2，IL-4，以及IL-5的细胞因子产生抑制作用、对T、B两种细胞具有特别强烈的增殖抑制作用和/或抗体产生抑制作用(例如，IgE、IgG等，特别是IgE)。另外，因为具有对肿瘤细胞增殖的抑制作用、所以作为医药品，可以人体以及动物的免疫抑制，抗炎以及肿瘤增殖抑制为目的给药。
作为免疫抑制剂或者抗炎剂，本发明化合物(I)可以有效地预防或治疗下列疾病：器官或者组织移植时的排斥反应、因骨髓移植引起的移植片对宿主的反应，过敏性的疾病(例如：支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮肤炎、特应性反应等)、高嗜酸性白血球综合症、过敏性结膜炎、全身性红斑狼疮、多发性肌肉炎、皮肤炎、全身皮肤硬化(强皮症)、MCTD、慢性关节风湿病、炎症性大肠炎、局部缺血的伤害(an injure byan ischemia-reperfusion)、花粉症、过敏性鼻炎、荨麻疹以及牛皮癣等过敏性疾病。另外，作为抗癌剂，对各种血液系统的肿瘤、恶性癌症的治疗也非常有效。
本发明化合物(I)作这药物投与时，经口，非经口的任一种方法都很安全。经口投药时，可以按照常法以下列剂型给药：片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、丸剂、液体剂形、糖浆剂、口腔剂或者舌下剂等。非经口投药时，可以以肌肉给药、静脉给药时用的注射剂、栓剂、经皮吸收剂、吸入剂等的任一种常用剂形。特别是，经口投药比较理想。
可在本发明化合物(I)的有效量中，根据必要混合加入适宜的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种药用的添加剂制成药物制剂。如果是注射剂，可以和适当的载体一起灭菌处理后，进行制剂。
具体如下，赋形剂主要有乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙或者结晶纤维素等，粘合剂主要有：甲基纤维素、羧甲基吡咯烷酮等，崩解剂主要有：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末或者十二烷基硫酸钠等，润滑剂主要有：滑石粉、硬脂酸镁或者聚乙二醇。栓剂的基质主要有可可脂、聚乙二醇，或者甲基纤维素等。另外，配制液体制剂或者乳浊性、悬浊性的注射剂时，应适当添加经常使用助溶剂、悬浊化剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、等张剂等。经口投药时，还可添加调味剂、芳香剂等。
本发明化合物(I)作为免疫抑制剂、抗炎剂或者抗癌剂的投药量，应根据患者的年龄、体重、疾病的种类或程度、投药的途径来设定。成人经口投药时，通常为0.05～100mg/kg/日，优选为0.1～10mg/kg/日。非经口投药时与经口投药有较大的差异，通常为0.005～10mg/kg/日，最适范围为0.01～1mg/kg/日。1日可分为1～数次给药。
下面以实施例详细说明本发明，但本发明并限于这些实施例。
实施例：实施例1：化合物(I)的提取分离1.发酵工程
白色曲霉RF-5762的发酵：把在试管中斜面培养的白色曲霉RF-5762植菌于盛有由5.0％的葡萄糖、5％的玉米浆、0.2％的碳酸钙以及自来水组成的100ml培养基(pH7.0，灭菌前)的500ml的meyer烧瓶容器中。在220转/分的旋转振荡机上，25℃下培养4天。把每4ml此培养液植菌于20瓶含有由2.0％的甘油、2.0％的蔗糖、0.3％的牛肉浸膏以及0.2％的酵母浸膏组成的100ml(pH在灭菌前为7.0)培养基的500ml的meyer烧瓶容器中，在180转/分旋转振荡机上，23℃下，培养12天。2.分离精制工序
把发酵工序中得到的培养液2L减压滤过，分为滤液和菌体两部分。用500ml丙酮对菌体提取2次，减压滤过后，对滤液减压浓缩，把两部分滤液合并，用乙酸乙酯萃取(pH6，500ml×2)，水洗后减压下除去溶剂，得到7.85g粗品。把7.85g粗品溶解于30ml氯仿中，装于硅胶柱色谱。(Merck，Kieselgel 60、70～230mesh，32mm i.d.×300mm)。依次用300ml氯仿，氯仿∶甲醇(20∶1)400ml洗脱，收集到420ml含有化合物(I-1)、(II-1)、(I-2)以及(I-3)的组分Fr.1-3、减压、浓缩干燥，得到0.657g粗精制品。
