ES2983003T3 - Compuestos heterocíclicos y heteroarílicos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington - Google Patents

Compuestos heterocíclicos y heteroarílicos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington Download PDF

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Md Rauful Alam
Michael A Arnold
Suresh Babu
Anuradha Bhattacharyya
Guangming Chen
Aleksey I Gerasyuto
Gary Mitchell Karp
Andrew J Kassick
Anthony R Mazzotti
Young-Choon Moon
Jana Narasimhan
Jigar Patel
Anthony Turpoff
Matthew G Woll
Wuming Yan
Nanjing Zhang
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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos, formas y composiciones farmacéuticas de los mismos y a métodos de uso de dichos compuestos, formas o composiciones de los mismos para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington. Fórmula (I). En particular, la presente descripción se refiere a compuestos heterocíclicos y heteroarílicos bicíclicos sustituidos de Fórmula (I), formas y composiciones farmacéuticas de los mismos y a métodos de uso de dichos compuestos, formas o composiciones de los mismos para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos y heteroarílicos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
Un aspecto de la presente descripción se refiere a compuestos, formas y composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de uso de tales compuestos, formas o composiciones útiles para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington. En particular, otro aspecto de la presente descripción se refiere a compuestos heterocíclicos y heteroarílicos bicíclicos sustituidos, formas y composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de uso de dichos compuestos, formas o composiciones de los mismos para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington.
Antecedentes
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante y progresivo del cerebro, cuyos síntomas se caracterizan por movimientos involuntarios, deterioro cognitivo y deterioro mental. La muerte, normalmente causada por una neumonía o una enfermedad coronaria, suele producirse entre 13 y 15 años después de la aparición de los síntomas. La prevalencia de la EH es entre tres y siete individuos por cada 100,000 en poblaciones de ascendencia europea occidental. En Norteamérica, se calcula que unas 30.000 personas padecen la EH, mientras que otras 200.000 corren el riesgo de heredar la enfermedad de un progenitor afectado. La enfermedad está causada por una expansión de repeticiones trinucleotídicas CAG ininterrumpidas en el gen "mutante" de la huntingtina (Htt), que conduce a la producción de HTT (proteína Htt) con un tramo expandido de poliglutamina (poliQ), también conocido como secuencia de "repetición CAG". Actualmente no existen terapias de moléculas pequeñas dirigidas a la causa subyacente de la enfermedad, lo que deja una gran necesidad sin cubrir de medicamentos que puedan utilizarse para tratar o mejorar la EH. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de identificar y proporcionar compuestos de moléculas pequeñas para tratar o mejorar la EH.
El documento WO 2017/100726 se refiere a compuestos, formas y composiciones farmacéuticas de los mismos y a métodos de utilización de dichos compuestos, formas o composiciones para tratar o mejorar la enfermedad de Huntington.
Resumen
La invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto.
En particular, la invención se dirige a un grupo de compuestos de acuerdo con se establece en el juego de reivindicaciones adjunto que están cubiertos por la Fórmula (I) general. Las descripciones más generales de la Fórmula (I) no son de acuerdo con la invención y se incluyen únicamente con fines ilustrativos.
Un aspecto de la presente descripción se refiere a compuestos que comprenden, un compuesto de Fórmula (I):
o una forma del mismo, en el que R<1>, R<2>, W<1>, W<2>, W<3>, W<4>y W<5>son como se definen en el presente documento.
Un aspecto de la presente descripción también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una forma o composición del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar la EH en un sujeto que lo necesite que comprende, administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto o una forma o composición del mismo.
Un aspecto de la presente descripción se refiere además a un uso de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para tratar o mejorar la EH en un sujeto que lo necesite que comprende, administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto o una forma del mismo.
Un aspecto de la presente descripción se refiere además a un uso de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento útil para tratar o mejorar la EH en un sujeto que lo necesite que comprende, administrar al sujeto una cantidad eficaz del medicamento.
Un aspecto de la presente descripción se refiere además a un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo utilizado en combinación con otros agentes útiles para su uso en el tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesite que comprende, administrar al sujeto una cantidad eficaz de un producto de combinación para tratar o mejorar la EH.
Descripción detallada
Un aspecto de la presente descripción se refiere a compuestos que comprenden, un compuesto de Fórmula (I):
o una forma del mismo, en el que
las líneas discontinuas representan uno o más dobles enlaces opcionalmente presentes cuando lo permiten las valencias disponibles;
W<1>es independientemente C-R<a>, CH-R<a>, N, N-R<b>, O, o S cuando lo permitan las valencias disponibles;
W<2>es independientemente C-R<a>, CH-R<a>, N, o N-R<b>cuando lo permitan las valencias disponibles, y;
W<3>es independientemente C, CH o N cuando lo permitan las valencias disponibles;
en el que al menos uno de W<1>, W<2>, o W<3>es N o N-R<b>;
W<4>y W<5>son independientemente C-R<a>o N,
en el que cuando W<1>es S u O, W<2>es C-R<a>, y W<3>es C;
R<a>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre hidrógeno, ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1 -6>, e hidroxi-alquilo C<1.6>;
R<b>se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1 -6>;
R<1>se selecciona entre cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo,
en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y
en el que, cada caso de cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y opcionalmente, con un sustituyente adicional R<4>, o,
en el que, alternativamente, cada caso de cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>;
R<2>se selecciona entre fenilo, heterociclilo y heteroarilo, en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S,
en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de fenilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional;
R<3>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deuteroalquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1-6>e hidroxi-alquilo C<1 -6>;
R<4>se selecciona entre cicloalquilo C<3 -10>, fenilo, heteroarilo y heterociclilo,
en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S,
en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de cicloalquilo C<3 -10>, fenilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<7>;
R<5>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halo-alcoxi C<1 -6>, oxima, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1-6>)<2>-amino, y alquilo C<1-6>-tio;
R<6>se selecciona entre fenilo y heteroarilo,
en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>;
R<7>se selecciona en cada caso de forma independiente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deuteroalquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3 -10>; y
R<8>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deuteroalquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, halo-alcoxi C<1.6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1.6>, amino, alquil C^-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1.6>y cicloalquilo C<3 -10>;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en sal, hidrato, solvato, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero y forma tautómera del mismo.
Aspectos de la descripción
Un aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) que comprende, un compuesto de Fórmula (I.1):
o una forma del mismo, en el que
las líneas discontinuas representan uno o más dobles enlaces opcionalmente presentes cuando lo permiten las valencias disponibles;
W<1>es independientemente C-R<a>, CH-R<a>, N, N-R<b>, O, o S cuando lo permitan las valencias disponibles;
W<2>es independientemente C-R<a>, CH-R<a>, N, o N-R<b>cuando lo permitan las valencias disponibles, y;
W<3>es independientemente C, CH, o N en el que lo permitan las valencias disponibles; en el que al menos uno de W<1>, W<2>, o W<3>es N o N-R<b>;
W<4>y W<5>son independientemente C-R<a>o N,
en el que cuando W<1>es S u O, W<2>es C-R<a>, y W<3>es C;
R<a>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre hidrógeno, ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1 -6>, e hidroxi-alquilo C<1.6>;
R<b>se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1 -6>;
R<1>se selecciona entre cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo, en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y
en el que, cada caso de cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y opcionalmente, con un sustituyente adicional R<4>, o,
en el que, alternativamente, cada caso de cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>;
R<2>se selecciona entre fenilo, heterociclilo y heteroarilo,
en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S,
en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de fenilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional;
R<3>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deuteroalquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1-6>e hidroxi-alquilo C<1 -6>;
R<4>se selecciona entre cicloalquilo C<3 -10>, fenilo, heteroarilo y heterociclilo,
en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S,
en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de cicloalquilo C<3 -10>, fenilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes R<7>;
R<5>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halo-alcoxi C<1 -6>, oxima, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1-6>)<2>-amino, y alquilo C<1-6>-tio;
R<6>se selecciona entre fenilo y heteroarilo, en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3 7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y
en el que, cada caso de fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>;
R<7>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deuteroalquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<i -6>-alquilo C<i - 6>, amino, alquil C<i -6>-amino, (alquil C<i - 6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1.6>y cicloalquilo C<3.10>;
R<8>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deuteroalquilo C<1.4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, halo-alcoxi C<1.6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1.6>, amino, alquil C^-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1.6>, o cicloalquilo C<3 -10>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>y W<4>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es C-R<a>, W<3>es C, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es CH, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>y W<4>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es CH, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<3>y W<4>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es C-R<a>, W<3>es N, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<2>y W<4>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es CH, W<4>es N y W<5>es C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>y W<4>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>, W<3>es CH, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<3>y W<4>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es C-R<a>, W<3>es N, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>y W<3>y W<4>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>, W<3>y W<4>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es N, W<3>es N, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>y W<3>y W<4>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es N, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<2>, W<3>y W<4>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es N, W<4>es N y W<5>es C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W1 es S y W4 es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<i>es S, W<2>es C-R<a>, W<3>es C, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es O y W<4>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es O, W<2>es C-R<a>, W<3>es C, W<4>es N y W<5>es C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>y W<5>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es C-R<a>, W<3>es C, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es CH, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>y W<5>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es CH, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<3>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es C-R<a>, W<3>es N, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<2>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es CH, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>y W<5>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>, W<3>es CH, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<3>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es C-R<a>, W<3>es N, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>y W<3>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>, W<3>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es N, W<3>es N, W<4>es C-R<b>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>y W<3>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es N, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<2>, W<3>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es N, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es S y W<5>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es S, W<2>es C-R<a>, W<3>es C, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es O y W<5>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<i>es O, W<2>es C-R<a>, W<3>es C, W<4>es C-R<a>y W<5>es N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es C-R<a>, W<3>es C y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es CH y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es C y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es CH y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<3>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es C-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es CH y W<4>y W<5>son C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>, W<3>es CH y W<4>y W<5>son C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<3>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es C-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>y W<3>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>y W<3>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es N, W<3>es N y W<4>y W<5>son C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>y W<3>es N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<b>, W<2>es N-R<b>, W<3>es N y W<4>y W<5>son C-R<a>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<2>y W<3>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es N y W<4>y W<5>son C-R<a>. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es S.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es S, W<2>es C-R<a>, W<3>es C y W<4>y W<5>son C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es O.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es O, W<2>es C-R<a>, W<3>es C y W<4>y W<5>son C-Ra
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<i>es N-R<b>y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es C-R<a>, W<3>es C y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es CH y W<4>y W<5>son N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es CH y W<4>y W<5>son N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<3>, W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es C-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<2>, W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es CH y W<4>y W<5>son N. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>y W<2>son N-R<b>, W<3>es CH y W<4>y W<5>son N. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<3>, W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es C-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son N. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>y W<3>, W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N-R<b>, W<2>es CH-R<a>, W<3>es N y W<4>y W<5>son N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>, W<3>, W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es C-R<a>, W<2>es N, W<3>es N y W<4>y W<5>son N. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<2>es N-R<b>y W<3>, W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es CH-R<a>, W<2>es N-R<b>, W<3>es N y W<4>y W<5>son N.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>, W<2>, W<3>, y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es N, W<2>es N, W<3>es N, y W<4>y W<5>son N. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es S y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es S, W<2>es C-R<a>, W<3>es C y W<4>y W<5>son N. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es O y W<4>y W<5>son N.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que W<1>es O, W<2>es C-R<a>, W<3>es C y W<4>y W<5>son N. Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<a>es, en cada caso, seleccionado independientemente entre hidrógeno, ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1-6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1-6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1 -6>, e hidroxi-alquilo C<1 -6>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<a>es, en cada caso, seleccionado independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>y alquil C<1-6>-amino.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<a>es hidrógeno.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<a>es hidroxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Ra es alquilo C<1-6>seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo y tert-butilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Ra es metilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Ra es alcoxi C<1-6>seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y tert-butoxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Ra es metoxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Ra es alquil C<1>-<6>-amino en el que alquilo C<1-6>se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Ra es alquil C<1>-<6>-amino seleccionado entre metilamino y etilamino.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-<6>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rb es hidrógeno.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<1>se selecciona entre cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo,
en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y
en el que, cada caso de cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y opcionalmente, con un sustituyente R<4>adicional, o, en el que, alternativamente, cada caso de cicloalquilo C<3-10>y heterociclilo está opcionalmente
sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<1>es cicloalquilo C<3>-<10>, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y opcionalmente, con un sustituyente R<4>adicional, o alternativamente, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<1>es un cicloalquilo C<3-10>seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]hexanilo y adamantilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y, opcionalmente, con un sustituyente adicional R<4>, o alternativamente, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<1>es un cicloalquilo C<3-10>seleccionado entre ciclobutilo y ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y, opcionalmente, con un sustituyente R<4>adicional, o alternativamente, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<1>es un heterociclilo seleccionado entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, 1.2.3.6- tetrahidropiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-2-en-ilo, (1R,5S)-8-azabicido[3.2.1 ]oct-2-en-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1]noniio, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1 jnonilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo y 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non6-en-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y, opcionalmente, con un sustituyente R<4>adicional, o, alternativamente, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<1>es un heterociclilo seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, y 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non6-en-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y, opcionalmente, con un sustituyente R<4>adicional, o, alternativamente, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<1>es un heterociclilo seleccionado entre azetidin-1-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, 1.2.5.6- tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, (1<r>,5S)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-ilo, (1R, 5S)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-ilo, 9-azabiciclo[3.3.1]non-7-ilo, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-ilo, y 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-6-en-7-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y, opcionalmente, con un sustituyente R<4>adicional, o, alternativamente, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<i>es un heterociclilo seleccionado entre piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-ilo, y 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-6-en-7-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<3>y, opcionalmente, con un sustituyente R<4>adicional, o, alternativamente, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<3>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>se selecciona entre fenilo, heterociclilo y heteroarilo,
en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S,
en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de fenilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es heterociclilo seleccionado entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y 2,3-dihidro-1H-indenilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es 2,3-dihidro-1H-indenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es un heterociclilo seleccionado entre azetidin-1-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo y 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es un heteroarilo seleccionado entre furanilo, 1H-pirrolilo, 1H-pirazolilo, 1H-imidazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1H-indolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, 1H-benzimidazolilo, 1H-benzotriazolilo y quinolinilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es un heteroarilo seleccionado entre piridinilo, 1H-indazolilo, 1H-benzimidazolilo, 1H-benzotriazolilo y quinolinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es un heteroarilo seleccionado entre furan-3-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo,, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo,1H-imidazol-4-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, piridazin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1H-benzotriazol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-6-ilo, 1H-benzotriazol-7-ilo y quinolin-7-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<2>es un heteroarilo seleccionado entre piridin-2-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1H-benzotriazol-7-ilo y quinolin-7-ilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<5>y, opcionalmente, con un sustituyente R<6>adicional.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es, en cada caso, seleccionado independientemente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, amino, alquil C^-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1 -6>, e hidroxi-alquilo C<1 -6>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es, en cada caso, seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo C<1 -6>, y alquil e<x>amino.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor y yodo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es flúor.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es alquilo C<1-6>seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo y tert-butilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es metilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es alquil C<1-6>-amino en el que alquilo C<1-6>se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<3>es tert-butilamino.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<4>se selecciona entre cicloalquilo C<3 -10>, fenilo, heteroarilo y heterociclilo,
en el que el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-7 miembros, bicíclicos de 6-10 miembros o policíclicos de 13-16 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O o S,
en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de cicloalquilo C<3 -10>, fenilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R<7>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>se selecciona, en cada caso, independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, halo-alcoxi C<1 -6>, oxima, amino, alquil C-<i -6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino y alquilo C<1-6>-tio.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>es, en cada caso, seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C<1-6>y oxima.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>es halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor y yodo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>es halógeno seleccionado entre cloro y flúor. Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>es hidroxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>es alquilo C<1-6>seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo y tert-butilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>es metilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<5>es oxima.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<6>se selecciona entre fenilo y heteroarilo, en el que el heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos de 3-7 miembros o bicíclicos de 6-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, y en el que, cada caso de fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<6>es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<6>es un heteroarilo seleccionado entre furanilo, tienilo, 1H-pirrolilo, 1H-pirazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1.2.4- triazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-ilo, piridinilo, piridin-2(1H)-on-ilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirimidin-4(3H)-on-ilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1 H-indolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, 1H-benzimidazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinilo, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazinilo, [1,2,4Jtriazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo y quinolinilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<6>es un heteroarilo seleccionado entre furanilo, tienilo, 1 H-pirrolilo, 1 H-pirazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1.2.4- triazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-ilo, piridinilo, piridin-2(1H)-on-ilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirimidin-4(3H)-on-ilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1H-benzotriazolilo, 1Hpirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a] pirazinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinilo,3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo y [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<6>es un heteroarilo seleccionado entre furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2H-1.2.3- triazol-2-ilo, 2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2-oxazol-4-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-3-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2(1H)-on-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4(3H)-on-6-ilo, pirazin-1-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, 1H-benzimidazol-2-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1H-benzotriazol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-6-ilo, 1H-benzotriazol-7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ilo, pirrolo[1,2-a]pirimidin-7-ilo, pirrolo[1,2-a]pirazin-7-ilo, pirrolo[1,2-b] piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilo, 2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilo,2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilo, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-6-ilo, imidazo[1,5-a]piridin-6-ilo, imidazo[1,5-a]piridin-7-ilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-5-ilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-6-ilo, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-ilo, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-ilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que R<6>es un heteroarilo seleccionado entre furan-3-ilo, tien-3-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2H-1,2,3-triazol-2-ilo,2H-1.2.3- triazol-4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2-oxazol-4-ilo, 1.3- oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2(1H)-on-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4(3H)-on-6-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1H-benzotriazol-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-6-ilimidazo[1,5-a]piridin-7-ilo, [1,2,3] triazolo[1,5-a]piridin-5-ilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-6-ilo, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-ilo, y [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-ilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R<8>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<7>se selecciona, en cada caso, de forma independiente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1-6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1.6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3.10>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<8>se selecciona, en cada caso, independientemente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, halo-alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1.6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino, amino-alquilo C<1-6>y cicloalquilo C<3 -10>.
Un aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<8>se selecciona, en cada caso, independientemente entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>, deutero-alquilo C<1 -4>, halo-alquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>, halo-alcoxi C<1 -6>, amino, alquil C<1-6>-amino, (alquil C<1 -6>)<2>-amino y cicloalquilo C<3 -10>.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<8>es ciano.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor y yodo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es halógeno seleccionado entre bromo, cloro y flúor.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<8>es hidroxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es alquilo C<1-6>seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo y tert-butilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es alquilo C<1-6>seleccionado entre metilo, etilo y propilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que Rs es deutero-alquilo C<1-4>en el que alquilo C<1-4>se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo parcial o completamente sustituido con uno o más átomos de deuterio cuando lo permitan las valencias disponibles.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que Rs es (<2>H<3>)metilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es halo-alquilo C<1 -6>, en el que alquilo C<1-6>se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo parcial o completamente sustituido con uno o más halógenos seleccionados entre bromo, cloro, flúor y yodo cuando lo permitan las valencias disponibles.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es halo-alquilo C<1-6>seleccionado entre trifluorometilo y difluorometilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es alcoxi C<1-6>seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y tert-butoxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es alcoxi C<1-6>seleccionado entre metoxi y etoxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es halo-alcoxi C<1 -6>, en el que alcoxi C<1-6>se selecciona entre metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y tert-butoxi parcial o totalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados entre bromo, cloro, flúor y yodo cuando lo permitan las valencias disponibles. Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es difluorometoxi.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I) en el que R<8>es amino.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es alquil C<1-6>-amino en el que alquilo C<1-6>se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es metilamino.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es (alquil C<1 -6>)<2>-amino en el que alquilo C<1-6>se selecciona independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es dimetilamino.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es cicloalquilo C<3-10>seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilo.
Otro aspecto incluye un compuesto de Fórmula (I), en el que Rs es ciclopropilo.
Un aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye un compuesto seleccionado entre Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (Ii), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik), Fórmula (II), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io), Fórmula (Ip), Fórmula (Iq), Fórmula (Is), Fórmula (It), Fórmula (Iu), Fórmula (Iv), Fórmula (Iw), Fórmula (Ix), Fórmula (Iy), Fórmula (Iz), Fórmula (Iaa), Fórmula (Ibb), Fórmula (Icc), Fórmula (Idd), Fórmula (Iee), Fórmula (Iff), Fórmula (Igg), Fórmula (Ihh), Fórmula (Iii), Fórmula (Ijj), Fórmula (Ikk), Fórmula (Ill), Fórmula (Imm), Fórmula (Inn), Fórmula (Ioo), Fórmula (Ipp), Fórmula (Iqq), Fórmula (Irr), Fórmula (Iss), Fórmula (Itt), Fórmula (Iuu), Fórmula (Iww), Fórmula (Ixx), Fórmula (Iyy), Fórmula (Izz), Fórmula (Iaaa), Fórmula (Ibbb), Fórmula (Iccc), Fórmula (Iddd), Fórmula (Ieee), Fórmula (Ifff), Fórmula (Iggg) o Fórmula (Ihhh):
��
��
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye un compuesto seleccionado entre Fórmula (le), Fórmula (li), Fórmula (Ik), Fórmula (Ip), Fórmula (Iq), Fórmula (It), Fórmula (Iu), Fórmula (Ix), Fórmula (Iz), Fórmula (Ibb), Fórmula (Icc) o Fórmula (Idd):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye un compuesto seleccionado entre Fórmula (Ia1), Fórmula (Ib1), Fórmula (Id1), Fórmula (Ie1), Fórmula (If1), Fórmula (Ig1), Fórmula (Ih1), Fórmula (Ii1), Fórmula (I1j), Fórmula (Ik1), Fórmula (Il1), Fórmula (Im1), Fórmula (In1), Fórmula (Io1), Fórmula (Ip1), Fórmula (Iq1), Fórmula (Is1), Fórmula (It1), Fórmula (Iu1), Fórmula (Iv1), Fórmula (Iw1), Fórmula (Ix1), Fórmula (Iy1), Fórmula (Iz1), Fórmula (Iaa1), Fórmula (Ibb1), Fórmula (Icc1), Fórmula (Idd1), Fórmula (Iee1), Fórmula (Iff1), Fórmula (Igg1), Fórmula (Ihh1), Fórmula (Iii1), Fórmula (Ijj1), Fórmula (Ikk1), Fórmula (Ill1), Fórmula (Imm1), Fórmula (Inn1), Fórmula (Ioo1), Fórmula (Ipp1), Fórmula (Iqq1), Fórmula (Irr1), Fórmula (Iss1), Fórmula (Itt1), Fórmula (Iuu1), Fórmula (Iww1), Fórmula (Ixx1), Fórmula (Iyy1), Fórmula (Izz1), Fórmula (Iaaa1), Fórmula (Ibbb1), Fórmula (Iccc1), Fórmula (Iddd1), Fórmula (Ieee1), Fórmula (Ifff1), Fórmula (Iggg1) o Fórmula (Ihhh1):
��
(inri)(igggi) y (Ihhhl);
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye un compuesto seleccionado entre Fórmula (Ie1), Fórmula (Ii1), Fórmula (Ik1), Fórmula (Ip1), Fórmula (Iq1), Fórmula (It1), Fórmula (Iu1), Fórmula (Ix1), Fórmula (Iz1), Fórmula (Ibb1), Fórmula (Icc1) o Fórmula (Idd1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Ie1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Ii 1)
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Ik1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Ip 1)
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Iq 1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (It1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Is1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Ix1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Iz1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Ibb 1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Icc1):
o una forma del mismo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) incluye el compuesto de Fórmula (Idd1):
o una forma del mismo.
Un aspecto del compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
��
��
��
��
��
��
��
en el que la forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en una sal, hidrato, solvato, racemato, enantiómero, diastereómero, estereoisómero y forma tautómera de los mismos.
Un aspecto del compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo (en el que el número de compuesto (#1) indica que se aisló la forma de sal) incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Comp________________________________________ Nombre_______________________________________ I I 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol
21 5-[2,5-difluoro-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-1 H-imidazo[4,5-b]pirazina 31 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol 41 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina 51 2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 61 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c] piridazina
71 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 81 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol
91 3-[2-hidroxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol
101 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol
I I I 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol
121 2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
131 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina
141 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina
151 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol
161 2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina 171 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 181 2-[7-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
191 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
201 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il] fenol
211 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
221 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 231 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol
241 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol
251 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-6-en-7-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 261 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol
271 2-[7-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
281 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-6-en-7-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 291 2-[7-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
301 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 311 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol
321 3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c] piridazina
331 4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
5-(1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol 4-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol
7-[(3-exo)-8-azab¡c¡do[3.2.1]oct-3-¡l]-3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)feml]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c] p¡r¡daz¡na
4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
4- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]b¡feml-3,4'-d¡ol
5- (1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol
2-[6-metox¡-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
2-[6-(met¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ridaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
2-[7-(p¡peraz¡n-1-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
5-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
5-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
5-(1H-p¡razol-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 2-[6-(et¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
5-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
5- (1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
2-[3-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol 6- fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-3,4'-d¡ol
2-fluoro-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
4- {2-fluoro-5-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1- met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
2- [3-(2.2-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol 2-{3-[(1R, 5S)-1,5-d¡met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
2- (1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]benceno-1,4-d¡ol
3- fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
5- (p¡raz¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 4- fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)fenol
2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)fenol
5- (p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 5- (p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡d¡n-3- ol
2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡m¡d¡n-5-ol
5-[1-(2H3)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
5-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 5-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fenol
5-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4- ¡l] fenol
5- (p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 5-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 771 5-(2-metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-il]fenol
78 5- (pmm¡d¡n-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol 791 6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}p¡ridaz¡n-3- ol
80 5- (1H-p¡rrol-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol 811 6- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]qu¡nol¡n-7-ol
82 (3E)-3-(h¡drox¡¡m¡no)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-2,3-d¡h¡dro -1H-¡nden-5-ol
831 4- cloro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol
84 5- [6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l] fenol
85 5- (¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l] fenol
86 1- c¡cloprop¡l4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
871 4- fluoro-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
88 5- (¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l]fenol
891 2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(t¡ophen-3-¡l)fenol 90 5- (¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l]fenol
91 5- (1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 92 1- met¡l-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-1H-benz¡m¡dazol-6- ol
931 4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
94 5- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-1H-¡ndazol-6-ol 951 5- (furan-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 961 2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-t¡azol-2-¡l)fenol 97 2-met¡l-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-1H-benz¡m¡dazol-6- ol
981 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol 99 5-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
100 5- [2-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l] fenol
101 5-(3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1021 5-[1-(<2>H<3>)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
1031 5-[5-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
104 5- [2-(met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l]fenol
1051 5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)furo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol 1061 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1071 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-t¡azol-5-¡l)fenol 1081 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1091 4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo
1101 2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1,3-t¡azol-5-carbon¡tr¡lo
1111 5- (1,3-oxazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 112 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)fenol
113 5-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1141 5-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
115 5-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 1161 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]-5-(1.3,4-t¡ad¡azol-2-il)fenol
1171 6-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1H-benzotnazol-7-¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c] p¡r¡daz¡na
1181 5-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
1191 5-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1201 5-(1,2-oxazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 1211 5-(5-fluoro-1-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1221 5-(1-et¡l-5-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
1231 5-(2-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 1241 5-(6-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1251 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol
1261 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a] p¡r¡d¡n-7-¡l)fenol
1271 5- (3-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1281 6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona
1291 5-(3-cloro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1301 5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1311 5-(3-metox¡-lH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1321 4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1-met¡l-1 H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo
1331 5- (5-met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1341 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)fenol
1351 5-(4-fluoro-1H-benzotr¡azol-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
1361 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol 1371 5-(3-bromo-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1381 5-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
1391 2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fenol
1401 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]p¡r¡d¡n-3- ol
1411 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol 1421 5- (¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l] fenol
1431 5- (4-fluoro-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l]fenol
1441 5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1451 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b] p¡r¡d¡n -6-¡l)fenol
1461 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡d¡n -6-¡l)fenol
1471 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b] p¡r¡d¡n -5-¡l)fenol
148 5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l] fenol
1491 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
1501 5-(2-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1511 5-(2-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]piridazin-6-il] fenol
1521 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-b] p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
1531 5-(3-met¡l-1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
154 5-(4-fluoro-2-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
1551 5-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
156 5-(4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
1571 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
158 5-(2-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
1591 5-(4-metox¡-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l) fenol
1601 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l) fenol
1611 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l)fenol 1621 5-(¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l) fenol
1631 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol
1641 2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
1651 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
1661 5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
1671 5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
1681 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
1691 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol 1701 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡clobut¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol 1711 4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡ fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
1721 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡ fen¡l)-3-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona
173 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l}fenol
1741 2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol 1751 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡clopent¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol, y 176 2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
en la que la forma del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en una sal, h¡drato, solvato, racemato, enant¡ómero, d¡astereómero, estereo¡sómero y una forma tautómera del m¡smo.
