TW419459B - Novel terphenyl compounds and the medicine containing them - Google Patents
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Description
4IB4 59" A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( 1 ) 技 術 領 域 1 1 1 本 發 明 為 有 關 口了 m 作 m m 之 化 合 物 > 其 製 法 及 用 途 〇 1 詳 丄· 之 > 為 有 關 具 有 免 疫 抑 制 作 用 » 消 作 用 及 抗 癌 作 請 1 先 1 用 之 新 穎 聯 三 苯 基 化 合 物 y 其 製 法 及 含 它 之 免 疫 抑 制 劑 閱 讀 1 1 消 炎 劑 及 抗 癌 劑 〇 背 面 之 1 ] I 發 明 技 術 江 意 古 1 I 近 年 許 多 m 織 及 器 官 移 植 手 術 η 以 恢 復 機 能 下 降 之 器 ¥ 項 再 1 1 j 官 及 組 織 而 頗 受 驅 0 但 術 後 對 移 植 部 分 之 排 斥 反 應 為 填 寫 本 I 重 大 課 題 9 其 迴 避 為 決 定 移 植 成 畋 之 關 鍵 〇 頁 1 I 其 中 免 疫 抑 制 用 以 防 治 器 官 或 組 織 移 植 之 排 斥 反 應 及 1 1 I 由 於 骨 ϋ 移 植 而 起 之 對 移 植 Η 之 宿 主 反 障 > 扮 演 重 要 角 1 1 色 , 且 除 随 伴 移 棺 手 術 之 排 斥 反 應 之 外 j 亦 頻 用 以 .治 療 1 訂 慢 性 關 節 風 濕 等 白 身 疫 疾 病 及 過 敏 性 疾 病 〇 前 雖 有 1 硫 唑 嘌 昤 (a z a t h i 〇 p u r i π ) » 類 皮 質 素 9 環 孢 素 A 或 大 克 1 1 羅 力 母 斯 > 等 種 種 疫 抑 制 劑 之 開 發 並 實 用 化 效 果 及 1 I 副 作 用 而 仍 未 滿 足 〇 1 1 t 1 他 方 面 j 抗 劑 亦 有 許 多 菁 用 化 ) 但 多 有 強 力 抗 癌 卻 併 旦 副 作 用 之 毒 性 5 故 其 用 量 受 限 定 〇 1 I 鑑此, 殷望開發具有強力活性a能安全使用之免疫抑 [ [ 制 劑 及 抗 癌 劑 〇 1 I 與 本 發 明 化 合 物 同 % 者 記 載 於 C h e ιϊι 1 C a 1 P h a r m a c e u t i c a 1 ! | Β α 11 e t in ,2 4 ( Ο ,6 13 -6 2 0 (1 9 7 6 ) i T h e Jo u Γ π a 1 of * 1 An t i b i 〇 t i c S , 32 (fi), 5 5 9 - 5 6 4 ( 1 9 7 9 > 及 A g r i C u 1 t U r a 1 1 I Biol ag i c a 1 C he HI 1 s t r y ,4 9 { 3 3 ) ,8 6 7 - 8 6 8 ( 1 9 8 5 ) 0 這 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2! Ο X 2町公釐) A7 419459 B7 五、發明説明(2 ) 些文獻中雖記載對海膽之胚細胞及平細胞有毒性,但從 未提及免疫抑制作用,消炎作用及抗癌作用。 發明之掲示 本發明之目的為提供具有優異之免疫抑制作用,消炎 作用或抗癌作用之新穎化合物,其製法及含有它之免疫 抑制劑,消炎劑或抗癌薄1。 本發明者們發現在絲抗®之一種白_ ® ( A s P e r g i 1 1 u s c a η d i d u s ) R F - 5 7 6 2株之培養液中含有強力免疫抑制作用 ,消炎作用及腫瘤細胞增殖抑制作用之化合物,單離及 精製該活性化合物,終於完成本發明。 本發明提供一種如下式(I)化合物或其製藥容許鹽或 彼等之水合物 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .笨. 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中K1為Η或羥基,R2為羥基或甲氣基)。又提供化 合物U )之製法,其持徵為培養屬於麴_屬而能産生化 合物(I)之撤生物,而從培養物採取化合物(I),本發明 又提供將化合物(I )之前驅體,卽令如下式(II )化合物
-4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐} A7B7 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 五、發明説明(3 ) (式中R1及R2同前),予以3 -甲基-2-丁烯基化為待擻 之化合物U )之製法。 另本發明提供含有化合物U )之醫藥,免疫抑制劑, 消炎劑或抗癌劑。又提供以投予化合物U )為待擻之免 疫反應之抑制方法,炎症之防治法及癌之療法β另提供 用以抑制免疫反應,防治炎症及诒療癌之翳藥之化合物 (I )或其使用。又本發明為有關屬於魅«靨而能産生化合 物(Ο之微生物。 實施發明之最佳形態 Η説明本發明化合物(I )之由撤生物培養之製法,及 由化學合成之製法。 