JP3834824B2 - フマル酸誘導体およびその重合体 - Google Patents
フマル酸誘導体およびその重合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3834824B2 JP3834824B2 JP51009397A JP51009397A JP3834824B2 JP 3834824 B2 JP3834824 B2 JP 3834824B2 JP 51009397 A JP51009397 A JP 51009397A JP 51009397 A JP51009397 A JP 51009397A JP 3834824 B2 JP3834824 B2 JP 3834824B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- fumaric acid
- general formula
- polymerization
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F30/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal
- C08F30/02—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal containing phosphorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/55—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/55—Phosphorus compounds
- A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
- A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
- A61K8/8152—Homopolymers or copolymers of esters, e.g. (meth)acrylic acid esters; Compositions of derivatives of such polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Description
【産業上の技術分野】
本発明は、リン脂質類似構造を有する新規かつ有用な生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体、およびその製造方法、ならびに医用材料、バイオセンサー、化粧品等の原料などとして利用可能な生体親和性重合体に関する。
【従来の技術】
生体内には多種のリン脂質が含まれており、これらのリン脂質は生体が生命を維持するために重要な役割を演じていることが明らかになっている。例えば、リン脂質は生体の種々の代謝過程と密接な関係があるほか、脳組織のエネルギー源、脂肪の運搬や吸収、血液の凝固、および食物の味の知覚などにも非常に重要な役割を果たしている。このようにリン脂質は生体全体の生命維持において多くの機能を持ち、細胞膜等の細胞質の構成要素である。
ところで、種々の重合体が医用材料分野で広くに利用されており、例えば外科分野においては、人工臓器を始めとする医療用高分子からなる医用材料が多く用いられている。人工臓器は失われた生体機能を代行または再建するものであり、生体内での耐腐食性および耐発癌性などの生体適合性が要求される。生体適合性を持たない重合体からなる医用材料を用いると、次のような問題が生じる。すなわち、外科的手術等により生体内で医用材料が血液等と接触すると、この材料表面が直ちにタンパク質によって覆われ、その後血小板、リンパ球、マクロファージなどの細胞レベルの異物反応が生じ、これにより血栓形成、炎症、貧食などが起こる。従って、生体内で用いる医用材料用の重合体には、タンパク質が吸着しにくい性質（抗タンパク吸着性）が要求される。
医用材料用の重合体として、メタクリル酸メチルの重合体が知られている。このポリメタクリル酸メチルは透明性に優れており、ハードコンタクトレンズの原料として用いられている。しかし、ポリメタクリル酸メチルからなるコンタクトレンズはタンパク質が付着しやすく、洗浄が欠かせない。また医用材料用の重合体として、フマル酸エステルの重合体やフマル酸アミドの重合体も知られている。これらの重合体は透明性および酸素等のガス透過性に優れているが、抗タンパク質吸着性および生体親和性の改善が望まれている。
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、重合が容易で、しかも重合により抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れるとともに、高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している生体親和性重合体を製造することができる新規かつ有用な生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体およびその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上記フマル酸誘導体の重合体であって、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れるとともに、高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している生体親和性重合体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
本発明は次の生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体、生体親和性重合体、および生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体の製造方法である。
（１） 下記一般式（１）で表わされる生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体。
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ｎは１〜６の整数を示す。〕
（２） 下記一般式（２）で表わされる構造単位を含むフマル酸誘導体の重合体からなる生体親和性重合体。
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ｎは１〜６の整数を示す。〕
（３） 下記一般式（11）
〔式中、Ｒ 1 は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表わされるフマル酸エステルと、クロロホスホラン化合物とを三級アミンの存在下に反応させて、一般式（12）
〔式中、Ｒ 1 およびｎは前記と同じものを示す。〕
で表わされるアルキル−２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イルオキシ）アルキルアミノカルボニルフマレートを得、次にこの化合物とトリメチルアミンとを反応させることを特徴とする上記（１）記載の生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体の製造方法。
一般式（１）において、Ｒ1で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などがあげられる。
一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体の具体的なものとしては、例えば次の（３）〜（６）式のものがあげられる。
本発明のフマル酸誘導体は、ラジカル重合可能な二重結合を有しているので、公知の方法により容易に重合することができる。この場合、本発明のフマル酸誘導体を一種単独で重合することもできるし、二種以上を共重合することもできるし、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体以外の他の重合可能な不飽和化合物と共重合することもできる。この点については後で詳しく述べる。
次に本発明のフマル酸誘導体の製造方法について説明する。一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体は、一般式（11）
〔式中、Ｒ1およびｎは前記と同じものを示す。〕
で表わされるフマル酸エステルと、式（10）
で表わされる２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランなどのクロロホスホラン化合物とを三級アミンの存在下に反応させて、一般式（12）
〔式中、Ｒ1およびｎは前記と同じものを示す。〕
で表わされるアルキル−２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イルオキシ）アルキルアミノカルボニルフマレートを得、次にこの化合物とトリメチルアミンとを反応させることにより製造することができる。
一般式（11）で表わされるフマル酸エステルの具体的なものとしては、例えばイソプロピル−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フマレート、エチル−（２−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）フマレート、ｎ−プロピル−（２−ヒドロキシヘキシルアミノカルボニル）フマレート、ｎ−ヘキシル（２−ヒドロキシヘキシルアミノカルボニル）フマレート、tert−ブチル−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フマレートなどがあげられる。
一般式（11）で表わされるフマル酸エステルと式（10）などのクロロホスホラン化合物との反応は、−３０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜０℃で、１〜１０時間、好ましくは４〜８時間行うのが望ましい。また両者の仕込み比は、一般式（11）で表わされるフマル酸エステル：式（10）などのクロロホスホラン化合物のモル比で０．８：１〜２：１、好ましくは１：１〜１．３：１とするのが望ましい。このとき使用する三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ウロトロピン、ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどがあげられる。三級アミンの使用量はクロロホスホラン化合物に対して０．９〜２モル倍、好ましくは１〜１．２モル倍とするのが望ましい。反応は反応媒体を使用しないで行うこともできるが、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を使用するのが好ましい。