Otro aspecto del compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo es una sal compuesta selecc¡onada del grupo que cons¡ste en:
Comp_________________________________________Nombre_______________________________________ 1 Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡n-5-¡l]fenol
2 Clorh¡drato de 5-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b] p¡raz¡na
3 Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol
4 Clorh¡drato de 3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c] p¡r¡daz¡na
5 Clorh¡drato de 2-[6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
6 Clorh¡drato de 3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo [4,5-c]p¡r¡daz¡na
7 Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
Clorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡nd¡n-4-¡l)-5H-pirrolo[2,3-b] p¡raz¡n-2-¡l]fenol
Clorh¡drato de 3-[2-h¡drox¡-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-ol
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-5H-p¡n'olo[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡rid¡n-4-¡l)-5H-p¡n'olo[3,2-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol Clorh¡drato de 6-[2,3-d¡fluoro-4-(lH-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡na
Clorh¡drato de 6-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡na
Clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol Clorh¡drato de 2-[2,5-d¡fluoro-4-(lH-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b] p¡raz¡na
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[7-(8-azab¡c¡do[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol Clorh¡drato de 2-[l-(p¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol Clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡nd¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c] p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol Clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡ndaz¡n-5-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n -3-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol Clorh¡drato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-p¡n'olo[2,3-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[7-(8-azab¡ddo[3.2.1]od-2-en-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-[7-(8-azab¡ddo[3.2.1]od-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡do[3.3.1]non-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4- ¡l) fenol
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-5H-p¡n'olo[3,2-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]fenol
Clorh¡drato de 3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na
Clorh¡drato de 4-fluoro-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
H¡drobromuro de 4-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 7-[(3-exo)-8-azab¡ddo[3.2.1]od-3-¡l]-3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na
H¡drobromuro de 4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]b¡fen¡l-3,4'-d¡ol
H¡drobromuro de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[6-metox¡-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ridaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-[6-(met¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ridaz¡n-3-¡l]-5- (1H-p¡razol-4-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-[6-(et¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
D¡clorh¡drato de 2-[3-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol -4-¡l)fenol
H¡drobromuro de 6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l][1,1'-bífen¡l]-3,4'-d¡ol
D¡clorh¡drato de 2-fluoro-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorhidrato de 4-{2-fluoro-5-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]feml}-1-met¡lp¡nd¡n-2(lH)-ona
Clorh¡drato de 2-[3-(2.2-d¡met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-{3-[(1R,5S)-1,5-d¡met¡l-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-3-¡l]-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l} -5-(1 H-p¡razol-4-¡l)fenol
D¡clorh¡drato de 2-(1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]benceno-1,4-d¡ol
D¡clorh¡drato de 3-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
D¡clorh¡drato de 5-(p¡raz¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
D¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
Clorh¡drato de 4-fluoro-5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-1.2.4- tr¡azol-1-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(4H-1.2.4- tr¡azol-4-¡l)fenol
D¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
D¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
D¡clorh¡drato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fen¡l}p¡r¡d¡n-3-ol
D¡clorh¡drato de 2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ¡l] fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-ol
D¡clorh¡drato de 5-[1-(<2>H<3>)met¡MH-p¡<r a>zol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tet<r a>met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(lH-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
D¡clorh¡drato de 5-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fenol
Clorh¡drato de 5-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
D¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[2-(tr¡fluoro met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]fenol
D¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
D¡clorh¡drato de 5-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡daz¡n-3-ol
H¡drobromuro de 6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]qu¡nol¡n-7- ol
D¡bromh¡drato de 4-doro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
D¡bromh¡drato de 4-fluoro-5-(p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(t¡ophen-3-¡l) fenol
Clorh¡drato de 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Clorh¡drato de 5-(furan-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-t¡azol-2-¡l) fenol
D¡clorh¡drato de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
D¡clorh¡drato de 5-[1-(<2>H<3/>)met¡MH-p¡<r a>zol-4-¡l]-2-[1-(2,2,6,6-tet<r a>met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c] p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
Formiato de 5-[5-(d¡fluorometox¡)p¡rid¡n-2-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] triazolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡nd¡n-4-¡l)furo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(3-fluoro-1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-t¡azol-5-¡l) fenol
Clorh¡drato de 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fen¡l}-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo
Clorh¡drato de 2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fen¡l}-1,3-t¡azol-5-carbon¡tr¡lo
Form¡ato de 5-(1,3-oxazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
Clorh¡drato de 5-[2-(d¡fluorometox¡)p¡rid¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1.3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)fenol
Tr¡fluoroacetato de 6-[4-(1 H-p¡razol-4-¡l)-1 H-benzotnazol-7-¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na
Clorh¡drato de 5-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(2-metox¡p¡nm¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(1,2-oxazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol
Clorh¡drato de 5-(5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(1-et¡l-5-fluoro-1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(2-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(6-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,3]tr¡azolo [1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo [1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)fenol
Clorh¡drato de 5-(3-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona
Clorh¡drato de 5-(3-cloro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(3-metox¡-1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fen¡l}-1 -met¡l-1 H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo
Clorh¡drato de 5-(5-met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)fenol
Clorh¡drato de 5-(4-fluoro-1 H-benzotr¡azol-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
D¡clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l] p¡r¡d¡n-3-ol
Clorh¡drato de 5-(3-bromo-1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 5-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[3-(tr¡fluoro met¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l]fenol
140 Clorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]piridazin-6-il] p¡r¡d¡n-3-ol
141 D¡clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l] p¡r¡d¡n-3-ol
142 Clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
143 D¡clorh¡drato de 5-(4-fluoro-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
144 D¡clorh¡drato de 5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
145 D¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol
146 D¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol
147 D¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol
149 D¡clorh¡drato de 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
150 D¡clorh¡drato de 5-(2-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
151 Clorh¡drato de 5-(2-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
152 Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo [4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
153 Clorh¡drato 5-(3-met¡l-1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
155 D¡clorh¡drato de 5-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol
157 D¡clorh¡drato de 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
159 D¡clorh¡drato de 5-(4-metox¡-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
160 Clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
161 Clorh¡drato de 5-(3-//uoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p/razo/o[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l)fenol
162 Clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol
163 Clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol
164 D¡clorh¡drato de 2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l} -5-(1 H-p¡razol-4-¡l)fenol
165 Clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p/razo/o[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
166 Clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p/razo/o[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
167 Clorh¡drato de 5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p/razo/o[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
168 D¡clorh¡drato de 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
169 Clorh¡drato de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol
170 D¡clorh¡drato de 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)ddobut¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l) fenol
171 Clorh¡drato de 4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H-ona)
172 D¡clorh¡drato de 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-3-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona
174 Clorh¡drato de 2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l) fenol, y
175 D¡clorh¡drato de 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)ddopent¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l) fenol;
en el que la forma de la sal del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en una forma de h¡drato, solvato, racemato, enant¡ómero, d¡astereómero, estereo¡sómero y tautómero del m¡smo.
Un aspecto de la presente descripción incluye un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo para su uso en el tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto o una forma del mismo al sujeto.
Otro aspecto de la presente descripción incluye la sal compuesta de un grupo de compuestos o una forma de los mismos para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que la necesite, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la sal del compuesto de Fórmula (I) o una forma de la misma al sujeto.
Definiciones químicas
Los términos químicos utilizados anteriormente y a lo largo de la presente descripción, a menos que se definan específicamente de otro modo, serán entendidos por una persona con conocimientos ordinarios en la materia con los siguientes significados indicados.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo C<1-6>" se refiere generalmente a radicales de hidrocarburos saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena recta o ramificada, incluidos, entre otros, metilo, etilo, n-propilo (también denominado propilo o propanilo), isopropilo, n-butilo (también denominado butilo o butanilo), isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo (también denominado pentilo o pentanilo), n-hexilo (también denominado hexilo o hexanilo), y similares. En ciertos aspectos, el alquilo C<1-6>incluye, entre otros, el alquilo C<1-4>y similares. Un radical alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con especies sustituyentes como las descritas en el presente documento cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo C<2-8>" se refiere generalmente a radicales de hidrocarburos parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena recta o ramificada y uno o más dobles enlaces carbono-carbono en la misma, incluyendo, entre otros, etenilo (también denominado vinilo), alilo, propenilo y similares. En ciertos aspectos, el alquenilo C<2-8>incluye, entre otros, el alquenilo C<2-6>, el alquenilo C<2-4>y similares. Un radical alquenilo C<2-8>está opcionalmente sustituido con especies sustituyentes como las descritas en el presente documento cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo C<2-8>" se refiere generalmente a radicales de hidrocarburos parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena recta o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono en la misma, incluyendo, entre otros, etinilo, propinilo, butinilo y similares. En ciertos aspectos, el alquinilo C<2-8>incluye, entre otros, el alquinilo C<2-6>, el alquinilo C<2-4>y similares. Un radical alquinilo C<2-8>está opcionalmente sustituido con especies sustituyentes como las descritas en el presente documento cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi C<1-6>" se refiere generalmente a radicales de hidrocarburos saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena recta o ramificada de la fórmula: -O-alquilo C<1-6>, incluidos, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares. En ciertos aspectos, el alcoxi C<1-6>incluye, entre otros, el alcoxi C<1-4>y similares. Un radical alcoxi C<1-6>está opcionalmente sustituido con especies sustituyentes como las descritas en el presente documento cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo C<3-10>" se refiere generalmente a un radical hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado, incluyendo, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1H-indanilo, indenilo, tetrahidro-naftalenilo y similares. En ciertos aspectos, el cicloalquilo C<3-10>incluye, entre otros, el cicloalquilo C<3-8>, el cicloalquilo C<5-8>, el cicloalquilo C<3-10>y similares. Un radical cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con especies sustituyentes como las descritas en el presente documento cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" se refiere generalmente a un radical monocíclico, bicíclico o policíclico de estructura anular de átomos de carbono aromáticos, incluidos, entre otros, el fenilo, el naftilo, el antracenilo, el fluorenilo, el azulenilo, el fenantrenilo y similares. Un radical arilo está opcionalmente sustituido con especies sustituyentes como las descritas en el presente documento cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere generalmente a un radical monocíclico, bicíclico o policíclico de estructura anular de átomos de carbono aromáticos en el que uno o más miembros del anillo de átomos de carbono han sido sustituidos, cuando lo permite la estabilidad estructural, por uno o más heteroátomos, tal como un átomo de O, S o N, incluyendo, entre otros, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, 1,3-tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,3-benzoxazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,3-diazinilo, 1,2-diazinilo, 1,2-diazolilo, 1,4-diazanaftalenilo, acridinilo, furo[3,2-6]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 6H-tieno[2,3-6]pirrolilo, tieno[3,2-c]piridinilo, t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n¡lo, 1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n¡lo, 1H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]piridinilo, p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n¡lo, p¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡n¡lo, p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n¡lo, p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n¡lo, ¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n¡lo, ¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n¡lo, ¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b][1,3]t¡azol¡lo, ¡m¡dazo[2,1-b][1,3,4]t¡ad¡azol¡lo, [1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n¡lo, [1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n¡lo y s¡m¡lares. Un rad¡cal heteroar¡lo está opc¡onalmente sust¡tu¡do en un m¡embro del an¡llo de átomos de carbono o n¡trógeno con espec¡es sust¡tuyentes como las descr¡tas en el presente documento cuando lo permutan las valenc¡as d¡spon¡bles.
En c¡ertos aspectos, la nomenclatura de un rad¡cal heteroar¡lo puede d¡fer¡r, como en los ejemplos no l¡m¡tat¡vos en los que el furan¡lo tamb¡én puede denom¡narse fur¡lo, el t¡en¡lo tamb¡én puede denom¡narse t¡ofen¡lo, el p¡r¡d¡n¡lo tamb¡én puede denom¡narse p¡r¡d¡lo, el benzot¡en¡lo tamb¡én puede denom¡narse benzot¡ofen¡lo y el 1.3- benzoxazol¡lo tamb¡én puede denom¡narse 1,3-benzooxazol¡lo.
En algunos otros aspectos, el térm¡no para un rad¡cal heteroar¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r otros reg¡o¡sómeros, como en los ejemplos no l¡m¡tat¡vos en los que el térm¡no p¡rrol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r 2H-p¡rrol¡lo, 3H-p¡rrol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no p¡razol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1 H-p¡razol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no ¡m¡dazol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1H-¡m¡dazol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no tr¡azol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1H-1,2,3-tr¡azol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no oxad¡azol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1,2,4-oxad¡azol¡lo, el 1,3,4-oxad¡azol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no tetrazol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1 H-tetrazol¡lo, el 2H-tetrazol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no ¡ndol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1H-¡ndol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no ¡ndazol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1H-¡ndazol¡lo, el2H-¡ndazol¡lo y s¡m¡lares, el térm¡no benzo¡m¡dazol¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 1H-benzo¡m¡dazol¡lo y el térm¡no pur¡n¡lo tamb¡én puede ¡nclu¡r el 9H-pur¡n¡lo y s¡m¡lares.
Tal y como se ut¡l¡za en el presente documento, el térm¡no "heteroc¡cl¡lo" se ref¡ere generalmente a un rad¡cal monocícl¡co, b¡cícl¡co o pol¡cícl¡co saturado o parc¡almente ¡nsaturado con estructura de an¡llo de átomos de carbono en el que se han sust¡tu¡do uno o más m¡embros del an¡llo de átomos de carbono, cuando lo perm¡ta la estab¡l¡dad estructural, con un heteroátomo, tal como un átomo de O, S o N, ¡nclu¡dos, entre otros, ox¡ran¡lo, oxetan¡lo, azet¡d¡n¡lo, tetrah¡drofuran¡lo, p¡rrol¡n¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lo, p¡razol¡n¡lo, p¡razol¡d¡n¡lo, ¡m¡dazol¡n¡lo, ¡m¡dazol¡d¡n¡lo, ¡soxazol¡n¡lo, ¡soxazol¡d¡n¡lo, ¡sot¡azol¡n¡lo, ¡sot¡azol¡d¡n¡lo, oxazol¡n¡lo, oxazol¡d¡n¡lo, t¡azol¡n¡lo, t¡azol¡d¡n¡lo, tr¡azol¡n¡lo, tr¡azol¡d¡n¡lo, oxad¡azol¡n¡lo, oxad¡azol¡d¡n¡lo, t¡ad¡azol¡n¡lo, t¡ad¡azol¡d¡n¡lo, tetrazol¡n¡lo, tetrazol¡d¡n¡lo, p¡ran¡lo, d¡h¡dro-2H-p¡ran¡lo, t¡op¡ran¡lo, 1,3-d¡oxan¡lo, 1,2,5,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, 1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lo, p¡peraz¡n¡lo, morfol¡n¡lo, t¡omorfol¡n¡lo, 1,4-d¡azepan¡lo, 1,3-benzod¡oxol¡lo, 1,4-benzod¡oxan¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡ox¡n¡lo, hexah¡drop¡rrolo [3,4-b]p¡rrol-(1H)-¡lo, (3aS,6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-(1H)-¡lo, (3aR,6aR)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-(1H)-¡lo, hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-(2H)-¡lo, (3aS,6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-(2H)-¡lo, (3aR,6aR)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-(2H)-¡lo, hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-(1H)-ilo,(3aR,6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-('1H)-¡lo, (3aR,6aR)-hexa h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-(1H)-¡lo, octah¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n¡lo, octah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n¡lo,(4aR,7aR)-octahidro-6H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n¡lo,(4aS,7aS)-octah¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n¡lo, hexah¡drop¡rrolo[1,2,a]p¡raz¡n-(1H)-¡lo, (7R,8aS)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-(1H)-¡lo, (8aS)-hexah¡drop¡rrolo[l,2-a]p¡raz¡n-(lH)-¡lo, (8aR)-hexah¡dro p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-('1H)-¡lo, (8aS)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-(1H)-¡lo, (8aR)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-('1H)-¡lo, hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-(2H)-ona, octah¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n¡lo, 3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex¡lo, (1R,5S)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex¡lo, 8-azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct¡lo, (1R, 5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct¡lo, 8-azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct-2-en¡lo, (1R, 5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.l]oct-2-en¡lo, 9-azab¡c¡clo[3.3.1]non¡lo, (1R,5S)-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non¡lo, 2,5-d¡azab¡c¡clo [2.2.1 ]hept¡lo, (1S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]hept¡lo, 2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]oct¡lo, 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct¡lo, (1R,5S)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct¡lo, 1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]non¡lo, azasp¡ro[3.3]hept¡lo, 2,6-d¡azasp¡ro[3.3]hept¡lo, 2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non¡lo, 5,8-d¡azasp¡ro[3.5]non¡lo, 2,7-d¡azasp¡ro[4.4]non¡lo, 6,9-d¡azasp¡ro[4.5]dec¡lo y s¡m¡lares. Un rad¡cal heteroc¡cl¡lo está opc¡onalmente sust¡tu¡do en un m¡embro del an¡llo de átomos de carbono o n¡trógeno con espec¡es sust¡tuyentes como las descr¡tas en el presente documento cuando lo permutan las valenc¡as d¡spon¡bles.
En c¡ertos aspectos, la nomenclatura de un rad¡cal heteroc¡cl¡lo puede d¡fer¡r, como en los ejemplos no l¡m¡tat¡vos en los que el 1,3-benzod¡oxol¡lo tamb¡én puede denominarse benzo[d][1,3]d¡oxol¡lo y el 2,3-d¡h¡dro-1.4- benzod¡ox¡n¡lo tamb¡én puede denom¡narse 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n¡lo.
Tal como se ut¡l¡za en el presente documento, el térm¡no "deutero-alqu¡lo C<1>.<4>", se ref¡ere a un rad¡cal de la fórmula: -alqu¡lo C<1>-<4>-deuter¡o, en el que alqu¡lo C<1.4>está parc¡al o totalmente sust¡tu¡do con uno o más átomos de deuter¡o cuando lo permutan las valenc¡as d¡spon¡bles.
Tal como se ut¡l¡za en el presente documento, el térm¡no "alcox¡ C<1>-<6>-alqu¡lo C<1>.<6>" se ref¡ere a un rad¡cal de la fórmula: alqu¡lo-C<1>-<6>-O-alqu¡lo C<1>.<6>.
Tal como se ut¡l¡za en el presente documento, el térm¡no "alqu¡l C<1>-<6>-am¡no" se ref¡ere a un rad¡cal de la Fórmula -NH-alqu¡lo C<1>-<6>.
Tal y como se ut¡l¡za en el presente documento, el térm¡no "(alqu¡l C<1>-<6>)<2>-am¡no" se ref¡ere a un rad¡cal de la Fórmula -N(alqu¡lo C<1>-<6>)<2>.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "alquil C<i -6>-tio" se refiere a un radical de la fórmula: -S-alquilo C<1-6>.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "amino-alquilo C<1-6>" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo C<1-6>-NH<2>.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se refiere generalmente a un radical de átomo de halógeno, incluidos el flúor, el cloro, el bromo y el yodo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "halo-alcoxi C<1-6>" se refiere a un radical de la Fórmula -O-alquilo C<1-6>-halo, en el que alquilo C<1-6>está parcial o totalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "halo-alquilo C<1-6>" se refiere a un radical de la Fórmula -alquilo C<1-6>-halo, en el que alquilo C<1-6>está parcial o totalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidroxi" se refiere a un radical de la Fórmula -OH.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidroxi-alquilo C<1-6>" se refiere a un radical de la Fórmula -alquilo C<1-6>-OH, en el que alquilo C<1-6>está parcial o totalmente sustituido con uno o más radicales hidroxi cuando lo permitan las valencias disponibles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustituyente" significa variables posicionales en los átomos de una molécula central que se sustituyen en la posición de un átomo designado, reemplazando uno o más hidrógenos en el átomo designado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son admisibles si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia debe tener en cuenta que cualquier carbono, así como heteroátomo con valencias que parezcan no satisfechas de acuerdo con lo descrito o mostrado en el presente documento, se supone que tiene un número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias descritas o mostradas. En ciertos casos, pueden describirse, mostrarse o enumerarse en el presente documento uno o más sustituyentes que tengan un doble enlace (por ejemplo, "oxo" o "=O") como punto de unión dentro de un grupo sustituyente, en el que la estructura puede mostrar únicamente un enlace sencillo como punto de unión a la estructura central de la Fórmula (I). Una persona con conocimientos ordinarios en la materia entendería que, aunque sólo se muestre un enlace sencillo, se pretende un enlace doble para esos sustituyentes.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "y similares", con referencia a las definiciones de los términos químicos proporcionados en el presente documento, significa que las variaciones en las estructuras químicas que podrían esperarse por un experto en la materia incluyen, sin limitación, los isómeros (incluidos los isómeros estructurales de cadena, de ramificación o posicionales), la hidratación de los sistemas de anillos (incluida la saturación o insaturación parcial de las estructuras de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos) y todas las demás variaciones cuando lo permitan las valencias disponibles que den lugar a un compuesto estable.
A efectos de la presente descripción, cuando una o más variables sustituyentes de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo engloben funciones incorporadas a un compuesto de Fórmula (I), cada función que aparezca en cualquier ubicación dentro del compuesto divulgado podrá seleccionarse de forma independiente y, de acuerdo con proceda, sustituirse de forma independiente y/u opcional.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "seleccionados independientemente" o "cada uno seleccionado" se refieren a variables funcionales en una lista de sustituyentes que pueden aparecer más de una vez en la estructura de Fórmula (I), el patrón de sustitución en cada aparición es independiente del patrón en cualquier otra aparición. Además, el uso de una variable sustituyente genérica en cualquier Fórmula o estructura para un compuesto descrito en el presente documento se entiende que incluye la sustitución del sustituyente genérico por sustituyentes de especies que se incluyen dentro del género particular, por ejemplo, el arilo puede sustituirse por fenilo o naftalenilo y similares, y que el compuesto resultante debe incluirse dentro del ámbito de los compuestos descritos en el presente documento.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "cada caso de" o "en cada caso, cuando está presente", cuando se utilizan precediendo a una frase como "...cicloalquilo C<3 -14>, cicloalquil C<3 -14>-alquilo C<1 -4>, arilo, aril-alquilo C<1 -4>, heteroarilo, heteroaril-alquilo C<1 -4>, heterociclilo y heterociclil-alquilo C<1-4>", pretenden referirse a los sistemas de anillos cicloalquilo C<3 -14>, arilo, heteroarilo y heterociclilo cuando cada uno está presente solo o como sustituyente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con las variables, grupos, radicales o fracciones sustituyentes especificados.
Formas compuestas
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "forma" significa un compuesto de Fórmula (I) que tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en un ácido libre, una base libre, una sal, un hidrato, un solvato, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero y una forma tautómera del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, la forma del compuesto de Fórmula (I) es un ácido libre, una base libre o una sal del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, la forma del compuesto de Fórmula (I) es una sal del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, la forma del compuesto de Fórmula (I) es un isotopologo del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, la forma del compuesto de Fórmula (I) es un estereoisómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, la forma del compuesto de Fórmula (I) es un tautómero del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, la forma del compuesto de Fórmula (I) es una forma farmacéuticamente aceptable.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo se aísla para su uso.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "aislado" se refiere al estado físico de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo tras haber sido aislado y/o purificado a partir de un proceso de síntesis (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción) o una fuente natural o una combinación de los mismos de acuerdo con un proceso o procesos de aislamiento o purificación descritos en el presente documento o bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares) con la pureza suficiente para ser caracterizado mediante técnicas analíticas estándar descritas en el presente documento o bien conocidas por el experto en la materia.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "protegido" significa que un grupo funcional en un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo está en una forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica, así como por referencia a libros de texto estándar como, por ejemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, fenol, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para el hidroxi o el fenol incluyen el trialquilsililo o el diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), el tetrahidropiranilo, el bencilo, el bencilo sustituido, el metilo, el metoximetazol y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo. En ciertos casos, el grupo protector también puede ser una resina polimérica, tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos protectores pueden añadirse o eliminarse de acuerdo con las técnicas estándar, bien conocidas por los expertos en la materia y descritas en el presente documento. También apreciarán los expertos en la materia que, aunque tales derivados protegidos de los compuestos descritos en el presente documento pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pueden administrarse a un sujeto y metabolizarse posteriormente en el organismo para formar compuestos descritos en el presente documento que sean farmacológicamente activos. Tales derivados pueden, por lo tanto, describirse como "profármacos".
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "profármaco" hace referencia a una forma del presente compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transformain vivopara obtener lugar a un compuesto activo de Fórmula (I) o a una forma del mismo. La transformación puede producirse por diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos químicos metabólicos y/o no metabólicos), como, por ejemplo, por hidrólisis y/o metabolismo en la sangre, el hígado y/u otros órganos y tejidos. En T. Higuchi y W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la Serie de Simposios de la A.C.S., y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987 se ofrece un análisis del uso de profármacos.
En un ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo funcional como el alquilo y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional hidroxilo, puede prepararse un profármaco sustituyendo el átomo de hidrógeno del hidroxilo por otro grupo funcional como el alquilo, el alquilcarbonilo o un éster de fosfonato y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional amina, puede prepararse una forma de profármaco sustituyendo uno o más átomos de hidrógeno de la amina por un grupo funcional como el alquilo o el carbonilo sustituido. Los profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos incluyen aquellos compuestos sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfonato y ésteres de mono, di o trifosfato o sustituyentes alquílicos, cuando proceda. Tal como se describe en el presente documento, se entiende por una persona con conocimientos ordinarios en la materia que uno o más de dichos sustituyentes pueden utilizarse para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo como profármaco.
Uno o más compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares, y la descripción contenida en el presente documento pretende abarcar tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" significa una asociación física de un compuesto descrito en el presente documento con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" engloba tanto los solvatos en fase de solución como los aislables. Entre los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados se incluyen los etanolatos, metanolatos y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidrato" significa un solvato en el que la molécula disolvente es agua.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales, que se pretenden incluir en el ámbito de esta descripción. La referencia a un compuesto de Fórmula (I) o a una forma del mismo en el presente documento se entiende que incluye la referencia a las formas de sal del mismo, salvo que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea en el presente documento, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo contiene tanto una fracción básica, tal como, sin limitación, una fracción amina, y una fracción ácida, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)", tal como se emplea en el presente documento.
El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellas sales de los compuestos descritos en el presente documento que son seguras y eficaces (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) para su uso en mamíferos y que poseen actividad biológica, aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio como aquel en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una o más sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos descritos en el presente documento. Aspectos particulares de las sales de adición ácida incluyen, y no se limitan a, sales de acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, cloruro, citrato, canforato, canforsulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, yoduro, isonicotinato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato (también conocido como tosilato), trifluoroacetato y similares. Algunos aspectos particulares de las sales de adición ácida incluyen el cloruro, el bromuro o el dicloruro.
Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zúrich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web).
Las sales básicas adecuadas incluyen, entre otras, las sales de aluminio, amonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
Todas estas sales de ácido y sales de base pretenden incluirse en el ámbito de las sales farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento. Además, todas esas sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a efectos de esta descripción.
Los compuestos de Fórmula (I) y las formas de los mismos, pueden existir además en una forma tautomérica. Todas estas formas tautoméricas se contemplan y pretenden incluir dentro del ámbito de los compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos tal como se describe en el presente documento.
Los compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. La presente descripción pretende incluir todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I), así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir uno o más centros quirales, y como tales pueden existir como mezclas racémicas (R/S) o como enantiómeros y diastereómeros sustancialmente puros. Los compuestos también pueden existir como enantiómeros (R) o (S) sustancialmente puros (cuando está presente un centro quiral). En un aspecto particular, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (S) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que comprenden sustancialmente sólo el isómero (S). En otro aspecto particular, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (R) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que comprenden sustancialmente sólo el isómero (R). Como reconocerá un experto en la materia, cuando está presente más de un centro quiral, los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como isómero (R,R),(R,S), (S,R)o (S,S), según se define en las recomendaciones de nomenclaturade la IUPAC.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "sustancialmente puro" se refiere a compuestos que consisten sustancialmente en un único isómero en una cantidad mayor o igual al 90 %, en una cantidad mayor o igual al 92 %, en una cantidad mayor o igual al 95 %, en una cantidad mayor o igual al 98 %, en una cantidad mayor o igual al 99 %, o en una cantidad igual al 100 % del único isómero.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo es una forma de enantiómero (S) sustancialmente puro presente en una cantidad mayor o igual al 90 %, en una cantidad mayor o igual al 92 %, en una cantidad mayor o igual al 95 %, en una cantidad mayor o igual al 98 %, en una cantidad mayor o igual al 99 %, o en una cantidad igual al 100 %.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo es una forma enantiomérica (R) sustancialmente pura presente en una cantidad mayor o igual al 90 %, en una cantidad mayor o igual al 92 %, en una cantidad mayor o igual al 95 %, en una cantidad mayor o igual al 98 %, en una cantidad mayor o igual al 99 %, o en una cantidad igual al 100 %.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "racemato" es cualquier mezcla de formas isométricas que no sean "enantioméricamente puras", incluidas mezclas como, sin limitación, en una proporción de aproximadamente 50/50, aproximadamente 60/40, aproximadamente 70/30 o aproximadamente 80/20.
Además, la presente descripción abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto la forma cis como la trans, así como las mezclas, quedan comprendidas en el ámbito de la descripción. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tal como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante el uso de una columna HPLC quiral u otros métodos cromatográficos conocidos por los expertos en la materia. Los enantiómeros también pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Asimismo, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta descripción.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluidos los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), como los que puedan existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas, se contemplan dentro del ámbito de esta descripción, al igual que los isómeros posicionales (como, por ejemplo, el 4-piridilo y el 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos descritos en el presente documento pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar presentes en una mezcla racémica, como se describe más arriba.
El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o isotopólogos de los presentes compuestos.
El término "isotopólogo" se refiere a los compuestos enriquecidos isotópicamente descritos en el presente documento que son idénticos a los mencionados en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos descritos en el presente documento se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 35Cl y 36Cl, respectivamente, cada uno de los cuales se encuentra también dentro del ámbito de esta descripción.
Ciertos compuestos enriquecidos isotópicamente descritos en el presente documento (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, 2H), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de la semividain vivoo una reducción de los requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias.
Las formas polimórficas cristalinas y amorfas de los compuestos de Fórmula (I) y de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos de Fórmula (I) también se incluyen en la presente descripción.
Usos de compuestos
Un aspecto de la presente descripción se refiere a un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto o una forma del mismo al sujeto.
Un aspecto de la presente descripción relaciona un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo para su uso en una terapia de combinación para proporcionar una actividad aditiva o sinérgica, permitiendo así el desarrollo de un producto de combinación para tratar o mejorar la EH.
Además del uso monoterapéutico, los presentes compuestos son útiles en una terapia de combinación con el estándar actual de agentes, teniendo actividad aditiva o sinérgica con uno o más agentes conocidos.
Una terapia combinada que comprende los compuestos descritos en el presente documento en combinación con uno o más fármacos conocidos puede utilizarse para tratar la EH independientemente de si la EH responde al fármaco conocido.
Ciertos aspectos de la presente descripción incluyen un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo para su uso en una terapia combinada para tratar o mejorar la e H en un sujeto que la necesite, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto o una forma del mismo y una cantidad eficaz de uno o más agente(s).
En un aspecto del compuesto para uso o método proporcionado en el presente documento, los compuestos o una forma de los mismos para uso en combinación con uno o más agentes adicionales pueden administrarse a un sujeto o ponerse en contacto con una(s) célula(s) del sujeto o paciente antes de, simultáneamente con, o después de administrar al sujeto o paciente o poner en contacto la célula con un agente(s) adicional(es). Un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo y un agente(s) adicional(es) pueden ser para su uso en la administración a un sujeto o en contacto con una célula en una única composición o en composiciones diferentes. En un aspecto específico, un compuesto del grupo de compuestos o una forma del mismo es para su uso en combinación con terapia génica para inhibir la expresión de HTT (utilizando, por ejemplo, vectores de administración viral) o la administración de otro inhibidor de HTT de molécula pequeña. En otro aspecto específico, un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo es para su uso en combinación con el reemplazo celular utilizando células madre HTT diferenciadas no mutantes. En otro aspecto específico, un compuesto del grupo de compuestos o una forma del mismo es para su uso en combinación con el reemplazo celular utilizando células madre HTT diferenciadas.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo para su uso en combinación con terapias de apoyo estándar, incluidos los cuidados paliativos.
Un aspecto de la presente descripción incluye el uso de un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo en la preparación de un kit que comprende el compuesto o una forma del mismo e instrucciones para administrar una cantidad eficaz del compuesto o una forma del mismo y una cantidad eficaz de uno o más agente(s) en una terapia combinada para tratar o mejorar la EH en un sujeto que la necesite.
En consecuencia, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o a una forma del mismo para su uso en el tratamiento o mejora de la EH. De acuerdo con el uso de la presente descripción, se han identificado compuestos que son útiles para tratar o mejorar selectivamente la EH y se ha proporcionado el uso de estos compuestos para tratar o mejorar la EH.
Otro aspecto del uso de la presente descripción se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar la EH en un sujeto que lo necesite, comprendiendo la administración de una cantidad eficaz del medicamento al sujeto.
Otro aspecto del uso de la presente descripción se refiere al uso de un compuesto del grupo de los compuestos o una forma del mismo en la preparación de un kit que comprende el compuesto o una forma del mismo e instrucciones para administrar el compuesto para tratar o mejorar la EH en un sujeto que lo necesite.
En un aspecto, para cada uno de tales aspectos, el sujeto no ha recibido tratamiento antes. En otro aspecto, para cada uno de dichos aspectos, el sujeto no ha recibido tratamiento antes.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" se refiere a: (i) evitar que se produzca una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero al que aún no se le ha diagnosticado la enfermedad, trastorno y/o afección; (ii) inhibir una enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y/o (iii) aliviar una enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal o a cualquier organismo vivo que tenga sensibilidad y el poder de movimiento voluntario, y que requiera oxígeno y alimento orgánico. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen miembros de las especies humana, primate, equina, porcina, bovina, murina, rattus, canina y felina. En ciertos aspectos, el sujeto es un mamífero o un animal vertebrado de sangre caliente. En otros aspectos, el sujeto es un ser humano. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "paciente" puede emplearse indistintamente con "sujeto" y "humano".
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de compuesto de Fórmula (I) o una forma, composición o medicamento del mismo que alcanza una concentración plasmática diana que es eficaz para tratar o mejorar la EH tal como se describe en el presente documento y producir así el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado en un sujeto que lo necesite. En un aspecto, la cantidad eficaz puede ser la cantidad necesaria para tratar la EH en un sujeto o paciente, más concretamente, en un ser humano.