由微生物培養之製法 在本徹生物培養法,將能産生本發明化合物(I )之撤 生物在習用以發酵生産之培養基組成及條件下培養,依 一般分離採集發酵生産物之方法單離化合物(ί )。 能産生本發明化合物(I )之微生物可為屬於麴菌屬之 撤生物,如白.鐘Μ β F - 5 7 6 2株,其形態學性狀如下: 本®株在C El p e k '洋菜培養基上0落呈白~米白色, 偏平而邊緣為切裂狀。 分生孢子頭生長良好,菌落裡面為無色〜米色。有時 在洋菜中滲出茶色之色素c分生孢子頭為直徑i5Q〜250 yum之缓球形,其後開裂分枝,並形成25.Q〜SO.Oyum之 小型分生孢頭。 分子孢子柄為長2 I fl〜3 0 U . 0 # m ,直徑4〜6 # nt壁面 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_ 訂 \ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨Ο X 29?公釐) A7 d^9459 B7 五、發明説明(4 ) 薄而有隔壁。頂囊為球形〜長球形,1 3 . 0〜1 5 . Ο X 1 3 . G ~ 1 5 . 0月m。在表面形成細錐體在小型之分生孢子頭則 缺此,R青徽狀。 細錐體為3 . 5〜4 . 5 X 6 . 5〜7 . 5 # m ,有時肥大化,呈 球形〜洋梨型,大小為1 0 . 0〜1 4 . G X 1.0 . Q〜1 4 . 0 # ra。 擔子柄為1.5〜2. 5X 4.0〜8.0# m。分生孢子為直徑 2 . 5〜4 . M m之球形表面平滑。 生長溫度為14〜36 °C ,最適生長溫度為22〜32 °C。 將以上性狀與文獻(The genus Aspergillus,347-350 (1965)Williais & Wilkins) ; Journal of the Antibacteriom and Antifungal Agent 19(9) ,489-495 (1 3 9 1 );菌類圖鑑(下),1 0 0 6 - 1 0 4 5 ( 1 9 7 7 ),講談社; Compendium of Soil Fungi Reprint 1993,83-85所記 載之A s p e r g i 1 1 u s屬之已知種(;b較,結果本議鑑定為 Aspergillus candidus Link ex Link 1 8 2 4 ) 〇 本®株在日本工業技術院生命工學工業技術研究所( 日本莰城縣筑波市東1 - 1 - 3 )以F Ε Ο P - 1 5 4 3 9在1 9 9 6 - 2 -1 5寄存,而在1 9 9 7 - 3 - 2 1以F Ε β Μ B P - 5 8 8 2依布達佩斯條 約移管國際寄存《又在1 9 9 7 - 4 - 7以C C R C S 3 Q (Π 2寄存於 食品工業發展研究所。 本發明化合物(I )之生産用培養基只要含適當量磺源 ,氮源及無機鹽則無論合成或天然之培養基均可,必要 時亦可適當添加維生素類或其他營養物質。 磺源可為如蒱萄糖τ麥芽糖,果糖,Μ糖,澱粉等糖 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΛΛ945^ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( 5 ) 1 -1 類 t 如 甘 油 ) 甘 露 醇 等 醇 > 如 甘 胺 酸 9 丙 胺 酸 t 天 % 胺 1 { 酸 等 胺 基 酸 如 Μ 萄 耱 酸 * 丙 酮 酸 S 乙 酸 等 有 tite m 酸 9 如 t -1 油 酸 1 十 八 酸 等 脂 肪 酸 及 其 甘 油 酯 等 y 從 —» 般 磺 源 考 量 V 請 1 先 i 微 生 物 之 同 化 性 而 適 田 地 m 出 一 種或二種以 上 使 用 Q 閲 讀 1 r 氮 源 可 為 大 粉 9 玉 米 濃 汁 5 牛 肉 汁 j 陳 , 酵 母 汁 5 背 τέ 1 \ 之 1 各 種 胺 基 酸 等 有 機 含 N 化 合 物 或 銨 鹽 » 硝 酸 鹽 等 無 機 氮 >王 意 i 事 1 化 合 物 等 Ϊ 並 考 量 撤 生 物 之 同 化 性 而 適 當 地 選 用 1 種 或 項 再 ! 2 種 以 上 Ο 填 寫 本 装 1 無 l*t9 機 鹽 可 捋 如 m 酸 鈣 » 氯 化 鈉 9 氯 化 鉀 9 硫 酸 m 硫 頁 1 I 酸 _ S 氧 化 錳 > 硫 酸 鋅 氯 化 鈷 » 各 種 磷 酸 隨 需 添 加 0 1 1 消 泡 劑 可 將 如 植 物 油 ♦ 豬 油 9 聚 丙 二 醇 等 隨 需 添 加 0 1 1 又 可 將 如 結 晶 纖 維 素 或 紙 漿 等 固 形 成 分 加 入 培 養 基 而 1 訂 使 發 酵 安 定 〇 1 培 養 溫 度 可 在 徹 生 物 生 長 而 生 産 本 發 明 化 合 物 (I )之 i 1 範 圍 適 當 地 變 更 , 惟 宜 1 5 3 0°C » 尤 宜 2 0 2 6 flC 0 PH宜 1 1 6 ^ ^ f 培 養 時 間 — 般 為 數 B 數 週 t 本 發 明 化 合 物 (I ) 1 1 之 産 量 逹 曰 取 高 時 终 止 培 養 即 可 Ο 培 養 方 法 如 固 相 培 養 J t i 通 氣 攪 拌 培 養 等 習 用 方 法 均 可 適 用 〇 又 在 本 培 養 製 程 亦 1 | 同 時 産 生 本 發 明 化 合 物 u)之前驅體化合物( II ) 1 1 從 培 養 物 分 離 採 集 發 酵 生 産 物 之 方 法 可 用 將 過 油 應 ΐ 離 1 | 心 1 各 種 離 子 交 換 樹 脂 及 其 他 藉 活 性 吸 附 劑 及 吸 附 脫 離 1 I 及 層 析 » 各 種 有 機 溶 劑 萃 取 等 適 當 地 配 合 之 般 發 酵 生 ! 