また一般式（12）で表わされる化合物とトリメチルアミンとの反応は、−３０〜＋１００℃、好ましくは室温〜６０℃で、５〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間行うのが望ましい。両者の仕込み比は、一般式（12）で表わされる化合物：トリメチルアミンのモル比で１：０．８〜１：５、好ましくは１：０．９〜１：１．２とするのが望ましい。
反応はトリメチルアミンが気散しないように密閉反応器中で行うのが好ましい。また不活性ガス雰囲気下に行うのが好ましい。反応は反応媒体を使用しないで行うこともできるが、アセトニトリルなどの有機溶媒を使用するのが好ましい。
反応終了後は、アセトニトリルなどの適当な媒体を用いて再結晶することにより精製することができる。
上記反応は、下記反応式（13）で表わされる。式中、Ｒ1およびｎは前記と同じものを示す。
なお、一般式（11）で表わされるフマル酸エステルは、例えば一般式（７）
〔式中、Ｒ1は前記と同じものを示す。〕
で表わされるフマル酸エステルの酸塩化物と、一般式（14）
ＨＯ（ＣＨ2）n−ＮＨ2…（14）
〔式中、ｎは前記と同じものを示す。〕
で表わされるアミノアルコールとを、脱塩化水素剤の存在下に、−４０〜０℃で、８〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間反応させることにより得ることができる。この場合、アミノアルコールおよび脱塩化水素剤を適当な有機溶媒に溶解した溶液を調製し、この溶液を上記温度に冷却し、ここに酸塩化物の適当な有機溶媒溶液を徐々に添加するのが好ましい。反応は発熱反応であるため、酸塩化物は徐々に添加するのが好ましい。上記脱塩化水素剤としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ウロトロピン、ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどがあげられる。上記有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどがあげられる。反応終了後は、脱塩化水素剤の塩酸塩を濾別した後、減圧蒸留により精製することができる。
一般式（７）で表わされるフマル酸エステルの酸塩化物は、例えば無水マレイン酸とＲ1のアルキル基を有するアルコール（Ｒ1ＯＨ）とを出発原料とし、下記反応式（８）で表わされる２段階の反応を経て製造することができる。式中、Ｒ1は前記と同じものを示す。
反応式（８）の１段目の反応は、無水マレイン酸およびアルコール（Ｒ1ＯＨ）を混合し、室温〜１００℃で、３〜５時間反応させることにより行うことができる。この場合、反応温度は３〜４段階に分けて徐々に昇温していくのが好ましい。反応式（８）の２段目の反応では、１段目の反応で得られたモノアルキルマレエートに塩化チオニルを反応させて、一般式（７）で表わされる酸塩化物を得る。この反応では、シス型からトランス型への異性化反応が進行するとともに、酸塩化物の生成反応が進行する。反応は、モノアルキルマレエートを７０〜９０℃に保持した状態で、少量の塩化チオニルを添加し、１〜２時間反応させて異性化した後、７０〜９０℃で塩化チオニルを徐々に添加しながら２〜４時間反応させるのが好ましい。
一般式（14）で表わされるアミノアルコールの具体的なものとしては、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール、５−アミノペンタノール、６−アミノヘキサノールなどがあげられる。
上記反応は、下記反応式（15）で表わされる。式中、ｎは前記と同じものを示す。
本発明のフマル酸誘導体の重合体は、前記一般式（２）で表わされる。
本発明の重合体は、前記一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体を公知の方法により重合することにより得られる。この場合、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体を一種単独で重合することもできるし、二種以上を共重合することもできるし、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体以外の他の重合可能な不飽和化合物を共重合することもできる。
上記他の重合可能な不飽和化合物としては、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体と共重合可能な不飽和化合物であれば特に限定されない。具体的なものとしては、例えばエチレン、プロピレン、イソブチレン等のα−オレフィン；アクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート等のアクリル酸およびそのエステル類；メタクリル酸、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート等のメタクリル酸およびそのエステル類；スチレン、α−メチルスチレン、核置換メチルスチレン、核置換クロロスチレン、ジビニルベンゼン等のスチレンおよびその誘導体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピバレート等のビニルエステル類；エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；その他に塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン等のビニル系化合物などがあげられる。
本発明の重合体中に占める一般式（２）で表わされる構造単位は、全構造単位中に占める割合として０．１〜１００モル％、好ましくは０．５〜９９モル％、他の重合可能な不飽和化合物由来の構造単位は９９．９モル％以下、好ましくは１〜９９．５モル％であるのが望ましい。
重合は、バルク重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合、ソープフリー乳化重合などの公知の重合法により容易に行うことができる。溶液重合を行う場合の重合溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水およびこれらの混合液などが使用できる。
重合には開始剤を使用するのが好ましく、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の無機過酸化物；過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート等の有機過酸化物；２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、２，２′−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２′−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２′−アゾビス［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアジピン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２′−アゾビス［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド等のアゾ系化合物などがあげられる。
重合温度は開始剤の種類などにより異なるが、通常室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃とするのが望ましい。また重合時間は５〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間とするのが望ましい。
このようにして得られる本発明の重合体は、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体に由来するリン脂質類似の極性基を有しているので、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れている。しかもフマル酸構造由来の高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している。
このため本発明の重合体はコンタクトレンズ、カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料の製造原料またはこれらの医用材料の表面コーティング原料として利用することができる。その他にも、バイオセンサー等のセンサー類や化粧品等の原料などとして利用することができる。そして本発明の重合体からなるコンタクトレンズ、カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料、または本発明の重合体で表面をコーティングしたこれらの医用材料は、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性などの生理機能に優れたものとなる。
本発明の重合体から医用材料などの成形品を得るには公知の方法が採用でき、例えばバルク重合により得られた重合体の塊状物から目的とする形状を切出し、研摩する方法などがあげられる。また圧縮成形などの公知の成形法により成形体を成形することもできる。
また医用材料などの成形品の表面を本発明の重合体でコーティングするには、本発明の重合体を有機溶媒に溶解し、この溶液を成形品の表面に塗布した後、有機溶媒を除去する方法などにより行うことができる。
以上の通り、本発明の生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体は新規かつ有用である。本発明のフマル酸誘導体の重合体からなる生体親和性重合体はリン脂質類似の極性基を有しているので、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れるとともに、高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