接着，收集到280ml含有化合物(II-2)的组分Fr.4～7，对其浓缩干燥，得到粗精制品0.577g。然后，用400ml氯仿∶甲醇(20∶1.5)洗脱，得到210ml组分Fr8～9，由其得到1.6g化合物(II-3)，继续加大甲醇含量，用300ml氯仿∶甲醇(20∶10)洗脱，可收集到160ml组分Fr10～12，由其得到含有化合物(III)的粗精制品1.46g。2-1.化合物(I-1)、(II-1)、(I-2)、(I-3)的分离
把含有化合物(I-1)、(II-1)、(I-2)和(I-3)的组分Fr.1-3的粗精制品(0.657g)第二次装于硅胶色谱(Merck，Kieselgel 60、70～230mesh，20mm i.d.×350mm)。将粗精制物用甲苯∶乙腈(85∶15)5ml溶解，用相同的溶剂洗脱，每5g收集一次组分。Fr.13～16含有化合物(I-2)、Fr.23～26含有化合物(I-3)、Fr.27～33含有化合物(I-1)和(II-1)，将各组分浓缩干固、分别得97mg，128mg，117mg。2-2.化合物(I-1)、(II-1)的精制
将含有化合物(I-1)和(II-1)的117mg成品装于硅胶色谱(Merck，Kieselgel 60、70～230mesh，20mm i.d.×350mm)、用展开溶剂甲苯∶乙腈(90∶10)、3ml溶解，用同溶剂洗脱，每5g收集一次组分。将化合物(I-1)以及(II-1)从Fr.48～65(90ml)中溶出。减压浓缩干燥，得到90mg组分。然后用中压液相精制。用YMCGEL ODS-AM120-S50、20mm i.d.×500mm柱、以50％的乙腈水溶液为展开溶剂。594～648ml洗脱组分中含有化合物(II-1)，702～756ml组分中含有化合物(I-1)。收集各组分、减压浓缩、除去乙腈后，用乙酸乙酯提取残留物、用无水硫酸钠干燥、浓缩干燥后，分别得到纯的无色粉末(II-1)10mg，70mg纯粹无色粉末的化合物(I-1)。(II-1)是式(II)中R1以及R2为氢原子化合物、为(Chemical Pharmaceutics Bulletin，24(4)，613-620(1976))所记载的4″-deoxyterpheniline(脱氧三联苯)化合物(I-1)：R1＝R2＝OH化合物名：3′，6′-二甲氧基-4-(3-甲基-2-丁烯氧)-[1，1′：4′，1″]三联苯-3，2′，4″-三醇。性状：无色棱状结晶溶解性：可溶于丙酮、乙酸乙酯、氯仿、不溶于水。熔点：155.5～156℃HR-LSIMS，m/z：计算值C25H26O6：422.1728
           实测值：            422.1730[M]+LSI-MS，m/z：422[M]+UV(甲醇)nm(ε)：
230(sh)，277(25,700)
235(sh)，297(26,200)添加0.01N-NaOH
230(sh)，276(24,500)添加0.01N-HClIRcm-1(KBr)：3393，2932，1611，1588，1522，1490，1117，1071，10011HNMR(丙酮-d6，600MHz)δ：1.77(3H，br.s like)，1.79(3H，br.s like)，3.37(3H，s)，3.73(3H，s)，4.63(2H，br.d like，J＝6.6Hz)，5.52(1H，m)，6.49(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.2Hz)，6.94(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(2H，m)，7.62(1H，br.s)，7.78(1H，s)，8.64(1H，br.s)13CNMR(丙酮-d6，150MHz)δ：18.31(q)，26.00(q)，56.04(q)，60.67(q)，66.18(t)，103.85(d)，112.75(d)，116.06(d)，117.61(s)，118.97(d)，121.44(d)，123.15(d)，127.91(s)，130.48(s)，130.85(d)，133.54(s)，137.50(s)，140.04(s)，146.23(s)，146.79(s)，149.24(s)，154.51(s)，157.79(s)TLCRf值(用浓硫酸试剂检测)：0.23(甲苯∶乙腈＝85∶15)。HPLC分析：保留时间：5.6分柱：YMC-Pack  ODS-AM、AM-302、4.6 i.d.×150mm(YMC株式会社制)。移动相：乙腈∶水＝55∶45流速：1ml/分检测：280nm(UV)2-3.化合物(I-2)的精制