En otro aspecto, las relaciones concentración-efecto biológico observadas con respecto a un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo indican una concentración plasmática diana que oscila entre aproximadamente 0.001 pg/mL y aproximadamente 50 pg/mL, entre aproximadamente 0.01 pg/mL y aproximadamente 20 pg/mL, entre aproximadamente 0.05 pg/mL y aproximadamente 10 pg/mL, o entre aproximadamente 0.1 pg/mL y aproximadamente 5 pg/mL. Para lograr tales concentraciones plasmáticas, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en dosis que varían, como, por ejemplo, sin limitación, de 0.1 ng a 10.000 mg.
En un aspecto, la dosis administrada para lograr una concentración plasmática diana eficaz puede administrarse en función de factores específicos del sujeto o del paciente, en el que las dosis administradas en función del peso pueden estar comprendidas entre aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 3500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 3000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 2500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 2000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 1500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 1000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 250 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 200 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 150 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 75 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 25 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 5 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 0.5 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día y aproximadamente 0.1 mg/kg/día, o de aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 3500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 3000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 2500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 2000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 1500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 1000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 250 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 200 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 150 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 75 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 25 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 5 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 0.5 mg/kg/día, o aproximadamente 0.01 mg/kg/día y aproximadamente 0.1 mg/kg/día, o de aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 3500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 3000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 2500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 2000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 1500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 1000 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 500 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 250 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 200 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 150 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 75 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 25 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 5 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 0.5 mg/kg/día.
Las cantidades eficaces para un sujeto dado pueden determinarse mediante experimentación rutinaria que esté dentro de la habilidad y el juicio de un médico o un profesional experto en la materia a la luz de los factores relacionados con el sujeto. La dosis y la administración pueden ajustarse para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Entre los factores que pueden tenerse en cuenta se incluyen el cribado genético, la gravedad del estado de la enfermedad, el estado de progresión de la enfermedad, la salud general del sujeto, el origen étnico, la edad, el peso, el sexo, la dieta, la hora del día y la frecuencia de administración, la combinación o combinaciones de fármacos, las sensibilidades a las reacciones, la experiencia con otras terapias y la tolerancia/respuesta a la terapia.
La dosis administrada para alcanzar una concentración plasmática diana eficaz puede administrarse por vía oral una vez (una vez en aproximadamente un periodo de 24 horas; es decir, "una vez al día"), dos veces (una vez en aproximadamente un periodo de 12 horas; es decir, "dos veces al día" o "cada 12 h"), tres veces (una vez en aproximadamente un periodo de 8 horas; es decir, "tres veces al día" o "cada 8 horas") o cuatro veces (una vez en aproximadamente un periodo de 6 horas; es decir, "cuatro veces al día" o "cada 6 horas") al día.
En ciertos aspectos, la dosis administrada para alcanzar una concentración plasmática diana eficaz también puede administrarse en una dosis única, dividida o continua para un paciente o sujeto que tenga un peso en un intervalo entre unos 40 y unos 200 kg (dosis que puede ajustarse para pacientes o sujetos por encima o por debajo de este intervalo, en particular niños de menos de 40 kg). Se espera que el sujeto adulto típico tenga un peso medio en un rango de unos 70 kg. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 2, 3 o 4 días, una vez a la semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la semivida y la tasa de eliminación de la formulación particular.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden administrarse al sujeto a través de cualquier vía de administración de fármacos conocida en la técnica. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen las vías de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, sublingual, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión), intracerebral y pulmonar.
En otro aspecto, la dosis administrada puede ajustarse basándose en una forma de dosificación descrita en el presente documento formulada para su administración a aproximadamente 0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09. 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 3.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 o 4000 mg/día.
Para cualquier compuesto, la cantidad eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular o en modelos animales pertinentes, como un modelo animal de ratón, cobaya, chimpancé, tití o tamarino. Los modelos animales pertinentes también pueden utilizarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración adecuados. Dicha información puede utilizarse después para determinar las dosis y vías de administración útiles en humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, ED<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y LD<50>(la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y los tóxicos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación, LD<50>/ED<50,>En ciertos aspectos, la cantidad eficaz es tal que se consigue un gran índice terapéutico. En otros aspectos particulares, la dosis se encuentra dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen una ED<50>con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo en función de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para modular la cantidad de HTT (proteína huntingtina), que comprenden el contacto de una célula humana con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo. En un aspecto específico, en el presente documento se proporcionan métodos para modular la cantidad de HTT, que comprenden el contacto de una célula humana con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo que modula la expresión de HTT. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismoin vitro,oin vivo,por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En un aspecto específico, la célula humana procede de o se encuentra en un humano. En otro aspecto específico, la célula humana es de o se encuentra en un humano con EH. En otro aspecto específico, la célula humana procede de o se encuentra en un humano con EH, causada por una repetición CAG en el gen Htt, lo que provoca una pérdida de expresión y/o función de HTT. En otro aspecto, la célula humana procede de un humano con EH. En otro aspecto, la célula humana se encuentra en un humano con EH. En un aspecto, el compuesto es una forma del compuesto de Fórmula (I).
En un aspecto específico, se proporciona en el presente documento un método para potenciar la inhibición de la HTT mutante transcrita a partir del gen Htt, que comprende el contacto de una célula humana con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismoin vitro,oin vivo,por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En un aspecto específico, la célula humana procede de o se encuentra en un humano. En otro aspecto específico, la célula humana es de o se encuentra en un humano con EH. En otro aspecto específico, la célula humana procede de o se encuentra en un humano con EH, causada por una repetición de<c>A<g>en el gen Htt, que provoca una pérdida de la expresión y/o función "normal" de la HTT de tipo silvestre. En otro aspecto, la célula humana procede de un humano con EH. En otro aspecto, la célula humana se encuentra en un humano con EH. En un aspecto, el compuesto es una forma del compuesto de Fórmula (I).
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para modular la inhibición de la HTT mutante transcrita a partir del gen Htt, que comprende administrar a un modelo animal no humano para la EH un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo. En un aspecto específico, se proporciona en el presente documento un método para modular la inhibición de la HTT mutante transcrita a partir del gen Htt, que comprende administrar a un modelo animal no humano para la EH un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo. En un aspecto específico, el compuesto es una forma del compuesto de Fórmula (I).
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para disminuir la cantidad de HTT mutante, que comprende el contacto de una célula humana con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo. En un aspecto específico, se proporciona en el presente documento un método para disminuir la cantidad de HTT mutante, que comprende el contacto de una célula humana con un compuesto de Fórmula (I) que inhibe la transcripción deHTTmutante (ARNm de la huntingtina) a partir del gen Htt. En otro aspecto específico, se proporciona en el presente documento un método para disminuir la cantidad de HTT, que comprende el contacto de una célula humana con un compuesto de Fórmula (I) que inhibe la expresión de HTT mutante transcrito a partir del gen Htt. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismoin vitro,oin vivo,por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En un aspecto específico, la célula humana procede de o se encuentra en un humano. En otro aspecto específico, la célula humana es de o se encuentra en un humano con EH. En otro aspecto específico, la célula humana procede de o se encuentra en un humano con EH, causada por una repetición de c Ag en el gen Htt, que da lugar a una pérdida de expresión y/o función del HTT. En otro aspecto, la célula humana procede de un humano con EH. En otro aspecto, la célula humana se encuentra en un humano con EH. En un aspecto, el compuesto es una forma del compuesto de Fórmula (I).
En ciertos aspectos, tratar o mejorar la EH con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo (solo o en combinación con un agente adicional) tiene un efecto terapéutico y/o beneficioso. En un aspecto específico, el tratamiento de la EH con un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo (solo o en combinación con un agente adicional) produce uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) reduce o mejora la gravedad de la EH; (ii) retrasa la aparición de la EH; (iii) inhibe la progresión de la EH; (iv) reduce la hospitalización de un sujeto; (v) reduce la duración de la hospitalización de un sujeto; (vi) aumenta la supervivencia de un sujeto; (vii) mejora la calidad de vida de un sujeto; (viii) reduce el número de síntomas asociados a la EH; (ix) reduce o mejora la gravedad de uno o varios síntomas asociados a la EH; (x) reduce la duración de un síntoma asociado a la EH; (xi) previene la recurrencia de un síntoma asociado a la EH; (xii) inhibe el desarrollo o la aparición de un síntoma de la EH; y/o (xiii) inhibe la progresión de un síntoma asociado a la EH.
Metabolitos
También se incluye en el ámbito de la presente descripción el uso de productos metabólicosin vivode los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la descripción incluye el uso de compuestos producidos mediante un proceso que comprende el contacto de un compuesto descrito en el presente documento con un tejido de mamífero o un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para obtener un producto metabólico del mismo.
Tales productos se identifican típicamente preparando un isotopologo radiomarcado (porejemplo,14C o 3H) de un compuesto descrito en el presente documento, administrando el compuesto radiomarcado en una dosis detectable (por ejemplo, superior a aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero como una rata, un ratón, una cobaya, un perro, un mono o un ser humano, dejar pasar un tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (normalmente entre unos 30 segundos y unas 30 horas) e identificar los productos de conversión metabólica a partir de la orina, la bilis, la sangre u otras muestras biológicas. Los productos de conversión se aíslan fácilmente, ya que están "radiomarcados" en virtud de estar enriquecidos isotópicamente (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de forma convencional, por ejemplo, mediante análisis de MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos puede realizarse del mismo modo que los estudios convencionales del metabolismo de fármacos bien conocidos por los expertos en la materia. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otro modoin vivo,son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos descritos en el presente documento, aunque no posean actividad biológica propia.
Composiciones farmacéuticas
Aspectos de la presente descripción incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo en una composición farmacéutica para tratar o mejorar la EH en un sujeto que lo necesite, comprendiendo la administración de una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo en mezcla con uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s).
Un aspecto de la presente descripción incluye el uso de una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo en la preparación de un kit que comprende la composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo e instrucciones para administrar el compuesto para tratar o mejorar la EH en un sujeto que lo necesite.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición" significa un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La composición farmacéutica puede formularse para alcanzar un pH fisiológicamente compatible, que oscile entre aproximadamente pH 3 y aproximadamente pH 11. En ciertos aspectos, la composición farmacéutica está formulada para alcanzar un pH comprendido entre aproximadamente pH 3 y aproximadamente pH 7. En otros aspectos, la composición farmacéutica está formulada para alcanzar un pH comprendido entre aproximadamente pH 5 y aproximadamente pH 8.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, como los compuestos descritos en el presente documento. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que pueda administrarse sin toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden estar determinados en parte por la composición concreta que se administre, así como por el modo de administración y/o la forma de dosificación particulares. Ejemplos no limitativos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen portadores, disolventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes,etc.En consecuencia, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas para los presentes compuestos descritos en el presente documento (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Los excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyan macromoléculas grandes, de metabolización lenta, como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y anticuerpos inactivos. Otros ejemplos de excipientes incluyen antioxidantes como el ácido ascórbico; agentes quelantes como el EDTA; hidratos de carbono como la dextrina, la hidroxialquilcelulosa, la hidroxialquilmetilcelulosa (por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa, también conocida como HPMC), el ácido esteárico; líquidos como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias amortiguadoras del pH; y similares. Los liposomas también se incluyen en la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma adecuada para el uso previsto descrito en el presente documento. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sólidos, soluciones líquidas, emulsiones y suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables adecuadas para la administración pulmonar incluyen líquidos y polvos. Las formulaciones alternativas incluyen jarabes, cremas, pomadas, comprimidos y sólidos liofilizados que pueden reconstituirse con un disolvente fisiológicamente compatible antes de su administración.
Cuando se destinan al uso oral, pueden prepararse, por ejemplo, comprimidos, comprimidos oblongos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones no acuosas, polvos o gránulos dispersables (incluidas partículas micronizadas o nanopartículas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluidos agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación agradable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, como celulosas, carbonato cálcico o de sodio, lactosa, fosfato cálcico o de sodio; agentes desintegrantes, como croscarmelosa sódica, povidona entrecruzada, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas, incluida la microencapsulación, para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo solos o con una cera.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, celulosas, lactosa, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con un medio no acuoso o aceitoso, como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
En otros aspectos, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse como suspensiones que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo en mezcla con uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) adecuado(s) para la fabricación de una suspensión. En otros aspectos, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse como polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión mediante la adición de uno o más excipiente(s).
Los excipientes adecuados para su uso en relación con suspensiones incluyen agentes de suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, agentes dispersantes o humectantes como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilensorbitán); y agentes espesantes, como carbómero, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o varios conservantes, como ácido acético, p-hidroxibenzoato de metilo y/o npropilo; uno o varios colorantes; uno o varios saborizantes; y uno o varios edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de arachis, un aceite mineral, como la parafina líquida, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, como la goma acacia y la goma tragacanto; fosfátidos de origen natural, como la lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, como el monooleato de sorbitán; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un saborizante o un colorante.
Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden presentarse en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una emulsión acuosa inyectable estéril o una suspensión oleaginosa. Dicha emulsión o suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable parenteralmente, tal como una solución en 1,2-propanodiol. La preparación inyectable estéril también puede prepararse como polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para ello puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden emplearse igualmente en la preparación de inyectables.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser sustancialmente insolubles en agua y escasamente solubles en la mayoría de los disolventes próticos y aceites vegetales farmacéuticamente aceptables, pero generalmente solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, ácidos caprílico y cáprico) o triglicéridos y en ésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media. De este modo, se contemplan en la descripción los compuestos que han sido modificados mediante sustituciones o adiciones de elementos químicos o bioquímicos que los hacen más adecuados para su administración (por ejemplo, aumentan la solubilidad, la bioactividad, el sabor agradable, disminuyen las reacciones adversas,etc.),por ejemplo, mediante esterificación, glicosilación, PEGilación, etc.
En ciertos aspectos, el compuesto descrito en el presente documento se formula para su administración oral en una composición a base de lípidos adecuada para compuestos de baja solubilidad. En general, las formulaciones a base de lípidos pueden mejorar la biodisponibilidad oral de dichos compuestos. Como tales, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácidos grasos de cadena media o ésteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles como los ácidos grasos caprílico y cáprico) y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, tales como polisorbato 20 u 80 (también denominado Tween®20 o Tween® 80, respectivamente) o aceite de ricino hidrogenado polioxil 40.
En otros aspectos, la biodisponibilidad de compuestos de baja solubilidad puede mejorarse mediante técnicas de optimización del tamaño de las partículas, incluida la preparación de nanopartículas o nanosuspensiones con técnicas conocidas por los expertos en la materia. Las formas del compuesto presentes en tales preparaciones incluyen formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas o cristalinas.
En aspectos alternativos, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más potenciadores de la solubilidad acuosa, como una ciclodextrina. Entre los ejemplos no limitantes de ciclodextrina se incluyen los derivados hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de a-, p- y Y-ciclodextrina, y la hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBC). En ciertos aspectos, la composición farmacéutica comprende además HPBC en un intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, o de aproximadamente 2.5 % a aproximadamente 10 %. La cantidad de potenciador de la solubilidad empleada puede depender de la cantidad del compuesto en la composición.
Preparación de compuestos
Métodos generales de síntesis
Tal como se divulga en el presente documento, los métodos generales para preparar los compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos tal como se describe en el presente documento están disponibles mediante una metodología de síntesis estándar bien conocida. Muchos de los materiales de partida están disponibles comercialmente o, cuando no lo están, pueden prepararse mediante las rutas descritas a continuación utilizando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Los esquemas de síntesis proporcionados en el presente documento comprenden múltiples etapas de reacción, cada una de las cuales está pensada para ser independiente y puede llevarse a cabo con o sin cualquier etapa o etapas precedentes o sucesivas. En otras palabras, se contempla cada una de las etapas de reacción individuales de los esquemas de síntesis proporcionados en el presente documento de forma aislada.
Esquema A
Compuestos de Fórmula (I), en los que R<1>es cicloalquilo C<3-10>o sistemas de anillos heterociclilo y R<2>es fenilo, heterociclilo, o sistemas de anillo heteroarilo, pueden ser preparados como se describe a continuación en el Esquema A.
El compuesto A1 (en el que X<1>y X<2>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto A<2>mediante una sustitución nucleofílica con una amina primaria en presencia de una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como decanol y similares). Alternativamente, el compuesto A1 se convierte en el compuesto A2 mediante acoplamiento cruzado con una amina primaria en presencia de un catalizador adecuado (como RuPhos Pd G2 y similares) y una base (como tert-butóxido de sodio y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto A2 se convierte en el compuesto A3 mediante una secuencia de diazotización/ciclización tras el tratamiento con un reactivo adecuado (como nitrito de sodio y similares) en un disolvente adecuado (como ácido acético y similares). El compuesto A3 se convierte en el compuesto A4 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)C<h>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto A3 se convierte en el compuesto A4 mediante un acoplamiento de Stille con un aril o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Cualquier grupo de protección en R<1>y R<2>se elimina tras el tratamiento con un reactivo adecuado (como HCl en dioxano para un grupo de protección Boc y similares) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares).
Esquema B:
Los compuestos de Fórmula (I), en los que R<1>es cicloalquilo C<3-10>o sistema de anillos heterociclilo y R<2>es fenilo, heterociclilo, o sistema de anillos heteroarilo, pueden ser preparados como se describe abajo en el Esquema B.
El compuesto B1 (en el que X<1>y X<2>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto B2 mediante una secuencia de sustitución/ciclización nucleofílica por tratamiento con hidracina (R<1>NH<2>NH<2>) y una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como metanol y similares). El compuesto B2 se convierte en el compuesto B3 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)C<h>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto B2 se convierte en el compuesto B3 mediante un acoplamiento de Stille con un aril o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto B3 se convierte en el compuesto B4 mediante tratamiento con un triflato activado (como Tf<2>O o Tf<2>NPh y similares) en presencia de una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como diclorometano y similares). El compuesto B4 se convierte en el compuesto B5 por hidrogenación utilizando una fuente de hidrógeno adecuada (como formiato de amonio y similares) en presencia de un catalizador adecuado (como Pd(dppf)Ch y similares) en un disolvente adecuado (como tetrahidrofurano y similares). Cualquier grupo de protección en R<1>y R<2>se elimina tras el tratamiento con un reactivo adecuado (como HCl en dioxano para un grupo de protección Boc y similares) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares).
Esquema C:
Los compuestos de Fórmula (I), en los que R<1>es cicloalquilo C<3-10>o sistema de anillos heterociclilo y R<2>es fenilo, heterociclilo, o sistema de anillos heteroarilo, pueden ser preparados como se describe abajo en el Esquema C.
El compuesto C1 (en el que X<1>y X<2>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto C2 mediante un acoplamiento de Sonogashira con un acetileno protegido con TMS en presencia de un catalizador adecuado (como Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>y similares y CuI y similares) y una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como acetonitrilo y similares). El compuesto C2 se convierte en el compuesto C3 por calentamiento en un disolvente adecuado (como DMF y similares) en presencia de una base adecuada (como K<2>CO<3>y similares). El compuesto C3 se convierte en el compuesto C4 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Ch y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto C3 se convierte en el compuesto C4 mediante un acoplamiento de Stille con un aril o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto C4 se convierte en el compuesto C5 (en el que X<3>es yodo, bromo y similares) mediante halogenación con un reactivo adecuado (como NIS y similares) en un disolvente adecuado (como DMF y similares). El compuesto C5 se convierte en el compuesto C6 mediante un acoplamiento de Suzuki con un éster borónico de pinacol de amino que contenga cicloalquilo/cicloalquenilo opcionalmente sustituido y adecuadamente protegido en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto C5 se convierte en el compuesto C6 mediante un acoplamiento de Negishi con un haluro de cicloalquil cinc que contiene amino opcionalmente sustituido y apropiadamente protegido (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Tras el tratamiento con un agente desprotector adecuado para el grupo protector (como HCl en dioxano para un grupo protector Boc y similares), el compuesto C6 se convierte en el compuesto C7. En los casos en que exista insaturación en el anillo que contiene el grupo amino básico, el compuesto puede convertirse en el análogo totalmente saturado bajo una atmósfera de H<2>en un disolvente adecuado (como metanol y similares) y en presencia de catalizador (como Pd/C al 10 % y similares).
Esquema D:
Los compuestos de Fórmula (I), en los que R<1>es cicloalquilo C<3-10>o sistema de anillos heterociclilo y R<2>es fenilo, heterociclilo, o sistema de anillos heteroarilo, pueden ser preparados como se describe abajo en el Esquema D.
El compuesto D1 (en el que X<1>, X<2>y X<3>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto D2 mediante un acoplamiento de Suzuki con un éster borónico de pinacol vinílico en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Ch y similares) y una base (tal como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto D2 se convierte en el compuesto D3 calentándolo con una amina primaria (R<1>NH<2>) en un disolvente adecuado (como acetonitrilo y similares). El compuesto D3 se convierte en el compuesto D4 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto D3 se convierte en el compuesto D4 mediante un acoplamiento de Stille con un aril o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto D4 se convierte en el compuesto D5 tratándolo con un agente oxidante adecuado (como dióxido de manganeso y similares) en un disolvente adecuado (como tolueno y similares). Cualquier grupo de protección en R<1>y R<2>se elimina al tratarlo con un reactivo adecuado (como HCl en dioxano para un grupo de protección Boc y similares) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares).
Esquema E:
Los compuestos de Fórmula (I), en los que Ri es cicloalquilo C<3-10>o sistema de anillos heterociclilo y R<2>es fenilo, heterociclilo, o sistema de anillos heteroarilo, pueden ser preparados como se describe abajo en el Esquema E.
El compuesto E1 (en el que X<1>y X<2>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto E2 mediante una secuencia de condensación/ciclización en presencia de una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como acetonitrilo y similares). El compuesto E2 se convierte en el compuesto E3 mediante protección TIPS del grupo hidroxilo utilizando un reactivo adecuado (como TIPSCl o TIPSOTf y similares) en presencia de una base adecuada (como imidazol y similares) en un disolvente adecuado (como DMF y similares). El compuesto E3 se convierte en el compuesto E4 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Ch y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto E3 se convierte en el compuesto E4 mediante un acoplamiento de Stille con un arilo o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto E4 se convierte en el compuesto E5 mediante hidrólisis del éster metílico en presencia de una base adecuada (como NaOH acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como metanol y similares) seguida de descarboxilación del ácido carboxílico resultante tras calentamiento en el disolvente adecuado (como DMSO y similares). El compuesto E5 se convierte en el compuesto E6 mediante tratamiento con un triflato activado (como Tf<2>O o Tf<2>NPh y similares) en presencia de una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como diclorometano y similares). El compuestoE6se convierte en el compuestoE7mediante un acoplamiento de Suzuki con un éster borónico de pinacol de amino que contenga cicloalquilo/cicloalquenilo opcionalmente sustituido y adecuadamente protegido en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuestoE6se convierte en el compuestoE7mediante un acoplamiento de Negishi con un haluro de cicloalquil cinc que contenga amino opcionalmente sustituido y adecuadamente protegido en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Ch y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). En los casos en que exista insaturación en el anillo que contiene el grupo amino básico, el compuesto puede convertirse en el análogo totalmente saturado bajo una atmósfera de H<2>en un disolvente adecuado (como metanol y similares) y en presencia de un catalizador (como Pd/C al 10 % y similares). Cualquier grupo de protección en R<1>y R<2>se elimina tras el tratamiento con un reactivo adecuado (como HCl en dioxano para un grupo de protección Boc y similares) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares).
Esquema F:
Compuestos de Fórmula (I), en los que R<1>es cicloalquilo C<3-10>o un sistema de anillos heterociclilo y R<2>es fenilo, heterociclilo, o un sistema de anillos heteroarilo, que pueden ser preparados como se describe abajo en el Esquema F.
El compuesto F1 (en el que X<i>y X<2>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto F2 mediante sustitución nucleofílica con 2-hidroxiacetato de metilo en presencia de una base adecuada (como NaH y similares) en un disolvente adecuado (como THF y similares). El compuesto F2 se convierte en el compuesto F3 por ciclización tras el tratamiento con una base adecuada (como NaOMe y similares) en un disolvente adecuado (como THF y similares). El compuesto F3 se convierte en el compuesto F4 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Ch y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto F3 se convierte en el compuesto F4 mediante un acoplamiento de Stille con un aril o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto F4 se convierte en el compuesto F5 mediante una secuencia de hidrólisis/descarboxilación en presencia de una base adecuada (como NaOH acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como DMSO y similares). El compuesto F5 se convierte en el compuesto F6 mediante tratamiento con un triflato activado (como Tf<2>O o Tf<2>NPh y similares) en presencia de una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como diclorometano y similares). El compuesto F6 se convierte en el compuesto F7 mediante un acoplamiento de Suzuki con un éster borónico de cicloalquil/cicloalquenil pinacol que contiene amino opcionalmente sustituido y adecuadamente protegido en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto F6 se convierte en el compuesto F7 mediante un acoplamiento de Negishi con un haluro de cicloalquil cinc que contiene amino opcionalmente sustituido y apropiadamente protegido en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Chy similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). En los casos en que exista insaturación en el anillo que contiene el grupo amino básico, el compuesto puede convertirse en el análogo totalmente saturado bajo una atmósfera de H<2>en un disolvente adecuado (como metanol y similares) y en presencia de un catalizador (como Pd/C al 10 % y similares). Cualquier grupo de protección en R<1>y R<2>se elimina tras el tratamiento con un reactivo adecuado (como HCl en dioxano para un grupo de protección Boc y similares) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares).
Esquema G:
Compuestos de Fórmula (I), en los que R<1>es cicloalquilo C<3-10>o un sistema de anillos heterociclilo y R<2>es fenilo, heterociclilo, o un sistema de anillos heteroarilo, que pueden ser preparados como se describe abajo en el Esquema F.
El compuesto G1 (en el que X<1>y X<2>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto G2 mediante una sustitución nucleofílica con una amina primaria en presencia de una base adecuada (como Et<3>N y similares) en un disolvente adecuado (como decanol y similares). Alternativamente, el compuesto G1 se convierte en el compuesto G2 mediante acoplamiento cruzado con una amina primaria en presencia de un catalizador adecuado (como RuPhos Pd G2 y similares) y una base (como tert-butóxido de sodio y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto G2 se convierte en el compuesto G3 (en el que R<3>es H, Me, Et y similares) mediante ciclización utilizando un reactivo adecuado (como trietilortoformiato y similares) en presencia de un catalizador adecuado (como HCl y similares). El compuesto G3 se convierte en el compuesto<g>4 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto G3 se convierte en el compuesto G4 mediante un acoplamiento de Stille con un aril o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Cualquier grupo de protección en R<1>y R<2>se elimina tras el tratamiento con un reactivo adecuado (como HCl en dioxano para un grupo de protección Boc y similares) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares).
Esquema H:
Compuestos de Fórmula (I), en los que R<1>es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, R<2>es hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi, metoxi, arilo, o heteroarilo, y R<3>son sistemas de anillos heterociclilo o heteroarilo monocíclicos o bicíclicos, que pueden ser preparados como se describe abajo en el Esquema H.
El compuesto H1 (en el que X<1>, X<2>y X<3>son independientemente bromo, cloro y similares; W<2>y W<3>, son independientemente CH o N) se convierte en el compuesto H2 mediante una sustitución nucleofílica con bencenosulfinato de sodio en un disolvente adecuado (como THF, DMSO y similares). El compuesto H2 se convierte en el compuesto H3 mediante una sustitución nucleofílica con una amina primaria en presencia de una base adecuada (como K<2>CO<3>y similares) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto H2 se convierte en el compuesto H3 mediante acoplamiento cruzado con una amina primaria en presencia de un catalizador adecuado (como RuPhos Pd G2 y similares) y una base (como tert-butóxido de sodio y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto H3 se convierte en el compuesto H4 mediante tratamiento con azida sódica en un disolvente apropiado (como DMSO y similares). El compuesto H4 se convierte en el compuesto H5 mediante una reducción al tratarlo con un reactivo adecuado (como cinc metálico y similares) en presencia de un ácido adecuado (como ácido acético y similares) en el disolvente adecuado (como CH<2>C<h>y similares). El compuesto H5 se convierte en el compuesto H6 mediante una secuencia de diazotización/ciclización tras el tratamiento con un reactivo apropiado (como nitrito de sodio y similares) en un disolvente apropiado (como ácido acético y similares). El compuesto H6 se convierte en el compuesto H8 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril-borónico (o éster borónico de pinacol) H7 (en el que X<4>es bromo, cloro y similares; R<2>es hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi, metoxi, arilo o heteroarilo; y P es un grupo protector como MOM y similares) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto H8 se convierte en el compuesto H9 mediante un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril o heteroarilborónico (o éster borónico de pinacol) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto H8 se convierte en el compuesto H9 mediante un acoplamiento de Stille con un aril o heteroarilestanano en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como X-Phos y similares) y una base (como CsF y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto H8 se convierte en compuesto H9 mediante tratamiento con pinacolato de diboro y una base (como KOAc y similares) en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Cl<2>y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares), seguido de la adición de un haluro de arilo o heteroarilo en presencia de un catalizador (como Pd(dppf)Ch y similares) y una base (como K<2>CO<3>acuoso y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). Alternativamente, el compuesto H8 se convierte en el compuesto H9 mediante un acoplamiento de Buchwald-Hartwig con un heteroarilo o una amina en presencia de un catalizador (como Pd<2>(dba)<3>y similares), un ligando (como tBuX-Phos y similares) y una base (como K<3>PO<4>y similares) en un disolvente adecuado (como 1,4-dioxano y similares). El compuesto H9 se convierte en el compuesto H10 tras el tratamiento con condiciones adecuadas para la eliminación de los grupos protectores (como HCl en dioxano para un grupo protector MOM) en un disolvente adecuado (como dioxano y similares).
Ejemplos específicos de síntesis
Para describir con más detalle y ayudar a la comprensión, los siguientes ejemplos no limitantes se ofrecen para ilustrar con más detalle el alcance de los compuestos descritos en el presente documento y no deben interpretarse como una limitación específica del alcance de los mismos. Se considera que las variaciones de los compuestos descritos en el presente documento que puedan conocerse ahora o desarrollarse posteriormente, y que un experto en la materia pueda determinar, entran dentro del ámbito de los compuestos descritos en el presente documento y reivindicados en lo sucesivo. Estos ejemplos ilustran la preparación de determinados compuestos. Los expertos en la materia comprenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas, como lo describen los expertos en la materia, que funcionan bien en la práctica de síntesis, y como tales constituyen modos preferidos para la práctica de las mismas. Sin embargo, debe apreciarse que los expertos en la materia deben, a la luz de la presente divulgación, apreciar que pueden realizarse muchos cambios en los métodos específicos que se divulgan y seguir obteniendo un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y el alcance de la presente descripción.
Salvo en los siguientes ejemplos de los compuestos incorporados, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, datos experimentales, etc. utilizados en la especificación y las reivindicaciones deben entenderse modificados por el término "aproximadamente". En consecuencia, todos estos números representan aproximaciones que pueden variar en función de las propiedades deseadas que se pretendan obtener mediante una reacción o como resultado de condiciones experimentales variables. Por lo tanto, dentro de un rango esperado de reproducibilidad experimental, el término "aproximadamente" en el contexto de los datos resultantes, se refiere a un intervalo para los datos proporcionados que puede variar de acuerdo con una desviación estándar de la media. Asimismo, para los resultados experimentales proporcionados, los datos resultantes pueden redondearse hacia arriba o hacia abajo para presentar los datos de forma coherente, sin pérdida de cifras significativas. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al ámbito de las Reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de cifras significativas y de las técnicas de redondeo utilizadas por los expertos en la materia.
Aunque los intervalos numéricos y los parámetros que exponen el amplio alcance de la presente descripción son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos que se exponen a continuación se reportan con la mayor precisión posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, contiene inherentemente ciertos errores resultantes necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.