次に本発明の実施例について説明する。
合成例１−１
１） モノイソプロピルマレエートの合成
無水マレイン酸１５０ｇ（１．５３mol）およびイソプロピルアルコール９６ｇ（１．６０mol）を室温で混合し、５０℃で攪拌して完全に溶解させ、その後２時間攪拌した。次に６５℃に昇温して２時間攪拌し、続いて８０℃に昇温して２時間攪拌した。さらに熟成のため、９０℃、昇温して１時間攪拌し、モノイソプロピルマレエートを得た。
２） イソプロピルフマロイルクロリドの合成
上記１）で得たモノイソプロピルマレエート生成反応液を攪拌しながら８０℃まで昇温した後、塩化チオニル２．８ｇ（２３．３mmol）を４回に分けて添加して異性化し、モノイソプロピルフマレートを得た。なおこの反応は、反応液の温度が８４℃を超えないようにして行った。
このようにして得た反応液に、８０℃で塩化チオニル２１８．４ｇ（１．８４mol）を２時間かけて滴下した。その後、８０℃に保ったまま２０分間攪拌を続けた。反応終了後、未反応の塩化チオニルを減圧留去し、続いてアスピレータ減圧下で蒸留を行い、イソプロピルフマロイルクロリド１３９．１ｇ（収率５１．４％）を得た。このイソプロピルフマロイルクロリドの沸点は８５〜９３℃／２．７ｋＰａであった。
合成例１−２
１） ２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホランの合成
三塩化リン２００ｇ（１．４６mol）をジクロロメタン３００mlに溶解させ、室温で攪拌しながら、エチレングリコール９０．６ｇ（１．４６mol）を１０時間かけて滴下した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧留去し、続いてアスピレータ減圧下で蒸留を行い、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン１２５．２ｇ（収率６９．１％）を得た。この２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホランの沸点は５２〜５４℃/２．７kPaであった。
２） ２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの合成
上記１）で得た２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン１２５．２ｇ（１．０１mol）をベンゼン３００mlに溶解させ、室温で攪拌しながら、酸素を１７時間バブリングして反応させた。ベンゼンをアスピレータで減圧留去した後減圧蒸留し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン１１０．４５ｇ（収率７６．８％）を得た。この２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの沸点は８９〜９２℃／０．１kPaであった。
合成例１−３
モノエタノールアミン８．２ｇ（０．１３mol）およびトリエチルアミン９．２ｇ（０．０９１mol）をテトラヒドロフラン２５０mlに溶解した。これとは別に、合成例１−１の２）で得たイソプロピルフマロイルクロリド１６．０ｇ（０．０９１mol）をテトラヒドロフラン１８０mlに溶解した。上記アミン溶液を−２５℃まで冷却した後、この溶液に上記イソプロピルフマロイルクロリド溶液を、攪拌しながら６時間かけて滴下した。滴下終了後、−１０℃を超えないように徐々に昇温しながら、３０時間そのまま攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別した後、濾液を濃縮し、続いて減圧蒸留し、黄色で粘稠液体状の下記（１６）で表わされるイソプロピル−２−（ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フマレート（以下、ＩＰＨＥＦと略記する場合がある）１２．２ｇ（収率６６．７％）を得た。このＩＰＨＥＦの沸点は１７５〜１８０℃／４．７３Ｐａであった。
ＩＰＨＥＦの分析結果を次に示す。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ（ppm），CDCl3/TMS）
1.29（d，6H，-COOCH（CH 3 ）2）
3.50（tri，2H，HOCH 2 CH2-NHCO-）
3.75（tri，2H，HOCH2CH 2 -NHCO-）
4.4（b，1H，HOCH2CH2-NHCO-）
5.10（tetra，1H，-COOCH（CH3）2）
6.77，6.82，6.98，7.05（dd，2H，-OCOCH=CHCOO-）
7.48（b，1H，HOCH2CH2-NHCO-）
実施例１
合成例１−３で得られた式（１６）で表わされるＩＰＨＥＦ９．６ｇ（０．０４８mol）およびトリエチルアミン６．７ml（０．０４８mol）をテトラヒドロフラン１８０mlに溶解し、ＩＰＨＥＦ溶液を得た。これとは別に、合成例１−２の２）で得た２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン６．８ｇ（０．０４８mol）をテトラヒドロフラン１８０mlに溶解し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン溶液を得た。上記ＩＰＨＥＦ溶液を−１５℃に冷却し、この溶液に上記２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン溶液を、窒素雰囲気下、３．５時間かけて滴下した。その後も窒素雰囲気下で攪拌を続け、３時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応終了後、析出したアミン塩酸塩を窒素雰囲気下で濾別した。得られた濾液を濃縮し、粗イソプロピル−２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イルオキシ）エチルアミノカルボニルフマレート（以下、ＩＰＯＰＥＦと略記する場合がある）を得た。
この粗ＩＰＯＰＥＦをアセトニトリルに溶解し、１５０mlの溶液とした。このＩＰＯＰＥＦ溶液を耐圧反応管に入れ、−４０℃に冷却した後、トリメチルアミン１５．９ｇ（０．２７mol、ＩＰＨＥＦに対して理論量の約５mol倍量）を添加した。次に窒素雰囲気下で耐圧反応管を密封した後、水浴を用いて４０℃に加温し、スターラにより攪拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮した後クロロホルムにより再結晶させ、白色粉末で潮解性のある下式（１７）で表わされるイソプロピル−２−（２−トリメチルアンモニウムエチルホスホリル）エチルアミノカルボニルフマレート（以下、ＩＰＴＰＡＦと略記する場合がある）５．８ｇ（収率３３．５％）を得た。
ＩＰＴＰＡＦの分析結果を次に示す。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ（ppm），CDCl3/TMS）
1.21（d，6H，-COOCH（CH 3 ）2）
3.12（s，9H，-N+-（CH 3 ）3）
3.50（b，2H，N+-CH 2 CH2O-P）
3.58（b，2H，-CONH-CH 2 CH2O-P）
3.92（b，2H，-CONH-CH2CH 2 O-P）
4.52（b，2H，N+-CH2CH 2 O-P）
5.06（tetra，1H，-COOH（CH3）2）
6.61，6.70、6.91、7.00（dd，2H，-OCOCH=CHCOO-）
13Ｃ-ＮＭＲ（δ（ppm），CDCl3/TMS）
22（-COOCH（CH3）2）
42（-N+（CH3）3）
55（-CONH-CH2CH2O-P）
61（N+-CH2CH2O-P）
65（N+-CH2 CH2O-P）
67（-COOCH（CH3）2）
72（-CONH-CH2 CH2O-P）
132（-NHCOCH=CH-COO-）
137（-NHCOCH=CH-COO-）
167（-NHCOCH=CH-COO-）
168（-NHCOCH=CH-COO-）
実施例２−１
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦの溶液単独重合を次のようにして行った。すなわち、０．８７mmolのＩＰＴＰＡＦを重合管に入れ、次に０．５mlの蒸留水を加え、ＩＰＴＰＡＦを溶解した。次にＩＰＴＰＡＦに対して９．９９モル％の過硫酸カリウムを開始剤として添加した。この重合管を液体窒素中に入れ、溶媒を凍結させた後、排気、解凍という固−液状態後変化を３回繰返した。最後に、乾燥窒素を注入した後、封管した。この重合管を７０℃で７２時間振とうしながら保持し、ＩＰＴＰＡＦの重合反応を行った。その後、氷水中で冷却することにより重合を停止した。このとき反応液は均一系であった。
次に反応液から蒸留水を留去し、析出物をメタノールに溶解した。少量の不溶物（未反応の過硫酸カリウムと思われる）を濾別した後、濾液を１ml程度に濃縮した。この濃縮液をメタノール：ジエチルエーテル＝１：７（容量比）の混合液中に投入し、反応生成物を沈殿させることにより洗浄した。この洗浄操作を２回繰返した。最後に、デカンテーションにより上澄み液を除去し、沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥し、精製ポリマーを得た。このポリマーの重合率は３９．２％、またテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合液中で３０℃で測定した極限粘度〔ηsp／Ｃ〕は０．０４１dl／ｇであった。
実施例２−２
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦの溶液単独重合を次のようにして行った。すなわち、０．８２mmolのＩＰＴＰＡＦを重合管に入れ、次に１．０mlのジメチルホルムアミドを加え、ＩＰＴＰＡＦを溶解した。次にＩＰＴＰＡＦに対して２３．７モル％のジ−ｔ−ブチルペルオキシドを開始剤として添加した。この重合管を液体窒素中に入れ、溶媒を凍結させた後、排気、解凍という固−液状態変化を３回繰返した。最後に、乾燥窒素を注入した後、封管した。この重合管を１２０℃で２４時間振とうしながら保持し、ＩＰＴＰＡＦの重合反応を行った。その後、氷水中で冷却することにより重合を停止した。このとき反応液は不均一系であった。