把含有化合物(I-2)的97mg成品装于中压液相色谱。用70％的乙腈水溶液做展开溶剂，中压色谱柱用YMC GEL ODS-AM 120-S5、20mm i.d.×500mm型。收集375～435ml的洗脱组分、减压浓缩除去乙腈之后，用乙酸乙酯萃取残留物、用无水硫酸钠干燥、浓缩干燥后得到70mg化合物(I-2)的纯品，无色粉末状。化合物(I-2)：R1＝H，R2＝OH化合物名：3′，6′-二甲氧基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-3，2′-二醇性状：无色粉末溶解性：可溶于丙酮、乙酸乙酯、氯仿、不溶于水。HR-LSIMS，m/z：计算值C25H26O5：406.1779
           实测值：            406.1780[M]+LSI-MS，m/z：406[M]+UV(甲醇)nm(ε)：
225(sh)，274(17,600)
225(sh)，255(sh)，295(26,200)添加0.01N-NaOH
225(sh)，273(18,000)添加0.01N-HClIRcm-1(KBr)：3506，3465，2934，1585，1518，1408，1116，1070，10081HNMR(丙酮-d6，600MHz)δ：1.77(3H，s-like)，1.78(3H，s-like)，3.38(3H，s)，3.73(3H，s)，4.63(2H，br.d-1ike)，5.53(1H，m)，6.52(1H，s)，6.84(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，m)，7.44(1H，s)，7.46(2H，m)，7.65(1H，s)，7.66(2H，m)13CNMR(丙酮-d6，150MHz)δ：18.34(q)，26.00(q)，56.26(q)，61.04(q)，66.44(t)，104.45(d)，113.10(d)，118.63(s)，119.07(d)，121.56(d)，123.28(d)，127.96(s)，128.25(d)，129.35(d)，129.84(d)，133.85(s)，137.70(s)，139.65(s)，140.46(s)，146.50(s)，147.07(s)，149.40(s)，154.78(s)TLCRf值(用浓硫酸试剂检测)：0.54(甲苯∶乙腈＝85∶15)。HPLC分析：
保留时间：13.5分
柱：YMC-Pack ODS-AM、AM-302、4.6 i.d.×150mm.(YMC株式会社制)。移动相：乙腈∶水＝55∶45流速：1ml/分检测：280nm(UV)2-4.化合物(I-3)的精制
用1ml乙腈加热溶解含有化合物(I-3)的128mg成品后，在室温下静置，过滤生成的沉淀之后，浓缩干燥滤液，得到35mg残留物。用高效液相色谱对其进行分离精制。用70％的乙腈水溶液作展开剂，柱子型号为：YMC-Pack  ODS-AM、20mm i.d.×150mm。每5mg收集一次，收集洗脱的72-76ml组分，减压浓缩、除去乙腈之后，用乙酸乙酯萃取残留物，用无水硫酸钠干燥，浓缩干燥后，得到2.7mg化合物(I-3)，呈无色粉末状。化合物(I-3)：R1＝OH、R2＝OCH3化合物名：3，3′，6′-三甲氧基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-[1，1′；4′，1″]三联苯-2′，4″-二醇性状：无色粉末溶解性：可溶于丙酮、乙酸乙酯、氯仿、不溶于水。HR-LSIMS，m/z：计算值C26H28O6：436.1884
           实测值：            436.1880[M]+LSI-MS，m/z：436[M]+UV(甲醇)nm(ε)：
230(sh)，278(25,300)
235(sh)，295(25,100)添加0.01N-NaOH