産 物 分 離 製 法 〇 例 如 將 從 培 養 物 分 離 之 m 體 以 有 機 溶 劑 1 I (如乙酸乙酯, 丙圈, 丁酮等)萃 取 » 配 合 矽 隱 柱 層 析 及 \ 1 I 7 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐} B7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明U ) 高速柱層層析來分離精製。 依化學合成之製法 若發酵所得為本發明化合物(I)之前驅體(化合物(III)) 時,在適當條件下予以3 -甲基-2-丁烯基化反應來衍生 為本發明化合物(I )即可。 先用如丙酮,二枵烷,四氫呋喃等有機溶劑溶劑溶解 前驅動體,而加鹾金臑或鹾土金屬之氫氣化物或碩酸鹽 ,或三级胺等驗性肋劑。所用鹼金匾或驗土金瘍之氫氣 化物或磺酸鹽可為如碩酸鈉,磺酸氫納,碩酸鉀,氫氣 化鈣,氫氧化鋇及碩酸鈣等。三级胺可為如三乙胺等。 所得溶液中加3 -甲基-2-丁烯基溴等3 -甲基-2-丁烯基 鹵來選擇性地3 -甲基-2-丁烯基化,得本發明化合物。 又可將本發明化合妫(I)之一,即式(I)中R1及R2為 羥基之化合物(以下稱化合物(卜1 ))予以烷基化反窸, 得R 1為羥基,R 2為甲氣基之化合物(以下稱化合物 (1-3))。 具體而言,將化合物(1-1)溶在有機溶劑,加鹼金屬 或耱土金屬之氮氣化物或磺酸鹽或三级胺等鹼性肋劑。 所用有機溶劑,驗金屬或鹼土金颶之氫氣化物或磺酸鹽 及三级胺等鹼性肋劑可如前述者。次於所得溶劑加硫酸 二甲酯,苯磺酸等之甲基硫酸酯類,或甲基碘及甲基溴 等甲基鹵等甲基化劑來甲基化即可。 本發明化合物(I)包含可生成之製藥容許鹽,如納, 鉀等鹼金屬鹽,如鈣,餌等齡土金靥鹽等。鹽可用習用 -8 - 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- -φ. A7 B7 419459 五、發明説明(7 ) 習用反應來形成。 本發明化合物(I)亦包括其水合物,對本發明化合物1 分子结合任意數之水分子。 本發明化合物(I)具有強力免疫抑制作用及消炎作用。 具醴而言,具有IL-2, IL-4及IL-5細胞産生抑制作用, 對T , B兩细胞之極強增殖抑制作用及/或抗體産生抑 制作用(如I g E , I g G ,尤其I g E ),亦具有腫瘤細胞增殖抑 制作用,故可當作醫義投予包括人之動物,作為免疫抑 制劑,消炎劑或腫瘤增殖抑制劑。 當作免疫抑制劑或消炎劑之本發明化合物(I )可用以 防治器官或組織移植之排斥反應,由於骨髄移植而起之 之移植Η對宿主反應,過敏性疾病(如枝氣管炎,過敏 性鼻炎,過敏性皮霜炎,異位性皮磨炎等),高_酸白 血球症候群,過敏性結膜炎,全身性红斑狼瘡,多發性 肌炎,皮虜肌炎,鞏皮症,M C T D ,慢性關節風Μ ,發炎 性大腸炎,絶血再灌流時之傷害,花粉症,過敏性葬炎 ,择麻疹及乾癖等過敏性疾病。又可當抗癌劑用以治療 種種血液条腫瘤,固形癌等。 本發明化合物(I )當作醫藥投予時,經口或非經口均 可安金投予。經口投予可依常法以錠,頼粒,散,_囊 ,丸,液劑,糖漿,含口劑或舌下劑等習用劑型來投予 。非經口投予可以如肌肉内及靜昵内等之注射劑,坐_ ,經皮趿收劑,吸入劑等習用之任何劑型投予。尤宜經 口投予。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. -5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 419459 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(8 ) 本發明化合物(I >之有效量與適合其劑型之賦形劑, 粘合劑,潤濕崩散劑,滑澤_,稀釋劑等各種醫藥 用添加劑視必要而混合來作醫藥製剤。注射劑時與適當 載體一起進行減菌處理來作成製劑。 具體而言,賦形劑可如乳糖,白糖,涵萄糖,澱粉, 碳酸鈣或結晶_維素等,粘合劑可如甲基纖維素,羧 甲基吡咯聢酮等,崩散劑可如羧甲基纖維素,羧甲基, 纖維素鈉,澱粉酸鈉,洋菜粉或十二基硫酸鈉等, 滑澤劑可為如滑石,硬脂酸鎂或聚乙二醇等。坐劑之基 劑可用可可脂,聚乙二醇或甲基纖維素等。又調製成液 劑或乳懸浮性,懸浮性之注射劑時,可適當地添加習用 肋溶劑,懸浮劑,乳化劑,安定劑,保存劑,等張劑等 ,經口投予時亦可加矯味劑,芳香劑等。 本發明化合物(I)當作免疫抑制劑,消炎劑或抗癌劑 時之投予量宜考量患者之年齡,體重,疾病之種類及程 度,投予途徑等來設定,惟成人一般每日D服0 . Q 5〜1 Ο 0 ,宜Q . 1〜1 0 0 ra g / k g ,非口服時雖依投予途徑而異,一般 為0.005〜〗Oiag/kg,宜(]·(Η〜1 rog/kg,將此每日作1〜 數次投予。 下面舉實施例說述本發明,但並不限於此。 實施例 實i ll化合物(I)之分離採集 1 .發酵製程 白麴菌R F - 5 7 fi 2之發酵:於含葡萄糖5 . 0 % ,玉米濃汁 -1 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈.