次に、反応液からデカンテーションにより上澄み液を除去した後、反応生成物をメタノールに溶解した。この溶液をメタノール：ジエチルエーテル＝１：７（容量比）の混合液中に投入し、反応生成物を沈殿させることにより洗浄した。この洗浄操作を２回繰返した。最後に、デカンテーションにより上澄み液を除去し、沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥し、精製ポリマーを得た。このポリマーを重合率は３７．０％、またテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合液中で３０℃で測定した極限粘度〔ηsp／Ｃ〕は０．０３７dl／ｇであった。
実施例２−３
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートの溶液共重合を次のようにして行った。すなわち、表１に示す量のＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートを重合管に入れ、次に溶媒としてジメチルホルムアミドを加え、単量体を溶解した。次に表１に示す量の開始剤（ｔ−ブチルペルオキシピバレート）を添加した。この重合管を液体窒素中に入れ、溶媒を凍結させた後、排気、解凍という固−液状態変化を３回繰返した。最後に、乾燥窒素を注入した後、封管した。この重合管を１２０℃で２時間振とうしながら保持し、共重合反応を行った。その後、氷水中で冷却することにより重合を停止した。このとき反応液は不均一系であった。
次に、反応液からデカンテーションにより上澄み液を除去した後、反応生成物を１mlのメタノールに溶解した。この溶液をメタノール：ジエチルエーテル＝１：７（容量比）の混合液中に投入し、反応生成物を沈殿させることにより洗浄した。この洗浄操作を２回繰返した。最後に、デカンテーションにより上澄み液を除去し、沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥し、精製コポリマーを得た。反応条件およびコポリマーの物性を表１に示す。
実施例２−４
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートのソープフリーラジカル乳化共重合を次のようにして行った。すなわち、表２に示す量のＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートを２００mlの四つ口フラスコに入れた後、蒸留水を加え、乾燥窒素雰囲気下、７０℃で約１時間、メカニカルスターラにより４５０回転／分で攪拌した。次に、開始剤として過硫酸カリウム水溶液を一度に加え、攪拌しながら２時間共重合反応を行った。その後、フラスコを氷水中に浸して冷却することにより重合を停止した。
次に、反応液をガラスフィルター（１Ｇ−３）で濾過し、粗粒子および凝集ポリマーを除去した。得られた濾液を４０００回転／分で３０分間遠心分離した後、上澄み液をデカンテーションにより除去し、ミクロスフェアを得た。このミクロスフェアを水中に再分散させ、同様の条件で遠心分離を行った。この操作を２回繰返し、未反応モノマーおよび開始剤を除去した。さらにミクロスフェアをメタノール中に再分散させた後、遠心分離を同様の条件で２回繰返し、残存メチルメタクリレートを除去した。最後に乾燥させて精製ミクロスフェアを得た。
実施例３
実施例２−４で得たミクロスフェアに対する牛血清アルブミン（以下、ＢＳＡと略記する場合がある）の吸着試験を次のようにして行った。
まず濃度の異なる４種類のＢＳＡ水溶液（０．１、０．２、０．３、０．４mg／ml）を調製した。これらのＢＳＡ水溶液の２８０nmの吸光度を、Shimadzu UV-200A分光光度計（島津工業株式会社製、商標）を用いて測定した。そしてＢＳＡ濃度と２８０nmの吸光度との関係を表わす検量線を作成した。なお、吸光度の測定には石英セル（１cm）を使用した。また４００〜２４０nmの波長領域の吸光度を測定し、検出感度の高い２８０nmの波長を採用した。
次に、３０mlの三角フラスコを３つ用意し、それぞれのフラスコに実施例２−５で得たミクロスフェア０．１ｇを入れた。次に、それぞれのフラスコにpＨ６．６の蒸留水で調製した０．２、０．３、０．４mg/mlの３種類のＢＳＡ水溶液を２０mlづつ入れて密封した。次に２５℃で２時間攪拌し、ミクロスフェアとＢＳＡとを十分接触させた。次に４０００rpmで３０分間遠心分離した後、デカンテーションにより上澄み液を得た。この上澄み液をさらに１３０００rpmで３０分間遠心分離することによりミクロスフェアを分離した。この上澄み液の２８０nmの吸光度を測定し、先に求めた検量線を用いて上澄み液中のＢＳＡ濃度を算出した。吸着試験前後のＢＳＡの濃度変化量から、ミクロスフェアに吸着したＢＳＡの吸着量を求めた。すなわち、ＢＳＡの濃度変化をΔＣ〔mg/ml〕とし、用いたＢＳＡ水溶液の体積をＶ［ml］、用いたミクロスフェア量をＷm〔ｇ〕とし、そのミクロスフェアの比表面積をＳm〔ｍ2/ｇ〕とするとき、
吸着量〔mg/ｍ2〕＝ΔＣ×Ｖ／（Ｗm×Ｓm）
で算出した。このようにして求めた吸着等温曲線を第１図に示す。
比較例１
表３に示す条件で、実施例２−４と同様にしてメチルメタクリレートの単独重合体からなるミクロスフェアを得た。このミクロスフェアを用いて、実施例３と同様にしてＢＳＡの吸着試験を行った。結果を第１図に示す。
比較例２
下式（18）で表わされるイソプロピル−２−［２−（ベンジロキシホスホリル）エチルジメチルアンモニオ］エチルフマレートを用い、実施例２−４と同様にしてミクロスフェアを得た。このミクロスフェアを用いて、実施例３と同様にしてＢＳＡの吸着試験を行った。結果を比較例１の結果とともに第２図に示す。
第１図および第２図の結果から、実施例３における実施例２−４のミクロスフェアに対するＢＳＡの吸着量は、比較例１および２に比べて少ないことがわかる。従って、本発明のフマル酸誘導体の重合体は抗タンパク質吸着性に優れ、このような重合体からなる医用材料は抗血栓性に優れていることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
本発明のフマル酸誘導体は新規な化合物であり、単独でまたは他の単量体を容易に重合させることができる。このようなフマル酸誘導体の重合体はリン脂質類似の極性基を有しているので抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れ、また高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有しており、このため医用材料、バイオセンサー、化粧品等の原料などとして利用することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例３および比較例１の試験結果を示すグラフである。
第２図は比較例１および比較例２の試験結果を示すグラフである。
本発明は、リン脂質類似構造を有する新規かつ有用な生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体、およびその製造方法、ならびに医用材料、バイオセンサー、化粧品等の原料などとして利用可能な生体親和性重合体に関する。
【従来の技術】
生体内には多種のリン脂質が含まれており、これらのリン脂質は生体が生命を維持するために重要な役割を演じていることが明らかになっている。例えば、リン脂質は生体の種々の代謝過程と密接な関係があるほか、脳組織のエネルギー源、脂肪の運搬や吸収、血液の凝固、および食物の味の知覚などにも非常に重要な役割を果たしている。このようにリン脂質は生体全体の生命維持において多くの機能を持ち、細胞膜等の細胞質の構成要素である。
ところで、種々の重合体が医用材料分野で広くに利用されており、例えば外科分野においては、人工臓器を始めとする医療用高分子からなる医用材料が多く用いられている。人工臓器は失われた生体機能を代行または再建するものであり、生体内での耐腐食性および耐発癌性などの生体適合性が要求される。生体適合性を持たない重合体からなる医用材料を用いると、次のような問題が生じる。すなわち、外科的手術等により生体内で医用材料が血液等と接触すると、この材料表面が直ちにタンパク質によって覆われ、その後血小板、リンパ球、マクロファージなどの細胞レベルの異物反応が生じ、これにより血栓形成、炎症、貧食などが起こる。従って、生体内で用いる医用材料用の重合体には、タンパク質が吸着しにくい性質（抗タンパク吸着性）が要求される。
医用材料用の重合体として、メタクリル酸メチルの重合体が知られている。このポリメタクリル酸メチルは透明性に優れており、ハードコンタクトレンズの原料として用いられている。しかし、ポリメタクリル酸メチルからなるコンタクトレンズはタンパク質が付着しやすく、洗浄が欠かせない。また医用材料用の重合体として、フマル酸エステルの重合体やフマル酸アミドの重合体も知られている。これらの重合体は透明性および酸素等のガス透過性に優れているが、抗タンパク質吸着性および生体親和性の改善が望まれている。
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、重合が容易で、しかも重合により抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れるとともに、高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している生体親和性重合体を製造することができる新規かつ有用な生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体およびその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上記フマル酸誘導体の重合体であって、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れるとともに、高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している生体親和性重合体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
本発明は次の生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体、生体親和性重合体、および生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体の製造方法である。