230(sh)，278(24,500)添加0.01N-HClIRcm-1(KBr)：3430，2432，1612，1522，1488，1398，1237，1116，10751HNMR(丙酮-d6，600MHz)δ：1.77(3H，b.s like)，1.79(3H，br.s like)，3.38(3H，s)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.59(2H，br.d like，J＝6.7Hz)，5.53(1H，m)，6.50(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.95(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(2H，m)，7.83(1H，s)，8.65(1H，s)13CNMR(丙酮-d6，150MHz)δ：18.19(q)，25.84(q)，56.13(q)，56.16(q)，60.65(q)，66.18(t)，104.17(d)，113.80(d)，116.06(d)，116.42(d)，117.70(s)，121.63(d)，124.37(d)，127.73(s)130.50(s)，130.79(d)，133.66(s)，137.40(s)，140.17(s)，148.37(s)，149.16(s)，149.98(s)，154.52(s)，157.80(s)TLCRf值(用浓硫酸试剂检测)：0.34(甲苯∶乙腈＝85∶15)。HPLC分析：
保留时间：7.4分
柱：YMC-Pack  ODS-AM、AM-302、4.6 i.d.×150mm.(YMC株式会社制)。
移动相：乙腈∶水＝55∶45
流速：1ml/分
检测：280nm(UV)2-5.化合物(II-2)的精制
用硅胶色谱精制含有化合物(II-2)的粗精制物0.577g(MerckKieselgel 60、70～230目，2.4mm i.d.×200mm)。用3ml甲苯∶乙腈(80∶20)的溶媒溶解、展开0.577g的粗精制品。收集120ml组分Fr.1～3，减压浓缩，得到420mg粗精制品。然后用中压液相色谱分离精制。柱型为YMC GEL ODS-AM120-S50、20mm i.d.×500mm，展开溶剂为40％的乙腈溶液。收集洗脱液432～486ml的组分，减压浓缩，除去乙腈后，用乙酸乙酯萃取残留物，用无水硫酸钠干燥、浓缩干燥后，得到90mg化合物(II-2)纯品，无色粉末状。化合物(II-2)为式(II)中R1为羟基，R2为氢原子的化合物，是(农业，生物化学49(3)，867-868(1 985))中所记述的三联苯。2-6.化合物(II-3)的精制
用6ml甲醇溶解含有化合物(II-3)的粗精制品1.6g，加入80mg诺籁特牌活性碳SX-3(和光纯药工业社制)，室温搅拌1小时后，滤去活性碳，加入14ml水后，加热溶解生成的沉淀，室温放置一晚。过滤生成的无色针状晶体，得到1.0g化合物(II-3)纯品。化合物(II-3)为式(II)中R1以及R2为羟基的化合物，为(农业、生物化学，49(3)，867-868(1985))所记，为3-羟基三联苯(3-hydroxyterphenilline)。2-7.化合物(III)的精制
用硅胶色谱(Merck，Kieselgel 60、70～230目，2.4mm i.d.×200mm)精制含有化合物(III)的粗精制品1.46g，用12ml甲苯∶乙腈(80∶20)的溶剂溶解1.46g粗精制品，用相同的溶剂展开，收集200ml洗脱组分Fr.4-8。减压浓缩，得到800mg化合物(III)纯品，无色粉末。化合物(III)为(农业生物化学，49(3)，867-868(1985))所记述的3，3″-二羟基三联苯(3，3″-dihydroxylterphenilline)。实施例2.用化合物(II-3)制备化合物(I-1)
向354mg化合物(II-3)的5ml丙酮溶液中，加入402mg无水碳酸钾、149mg溴异戊二烯、2ml丙酮，室温下搅拌6小时。滤去不溶物后，减压浓缩滤液，得到粗制品。用中压液相色谱(柱型：YMC-GELODS-AM120-S5、20mm i.d.×500mm、溶剂：50％的乙腈水溶液)精制粗品，收集每10g的组分。在Fr.43～50中洗脱得到化合物(I-1)，减压浓缩除去乙腈后，用乙酸乙酯萃取残留物，用无水硫酸钠干燥、得到138mg化合物(I-1)的纯品。实验例1：对小鼠脾细胞的试管内促细胞分裂反应的抑制效果1-1.刀豆球蛋白A(ConA)反应抑制效果