Ejemplos de compuestos
Tal y como se han utilizado anteriormente, y a lo largo de la presente descripción, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
Abreviatura Significado
A calentamiento (química) o eliminación (biología)
AcOH o HOAc ácido acético
Ac<2>O anhídrido acético
Ar argón
ACN o CH<3>CN o MeCN acetonitrilo
atm atmósfera(s)
BBr<3>tribromuro de boro
BnOH alcohol bencílico
Boc tert-butoxi-carbonilo
Abreviatura Significado B<0>C<2>O dicarbonato de di-tert-butilo
B2pin2 bis(pinacolato)diboro
BuOH n-butanol
(t-Bu)<3>P HBF<4>tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio
°C grados centígrados
Celite® o Celite tierra de diatomeas
(COCl)2 cloruro de oxalilo
CsCI cloruro de cesio
CS<2>CO<3>carbonato de cesio
CsF fluoruro de cesio
CuI yoduro de cobre(I)
d/h/hr/hrs/min/s día(d)/hora(h, hr o hrs)/minuto(min)/segundo(s) DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre
DCM o CH<2>CI<2>diclorometano
DIEA o DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtI yodoetano
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et2O éter dietílico
H2 hidrógeno
HCl ácido clorhídrico
H2SO4 ácido sulfúrico
HCOOH ácido fórmico
K<2>CO<3>carbonato de potasio
KOAc acetato de potasio
KOtBu T-butóxido de potasio
KOH hidróxido de potasio
KSCN tiocianato de potasio
LAH hidruro de litio y aluminio
LC/MS, LCMS o LC-MS espectroscopia de cromatografía líquida masas LDA diisopropilamina de litio
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MeI yodometano
MgSO4 sulfato de magnesio
MOM metoxi metilo
MOMCl clorometil metil éter
MS espectroscopia de masas
NBS W-bromosuccinimida
Abreviatura Significado
NCS W-clorosuccinimida
NH<4>CI cloruro de amonio
NH<4>OAC acetato de amonio
NH<4>OH hidróxido de amonio o amoníaco acuoso
NH<2>OHHCI clorhidrato de hidroxilamina
NaBH4 borohidruro de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaH hidruro de sodio
NaHCO<3>bicarbonato de sodio
NaH hidruro de sodio
NaOAc acetato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NaOMe metóxido de sodio
Na<2>SO<4>sulfato de sodio
N<2>nitrógeno
NH<4>Cl cloruro de amonio
NMP W-metilpirrolidona
RMN resonancia magnética nuclear
NOESY Espectroscopia de realce nuclear de Overhauser
Pd paladio
Pd/C paladio sobre carbono
Pd<2>(dba<)3>o Pd<2>dba<3>tris(dibencilidenacetona)dipaladio(<0>)
Pd(dppf)Cl<2>o Pd(dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano CI<2>-CH<2>CI<2>
Pd(PPh3)4<0>Pd(Ph3P)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio(<0>)
Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>, PdCl<2>(PPh<3)2>o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
PdCl2(Ph3P)2
PhMe tolueno
Psi presión en libras por pulgada cuadrada
Pt<2>O óxido de platino(IV)
PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-<1>-iloxi)tripirrolidinfosfonio
PyBroP® hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio
RT tiempo de retención
RuPhos Pd G2 cloro(<2>-diclohexilfosfino-<2>',<6>'-diisopropoxi-<1>,<1>'-bifenil)[<2>-(<2>'-amino-<1>,<1>'-bifenil)] paladio(II)
SOCl<2>cloruro de tionilo
SO<2>Cl<2>cloruro de sulfurilo
TEA, Et<3>N o NEt<3>trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
Tf<2>NPh N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) o 1,1,1 -trifluoro-A/-fenil-W-[(trifluorometil) sulfonil]metanosulfonamida o W,W-<6>/s(trifluorometilsulfonilo)
anilina o W-fenil-trifluorometanosulfonimida
Tf<2>O anhídrido trifluorometanosulfónico
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropiranilo
TIPS tiisopropilsilano
Abreviatura Significado
TIPSCI cloruro de triisopropil sililo
TIPSOTf trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo o éster triisopropilsílico del ácido trifluorometanosulfónico o triflato de triisopropilsililo
TLC cromatografía en capa fina
TMEDA tetrametiletilendiamina
TMS trimetilsilano
TMSCl trimetilclorosilano o cloruro de trimetilsililo
t-Bu tert-butilo
UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento
Ejemplo 1
Preparación del compuesto 11
Etapa 1: A la suspensión de 3,6-dicloropiridazin-4-amina (1.48 g, 9.02 mmol) en CH<2>CI<2>(25 mL) se le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (2.2 g, 10 mmol) en una porción seguida de la adición de unos pocos cristales de DMAP. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se observó una conversión casi completa acompañada de la formación de material di-Boc. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc/hexanos (0-20 % de EtOAc) para obtener N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)carbamato de tert-butilo (1.71 g, 72 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: A una mezcla de W-(3,6-dicloropiridazin-4-il)carbamato de tert-butilo (1.71 g, 6.47 mmol), CuI (75 mg, 0.39 mmol) y Pd(PPh<3>)<2>C<h>(140 mg, 0.20 mmol) en CH<3>CN (25 mL) bajo atmósfera de argón se le añadió Et<3>N (4.50 mL, 32.3 mmol) seguido de etil(trimetil)silano (1.10 mL, 7.78 mmol). La mezcla se calentó bajo atmósfera de argón durante 1 h, tras lo cual no se detectó material de partida por UPLC. El disolvente se concentró y el residuo se trató con EtOAc. El sólido se filtró, se lavó bien con EtOAc y se desechó. El licor madre se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc/hexanos (0-20 % de EtOAc) para obtener A/-[6-cloro-3-(2-trimetilsililetinil)piridazin-4-il]carbamato de tertbutilo (1.12 g, 53 %) como un aceite que se solidificó al reposar.
Etapa 3: A una solución de A/-[6-cloro-3-(2-trimetilsililetinil)piridazin-4-il]carbamato de tert-butilo (1.1 g, 3.4 mmol) en DMF (10mL) se le añadió K<2>CO<3>en polvo (1.00 g, 7.24 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 30 min. A continuación, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Tras secar la fase orgánica sobre Na<2>SO<4>y concentrar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para obtener 3-cloropirrolo[3,2-c]piridazin-5-carboxilato de tert-butilo (0.600 g, 70 %) como un sólido blanco. Msm/z254.3 [M+H]<+>.
Etapa 4:_El 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno (50 g, 160 mmol) se suspendió en diclorometano (75 mL) a -10 °C. Se adicionó BBr<3>1 N en CH<2>C<h>(250 mL, 250 mmol) a lo largo de 30 minutos, permaneciendo la temperatura interna por debajo de 0 °C durante toda la adición. Tras la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, y después a temperatura ambiente durante 16 h más. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se le añadió en porciones Na<2>CO<3>acuoso al 10 % (250 mL). A continuación, la mezcla se repartió entre H<2>O y diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre MgSO<4>y después se filtró. Del filtrado se obtuvo 2-bromo-5-yodofenol (46 g, 96 %) como un sólido blanco rosáceo.
RMN<1>H (acetona-d<6>) 8: 9.24 (br s, 1H), 7.38 (d,J=2 Hz, 1H), 7.31 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd,J=8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
Etapa 5: 2-Bromo-5-yodofenol (54.9 g, 184 mmol), se disolvió en DMF (240 mL) a 0 °C. A continuación, se le añadió gota a gota tert-pentóxido de sodio 2.5 M en THF (90 mL, 230 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos tras completarse la adición. Se le añadió clorometil metil éter (18 mL, 225 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (1500 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (300 mL) y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se lavó a través de un tapón de sílice con CH<2>C<h>en hexanos (0-10 %) para obtener 1-bromo-4-yodo-2-(metoximetoxi)benceno (61 g, 97 %) como un líquido claro.
RMN<1>H (acetona-d<e>) 8: 7.56 (d,J=2 Hz, 1H), 7.38 (d,J=8 Hz, 1H), 7.33 (dd,J=8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
Etapa 6: 1-Bromo-4-yodo-2-(metoximetoxi)benceno (49 g, 143 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (48.4 g, 174 mmol), aducto de PdCl<2>(dppf)-diclorometano (3.1 g, 3.6 mmol), dioxano (500 mL) y K<2>CO<3>1 N acuoso (350 mL, 350 mmol) se calentaron a 90 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre H<2>O y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en hexanos, 20-50 %), seguida de trituración con hexanos, produjo 4-(4-bromo-3-(metox¡metox¡)fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol (40.4 g, 77 %) como un sólido blanquecino.
RMN<1>H (acetona-d<e>) 8: 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (d,J=2 Hz, 1H), 7.23 (dd,J=8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd,J=9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1 2.23 (m,
1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
Etapa 7: El acetato de potasio (22 g, 224 mmol) se bombeó en seco a 180 °C durante 2 h y, a continuación, el matraz se llenó con argón. Se le añadió 4-(4-bromo-3-(metox¡metox¡)fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1 H-pirazol (20 g, 54.5 mmol), aducto de PdCl<2>(dppf)-diclorometano (1.22 g, 1.47 mmol), bis(pinacolato)diboro (20.8 g, 81.9 mmol) y tolueno seco (200 mL). Esta mezcla se calentó a 110 °C durante 2 días. La mezcla se filtró a través de Celite<®>, eluyendo con éter. El filtrado se concentró al vacío, se volvió a disolver en éter y se filtró de nuevo a través de Celite<®>para eliminar las impurezas sólidas. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en hexanos, 20-50 %) produjo un producto crudo (12 g) que estaba libre en su mayor parte de subproducto protodesborado. Se disolvió en éter (100 mL) y se lavó con NaHCOs acuoso (2x1.5 L) y salmuera, después se secó sobre MgSO<4>, y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el producto puro (7.05 g, 32 %) como un semisólido vítreo.
RMN de<1>H (500 MHz, acetona-d<e>): 88.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d,J=8 Hz, 1H), 7.33 (d,J=1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd,J=8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd,J=10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
Etapa 8: Una mezcla de 3-clorop¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-5-carbox¡lato de tert-butilo (150 mg, 0.59 mmol), 4-[3-(metox¡metox¡)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-p¡razol (0.300 g, 0.724 mmol), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N) (25 mg, 0.033 mmol) y K<2>CO<3>(250 mg, 1.81 mmol) en un vial se evacuó y se rellenó con argón. Se añadieron a la mezcla 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) y se calentó a 90 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc/hexanos (70 100 % de EtOAc) para obtener 3-[2-(metox¡metox¡)-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]p¡rrolo[3,2-^piridazin-5-carboxNato de tert-butilo (0.15 g, 0.297 mmol, 100 % en masa, 50.2 %) como un sólido blanco.
MSm/z506,6 [M+H]<+>; RMN<1>H (acetona-d<e>) 8: 8.67 (s, 1H), 8.30 (d,J=0.9 Hz, 1H), 8.10 (d,J=4.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d,J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J=1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd,J=7.9. 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 5.49 (dd,J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H),
2.03-2.09 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 2H).
Etapa 9: Una mezcla de 3-[2-(metox¡metox¡)-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-5-carboxilato de tert-butilo (140 mg, 0.28 mmol) en éter difenílico (1.6 mL) se calentó a 200 °C durante 15 min y se controló por UPLC. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla se diluyó entonces con pentano. El sólido se filtró y se lavó con pentano adicional. Después de secar, se disolvió 3-[2-(metox¡metox¡)-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]-5H-p¡rrolo[3,2-c]piridazina (110 mg, 0.27 mmol) en DMF (1.5 mL) y se le añadió N-yodosuccinimida (68 mg, 0.30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y precipitó un producto de la solución. La reacción se diluyó con agua y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo 7-yodo-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran^-ilpirazoM-ilfenilJ-SH-pirrolo^^-c] piridazina (140 mg, 97 %) como un sólido de color canela. MSm/z532.4 [M+H]<+>;
Etapa 10: La 7-yodo-3-[2-(metox¡metox¡)-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡na (140 mg, 0.26 mmol) se suspendió en CH<2>Ch (2 mL) y se le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (80 mg, 0.37 mmol) seguido de unos pocos cristales de DMAP. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló por UPLC hasta que se observó el consumo completo del material de partida (20 min). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (60-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener 7-yodo-3-[2-(metox¡metox¡)-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-N fen^pirrolo^^-^piridazin^-carboxilato de tert-butilo (122 mg, 71 %) como una espuma de color amarillo pálido.
MSm/z632.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (acetona-d<e>) 8: 8.66 (s, 1H), 8.31 (d,J=0.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d,J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J=1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd,J=7.9. 1.6 Hz, 1H), 5.49 (dd,J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 9H), 1.60-1.69 (m, 2H).
Etapa 11: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 7-yodo-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-5-carboxilato de tert-butilo (122 mg, 0.19 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tertbutilo (75 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh<3)4>(25 mg, 0.022 mmol) y K<2>CO<3>(80 mg, 0.58 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (1.2 mL) y agua (0.3 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante<6>h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y después se extrajo con CH<2>Ch (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc/hexanos (60-100 % de EtOAc) para obtener 7-(1-tert-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-5-carboxilato (38 mg, 29 %) y 4-[3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de tert-butilo (25 mg, 22 %).
Etapa 12: Al 7-(1-tert-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-5-carboxilato de tert-butilo (38 mg, 0.055 mmol) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 mL, 4.0 mmol) seguido de MeOH (1 mL). La reacción se calentó a 55 °C durante<8>h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se trituró en Et<2>O. El sólido resultante se filtró, se lavó bien con exceso de Et<2>O y se secó bajo flujo de nitrógeno para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-io-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol (15 mg, 71 %) como un sólido amarillo brillante.
MSm/z359.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-c/<6>)<8>: 13.26 (br s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.20 (s, 2H), 7.82 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (td,J=4.3, 1.9 Hz, 2H), 6.97-7.16 (m, 1H), 3.81-4.00 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 2H), 2.77-2.97 (m, 2H); 1 H no observado (NH u OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 2
Preparación del compuesto 30
Etapa 1: Una solución de 7-[5-tert-butoxicarbonil-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo [3,2-c]piridazin-7-il]-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-9-carboxilato de tert-butilo (preparada siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, etapa 11) (100 mg, 0.14 mmol) en MeOH (2 mL) y EtOAc (0.2 mL) se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % (20 mg, 0.02 mmol, 10 % en masa) y Pd(OH)<2>/C al 10 % (20 mg, 0.014 mmol, 10 % en masa) en un agitador Parr a 50 psi de H<2>durante 72 h. Los catalizadores se filtraron y se lavaron con MeOH. El licor madre se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-10%de MeOH) para obtener 7-[5-tert-butoxicarbonil-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil] pirrolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonano-9-carboxilato de tert-butilo (46 mg, 46 %) como espuma de color amarillo pálido. MSm/z631.4 [M+H]+.
Etapa 2: A 7-[5-tert-butoxicarbonil-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilopirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de tert-butilo (46 mg, 0.063 mmol) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0.5 mL, 2 mmol) seguido de MeOH (1 mL). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. A continuación, se eliminaron los volátiles a presión reducida, el residuo se trituró con Et<2>O y el sólido se filtró y se secó en corriente de nitrógeno para obtener clorhidrato de 2-[7-(3-oxa-9-azoniabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-( 1 H-pirazol-4-il)fenol (16 mg, 58 %) como un sólido amarillo. La estereoquímica se asignó basándose en los datos NOESY.
MSm/z403.4 [M+H]+; RMN 1H (m e ta n o C 8: 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.26 (d,J=0.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd,J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J=1.9 Hz, 1H), 3.96 (dd,J=12.6, 1.9 Hz, 2H), 3.90 (d,J=12.6 Hz, 2H), 3.85 (dd,J=9.4, 3.2 Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.82 (ddd,J=14.5, 9.4, 6.0 Hz, 2H), 2.51 (ddd,J=14.5, 11.4, 3.2 Hz, 2H); 4 H no observados (3 NHs y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 3
Preparación del compuesto 43
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 7-yodo-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-5-carboxilato de tert-butilo (43 mg, 0.07 mmol), piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (15 mg, 0.08 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (6.3 mg, 0.007 mmol), S-Phos (5.7 mg, 0.014 mmol) y Cs<2>CO<2>(45 mg, 0.14 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se le añadió DME (3 mL) y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc / hexanos (40 80 % de EtOAc) para obtener 7-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-5-carboxilato de tert-butilo (18 mg, 38 %) como un sólido de color marrón. Msm/z690.4 [M+H]+.
Etapa 2: A una solución de 7-(4-tert-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-5-carboxilato de tert-butilo (18 mg, 0.026 mmol) en CH2Ch(0.5 mL) más 1 gota de MeOH se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.03 mL, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH/CH<2>Ch (0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 2-(7-piperazin-1-il-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (5 mg, 53 %) como un sólido naranja.
MSm/z362,0 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-d<4>) 5:8.45 (s,1H), 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd,J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J=1.9 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.50-3.56 (m, 4H); 4 H no observados (3 NH y OH).
Ejemplo 4
Preparación del compuesto<8>
Etapa 1: Una mezcla de 2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]piraz¡na (50 mg, 0.25 mmol), 4-[3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (107 mg, 0.28 mmol), se purgó con argón [1,1'-b¡s(d¡fenilfosf¡no) ferroceno] dicloropaladio(N) (19 mg, 0.025 mmol). Se añadieron 1,4-dioxano (2 mL) y K<2>CO<3>acuoso 2 M (0.35 mL, 0.7 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (50 100 % de EtOAc) para obtener 2-[2-metox¡-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡na (76 mg, 80 %) como una espuma amarilla.
MSm/z376.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<6>) 5: 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.71 7.76 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H).
Etapa 2: Se mezcla 2-[2-metox¡-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡na (76 mg, 0.20 mmol), (2,2,6,6-tetramet¡l-1,3-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l) trifluorometanosulfonato (120 mg, 0.42 mmol), K<3>PO<4>acuoso 1 M (0.1 mL, 0.1 mmol), XPhos (18 mg, 0.04 mmol), tris^ibencilideneacetona^ipaladio^) (19 mg, 0.02 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL) se calentaron bajo atmósfera de argón a 90 °C durante<16>h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH<2>C<h>(3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc (0-10 % de MeOH) para obtener 5-[2-metox¡-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]-1-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,3-d ih idropirid in^-i^pirrolo^^-^piridina (40 mg, 39 %) como una espuma naranja.
MSm/z513.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (CDC<h>) 5: 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d,J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J=3.7 Hz, 1H), 7.18 (dd,J=7.9. 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d,J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d,J=3.7 Hz, 1H), 6.06 (t,J=1.5 Hz, 1H), 5.37 (dd,J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63-3.73 (m, 1H), 2.56 (d,J=1.4 Hz, 2H), 2.00-2.16 (m, 3H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.29 (s,<6>H), 1.26 (s,<6>H).
Etapa 3: Una solución de 2-[2-metox¡-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]-5-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,3-dihidropiridin^-i^pirrolop^-^pirazina (40 mg, 0.08 mmol) y NaSEt (85 mg, 0.8 mmol) en NMP (2 mL) se calentó a 180 °C en el microondas durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH<2>Cl<2>(10 mL). El precipitado se filtró al vacío. El filtrado se concentró y se utilizó sin más purificación.
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 5-(1 -tetrahidropiran-2-il pirazol-4-il )-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,3-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l]fenol crudo (0.039 g, 0.08 mmol) y HCl 4 M en dioxano (0.5 mL, 2 mmol). El precipitado formado se recogió por filtración al vacío y se lavó con CH<2>C<h>(10 mL) para obtener clorhidrato de 5-( 1 W-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol (7 mg, 43 %) como un sólido amarillo.
MSm/z415.4 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-d<e>)<8>: 9.15-9.25 (m, 2H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.08 8.12 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 1.63 (s,<6>H), 1.56 (s,<6>H).
Ejemplo 5
Preparación del compuesto 10
Etapa 1: A una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (4.2 g, 27 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se le añadió 2,5-dicloropirazina (4.0 g, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 h. Después se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración al vacío para obtener 5-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirazin-2-amina como un sólido amarillo claro (3.1 g, 43 %).
MSm/z269.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<6>)<8>: 8.02 (d,J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (d,J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (d,J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd,J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 1.77 (dd,J=12.4, 3.7 Hz, 2H), 1.16 (s,<6>H), 1.03 (s,<6>H), 0.95-0.99 (m, 2H).
Etapa 2: A una suspensión de 5-cloro-W-(2,2,6,6-tetrametil-4-pipendil)pirazin-2-amina (0.7 g, 3 mmol) en ácido acético (5 mL) a temperatura ambiente se le añadió NBS (0.5 g, 3 mmol). Tras agitar durante 30 min, se formó un precipitado amarillo. El precipitado se recogió por filtración al vacío para obtener 3-bromo-5-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazin-2-amina (0.7 g, 80 %) como un sólido amarillo.
MSm/z347.2, 349.2 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<e>)<8>: 8.19 (s, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 1.90 1.96 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 12H).
Etapa 3: Se purgó con argón una mezcla de 3-bromo-5-cloro-W-(2,2,6,6-tetrametil-4-pipendil)pirazin-2-amina (1.4 g, 4.0 mmol), Cul (0.05 g, 0.3 mmol) y PdCh(PPh<3>)<2>(0.17 g, 0.24 mmol). Se añadieron secuencialmente THF (20 mL), Et<3>N (2.2 mL, 16 mmol) y etil(trimetil)silano (0.8 mL,<6>mmol). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de argón a 60 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-10 % de MeOH) para obtener 5-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (1.42 g, 97 %) como un sólido amarillo oscuro.
MSm/z365,3 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<e>)<8>: 8.19 (s, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.43 (s,<6>H), 1.40 (s,<6>H), 0.26 (s, 9H).
Etapa 4: A una solución de 5-cloro-W-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (1.42 g, 3.89 mmol) en THF (20 mL) se le añadió una solución 1 M de TBAF en THF (12 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo argón a 60 °C durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (<0 - 10>% de MeOH) para obtener 2-cloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (450 mg, 56 %) como un aceite rojo oscuro.
MSm/z293.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<e>)<8>: 8.36 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.26 (s,<6>H), 1.11 (s,<6>H).
Etapa 5: Una mezcla de 2-cloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (50 mg, 0.1708 mmol), 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (85 mg, 0.2052 mmol), PdCh(dppf) (13 mg, 0.01741 mmol) se purgó con argón. Se añadieron K<2>CO<3>2 N acuoso (0.5 mL, 1 mmol), y 1,4-dioxano (2 mL) y la reacción se calentó bajo argón a 100 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH<2>Ch y después se filtró a través de una columna de separación de fases y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0-10 % de MeOH) para obtener 2-[2-(metoximetoxi)-4-(1 -tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (55 mg, 59 %) como un aceite marrón oscuro contaminado con ~20 % de 2-cloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina. MSm/z545.5 [M+H]+.
Etapa<6>: A una solución de 2-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (55 mg, 0.10 mmol) en CH<2>Ch (1 mL) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0.5 mL, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido amarillo que precipitó se recogió por filtración al vacío, se enjuagó con CH<2>Ch y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)fenol (18 mg, 23 %).
MSm/z417.4 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-de)<8>: 9.10 (s, 1H), 8.06-8.19 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.59 (s,<6>H), 1.50 (s,<6>H).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 5, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniendo compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 6
Preparación del compuesto 23
Etapa 1: Se equipó un matraz secado al horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 4-bromo-3.6- dicloropiridazina (0.227 g, 1.0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (75.0 mg, 0.1 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0.171mL,<1 . 0>mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron dioxano<( 6>mL) y K<2>CO<3>acuoso 2 N (1.5 mL, 3.0 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtoAc) para proporcionar 3.6- dicloro-4-vinilpiridazina (0.145 g, 82 %).
Etapa 2: Se disolvió una mezcla de 3,6-dicloro-4-vinilpiridazina (0.34 g, 1.94 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (0.72 mL, 4.6 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y la solución resultante se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-50%de EtOAc) para proporcionar 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0.29 g, 62 %). MSm/z295.4 [M+H]+.
Etapa 3: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametilpipendin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]pindazina (0.15 g, 0.5 mmol), 4-(3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (0.32 mg, 0.76 mmol, preparado en el ejemplo 1, etapa 7), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0.05 mmol) y Na<2>CO<3>(160 mg, 1.5 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-20 % de MeOH) para obtener 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenN)-7-(2,2,6,6-tetrametilpipendin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0.145 mg, 52 %) como un sólido naranja. MSm/z547.3 [M+H]+.
Etapa 4: 3-(2-(Metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpipendin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]pindazina (20 mg, 0.037 mmol) se disolvió en 1 mL de metanol, después se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.5 mL, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró y después se trituró con MeOH/éter al 20 %. El precipitado se filtró y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpipendin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]pindazin-3-il)fenol<( 10>mg,<6 6>%) como un sólido amarillo.
MSm/z419.5 [M+H]+; RMN 1H (m etano ld)<8>: 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd,J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J=1.6 Hz, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H), 3.94 (t,J=7.9 Hz, 2H), 3.42 (dd,J=8.5, 7.3 Hz, 2H), 2.12 (dd,J=13.9. 3.5 Hz, 2H), 2.00 (t,J=13.9 Hz, 2H), 1.61 (s,<6>H), 1.55 (s,<6>H); 3 H no observados (1 OH y 2 NH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo<6>, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 7
Preparación del compuesto 26
Etapa 1: Una mezcla de 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0.28 g, 0.49 mmol, preparado en el Ejemplo<6>, etapa 3) y dióxido de manganeso (0.28 g, 3.21 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó a 125 °C en un tubo sellado durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre una pequeña almohadilla de Celite y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C h(<0 - 20>% de MeOH) para proporcionar 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0.2 g, 71 %) como un sólido de color canela. MSm/z545.4 [M+H]+.
Etapa 2: A una solución de 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0.2 g, 0.36 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.5 mL, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se trituró con MeOH/éter al 20 % y el precipitado se filtró y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)fenol (120 mg, 78 %) como un sólido naranja.
MSm/z417.4 [M+H]+; RMN 1H (m etano ld)<8>: 8.84 (s, 1H),<8 . 6 8>(d,J=3.5 Hz, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.74 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.14 (d,J=3.5 Hz, 1H), 5.42-5.58 (m, 1H), 2.53 (t,J=13.6 Hz, 2H), 2.42 (dd,J=13.6, 3.2 Hz, 2H), 1.72 (s,<6>H), 1.63 (s,<6>H); 3 H no observados (1 OH y 2 NH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 7, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 8
Preparación del compuesto 17
Etapa 1: A una disolución de 4,6-d¡clorop¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de metilo (2.05 g, 9.9 mmol) en CH<3>CN (26 mL) se le añadió una disolución de 2-sulfanilacetato de metilo (0.90 mL, 10.0 mmol) en CH<3>CN (8.5 mL) gota a gota a 0 °C. Una vez completada la adición, se le añadió gota a gota Et<3>N (1.40 mL, 10.0 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de 15 min, se le añadió una porción adicional de Et<3>N (1.40 mL, 10.0 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se concentró. La mezcla se acidificó con Hcl 4 N a pH “ 3 y la solución de color amarillo brillante se volvió incolora y se formó un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para obtener 3-cloro-7-hidroxi-tieno[3,2-c] piridazin-<6>-carboxilato de metilo (2.26 g, 93.1 % de rendimiento) como un sólido blanco. MSm/z245.1 [M+H]<+>.
Etapa 2: A una solución de 3-cloro-7-hidroxi-tieno[3,2-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (2.26 g, 9.24 mmol) en DMF (30 mL) se le añadieron imidazol (1.0 g, 15 mmol) y TIPSCI (2.25 mL, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se calentó a 50 °C durante 24 h. Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente EtOAc/CH<2>C<h>(0-5 % de EtOAc), para proporcionar 3-cloro-7-trisopropilsililoxi-tieno[3,2-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (2.04 g, 55.1 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Etapa 3: A una mezcla de 3-cloro-7-trisopropilsililoxi-tieno[3,2-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (800 mg, 1.9 mmol), 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 1.00 g, 2.4 mmol), el complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(N) con diclorometano (85 mg, 0.10 mmol) y K<2>CO<3>(830 mg, 6.0 mmol) en un vial que se vació y se rellenó con N<2>(repetido 3 veces), se le añadieron 1,4-dioxano (7 mL) y agua (1.8 mL) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se acidificó con HCl 4 N. El producto se extrajo con CH<2>C<h>(3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El 7-hidroxi-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-<6>- carboxilato de metilo crudo se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 4: El 7-hidroxi-3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-6-carboxilato de metilo crudo obtenido anteriormente se mezcló con NaOH 5 N (3 mL, 15 mmol) y MeOH (15 mL) y se calentó a 95 °C hasta que se observó una hidrólisis completa<( 6>h). Una vez completada, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó cuidadosamente con HCl 4 N hasta pH 3-4. El ácido carboxílico intermedio se extrajo con CH<2>C<h>/MeOH. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (10 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante 60 min, tras lo cual se observó la descarboxilación completa del a-cetoácido intermedio. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0-5 % de MeOH) para obtener 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-ol (0.64 g, 76 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MSm/z439.4 [M+H]<+>.
Etapa 5: A una disolución de 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7- ol (204 mg, 0.47 mmol) en CH<2>C<h>(2.5 mL) se le añadió DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol). La reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (0.09 mL, 0.53 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se diluyó con agua y los productos se extrajeron con CH<2>C<h>. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc (0-5 % de MeOH) para obtener trifluorometanosulfonato de [3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-il] (0.13 g, 48 % de rendimiento) como una espuma blanca. MSm/z571.3 [M+H]<+>.
Etapa<6>: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con trifluorometanosulfonato de [3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-il] (127 mg, 0.22 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidropiridina (64 mg, 0.24 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) y (18 mg, 0.02 mmol), K<2>CO<3>(100 mg, 0.72 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron dioxano (1.2 mL) y agua (0.8 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y después se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %)/CH<2>Cl<2>(0 a 10 % de MeOH/NH<4>OH) para obtener 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazina (55.6 mg, 45 % de rendimiento) como una espuma pardusca. MSm/z560.5 [M+H]<+>.
Etapa 7: A 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilopirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il) tieno[3,2-c]piridazina (13.8 mg, 0.025mmol) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0.5 mL, 2 mmol) y MeOH (0.5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después ~2 h a 50 °C. Después se eliminaron los volátiles a presión reducida, el residuo se trituró con Et<2>O, y el sólido se filtró y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol (7 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
MSm/z432.4 [M+H]<+>; RMN<1>H (m e ta no l^ j<8>: 9.37 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,93 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,42 (dd,J=8.2, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d,J=1,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,56-3,77 (m, 2H), 1,72 (s,<6>H), 1,65 (s,<6>H); 3 H no observados (2 NH y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo<8>, más arriba, pueden prepararse compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniendo compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 9
Preparación del compuesto 24
Etapa 1: Una solución de 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazina (50 mg, 0.089 mmol, del Ejemplo<8>, etapa<6>) en MeOH (3 mL) se hidrogenó en un agitador Parr sobre PtzO (100 mg, 0.44 mmol) durante 72 h a 50 psi de H<2>. A continuación, el catalizador se filtró y se lavó con MeOH. El licor madre se concentró y el residuo, 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il) fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tieno[3,2-c]piridazina crudo, se llevó directamente a la etapa siguiente.
Etapa 2: Una solución de 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) tieno[3,2-c]piridazina cruda obtenida de la etapa 1 anterior en MeOH (1 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (0.5 mL, 2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después ~2 h a 50 °C. A continuación, se eliminaron los volátiles a presión reducida, el residuo se trituró con Et<2>O, y el sólido se filtró y se lavó con Et<2>O. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa utilizando el método polar (20-65 % de CH<3>CN/H<2>O). Tras la concentración de las fracciones deseadas y el tratamiento del residuo con HCl 4 N en dioxano (0.5 mL, 2 mmol), se obtuvo clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il)fenol (2.4 mg,<6>% de rendimiento) como un sólido amarillo.