（１） 下記一般式（１）で表わされる生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体。
（２） 下記一般式（２）で表わされる構造単位を含むフマル酸誘導体の重合体からなる生体親和性重合体。
（３） 下記一般式（11）
で表わされるフマル酸エステルと、クロロホスホラン化合物とを三級アミンの存在下に反応させて、一般式（12）
で表わされるアルキル−２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イルオキシ）アルキルアミノカルボニルフマレートを得、次にこの化合物とトリメチルアミンとを反応させることを特徴とする上記（１）記載の生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体の製造方法。
一般式（１）において、Ｒ1で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などがあげられる。
一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体の具体的なものとしては、例えば次の（３）〜（６）式のものがあげられる。
次に本発明のフマル酸誘導体の製造方法について説明する。一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体は、一般式（11）
で表わされるフマル酸エステルと、式（10）
で表わされるアルキル−２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イルオキシ）アルキルアミノカルボニルフマレートを得、次にこの化合物とトリメチルアミンとを反応させることにより製造することができる。
一般式（11）で表わされるフマル酸エステルの具体的なものとしては、例えばイソプロピル−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フマレート、エチル−（２−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）フマレート、ｎ−プロピル−（２−ヒドロキシヘキシルアミノカルボニル）フマレート、ｎ−ヘキシル（２−ヒドロキシヘキシルアミノカルボニル）フマレート、tert−ブチル−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フマレートなどがあげられる。
一般式（11）で表わされるフマル酸エステルと式（10）などのクロロホスホラン化合物との反応は、−３０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜０℃で、１〜１０時間、好ましくは４〜８時間行うのが望ましい。また両者の仕込み比は、一般式（11）で表わされるフマル酸エステル：式（10）などのクロロホスホラン化合物のモル比で０．８：１〜２：１、好ましくは１：１〜１．３：１とするのが望ましい。このとき使用する三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ウロトロピン、ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどがあげられる。三級アミンの使用量はクロロホスホラン化合物に対して０．９〜２モル倍、好ましくは１〜１．２モル倍とするのが望ましい。反応は反応媒体を使用しないで行うこともできるが、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を使用するのが好ましい。
また一般式（12）で表わされる化合物とトリメチルアミンとの反応は、−３０〜＋１００℃、好ましくは室温〜６０℃で、５〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間行うのが望ましい。両者の仕込み比は、一般式（12）で表わされる化合物：トリメチルアミンのモル比で１：０．８〜１：５、好ましくは１：０．９〜１：１．２とするのが望ましい。
反応はトリメチルアミンが気散しないように密閉反応器中で行うのが好ましい。また不活性ガス雰囲気下に行うのが好ましい。反応は反応媒体を使用しないで行うこともできるが、アセトニトリルなどの有機溶媒を使用するのが好ましい。
反応終了後は、アセトニトリルなどの適当な媒体を用いて再結晶することにより精製することができる。
上記反応は、下記反応式（13）で表わされる。式中、Ｒ1およびｎは前記と同じものを示す。
で表わされるフマル酸エステルの酸塩化物と、一般式（14）
ＨＯ（ＣＨ2）n−ＮＨ2…（14）
〔式中、ｎは前記と同じものを示す。〕
で表わされるアミノアルコールとを、脱塩化水素剤の存在下に、−４０〜０℃で、８〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間反応させることにより得ることができる。この場合、アミノアルコールおよび脱塩化水素剤を適当な有機溶媒に溶解した溶液を調製し、この溶液を上記温度に冷却し、ここに酸塩化物の適当な有機溶媒溶液を徐々に添加するのが好ましい。反応は発熱反応であるため、酸塩化物は徐々に添加するのが好ましい。上記脱塩化水素剤としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ウロトロピン、ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどがあげられる。上記有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどがあげられる。反応終了後は、脱塩化水素剤の塩酸塩を濾別した後、減圧蒸留により精製することができる。
一般式（７）で表わされるフマル酸エステルの酸塩化物は、例えば無水マレイン酸とＲ1のアルキル基を有するアルコール（Ｒ1ＯＨ）とを出発原料とし、下記反応式（８）で表わされる２段階の反応を経て製造することができる。式中、Ｒ1は前記と同じものを示す。
一般式（14）で表わされるアミノアルコールの具体的なものとしては、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール、５−アミノペンタノール、６−アミノヘキサノールなどがあげられる。
上記反応は、下記反応式（15）で表わされる。式中、ｎは前記と同じものを示す。
本発明の重合体は、前記一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体を公知の方法により重合することにより得られる。この場合、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体を一種単独で重合することもできるし、二種以上を共重合することもできるし、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体以外の他の重合可能な不飽和化合物を共重合することもできる。
上記他の重合可能な不飽和化合物としては、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体と共重合可能な不飽和化合物であれば特に限定されない。具体的なものとしては、例えばエチレン、プロピレン、イソブチレン等のα−オレフィン；アクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート等のアクリル酸およびそのエステル類；メタクリル酸、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート等のメタクリル酸およびそのエステル類；スチレン、α−メチルスチレン、核置換メチルスチレン、核置換クロロスチレン、ジビニルベンゼン等のスチレンおよびその誘導体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピバレート等のビニルエステル類；エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；その他に塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン等のビニル系化合物などがあげられる。
本発明の重合体中に占める一般式（２）で表わされる構造単位は、全構造単位中に占める割合として０．１〜１００モル％、好ましくは０．５〜９９モル％、他の重合可能な不飽和化合物由来の構造単位は９９．９モル％以下、好ましくは１〜９９．５モル％であるのが望ましい。
重合は、バルク重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合、ソープフリー乳化重合などの公知の重合法により容易に行うことができる。溶液重合を行う場合の重合溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水およびこれらの混合液などが使用できる。
重合には開始剤を使用するのが好ましく、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の無機過酸化物；過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート等の有機過酸化物；２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、２，２′−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２′−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２′−アゾビス［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアジピン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２′−アゾビス［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド等のアゾ系化合物などがあげられる。
重合温度は開始剤の種類などにより異なるが、通常室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃とするのが望ましい。また重合時間は５〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間とするのが望ましい。