把5×105个BDF1小鼠脾细胞在0.1ml的10％的牛胎儿血清RPMI1640培养基(2mM碳酸氢钠、50单位/ml的青霉素、50μg/ml链霉素，以及5×10-5M巯基乙醇)中的浮游物加入96孔的微量滴定板中的各孔中。分别向各孔中加入作为促细胞分裂剂的ConA 5μg/ml，不同浓度的化合物(I-1)，(I-2)、(I-3)，使各孔的最终容量为0.2ml。用二甲基亚砜(DMSO)溶解本发明化合物，用上述培养基RPMI1640稀释，以最终浓度为100ng/ml以下添加。在湿度为100％，CO2 5％，空气95％的培养器中，37℃下，把96孔的微量滴定板培养48小时。在收获细胞前6小时，用3H-脱氧胸腺嘧啶核苷(18.5KBq/孔)作脉冲标记，培养结束后，用细胞收获器回收细胞，以测定细胞中放射能的量作为细胞增殖活性指标。对照组中，不添加ConA(-ConA)。结果如表1所示。
                                              表1
             (I-1)              (I-2)               (I-3)
    化合物浓度(ng/ml) 放射活性cpm±SD 抑制率(％) 放射活性cpm±SD 抑制率(％) 放射活性cpm±SD 抑制率(％)
    -ConA   3440±568     100   3440±568     100   3440±568     100
0   277061±7118 0   277061±7118 0   277061±7118 0
0.25   292470±542 -5.6   281904±6522 -1.8   285408±7252 -3.1
0.98   210046±3288 24.5   281371±10119 -1.6   266173±6208 4.0
3.91   56871±1554 80.5   191575±6969 30.9   101504±1326 64.2
    15.6   11366±372     97.1   41660±531     86.0   20510±287     93.8
    62.5   6411±246     98.9   11793±235     96.9   7755±624     98.4
    250.0   6404±403     98.9   8233±254     98.2   7522±485     98.5
    IC50値(ng/ml)               1.2                5.6                2.0
如表1所示，化合物(I-1)、(I-2)和(I-3)，对小鼠脾细胞的ConA反应有与浓度依赖的强烈抑制作用。1-2.对脂聚糖反应的抑制效果
用与上述I-1同样的方法，把ConA换为脂聚糖(LPS、10μg/ml)，检测反应的抑制效果。对照组中不添加LPS(-LPS)。结果如表2所示。
                                                 表2
            (I-1)               (I-2)             (I-3)
    化合物浓度(ng/ml) 放射活性cpm±SD 抑制率(％) 放射活性cpm±SD 抑制率(％) 放射活性cpm±SD 抑制率(％)
    -LPS     2939±167     100     2939±167     100     2939±167     100
0     153851±5649 0     153851±5649 0     153851±5649 0
0.98     153396±6123 0.3     208023±8941 -35.9     184366±10625 -20.2
3.91     88405±10394 43.4     132834±5106 13.9     128436±4167 16.8
15.6     32548±315 80.4     78686±4135 49.8     46765±2209 71.0
62.5     16070±944 91.3     39824±651 75.6     22961±1187 86.7
250.0     15046±344 92.0     22312±1122 87.2     14962±866 92.0
    IC50値(ng/ml) 4.5 15.6               8.0
如表2所示，化合物(I-1)、(I-2)以及(I-3)对小鼠脾细胞的脂聚糖反应有与浓度依赖的强烈抑制作用。实验例2  化合物(I-1)的细胞增殖抑制效果