MSm/z434,3 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<e>) d: 9.32 (br s 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d,J= 8.8Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 2.18 (dd,J=12.3, 2.5 Hz, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 1.60 (s,<6>H), 1.50 (s,<6>H); 1H no observado (NH u OH).
Ejemplo 10
Preparación del compuesto 98
Etapa 1: 3,6-didoropiridazin-4-carboxNato de metilo (500 mg, 2.42 mmol), clorhidrato de (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)hidracina (590 mg, 2.84 mmol) y DIPEA (1.3 mL, 7.26 mmol) se mezclaron en MeOH (2 mL) y se calentaron a 70 °C durante la noche. La UPLC mostró 2 picos con la masa deseada en una proporción aproximada de 2:3. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 % a 30 %) para proporcionar 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c] piridazin-3-ol (230 mg, 31 %) como un sólido violeta oscuro y 5-cloro-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c] piridazin-3-ol (200 mg, 13.4 %) como un sólido de color marrón anaranjado.
MSm/z310.8 [M+H]+; RMN 1H (m etano ld)<8>: 7.84 (s, 1H), 5.24 (tt,J=12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (dd,J=14.2, 12.3 Hz, 2H), 2.05 (dd,J=14.2, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s,<6>H), 1.54 (s,<6>H); 2 H no observados (NH y OH).
Etapa 2: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 5-cloro-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (500 mg, 1.61 mmol), triisopropil-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]silano (775 mg, 1,78 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (121 mg, 0.16 mmol) y K<2>CO<3>(451 mg, 3.23 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 5-[2-(metoximetoxi)-4-tnsopropilsililoxifenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (200 mg, 21 %) como un sólido parduzco. MSm/z584.4 [M+H]+.
Etapa 3: A una suspensión de 5-[2-(metoximetoxi)-4-tnsopropilsiloxifenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (200 mg, 0.34 mmol) en CH<2>Ch (4 mL) se le añadieronN,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (247 mg, 0.69 mmol) y Et<3>N (0.15 mL, 1.03 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar [5-[2-(metoximetoxi)-4-tnsopropilsililoxifenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-il]trifluorometano sulfonato (236 mg, 96 %) como un sólido de color canela. MSm/z716.6 [M+H]+.
Etapa 4: A una mezcla de trifluorometanosulfonato de [5-[2-(metoximetoxi)-4-trisopropilsililoxifenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-il] (236 mg, 0.33 mmol), dppf (38 mg, 0.066 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (49 mg, 0.066 mmol) y formiato de amonio (104 mg, 1.65 mmol) en THF seco (4 ml) se le añadió Et<3>N (0.23 mL, 1.65 mmol). La mezcla se purgó con argón y después se calentó a 60 °C durante<6>h en un tubo sellado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0% a15%de MeOH) para proporcionar triisopropil-[3-(metoximetoxi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenoxi]silano (170 mg, 91 %) como un sólido gris.
MSm/z568.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (m e ta n o C<6>: 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d,J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J=2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd,J=<8>.<8>, 2.5 Hz, 1H), 5.74 (tt,J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.06-2.33 (m, 4H), 1.56 (s,<6>H), 1.39 (s,<6>H), 1.35 (spt,J=7.6 Hz, 3H), 1.19 (d,J=7.6 Hz, 18H); 1 H no observado (NH).
Etapa 5: A una solución de triisopropil-[3-(metoximetoxi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenoxi]silano (273 mg, 0.48 mmol) en THF (4 mL) se le añadió 1.0 M de TBAF en THF (0.53 mmol, 0.53 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeoH/CH<2>Cl<2>(0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 3-(metoximetoxi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol (101 mg, 51 %) como un sólido claro. MSm/z412.4 [M+H]<+>.
Etapa<6>: A una suspensión de 3-(metoximetoxi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol (101 mg, 0.25 mmol) en CH<2>C<h>(2 mL) se le añadieron W,A/-b/s(trifluorometilsulfonil)anilina (133 mg, 0.37 mmol) y Et<3>N (0.104 mL, 0.74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La UPLC mostró una conversión completa. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (20 a 100 % de EtOAc) para proporcionar [3-(metoximetoxi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenil]trifluorometanosulfonato (121 mg, 91 %) como un sólido claro.
MSm/z544.4 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-<c>/<4>)<6>: 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d,J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (dd,J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (tt,J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (t,J=13.6 Hz, 2H), 2.28 (dd,J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s,<6>H), 1.50 (s,<6>H); 1 H no observado (NH).
Etapa 7: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con trifluorometanosulfonato de [3-(metoximetoxi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenil] (51 mg, 0.094 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (23 mg, 0.11 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (7 mg, 0.009 mmol) y K<2>CO<3>(26 mg, 0.19 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0.25 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 5-[2-(metoximetoxi)-4-(1-metilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazina (40 mg, 89 %) como un sólido naranja. MSm/z476.5 [M+H]<+>.
Etapa<8>: A una solución de 5-[2-(metoximetoxi)-4-(1-metilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazina (40 mg, 0.084 mmol) en 1 mL de C ^ C h y 2 gotas de MeOH se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (42 pL, 0.17 mmol) y la reacción se agitó durante 5 h hasta que la UPLC mostró el consumo completo del material de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró en Et<2>O, y el precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó de nuevo con éter dietílico y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1-metilpirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol (32 mg, 75 %) como un sólido amarillo.
MSm/z432.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (m e ta n o C<6>: 9.11 (s, 1H),<8 . 6 6>(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J=1.5 Hz, 1H), 5.74 (tt,J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.52 (t,J=13.8 Hz, 2H), 2.44 (dd,J=13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (s,<6>H), 1.62 (s,<6>H); 2 NH no observados (NH y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 10, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 11
Preparación del compuesto 22
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 5-cloro-1 -(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (186 mg, 0.60 mmol), 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 298.5 mg, 0.72 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (45 mg, 0.06 mmol), y K<2>CO<3>(252 mg, 1.80 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/ChhCh (0-30 % de MeOH) para proporcionar 5-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-p/razo/o[3,4-c]piridazin-3-ol (229 mg,<6 8>%) como un sólido amarillo oscuro. MSm/z562.5 [M+H]<+>.
Etapa 2: A una solución de 5-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (229 mg, 0.41 mmol) en CH<2>C<h>(4 mL) se le añadió N,N-bis (trifluorometilsulfonil)anilina (294 mg, 0.82 mmol) y Et<3>N (0.17 mL, 1.22 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-25 % de MeOH) para proporcionar trifluorometanosulfonato 5-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-¡lo (166 mg, 59 %) como un sólido claro.
MSm/z694.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (acetona-d<e>)<8>: 8.50 (s, 1H), 8.17 (d,J=0.6 Hz, 1H), 7.91 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J=0.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J=1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (tt,J=12.3, 4.0 Hz, 1H), 5.34 (dd,J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.54 (s,<6>H), 1.45-1.52 (m, 4H), 1.37 (s,<6>H), 1 H no observado (NH).
Etapa 3: A una solución de 5-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilo trifluorometanosulfonato (166 mg, 0.24 mmol), Pd(OAc)<2>(11 mg, 0.048 mmol), dppf (27 mg, 0.048 mmol) y Et<3>N (0.17 mL, 1.2 mmol) en THF seco (0.5 ml) se le añadió formiato de amonio (77 mg, 1.2 mmol). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 60 °C durante 2.5 h en un tubo sellado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0 % a 20 % de MeOH) para proporcionar 5-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil piperid¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]piridaz¡na (115 mg,<88>%) como una espuma clara. MSm/z546.5 [M+H]+.
Etapa 4: A una solución de 5-(2-(metox¡metox¡)-4-(1-(tetral^¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol[3,4-c]p¡^daz¡na (115 mg, 0.21 mmol) en 1 mL de CH<2>Ch y 1 gota de MeOH se le añadió HCl 4 N en dioxano (0.11 mL, 0.44 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido amarillo que precipitó se recogió por filtración al vacío, se enjuagó con CH<2>Ch, Et<2>O y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pe^d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-il)fenol (78 mg, 89 %) como un sólido amarillo:
MSm/z418.5 [M+H]+; RMN 1H (metanol-c^J<8>: 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.91 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.49
(dd,J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J=1.6 Hz, 1H), 5.75 (tt,J=12.0, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (t,J=14.2 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 2H), 1.76 (s,<6>H), 1.63 (s,<6>H); 3 H no observados (2 NH y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 11, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 12
Preparación del compuesto 19
Etapa 1: El 3,6-d¡bromop¡raz¡na-2-carbaldehído (340 mg, 1,28 mmol) y el clorhidrato de 4-hidrozinopiperidina-1-carboxilato de bencilo (412 mg, 1.28 mmol) se mezclaron en DMF (3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0 % a 30 % de EtOAc) para proporcionar 4-[(2E)-2-[(3,6-d¡bromop¡raz¡n-2-¡l)met¡len]h¡draz¡no]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo (550 mg, 87 %) como un sólido amarillo.
MSm/z496.0, 498.0, 500.0 [M+H]+; RMN1H (acetona-d<e>) 5: 8.27-8.33 (m, 1H), 8.17 (d,J= 4.7Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 2H).
Etapa 2: Una solución de 4-[(2£)-2-[(3,6-dibromopirazin-2-il)metilen]hidrazino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (550 mg,<1. 11>mmol) en CH<3>CN<( 2>mL) se calentó en un microondas a<2 0 0>°C durante<1>h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/C^Ch (0 % a 60 % de EtOAc) para proporcionar 4-(5-bromo-1 H-pirazolo[3,4-b]pirazin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (78 mg, 16 %). Msm/z416.0, 418.0 [M+H]+.
Etapa 3: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 4-(5-bromopirazolo[3,4-b]pirazin-1-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (78 mg, 0.19 mmol), 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 93 mg, 0.23 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (14 mg, 0.019 mmol) y K<2>CO<3>(78 mg, 0.56 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano<( 2>mL) y agua (0.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/CH<2>Ch (0-60 % de EtOAc) para proporcionar 4-(5-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (69 mg, 59 %) como un sólido parduzco. MSm/z624.3 [M+H]+;
Etapa 4: A una solución de 4-[5-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirazolo[3,4-b]pirazin-1-il] piperidin-1-carboxilato de bencilo (69 mg, 0.11 mmol) en EtOH (3 mL) se le añadió Pd/C al 10 % (10 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó bajo 1 atm de H<2>durante 16 h. El catalizador se eliminó por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/cH<2>Ch (0-30 % de MeOH). Se obtuvo 5-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazina (15 mg, 28 %) como un sólido blanco. MSm/z490.4 [M+H]+;
Etapa 5: A una disolución de 5-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazina (15 mg, 0.031 mmol) en CH<2>Ch (1 mL, con una gota de MeOH) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (15 pL, 0.06 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et<2>O (3 veces) y se secó para proporcionar 2-[1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; clorhidrato<( 8>mg,<6 6>%) como un sólido amarillo.
MSm/z362.3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-d<6>) 5: 11.68 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 9.38 (d,J=1.6 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H),<8 . 68>(br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.05 (dd,J=<8>.<8>, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.14-2.31 (m, 2H).
Ejemplo 13
Preparación del compuesto 80
Etapa 1: A una suspensión de 3,6-dicloropiridazin-4-amina (2.0 g, 12.2 mmol) en 1-decanol (3.5 mL) se le añadieron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (2.3 mL, 1.1 equiv.) y W,A/-diisopropiletilamina (3 mL, 1.4 equiv.) en un tubo con tapón de rosca sellado de 60 mL. La reacción se agitó a 150 °C durante 72 h, tras lo cual la mezcla de reacción parcialmente solidificada se transfirió a un matraz de fondo redondo con ayuda de metanol. Los componentes orgánicos se concentraron para obtener un aceite espeso, que se lavó con hexanos para eliminar el 1-decanol (esto puede provocar la solidificación). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %)/CH<2>Cl<2>(5 a 30 % de MeOH/NH<4>OH). El primer compuesto en eluir fue el material de partida sin reaccionar 3,6-dicloropiridazin-4-amina. A continuación, una mezcla de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina y<6>-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,5-diamina eluyen (coeluyen), seguidas de la N3,N6-bis(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4,6-triamina. La cromatografía en columna generalmente da como resultado un rendimiento del 50-60 % de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) piridazin-3,4-diamina y<6>-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,5-diamina (proporción 2:1). La mezcla de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina y 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,5-diamina (2.7 g, 77 %) obtenida tras la cromatografía se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: A una solución de una mezcla de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina y<6>-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,5-diamina (2.7 g, 9.5 mmol) en AcOH<( 8>mL) se le añadió NaNO<2>(1.3 g, 19 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detuvo mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado lentamente hasta alcanzar un pH ~ 7. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0-20 % de MeOH) para obtener 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (1.22 g, 43 %) como un sólido marrón:
MSm/z295.8 [M+H]<+>; RMN<1>H (500 MHz, m etano ld j<8>: 8.56 (s, 1H), 5.76 (tt,J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.30 (dd,J=12.6, 4.1 Hz, 2H), 2.23 (t,J=12.6 Hz, 2H), 1.47 (s,<6>H), 1.32 (s,<6>H).
Etapa 3: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con<6>-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (1.11 g, 3.77 mmol), triisopropil(3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)silano (1.81 g, 4.15 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (138 mg, 0.19 mmol) y K<2>CO<3>(1.56 g, 11.31 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (18 mL) y agua (4 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida, para proporcionar 6-(2-(metoximetoxi)-4-((triisopropilsilil)oxi)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridazina (1.67 g, 78 %) crudo como un sólido marrón que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 4: A una solución de 6-(2-(metoximetoxi)-4-((triisopropilsilil)oxi)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (1.67 g, 2.94 mmol) en THF (10 mL) se le añadió 1.0 M de TBAF en THF (3.1 mL, 3.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h hasta que la TLC mostró el consumo completo del material de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (10-80 % de EtOAc) para obtener 3-(metoximetoxi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-<6>-il)fenol (985 mg, 81 %) como un aceite de color canela. A una solución de 3-(metoximetoxi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (985 mg, 2.39 mmol) en CH<2>Ch<( 8>mL) se le añadió N,N-bis (trifluorometilsulfonil)anilina (1.71 g, 4.78 mmol) y Et<3>N (1.0 mL, 7.2 mmol). La reacción se agitó durante 5 h hasta que la UPLC mostró una conversión completa. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-60 % de EtOAc) para producir trifluorometanosulfonato de 3-(metoximetoxi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridazin-<6>-il)fenilo (20 mg, 71 %).
MSm/z545.6 [M+H]<+>; RMN<1>H (acetona-d<e>)<8>:<8 . 6 8>(s, 1H), 8.04 (d,J= 8.5Hz, 1H), 7.35 (d,J=2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd,J=<8>.<8>, 2.5 Hz, 1H), 5.67 (tt,J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.04-2.27 (m, 4H), 1.36 (s,<6>H), 1.16 (s,<6>H), 1H no observado (NH).
Etapa 5: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con trifluorometanosulfonato de [3-(metoximetoxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil] (50 mg, 0.092 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol-1-carboxilato de tert-butilo (32 mg, 0.11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(N) (7 mg, 0.009 mmol) y K<2>CO<3>(26 mg, 0.18 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (18 mL) y agua (4 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 3-[3-(metoximetoxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]pirrol-<1>-carboxilato de tert-butilo (40 mg, 78 %) como un sólido naranja. Msm/z562.3 [M+H]<+>.
Etapa<6>: A una solución de 3-[3-(metoximetoxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tnazolo[4,5-c]pindazin-6-il]fenil] pirrol-<1>-carboxilato de tert-butilo (40 mg, 0.071 mmol) en CH<2>CI<2 ( 2>mL) más<2>gotas de MeOH se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (36 pL). La reacción se agitó durante 5 h hasta que la UPLC mostró el consumo completo del material de partida. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(con NH<4>OH al 2.5 %) (5 a 30 % de MeOH/NH<4>OH) para proporcionar 5-(1H-pirrol-3-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridazin-<6>-il)fenol (22 mg, 74 %) como un sólido naranja.
MSm/z418.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanolCJ<8>: 9.00 (s, 1H), 7.95 (d,J= 8.2Hz, 1H), 7.25 (d,J=1.6 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.18 (d,J=1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd,J=2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd,J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (tt,J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 2.47-2.68 (m, 4H), 1.72 (s,<6>H), 1.57 (s,<6>H); 3 H no observados (2 NH y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 13, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 14
Preparación del compuesto 67
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con trifluorometanosulfonato de [3-(metoximetoxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil] (preparado en el ejemplo 13, etapa 4, 60 mg, 0.11 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (35 mg, 0.14 mmol), complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloruro de paladio(II)diclorometano (5 mg, 0.006 mmol) y acetato de potasio (33 mg, 0.33 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se le añadió 1,4-dioxano (1 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 90 minutos, tras lo cual la UPLC mostró una conversión completa al producto borilado. El producto crudo se enfrió a temperatura ambiente y se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2: A la 6-(2-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (-0.11 mmol) se le añadió 6-bromopiridin-3-ol (25 mg, 0.14 mmol), complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(N)diclorometano (9 mg, 0.011 mmol) y K<2>CO<3>2 M (141 pL, 0.282 mmol). La mezcla se purgó con argón durante 5 min y después se calentó a 85 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 6-[3-(metoximetoxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol (37.5 mg,<6 8>%) como un sólido marrón claro. MSm/z490.3 [<m>+H]+.
Etapa 3: Se disolvió 6-[3-(metoximetoxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol (37.5 mg, 0.077 mmol) en 1 mL de metanol, después se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.5 mL, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró, se trituró con MeOH/éter al 20 % y el precipitado resultante se filtró para obtener clorhidrato de 6-[3-hidroxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo [4,5-c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol (31 mg, 78 %) como un sólido marrón claro.
MSm/z446.4 [M+H]+; RMN 1H (metanolCJ<8>: 9.23 (s, 1H), 8.36 (d,J=8.2 Hz, 1H), 8.34 (d,J=2.5 Hz, 1H), 8.30 (d,J=<8 . 8>Hz, 1H), 8.12 (dd,J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 5.95-6.04 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 1.75 (s,<6>H), 1.65 (s,<6>H); 3 H no observados (NH y 2 OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 14, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 15
Preparación del compuesto 70
Etapa 1: Se calentó una mezcla de imidazol (0.1 g, 1.47 mmol), 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno (0.5 g, 1.6 mmol), 2-(2-piridil)bencimidazol (58.0 mg, 0.3 mmol), carbonato de cesio (1.2 g, 3.66 mmol), yoduro de cobre (I) (56 mg, 0.29 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 100 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-80 % de EtOAc) para proporcionar 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-imidazol (0.25 g, 62 %).
MSm/z253.3, 255.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-d^<8>: 8.19 (s, 1H), 7.66 (d,J= 8.5Hz, 1H), 7.62 (t,J=1.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd,J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
Etapa 2: Se equipó un matraz secado al horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-imidazol (127.0 mg, 0.5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (254.0 mg, 1.0 mmol), complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloruro de paladio(N)diclorometano (38.0 mg, 0.05 mmol) y acetato de potasio (200.0 mg, 2,0 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se le añadió dioxano (1 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 90 min, tras lo cual la UPLC mostró una conversión completa al producto borilado. La mezcla cruda se enfrió a temperatura ambiente y se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 3: A la mezcla cruda de la reacción anterior se le añadió el complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloruro de paladio(N)diclorometano (38.0 mg, 0.05 mmol) y 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 100.0 mg, 0.34 mmol). El tubo se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se le añadió K<2>CO<3>acuoso 2.0 M (0.75 mL, 1.5 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 6-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridazina (85 mg, 39 %). MSm/z433.3 [M+H]<+>.
Etapa 4: A una solución de 6-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridazina (50 mg, 0.115 mmol) en diclorometano (3 mL) se le añadió BBr<3>1 M en CH<2>C<h>(0.6 mL, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadió metanol (3 mL) y la reacción se agitó durante 3 h más. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de M eO H/C^C<h>(con NH<4>OH al 2.5 %) (0 % a 30 % de MeOH/NH<4>OH) para proporcionar 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (33 mg, 70 %) como un sólido amarillo.
MSm/z419.4 [M+H]+; RMN<1>H(metanol-d<4>) 5: 9.08 (s, 1H), 8.25 (t,J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (d,J= 8.2 Hz,1H), 7.67 (t,J=1.3 Hz, 1H), 7.27 (d,J=1.6 Hz, 2H), 7.19 (t,J= 0.9Hz, 1H), 5.72-5.87 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 4H), 1.51 (s,<6>H), 1.35 (s,<6>H); 2 H no observados (OH y NH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 15, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 16
Preparación del compuesto 52
Etapa 1: Una mezcla de 3,6-dicloropiridazin-4-amina (1.0 g, 6.0 mmol), 1,2,2,6-pentametilpiperidin-4-amina (1.0 g, 6.1 mmol) y DIPEA (1.6 mL, 9.1 mmol) en decanol (10 mL) se calentó a 150 °C durante 7 días. El disolvente se eliminó por soplado de aire y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(NH<4>OH al 2.5 %) (0 % a 30 % de MeOH/NH<4>OH) para proporcionar una mezcla de 6-cloro-N3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)piridazin-3,5-diamina y 6-cloro-N3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (0.85 g, 47 %) como un sólido marrón que se utilizó tal cual en la etapa siguiente.
Etapa 2: A una solución de 6-cloro-N3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina, preparada anteriormente (0.85 g, 2.9 mmol, -59 % puro), en AcOH (4 mL) se le añadió NaNO<2>(0.50 g, 1.21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detuvo añadiendo lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH “ 7. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-20 % de MeOH) para obtener 6-cloro-3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (375 g, 43 %) como un sólido de color canela. MSm/z309.1 [M+H]<+>.
Etapa 3: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con [<6>-cloro-3- (1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (72 mg, 0.23 mmol), 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (preparado en el ejemplo<1>, etapa 7, 116 mg, 0.28 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (17 mg, 0.023 mmol), y K<2>CO<3>(65 mg, 0.47 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 6-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (75 mg, 57 %).<m>Sm/z561.4 [M+H]<+>.
Etapa 4: A una solución de 6-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(1,2,2,6,6-pentametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (61 mg, 0.11 mmol) en CH<2>C<h>(1 mL) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.14 mL, 0.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El precipitado formado durante este tiempo se recogió por filtración, se lavó con CH<2>C<h>(3 veces) y se secó para proporcionar clorhidrato de 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (41 mg, 75 %) como un sólido amarillo.
MSm/z433.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-ck)<8>: 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.12 (dd,J= 8.2Hz, 1H), 7.40 (dd,J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J=1.9 Hz, 1H), 5.95 (tt,J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (t,J=14.2Hz, 2H), 2.77 (dd,J=14.2, 3.5 Hz, 2H), 1.76 (s,<6>H), 1.70 (s,<6>H); 2 H no observados (NH y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 16, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 17
Preparación del compuesto 7
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con<6>-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 75 mg, 0.25 mmol), 4-(3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 W-pirazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 150 mg, 0.36 mmol), y complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(M) con diclorometano (25 mg, 0.029 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (4 mL) y K<2>CO<3>acuoso 2.0 M (0.3 mL, 0.60 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de M eOH/C^Ch (<0 - 20>% de MeOH) para proporcionar 6-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (125 mg, 90%) como un sólido amarillo. MSm/z547.4 [M+H]+.
Etapa 2: A una solución de 6-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (125 mg, 0.23 mmol) en CH<2>Cl<2>(1 mL) se le añadió HCl 4 N en dioxano (3 mL, 12 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido amarillo que precipitó se recogió por filtración al vacío, se lavó con CH<2>Ch y Et<2>O y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (95 mg, 91 %).
MSm/z419.5 [M+H]+; RMN 1H (m etano l^)<8>: 9.11 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.11 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd,J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J=1.9 Hz, 1H), 5.97 (tt,J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.62-2.74 (m, 4H), 1.79 (s,<6>H), 1.64 (s,<6>H); 3 H no observados (2NH y OH).
Ejemplo 18
Preparación del compuesto 34
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con<6>-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 50 mg, 0.17 mmol), 1-[3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol (61 mg,<0 . 20>mmol), [<1>,<1>'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio(N) (13 mg, 0.17 mmol) y K<2>CO<3>(71 mg, 0.51 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron dioxano (4 mL) y agua (0.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0-20 % de MeOH) para proporcionar 6-(2-metoxi-4-pirazol-1-il-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) triazolo[4,5-c]piridazina (55 mg, 75 %) como un sólido amarillo. MSm/z433.5 [M+H]<+>.
Etapa 2: A una solución de 6-(2-metoxi-4-pirazol-1-il-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (55 mg, 0.13 mmol) en CH<2>C<h>(1 mL) se le añadió BBr<3>1 M en CH<2>C<h>(0.64 mL, 0.64 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h tras lo cual, la UPLC mostró el consumo completo del material de partida. La reacción se detuvo con MeOH (10 mL), se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(NH<4>OH al 2.5 %) (0 % a 30 % de MeOH/NH<4>OH) para proporcionar 5-pirazol-1 -il-2-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-<6>-il]fenol (38 mg, 71 %) como un sólido amarillo.
MSm/z419.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-cfe)<8>: 9.18 (s, 1H), 8.97-9.07 (m, 1H), 8.58 (d,J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J= 8.8Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.81 (d,J=1.3 Hz, 1H), 7.62 (d,J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd,J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd,J=2.4, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (tt,J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.52-2.65 (m, 4H), 1.66 (s,<6>H), 1.53 (s,<6>H).
Ejemplo 19
Preparación del compuesto 14
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 1,4-dibromo-2,5-difluoro-benceno (3.2 g, 12 mmol), 1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (2.95 g, 10.6 mmol) y Pd(dppf)ChCH<2>Cl<2>(430 mg, 0.50 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (50 mL) y K<2>CO<3>acuoso 2.0 M (15 mL, 30 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para proporcionar 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (1.51 g, 42 %) como un aceite marrón. MSm/z343.0, 345.0 [M+H]+.
Etapa 2: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con Pd(dppf)Ch-CH<2>Ch (200 mg, 0.23 mmol), 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (1.51 g, 4.40 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2.90 g, 11.4 mmol) y KOAc (1.73 g, 17.6 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se le añadió 1,4-dioxano (22 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (5-50 % de EtOAc) para proporcionar 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (1.54 g, 89 %) como un sólido parduzco.
RMN 1H (CDCla)<8>: 8.09 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (dd,J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (dd,J= 9.5,5.7 Hz, 1H), 5.38-5.51 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 3H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.39 (s, 12H).
Etapa 3: Se equipó un tubo de reacción secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 75 mg, 0.25 mmol), 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (199 mg, 0.51 mmol), y Pd(dppf)ChCH<2>Cl<2>(25 mg, 0.029 mmol). El tubo se selló con un tapón de rosca de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (1 mL) y K<2>CO<3>acuoso 2,0 M (0.3 mL, 0.6 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 6-[2,5-difluoro-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (96 mg, 72 %) como un sólido marrón. MSm/z523.4 [M+H]+;
Etapa 4: A una solución de 6-[2,5-difluoro-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) triazolo[4,5-c]piridazina (96 mg, 0.18 mmol) en CH<2>Ch (1 mL) se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 mL,<8>mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido amarillo que precipitó se recogió por filtración al vacío, se lavó con CH<2>Ch y Et<2>O y se secó para obtener clorhidrato de 6-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina.
MSm/z439.5 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-cfe)<8>: 9.56 (d,J=15.8 Hz, 1H), 8.97 (d,J=1<.6>Hz, 1H), 8.36 (d,J=12.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70-7.91 (m, 1H), 5.93 (tt,J=12.9. 4.1 Hz, 1H), 2.59-2.67 (m, 4H), 1.67 (s,<6>H), 1.56 (s,<6>H), 2 H no observados (2 NH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 19, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 20
Preparación del compuesto 53
Etapa 1: Se cargó un matraz secado en horno equipado con una barra de agitación magnética con 1-bromo-4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-benceno (100 mg, 0.42 mmol), ácido (4-metoxifenil)borónico (69.8 mg, 0.46 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) con diclorometano (17.1 mg, 0.021 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (1.0 mL) y K<2>CO<3>acuoso 1 M (0.5 mL, 0.5 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-10 % de EtOAc) para obtener 1-cloro-5-fluoro-2-metoxi-4-(4-metoxifenil)benceno (89.2 mg, 80 %) como un sólido blanquecino.
MSm/z267.8 [M+H]<+>; RMN<1>H(CDC<h>)<8>: 7.39 (dd,J=<8>.<8>, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d,J=9.5 Hz, 1H), 6.92 (d,J=<8 .8>Hz, 2H), 6.85 (d,J=6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Etapa 2: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 1-cloro-5-fluoro-2-metoxi-4-(4-metoxifenil)benceno (56 mg, 0.21 mmol), bis(pinacolato)diboro (<6 6 . 6>mg, 0.26 mmol), acetato de potasio (61.8 mg, 0.63 mmol) y cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (8.3 mg, 0.011 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se le añadió 1,4-dioxano (1.4 mL) y la reacción se calentó a 120 °C durante 64 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió K<2>CO<3>acuoso 1 M (0.7 mL, 0.7 mmol) seguido de 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 40.9 mg, 0.14 mmol), y complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II) diclorometano (<8 . 6>mg, 0.011 mmol). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0-30 % de MeOH) para producir 6-[5-fluoro-2-metoxi-4-(4-metoxifenil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (28.5 mg, 29 %). MSm/z491.5 [M+H]<+>.
Etapa 3: Se combinó 6-[5-fluoro-2-metoxi-4-(4-metoxifenil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c] piridazina (28.5 mg, 0.058 mmol) con diclorometano (2 mL) y BBr<3>1 N en diclorometano (0.6 mL, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadió metanol (0.5 mL) y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con MeOH (3 x 2 mL) y se secó al vacío para producir bromhidrato de 6-fluoro-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-[1,1'-bifenM]-3,4'-diol como un sólido blanquecino (11.3 mg, 36 %).
MSm/z463,5 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-de)<8>: 11.22 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.95 (d,J=12.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J=12.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J=11.7 Hz, 1H), 7.45 (dd,J=8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d,J=6.9 Hz, 1H), 6.91 (d,J=8.5 Hz, 2H), 5.94 (tt,J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.59 (d,J=12.0 Hz, 2H), 2.54 (d,J=10.1 Hz, 2H), 1.66 (s,<6>H), 1.52 (s,<6>H).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 21
Preparación del compuesto 35
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 4-bromo-5-fluoro-2-metoxi-anilina (1.0 g, 4.5 mmol), 1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (1.6 g, 5.5 mmol), Pd(dppf)Ch (340 mg, 0.45 mmol) y K<2>CO<3>(1.9 g, 14 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (20 mL) y agua (2 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-60%de EtOAc) para proporcionar 5- fluoro-2-metoxi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)anilina (1.25 g, 94 %) como un aceite incoloro. MSm/z292.3 [M+H]+.
Etapa 2: A una suspensión bien agitada de 5-fluoro-2-metoxi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)anilina (1.25 g, 4.29 mmol) en THF (40 mL) bajo un flujo de nitrógeno se le añadieron secuencialmente CsI (1.67 g, 6.44 mmol), I<2>(1.09 g, 4.29 mmol), CuI (0.41 g, 2.15 mmol) y tBuONO (1.33 mL, 10.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a 65-70 °C durante<6>h. Tras enfriar en un baño de agua helada, se filtró el sólido. El filtrado se diluyó con diclorometano (500 mL), se lavó con hidróxido amónico acuoso al 30 % (150 mL), tiosulfato de sodio (300 mL), salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-80 % de EtOAc) para proporcionar 4-(2-fluoro-4-yodo-5-metoxi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (0.92 g, 53 %) como un sólido parduzco. MSm/z403.1 [M+H]+.
Etapa 3: Se equipó un matraz secado al horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 4-(2-fluoro-4-yodo-5-metoxi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (0.92 g, 2.23 mmol), Pd(dppf)Ch (171 mg, 0.23 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1.17 g, 4.57 mmol) y KOAc (0.68 g, 6.85 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se le añadió 1,4-dioxano (10 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para proporcionar 4-(2-fluoro-5-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (0.745 g, 81 %) como un aceite claro. MSm/z403.3 [M+H]+.
Etapa 4: Se equipó un tubo de reacción secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 6- cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 98 mg, 0.33 mmol), 4-(2-fluoro-5-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (267 mg, 0.66 mmol), Pd(dppf)ChCH<2>Cl<2>(50 mg, 0.066 mmol) y K2CO3(276 mg, 2.0 mmol). El tubo se selló con un tapón de rosca de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 % a 25 % de MeOH) para proporcionar 6-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (150 mg, 42 %) como un sólido parduzco. MSm/z535.4 [M+H]+.
Etapa 5: se disolvió 6-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (80 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (2 mL) y se trató con BBr<3>1 N en diclorometano (0.74 mL, 0.74 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadió metanol (0.5 mL) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró en MeOH, el sólido resultante se filtró, se lavó con Et<2>O y se secó al vacío para producir dibromhidrato de 4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-<6>-il)fenol (33 mg, 41 %) como un sólido naranja:
MSm/z437.5 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-cfe)<8>: 11.51 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.92-9.03 (m, 1H), 8.07-8.16 (m, 2H), 8.03 (d,J=12.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J=<6 . 8>Hz, 1H), 5.93 (tt,J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2.63 (m, 4H), 1.66 (s,<6>H), 1.52 (s,<6>H); 1H no observado (NH u OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 21, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 22
Preparación del compuesto 54
Etapa 1: El ácido (4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenil)borónico (200 mg, 0.98 mmol) se combinó con 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (271 mg, 1.17 mmol) y el complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) con diclorometano (80.0 mg, 0.098 mmol), seguido de la adición de 1,4-dioxano (2.0 mL) y K<2>CO<3>acuoso 1 M (1.0 mL, 1.0 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se repartió entre EtOAc y H<2>O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0-20 % de EtOAc en hexanos para obtener 4-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (165.7 mg, 54 %) como un sólido blanquecino.
MSm/z311.0 [M+H]<+>; RMN<1>H (CDC<h>)<8>: 7.93 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.13 (dd,J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd,J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (dd,J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (dd,J=9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (td,J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.88 -2.01 (m, 1H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d,J=2.5 Hz, 1H).
Etapa 2: se combinó 4-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (48.0 mg, 0.15 mmol) con bis(pinacolato)diboro (49.0 mg, 0.19 mmol), acetato de potasio (45.5 mg, 0.46 mmol), cloro(2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2’-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (5.6 mg, 0.008 mmol) y 1,4-dioxano (1.0 mL). La mezcla se agitó a 120 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió K<2>CO<3>acuoso 1 M (0.5 mL, 0.5 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 30.0 mg, 0.102 mmol), y complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) con diclorometano (4.2 mg, 0.008 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante<6>h. A continuación, se repartió entre EtOAc y H<2>O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0-30 % de MeOH en CH<2>Cl<2>para producir 6-[3-fluoro-2-metoxi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (10.6 mg, 20 %). MSm/z535.5 [M+H]<+>.
Etapa 3: se combinó 6-[3-Fluoro-2-metoxi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) triazolo[4,5-c]piridazina (11 mg, 0.02 mmol) con diclorometano (0.5 mL) y BBr<3>1 N en diclorometano (0.10 mL, 0.10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se le añadió metanol (0.5 mL) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO<3>acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El material se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0-30 % de MeOH en C ^C h , y se purificó de nuevo por cromatografía en fase inversa sobre gel de sílice C18, eluyendo con 10-100 % de MeCN en H<2>O, para proporcionar clorhidrato de 2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c] piridazin-<6>-il]fenol (1.1 mg, 11 %).
MSm/z437.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (m e ta n o ^)<8>: 9.11 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.90 (dd,J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd,J=8.2, 6.9 Hz, 1H), 5.88-5.95 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 4H), 1.71 (s,<6>H), 1.56 (s,<6>H); 2 H no observados (NH y OH).
Ejemplo 23
Preparación del compuesto 81
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con<6>-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 85 mg, 0.29 mmol), ácido (7-metoxi-6-quinolil)borónico (70 mg, 0.35 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(N) (22 mg, 0.029 mmol) y K<2>CO<3>(811 mg, 0.58 mmol). El matraz se selló con un septo de goma, y después se evacuó y rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0 % a 30 % de MeOH) para proporcionar 7-metoxi-6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)quinolona (110 mg, 91 %) como un sólido de color canela. MSm/z418.4 [M+H]<+>.
Etapa 2: Se disolvió 7-metoxi-6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)quinolona (110 mg, 0.26 mmol) en CH<2>C<h>(2 mL) y se le añadió gota a gota BBr<3>1 N en diclorometano (1.3 mL, 1.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se le añadió metanol (5 mL) y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se concentró a presión reducida, el residuo se trituró en Et<2>O y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con CH<2>Cl<2>, Et<2>O y se secó para obtener bromhidrato de 6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)quinolin-7-ol (97 mg, 76 %) como un sólido naranja.
MSm/z404.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (m e ta n o ^)<8>: 9.21-9.25 (m, 2H), 9.11 (dd,J=5.7, 1.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.94 (dd,J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 1.81 (s,<6>H), 1.66 (s,<6>H); 2 H no observados (NH y OH).
Ejemplo 24
Preparación del compuesto 97
Etapa 1: A una disolución de 5-bromo-6-metoxi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol (360 mg, 1.5 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (90 mg, 2.25 mmol) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y después se le añadió SEMCl (400 pL, 2.25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la mezcla se detuvo con agua helada (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL X 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(2 % a 5 % de MeOH) para obtener la mezcla de 5-bromo-6-metoxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol y (5-metoxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-<6>-il)bromonio como un aceite marrón (416 mg, 75 %). MSm/z371 [M+H]+.
Etapa 2: Una mezcla de 5-bromo-6-metoxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol y (5-metoxi-2-metil-1-((2-(trimetilsil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bromonio (370 mg, 1 mmol), B<2>(pin<)2>(280 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Ch (73 mg, 0.1 mmol) y KOAc (196 mg, 2 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se agitó a 90 °C bajo N<2>durante 3 h. La solución se concentró para obtener una mezcla cruda de 6-metoxi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol y 2-(5-metoxi-2-metil-1((2-(trimet¡ls¡l¡l)etoxi)met¡l)-1H-benzo[d] imidazol-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1-io, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 3: Una mezcla de 6-metox¡-2-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,32-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-<1>H-benzo[d]¡m¡dazol y 2-(5-metox¡-2-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-1-¡o (150 mg, 0.51 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]t^azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (preparada en el Ejemplo 13, etapa 2, 147 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(73 mg, 0.1 mmol) y K<2>CO<3>(178 mg, 1.3 mmol) en<1>,<4>-dioxano-H<2>O (4 mL, 3/1, v/v) se agitó a 90 °C bajo N<2>durante 3 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH<2>C<h>/MeOH (0 % a 5 % de MeOH) para obtener una mezcla de 6-(6-metox¡-2-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]t^azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na y 6-(5-metox¡-2-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡l)-3-(2,,2,6,6-tetramet¡lp¡pe^d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]t^azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na como un aceite marrón (220 mg, 79 %). MSm/z551 [M+H]<+>.
Etapa 4: A una solución de una mezcla de 6-(6-metox¡-2-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pe^d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]t^azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na y 6-(5-metoxi-2-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pe^d¡n-4-¡l)-3H-/<'>1,2,3]t<^>azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (220 mg, 0.4 mmol) en CH<2>C<h>(1 mL) se le añadió TFA (912 mg,<8>mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró para obtener 6-(6-metoxi-2-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pe^d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]t^azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na en crudo, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (151 mg, 90 %). MSm/z421 [M+H]<+>.
Etapa 5: A una solución de 6-(6-metox¡-2-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pe^d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]pindazina (150 mg, 0.36 mmol) en C ^ C h (3 mL) se le añadió BBr<3>1.0 M en CH<2>Ch (3 mL, 3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se detuvo con MeOH (5 mL) y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %), se filtró, se concentró y se purificó por HPLC preparativa para obtener 2-met¡l-5-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pe^d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]t^azolo[4,5-c]p¡^daz¡n-6-¡l)-1H-benzo[d]imidazol-<6>-ol como un sólido amarillo (30 mg, 21 %).
MSm/z407.3 [M+H]<+>; RMN<1>H (m etano l^)<8>9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.83 -5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 -2.24 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.50 (s,<6>H), 1.35 (s,<6>H); 2 H no observados (NH y OH).
Ejemplo 25
Preparación del compuesto 92
Etapa 1: La 5-metox¡-2-n¡troan¡l¡na (7.2 g, 43 mmol) y el NBS (7.5 g, 43 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (70 mL) y se enfriaron a 0 °C. A continuación, se le añadió gota a gota TFA (3.2 mL, 43 mmol) a la mezcla. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se le añadió agua (100 mL) y el pH se ajustó a 8 añadiendo NaOH 2.5 M. El precipitado formado se recristalizó del metanol para obtener 4-bromo-5-metox¡-2-n¡troan¡l¡na como un sólido amarillo (9.65 g, 82 %). MSm/z247, 249 [M+H]+
Etapa 2: A una disolución de 4-bromo-5-metox¡-2-n¡troan¡l¡na (4.92 g, 20 mmol) y TEA (5.6 mL, 40 mmol) en CH<2>Cl<2>(50 mL) se le añadió TFAA (5.6 mL, 40 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró para obtener un intermedio crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (4 % a 10 % de EtOAc) para obtener N ^-brom o^-m etoxi^-nitrofenil^^^-trifluoroacetam ida como un sólido amarillo (4.5 g, 66 %). MSm/z343,345 [M+H]+.
Etapa 3: A una solución de W-(4-bromo-5-metoxi-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3.42 g, 10 mmol) y CS<2>CO<3>(9.78 g, 3 mmol) en DMF (50 mL) se le añadió Mel (3.8 mL, 25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadió NaOH 1 M (10 mL) y la reacción se agitó durante 1 h más. La mezcla se repartió entre EtOAc y H<2>O. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró para obtener 4-bromo-5-metoxi-N-metil-2-nitroanilina como aceite amarillo sin purificación adicional (2.34 g, 90 %). MSm/z261,263 [M+H]<+>.
Etapa 4: Una mezcla de 4-bromo-5-metoxi-N-metil-2-nitroanilina (2.0 g, 7.7 mmol) y Fe (4.3 g, 77 mmol) en ácido fórmico (20 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con MeOH (100 mL). El filtrado se concentró y después se repartió entre EtOAc y H<2>O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró para obtener 5-bromo-6-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol, que se utilizó para la etapa siguiente sin más purificación (1.63 g,<88>%).
RMN<1>H (400 MHz, CDCl<a>)<8>7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
Etapa 5: Una mezcla de 5-bromo-6-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (240 mg, 1 mmol), B<2>(pin)<2>(280 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(73 mg, 0.1 mmol) y KOAc (196 mg, 2 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se agitó a 90 °C bajo N<2>durante 3 horas. La solución se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el 6-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol crudo sin purificar para la etapa siguiente. MSm/z289 [M+H]<+>.
Etapa<6>: Una mezcla de 6-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol crudo anterior, 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 200 mg, 0.68 mmol), Pd(dppf)C<h>(50 mg,<0 . 06 8>mmol) y K<2>CO<3>(188 mg, 1.36 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se agitó a 90 °C bajo N<2>durante 3 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de M eOH/C^Ch<( 0>% a 5 % de MeOH) para obtener 6-(6-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina como un aceite marrón (228 mg, 80 %). MSm/z421 [M+H]<+>.
Etapa 7: A una solución de 6-(6-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (100 mg, 0.24 mmol) en C ^ C<h>(3 mL) se le añadió BBr<3>1 M en CH<2>C<h>(3 mL, 3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se detuvo con MeOH (5 mL) y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %), se filtró y concentró y se purificó por TLC preparativa eluyendo con CH<2>Cl/30 % de MeOH(con NH<4>OH al 2.5 %) para obtener 1-metil-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol, como un sólido amarillo (48 mg, 50 %).
MSm/z407.1 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-c^)<8>: 8.95(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (tt,J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.10-2.39 (m, 4H), 1.48 (s,<6>H), 1.33 (s,<6>H).
Ejemplo 26
Preparación del compuesto 94
Etapa 1: A una disolución de 5-bromo-6-metoxi-1H-indazol (250 mg, 1,1 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral<( 66>mg, 1.65 mmol) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y después se le añadió SEMCl (300 pL, 1.65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se detuvo con agua helada (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL X 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener el residuo crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch<( 0>% a 3 % de MeOH) para obtener una mezcla de 5-bromo-6-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol y 5-bromo-6-metoxi-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol como aceite marrón (315 mg, 80 %). MSm/z357, 359 [M+H]+.
Etapa 2: Una mezcla de 5-bromo-6-metox¡-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol y 5-bromo-6-metox¡-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol (300 mg, 0.84 mmol) y pd(dppf)Cl (<6>l mg, 0.084 mmol), B<2>(p¡n)<2>(235 mg, 0.924 mmol), Pd(dppf)Ch (61 mg, 0.084 mmol) y KOAc (165 mg, 1.68 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 mL) se ag¡tó a 90 °C bajo N<2>durante 3 h. La soluc¡ón se concentró para obtener una mezcla cruda de 6-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol y 6-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol, que se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MSm/z405 [M+H]<+>.
Etapa 3: Una mezcla de 6-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1 H-¡ndazol y 6-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,32-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol,<6> cloro-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (preparada en el ejemplo 13, etapa 2, 170 mg, 0.58 mmol), Pd(dppf)C<h>(42 mg, 0.058 mmol) y K<2>CO<3>(199 mg, 1.45 mmol) en<1>,<4>-d¡oxano-H<2>O (4 mL) se agitó a 90 °C bajo N<2>durante 3 h. La soluc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0 % a 3 % de MeOH) para obtener una mezcla de 6-(6-metox¡-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na y 6-(6-metox¡-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡na como un ace¡te marrón (217 mg, 70 %). MSm/z537 [M+H]<+>.
Etapa 4: a una soluc¡ón de 6-(6-metox¡-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na y 6-(6-metox¡-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡l p¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (217 mg, 0.4 mmol) en C ^ C h (1 mL) se le añad¡ó TFA (912 mg,<8>mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla se concentró para obtener la sal cruda del ác¡do 6-(6-metox/-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na tr¡fluoro acét¡co, que se ut¡l¡zó en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (150 mg, 90 %). MSm/z407 [M+H]<+>.
Etapa 5: A una soluc¡ón de 6-(6-metox¡-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡na (150 mg, 0.37 mmol) en CH<2>C<h>(3 mL) se le añad¡ó BBr<3 1>M en C ^ C<h>(3 mL, 3 mmol). La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La reacc¡ón se detuvo con MeOH (5 mL) y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %), se f¡ltró y se concentró para obtener el producto crudo, que se pur¡f¡có por TLC preparat¡va eluyendo con CH<2>Cl/30 %MeOH(con NH<4>OH al 2.5 %) para obtener 5-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-1H-¡ndazol-6-ol como un sól¡do amar¡llo (70 mg, 48 %).
MSm/z393.8 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<6>)<8>: 12.79 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.58-5.87 (m, 1H), 2.17-2.35 (m, 4H), 1.43 (s,<6>H), 1.26 (s,<6>H); 1 H no observado (NH).
Ejemplo 27
Preparac¡ón del compuesto 82
Etapa 1: Se mezcla 6-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (1.04 g, 3.6 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (preparada en el ejemplo 13, etapa<2>, 882 mg, 3 mmol), Pd(dppf)Ch<( 2 2 0>mg, 0.3 mmol) y K<2>CO<3>(828 mg,<6>mmol) en 1,4 d¡oxano<( 12>mL) y agua (3 mL) se agitó a 90 °C bajo N<2>durante 3 h. La soluc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un grad¡ente de MeOH/CH<2>Ch<( 0>a 5 % de MeOH) para obtener 6-metox¡-5-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-<1>-ona como un sól¡do amar¡llo anaranjado<(1>g, 79 %).
MSm/z421 [M+H]+; RMN 1H (CDCh)<8>8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.40 (d,J=5.0 Hz, 1H), 5.85- 5.67 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.26 -3.13 (m, 2H), 2.88 -2.72 (m, 2H), 2.28 (d,J=7.3 Hz, 4H), 1,27 (d,J=21.2 Hz, 12H).
Etapa 2: Una mezcla de 6-metox¡-5-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (210 mg, 0.5 mmol), NH<2>O H H C (69 mg, 1 mmol) y Et<3>N (0.17 mL, 1.25 mmol) en EtOH (4 mL) se ag¡tó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con Et<2>O y se secó para obtener la ox¡ma 6-metox¡-5-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona como un sólido blanco (174 mg, 80 %). MSm/z436 [M+H]+;
Etapa 3: A una soluc¡ón de ox¡ma 6-metox¡-5-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona<( 66>mg, 0.15 mmol) en CH<2>Ch (3 mL) se le añad¡ó BBr<3 1>M en CH<2>Cl<2>(2 mL, 2 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h, después se detuvo con MeOH (5 mL) y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %), se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para obtener la ox¡ma 6-h¡drox¡-5-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona como un sól¡do amar¡llo (33 mg, 52 %).
MSm/z421.9 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-d<6>)<8>: 10.93-11.19 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.67 (tt,J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.91-3.08 (m, 2H), 2.74-2.91 (m, 2H), 2.20 (dd,J=12.1, 3.3 Hz, 2H), 2.11 (t,J=12.3 Hz, 2H), 1.35 (s,<6>H), 1.18 (s,<6>H); 1 H no observado (NH u OH).
Ejemplo 28
Preparac¡ón del compuesto 42
Etapa 1: Una mezcla de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)p¡r¡daz¡n-3,4-d¡am¡na (preparada en el ejemplo 13, etapa 1,200 mg, 0.35 mmol) en tr¡et¡lortoform¡ato<( 8>mL) y HCl acuoso 4 N (1 gota) se ag¡tó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacc¡ón cruda se d¡luyó con MeOH para obtener una soluc¡ón clara y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de MeOH (NH<4>OH al 2.5 %)/CH<2>Cl<2>(0 a 20 % de MeOH/NH<4>OH) para obtener 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (144 mg, 70 %) como un ace¡te claro que se sol¡d¡f¡có a alto vacío. MSm/z294.5 [M+H]<+>.
Etapa 2: A una suspens¡ón de 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (95 mg, 0.32 mmol) en CHCh (0.5 mL) y MeOH (0.5 mL) se le añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (178 mg, 0.98 mmol). La reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 48 h. Los d¡solventes se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %)/CH<2>Cl<2>(0 a 10 % de MeOH/NH<4>OH) para obtener 6-bromo-3-cloro-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (80 mg,<6 6>%) como un sól¡do blanco.
Etapa 3: A una soluc¡ón de 6-bromo-3-cloro-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡na (25 mg, 0.07 mmol) en MeOH (1 mL) se le añad¡ó met¡lam¡na<8>M en MeOH (63 pL, 0.5 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C hasta obtener la convers¡ón completa del mater¡al de part¡da. La reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de MeOH (con NH<4>OH al 2.5 %)/CH<2>Cl<2>(0 a 30 % de MeOH/NH<4>OH) para obtener 3-cloro-N-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-am¡na (20 mg, 65 %) como un sól¡do claro. MSm/z323.2 [M+H]<+>.
Etapa 4: Una mezcla 3-cloro-N-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-am¡na (20 mg,<0 . 0 6 2>mmol), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno] d¡cloropalad¡o(II) (3.3 mg, 0.004 mmol) y 4-[3-(metox¡metox¡)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-p¡razol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 32 mg, 0.077 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 mL) se purgó con argón durante 10 m¡n. Después se le añad¡ó una soluc¡ón de carbonato de potas¡o (15 mg, 0.11 mmol) en agua (0.2 mL) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró a través de una pequeña almohad¡lla de Cel¡te (lavando con MeOH al 20 %/CH<2>Ch). La solución orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 - 20 % de MeOH) para obtener 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il) fenil]-N-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amina (17 mg, 68 %) como un sólido marrón claro. MSm/z575.4 [M+H]<+>.
Etapa 5: A la 3-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) imidazo[4,5-c]piridazin-6-amina (17 mg, 0.03 mmol) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 mL, 4 mmol). La reacción se agitó durante 4 h y después se filtró para recoger el precipitado sólido. El sólido se lavó de nuevo con éter dietílico y se secó para obtener clorhidrato de 2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol como un sólido amarillo (12.6 mg, 60 %).
MSm/z447.9 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-c/<4>) 8: 8.79 (s, 1H), 8.50-8.62 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.26-5.41 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 4 H no observados (3 NH y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 28, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniendo compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 29
Preparación del compuesto 3
Etapa 1: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (preparada en el ejemplo 29, etapa 1,60 mg, 0.15 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0.015 mmol), y 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 75 mg, 0.15 mmol), y Na<2>CO<3>(46 mg, 0.45 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0.4 mL) y la reacción se calentó a 90° C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-20 % de MeOH) para proporcionar 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c] piridazina (60 mg, 75 %) como un sólido amarillo. MSm/z546.2 [M+H]<+>.
Etapa 2: 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (35 mg, 0.05 mmol) se disolvió en 1 mL de metanol. Se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (500 pL, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró, se trituró con MeOH/éter al 20 % y el precipitado se filtró y se secó para obtener 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)fenol (25 mg, 86 %). MSm/z418.1 [M+H],RMN<1>H (metanol-d<4>) 8: 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.86 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J=1.6 Hz, 1H), 5.39-5.58 (m, 1H), 2.68 (t,J=13.9 Hz, 2H), 2.48 (dd,J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 H no observados (OH y 2 NH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 29, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 30
Preparación del compuesto 5
Etapa 1: Se agitó a 100 °C durante 24 h una mezcla de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (preparada en el ejemplo 13, etapa 1, 180 mg, 0.63 mmol) en trietilortoacetato (4 mL) y HCOOH (0.2 mL). A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (112 mg, 56 %). MSm/z308.2 [M+H]+.
Etapa 2: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 3-cloro-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (50 mg, 0.14 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0.015 mmol), 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 75 mg, 0.15 mmol), y Na<2>CO<3>(46 mg, 0.45 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0.25 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 20 % de MeOH) para proporcionar 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (60 mg, 66 %) como un sólido amarillo. MSm/z560.5 [M+H]+.
Etapa 3: A una solución de 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (45 mg, 0.05 mmol) en 1 mL de metanol se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (500 pL, 2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró, el residuo se trituró en MeOH/éter al 20 % y el precipitado se filtró y se secó para obtener hidrocloruro de 2-(6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (30 mg, 88 %) como un sólido amarillo.
MSm/z432.5 [M+H]+; RMN 1H (m e ta n o ^) 8: 8.74 (s, 1H), 8.31-8.44 (m, 2H), 7.79 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t,J=13.6 Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 H no observados (OH y 2 NH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 30, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniendo compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 31
Preparación del compuesto 1
Etapa 1: A una solución de 3,6-dibromopirazin-2-amina (504 mg, 2 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (0.35 mL, 2 mmol) en EtOH (2 mL) se le añadió DIEA (0.38 mL, 2 mmol). La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 180 °C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH (NH<4>OH al 2.5 %)/CH<2>Cl<2>(0-30 % de MeOH/NH<4>OH) para proporcionar 5-bromo-N2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirazina-2,3-diamina (0.35 g, 54 %). MSm/z328.0, 330.0 [M+H]<+>.
Etapa-2: La 5-bromo-N2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirazina-2,3-diamina (0.18 mg, 0.54 mmol) se disolvió en ácido fórmico (0.36 mL) y la solución resultante se calentó a 100 °C durante 3 h. La solución se concentró para obtener 5-bromo-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina cruda (0.18 g, 97 %). MSm/z338.1, 340.1 [M+H]<+>.
Etapa 3: Se equipó un matraz secado en horno con una barra de agitación magnética y se cargó con 5-bromo-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (50 mg, 0.15 mmol), 4-(3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-15-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 7, 62 mg, 0.15 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0.015 mmol), y Na<2>CO<3>(46 mg, 0.45 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y, a continuación, se evacuó y se rellenó con argón (se repitió un total de 3 veces). Se añadieron 1,4-dioxano (3 mL), agua (0.4 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0 20 % de MeOH) para proporcionar 5-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (60 mg, 75%) como un sólido amarillo. MSm/z546.4 [M+H]<+>.
Etapa 4: se disolvió 5-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (30 mg, 0.05 mmol) en metanol (1 mL), después se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (500 pL, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró, se trituró con MeOH/éter al 20 % y el precipitado se filtró y se secó para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenol (22 mg, 86 %) como un sólido amarillo.
MSm/z418.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-c/<4>) 8: 9.29 (s, 1H), 8.96-9.07 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.21-7.39 (m, 2H), 5.29-5.44 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.59 (s, 6H); 3 H no observados (OH y 2 NH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 31, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniendo compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplo 32
Preparación del compuesto 140
Etapa 1: A una solución de 5-bromo-2-cloro-piridin-3-ol (5 g, 23.9 mmol) en DMF (50 mL) se le añadió hidruro de sodio (1.2 g, 30 mmol, 60 % en masa en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se le añadió MOMCl (2.2 mL, 29.1 mmol) y la reacción se agitó durante una hora más. La reacción se detuvo con agua y se repartió entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-25 % de EtOAc) para obtener 5-bromo-2-cloro-3-(metoximetoxi)piridina (4.8 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCla) 8: 8.14 (d,J=2.1 Hz, 1H), 7.66 (d,J=2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
Etapa 2: Una mezcla 5-bromo-2-cloro-3-(metoximetoxi)piridina (1 g, 3.96 mmol), 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.5 g, 5.40 mmol), complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)diclorometano (0.33 g, 0.40 mmol) y acetato de potasio (1.3 g, 13 mmol) se purgó con argón. Se añadieron 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para obtener 2-cloro-3-(metoximetoxi)-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridina (1.2 g, 93 %).
MSm/z324.2 [M+H]+, RMN 1H (CDCla) 8: 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d,J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (d,J=6.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.74 (td,J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.61-1.78 (m, 3H).
Etapa 3: En un vial de microondas se le añadió 2-cloro-3-(metoximetoxi)-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridina (110 mg, 0.34 mmol), tributil(tributilestanil)estanano (410 mg, 0.71 mmol,), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg, 0.03 mmol) y cloruro de litio (90 mg, 2.0 mmol). La mezcla se purgó con argón. Se le añadió 1,4-dioxano (2 mL), y la reacción se calentó en el microondas durante 1.5 h a 150 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para obtener 3-(metoximetoxi)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(tributilstanil)piridina (106 mg, 55 %).
MSm/z580.6 [M+H], RMN 1H (CDCh) 8: 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 4.03 (br d,J=11.6 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26-1.40 (m, 18H), 1.11-1.18 (m, 6H), 0.90 (t,J=7.3 Hz, 9H).
Etapa 4: En un vial de microondas se añadió 3-(metoximetoxi)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(tributilstanil)piridina (0.11 g, 0.19 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (300 mg, 0.10 mmol) tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0.01 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). Se roció la mezcla con argón y se calentó en el microondas durante 1.5 h a 150 °C. Se eliminó el disolvente y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0 15 % de MeOH) para obtener 6-(2-(metoximetoxi)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-W-metil-W-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (0.04 g, 72 %) con impurezas menores. MSm/z548.6 [M+H]+. El compuesto se utilizó en el siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: A una solución de 6-(2-(metoximetoxi)-4-(4-metil-1H-imidazo/-1-il)fenil)-W-metil-W-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (0.02 g, 0.04 mmol) en MeOH (0.5 mL) se le añadió HCl 4.0 M en dioxano (1 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Ch (0-15 % de MeOH) para obtener 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]piridazin-6-il)piridin-3-ol (7 mg) como un sól¡do amar¡llo.
MSm/z420.5 [M+H], RMN 1H (metanol-d^ 8: 9.13-9.20 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d,J= 8.9Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 597 (dt,J=1.1, 5.5 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 6H), 1.64 (s, 6H); 3H no observados (1 OH y 2 NH).
Ejemplo 33
Preparac¡ón del compuesto 136
Etapa 1: 1-Tetrah¡drop¡ran-2-¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razol (5.57 g, 20.0 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-fluoro-p¡r¡d¡na (4.01 g, 19.05 mmol), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno(d¡cloropalad¡o(N) (493.4 mg, 0.60 mmol), 1,4-d¡oxano (20.0 mL) y carbonato de potas¡o acuoso (2.0 M, 12.0 mL) se comb¡naron, se purgaron con argón y se ag¡taron a 80 °C durante 3 h. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de EtOAc/hexanos (0-60 % de EtOAc) para obtener 2-cloro-3-fluoro-5-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡na (3,89 g, 73 %). MSm/z282.3 [M+H]<+>.
Etapa 2: Se comb¡naron cloruro de níquel(II) (484.4 mg, 2.04 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (2.14 g, 8.14 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (11.0 mL), se desgas¡f¡caron con argón y se ag¡taron a 50 °C durante 45 m¡n. Se mezclaron 2- cloro-3-fluoro-5-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡na (286.7 mg, 1.02 mmol) y 3-cloro-7-(2,2,6,6,-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)-5,6-d¡h¡drop¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na (300.0 mg, 1.02 mmol), se desgas¡f¡có la reacc¡ón con argón y se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacc¡ón se repart¡ó entre CH<2>C<h>, MeOH, salmuera e h¡dróx¡do de amon¡o acuoso (30 %) (aprox¡madamente 9:1:5:5). La capa acuosa se extrajo dos veces con CH<2>C<h>/MeOH (9:1) y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-30 % de MeOH con 2.5 % v/v del ad¡t¡vo h¡dróx¡do de amon¡o acuoso al 30 %) para produc¡r 3- [3-fluoro-5-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)-2-p¡r¡d¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)-5,6-d¡h¡drop¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na (735.0 mg, 19 %). MSm/z506.4 [M+H]<+>.
Etapa 3: se d¡solv¡ó 3-[3-fluoro-5-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)-2-p¡r¡d¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)-5,6-d¡h¡drop¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na (413.7 mg, 0.82 mmol) en metóx¡do de sod¡o metanól¡co (25 % en peso, 15. 0 mL) y se agitó a 50 °C. La reacc¡ón se repart¡ó entre CH<2>Cl<2>y H<2>O, la capa acuosa se extrajo con CH<2>C<h>y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se comb¡nó con d¡óx¡do de manganeso (act¡vado, 3.56 g, 41.11 mmol) en CH<2>C<h>(6.0 mL) y se ag¡tó a 50 °C en un tubo sellado durante 16 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se enjuagó con CH<2>C<h>mín¡mo. El f¡ltrado se comb¡nó con d¡óx¡do de manganeso (act¡vado, 3.7 g, 42.5 mmol) y se ag¡tó a 60 °C en un tubo sellado durante 24 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te, se enjuagó con CH<2>Cl<2>/MeOH y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de MeOH/CH<2>C<h>(0-100 % de MeOH con 2.5 % v/v de ad¡t¡vo de h¡dróx¡do de amon¡o acuoso al 30 %) para produc¡r 3-[3-metox¡-5-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)-2-p¡r¡d¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l)p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na (47.3 mg, 11 %). MSm/z516.3 [M+H]<+>.
Etapa 4: se comb¡naron 3-[3-metox¡-5-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)-2-p¡r¡d¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l) p¡rrolo[2,3-c] p¡r¡daz¡na (47.3 mg, 0.09 mmol) y tr¡bromuro de boro (1.0 M en C ^C h , 2.0 mL, 2.0 mmol) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente bajo argón durante 20 h. La reacc¡ón se detuvo ¡nversamente en MeOH y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna C18 de fase ¡nversa, eluyendo con un grad¡ente de 0-100 % de CH<3>CN en H<2>O (ad¡t¡vo TFA al 0.1 % v/v) para produc¡r clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-4-p¡per¡d¡l) p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol (33.6 mg, 75 %).
MSm/z418.4 [M+H], RMN1H (metanol-c^) 5: 9.53 (s, 1H), 8.79 (d,J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (d,J=3.1 Hz, 1H), 8.67 (br s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d,J=3.4 Hz, 1H), 5.57 (tt,J=13.1,2.8 Hz, 1H), 2.61 (t,J=13.1 Hz, 2H), 2.42 (dd,J=13.4, 2.7 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 5.55 (s, 6H), 3 H no observados (2 NH y OH).
Ejemplo 34
Preparación del compuesto 141
Etapa 1: se combinaron cloruro de níquel(II) hexahidratado (515.8 mg, 10.6 mmol), trifenilfosfina (11.1 g, 42.3 mmol) y W,A/-dimetilformamida (52.5 mL), se desgasificaron con argón y se agitaron a 50 °C durante 45 min. Se añadieron 2-cloro-3-fluoro-5-(1 -tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridina (1.49 g, 5.3 mmol) y 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) piridazin-3,4-diamina (1.5 g, 5.3 mmol), se desgasificó la reacción con argón y se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacción se repartió entre CH<2>C<h>, MeOH, salmuera e hidróxido de amonio acuoso (30 %) (aproximadamente 9:1:5:5). La capa acuosa se extrajo dos veces con CH<2>C<h>/MeOH (9:1) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna C18 de fase inversa, eluyendo con 0-100 % de CH<3>CN en H<2>O para producir 6-[3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (540.0 mg, 21 %). MSm/z495.5 [M+H]<+>.
Etapa 2: Se disolvió 6-[3-Fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (102.0 mg, 0.21 mmol) en metóxido de sodio metanólico (25 % en peso, 4.0 mL) y se agitó a 50 °C durante 2 h. La reacción se repartió entre CH<2>C<h>y H<2>O, la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0-100 % de MeOH con 2.5 % v/v de aditivo de hidróxido de amonio acuoso al 30 %) para producir 6-[3-metoxi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (48,1 mg, 46 %). MSm/z507.4 [M+H]<+>.
Etapa 3: se combinaron 6-[3-metoxi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilopirazol-4-il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (48.1 mg, 0.095 mmol), W,A/-dimetilformamida (3,0 mL) y reactivo de Bredereck (0.2 mL, 0.99 mmol) y se agitó a 100 °C durante 20 min. La reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre salmuera y CH<2>Cl<2>, y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 3-[3-metoxi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (50.9 mg, 104 %). MSm/z517.3 [M+H]<+>.
Etapa 4: se combinaron 3-[3-metoxi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) imidazo[4,5-c]piridazina (50.9 mg, 0.099 mmol) y tribromuro de boro (1.0 M en CH<2>C<h>, 2.0 mL, 2.0 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. La reacción se detuvo en forma inversa en MeOH y se concentró. El residuo se purificó en una columna C18 de fase inversa, eluyendo con CH<3>CN al 0-100 % en H<2>O (aditivo TFA al 0.1 % v/v), y posteriormente se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-100 % (2.5 % v/v de aditivo hidróxido de amonio acuoso al 30 %) en CH<2>C<h>para producir 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol (12.3 mg, 25 %).
MSm/z419.4 [M+H]+; RMN1H (metanol-ck) 5: 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 5.50 (br t,J=12.7 Hz, 1H), 2.67 (br t,J=13.0 Hz, 2H), 2.41 (br d,J=11.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 3 H no observados (2 NH y OH).
Ejemplo 35
Preparación del compuesto 117
Etapa 1: Se combinaron 1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (105.0 mg, 0.38 mmol), 4,7-dibromo-1 H-benzotriazol (195.7 mg, 0.71 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino(ferroceno)dicloropaladio(II) (16.1 mg, 0.020 mmol), 1,4-dioxano (2.0 mL) y carbonato de potasio acuoso (1.0 M, 1.0 mL) y se agitaron a 80 °C durante 16 h. La reacción se repartió entre EtOAc, H<2>O y AcOH, y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-100 % de EtOAc) para obtener 7-bromo-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-1 H-benzotriazol (67.6 mg, 51 %). MSm/z348.2 [M+H]<+>.
Etapa 2: se combinaron 7-bromo-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-1 H-benzotriazol (67.6 mg, 0.19 mmol), carbonato de cesio (238.5 mg, 0.73 mmol), acetonitrilo (2.0 mL), y 1-(clorometil)-4-metoxi-benceno (70.0 pL, 0.516 mmol) y agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y H<2>O. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (0-100 % de EtOAc) para obtener 7-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il) benzotriazol (26.4 mg, 29 %). MSm/z490.3 [M+Na]<+>.
Etapa 3: se combinaron 7-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol (26.4 mg, 0.056 mmol), cloro(2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (4.8 mg, 0.0065 mmol), bis(pinacolato)diboro (18.5 mg, 0.072 mmol), y acetato de potasio (secado a 250 °C al vacío inmediatamente antes de su uso, 21.7 mg, 0.22 mmol), y 1,4-dioxano (1.0 mL), se desgasificaron con argón y se agitaron a 110 °C durante 1 h. Se añadieron 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (del Ejemplo 13, etapa 2, 16,6 mg, 0.0563 mmol), cloro(2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)paladio(N) (4.1 mg, 0.006 mmol), y carbonato de potasio acuoso (1.0 M, 0.5 mL), se desgasificó la solución con argón y se agitó a 80 °C durante 64 h. La reacción se repartió entre EtOAc y H<2>O, y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0-30 % de MeOH) para producir 6-[3-[(4-metoxifenil)metil]-7-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c] piridazina (9.2 mg, 25 %). MSm/z648.7 [M+H]<+>.
Etapa 4: se disolvió 6-[3-[(4-metoxifenil)metil]-7-(1-tetrahidropiran-2-ilopirazol-4-il)benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (9.2 mg, 0.014 mmol) en ácido trifluoroacético (2.0 mL) y se agitó a 60 °C durante 2 h. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió en una columna C18 de fase inversa, eluyendo con 0-100 % de CH<3>CN en H<2>O (0.1 % v/v de aditivo TFA) para producir ácido 6-[7-(1H-pirazol-4-il)-3H-benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4, 5-c]piridazina-2,2,2-trifluoroacético (1.7 mg, 21 %).
MSm/z444.5 [M+H]+; RMN 1H (metanol-ck) 5:9.24(br s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.37-8.41 (m, 1H), 7.91 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.03 (ddd,J=16.1, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 6H), 1.61-1.70 (m, 6H), 3 H no observados (NH).
Ejemplo 36
Preparación del compuesto 105
Etapa 1: A una solución de 2-hidroxiacetato de metilo (218 mg, 2.37 mmol) en THF (3 mL) se le añadió NaH (93 mg, 2.33 mmol, 60 % en masa) a 0 °C. La reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, y a la suspensión resultante se le añadió lentamente a una solución de 4,6-dicloropiridazin-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2.37 mmol) en THF (3 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con NH<4>Cl acuoso saturado y se diluyó con EtOAc y H<2>O. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (20-50 % de EtOAc) para obtener 6-cloro-4-(2-metoxi-2-oxoetoxi)piridazin-3-carboxilato de metilo (284 mg, 46 %) como un sólido blanco. MSm/z261.4 [M+H]<+>.
Etapa 2: A una solución de 6-cloro-4-(2-metoxi-2-oxoetoxi)piridazin-3-carboxilato de metilo (284 mg, 1.09 mmol) en THF (11.0 mL) se le añadió metóxido de sodio (0.22 mL, 1.2 mmol, 5.4 mol/L en MeOH) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se detuvo con HCl 1 M. La mezcla se repartió entre H<2>O y EtOAc, y las fases orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera y se concentraron para obtener 3-cloro-7-hidroxifuro[3,2-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (230 mg, 92 %) como un sólido blanquecino. MSm/z229.2 [M+H]<+>.
Etapa 3: Una mezcla de complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-diclorometano de dicloruro de paladio(II) (18 mg, 0.022 mmol), 4-(3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (118 mg, 0.29 mmol), 3-cloro-7-hidroxifuro[3,2-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (50 mg, 0.22 mmol) y K<2>CO<3>acuoso 2 M (0.22 mL, 0.44 mmol) en dioxano (1 mL) se roció con argón durante 10 minutos, después se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, lavando con MeOH. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(5-20 % de MeOH) para producir 7-hidroxi-3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (75 mg, 71 %) como un sólido marrón claro. MSm/z481.4 [M+H]<+>.
Etapa 4: A una solución de 7-hidroxi-3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c] piridazin-6-carboxilato de metilo (280 mg, 0.58 mmol) en DMSO (7 mL) se le añadió NaOH acuoso 1 M (1.5 mL, 1.5 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron DMF (7 mL), Cs<2>CO<3>(360 mg, 1,1 mmol) y 1,1,1-tr¡fluoro-A/-fenil-A/-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (300 mg, 0.84 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre CH<2>Cl<2>y H<2>O, y la capa acuosa se extrajo una vez con CH<2>Cl<2>. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (20-60 % de EtOAc) para obtener trifluorometanosulfonato de 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) fenil)furo[3,2-c]piridazin-7-ilo (43 mg, 13 %) como un sólido blanco. MSm/z555.2 [M+H]<+>.
Etapa 5: Una mezcla de 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (27 mg, 0.10 mmol), complejo de diclorometano de 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II) (7 mg, 0.0085 mmol), trifluorometanosulfonato de 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c] piridazin-7-ilo (43 mg, 0.078 mmol), y K<2>CO<3>acuoso 2 M (0.12 mL, 0.24 mmol) en dioxano (0.5 mL) se roció con argón durante 10 minutos y después se calentó a 90 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite, lavando con MeOH. Las capas orgánicas se recogieron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-50 % de MeOH) para producir 3-(2-(metoximetoxi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazina (7 mg, 16 %) como una película amarilla. MSm/z544.5 [M+H]+.
Etapa 6: se disolvió 3-(2-(metoximetil)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazina (7 mg, 0.013 mmol) en MeOH (0.5 mL). Se le añad¡ó HCl (0.3 mL, 1.2 mmol, 4M en dioxano) y la reacción se agitó a 40 °C durante 30 min. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con MeCN/H<2>O al 0 -100 % (TFA al 0.1 %). El producto se disolvió en HCl (2 mL, 1.25 M en MeOH) y se concentró para obtener clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il)fenol como una película amarilla (2.0 mg, 34 %).
MSm/z416.5 [M+H]+; RMN 1H (m etano l^) 8: 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.92 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.60-1.66 (m, 6H), 3H no observados (2 NH y OH).
Ejemplo 37
Preparación del compuesto 163
Etapa 1: una mezcla de Pd<2>(dba)<3>(4.3 mg, 0.0047 mmol), (Me)<4>tButilXPhos (5.8 mg, 0.012 mmol), tolueno (0.6 mL) y 1,4-dioxano (0.15 mL) se roció con argón, después se calentó a 120 °C durante 5 min y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron K<3>PO<4>anhidro (41.0 mg, 0.19 mmol), triazol (9.5 mg, 0.11 mmol) y trifluorometanosulfonato de 3-(metoximetoxi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpipe<n>din-4-il)-3H-[1,2,3]t<n>azolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenilo (Ejemplo 13, etapa 4, 50.0 mg, 0.091 mmol) y la mezcla de reacción se roció con argón y se agitó a 120 °C durante 2 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH//CH<2>Cl<2>(0-30 % de MeOH) para obtener 6-(2-(metoximetoxi)-4-(2H-1,2,3-t<n>azol-2-il)fenN)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (30.0 mg, 71 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS m/z 464.4 [M+H]<+>.
Etapa 2: se disolvió 6-(2-(metoximetoxi)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (30.0 mg, 0.065 mmol) en metanol (0.5 mL) y se le añadió HCl en dioxano (1.0 mL, 4.0 mmol, 4.0 mol/L). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 1 h y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/NH<4>OH/CH<2>Cl<2>(0-30 % de MeOH/NH<4>OH al 2.5 %) para producir 2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol (19.0 mg, 70 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
MS m/z 420.5 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-c/<4>) 8: 9.09 (s, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.71-7.83 (m, 2H), 5.74-5.94 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (s, 6H); 2 H no observados (NH y OH).
Ejemplo 38
Preparación del compuesto 171
Etapa 1: A una solución de 3,4,6-tricloropiridazina (20.04 g, 106 mmol) en una mezcla de THF y DMSO (5:1, 200 mL) se le añadió bencenosulfinato de sodio (18.6 g, 111.1 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. La conversión completa se observó en 40 minutos. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>. El volumen de disolvente se redujo por evaporación. La recristalización a partir de EtOAc/hexanos produjo 3,6-dicloro-4-(fenilsulfonil)piridazina (28.5 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco.
MS m/z 289.0 [M+H]<+>; RMN<1>H (CDC<h>) 8: 8.34 (s, 1H), 8.07 -7.98 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.68 -7.61 (m, 2H).
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo se le añadieron 3,6-dicloro-4-(fenilsulfonil)piridazina (1.0 g, 3.46 mmol), (3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (1.3 g, 5.2 mmol), K<2>CO<3>(2.18 g, 15.6 mmol) y dioxano (14.0 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 6-cloro-W-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-4-(fenilsulfonil)piridazin-3-amina cruda que se utilizó en el siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z 427.2, 429.2 [M+H]<+>; RMN<1>H (CDCl<a>) 8: 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.64 -7.61 (m, 2H), 6.73 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.04 -4.88 (m, 1H), 4.34 (d,J= 50.0 Hz, 1H), 1.81 -1.72 (m, 1H), 1.61 -1.49 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H); 1H (NH) no observado.
Etapa 3: La mezcla cruda de la etapa 2 se disolvió en dioxano (8 mL) y DMSO (2 mL). Se le añadió NaN<3>(400.0 mg, 6.15 mmol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (4 veces) para eliminar el DMSO. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron para proporcionar 4-azido-6-cloro-A/-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina cruda como un aceite marrón oscuro que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
MS m/z 328.2, 330.2 [M+H]<+>; RMN<1>H (CDCl<s>) 8: 6.88 (s, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 2H), 4.33 (d,J= 50.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 - 1.35(m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.11 (s, 6H); 1H (NH) no observado.
Etapa 4: El producto crudo de la etapa 3 se disolvió en CH<2 O 2>(10 mL) y AcOH (2 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se le añadió malla de cinc (640.0 mg, 9.8 mmol) por porciones y la mezcla se agitó durante 3 h a 0 °C. Una vez completada, la reacción se detuvo con NaHCO<3>acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-30 % de MeOH) para obtener 6-cloro-N3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina (860.0 mg, 82 % de rendimiento en 3 etapas).
MS m/z 302.2, 304.2 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<e>) 5: 6.46 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.02 (d,J =7.5 Hz, 1H), 4.76 -4.62 (m, 1H), 4.45 (d,J= 55.0 Hz, 1H), 1.61 -1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 1H (NH) no observado.
Etapa 5: Se enfrió a 0 °C una disolución de 6-cloro-N3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina (860 mg, 2.8 mmol) en AcOH<( 6>mL). Se disolvió NaNO<2>(280 mg, 4.0 mmol) en agua (1 mL) y la solución se le añadió lentamente gota a gota a la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla se calentó gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante<1>h a temperatura ambiente. Tras completarse, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0-10 % de MeOH) para proporcionar bisclorhidrato de 6-cloro-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (450 mg, rendimiento del 50 %).
MS m/z 313.1, 315.1 [M+H]<+>; RMN<1>H (DMSO-d<e>) 5: 9.87 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 5.30 (d,J= 45.0 Hz, 1H), 3.08 (t,J= 13.6 Hz, 1H), 2.61 -2.54 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); los 2H adicionales se deben a la sal bis HCl.
Etapa<6>: Se cargó un vial de tapón de rosca seco con 6-cloro-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (200.0 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(70.0 mg, 10 mol %) y 2-(4-cloro-2-(metoximetoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (270.0 mg, 0.90 mmol). El vial se evacuó al vacío y se purgó con argón, seguido de la adición de dioxano (2.2 mL) y solución acuosa de K<2>CO<3>(2.0 M, 0.8 mL, 1.92 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h. Una vez completado, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>Cl<2>(0-15 % de MeOH) para producir 6-(4-cloro-2-(metoximetoxi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridazina (279.0 mg, 97 %) como un sólido parduzco. MS m/z<4 4 9>.<4>,<4 5 1 .4>[M+H]<+>.
Etapa 7: Se cargó un vial de tapón de rosca seco con 6-(4-cloro-2-(metoximetoxi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (40.0 mg, 0.9 mmol), bis(pinacolato)diboro (30.0 mg, 0.12 mmol), Pd X-Phos G3 (4.0 mg, 0.05 mmol) y KOAc (18.0 mg, 0.18 mmol). El vial se evacuó al vacío y se rellenó con argón. El ciclo argón/vacío se realizó al menos tres veces y después se le añadió dioxano (0.5 mL) al vial bajo presión de Ar. A continuación, se calentó la reacción a 100 °C durante 2 h. Se utilizó 3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6-(2-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridazina para la siguiente etapa sin aislamiento. MS m/z 541.4 [M+H]<+>.
Etapa<8>: A la mezcla de la etapa 7, se le añadió K<2>CO<3>acuoso 2 M (0.1 mL), Pd X-Phos G3 (4.0 mg, 0.05 mmol) y 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (20.0 mg, 0.11 mmol). A continuación, la reacción se calentó a 100 °C durante 12 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH<2>C<h>(0-30 % de MeOH) para obtener 4-(4-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3-(metoximetoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (35 mg, 75 % de rendimiento). MS m/z 522.4 [M+H]<+>.
Etapa 9: A la solución de 4-(4-(3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3-(metoximetoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (35,0 mg, 0.067 mmol) en diclorometano (1.0 mL) y MeOH (100 pL) se le añadió HCl 2.0 M en Et<2>O (1.5 mL, 0.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El volumen de disolvente se redujo por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/NH<4>OH/CH<2>C<h>(0-30 % de MeOH/NH<4>OH al 2.5 %) para producir 4-(4-(3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3-hidroxifenil)-1-metil piridin-2(1H)-ona (16.0 mg, rendimiento del 50 %) como un sólido de color canela.
MS m/z 478.4 [M+H]<+>; RMN<1>H (metanol-d<4>) 5: 9.19 (s, 1H), 8.23 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.00 (br d,J= 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.30 -6.21 (m, 1H), 5.42 (d,J= 50 Hz 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.80 -2.69 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (s, 3H); 2H no observados (NH y OH).
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 38, más arriba, se prepararon compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los materiales de partida apropiados, los reactivos adecuados y las condiciones de reacción, obteniéndose compuestos como los seleccionados entre:
Ejemplos biológicos
Los siguientes ejemplos biológicosin vitrodemuestran la utilidad de los compuestos de la presente descripción para tratar la enfermedad de Huntington.
Para describir con más detalle y ayudar a comprender la presente descripción, se ofrecen los siguientes ejemplos biológicos no limitativos para ilustrar con más detalle el alcance de la descripción y no deben interpretarse como una limitación específica del alcance de la misma. Las variaciones de la presente descripción que puedan conocerse en la actualidad o desarrollarse posteriormente, y que un experto en la materia pueda determinar, se consideran incluidas en el ámbito de la presente descripción y de acuerdo con lo reivindicado a continuación.
Los compuestos de Fórmula (I) se probaron utilizando el ensayo Meso Scale Discovery (MSD) proporcionado en la Solicitud Internacional No. PCT/US2016/066042, presentada el 11 de diciembre de 2016 y que reclama prioridad a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos U.S. 62/265,652 presentada el 10 de diciembre de 2015, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia.
El ensayo de la proteína huntingtina endógena utilizado en el Ejemplo 1 se desarrolló utilizando la plataforma de ensayo de electroquimioluminiscencia MSD basada en ELISA.
Ejemplo 1
Ensayo de la proteína huntingtina endógena
Las placas Meso Scale Discovery (MSD) de 96 o 384 pocillos se recubrieron durante la noche a 4 °C con MW1 (poliglutamina expandida) o anticuerpo monoclonal MAB2166 (para captura) a una concentración de 1 pg/mL en PBS (30 pL por pocillo). A continuación, las placas se lavaron tres veces con 300 pL de tampón de lavado (Tween-20 al 0.05 % en PBS) y se bloquearon (100 pL de tampón de bloqueo; BSA al 5 % en p Bs ) durante 4 5 horas a temperatura ambiente con agitación rotatoria y después se lavaron tres veces con tampón de lavado.
Las muestras (25 pL) se transfirieron a la placa MSD recubierta de anticuerpos y se incubó durante toda la noche a 4 °C. Tras retirar los lisados, se lavó la placa tres veces con tampón de lavado y se añadieron a cada pocillo 25 pL de anticuerpo secundario #5656S (Cell Signaling; monoclonal de conejo) (diluido a 0.25 pg/mL en Tween-20 al 0.05 % en tampón de bloqueo) y se incubaron con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la incubación con el anticuerpo secundario, se enjuagaron los pocillos con tampón de lavado, tras lo cual se añadieron a cada pocillo 25 pL de anticuerpo de detección secundario SULFO TAG de cabra anticonejo (aspecto necesario del sistema MSD) (diluido a 0.25 pg/mL en Tween-20 al 0.05 % en tampón de bloqueo) y se incubaron con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de enjuagar tres veces con tampón de lavado, se añadieron 150 pL de tampón de lectura T con tensioactivo (MSD) a cada pocillo vacío, y se tomaron imágenes de la placa en un generador de imágenes SI 6000 (MSD) de acuerdo con las instrucciones del fabricante proporcionadas para placas de 96 o 384 pocillos. Los valores resultantes de IC<50>(pM) para los compuestos ensayados se muestran en la Tabla 1.
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de prueba descritos en el presente documento tenían los siguientes valores de IC<50,>un valor de IC<50>entre > 3 pM y < 9 pM se indica con una sola estrella (*), un valor de IC<50>entre > 1 pM y < 3 pM se indica con dos estrellas (**), un valor de IC<50>entre > 0.5 pM y < 1 pM se indica con tres estrellas (***), un valor de IC<50>entre > 0.1 pM y < 0.5 pM se indica con cuatro estrellas (****) y un valor de IC<50>de < 0.1 pM se indica con cinco estrellas (*****).
Comp IC50 Comp IC<50>Comp IC<50>
1<****>62<*****>121<*****>
2<****>63<*****>122<**>
3<*****>64<**>123<*>
4*****65 *** 124*****
5<*****>66<*****>125<****>
6 *** 67<*****>126<****>
7<*****>68<*****>127<*****>
8<**>69<*****>128<*****>
9<**>70<*****>129<*****>
10<*****>71<****>130<*****>
11<**>72<****>131<*****>
12<****>73<*****>132 ***
13<****>74<****>133<****>
14<****>75<****>134<*****>
15<**>76<****>135<*****>
16<****>77<*****>136<*****>
17<*****>78<**>137<*****>
18<*****>79 *** 138<****>
19<**>80<****>139<****>
20<*****>81<**>140<*****>
21<**>82<****>141<*****>
22*****83*****142*****
23<*****>84<**>143<*****>
24<*****>85<**>144<*****>
25<*****>86<**>145<**>
26<*****>87<****>146<**>
27<*****>88<****>147<**>
28<**>89<****>148<*****>
29<*****>90<****>149<**>
30 *** 91<**>150<*****>
31<*****>92<**>151<*****>
32<****>93<*****>152<****>
33 *** 94 *** 153<*****>
34<****>95<****>154<*****>
35<*****>96<*****>155<*>
36<****>97<*****>156<****>
37<*****>98<*****>157<****>
38<*****>99<*****>158<*****>
39<*****>100<**>159<*****>
40<*>101 *** 160<****>
42<****>102<*****>161<*****>
43 *** 103<****>162<*****>
46 *** 104<*****>163<*****>
47<**>105<*****>164<*****>
48<****>107<*****>165<*****>
49<**>108<*****>166<****>
50<****>109<*****>167<**>
51<****>110<****>168<*****>
52 *** 111<*****>169<*****>
53<*****>112<*****>170<**>
54<*****>113<*****>171<****>
55<****>114<**>172<****>
56<****>115<****>173<*****>
57<*****>116<*****>174<*****>
58<****>117<*>175 ***
59<*****>118<**>176<*****>
60<**>119<****>
61**120****

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una forma del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-im¡dazo[4,5-b]p¡raz¡n-5-¡l]fenol;
5-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)feml]-1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-1H-im¡dazo[4,5-b]p¡raz¡na;
5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]fenol;
3-[2,5-d¡fluoro-4-(lH-p¡razol-4-¡l)feml]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ridaz¡na;
2- [6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
3- [2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)feml]-6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ndaz¡na; 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-cjp¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol;
3-[2-hidroxi-4-(1H-pirazol-4-il(fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il(-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpipe^din-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol;
5- (lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(l,2,3,6-tetrah¡drop¡rid¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]fenol;
2-[7-(pipe^din-4-il)-5H-pi^■olo[3,2-c]pi^dazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
6- [2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)feml]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina; 6- [2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)feml]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]pi^dazin-3-il]fenol;
2-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)feml]-5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo-[2,3-b]p¡raz¡na;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametiM,2,3,6-tetral^idropiridin-4-il)tieno[3,2-c]pi^dazin-3-il]fenol;
2-[7-(8-azabiddo[3.2.1]od-2-en-3-il)tieno[3,2-c]pi^dazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[1-(pipe^din-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[1-(p¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡ndaz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpipe^din-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^dazin-5-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpipe^din-4-il)-6,7-dil^idro-5H-pi^■olo[2,3-c]pi^dazin-3-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpipe^din-4-il)tieno[3,2-c]pi^dazin-3-il]fenol;
2-[7-(3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]non-6-en-7-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpipe^din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]pi^dazin-3-il]fenol;
2-[7-(8-azabiddo[3.2.1]od-2-en-3-il)-5H-pi^■olo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]non-6-en-7-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(8-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2- [7-(3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]non-7-¡l)-5H-p¡n'olo[3,2-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(l H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
3- [2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina; 4- fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5- (1H-p¡razoM-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 7- [(3-exo)-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il]-3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
4-{3-hidroxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
4- [3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol;
5- (l-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 2-[6-metoxi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[7-(piperazin-1-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(l-prop¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(l H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(l-met¡MH-p¡razol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5- (1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
6- fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol;
2-fluoro-3-(l H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 4- {2-fluoro-5-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]feml}-1-metilpiridin-2 (1H)-ona;
2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-{3-[(1R,5S)-1,5-d¡met¡l-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-3-¡l]-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
2- (1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benceno-1,4-diol; 3- fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5- (pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4- fluoro-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-¡l)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-¡l)fenol;
5- (p¡rid¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5- (p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tnazolo[4,5-cjp¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}p¡rid¡n-3-ol;
2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}p¡nm¡d¡n-5-ol;
5-[1-(2H3)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(lH-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol;
5-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-¡l)fenol;
5-(2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-[2-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-4-¡l]fenol; 5-(p¡nm¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(p¡ndaz¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(2-metox¡p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol;
5- (p¡nm¡d¡n-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}p¡ndaz¡n-3-ol; 5- (1H-p¡rrol-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
6- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]qumol¡n-7-ol;
(3E)-3-(h¡drox¡¡m¡no)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1.2.3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-ol;
4- cloro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5- [6-(d¡met¡lam¡no)p¡rid¡n-3-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 1- c¡doprop¡l-4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]feml}p¡rid¡n-2(1H)-ona;
4- fluoro-5-(p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5- (¡m¡dazo[l,5-a]p¡rid¡n-7-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(t¡ofen-3-¡l)fenol;
5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-7-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(lH-¡m¡dazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol;
1- met¡l-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-1H-benz¡m¡dazol-6-ol; 4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml} p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 5- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-1H-¡ndazol-6-ol;
5-(furan-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1,3 -t¡azol-2-¡l)fenol;
2-met¡l-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-1H-benz¡m¡dazol-6-ol;
5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡ndaz¡n-5-¡l]fenol;
5-(2-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5- [2-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l] -2- [3 -(2, 2, 6, 6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(3-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-[1-(<2>H<3>)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡ndaz¡n-5-¡l]fenol;
5-[5-(d¡fluorometox¡)p¡rid¡n-2-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol; 5-[2-(met¡lam¡no)p¡rid¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡rid¡n-4-¡l)furo[3,2-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]fenol;
5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1,3-t¡azol-5-¡l)fenol;
5-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo;
2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml} -1,3-t¡azole-5-carbon¡tr¡lo;
5- (1,3-oxazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,3-triazol-4-¡l)fenol;
5-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2- [3 -(2, 2, 6, 6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-[2-(d¡fluorometox¡)p¡rid¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol; 5- (lH-¡m¡dazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)fenol;
6- [4-(lH-p¡razol-4-¡l)-1H-benzotriazol-7-¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ridaz¡na; 5-(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(2-metox¡p¡nm¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(l,2-oxazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-il]fenol;
5-(1-et¡l-5-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(2-etox¡p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(6-etox¡p¡nm¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-([1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)fenol;
5- (3-doro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona; 5-(3-doro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol 5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(3-metox¡-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]feml}-1-met¡l-1H-p¡razol-3- carbon¡tr¡lo;
5- (5-met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)fenol;
5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
5-(3-bromo-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(l-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[3-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fenol;
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(4-fluoro-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(2-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(2-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H [1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
5-(3-met¡l-1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(4-fluoro-2-met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l)fenol;
5-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l)fenol;
5-(2-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
5-(4-metox¡-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l)fenol; 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol; 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l)fenol;
5-(¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l)fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
2-{3-[(3S,4,S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l} -5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(p¡rid¡n-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
5-(p¡rid¡n-3-¡l)-2-[l-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l} -5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)ddobut¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
4- (4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona;
6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-3-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona;
5- (3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l} fenol;
2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡dopent¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; y
2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
en la que una forma del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en una sal, un h¡drato, un solvato, un racemato, un enant¡ómero, un d¡astereómero, un estereo¡sómero y una forma tautómera del m¡smo.
2. El compuesto, o forma del m¡smo, de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado del grupo que cons¡ste en:
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡n-5-¡l]fenol;
5-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡na;
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡na;
2- [6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
3- [2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡na; 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡M,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l]fenol;
3-[2-h¡drox¡-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-ol;
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b] p¡raz¡n-2-¡l] fenol;
5- (lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(l,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
2-[7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
6- [2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na; 6- [2,5-d¡fluoro-4-(lH-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na; 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
2-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡na;
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
2-[7-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
2-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; 2-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
2-[7-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
2-[7-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(177-p¡razol-4-¡l)fenol;
2- [7-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
3- [2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na; 4- fluoro-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5- (1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
4-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 7- [(3-exo)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡l]-3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H [1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
4- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]b¡fen¡l-3,4'-d¡ol;
5- (1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[6-metox¡-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
2-[6-(met¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; 2-[7-(p¡peraz¡n-1-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-( 1 H-p¡razol-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5 - c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
2-[6-(et¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H--¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l] [1,1'-b¡fen¡l]-3,4'-d¡ol;
2-fluoro-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol; 4- {2-fluoro-5-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
2-[3-(2.2-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4, 5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
2-{3-[(1R, 5S)-1,5-d¡met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
2- (1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]benceno-1,4-d¡ol; 3- fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5- (p¡raz¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
4- fluoro-5-(1-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)fenol;
5- (p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5- (p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-3-ol;
2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡m¡d¡n-5-ol; 5-[1-(<2>H<3>)met¡l-lH-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(lH-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fenol;
5-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]fenol; 5-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5- (p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l} p¡r¡daz¡n-3-ol; 5- (1H-pyrrol-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
6- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]qu¡nol¡n-7-ol;
(3E)-3-(h¡drox¡¡m¡no)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-ol;
4- cloro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5- [6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 1- c¡cloprop¡l4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
4- fluoro-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H [1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5- (¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(t¡ofen-3-¡l)fenol;
5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
1- met¡l-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-1H-benz¡m¡dazol-6-ol; 4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 5- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-1H-¡ndazol-6-ol;
5-(furan-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1.3 -th¡azol-2-¡l)fenol;
2-met¡l-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-1H-benz¡m¡dazol-6-ol;
5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
5-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-[2-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-[1-(<2>H<3>)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
5-[5-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-[2-(met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)furo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-th¡azol-5-¡l)fenol;
5-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo;
2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]feml}-1,3-t¡azol-5-carbonitrilo;
5-(1,3-oxazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]-5-(lH-1,2,3-triazol-4-¡l)fenol;
5-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-377-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-[2-(d¡fluorometox¡)p¡nd¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol; 5- (lH-¡m¡dazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]-5-(1.3,4-th¡ad¡azol-2-¡l)fenol;
6- [4-(lH-p¡razol-4-¡l)-1H-benzotnazol-7-¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡na; 5-(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(l,2-oxazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(5-fluoro-1-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(1-et¡l-5-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(2-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(6-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡íp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3Jtr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,3Jtr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
2- [3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)fenol;
5- (3-doro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
6- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona; 5-(3-doro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol 5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(3-metox¡-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 4- {3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1-met¡l-lH-p¡razol-3- carbon¡tr¡lo;
5- (5-met¡l-1,3-th¡azol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,2,4-th¡ad¡azol-5-¡l)fenol;
5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fenol; 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
5-(3-bromo-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(l-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fenol;
5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(4-fluoro-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(2-met¡l-1,3-th¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(2-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H [1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
5-(3-met¡l-1,2,4-th¡ad¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; 5-(4-fluoro-2-met¡l-1,3-th¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
5-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
5-(2-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
5-(4-metox¡-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H [1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol; 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol; 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l)fenol; and 5-(¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
en la que una forma del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en una sal, un h¡drato, un solvato, un racemato, un enant¡ómero, un d¡astereómero, un estereo¡sómero y una forma tautómera del m¡smo.
3. El compuesto o forma del m¡smo de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado del grupo que cons¡ste en:
2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
2-{3-[(3S,4,S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l} -5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
5- (1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡clobut¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
4- (4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1 H)-ona;
6- (4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-3-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona;
5- (3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l} fenol;
2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(2H 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡clopent¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; y
2- [7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
4. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, o una forma del mismo, en el que el compuesto es una sal de compuesto, o una forma del m¡smo, selecc¡onada del grupo que cons¡ste en:
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡n-5-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b] p¡raz¡na;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H ¡m¡dazo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 2-[6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l] fenol;
clorh¡drato de 3-[2-h¡drox¡-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6- ol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 2-[7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 6-[2,3-d¡fluoro-4-( 1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 6-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 2-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡na; clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[7-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 2-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3- ¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorhidrato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorhidrato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorhidrato de 2-[7-(8-azab¡ddo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(lH-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 2-[7-(8-azab¡c¡do[3.2.1]oct-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorhidrato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡do[3.3.1]non-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)feml]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 4-fluoro-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
bromh¡drato de 4-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 7-[(3-exo)-8-azab¡ddo[3.2.1]oct-3-¡l]-3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)feml]-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡na;
bromh¡drato de 4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]b¡fen¡l-3,4'-d¡ol; bromh¡drato de 5-(l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[6-metox¡-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorhidrato de 2-[6-(met¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l) fenol;
clorhidrato de 2-[6-(et¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l) fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
bromh¡drato de 6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-3,4'-d¡ol;
d¡clorh¡drato de 2-fluoro-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 4-{2-fluoro-5-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1-met¡lp¡r¡d¡n-2( 1 H-ona;
clorh¡drato de 2-[3-(2.2-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 2-{3-[(1R,5S)-1,5-d¡met¡l-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-3-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-(1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]benceno-1,4-d¡ol;
d¡clorh¡drato de 3-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(p¡raz¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; clorh¡drato de 4-fluoro-5-(1-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-3-ol;
d¡clorh¡drato de 2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-ol;
clorh¡drato de 5-[1-(<2>H<3>)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]fenol;
diclorhidrato de 5-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; clorhidrato de 5-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 5-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 6-{3-hidrox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡daz¡n-3-ol;
bromh¡drato de 6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]qu¡nol¡n-7-ol; d¡bromh¡drato de 4-cloro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
d¡bromh¡drato de 4-fluoro-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(t¡ofen-3-¡l)fenol; clorhidrato de 4-{3-hidrox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]feml}p¡rid¡n-2(1H) -ona;
clorhidrato de 5-(furan-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-thiazol-2-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-[1-(<2>H<3>jmet¡MH-p¡razol-4-¡l]-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
form¡ato de 5-[5-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrahidrop¡r¡d¡n-4-¡l)furo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-th¡azol-5-¡l)fenol;
clorhidrato de 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo;
clorh¡drato de 2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1,3-t¡azol-5-carbon¡tr¡lo;
form¡ato de 5-(1,3-oxazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6 -¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1.3,4-th¡ad¡azol-2-¡l)fenol;
tr¡fluoroacetato de 6-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1H-benzotr¡azol-7-¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 5-(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 5-(1,2-oxazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorhidrato de 5-(5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1-et¡l-5-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(2-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(6-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)fenol;
clorhidrato de 5-(3-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona;
clorh¡drato de 5-(3-cloro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorhidrato de 5-(3-fluoro-1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
clorhidrato de 5-(3-metox¡-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-377-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 4-{3-hidrox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]feml}-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbomtnlo;
clorh¡drato de 5-(5-met¡M,3-thiazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1,2,4-thiad¡azol-5-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
clorh¡drato de 5-(3-bromo-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-377-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 5-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
d¡clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(4-fluoro-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5 -c]p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5 -c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(2-met¡l-1,3-th¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 5-(2-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-b] . p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(3-met¡l-1,2,4-th¡ad¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l) fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(4-metox¡-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l) fenol;
clorh¡drato de 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l)fenol;
clorhidrato de 5-(¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l) fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tnazolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorhidrato de 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[l-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; diclorhidrato de 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorhidrato de 5-(1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡clobut¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorhidrato de 4-(4-{3-[(3s,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-hidrox¡fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
d¡clorh¡drato de 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-hidrox¡fen¡l)-3-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona;
clorh¡drato de 2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol; y
d¡clorh¡drato de 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡clopent¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
en donde una forma del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en una forma de hidrato, solvato, racemato, enant¡ómero, d¡astereómero, estereo¡sómero y tautómero del m¡smo.
5. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 4, o una forma del mismo, en el que el compuesto es una sal compuesta selecc¡onada del grupo que cons¡ste en:
clorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡n-5-¡l]fenol; clorhidrato de 5-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b] p¡raz¡na;
clorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 2-[6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorhidrato de 3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-met¡l-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l] fenol;
clorh¡drato de 3-[2-h¡drox¡-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-ol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(l,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorhidrato de 2-[7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 6-[2,3-d¡fluoro-4-( 1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 6-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 2-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-5-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-b]p¡raz¡na; clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
clorhidrato de 2-[7-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 2-[l-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; clorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 2-[7-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(lH-p¡razol-4-¡l)fenol; clorhidrato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-6-en-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 2-[7-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 2-[7-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-7-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 5-(lH-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol; clorh¡drato de 3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c] p¡r¡daz¡na;
clorhidrato de 4-fluoro-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-il] fenol;
bromh¡drato de 4-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 7-[(3-exo)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡l]-3-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)feml]-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-c] p¡r¡daz¡na;
bromh¡drato de 4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]b¡fen¡l-3,4'-d¡ol; bromh¡drato de 5-(l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[6-metox¡-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 2-[6-(met¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l) fenol;
clorh¡drato de 2-[6-(et¡lam¡no)-7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l) fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
bromh¡drato de 6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-3,4'-d¡ol;
d¡clorh¡drato de 2-fluoro-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 4-{2-fluoro-5-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1-met¡lp¡r¡d¡n-2( 1 H-ona;
clorhidrato de 2-[3-(2.2-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorh¡drato de 2-{3-[(1R,5S)-1,5-d¡met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-(1H-p¡razol-4-¡l)-5-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]benceno-1,4-d¡ol;
d¡clorh¡drato de 3-fluoro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(p¡raz¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; clorhidrato de 4-fluoro-5-(l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[l,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-3-ol;
d¡clorh¡drato de 2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-ol;
d¡clorh¡drato de 5-[1-(<2>H<3>)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-[1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c] p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 5-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorhidrato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡daz¡n-3-ol;
bromh¡drato de 6-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]qu¡nol¡n-7-ol; d¡bromh¡drato de 4-cloro-5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
dibromhidrato de 4-fluoro-5-(p¡rid¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-il] fenol;
clorhidrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]-5-(t¡ofen-3-¡l)fenol; clorh¡drato de 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ndaz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-2 (1H)-ona;
clorh¡drato de 5-(furan-3-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡ridaz¡n-6-¡l]fenol; clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-th¡azol-2-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡ndaz¡n-5-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-[1-(2H3/)met¡l-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡ndaz¡n-5-¡l]fenol;
form¡ato de 5-[5-(d¡fluorometox¡)p¡nd¡n-2-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tnazolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡nd¡n-4-¡l)furo[3,2-c]p¡ndaz¡n-3-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,3-t¡azol-5-¡l)fenol; clorh¡drato de 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo;
clorh¡drato de 2-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1,3-t¡azol-5-carbon¡tr¡lo;
form¡ato de 5-(1,3-oxazol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l]-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1.3,4-th¡ad¡azol-2-¡l)fenol;
tr¡fluoroacetato de 6-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)-1H-benzotr¡azol-7-¡l]-3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5 -c]p¡r¡daz¡na;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 5-(1,2-oxazol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1-et¡l-5-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(2-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(6-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,3]tr¡azolo[1,5-a] p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a] p¡r¡d¡n-7-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(3-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 6-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-4 (3H)-ona;
clorh¡drato de 5-(3-cloro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 5-(3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(3-metox¡-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 4-{3-h¡drox¡-4-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fen¡l}-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo;
clorh¡drato de 5-(5-met¡l-1,3-th¡azol-2-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1,2,4-th¡ad¡azol-5-¡l)fenol;
clorhidrato de 5-(4-fluoro-1H-benzotr¡azol-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
diclorhidrato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
clorh¡drato de 5-(3-bromo-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
clorh¡drato de 5-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol -4-¡l]fenol;
clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
d¡clorh¡drato de 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[7-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]p¡r¡d¡n-3-ol;
clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-6-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H [1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(4-fluoro-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-b] p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5-c] p¡r¡d¡n-6-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(1H-[1.2.3] tr¡azolo[4,5-b] p¡r¡d¡n-5-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5 -c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(2-met¡l-1,3-th¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5 -c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(2-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-b] p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(3-met¡l-1,2,4-th¡ad¡azol-5-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l] fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l) fenol;
d¡clorh¡drato de 5-(4-metox¡-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(3-/7uoro-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l)fenol; y
clorh¡drato de 5-(¡m¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡n-6-¡l)-2-(3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l)fenol;
en el que una forma del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en una forma de h¡drato, solvato, racemato, enant¡ómero, d¡astereómero, estereo¡sómero y tautómero del m¡smo
6. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 4, o una forma del m¡smo, en el que el compuesto es una sal del compuesto, selecc¡onada del grupo que cons¡ste en:
clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol;
d¡clorh¡drato de 2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[l-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; clorh¡drato de 5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol; d¡clorh¡drato de 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
clorh¡drato de 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]fenol;
diclorhidrato de 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡clobut¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol; clorhidrato de 4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡perld¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
d¡clorh¡drato de 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-3-h¡drox¡fen¡l)-3-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona;
clorh¡drato de 2-[1-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡daz¡n-5-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol; y
d¡clorh¡drato de 2-{3-[3-(tert-but¡lam¡no)c¡dopent¡l]-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol;
en el que una forma del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en una forma de h¡drato, solvato, racemato, enant¡ómero, d¡astereómero, estereo¡sómero y tautómero del m¡smo.
7. El compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 o 4 para su uso en un método méd¡co que comprende el tratam¡ento o la mejora de la enfermedad de Hunt¡ngton (EH) en un sujeto que lo neces¡te.
8. El compuesto para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 7, en el que la cant¡dad ef¡caz del compuesto está en un ¡ntervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
9. El compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 o 4 en mezcla con uno o más exc¡p¡ente(s) farmacéut¡camente aceptable(s) en una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso en un método méd¡co que comprende el tratam¡ento o la mejora de la enfermedad de Hunt¡ngton (EH) en un sujeto que lo neces¡te.
10. El compuesto para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 9, en el que la cant¡dad ef¡caz del compuesto en la compos¡c¡ón farmacéut¡ca está en un ¡ntervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
11. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende el compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1o 4 y al menos un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
12. El compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 2 o 5 para su uso en un método méd¡co que comprende el tratam¡ento o la mejora de la enfermedad de Hunt¡ngton (Eh ) en un sujeto que lo neces¡te.
13. El compuesto para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 12, en el que la cant¡dad ef¡caz del compuesto está en un ¡ntervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
14. El compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 2 o 5 en mezcla con uno o más exc¡p¡ente(s) farmacéut¡camente aceptable(s) en una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso en un método méd¡co que comprende el tratam¡ento o la mejora de la enfermedad de Hunt¡ngton (EH) en un sujeto que lo neces¡te.
15. El compuesto para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 14, en el que la cant¡dad ef¡caz del compuesto en la compos¡c¡ón farmacéut¡ca está en un ¡ntervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
16. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende el compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 2 o 5 y al menos un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
17. El compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 3 o 6 para su uso en un método méd¡co que comprende el tratam¡ento o la mejora de la enfermedad de Hunt¡ngton (E<h>) en un sujeto que lo neces¡te.
18. El compuesto para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 17, en el que la cant¡dad ef¡caz del compuesto está en un ¡ntervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
19. El compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 3 o 6 en mezcla con uno o más exc¡p¡ente(s) farmacéut¡camente aceptable(s) en una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso en un método méd¡co que comprende el tratam¡ento o la mejora de la enfermedad de Hunt¡ngton (EH) en un sujeto que lo neces¡te.
20. El compuesto para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 19, en el que la cant¡dad ef¡caz del compuesto en la compos¡c¡ón farmacéut¡ca está en un ¡ntervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
21. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende el compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 3 o 6 y al menos un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
22. Un compuesto o una forma del mismo de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en el que el compuesto es 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol.
23. El compuesto o forma del m¡smo de la re¡v¡nd¡cac¡ón 22, en el que el compuesto es una sal del compuesto, en la que la sal del compuesto es clorh¡drato de 2-[3-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡daz¡n-6-¡l]-5-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fenol.
24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23 para su uso en un método médico que comprende el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington (EH) en un sujeto que lo necesite.
25. El compuesto para uso de la reivindicación 24, en el que la cantidad eficaz del compuesto está en un intervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23 en mezcla con uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) en una composición farmacéutica para su uso en un método médico que comprende el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington (EH) en un sujeto que lo necesite.
27. El compuesto para uso de la reivindicación 26, en el que la cantidad eficaz del compuesto en la composición farmacéutica está en un intervalo de 0.001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día.
28. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
RU2020105929A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Скайхоук Терапьютикс, Инк. Способы и композиции для модулирования сплайсинга
MX2020006587A (es) 2017-12-22 2020-12-10 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
JP7603592B2 (ja) 2019-02-05 2024-12-20 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920926A4 (en) 2019-02-05 2022-10-19 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN119638696A (zh) 2019-02-06 2025-03-18 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3937942A4 (en) * 2019-03-15 2022-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR CORRECTING ABERRANT SPLICING
CN114245794B (zh) * 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
US20240216369A1 (en) * 2019-11-01 2024-07-04 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
JP2023515620A (ja) * 2020-02-28 2023-04-13 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド スプライシングを調節するための化合物及び方法
WO2021207453A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN116997548A (zh) 2020-05-13 2023-11-03 Chdi基金会股份有限公司 用于治疗亨廷顿病的htt调节剂
EP4178963A1 (en) 2020-07-02 2023-05-17 Remix Therapeutics Inc. 5-[5-(piperidin-4-yl)thieno[3,2-c]pyrazol-2-yl]indazole derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases
KR20230051168A (ko) 2020-07-02 2023-04-17 레믹스 테라퓨틱스 인크. 2-(인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,7-나프티리딘 유도체, 및 핵산 스플라이싱의 조절제로서의 및 증식성 질환의 치료를 위한 관련 화합물
WO2022060943A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2022060944A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2022060951A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
AU2021380758A1 (en) 2020-11-12 2023-06-15 Ptc Therapeutics Inc. Novel rna transcript
FI4243782T3 (fi) * 2020-11-13 2025-10-23 Ptc Therapeutics Inc Tabletti käytettäväksi huntingtonin taudin hoitamiseksi ja menetelmä sen valmistamiseksi
WO2022194800A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag New thienopyrimidinone derivatives
TW202304446A (zh) 2021-03-29 2023-02-01 瑞士商諾華公司 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途
CA3227287A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Suresh Babu Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2023081857A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Skyhawk Therapeutics, Inc. Condensed pyridazine amine derivatives treating sca3
US12281116B2 (en) 2021-11-17 2025-04-22 Chdi Foundation, Inc. HTT modulators for treating Huntington's disease
EP4522279A1 (en) * 2022-05-10 2025-03-19 Foghorn Therapeutics Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof
CN119451674A (zh) * 2022-06-15 2025-02-14 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的杂环和杂芳基化合物
TW202432551A (zh) 2022-10-26 2024-08-16 日商安斯泰來製藥股份有限公司 稠環嗒嗪衍生物
CN120569372A (zh) 2023-01-24 2025-08-29 第一三共株式会社 经取代的苯化合物
KR20260009849A (ko) * 2023-05-09 2026-01-20 피티씨 테라퓨틱스, 에이치디, 인크. 2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(2h-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀의결정질 형태
WO2024249389A2 (en) * 2023-06-02 2024-12-05 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6 saturated bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
WO2024249539A1 (en) * 2023-06-02 2024-12-05 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6 unsaturated bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
WO2025040014A1 (zh) * 2023-08-18 2025-02-27 英矽智能科技知识产权有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
WO2025264449A1 (en) 2024-06-20 2025-12-26 Ptc Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297170A (es) 1963-04-04 1900-01-01
US3558618A (en) 1968-04-01 1971-01-26 Dow Chemical Co Novel 4h-pyrazino(1,2-a)pyrimidine-4-ones
GB1383409A (en) 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US4122274A (en) 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4342870A (en) 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
JPS56150091A (en) 1980-03-28 1981-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine- 4-one derivative and its manufacture
FR2567518B1 (fr) 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US5089633A (en) 1987-04-28 1992-02-18 Georgia Tech Research Corporation Substituted isocoumarins
US5599816A (en) 1990-05-02 1997-02-04 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
EP0640083A1 (en) 1992-05-13 1995-03-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrido 1,2-a]pyrimidinone derivatives as fungicides
DE69435005T2 (de) 1993-05-11 2008-04-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antisense Oligonukleotide die anomales Splicing verhindern und deren Verwendung
WO1996039407A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5916916A (en) 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5869500A (en) 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
CA2269561C (en) 1998-04-22 2007-06-05 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Naphthalene derivative and liquid crystal composition comprising the same
HK1040076A1 (zh) 1998-09-21 2002-05-24 希雷生物化学有限公司 作为整联蛋白抑制剂的喹嗪酮
US6214986B1 (en) 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
US6172216B1 (en) 1998-10-07 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of BCL-X expression
US6210892B1 (en) 1998-10-07 2001-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing
EP1652839A3 (en) 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
AU2001230426C1 (en) 2000-01-24 2006-06-22 Astrazeneca Ab Therapeutic morpholino-substituted compounds
WO2002038738A2 (en) 2000-11-09 2002-05-16 Cold Spring Harbor Laboratory Chimeric molecules to modulate gene expression
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
HUP0400639A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
WO2002087589A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine for inhibiting drug elimination pump
JP2005516005A (ja) 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
GB0205281D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2493458A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
US7423133B2 (en) 2002-08-23 2008-09-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent glycosides and methods for their use
DE60326894D1 (de) 2002-09-30 2009-05-07 Neurosearch As 1,4-Diazabicycloalkanderivate, deren Herstellung und Verwendung
US20070078144A1 (en) 2003-01-29 2007-04-05 Stockwell Brent R Agents for treating neurodegenerative diseases
WO2004113335A2 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Chiron Corporation Pyridino[1,2-a]pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
GB0315494D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Biofocus Plc Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050074801A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Monia Brett P. Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry
US20050137203A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7309699B2 (en) 2003-12-22 2007-12-18 Abbott Laboratories 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
KR20060127909A (ko) 2003-12-24 2006-12-13 비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질
SE0400184D0 (sv) 2004-01-30 2004-01-30 Fyrkloevern Scandinavia Ab New therapeutical use
TW200536830A (en) 2004-02-06 2005-11-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1-(2H)-isoquinolone derivative
EP1732560A4 (en) 2004-04-08 2010-08-18 Neurogen Corp SUBSTITUTED CINNOLINE-4-YLAMINE
BRPI0510560A (pt) 2004-05-04 2007-11-20 Warner Lambert Co pirido[2,3-d] pirimidin-7-onas pirrolil substituìdas e seus derivados como agentes terapêuticos
WO2006078834A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzo[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
US7879992B2 (en) 2005-01-31 2011-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modification of MyD88 splicing using modified oligonucleotides
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2006219453A (ja) 2005-02-14 2006-08-24 Tokyo Univ Of Pharmacy & Life Science キノリン環を母核とする金属識別型二波長性蛍光分子
US7563601B1 (en) 2005-06-01 2009-07-21 City Of Hope Artificial riboswitch for controlling pre-mRNA splicing
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US8258109B2 (en) 2005-10-20 2012-09-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of LMNA expression
US20070105807A1 (en) 2005-11-10 2007-05-10 Sazani Peter L Splice switch oligomers for TNF superfamily receptors and their use in treatment of disease
RU2008110911A (ru) 2005-12-06 2010-01-20 Ньюросерч А/С (DK) Новые диазабициклические арильные производные и их медицинское применение
WO2007071055A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
JP5425474B2 (ja) 2006-01-26 2014-02-26 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ハンチンチン対する、組成物及びその使用
JP5213723B2 (ja) 2006-01-27 2013-06-19 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド マイクロｒｎａの調節に使用するためのオリゴマー化合物及び組成物
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN101410385B (zh) 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US20080247964A1 (en) 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
WO2007133756A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising heteroaryl fused bicycles
WO2007135121A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Neurosearch A/S Novel 8,10-diaza-bicyclo[4.3.1]decane derivatives and their medical use
EP2079724B1 (en) 2006-07-20 2010-05-26 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
US8337941B2 (en) 2006-07-27 2012-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fluorescent substrates for monoamine transporters as optical false neurotransmitters
WO2008014822A1 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Rottapharm S.P.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives, new potent analgesics and anti-inflammatory agents
US20100029685A1 (en) 2006-10-25 2010-02-04 Neurosearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
DE602007012308D1 (de) 2006-12-22 2011-03-10 Avexa Ltd Bicyclische pyrimidinone und deren verwendung
US20080171792A1 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Jobdevairakkam Christopher New Use of highly concentrated formulations of 4-phenylbutyrate for treatment of certain disorders
FR2914188B1 (fr) 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
SI2193133T1 (sl) 2007-09-27 2015-12-31 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazolotiadiazoli za uporabo kot zaviralci protein-kinaze
US20100267712A1 (en) 2007-09-27 2010-10-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090258907A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
WO2009131958A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
US8633019B2 (en) 2008-05-27 2014-01-21 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
CA2728376C (en) 2008-06-20 2015-05-12 Rottapharm S.P.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives/mao inhibitors for treating depression
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
US8318732B2 (en) 2008-07-02 2012-11-27 Avexa Limited Compounds having antiviral properties
WO2010019243A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating viral infections
WO2010024903A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Yangbo Feng BENZO[d]OXAZOLES AND BENZO[d]THIAZOLES AS KINASE INHIBITORS
US20110224187A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Anandan Palani Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
EP2379564A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
FR2945289A1 (fr) 2009-05-11 2010-11-12 Sanofi Aventis Derives de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo°2,1-b! °1,3,4!thiadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010145208A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Abbott Laboratories Diazahomoadamantane derivatives and methods of use thereof
NZ599032A (en) 2009-09-11 2014-09-26 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation of huntingtin expression
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US20150018301A1 (en) 2009-11-06 2015-01-15 The Johns Hopkins University LRRK-2-Mediated Neuronal Toxicity
US8754220B2 (en) 2009-11-20 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
CN102812023A (zh) 2010-01-13 2012-12-05 韩国巴斯德研究所 抗感染吡啶并(1,2-a)嘧啶类
WO2011097644A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
EP3561060A1 (en) 2010-02-08 2019-10-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
WO2011097641A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful in treatment of diseases or conditions related to repeat expansion
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
US20130225659A1 (en) 2010-07-19 2013-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of nuclear-retained rna
WO2012019106A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Positive and negative modulators of nmda receptors
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
CN102617548A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 北京赛林泰医药技术有限公司 作为gpr受体激动剂的双环杂芳基化合物及其组合物和应用
WO2012104823A2 (en) 2011-02-04 2012-08-09 Novartis Ag Pyridopyrimidinone compounds in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US8703763B2 (en) 2011-03-02 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Bridged piperidine derivatives
US9447075B2 (en) 2011-08-02 2016-09-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
US8871756B2 (en) 2011-08-11 2014-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease
EP2742056B2 (en) 2011-08-11 2020-06-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2560008B1 (en) 2011-08-18 2016-11-30 Korea Institute of Science and Technology Pharmaceutical compositions for preventing or treating degenerative brain disease and method of screening the same
EP2751269B1 (en) 2011-08-29 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
WO2013059606A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Tufts Medical Center, Inc. Compounds and methods for the treatment of muscular disease, and related screening methods
GB201119538D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
ES2606630T3 (es) 2011-11-28 2017-03-24 Novartis Ag Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad
USRE47689E1 (en) 2011-12-30 2019-11-05 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
ES2733644T3 (es) 2012-01-26 2019-12-02 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
JP6092897B2 (ja) 2012-02-10 2017-03-08 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
EA029155B1 (ru) 2012-03-01 2018-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
CA2868026C (en) 2012-03-23 2021-02-16 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
IN2014KN02601A (es) * 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
WO2014012050A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Indiana University Research & Technology Corporation Compounds for treatment of spinal muscular atrophy
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
EP4144845B1 (en) 2012-10-12 2024-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds and uses thereof
CA2887884A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
US9227976B2 (en) * 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
PL2911671T3 (pl) 2012-10-25 2018-11-30 Usher Iii Initiative, Inc. Pirazolopirydazyny oraz sposoby leczenia zwyrodnieniowych chorób siatkówki i utraty słuchu związanych z zespołem ushera
JP6255711B2 (ja) 2012-11-01 2018-01-10 株式会社リコー エレクトロクロミック化合物、エレクトロクロミック組成物及び表示素子
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
WO2014121287A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
CN105026398B (zh) 2013-03-05 2018-05-18 默克专利股份公司 用于治疗疾病诸如癌症的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2014184163A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
RU2673542C2 (ru) 2013-06-25 2018-11-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
EA030631B1 (ru) 2013-07-31 2018-09-28 Новартис Аг 1,4-дизамещенные аналоги пиридазинхинолина и способы лечения состояний, связанных с smn-дефицитом
CN105392790B (zh) 2013-08-19 2019-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物制备用于预防或治疗癌症的药物的用途
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2015095449A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount rna transcripts
WO2015095446A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
JP6454349B2 (ja) 2013-12-26 2019-01-16 武田薬品工業株式会社 モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤としての４−（ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン化合物
ES2917473T3 (es) 2014-01-16 2022-07-08 Wave Life Sciences Ltd Diseño quiral
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
AR099134A1 (es) 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
WO2015136947A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Raqualia Pharma Inc. Azaspiro derivatives as trpm8 antagonists
AU2015231239B2 (en) 2014-03-19 2018-11-29 Amydis, Inc. Amyloid targeting agents and methods of using the same
DK3143025T3 (da) 2014-05-15 2019-12-09 Hoffmann La Roche Forbindelser til behandling af spinal muskelatrofi
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
EP3157875A2 (en) 2014-06-17 2017-04-26 Novozymes A/S Biological phosphorus removal from wastewater
CA2952895C (en) 2014-06-25 2023-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo[1,2-a]pyrazin-1yl-benzamide compounds for treating spinal muscular atrophy
US20180282347A1 (en) 2014-12-02 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclic compounds as pest control agents
SMT201900347T1 (it) 2014-12-24 2019-07-11 Uniqure Ip Bv Soppressione del gene huntingtina indotta da rnai
PL3244891T3 (pl) 2015-01-16 2022-12-27 The General Hospital Corporation Związki poprawiające splicing mRNA
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
GB201502567D0 (en) 2015-02-16 2015-04-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN112679467B (zh) 2015-03-11 2024-11-01 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
GB201506933D0 (en) 2015-04-23 2015-06-10 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP6749343B2 (ja) 2015-05-20 2020-09-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するための化合物
EP4249472A3 (en) 2015-05-30 2023-12-13 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
CN108025089A (zh) 2015-07-22 2018-05-11 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其方法
WO2017023987A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
JP6659841B2 (ja) 2015-11-12 2020-03-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するための組成物
JP2018533594A (ja) 2015-11-12 2018-11-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 筋萎縮性側索硬化症を処置するための化合物
US10383867B2 (en) 2015-11-28 2019-08-20 Russell Dahl Quinoline derivatives and their use for treating endoplasmic reticulum stress-related diseases and disorders
EP3386978B1 (en) 2015-12-10 2021-01-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives
CN110946865B (zh) * 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
US10526345B2 (en) 2016-04-08 2020-01-07 Mankind Pharma Ltd. Compounds as GPR119 agonists
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
CN109477108A (zh) 2016-05-04 2019-03-15 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物和其方法
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US20190264267A1 (en) 2016-07-25 2019-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Phasing
TW202500565A (zh) * 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
US11857599B2 (en) 2017-04-03 2024-01-02 Acceleron Pharma Inc. Compositions and methods for treating spinal muscular atrophy
WO2018218133A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
RU2020105929A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Скайхоук Терапьютикс, Инк. Способы и композиции для модулирования сплайсинга
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
BR112020019385A2 (pt) 2018-03-21 2021-03-30 Relay Therapeutics, Inc. Inibidores de shp2 fosfatase e métodos de uso dos mesmos
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
EP3937942A4 (en) 2019-03-15 2022-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR CORRECTING ABERRANT SPLICING
CN114245794B (zh) 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
WO2021007378A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for use in treating huntington's disease
US20240216369A1 (en) 2019-11-01 2024-07-04 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
WO2021207453A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
AU2021380758A1 (en) 2020-11-12 2023-06-15 Ptc Therapeutics Inc. Novel rna transcript
CA3227287A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Suresh Babu Heteroaryl compounds for treating huntington's disease

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