このようにして得られる本発明の重合体は、一般式（１）で表わされるフマル酸誘導体に由来するリン脂質類似の極性基を有しているので、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れている。しかもフマル酸構造由来の高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している。
このため本発明の重合体はコンタクトレンズ、カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料の製造原料またはこれらの医用材料の表面コーティング原料として利用することができる。その他にも、バイオセンサー等のセンサー類や化粧品等の原料などとして利用することができる。そして本発明の重合体からなるコンタクトレンズ、カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料、または本発明の重合体で表面をコーティングしたこれらの医用材料は、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性などの生理機能に優れたものとなる。
本発明の重合体から医用材料などの成形品を得るには公知の方法が採用でき、例えばバルク重合により得られた重合体の塊状物から目的とする形状を切出し、研摩する方法などがあげられる。また圧縮成形などの公知の成形法により成形体を成形することもできる。
また医用材料などの成形品の表面を本発明の重合体でコーティングするには、本発明の重合体を有機溶媒に溶解し、この溶液を成形品の表面に塗布した後、有機溶媒を除去する方法などにより行うことができる。
以上の通り、本発明の生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体は新規かつ有用である。本発明のフマル酸誘導体の重合体からなる生体親和性重合体はリン脂質類似の極性基を有しているので、抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れるとともに、高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
次に本発明の実施例について説明する。
合成例１−１
１） モノイソプロピルマレエートの合成
無水マレイン酸１５０ｇ（１．５３mol）およびイソプロピルアルコール９６ｇ（１．６０mol）を室温で混合し、５０℃で攪拌して完全に溶解させ、その後２時間攪拌した。次に６５℃に昇温して２時間攪拌し、続いて８０℃に昇温して２時間攪拌した。さらに熟成のため、９０℃、昇温して１時間攪拌し、モノイソプロピルマレエートを得た。
２） イソプロピルフマロイルクロリドの合成
上記１）で得たモノイソプロピルマレエート生成反応液を攪拌しながら８０℃まで昇温した後、塩化チオニル２．８ｇ（２３．３mmol）を４回に分けて添加して異性化し、モノイソプロピルフマレートを得た。なおこの反応は、反応液の温度が８４℃を超えないようにして行った。
このようにして得た反応液に、８０℃で塩化チオニル２１８．４ｇ（１．８４mol）を２時間かけて滴下した。その後、８０℃に保ったまま２０分間攪拌を続けた。反応終了後、未反応の塩化チオニルを減圧留去し、続いてアスピレータ減圧下で蒸留を行い、イソプロピルフマロイルクロリド１３９．１ｇ（収率５１．４％）を得た。このイソプロピルフマロイルクロリドの沸点は８５〜９３℃／２．７ｋＰａであった。
合成例１−２
１） ２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホランの合成
三塩化リン２００ｇ（１．４６mol）をジクロロメタン３００mlに溶解させ、室温で攪拌しながら、エチレングリコール９０．６ｇ（１．４６mol）を１０時間かけて滴下した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧留去し、続いてアスピレータ減圧下で蒸留を行い、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン１２５．２ｇ（収率６９．１％）を得た。この２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホランの沸点は５２〜５４℃/２．７kPaであった。
２） ２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの合成
上記１）で得た２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン１２５．２ｇ（１．０１mol）をベンゼン３００mlに溶解させ、室温で攪拌しながら、酸素を１７時間バブリングして反応させた。ベンゼンをアスピレータで減圧留去した後減圧蒸留し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン１１０．４５ｇ（収率７６．８％）を得た。この２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの沸点は８９〜９２℃／０．１kPaであった。
合成例１−３
モノエタノールアミン８．２ｇ（０．１３mol）およびトリエチルアミン９．２ｇ（０．０９１mol）をテトラヒドロフラン２５０mlに溶解した。これとは別に、合成例１−１の２）で得たイソプロピルフマロイルクロリド１６．０ｇ（０．０９１mol）をテトラヒドロフラン１８０mlに溶解した。上記アミン溶液を−２５℃まで冷却した後、この溶液に上記イソプロピルフマロイルクロリド溶液を、攪拌しながら６時間かけて滴下した。滴下終了後、−１０℃を超えないように徐々に昇温しながら、３０時間そのまま攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別した後、濾液を濃縮し、続いて減圧蒸留し、黄色で粘稠液体状の下記（１６）で表わされるイソプロピル−２−（ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フマレート（以下、ＩＰＨＥＦと略記する場合がある）１２．２ｇ（収率６６．７％）を得た。このＩＰＨＥＦの沸点は１７５〜１８０℃／４．７３Ｐａであった。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ（ppm），CDCl3/TMS）
1.29（d，6H，-COOCH（CH 3 ）2）
3.50（tri，2H，HOCH 2 CH2-NHCO-）
3.75（tri，2H，HOCH2CH 2 -NHCO-）
4.4（b，1H，HOCH2CH2-NHCO-）
5.10（tetra，1H，-COOCH（CH3）2）
6.77，6.82，6.98，7.05（dd，2H，-OCOCH=CHCOO-）
7.48（b，1H，HOCH2CH2-NHCO-）
実施例１
合成例１−３で得られた式（１６）で表わされるＩＰＨＥＦ９．６ｇ（０．０４８mol）およびトリエチルアミン６．７ml（０．０４８mol）をテトラヒドロフラン１８０mlに溶解し、ＩＰＨＥＦ溶液を得た。これとは別に、合成例１−２の２）で得た２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン６．８ｇ（０．０４８mol）をテトラヒドロフラン１８０mlに溶解し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン溶液を得た。上記ＩＰＨＥＦ溶液を−１５℃に冷却し、この溶液に上記２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン溶液を、窒素雰囲気下、３．５時間かけて滴下した。その後も窒素雰囲気下で攪拌を続け、３時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応終了後、析出したアミン塩酸塩を窒素雰囲気下で濾別した。得られた濾液を濃縮し、粗イソプロピル−２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イルオキシ）エチルアミノカルボニルフマレート（以下、ＩＰＯＰＥＦと略記する場合がある）を得た。
この粗ＩＰＯＰＥＦをアセトニトリルに溶解し、１５０mlの溶液とした。このＩＰＯＰＥＦ溶液を耐圧反応管に入れ、−４０℃に冷却した後、トリメチルアミン１５．９ｇ（０．２７mol、ＩＰＨＥＦに対して理論量の約５mol倍量）を添加した。次に窒素雰囲気下で耐圧反応管を密封した後、水浴を用いて４０℃に加温し、スターラにより攪拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮した後クロロホルムにより再結晶させ、白色粉末で潮解性のある下式（１７）で表わされるイソプロピル−２−（２−トリメチルアンモニウムエチルホスホリル）エチルアミノカルボニルフマレート（以下、ＩＰＴＰＡＦと略記する場合がある）５．８ｇ（収率３３．５％）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（δ（ppm），CDCl3/TMS）
1.21（d，6H，-COOCH（CH 3 ）2）
3.12（s，9H，-N+-（CH 3 ）3）
3.50（b，2H，N+-CH 2 CH2O-P）
3.58（b，2H，-CONH-CH 2 CH2O-P）
3.92（b，2H，-CONH-CH2CH 2 O-P）
4.52（b，2H，N+-CH2CH 2 O-P）
5.06（tetra，1H，-COOH（CH3）2）
6.61，6.70、6.91、7.00（dd，2H，-OCOCH=CHCOO-）
13Ｃ-ＮＭＲ（δ（ppm），CDCl3/TMS）
22（-COOCH（CH3）2）
42（-N+（CH3）3）
55（-CONH-CH2CH2O-P）
61（N+-CH2CH2O-P）
65（N+-CH2 CH2O-P）
67（-COOCH（CH3）2）
72（-CONH-CH2 CH2O-P）
132（-NHCOCH=CH-COO-）
137（-NHCOCH=CH-COO-）
167（-NHCOCH=CH-COO-）
168（-NHCOCH=CH-COO-）
実施例２−１