向96孔微量滴定板中的各孔加入各种细胞菌种，细胞数在0.1ml的范围。在同实验1相同的培养条件，提前1天培养、添加化合物(I-1)0.1ml使浓度为0～10000ng/ml。然后，持续培养3-4天，培养结束后，向各孔中加入25μl的6mg/ml的MTT〔3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴鎓〕(Sigma生产)37℃下，在相同条件下培养4小时。培养结束后，向生成的甲中加入50μl 20％的十二烷基磺酸钠(SDS)的0.02 N的盐酸溶液，37℃下放置24小时，使其溶解。生成的甲与活细胞数成比例，在570nm处，用装有滤光片的免疫读数器测定其吸光度(OD)。(参照，免疫方法杂志，65卷，55～63页，1983年)。然后，根据化合物(I-1)的浓度与吸光度的关系，算出50％的细胞增殖抑制浓度(IC50值)。结果如表3所示。
表3
细胞名 由来 培养基1)  细胞数/孔    IC50值(ng/ml)
CCD-19Lu 人正常肺细胞 MEM  2×104个    ＞10000
Lu-99 人大细胞 肺癌细胞 RPMI 1640  2×103个    1.3
CCFR-CEM 人白血病 RPMI 1640  5×103个    0.2
P388 小鼠白血病 RPMI 1640  5×102个    12.0
培养基1)：MEM为向Eagle MEM中加入10％牛胎儿血清的培养基；RPMI 1640中如实验1所示的培养基；但由人体采取的细胞中不含2-巯基乙醇。
如表3所示，化合物(I-1)对正常肺细胞CCD-19Lu无作用，只对肿瘤细胞有强烈的细胞增殖抑制作用。制剂例1
本发明化合物(I-1)                         50mg
乳糖                                      46mg
玉米淀粉                                  20mg
低取代的羟丙基纤维素                       8mg
羟丙基甲基纤维素                           5mg
硬脂酸镁                                   1mg
共计                                     130mg
把除了羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁之外的上述处方成分均一混合后，用湿式造粒法来制备压片的颗粒，以羟丙基甲基纤维素的8％(w/w)水溶液作为粘合剂。然后加入硬脂酸镁，混合后用压片机压成直径为7mm、片重130mg的内服片剂。发明效果
从以上的实验例可知，本发明化合物(I)具有强烈的免疫抑制作用、抗炎作用、以及肿瘤细胞增殖抑制作用。因此，本发明化合物(I)作为免疫抑制剂、抗炎剂，以及抗癌剂是非常有效的。

Claims (8)

1.式(I)所示的化合物或其药学许可的盐类或它们的水合物，
Figure C9719400300021
式中R1为氢原子或羟基，R2为羟基或甲氧基。
2.权利要求1所记述的化合物，或其药学许可的盐类，或者它们的水合物的制备方法，其特征在于培养可产生权利要求1所记述的化合物的白色曲霉RF-5762(Aspergillus candidus RF-5762)，从得到的培养物中提取权利要求1的化合物。
3.权利要求1所记述的化合物，或其药学许可的盐类，或者它们的水合物的制备方法，其特征在于把式(II)所表示的化合物3-甲基-2-丁烯基化，
Figure C9719400300022
式中，R1为氢或羟基，R2为羟基或甲氧基。
4.一种用于抑制免疫反应、治疗或预防炎症、或者治疗癌症的药物，以权利要求1所记述的化合物或者其药学许可的盐类或者它们的水合物为有效成分。
5.一种免疫抑制剂，以权利要求1所记述的化合物或者其药学许可的盐类或者它们的水合物为有效成分。
6.一种抗炎剂，以权利要求1所记述的化合物或者其药学许可的盐类或者它们的水合物为有效成分。
7.一种抗癌症剂，以权利要求1所记述的化合物或者其药学许可的盐类或者它们的水合物为有效成分。
8.权利要求1所记述的化合物或者其药学许可的盐类或者它们的水合物在制备抑制免疫反应、治疗或预防炎症、或者治疗癌症的药物中的应用。
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