'1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4'9似 A7 B7 五、發明説明(9 ) 5.0%,碳酸鈣0.2 % 及自來水而成之培養基lGGnii (滅 菌前PH7.0)之5(30al三角瓶將在試管斜面培養之白餘菌 R卜5762移植,而在22〇rpm之回轉振盪機上作為25°C培 養4日 將此培養液各4 m 1種檀於含甘油2 . 0 % ,蔗糖 2.0%,牛肉汁0.3%,酵母汁0.2%而成之發酵培養基 lG0ml(滅菌前ρΗ7·0)之5G0ml三角形20支。在180rptfi之 之回轉振盪機上作23 T培養12日。 2分離及精製工程 將發酵製程所得之培養液2公升減壓過濾而分為濾液 及_體。菌體部分以丙_50〇!!11萃取2次。滅壓過濾後, 減壓濃縮,舆先前濾液一起以乙酸乙酯(5DQIB1X2, ρΗ6) 萃取。水洗後,減壓蒸除溶劑,得粗製物7.85克。將此 溶在30ι»1氨仿,在矽膠柱層析(Merck Kieselgel 160, 70〜230 篩孔,32am, i.d.X300mm),先後以氣彷 300b1 ,氣仿:甲醇(20: l)400ml展開,收集含化合物(1-1), U I - 1 ) , ( I - 2 )及(I - 3 )之分劃 F r . 1 〜3 ( 4 2 0 a 1 ),減壓蒸 乾,得粗精製物0.657克。 隨後溶出之Fr.4〜7(280bi1)含有化合物(II-2)經濃縮 至乾,得粗精製物〇.577克。更以氣彷:甲醇(20: 1.5) 4 0 0 m 1展開,從所溶出之分劃F r . 8〜9 ( 2 1 0 m 1 )得化合物 (11-3)1.6克,次從增加甲醇含量之氣仿:甲醇(20: 10) 3 0 0 a 1溶出之分制F r , 1 0〜1 2 ( 1 6 0 m 1 ),得含化合物(I I I ) 之粗精製物1 . 46克β 2 - 1 化合物(卜 1 ), ( I I - 1 ), ( I - 2 ), ( I - 3 )之分 化合物 U - 1 ) , ( 1 I - 1 ) , ( I - 2 ) , ( I - 3 )之分劃 F I* 1 〜3 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2丨ΟΧ 297公釐) --------------装------訂------1. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明(10) 粗精製物ίϋ.657克)再予以矽瞟柱層析(Merck Kieselgel 80, 70〜230篩孔,2Gmm i.d.x350mm),以甲苯:乙腈( 8 5 : 1 5 ) 5 m 1溶解而以同溶劑分5克收集,則在F r . 1 3〜 1 6 含化合物(I - 2 ) , F r . 2 3 - 2 (5 含化合物(1 - 3 ) , F r . 2 7 〜3 3 含化合物(I - 1 )及(I I - 1 ),將各分割濃度蒸乾,各得9 7 m g ,1 2 8 in g , 1 1 7 ia g 〇 2.2化合物(1-1), (II-l)之精製 將上述i 1 7 m g之含化合物(I - 1 )及(I I - 1 )者在矽膠層析 (Merck K i e s e 1 g e 1 60 ,70〜230 筛孑 L , 2 0 i in i.d.x 350mm) ,溶在甲苯:乙腈(9 0 : 1 0 ) 3 m 1 ,並以同溶劑分5克收集 ,削在F r · 4 8〜6 5 ( 9 0 ml )溶出化合物(I - 1 )及(I I -丨),減 壓蒸乾,得90«ig分割。次由中壓液體層析來分離精製。 用 YMC GEL ODS-AM120-S5D, 20ntii i,d.x5〇〇0ini柱,以 5 0 %乙腈水溶液展開,則在5 9 4〜fi 4 8 m 1溶在分割溶出化 合物(I I - 1 ),在7 tl 2 - 7 5 6 m Π容出分劃溶出化合物(I - 1 )。 收集各分割,減壓濃縮,去除乙腈後,以乙酸乙酯窣取 ,以無水硫酸鈉乾燥,濃縮至乾,各得純品無色粉末 (I I - 1 ) 1 0 B) g ,純無色粉末(I - 1. ) 7 0 in g。 ( I I - 1 )為式(I I ) 中R1及!Ϊ2為Η之化合物,記載於Chemical Pharmaceutics B u 1 1 e t i η,2 4( 4 ) , 6 t 3 - 6 2 0 ( 1 9 7 6 )之 4 ” -脫氣聯三苯胺。 化合物(I-fi1 = R2 = ϋΗ 化合物名:3、6 ’ -二甲氣基-4 - ( 3 -甲基-2 - 丁烯氧基)-〔1,厂:4 1,1"]聯三苯基-3,2 \ 4 ” -三醇。 性狀:無色稜晶 -1 2 - A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衮·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) Α7 4 \ 9 4- 5 δ Β7 五、發明説明(11) 溶解性:溶於丙酮,乙酸乙酯,氯仿,不谘於水。
熔點:155. 5 〜156*C (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) HR-LSIMS. m/z:計算值 C*iH*e〇e:422 ‘ 1728 實測值 :422. 1730 [M] + L S I -MS, m/ z : 4 2 2 [ Μ ] * U V (甲醇)n m ( e ): 2 3 0 ( s h ) , 2 7 7 ( 2 5, 700 ), 2 3 5 ( s h ) , 297 (26, 2 0 0 ) 0. O'lN — NaOH 添加 2 3 0 ( s h ) , 2 7 6 ( 2 4, 5 0 0 ) 0 . 01N — HC1 添加 I R c m~ 1 (K B r ) :3 3 9 3, 2932, 1 6 1 1, 1 5 8 8; 1 5 2 2, 1 4 9 0, 1 1 1 7, 1 0 7 1, 1 0 0 1 iHNMR (丙酗-de. 600MHz) δ :1. 7 7 (3H, br. s 1 ike), 1. 79 ( 3 H, br. s like), 3 . 37 ( 3 H. s ) . 3. 73 ( 3 H, s ) , 4 . 63 { 2 H, br. d 1 ike, J = 6 . 6 H z ), 5. 52 ( 1 H, m) , 6 . 4 9 ( 1 H , s ) , 6. 8 3 < 1 H . d d . J = 2. 2, 8. 2 H z ) , 6. 92 ( 1 H , d . J = 2 . 2 H z ) , 6. 94 ( 2 H . m) , 6. 9 6 ( ϊ H, d , J=8. 2 H z ) , 7. 5 4 ( 2 H, m) , 7.6 2 ( 1 H, b r . s ) , 7. 78 ( 1 H, s ) . 8. 64 (1H. br. s ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 UCNMR (丙明-d*. 150MHz) 0:18. 31 (q). 26. 00 (q ) , 56. 04 ( Q ) , 6 0 . 67 C q ) , 66. 18 ( t ) , 10 3. 8 5 (d) , 112. 75 (d) , 116. 06 (d) , 117. 61 (s) , 1 18. 