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦの溶液単独重合を次のようにして行った。すなわち、０．８７mmolのＩＰＴＰＡＦを重合管に入れ、次に０．５mlの蒸留水を加え、ＩＰＴＰＡＦを溶解した。次にＩＰＴＰＡＦに対して９．９９モル％の過硫酸カリウムを開始剤として添加した。この重合管を液体窒素中に入れ、溶媒を凍結させた後、排気、解凍という固−液状態後変化を３回繰返した。最後に、乾燥窒素を注入した後、封管した。この重合管を７０℃で７２時間振とうしながら保持し、ＩＰＴＰＡＦの重合反応を行った。その後、氷水中で冷却することにより重合を停止した。このとき反応液は均一系であった。
次に反応液から蒸留水を留去し、析出物をメタノールに溶解した。少量の不溶物（未反応の過硫酸カリウムと思われる）を濾別した後、濾液を１ml程度に濃縮した。この濃縮液をメタノール：ジエチルエーテル＝１：７（容量比）の混合液中に投入し、反応生成物を沈殿させることにより洗浄した。この洗浄操作を２回繰返した。最後に、デカンテーションにより上澄み液を除去し、沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥し、精製ポリマーを得た。このポリマーの重合率は３９．２％、またテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合液中で３０℃で測定した極限粘度〔ηsp／Ｃ〕は０．０４１dl／ｇであった。
実施例２−２
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦの溶液単独重合を次のようにして行った。すなわち、０．８２mmolのＩＰＴＰＡＦを重合管に入れ、次に１．０mlのジメチルホルムアミドを加え、ＩＰＴＰＡＦを溶解した。次にＩＰＴＰＡＦに対して２３．７モル％のジ−ｔ−ブチルペルオキシドを開始剤として添加した。この重合管を液体窒素中に入れ、溶媒を凍結させた後、排気、解凍という固−液状態変化を３回繰返した。最後に、乾燥窒素を注入した後、封管した。この重合管を１２０℃で２４時間振とうしながら保持し、ＩＰＴＰＡＦの重合反応を行った。その後、氷水中で冷却することにより重合を停止した。このとき反応液は不均一系であった。
次に、反応液からデカンテーションにより上澄み液を除去した後、反応生成物をメタノールに溶解した。この溶液をメタノール：ジエチルエーテル＝１：７（容量比）の混合液中に投入し、反応生成物を沈殿させることにより洗浄した。この洗浄操作を２回繰返した。最後に、デカンテーションにより上澄み液を除去し、沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥し、精製ポリマーを得た。このポリマーを重合率は３７．０％、またテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合液中で３０℃で測定した極限粘度〔ηsp／Ｃ〕は０．０３７dl／ｇであった。
実施例２−３
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートの溶液共重合を次のようにして行った。すなわち、表１に示す量のＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートを重合管に入れ、次に溶媒としてジメチルホルムアミドを加え、単量体を溶解した。次に表１に示す量の開始剤（ｔ−ブチルペルオキシピバレート）を添加した。この重合管を液体窒素中に入れ、溶媒を凍結させた後、排気、解凍という固−液状態変化を３回繰返した。最後に、乾燥窒素を注入した後、封管した。この重合管を１２０℃で２時間振とうしながら保持し、共重合反応を行った。その後、氷水中で冷却することにより重合を停止した。このとき反応液は不均一系であった。
次に、反応液からデカンテーションにより上澄み液を除去した後、反応生成物を１mlのメタノールに溶解した。この溶液をメタノール：ジエチルエーテル＝１：７（容量比）の混合液中に投入し、反応生成物を沈殿させることにより洗浄した。この洗浄操作を２回繰返した。最後に、デカンテーションにより上澄み液を除去し、沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥し、精製コポリマーを得た。反応条件およびコポリマーの物性を表１に示す。
実施例１で得たＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートのソープフリーラジカル乳化共重合を次のようにして行った。すなわち、表２に示す量のＩＰＴＰＡＦおよびメチルメタクリレートを２００mlの四つ口フラスコに入れた後、蒸留水を加え、乾燥窒素雰囲気下、７０℃で約１時間、メカニカルスターラにより４５０回転／分で攪拌した。次に、開始剤として過硫酸カリウム水溶液を一度に加え、攪拌しながら２時間共重合反応を行った。その後、フラスコを氷水中に浸して冷却することにより重合を停止した。
次に、反応液をガラスフィルター（１Ｇ−３）で濾過し、粗粒子および凝集ポリマーを除去した。得られた濾液を４０００回転／分で３０分間遠心分離した後、上澄み液をデカンテーションにより除去し、ミクロスフェアを得た。このミクロスフェアを水中に再分散させ、同様の条件で遠心分離を行った。この操作を２回繰返し、未反応モノマーおよび開始剤を除去した。さらにミクロスフェアをメタノール中に再分散させた後、遠心分離を同様の条件で２回繰返し、残存メチルメタクリレートを除去した。最後に乾燥させて精製ミクロスフェアを得た。
実施例２−４で得たミクロスフェアに対する牛血清アルブミン（以下、ＢＳＡと略記する場合がある）の吸着試験を次のようにして行った。
まず濃度の異なる４種類のＢＳＡ水溶液（０．１、０．２、０．３、０．４mg／ml）を調製した。これらのＢＳＡ水溶液の２８０nmの吸光度を、Shimadzu UV-200A分光光度計（島津工業株式会社製、商標）を用いて測定した。そしてＢＳＡ濃度と２８０nmの吸光度との関係を表わす検量線を作成した。なお、吸光度の測定には石英セル（１cm）を使用した。また４００〜２４０nmの波長領域の吸光度を測定し、検出感度の高い２８０nmの波長を採用した。
次に、３０mlの三角フラスコを３つ用意し、それぞれのフラスコに実施例２−５で得たミクロスフェア０．１ｇを入れた。次に、それぞれのフラスコにpＨ６．６の蒸留水で調製した０．２、０．３、０．４mg/mlの３種類のＢＳＡ水溶液を２０mlづつ入れて密封した。次に２５℃で２時間攪拌し、ミクロスフェアとＢＳＡとを十分接触させた。次に４０００rpmで３０分間遠心分離した後、デカンテーションにより上澄み液を得た。この上澄み液をさらに１３０００rpmで３０分間遠心分離することによりミクロスフェアを分離した。この上澄み液の２８０nmの吸光度を測定し、先に求めた検量線を用いて上澄み液中のＢＳＡ濃度を算出した。吸着試験前後のＢＳＡの濃度変化量から、ミクロスフェアに吸着したＢＳＡの吸着量を求めた。すなわち、ＢＳＡの濃度変化をΔＣ〔mg/ml〕とし、用いたＢＳＡ水溶液の体積をＶ［ml］、用いたミクロスフェア量をＷm〔ｇ〕とし、そのミクロスフェアの比表面積をＳm〔ｍ2/ｇ〕とするとき、
吸着量〔mg/ｍ2〕＝ΔＣ×Ｖ／（Ｗm×Ｓm）
で算出した。このようにして求めた吸着等温曲線を第１図に示す。
比較例１
表３に示す条件で、実施例２−４と同様にしてメチルメタクリレートの単独重合体からなるミクロスフェアを得た。このミクロスフェアを用いて、実施例３と同様にしてＢＳＡの吸着試験を行った。結果を第１図に示す。
下式（18）で表わされるイソプロピル−２−［２−（ベンジロキシホスホリル）エチルジメチルアンモニオ］エチルフマレートを用い、実施例２−４と同様にしてミクロスフェアを得た。このミクロスフェアを用いて、実施例３と同様にしてＢＳＡの吸着試験を行った。結果を比較例１の結果とともに第２図に示す。
【産業上の利用可能性】
本発明のフマル酸誘導体は新規な化合物であり、単独でまたは他の単量体を容易に重合させることができる。このようなフマル酸誘導体の重合体はリン脂質類似の極性基を有しているので抗タンパク吸着性、抗血栓性および生体親和性に優れ、また高硬度、高い透明性および高いガス透過性を有しており、このため医用材料、バイオセンサー、化粧品等の原料などとして利用することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例３および比較例１の試験結果を示すグラフである。
第２図は比較例１および比較例２の試験結果を示すグラフである。
Claims (3)
- 下記一般式（１）で表わされる生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体。
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ｎは１〜６の整数を示す。〕 - 下記一般式（２）で表わされる構造単位を含むフマル酸誘導体の重合体からなる生体親和性重合体。
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ｎは１〜６の整数を示す。〕 - 下記一般式（11）
〔式中、Ｒ 1 は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表わされるフマル酸エステルと、クロロホスホラン化合物とを三級アミンの存在下に反応させて、一般式（12）
〔式中、Ｒ 1 およびｎは前記と同じものを示す。〕
で表わされるアルキル−２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イルオキシ）アルキルアミノカルボニルフマレートを得、次にこの化合物とトリメチルアミンとを反応させることを特徴とする請求項１記載の生体親和性重合体重合用フマル酸誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1995/001738 WO1997008177A1 (fr) | 1995-08-31 | 1995-08-31 | Derive d'acide fumarique et son polymere |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3834824B2 true JP3834824B2 (ja) | 2006-10-18 |
Family
ID=14126226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51009397A Expired - Fee Related JP3834824B2 (ja) | 1995-08-31 | 1995-08-31 | フマル酸誘導体およびその重合体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723558A (ja) |