97(d), 12 1. 44(d), 123. 15(d), 12 7. 9 1 ( s ), -13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 B7 五、發明説明(12 ) 13 0. 4 8 (s ) ,13 0 8 5 ( d .1 3 3 . 5 4 (S ). 137. 50 (s ) > 1 4 0. 0 4 ( s ) » 1 4 6 • 2 3 ( S ), 1 4 6 . 7 9 (s ) τ 1 4 9 . 2 4 (s ) , 1 5 4, 5 1 (s ) • 15 7 • 7 9 ( S ) T 1 CE f值(以 濃 硫酸 試 藥 檢 出 ) :0.2 3 :甲 苯 ; 乙腈= 85 : 15 ) HP 1 rt / < h^yr 析 : 存 留 時 間 : 5 . 6分 柱 ; YM c - P a c k 0 D S -ΑΗ. AM - 3 0 2 . .6 .1 .C [.X 150 Μ Bl (¥ MCA 司 製 造 ) 移 動 相 : 乙 腈: 水 = 5 5 : 4 5 流 速 1 m ] /分 檢 出 ; 2 8 On m ( U V ) 2 - 3 . 化 合 物 ί I -2)之精製 將 上 述 9 7 IBg之含 化 合 物 (I -2 )者予以中壓液體層析, 用 YM C GE h OD S - A Μ 1 20 -S 5, 2 0 m si i . d . X 50 0 E BI 柱, 以 7 0 % 乙 睛 水 溶 液展 開 0 收 集 在 3 7 5 〜4 3 5 ml 溶 出之分 劃, 減 壓 m 縮 t 去 除乙 腈 後 Τ 以 乙 酸乙 酯 萃 取 而 以無水 硫酸 鈉 乾 燥 ♦ 濃 縮 至乾 > 得 純 無 色 粉狀 化 合 物 (I -2)70ι g 0 化 合 物 (I -2 ): R 1 = Η, R 2 = 0H 化 合 物 名 ; 3 . ,6 '- — 甲 氣 基 -4 -(3 - 甲 基 -2 -丁烯氣基)- ( 1, 1 ' ;4 1 ί ]" 〕聯 二 苯 基 -3 ,2 1 .—Λ. 醇 性 狀 1 無 色 粉 末 溶 解 性 1 溶 於 丙酮 Τ 乙 酸 乙 酯 及氛 仿 * 不 溶 於水 -14- - - Λ I ^^^1 ^111 1 --------- ^ϋ ---- ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4规格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419459 A7 ·, B7 _<_.____ _____ _ 、 五、發明説明(13) HR-LSIMS, m/z:計算值C2sH2e〇s:406, 1779 實测悄 :4 0 6 . 1 7 8 0 [ Μ ] ‘ L S I - Μ 5 , m/ z : 4 Ο 6 [ Μ ] + ' U V (甲酵)n m < ε ): 2 2 5 (sh), 2 7 4 (17, 6 0 0 ) 2 2 5 ( s h ) , 2 5 5 ( s. h ) , 2 9 5 ( 2 6, 2 0 0 ) 0. 0 1 N - N a Ο H添加 2 2 5 ( s h ) , 2 7 3 ( 1 8. 0 0 0 ) 0 . 01N-HC1 添加 I R c m- 1 ( K B r ) :3 5 0 6, 3465, 2934, 1585, 1 5 1 8. 1 4 0 8, 1 1 1 6. 1 0 7 0, 1 0 0 8 iHNMR (丙 _ -de, 600MHz) <5:1. 77 (3H, s-1 ike), 1. 7 8 (3 H, s - 1 ike), 3. 38 (3 H, s ) , 3. 73 (3 H, s ). 4. 63 ( 2 H. b r. d - 1 i k e ) , 5.' 5 3 ( 1 H, m) . 6 . 52 (1 H , s ) , 6. 84 ( 1 H, d d , J = 2 . 0, 8. 2 H z ) . 6. 9 3 ( 1 H . d . J = 2 . 0Hz), 6. 97 ( 1 H. d, J = 8 . 2 Hz), 7 . 35 (1 H.m), 7. 44 (1H, s), 7. 46 (2H, m), 7. 65 (1H. s). 7. 6 6 < 2 H,m> ” CNMR (丙酮-de, 150MHz) <5:18. 3. 4 (q). 26. 00 { q ) , 56. 2 6 ( q ) . 6 1 . 04 ( q ) , 66. 44 ( t ) , 10 4. 4 5 (d) , 113. 10 (d) . 118. 63 (s) , 119. 07 (d) , 1 21. 5 6 (d ) , 1 2 3. 28 (d), 1 2 7. 96 (s ) , 1 2 8. 2 5 (d). 129. 35 (d) t 129. 84 (d) , 133. 85 (s) , 137. 70 (s ) , 1 3 9. 6 5 (s ) , 1 4 0. 46 ( s ) . 1 4 6. 50 (s ) , 14 7. 07 ( s ) , 1 4 9. 4 0 t s ) , 1 5 4. 78 ( s ) -15- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210'乂 297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· -a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(14) T L C a f值(以濃硫酸試藥檢出):0 . 5 4 (甲苯.:乙腈二8 5 : 15) Η P L C分析: 存留時間:1 3 . 5分 柱:Y H C - P a c k 0 D S - A Μ , AM-302、4.6 i.d.x 150mm { Y M C公司製造) 移動相:乙腈:水= 55: 45 流速:1 is 1 /分 檢出:28i)nn)(UV) 2 - 4 .化合物(卜3 )之精製 上逑】2 8 nt g含化合物(I - 3 )者加熱涪在乙膀1 ns 1 ,放在 室溫而濾除所生成沈澱。將濾液濃縮至乾,得殘渣3 5 1« g 。將此由高速液體層析來分離精製,®YMC-PaCkODS-AM, 20mm i.d.x 150 0 mm柱,以70%乙睛水溶液展開。每 次分取5 m g,收集7 2〜76mi溶出之分劃而減壓濃縮,去除 乙腈後,以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸納乾燥,濃縮至 乾,得純無色粉末化合物(I - 3 ) 2 . 7 in g。 化合物(1-3): R1 =0H, R2 =OCH3 化合物名:3,3、6'-三甲氣基- 甲基-2-丁烯氧基)- 〔1 , 1 ' ; 4 1,厂]聯三苯基-2 , 4 ” -二醇 性狀;無色粉末 溶解性;溶於丙酮,乙酸乙酯及氣彷,不溶於水 HR LSIMS, m/z :s十算値 C26H28〇6:436. 1884 實測値 :4 3 6 · 1 8 8 Ο [ Μ] + L S I - M S , m / z ; 4 3 fi f M ] + UV (甲醇)n m ( f ) _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装.
.IT 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -i6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(IS ) 2 3 0 ( s h ) , 2 7 8 (25,3 0 0 ) 235 (sh), 295 ( 2t5. 10 0) 0. OlN — NaDll 添加 2 3 0 (sh), 2 7 8 ( 2 4. 5 0 0 ) 0. 01N-HC1 添加 I R c m- ' (K B r ) :3 4 3 0, 2432. 1 6 1 2. 1522. 1 4 8 S , 1398, 1237, 1116, 1075 i Η N M R (丙酮-d e. 6 0 0 M II z ) 5:1. 77 ( 3 H , b . s I ike), 1. 79 ( 3 H, hr. s ] ike), 3. 38 (311. s ) . 3 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 80 ( 3 H, s ) , 4. 59 ( 2 H , b r . d 1 i k e , J = 6 . 7 H z) , 5. 53 ( 1 H , m) , 6. 50 ( 1 H , s ) , 6. 9 3 ( 1 H. d d , J = 2 . 0,8. 3 H z ) , 6. 95 ( 2 H , m) , 6. 9 7 (1 H , d . J = 8 . 3 H z ) , 6. 99 ( 1 M , d , J = 2 . Ο H z ) , 7. 5 4 ( 2 H. m) , 7. 83 ( 1 H, s ) , 8. 65 ( 1 H. s ) HCNMR (丙酮一de, 150MHz) 5:18. 19 ( q ) , 2 5 . 8 4 (q ) , 5 6 . 13 ( q ) . 5 6 . 16 (qV, 60. 65 ( q ) , 6 6 . 18 (t ) , 10 4. 17(d), 113, 8 0 ( (i) , 1 1 () . 06 ( d ) . 11 6 . 42 (d ) t 117. 70 ( s ) , 121. 63 (d) , 1 2 4. 37 ( d). 1 2 7. 73 ( s ) , 1 3 0. 50 (s ) , 1 3 0. 7 9 (d ) . 133. 66 (s ) . 1 3 7. 4 0 ( s ) , 140. 17 ( s ) t 1 4 8. 3 7 ( s ) . 1 4 9. 16 (s ) . 149. 9 8 ( s ) , 1 5 4. 52 (s ) , 1 5 7. 8 0 ( s ) 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )六4%格(210X297公釐) HI n I - - - 1 1^1 ^^^1 1 1^1 ^^^1 ^^^1 I— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 Α7 Β7五、發明説明(l6 ) T L C R f值(以濃硫酸試藥檢出):Ο . 3 4 (甲苯:乙腈=8 5 : 15) Η P L C分析: 存留時間:7 . 4分 柱:Y M C - P a c k 0 D S - A Μ、 A Μ - 3 0 2、 4 . 6 i · d . X 1 5 0 m m (Y M C公司製造) 移動相:乙睛:水=5 5 : 4 5 流速:1 si 1 /分 檢出:2 8 Ο n m ( U V ) 2 - 5 .化合物(I I - 2 )之精製 上述含化合物(II-2)之粗精製物(1.5 77克在矽圈層析 (Merck Kieselgel60, 70-230篩孔,2.4ntm ,溶在甲苯:乙睛(8 Ο : 2 Ο ) 3 0 m 1 ,並以同溶劑展開,收 集Fr 1〜3(120ib1),滅壓濃縮,得部分精製物420mg。 次以中壓液體層析來分離精製,用Y M C G E L 0 D S - A Μ丨2 0
X 開 展 液 溶 水 腈 乙 % ο 4 以 柱 乙色 rA Tft 以無 R ,純中 腈得I) Ϊ 乙 ,( 除乾式 蒸至為 壓縮2) 減濃I·- I—Η i , rltl _ 燥物 分乾合 之鈉化 出酸 c 溶硫nig _—X ο 5 水 9 8 6 無 2 ;Z5I- 2 而 f 3 2 彳取物卩 在萃合而 集酯化基 收乙末羥 於 戟 -llul 己 *-=£! 者 Η 為 胺 苯 三 聯 之 物物 合 合 匕 b /1 /1 6 含 物 製 製精 精粗 之之 酸粉 為 加
X 攪 溫 1, 室 6 在 醇 甲 ο 在 8 溶 } 克造 6 ί • 製 1司 公 業 Η 藥 純 光 和 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A 19 A7 B7五、發明説明(U ) 拌1小時後,濾除N 0 r i t而加水1 4 IB u將所生成之沈澱 加熱溶解而在室溫放置一夜e濾集所生成之無色針晶, 得純化合物(I I - 3 ) 1 . 0克。化合物(Π - 3 )為式(1 I )中R 1 及 R2 為羥基者,記載於 Agricultruai Biological Chemistry, 49(3), 867-868(1985)之 3-羥基聯三苯胺。 2 - 7化合物(I I I )之精製 含化合物U [ I )之粗精製物1 . 4 6克於矽顧層析(M e c k 1(16861§6]60,70~ 230篩孔,2.4«丄.(1.>< 20011111〇溶在 甲苯:乙腈(8丨):2 0 ) 1 2 m 1 ,並以同溶劑展開,收集F r . 4〜8 ( 2 0 0 a 1 )而減壓濃縮。得純無色粉狀化合物(I I I ) 8 ()0mgD 此為記載於 Agricultural Biological Chemist, ry ,4 9 ( 3 ) , 8 6 7 - 8 6 8 ( 1 3 8 5 )之 3 , 3” -二羥基聯三苯胺。 宵施Jj 2用化.合物(I卜3 ) _製造化合物Π - ΐ ) 化合物(I I - 3 ) 3 5 4 si g溶在丙酮5 m 1 , —起加無水碳酸鉀 4 0 2 m g ,花基溴1 4 9 m g及丙酮2 m 1 ,在室溫攪拌6小畤後, 濾除不溶物,減壓濃縮。所得粗産物予以中壓柱層析( 柱:YMC-GEL ODS-AH ]20-S5, 20nnn i,d.x500niro,溶 劑:5 0 %乙腈水溶液),分1 ϋ克收集,在F r . 4 3〜5 0溶出 化合物(I - 1 ),減壓蒸除乙腈後,以乙酸乙酯萃取,以 無水硫酸鈉乾燥,濃縮至乾,得純化合物(1-1)1 3 8mg。 試驗例1存小白鼠晒細贿·試皆肉伢細朐分裂割 (in i t os e η )反應之拙制效果 1 - 1 · C ο n c a n a r a U. n A.( C ο η A )反應抑制效果 於9 6 #徹板之各井加將B D F 1小白鼠睥細胞5 X 1 [) 5個 -1 9- ^^1. - - L·^ - - ^^1 I I- - ^^1 - --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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7 B 五、發明説明(w) 懸浮於10%牛胎兒血清加jjpfn 164ϋ培養基(添加 擴酸氣納2mM,青徽素50單位/]Bl,鏈徽素50/Ug/Bl| 2-M硫基乙醇5X1 Ο·5叫者,各井加種種濃度之當作促細 胞分裂劑之ConA 5々g/mi,化合物(卜丨),(卜2)及(1 -3 )’使各井最後容量為〇 . 2 m丨。各本發明化合物乃溶在 二甲亞δ,® ( D M S 0 ),以上逑p H I丨6 4 〇培養基稀釋至最後 濃度為]GGng/ml以下,96井微板在保持濕度1〇〇%,c〇2 5%,空氣95%之培養器内作37»c培養48小時,收成之6 小時前,以3 H-胸甘(18.5 KBq/井)來脈衝檫記,培養終了 後,以細胞收集器回收細胞,測定收入細胞内之放射能 量’作為細胞增殖活性之指標。以c〇nA無添加(_c〇nA) 為對照,結果如表1 表1 t请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (I - 1 ) (1-2 ) (1-3 ) 化合物 濃度 (ng/ml) 放射活性 cpm 土 SD 抑制率 (%) 放射活性' cpm士 SD 抑制率 (%) 放射活性 cpm 土 SD 抑制率 (%) -ConA 3440± 568 100 3440士 568 1〇〇 3440+ 568 100 0 277061土 7118 0 277061土 7118 0 277061土 7118 0 0.25 292470土 542 -5.6 281904土 6522 Ί.8 285408士 7252 .3.1 0.98 210046土 3288 24.5 281371土 10119 *1.6 266173土 6208 4.0 3.91 56871土 1554 80.5 191575土 6969 30.9 101504士 1326 64.2 15.6 11366± 372 97.1 41660土 531 86.0 20510± 287 93.8 62.5 6411± 246 98.9 11793± 235 96.9 7755+ 624 98.4 250.0 6404士403 98.9 8233± 254 98.2 7522 ± 485 98.5 IC50 値 (ng/ml) 1 - 2 5 . 6 2 . 0 -20- 本紙張尺度遗用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 419 4 5 9 A7 — _B7__五、發明説明(j·9) 如表1所示,化合物U - 1) , ( Ϊ - 2 )及(I - 3 )將小白鼠 脾細胞之ConA反鼷随化合物濃度強力抑制 卜2脂質多耱反應抑制效果 仿上述1-1,惟ConA代之以脂質多糖(LPS. , lOwg/Bil) ,檢討反應之抑制效果,以LPS無添加(-LPS)為對照。結果如表2。 (I - 1 ) (I — 2〉 (I - 3 ) 化合物 濃度 Cng/ml) 放射活性 cpm 士 SD 抑制率 (%) 放射活性 cpm 土 SD 抑制率 (%) 放射活性 cpm 土 SD 抑制率 (%) -LPS 2939± 167 100«* 2939士167 100 2939± 167 100 0 153851± 5649 0 153851士 5649 0 153851± 5649 0 0.98 153396土 6123 0.3 2080?3土 8D41 35.9 184366土 10625 -20.2 16.8 3.91 88405士 10394 43.4 132834士 5106 13.9 128436士 4167 15.6 32548士 315 80.4 78686土 4135 49.8 46765± 2209 71.0 62.5 16070土 944 91.3 39824土 651 75.6 87.2 22961士 1187 14962Ϊ~~ 866 86.7 92.0 250.0 15046士 344 92.0 22312土 , 1122 IC5“g (ng/ml) 4 . 5 15.6 8 , C 如表2所示,化合物(I - 1 ),(卜2 )及(I - 3 脾細胞之LPS反應随化合物濃度強力抑制。 」L_^A (I -1)之细胞增铕柿制放果 於96井微板之各井將各細胞株之細胞數按 )將小白鼠 0 . 1 π 1加入 -2 1- ^1 - I l·! - -- I J^i -1 . m^i - - < I I--- I *一»J (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2I0X297公釐) ^ a? B7 五、發明説明(2〇 ) ,依試驗例1之培養條件下培養1天後,加化合物(I - 1 ) υ · 1IB],使呈U〜1 0 0 0 0 m g / B1 1 ,再培養3〜4天後,各井加 25#1 6rag/fB] MTT〔溴化 3-(4,5-二甲基111脞-2-基)-2, 5 -二苯四銼](細克馬公司製造),在3 7 °C同一條件下培 養小時後,所生成之甲贈乃加2 () %磺酸十二酯銷(S D S ) 之0 . ϋ 2卩鹽酸溶液5 G # 1而在3 7 Ό放置2 4小時來溶解。與 活細胞數成比例生成之甲贈以裝有57〇nm濾片之免疫計 (I I! t e r M e d )潮定吸光強度(0 D )(參見 T h e J 〇 u r n a ] 〇 f Immunological Method, 65 卷 55 〜63 頁,1. 983)。從化 合物(I - 1 )之濃度與吸光強度之相關算出5 0 %細胞增殖 阻止濃度U C 5D值),結果如表3。 ^^^1· ^^^^1 —^^^1 ^ϋν Bui— V —一 δ. 、\呑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表3 細胞名 由來 培養基1 細胞數/井 ic™值 (ng/ntl) CCD-19LU 人正常肺細胞 MEH 2 X 1 η4 個 >10000 Lu-99 人大細胞肺癌 RPMI 〗640 2Χ 10 3 _ 1 . ϋ CCFR-CEM 人白血病 RPME 1640 5 X ί 〇3 m 0.2 P388 小白鼠白血病 RPMI 1640 5X 1 0 2 個 12.0 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS > A4規格(2IOX 297公釐) ,4 19 4 5 3 a? * B7五、發明説明(2工) 培養基1 : Η E Μ為E a g 1 e Μ E Μ加1 D %牛胎兒血清之培 養基,β Ρ Μ I 1 6 4 Q為試驗例1所示之培養基,但在人由 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 來 之 細 胞 不 含 2- '氫 硫 基 乙 醇 0 如 表 3 所 示 , 化 合 物 (1 -1 )時正常肺細胞C C D - 1 9 L u 不 作 用 只 對 匯 瘤 細 胞 有 強 力 細 胞 增 殖 抑制 效 果。 製 劑 例 1 本 發 明 化 合 物 (I -1 ) 5 0 m g 乳 糖 4 6 f*g 玉 米 澱 粉 2 〇 B! g 低 取 代 羥 丙 基 m 維 素 8 i g 翔 丙 基 甲 基 纖 維 素 5 m g 硬 脂 酸 m 1 m g 合 計 1 3 〇 mg 將 除 羥 丙 基 甲 基 m 雄 IMiL. 素 及 硬 脂 酸 m 以外 之 上述處方 成 分 均 勻 混 合 後 > 以 羥 丙 基 甲 基 潘 維 素 8 % w/ W 水溶液為 粘 A Γ1 劑 9 依 濕 式 造 *_L 粒 法 製 成 打 錠 用 顆 粒。 此 與硬脂酸 m 混 合 後 1 以 打 錠 劑 恤 機 作 成 直 徑 7 m 每錠重量 1 3 0 m g 之 内 服 錠 Ο 發 明 之 效 果 從 以 上 試 龄 Sv- 得 知 J 本 發 明 化 合 物 (I )具有強 力免疫抑 制 作 用 } 消 炎 作 用 及 腫 瘤 細 胞 增 殖 抑 制作 用 0 故本發 明 化合物U )作為免疫抑制劑,消炎劑及抗癌削極為有用。 -2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) .^1. II1- ^^1 - I 1 -I ^^1 is'1^1 ^^1 1 ^ij 穿 .-tl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- 419459申請專利範圍 ΟΜθΜθΟ 〇Η 第86104783號「新穎聯三苯基化合物及含其之醫藥」專利案 <89年1〇月6日修正) A申請專利範圍: 1. 一種如下式(I)化合物或其製藥容許鹽或彼等之水合 物 (0 (式中V爲H或羥基,R2爲羥基或甲氧基)。 2. —種如申請專利範圍第〗項之化合物或其製藥容許鹽 或彼等之水合物之製法,乃將屬於麴菌屬之白麴菌 RF-5762(Aspergillus candidus RF- 5762(FERM BP -5 8 82,CCRC 930012)之微生物予以培養,從所得培養 物採集該化合物。 3·—種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽 或彼等之水合物之製法,乃將如下式(II)化合物: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂本紙法尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(:M0X;W公嫠) ABCD 六、申請專利範圍 4. 一種用於作爲免疫抑制劑之醫藥組成物,係以如請專 利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽或彼等之水合 物爲有效成分。 5_ —種用於作爲消炎劑之醫藥組成物,係以如請專利範 圍第1項之化合物或其製藥容許鹽或彼等之水合物爲 有效成分15 6. —種用於作爲抗癌劑之醫藥組成物,係以如請專利範 圍第1項之化合物或其製藥容許鹽或彼等之水合物爲 有效成分。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貫) -裝- -訂.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(ZlO.x;^7公餐) 419459申請專利範圍 ΟΜθΜθΟ 〇Η 第86104783號「新穎聯三苯基化合物及含其之醫藥」專利案 <89年1〇月6日修正) A申請專利範圍: 1. 一種如下式(I)化合物或其製藥容許鹽或彼等之水合 物 (0 (式中V爲H或羥基,R2爲羥基或甲氧基)。 2. —種如申請專利範圍第〗項之化合物或其製藥容許鹽 或彼等之水合物之製法,乃將屬於麴菌屬之白麴菌 RF-5762(Aspergillus candidus RF- 5762(FERM BP -5 8 82,CCRC 930012)之微生物予以培養,從所得培養 物採集該化合物。 3·—種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽 或彼等之水合物之製法,乃將如下式(II)化合物: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂本紙法尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(:M0X;W公嫠)
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