| EP (1) | EP0790252A4 (ja) |
| JP (1) | JP3834824B2 (ja) |
| WO (1) | WO1997008177A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5145621B2 (ja) * | 2001-07-27 | 2013-02-20 | 日油株式会社 | 架橋重合体の製造方法 |
| GB0320441D0 (en) * | 2003-09-02 | 2003-10-01 | Givaudan Sa | Organic compounds |
| JP3887647B2 (ja) * | 2003-09-19 | 2007-02-28 | 住友ベークライト株式会社 | バイオチップ |
| WO2006052602A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-18 | Mcintyre Group, Ltd. | Cosmetic agents and methods for the preparation thereof |
| EP1930338A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-11 | E-brain Corporation Ltd. | Fumaric acid derivates and ophtalmic lenses using the same |
| PL2970101T3 (pl) | 2013-03-14 | 2018-11-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Proleki fumaranów i ich zastosowanie w leczeniu różnych chorób |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2015127450A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539382A (en) * | 1981-07-29 | 1985-09-03 | Kuraray Co., Ltd. | Adhesive composition |
| GB8401534D0 (en) * | 1984-01-20 | 1984-02-22 | Royal Free Hosp School Med | Biocompatible surfaces |
| US4707306A (en) * | 1986-12-11 | 1987-11-17 | National Starch And Chemical Corporation | Alpha-aminomethylene phosphonate betaines and polymers prepared therewith |
| US5466853A (en) * | 1992-07-23 | 1995-11-14 | Nof Corporation | Diester monomer, its polymer, water-containing soft contact lens, and processing solution for contact lens |
| JP3240696B2 (ja) * | 1992-07-23 | 2001-12-17 | 日本油脂株式会社 | ジエステル単量体及びその重合体 |
| JPH07247355A (ja) * | 1994-03-10 | 1995-09-26 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | オリゴオキシアルキレン誘導体および生体適合性材料 |
-
1995
- 1995-08-31 WO PCT/JP1995/001738 patent/WO1997008177A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1995-08-31 EP EP95930022A patent/EP0790252A4/en not_active Withdrawn
- 1995-08-31 JP JP51009397A patent/JP3834824B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-31 US US08/817,629 patent/US5723558A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0790252A4 (en) | 1998-12-09 |
| WO1997008177A1 (fr) | 1997-03-06 |
| US5723558A (en) | 1998-03-03 |
| EP0790252A1 (en) | 1997-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2870727B2 (ja) | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン共重合体 | |
| JP3190620B2 (ja) | 表面を生物および血液適合性にするために有用なポリマー | |
| US6858694B2 (en) | Stimuli-responsive polymer utilizing keto-enol tautomerization and stimuli-responsive separating material and chemical-releasing capsule comprising the same | |
| JP3834824B2 (ja) | フマル酸誘導体およびその重合体 | |
| JPH0339309A (ja) | 生体適合性医療デバイス用材料 | |
| JPH08506030A (ja) | 新規な双性イオン材料 | |
| US5466853A (en) | Diester monomer, its polymer, water-containing soft contact lens, and processing solution for contact lens | |
| JP5347226B2 (ja) | 熱応答性重合体及びその製造方法 | |
| JP3480033B2 (ja) | ホスホリルコリン基又はその誘導体基含有共重合体、その製造法及び抗血栓性材料 | |
| JPH10139789A (ja) | 重合性有機リン化合物、中間体、製造方法、重合体および生体適合性材料 | |
| JP3240696B2 (ja) | ジエステル単量体及びその重合体 | |
| JP3446264B2 (ja) | アンモニウムホスフェイト誘導体および製造方法 | |
| JPH07247355A (ja) | オリゴオキシアルキレン誘導体および生体適合性材料 | |
| JP2004331637A (ja) | 二官能性架橋剤モノマーとその製造法及びポリマー架橋体 | |
| WO2021107141A1 (ja) | 双性イオン化合物、その製造方法及び用途 | |
| JP2767040B2 (ja) | 酸素透過性成形物 | |
| JPH04272906A (ja) | ヒドロゲルの製造で架橋剤としてホスホン酸ジグリシジルエステルを用いる方法 | |
| US7445789B2 (en) | Biocompatible polymeric systems carrying triflusal or HTB | |
| JPH115817A (ja) | 重合性高分子とその重合体 | |
| JP4016446B2 (ja) | （メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体および生体適合性材料 | |
| JPH0316364B2 (ja) | ||
| JP2929626B2 (ja) | 高酸素透過性コンタクトレンズ | |
| JPS61197609A (ja) | フッ素含有ポリマーの製造方法 | |
| JPS63222185A (ja) | リン脂質類似構造を有する化合物及びポリマ−並びにその製造方法 | |
| JPH05262779A (ja) | ボロン酸基含有モノマーおよびそのポリマー |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050705 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050902 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060307 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060508 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060704 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060717 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090804 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100804 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100804 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110804 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120804 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120804 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130804 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |