ES2931923T3 - Inmunoconjugados con una enlace intracelularmente escindible - Google Patents

Inmunoconjugados con una enlace intracelularmente escindible Download PDF

Info

Publication number
ES2931923T3
ES2931923T3 ES21176545T ES21176545T ES2931923T3 ES 2931923 T3 ES2931923 T3 ES 2931923T3 ES 21176545 T ES21176545 T ES 21176545T ES 21176545 T ES21176545 T ES 21176545T ES 2931923 T3 ES2931923 T3 ES 2931923T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cancer
antibody
drug
moiety
antibodies
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21176545T
Other languages
English (en)
Inventor
Serengulam Govindan
Sung-Ju Moon
David M Goldenberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Immunomedics Inc
Original Assignee
Immunomedics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunomedics Inc filed Critical Immunomedics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2931923T3 publication Critical patent/ES2931923T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
    • C07K16/1045—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV
    • C07K16/1063—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV env, e.g. gp41, gp110/120, gp160, V3, PND, CD4 binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6839—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting material from viruses
    • A61K47/6841—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting material from viruses the antibody targeting a RNA virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6853—Carcino-embryonic antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6859—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from liver or pancreas cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6861—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from kidney or bladder cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/303—Liver or Pancreas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3046—Stomach, Intestines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3092—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un conjugado que tiene una fórmula estructural de MAb-CL2A-SN-38, con una estructura representada por: donde el MAb es hRS7. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inmunoconjugados con una enlace intracelularmente escindible
CAMPO
La presente invención se refiere a conjugados terapéuticos con capacidad mejorada para dirigirse a varias células cancerosas, tales conjugados contienen una fracción de direccionamiento (unión) y una fracción terapéutica que pertenece al grupo de fármacos de camptotecina. Las fracciones de direccionamiento y terapéuticas están enlazadas a través de un enlace intracelularmente escindible que aumenta la eficacia terapéutica.
ANTECEDENTES
Durante muchos años, el objetivo de los científicos en el campo de la terapia farmacéutica específicamente dirigida ha sido utilizar anticuerpos monoclonales (MAbs) para la administración específica de agentes tóxicos a los cánceres humanos. Se han desarrollado conjugados de MAbs asociados a tumores y agentes tóxicos adecuados, pero han tenido un éxito mixto en la terapia del cáncer y prácticamente ninguna aplicación en otras enfermedades, como enfermedades infecciosas y autoinmunes. El agente tóxico suele ser un fármaco quimioterapéutico, aunque también se han conjugado con MAbs radionúclidos emisores de partículas o toxinas bacterianas o vegetales, especialmente para la terapia contra el cáncer (Sharkey y Goldenberg, CA Cancer J Clin. 2006 Jul-Ag;56(4):226-243) y, más recientemente, con radioinmunoconjugados para la terapia preclínica de ciertas enfermedades infecciosas (Dadachova y Casadevall, QJ Nucl Med Mol Imaging 2006;50(3):193-204).
Las ventajas de usar conjugados de MAb-fármaco quimioterapéutico son que (a) el propio fármaco quimioterapéutico está estructuralmente bien definido; (b) el fármaco quimioterapéutico se enlaza a la proteína de MAb usando químicas de conjugación muy bien definidas, a menudo en sitios específicos alejados de las regiones de unión al antígeno del MAb; (c) los conjugados de MAb-fármaco quimioterapéutico pueden elaborarse de manera más reproducible que los conjugados químicos que implican MAbs y toxinas bacterianas o vegetales y, como tal, son más susceptibles de desarrollo comercial y aprobación reglamentaria; y (d) los conjugados de MAb-fármaco quimioterapéutico son menos tóxicos sistémicamente en órdenes de magnitud que los conjugados de MAb con radionúclidos.
Los primeros trabajos sobre conjugados de proteína-fármaco indicaron que un fármaco preferiblemente se libera en su forma original, una vez que se ha internalizado en una célula objetivo, para que el conjugado de proteína-fármaco quimioterapéutico sea un agente terapéutico útil. Trouet et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:626-629 (1982)) mostró la ventaja de usar conectores peptídicos específicos, entre el fármaco y la fracción de direccionamiento, que se escinden lisosomalmente para liberar el fármaco intacto. En particular, se desarrollaron conjugados de MAb-fármaco quimioterapéutico preparados usando ácido suave-conectores escindibles, como los que contienen una hidrazona, basándose en la observación de que el pH dentro de los tumores a menudo era más bajo que el pH fisiológico normal (Willner et al., Patente de Estados Unidos 5.708.146; Rastro et al. (Science 261:212-215 (1993)). El primer conjugado de fármaco-MAb aprobado, Gemtuzumab Ozogamicina, incorpora un enlace de ácido-hidrazona lábil similar entre un anticuerpo anti-CD33, P67.6 humanizado, y un potente derivado de caliqueamicina. Sievers et al., J Clin Oncol. 19:3244-3254 (2001); Hamann et al., Bioconjugate Chem. 13: 47-58 (2002). En algunos casos, los conjugados MAb-fármaco quimioterapéutico se elaboraron con enlaces disulfuro impedidos reductivamente lábiles entre los fármacos quimioterapéuticos y el MAb (Liu et al., Proc Natl Acad Sci USA 93: 8618-8623 (1996)).
Otro conector escindible más implica espaciadores de dipéptidos lábiles de catepsina B, como Phe-Lys o Val-Cit, similares a los espaciadores de péptidos lisosomalmente lábiles de Trouet et al. que contienen de uno a cuatro aminoácidos, que incorporan adicionalmente un espaciador colapsable entre el fármaco y el dipéptido (Dubowchik, et al., Bioconjugate Chem. 13:855-869 (2002); Firestonee et al., Patente de Estados Unidos 6.214.345 B1; Doronina et al., Nat Biotechnol. 21: 778-784 (2003)). Los últimos enfoques también se utilizaron en la preparación de un inmunoconjugado de camptotecina (Walker et al., Bioorg Med Chem Lett. 12:217-219 (2002)). Otro fracción escindible que se ha explorado es un enlace éster incorporado en el conector entre el anticuerpo y el fármaco quimioterapéutico. Gillimard y Saragovi han descubierto que cuando un éster de paclitaxel se conjugaba con MAb anti-p75 de rata, MC192, o MAb anti-TrkA humano, 5C3, se descubrió que el conjugado presentaba toxicidad específica para el objetivo. Gillimard y Saragovi, Cancer Res. 61:694-699 (2001).
Los conjugados de la presente invención poseen mayor eficacia, en muchos casos, que los anticuerpos o fragmentos de anticuerpos no conjugados o "desnudos", aunque tales moléculas de direccionamiento no conjugadas han sido de utilidad en situaciones específicas. En el cáncer, por ejemplo, los anticuerpos desnudos han llegado a desempeñar un papel en el tratamiento de linfomas (CAMPATH® y RITUXAN®), cáncer colorrectal y otros (ERBITUX® y AVASTIN®), cáncer de mama (HERECEPTIN®), así como una gran número ahora en desarrollo clínico (por ejemplo, epratuzumab). En la mayoría de estos casos, el uso clínico ha implicado combinar estos anticuerpos desnudos o no conjugados con otras terapias, como la quimioterapia o la radioterapia.
También están en uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades inmunitarias desreguladoras una variedad de anticuerpos, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y los anticuerpos de células B (RITUXAN®) en la artritis, y se están investigando en otras enfermedades similares, como los anticuerpos de células B, RITUXAN® y epratuzumab, en el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Sjogren, así como en la diabetes juvenil y la esclerosis múltiple. Los anticuerpos desnudos también se están estudiando en la sepsis y el shock séptico, la enfermedad de Alzheimer y enfermedades infecciosas. El desarrollo de anticuerpos monoclonales antiinfecciosos ha sido revisado recientemente por Reichert y Dewitz (Nat Rev Drug Discovery 2006; 5:191-195), que resume los patógenos prioritarios contra los que se ha llevado a cabo la terapia con anticuerpos desnudos, lo que da como resultado que solo 2 patógenos contra los que los anticuerpos están en ensayos clínicos de Fase III o están siendo comercializados (virus sincitial respiratorio y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina), con otros 25 en estudios clínicos y 20 descontinuados durante el estudio clínico.
Hay una necesidad de desarrollar anticuerpos antipatógenos o anticancerígenos más potentes y otras fracciones de unión. Tales terapias mediadas por anticuerpos pueden desarrollarse para el tratamiento de muchos patógenos diferentes, incluyendo bacterias, hongos, virus y parásitos, ya sea como conjugados desnudos (no conjugados), radiomarcados o de fármaco/toxina. Hay una necesidad adicional de desarrollar conjugados de anticuerpos más eficaces con conectores intracelularmente escindibles, de uso para el tratamiento del cáncer, patógenos y otras enfermedades. En el caso de administrar conjugados de fármaco/toxina o radionúclido, esto puede lograrse mediante la conjugación directa de anticuerpos o mediante métodos indirectos, a los que se hace referencia como predireccionamiento, donde se usa un anticuerpo biespecífico para dirigirse a la lesión, mientras que el agente terapéutico se dirige secundariamente uniéndose a uno de los brazos del anticuerpo biespecífico que está localizado en el sitio del patógeno, el cáncer o cualquier lesión que se esté tratando (Goldenberg et al., J Clin Oncol. 2006 Feb 10;24(5):823-34.; Goldenberg et al., J Nucl Med. 2008 Ene;49(1): 158-63).
La US 2008/166363 se refiere a conjugados terapéuticos que contienen una fracción dirigida (como un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo), un conector y una camptotecina como fracción terapéutica. La WO 2008/088658 se refiere a métodos y composiciones para la administración de agentes terapéuticos a células, tejidos u organismos objetivo. Sung-Ju Moon et al., J Med Chem. 2008; 51(21):6916-26, se refiere a conjugados de anticuerpos de 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38) para quimioterapia contra el cáncer dirigida. La WO 2007/112193 se refiere a conjugados terapéuticos para dirigirse a varias células enfermas que contienen una fracción de direccionamiento (como un anticuerpo o fragmento de anticuerpo), un conector y una camptotecina como fracción terapéutica. La WO 2004/054622 se refiere a conjugados terapéuticos que contienen una fracción dirigida y una fracción terapéutica. Las fracciones de direccionamiento y terapéuticas están enlazadas a través de un enlace escindible con ácido.
SUMARIO
La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación resuelve una necesidad insatisfecha en la técnica al proporcionar métodos y composiciones mejorados para la preparación de conjugados de fracciones de unión a fármacos. Algunas veces, los métodos y composiciones divulgados son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y afecciones que son refractarias o menos sensibles a otras formas de terapia, y pueden incluir enfermedades contra las cuales pueden desarrollarse fracciones de direccionamiento (unión) adecuadas para el direccionamiento selectivo, o están disponibles o se conocen. La fracción de direccionamiento es un anticuerpo. Las enfermedades o afecciones contra las que existen dichas fracciones de direccionamiento son, por ejemplo, cáncer, afecciones de desregulación inmunitaria, incluyendo enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, y enfermedades provocadas por organismos infecciosos.
A veces, los métodos y composiciones divulgados pueden aplicarse por tanto al tratamiento de enfermedades y afecciones para las que las fracciones de direccionamiento son útiles para administrar agentes citotóxicos. Tales enfermedades o afecciones pueden caracterizarse por la presencia de una molécula objetivo o célula objetivo que no se ve suficientemente afectada cuando se usan fracciones de direccionamiento no conjugadas o desnudas, como en la inmunoterapia del cáncer o de la infección con organismos patógenos. (Para conocer los métodos de elaboración de inmunoconjugados de anticuerpos con isótopos, fármacos y toxinas para su uso en terapias de enfermedades, ver, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 4,699,784; 4,824,659; 5,525,338; 5,677,427; 5,697,902; 5,716,595; 6,071,490; 6,187,284; 6,306,393; 6,548,275; 6,653,104; 6,962,702; 7,033,572; 7,147,856; 7,259,240 y los N° de Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 20050175582 (ahora abandonada); 20050136001; 20040166115 (ahora abandonada); 20040043030 (ahora abandonada); 20030068322 (ahora abandonada) and 20030026764 (ahora abandonada).)
La camptotecina (CPT) y sus análogos y derivados son fracciones quimioterapéuticas preferidas. Otras fracciones quimioterapéuticas son taxanos (por ejemplo, bacatina III, taxol), epotilonas, antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina (DOX), epirrubicina, morfolinodoxorrubicina (morfolino-DOX), cianomorfolino-doxorrubicina (cianomorfolino-DOX) y 2-pirrolinodoxorrubicina (2)-PDOX); ver Priebe W (ed.), ACS simposium series 574, publicado por American Chemical Society, Washington DC, 1995 (332pp) y Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:2464-2469, 1996), ansamicinas benzoquinoides ejemplificadas por la geldanamicina (DeBoer et al., Journal of Antibiotics 23:442-447, 1970; Neckers et al., Invest. New Drugs 17:361-373, 1999), y similares. La fracción de direccionamiento se enlaza con por lo menos una fracción quimioterapéutica; preferiblemente de 1 a aproximadamente 5 fracciones quimioterapéuticas; lo más preferible de aproximadamente 7 a aproximadamente 12 fracciones quimioterapéuticas.
Con respecto al grupo de fármacos CPT, son relevantes los problemas de insolubilidad en tampones acuosos y la labilidad dla fracción 6-lactona del anillo E de sus estructuras en condiciones fisiológicas. Un enfoque ha sido acilar el grupo 20-hidroxilo con un aminoácido y acoplar el grupo a-amino del aminoácido al ácido poli-L-glutámico (Singer et al. en The Camptothecins: Unfolding Their Anticancer Potential, Liehr J.G., Giovanella, B.C. y Verschraegen (eds), NY Acad Sci., NY 922:136-150 (2000)). Este enfoque se basa en la difusión pasiva de una molécula polimérica en los sitios del tumor. Esta conjugación de glicina también se ha informado como un método para hacer un derivado soluble en agua de CPT (Vishnuvajjala et al., Patente de Estados Unidos N° 4,943,579) y en la preparación de un CPT derivatizado con PeG (Greenwald et al. J. Med. Chem. 39: 1938-1940 (1996)). En el último caso, el enfoque se ha concebido en el contexto del desarrollo de formas de CPT solubles en agua y de acción prolongada, mediante las cuales se mejora la vida media in vivo de CPT y el fármaco se libera gradualmente de su conjugado mientras está en circulación in vivo. Un ejemplo de un derivado de CPT soluble en agua es CPT-11. Se dispone de una gran cantidad de datos clínicos sobre la farmacología de CPT-11 y su conversión in vivo en el SN-38 activo (lyer y Ratain, Cancer Chemother Pharmacol. 42:S31-43 (1998); Mathijssen et al., Clin Cancer Res.
7:2182-2194 (2002);Rivory, Ann NY Acad Sci. 922:205-215, 2000)). La forma activa Sn-38 es de 2 a 3 órdenes de magnitud más potente que CPT-11.
A veces, pueden usarse conjugados de fármacos de anticuerpos o fragmentos de anticuerpos para dirigir el fármaco terapéutico a patógenos, como bacterias, virus, hongos y parásitos. En realizaciones preferidas, tales fracciones de direccionamiento conjugadas con fármacos pueden usarse en combinación con otras modalidades terapéuticas, como fármacos antifúngicos, antibióticos y antivirales y/o anticuerpos desnudos, inmunomoduladores (por ejemplo, interferones, interleucinas y/o citoquinas). El uso de radioinmunoterapia para el tratamiento de organismos infecciosos se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 4,925,648; 5,332,567; 5,439,665; 5,601,825; 5,609,846; 5,612,016; 6,120,768; 6,319,500; 6.458.933; 6.548.275; y en las Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20020136690 y 20030103982.
En ciertas realizaciones que implican el tratamiento del cáncer, los conjugados de fármacos pueden usarse en combinación con cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia con anticuerpos desnudos, radioinmunoterapia, inmunomoduladores, vacunas y similares. A veces, se usan combinaciones similares en el tratamiento de otras enfermedades susceptibles de dirigir fracciones, como enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, los conjugados de camptotecina pueden combinarse con inhibidores de TNF, anticuerpos de células B, interferones, interleucinas y otros agentes eficaces para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, vasculitis, así como diabetes tipo I (diabetes juvenil). Estas terapias de combinación pueden permitir que se administren dosis más bajas de cada terapia en dichas combinaciones, reduciendo por tanto ciertos efectos secundarios graves y reduciendo potencialmente los cursos de terapia requeridos. En enfermedades virales, los inmunoconjugados de fármacos pueden combinarse con otros fármacos terapéuticos, inmunomoduladores, MAbs desnudos o vacunas (por ejemplo, MAbs contra virus de la hepatitis, VIH o papiloma, o vacunas basadas en inmunógenos de estos virus). Los anticuerpos y las vacunas basadas en antígenos contra estos y otros patógenos virales son conocidos en la técnica y, en algunos casos, ya se encuentran en uso comercial.
A veces, en un proceso de preparación de conjugados, un fármaco se derivatiza primero con un primer conector, dicho primer conector contiene una fracción reactiva que es capaz de combinarse con un segundo conector que contiene adicionalmente un grupo de acoplamiento de fracción de direccionamiento; en donde el primer conector también posee una fracción de polietilenglicol (PEG) definida para la solubilidad en agua y, opcionalmente, una fracción intracelularmente escindible que puede escindirse por peptidasas intracelulares o escindirse por el entorno de pH bajo de las vesículas endosómicas y lisosómicas, y opcionalmente un espaciador de aminoácidos entre el fármaco y el primer conector; en donde el segundo conector contiene un grupo reactivo capaz de reaccionar con el conjugado de fármaco-(primer conector) mediante la reacción de cicloadición de acetileno-azida catalizada por iones de cobre (+1), denominada "química de clic". Preferiblemente, la fracción PEG definida es un PEG de bajo peso molecular con un número definido de subunidades monoméricas, como se analiza a continuación.
A veces, en un proceso de preparación de conjugados como se describe en el párrafo anterior, el segundo conector tiene un único grupo de acoplamiento de la fracción de direccionamiento, pero múltiplos del grupo reactivo capaces de reaccionar con el conjugado de fármaco-(primer conector), amplificando de este modo el número de moléculas de fármaco conjugadas con la fracción de direccionamiento.
A veces, en un proceso de preparación de conjugados, el conector se conjuga primero con un fármaco, produciendo de este modo un conjugado de fármaco-conector; en donde dicha preparación de conjugado de fármaco-conector implica la protección y desprotección selectivas de un grupo más reactivo en un fármaco que contiene múltiples grupos funcionales; en donde dicho conjugado de fármaco-conector opcionalmente no está purificado; y en donde dicho conjugado de fármaco-conector se conjuga posteriormente con un anticuerpo o fragmento monoclonal.
A veces, los conjugados descritos en la presente se usan en un método para tratar el cáncer (enfermedad maligna), una enfermedad autoinmune, una infección o una lesión infecciosa. Los conjugados de fracciones dirigidas a fármacos pueden elaborarse mediante los procesos. A veces se usan kits para realizar los procesos.
La invención se refiere a un inmunoconjugado que comprende:
(a) una fracción de direccionamiento;
(b) una fracción quimioterapéutica; y
(c) un conector unido covalentemente a la fracción de direccionamiento a través de un grupo de unión a la fracción de direccionamiento y a la fracción quimioterapéutica a través de una fracción intracelularmente escindible.
A veces, un inmunoconjugado comprende:
(a) una fracción de direccionamiento;
(b) una fracción quimioterapéutica; y
(c) un conector unido covalentemente al fracción de direccionamiento a través de un grupo de unión a la fracción de direccionamiento y a la fracción quimioterapéutica a través de una fracción intracelularmente escindible; en donde dicha unión del conector a la fracción terapéutica comprende además un L-aminoácido o un polipéptido formado por hasta cuatro L-aminoácidos.
A veces, la fracción intracelularmente escindible es un carbonato que comprende un grupo hidroxilo activado de la fracción quimioterapéutica y una fracción de etanolamina sustituida o un alcohol 4-aminobencílico, y este último se une, a través de su grupo amino, a un reticulante que termina en el grupo de unión a la fracción de direccionamiento; y en donde la fracción de etanolamina sustituida se deriva de un aminoácido L natural, con el grupo de ácido carboxílico de este último reemplazado por una fracción de hidroximetilo; y en donde el alcohol 4-aminobencílico está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C10 en la posición bencílica.
A veces, la fracción intracelularmente escindible es un carbonato que comprende un grupo hidroxilo activado de la fracción quimioterapéutica y una fracción de etanolamina sustituida, y la última, a través de su grupo amino, se une a un L-aminoácido o un polipéptido que comprende hasta cuatro fracciones de L-aminoácidos; en donde el extremo N-terminal está unido a un reticulante que termina en el grupo de unión a la fracción de direccionamiento; y en donde la fracción de etanolamina sustituida se deriva opcionalmente de un L aminoácido, con el grupo de ácido carboxílico de este último sustituido por una fracción de hidroximetilo.
A veces, la fracción intracelularmente escindible es un carbonato que comprende un grupo hidroxilo activado de la fracción quimioterapéutica y un alcohol 4-aminobencílico o alcohol 4-aminobencílico sustituido con un grupo alquilo C1-C10 en la posición bencílica, y el último, a través de su grupo amino, se une a un L-aminoácido o a un polipéptido que comprende hasta cuatro fracciones de L-aminoácidos; en donde el extremo N-terminal está unido a un reticulante que termina en el grupo de unión a la fracción de direccionamiento.
A veces, un grupo amino de una fracción quimioterapéutica se acopla al grupo hidroxilo activado de una fracción de etanolamina sustituida y protegida con amina o un alcohol 4-aminobencílico, y este último se une, a través de su grupo amino, a un L-amino ácido o un polipéptido que comprende hasta cuatro fracciones de L-aminoácidos; en donde el extremo N -terminal está unido a un reticulante que termina en el grupo de unión a la fracción de direccionamiento; en donde dicha fracción de etanolamina sustituida se deriva opcionalmente de un L aminoácido, con el grupo de ácido carboxílico de este último reemplazado por una fracción de hidroximetilo; y en donde el alcohol 4-aminobencílico está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C10 en la posición bencílica. El derivado de fármaco bifuncional luego se conjuga con una fracción de direccionamiento para obtener un inmunoconjugado como se ha analizado anteriormente. Tras dirigirse al sitio de la enfermedad con el inmunoconjugado, el inmunoconjugado experimenta endocitosis y se cataboliza para liberar la fracción de fármacoconector; en donde el grupo amino libre de la fracción de etanolamina sustituida ayuda a la liberación del fármaco libre mediante el ataque nucleofílico en el grupo carbonilo de la fracción decarbamato.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIG. 1. Terapia preclínica in vivo de ratones desnudos atímicos, portadores de carcinoma pancreático humano Capan 1, con conjugados MAb-CL2A-SN-38.
FIG. 2. Terapia preclínica in vivo de ratones desnudos atímicos, portadores de carcinoma pancreático humano BxPC3, con conjugados MAb-CL2A-SN-38.
FIG. 3. Terapia preclínica in vivo de ratones desnudos atímicos, portadores de carcinoma de colon humano LS174T, con conjugado hMN-14-CL2A-SN-38.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
En la descripción que sigue, se usan una serie de términos y se proporcionan las siguientes definiciones para facilitar la comprensión de la materia reivindicada. Los términos que no están expresamente definidos en la presente se usan de acuerdo con sus significados simples y ordinarios.
A menos que se especifique lo contrario, un o uno significa "uno o más".
El término aproximadamente se usa en la presente para que signifique más o menos el diez por ciento (10%) de un valor. Por ejemplo, "aproximadamente el 100" se refiere a cualquier número entre 90 y 110.
El término fracción de direccionamiento como se usa en la presente se refiere a una molécula, complejo o agregado, que se une específica o selectivamente a una molécula, célula, partícula, tejido o agregado objetivo. El experto en la técnica entenderá que la unión específica se refiere a la unión a un objetivo particular sin reactividad cruzada con otros objetivos, mientras que la unión selectiva se refiere a la unión preferencial a un objetivo particular. En la invención, una fracción de direccionamiento es un anticuerpo. Sin embargo, en la técnica se conocen otros ejemplos de fracciones de direccionamiento, como aptámeros, avimeros, ligandos de unión a receptores, ácidos nucleicos, pares de unión biotina-avidina, péptidos o proteínas de unión, etc. Los términos "fracción de direccionamiento" y "fracción de unión" se usan como sinónimos en la presente.
Un anticuerpo, como se usa en la presente, se refiere a una molécula de inmunoglobulina de longitud completa (es decir, de origen natural o formada por procesos de recombinación de fragmentos de genes de inmunoglobulina normales) (por ejemplo, un anticuerpo de IgG) o una porción de unión a antígeno de una molécula de inmunoglobulina, como un fragmento de anticuerpo. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo puede conjugarse o derivatizarse de otro modo dentro del alcance de la materia reivindicada. Tales anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, IgG1, IgG2a, IgG3, IgG4 (y subformas de IgG4), así como isotipos de IgA.
Un fragmento de anticuerpo es una porción de un anticuerpo como F(ab')2 , F(ab)2 , Fab', Fab, Fv, scFv (Fv de cadena sencilla), anticuerpos de dominio único (DAB o VHH) y similares, incluyendo las medias moléculas de IgG4 citadas anteriormente (van der Neut Kolfschoten et al. (Science 2007; 317 (14 de septiembre): 1554-1557). Independientemente de la estructura, un fragmento de anticuerpo útil se une con el mismo antígeno que es reconocido por el anticuerpo intacto. El término "fragmento de anticuerpo" también incluye proteínas sintéticas o manipuladas genéticamente que actúan como un anticuerpo uniéndose a un antígeno específico para formar un complejo. Por ejemplo, los fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos aislados que consisten en las regiones variables, como los fragmentos "Fv" que consisten en las regiones variables de las cadenas pesada y ligera, moléculas polipeptídicas de cadena sencilla recombinantes en las que las regiones variables ligera y pesada están conectadas por un péptido conector ("proteínas scFv"), y unidades mínimas de reconocimiento que consisten en los residuos de aminoácidos que imitan la región hipervariable, como las CDR. Los fragmentos Fv pueden construirse de diferentes maneras para producir formas de unión multivalentes y/o multiespecíficas. En el caso de las multivalentes, tienen más de un sitio de unión contra el epítopo específico, mientras que con las formas multiespecíficas, se une más de un epítopo (ya sea del mismo antígeno o contra un antígeno y un antígeno diferente). Como se usa en la presente, el término componente de anticuerpo incluye un anticuerpo completo, una proteína de fusión y fragmentos de los mismos.
Un anticuerpo desnudo es generalmente un anticuerpo completo que no está conjugado con un agente terapéutico. Esto se debe a que la porción Fc de la molécula de anticuerpo proporciona funciones efectoras o inmunológicas, como la fijación del complemento y ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), que ponen en acción mecanismos que pueden dar como resultado la lisis celular. Sin embargo, es posible que la porción Fc no sea necesaria para la función terapéutica del anticuerpo, sino que otros mecanismos, como la apoptosis, la antiangiogénesis, la actividad antimetastásica, la actividad antiadhesiva, como la inhibición de la adhesión heterotípica u homotípica y la interferencia en las vías de señalización, pueden entrar en juego e interferir con la progresión de la enfermedad. Los anticuerpos desnudos incluyen tanto anticuerpos policlonales como monoclonales, y fragmentos de los mismos, que incluyen anticuerpos murinos, así como ciertos anticuerpos recombinantes, como anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos y fragmentos de los mismos. Por lo tanto, en algunos casos, un "anticuerpo desnudo" también puede referirse a un fragmento de anticuerpo "desnudo". Como se define en la presente, "desnudo" es sinónimo de "no conjugado" y significa no enlazado o conjugado con un agente terapéutico.
Las enfermedades autoinmunes son trastornos que están provocados por el cuerpo produciendo una respuesta inmune contra sus propios tejidos. Los ejemplos incluyen enfermedades autoinmunes de clase III, como trombocitopenias inmunomediadas, púrpura trombocitopénica idiopática aguda y púrpura trombocitopénica idiopática crónica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, corea de Sydenham, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, síndromes poliglandulares, penfigoide ampolloso, diabetes mellitus, púrpura de Henoch-Schonlein, nefritis posestreptocócica, eritema nodoso, arteritis de Takayasu, enfermedad de Addison, artritis reumatoide, sarcoidosis, colitis ulcerosa, eritema multiforme, nefropatía IgA, poliarteritis nodosa, espondilitis anquilosante, síndrome de Goodpasture, tromboangitis obliterante, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, tiroiditis de Hashimoto, tirotoxicosis, esclerodermia, hepatitis crónica activa, artritis reumatoide, polimiositis/dermatomiositis, policondritis, pénfigo vulgar, granulomatosis de Wegener, nefropatía membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, tabes dorsal, arteritis de células gigantes/polimialgia, anemia perniciosa, glomerulonefritis rápidamente progresiva y alveolitis fibrosante, como se divulga en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/360.259, presentada el 1 de marzo de 2002.
Un anticuerpo quimérico es una proteína recombinante que contiene los dominios variables de tanto la cadena pesada como ligera del anticuerpo, incluyendo las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de un anticuerpo derivado de una especie, preferiblemente un anticuerpo de roedor, más preferiblemente un anticuerpo murino, mientras que los dominios constantes de la molécula de anticuerpo se derivan de los de un anticuerpo humano. Para aplicaciones veterinarias, los dominios constantes del anticuerpo quimérico pueden derivarse de los de otras especies, como primates, gatos o perros.
Un anticuerpo humanizado es una proteína recombinante en la que las CDR de un anticuerpo de una especie; por ejemplo, un anticuerpo murino, se transfieren desde las cadenas variables pesadas y ligeras del anticuerpo murino a los dominios variables pesados y ligeros humanos (regiones marco). Los dominios constantes de la molécula de anticuerpo se derivan de los de un anticuerpo humano. En algunos casos, los residuos específicos de la región marco del anticuerpo humanizado, en particular aquellos que están en contacto o cerca de las secuencias de CDR, pueden modificarse, por ejemplo, reemplazarse con los residuos correspondientes del anticuerpo murino, de roedor, de primate subhumano u otro.
Un anticuerpo humano es un anticuerpo obtenido, por ejemplo, de ratones transgénicos que han sido "manipulados" para producir anticuerpos humanos en respuesta a una exposición antigénica. En esta técnica, los elementos de los loci de la cadena pesada y ligera humana se introducen en cepas de ratones derivadas de líneas de células madre embrionarias que contienen alteraciones dirigidas de los loci endógenos de la cadena pesada y la cadena ligera. Los ratones transgénicos pueden sintetizar anticuerpos humanos específicos para varios antígenos, y los ratones pueden usarse para producir hibridomas secretores de anticuerpos humanos. Los métodos para obtener anticuerpos humanos a partir de ratones transgénicos se describen en Green et al., Nature Genet. 7:13 (1994), Lonberg et al., Nature 368:856 (1994), y Taylor et al., Int. inmune 6:579 (1994)). También puede construirse un anticuerpo totalmente humano mediante métodos de transfección genética o cromosómica, así como tecnología de presentación en fagos, todos los cuales son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990) para la producción de anticuerpos humanos y fragmentos de los mismos in vitro, a partir de repertorios de genes de dominio variable de inmunoglobulina de donantes no inmunizados. En esta técnica, los genes del dominio variable del anticuerpo se clonan en marco en un gen de la proteína de la cubierta mayor o menor de un bacteriófago filamentoso y se muestran como fragmentos de anticuerpos funcionales en la superficie de la partícula del fago. Como la partícula filamentosa contiene una copia de ADN de cadena sencilla del genoma del fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan como resultado la selección del gen que codifica el anticuerpo que presenta esas propiedades. De esta manera, el fago imita algunas de las propiedades de la célula B. La presentación en fagos puede realizarse en una variedad de formatos, para su revisión consultar, por ejemplo, Johnson y Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3: 5564-571 (1993). Los anticuerpos humanos también pueden ser generados por células B activadas in vitro. Ver Patentes de Estados Unidos N° 5,567,610 y 5,229,275.
Las Enfermedades Infecciosas, como se usa en la presente, son enfermedades que implican infección por patógenos como bacterias, rickettsias, micoplasmas, protozoos, hongos, virus, parásitos u otros agentes microbianos. Los ejemplos incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que provoca el SIDA, Mycobacterium de la tuberculosis, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Legionella pneumophilia, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Neisseria gonorrhosae, Neisseria meningitidis, Pneumococcus, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Hemophilis influenzae B, Treponema pallidum, espiroquetas de la enfermedad de Lyme, virus del Nilo Occidental, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium leprae, Brucella abortus, virus de la rabia, virus de la gripe, citomegalovirus, virus del herpes simple I, virus del herpes simple II, virus del parvovirus del suero humano, virus respiratorio sincitial, virus de la varicela-zóster, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del sarampión, adenovirus, virus de leucemia de células T humano, virus de Epstein-Barr, virus de la leucemia murina, virus de las paperas, virus de la estomatitis vesicular, virus sindbis, virus de la coriomeningitis linfocítica, virus de las verrugas, virus de la lengua azul, virus Sendai, virus de la leucemia felina, virus reo, virus de la polio, virus de los simios 40, virus del tumor mamario de ratón, virus del dengue, virus de la rubéola, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Toxoplasma gondii, Trypanosoma rangeli, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma rhodesiensei, Trypanosoma brucei, Schistosoma mansoni, Schistosoma japanicum, Babesia bovis, Elmeria tenella, Onchocerca volvulus, Leishmania tropica, Trichinella spiralis, Theileria parva, Taenia hydatigena, Taenia ovis, Taenia saginata, Echinococcus granulosus, Mesocestoides corti, Mycoplasma arthritidis, M. hyorhinis, M. orale, M. arginini, Acholeplasma laidlawii, M. salivarium y M. pneumoniae. Casadevall, Clin Immunol 1999; 93(1 ):5-15 contiene una revisión que enumera anticuerpos contra organismos infecciosos (anticuerpos antitoxinas y antivirales), así como otros objetivos.
Un agente terapéutico es una molécula o átomo que se administra por separado, concurrentemente o secuencialmente con una fracción de unión, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, o un subfragmento del mismo, y es útil en el tratamiento de una enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, conjugados, fármacos, agentes citotóxicos, agentes proapopoptóticos, toxinas, nucleasas (incluyendo ADNasas y ARNasas), hormonas, inmunomoduladores, quelantes, compuestos de boro, agentes fotoactivos o colorantes, radioisótopos o radionúclidos, oligonucleótidos, ARN interferente, péptidos, agentes antiangiogénicos, agentes quimioterapéuticos, citoquinas, quimiocinas, profármacos, enzimas, proteínas o péptidos de unión o combinaciones de los mismos.
Un conjugado es un componente de anticuerpo u otra fracción de direccionamiento conjugado con un agente terapéutico, como los descritos anteriormente. Como se usa en la presente, los términos "conjugado" e "inmunoconjugado" se usan indistintamente.
Como se usa en la presente, el término proteína de fusión de anticuerpos es una molécula de unión a antígeno producida recombinantemente en la que uno o más anticuerpos naturales, anticuerpos de cadena sencilla o fragmentos de anticuerpos se enlazan (fusionan) a otra fracción, como una proteína o toxina peptídica, citoquina, hormona, etc. La proteína de fusión puede comprender dos o más anticuerpos iguales o diferentes, fragmentos de anticuerpos o anticuerpos de cadena sencilla fusionados, que pueden unirse al mismo epítopo, diferentes epítopos en el mismo antígeno o diferentes antígenos. Una proteína de fusión de anticuerpo comprende por lo menos un sitio de unión a antígeno. La valencia de la proteína de fusión indica el número total de brazos o sitios de unión que la proteína de fusión tiene para antígenos o epítopos; es decir, monovalente, bivalente, trivalente o multivalente. La multivalencia de la proteína de fusión de anticuerpos significa que puede aprovechar múltiples interacciones al unirse a un antígeno, aumentando por tanto la avidez de unión al antígeno, o a diferentes antígenos. La especificidad indica cuántos tipos diferentes de antígenos o epítopos puede unirse una proteína de fusión de anticuerpos; es decir, monoespecífico, biespecífica, triespecífica, multiespecífica. Usando estas definiciones, un anticuerpo natural, por ejemplo, una IgG, es bivalente porque tiene dos brazos de unión pero es monoespecífico porque se une a un tipo de antígeno o epítopo. Una proteína de fusión multivalente monoespecífica tiene más de un sitio de unión para el mismo antígeno o epítopo. Por ejemplo, un diacuerpo monoespecífico es una proteína de fusión con dos sitios de unión reactivos con el mismo antígeno. La proteína de fusión puede comprender una combinación multivalente o multiespecífica de diferentes componentes de anticuerpos o múltiples copias del mismo componente de anticuerpos. La proteína de fusión puede comprender adicionalmente un agente terapéutico.
Un inmunomodulador es un agente terapéutico que cuando está presente, altera, suprime o estimula el sistema inmunitario del cuerpo. Típicamente, un inmunomodulador útil estimula las células inmunitarias para que proliferen o se activen en una cascada de respuesta inmunitaria, como macrófagos, células dendríticas, células B y/o células T. Sin embargo, en algunos casos, un inmunomodulador puede suprimir la proliferación o activación de células inmunitarias, como en el tratamiento terapéutico de enfermedades autoinmunes. Un ejemplo de un inmunomodulador como se describe en la presente es una citoquina, que es una proteína pequeña soluble de aproximadamente 5-20 kDa que es liberada por una población celular (por ejemplo, linfocitos T cebados) al entrar en contacto con antígenos específicos, y que actúa como un mediador intercelular entre las células. Como comprenderá un experto en la técnica, los ejemplos de citoquinas incluyen linfocinas, monocinas, interleucinas, y varias moléculas de señalización relacionadas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y los interferones. Las quimiocinas son un subconjunto de las citoquinas. Ciertas interleucinas e interferones son ejemplos de citoquinas que estimulan la proliferación de células T u otras células inmunitarias.
CPT es la abreviatura de camptotecina y, como se usa en la presente solicitud, CPT representa la propia camptotecina o un análogo o derivado de la camptotecina. Las estructuras de la camptotecina y algunos de sus análogos, con la numeración indicada y los anillos marcados con las letras A-E, se dan en la fórmula 1 en el Cuadro 1 a continuación.
Cuadro 1
Figure imgf000009_0001
opoecan: 1 = ; 2 = ; 3 = -( 1 )
Conjugados de camptotecina
Los métodos se conciben de las siguientes maneras para la preparación de conjugados de fármacos quimioterapéuticos con fracciones de direccionamiento (TM), como un anticuerpo (MAb). (1) La solubilidad del fármaco se mejora colocando una fracción de polietilenglicol (PEG) definida (es decir, un PEG que contiene un número definido de unidades monoméricas) entre el fármaco y el vector de direccionamiento, en donde el PEG definido es un PEG de bajo peso molecular, que contiene preferiblemente 1-30 unidades monoméricas, más preferiblemente que contiene 1-12 unidades monoméricas; (2) un primer conector conecta el fármaco en un extremo y termina con un acetileno o un grupo azida en el otro extremo; este primer conector comprende una fracción de PEG definida con un grupo azida o acetileno en un extremo y un grupo reactivo diferente, como ácido carboxílico o grupo hidroxilo, en el otro extremo, dicho PEG definido bifuncional se une al grupo amino de un aminoalcohol, y el grupo hidroxilo de este último se une al grupo hidroxilo del fármaco en forma de carbonato; alternativamente, la fracción no azida (o acetileno) de dicho PEG bifuncional definido se une opcionalmente al extremo N-terminal de un L-aminoácido o un polipéptido, con el extremo C-terminal unido al grupo amino del aminoalcohol, y el grupo hidroxi de este último se une al grupo hidroxilo del fármaco en forma de carbonato o carbamato, respectivamente; (3) un segundo conector, que comprende un grupo de acoplamiento de la fracción de direccionamiento y un grupo reactivo complementario al grupo azida (o acetileno) del primer conector, concretamente, acetileno (o azida), reacciona con el conjugado de fármaco-(primer conector) a través de una reacción de cicloadición de acetileno-azida para proporcionar el producto de fármaco bifuncional final que es útil para conjugar a las fracciones de direccionamiento a enfermedades como anticuerpos dirigidos a enfermedades; (4) el grupo de acoplamiento del anticuerpo está diseñado para ser un tiol o un grupo reactivo con tiol; (5) los métodos se conciben para la regeneración selectiva del grupo 10-hidroxilo en presencia del carbonato C-20 en preparaciones de precursores fármaco-conector que implican análogos de CPT como SN-38; (6) también se usan otros grupos protectores para grupos hidroxilo reactivos en fármacos como el hidroxilo fenólico en SN-38, por ejemplo, como t-butildimetilsililo o t-butildifenilsililo, y estos se desprotegen con fluoruro de tetrabutilamonio antes del enlace del fármaco derivatizado a una fracción de acoplamiento de vector de direccionamiento; y (6) el grupo 10-hidroxilo de los análogos de CPT se protege alternativamente como un éster o carbonato, distinto de 'BOC', de tal manera que el CPT bifuncional se conjuga con una fracción de direccionamiento sin desprotección previa de este grupo protector, y el grupo protector se desprotege fácilmente en condiciones de pH fisiológico después de que se ha administrado el bioconjugado. En el acoplamiento acetileno-azida, denominado "química de clic", la parte de azida puede estar en L2 con la parte de acetileno en L3. Alternativamente, L2 puede contener acetileno, con lo que L3 contiene azida. La 'química del clic' es una reacción de cicloadición catalizada por cobre (+1) entre una fracción de acetileno y una fracción de azida, y es una técnica relativamente reciente en bioconjugaciones (Kolb HC y Sharpless KB, Drug Discov Today 2003; 8: 1128­ 37). La química del clic se lleva a cabo en una solución acuosa en condiciones de pH casi neutro y, por tanto, es adecuada para la conjugación de fármacos. La ventaja de la química del clic es que es quimioselectiva y complementa otras químicas de conjugación bien conocidas, como la reacción de tiol-maleimida. En el análisis siguiente, cuando un conjugado comprende un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, puede sustituirse por otro tipo de fracción de unión, como un aptámero, un avimero o un péptido de direccionamiento.
Un conjugado de un derivado de fármaco y un anticuerpo puede tener la fórmula general 2,
MAb-[L2]-[L1 ]-[AA]m-[A']-Fármaco (2)
donde MAb es un anticuerpo dirigido a la enfermedad; L2 es un componente del reticulante que comprende una fracción de acoplamiento de anticuerpo y uno o más grupos acetileno (o azida); L1 comprende un PEG definido con azida (o acetileno) en un extremo, complementario a la fracción de acetileno (o azida) en L2, y un grupo reactivo como ácido carboxílico o grupo hidroxilo en el otro extremo; AA es un L-aminoácido; m es un número entero con valores de 0, 1, 2, 3 o 4; y A' es un espaciador adicional, seleccionado del grupo de etanolamina, alcohol 4-hidroxibencílico, alcohol 4-aminobencílico o etilendiamina sustituida o no sustituida. Los aminoácidos L de 'AA' se seleccionan de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Si el grupo A' contiene hidroxilo, se enlaza al grupo hidroxilo o al grupo amino del fármaco en forma de carbonato o carbamato, respectivamente.
En una realización de la fórmula 2, A1 es una etanolamina sustituida derivada de un L-aminoácido, en donde el grupo ácido carboxílico del aminoácido está reemplazado por una fracción de hidroximetilo. A1 puede derivarse de cualquiera de los siguientes L-aminoácidos: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
En un ejemplo del conjugado de la realización de la fórmula 2, m es 0, A1 es L-valinol y el fármaco se ejemplifica con SN-38. La estructura resultante se muestra en la fórmula 3.
Figure imgf000010_0001
En otro ejemplo del conjugado de la realización de fórmula 2, m es 1 y está representado por una L-lisina derivatizada, A1 es L-valinol y el fármaco está ejemplificado por SN-38. La estructura se muestra en la fórmula 4.
Figure imgf000010_0002
En esta realización, primero se forma un enlace amida entre el ácido carboxílico de un aminoácido como lisina y el grupo amino de valinol, usando grupos protectores ortogonales para los grupos amino de lisina. El grupo protector en el extremo N-terminal de la lisina se elimina, manteniendo intacto el grupo protector en la cadena lateral de la lisina, y el extremo N-terminal se acopla al grupo carboxilo en el PEG definido con azida (o acetileno) en el otro extremo. Luego, el grupo hidroxilo del valinol se une al derivado 20-cloroformiato de SN-38 protegido con 10-hidroxi, y este producto intermedio se acopla a un componente L2 que lleva la fracción de unión al vector de direccionamiento, así como el grupo acetileno (o azida) complementario implicado en la química de la cicloadición clic. Finalmente, la eliminación de los grupos laterales tanto en la cadena lateral de lisina como SN-38 da el producto de este ejemplo, como se muestra en la fórmula 3.
Aunque no queremos limitarnos a la teoría, el producto SN-38 de pequeño peso molecular, concretamente el carbonato de valinol-SN-38, generado después de la proteólisis intracelular, tiene la vía adicional de liberación de SN-38 intacto a través de la ciclación intramolecular que implica al grupo amino de valinol y el carbonilo del carbonato.
En otra realización, A1 de la fórmula general 2 es A-OH, por lo que A-OH es una fracción colapsable como alcohol 4-aminobencílico o un alcohol 4-aminobencílico sustituido con un grupo alquilo C1-C10 en la posición bencílica, y el último, a través de su grupo amino, se une a un L-aminoácido o un polipéptido que comprende hasta cuatro fracciones de L-aminoácidos; en donde el extremo N-terminal está unido a un reticulante que termina en el grupo de unión a la fracción de direccionamiento.
A continuación se proporciona un ejemplo, en donde la realización A-OH de A1 de la fórmula general (2) se deriva de alcohol 4-aminobencílico sustituido, y AA1 se compone de un único L-aminoácido con m = 1 en la fórmula general (2), y el fármaco se ejemplifica con SN-38. La estructura se representa a continuación (fórmula 5, denominada MAb-CLX-SN-38). El único aminoácido de AA se selecciona de cualquiera de los siguientes Laminoácidos: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. El sustituyente R en la fracción de alcohol 4-aminobencílico (realización de A-OH de A') es hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de grupos alquilo C1-C10.
Figure imgf000011_0001
El conjugado de la invención comprende MAb-CLX-SN-38 de fórmula 5, en donde el único aminoácido AA es L-lisina y R = H, y el fármaco es SN-38 (fórmula 6; denominado MAb-CL2A- sN-38), y el MAb es hRS7.
Figure imgf000011_0002
Son posibles otras realizaciones dentro del contexto de camptotecinas que contienen 10-hidroxi, como SN-38. En el ejemplo de SN-38 como fármaco, el grupo 10-hidroxilo más reactivo del fármaco se derivatiza sin afectar al grupo 20-hidroxilo. Dentro de la fórmula general 2, A' es una etilendiamina sustituida. Un ejemplo de esta realización está representado por la fórmula '7' a continuación, en donde el grupo hidroxilo fenólico de SN-38 se derivatiza como un carbamato con una etilendiamina sustituida, con la otra amina de la diamina derivatizada como un carbamato con un alcohol 4-aminobencílico, y el grupo amino de este último está unido al dipéptido Phe-Lys. En esta estructura (fórmula 7), R y R' son independientemente hidrógeno o metilo. Se denomina MAb-CL17-SN-38 o MAb-CL2E-SN-38, cuando R = R' = metilo.
Figure imgf000011_0003
En una realización, AA comprende una fracción de polipéptido, preferiblemente un di, tri o tetrapéptido, que es escindible por peptidasa intracelular. Los ejemplos son: Ala-Leu, Leu-Ala-Leu y Ala-Leu-Ala-Leu (Trouet et al., 1982).
A veces, el componente L1 del conjugado contiene un espaciador de polietilenglicol (PEG) definido con 1­ 30 unidades monoméricas repetitivas. A veces, PEG es un PEG definido con 1-12 unidades monoméricas repetitivas. La introducción de PEG puede implicar el uso de derivados de PEG heterobifuncionalizados que están disponibles comercialmente. El PEG heterobifuncional puede contener un grupo azida o acetileno. A continuación en la fórmula 8 se proporciona un ejemplo de un PEG definido heterobifuncional que contiene 8 unidades monoméricas repetitivas, siendo 'NHS' succinimidilo,:
Figure imgf000012_0001
A veces, L2 tiene una pluralidad de grupos acetileno (o azida), que varían entre 2 y 40, pero preferiblemente entre 2 y 20 y más preferiblemente entre 2 y 5, y una única fracción de unión de vector de direccionamiento.
A continuación se muestra un conjugado de SN-38 representativo de un anticuerpo que contiene múltiples moléculas de fármaco y una única fracción de unión al vector de direccionamiento. El componente 'L2' de esta estructura se anexa a 2 grupos acetilénicos, lo que da como resultado la unión de dos moléculas de SN-38 anexas con azida. La unión a MAb se representa como una succinimida.
Figure imgf000012_0002
Donde el residuo R es:
Figure imgf000012_0003
A veces, cuando el fármaco bifuncional contiene una fracción reactiva con tiol como grupo de unión al anticuerpo, los tioles del anticuerpo se generan en los grupos lisina del anticuerpo usando un reactivo de tiolación. Los métodos para introducir grupos tiol en anticuerpos mediante modificaciones de los grupos lisina de MAb son bien conocidos en la técnica (Wong in Chemistry of protein conjugation and cross-linking, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1991), pp 20-22). Alternativamente, la reducción suave de los enlaces disulfuro intercatenarios en el anticuerpo (Willner et al., Bioconjugate Chem. 4:521-527 (1993)) usando agentes reductores como el ditiotreitol (DTT) puede generar de 7 a 10 tioles en el anticuerpo; que tiene la ventaja de incorporar múltiples fracciones de fármaco en la región intercatenaria del MAb lejos de la región de unión al antígeno.
A veces, la fracción quimioterapéutica se selecciona del grupo que consiste en doxorrubicina (DOX), epirrubicina, morfolinodoxorrubicina (morfolino-DOX), cianomorfolino-doxorrubicina (cianomorfolino-DOX), 2-pirrolino-doxorrubicina (2-PDOX), CPT, 10-hidroxi camptotecina, SN-38, topotecán, lurtotecán, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, taxanos, geldanamicina, ansamicinas y epotilonas. En el conjugado de la invención, la fracción quimioterapéutica es SN-38. Preferiblemente, la fracción de direccionamiento se enlaza con por lo menos una fracción quimioterapéutica; preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 fracciones quimioterapéuticas; lo más preferible de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 fracciones quimioterapéuticas.
El componente conector 'L2' puede comprender un grupo tiol que reacciona con un residuo reactivo con tiol introducido en uno o más grupos amino de la cadena lateral de lisina de dicha fracción de direccionamiento. En tales casos, el anticuerpo se derivatiza previamente con un grupo reactivo con tiol como maleimida, vinilsulfona, bromoacetamida o yodoacetamida mediante procedimientos bien descritos en la técnica.
En el contexto de estas realizaciones, se descubrió sorprendentemente un proceso mediante el cual pueden prepararse conectores de fármacos de CPT en los que la CPT tiene además un grupo 10-hidroxilo. Este proceso implica, pero no se limita a, la protección del grupo 10-hidroxilo como un derivado de t-butiloxicarbonilo (BOC), seguido de la preparación del penúltimo producto intermedio del conjugado fármaco-conector. Habitualmente, la eliminación del grupo BOC requiere un tratamiento con un ácido fuerte como el ácido trifluoroacético (TFA). En estas condiciones, el CPT 20-O-conector carbonato, que contiene grupos protectores a eliminar, también es susceptible de escisión, dando lugar de este modo a CPT sin modificar. De hecho, el fundamento para usar un grupo protector de metoxitritilo (MMT) ligeramente eliminable para la cadena lateral de lisina de la molécula conectora, como se enuncia en la técnica, era precisamente evitar esta posibilidad (Walker et al., 2002). Se descubrió que la eliminación selectiva del grupo protector fenólico BOC es posible llevando a cabo reacciones de corta duración, óptimamente de 3 a 5 minutos. En estas condiciones, el producto predominante fue aquel en el que se eliminó el 'BOC' en la posición 10-hidroxilo, mientras que el carbonato en la posición '20' estaba intacto.
Un enfoque alternativo implica proteger la posición 10-hidroxi del análogo de CPT con un grupo distinto de 'BOC', de tal manera que el producto final esté listo para la conjugación con anticuerpos sin necesidad de desproteger el grupo protector 10-OH. El grupo protector 10-hidroxi, que convierte el 10-OH en un carbonato fenólico o un éster fenólico, se desprotege fácilmente por las condiciones de pH fisiológico o por las esterasas después de la administración in vivo del conjugado. La eliminación más rápida de un carbonato fenólico en la posición 10 frente a un carbonato terciario en la posición 20 de 10-hidroxicamptotecina en condiciones fisiológicas ha sido descrita por He et al. (He et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 12: 4003-4008 (2004)). Un grupo protector 10-hidroxi en SN-38 puede ser 'COR' donde R puede ser un alquilo sustituido como "N(CH3)2-(CH2)n-" donde n es 1-10 y donde el grupo amino terminal está opcionalmente en forma de una sal cuaternaria para mejorar la solubilidad en agua, o un residuo de alquilo simple como "CH3-(CH2)n-" donde n es 0-10, o puede ser una fracción alcoxi como "CH3-(CH2)n-O-" donde n es 0-10, o "N(CH3)2-(CH2)n-O-" donde n es 2-10, o "R1O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-" donde R1 es etilo o metilo y n es un número entero con valores de 0-10. Estos derivados 10-hidroxi se preparan fácilmente mediante tratamiento con el cloroformiato del reactivo elegido, si el derivado final va a ser un carbonato. Típicamente, la camptotecina que contiene 10-hidroxi como SN-38 se trata con un equivalente molar del cloroformiato en dimetilformamida usando trietilamina como base. En estas condiciones, la posición 20-OH no se ve afectada. Para formar 10-O-ésteres, se usa el cloruro de ácido del reactivo elegido.
En un proceso de preparación de un conjugado de un derivado de fármaco y un anticuerpo de la fórmula general 2, en donde los descriptores L2, L1, AA y AX son como se ha descrito en secciones anteriores, se prepara primero la fracción de fármaco bifuncional, L2]-[L1]-[AA]m-[A-X]-fármaco, seguido de la conjugación de la fracción bifuncional del fármaco con la fracción de direccionamiento, TM.
En un proceso de preparación de un conjugado de un derivado de fármaco y un anticuerpo de fórmula general 2, en donde los descriptores L2, L1, AA y A-OH son como se describe en secciones anteriores, la fracción de fármaco bifuncional se prepara enlazando primero A-OH al extremo C-terminal de AA a través de un enlace amida, seguido del acoplamiento del extremo amino de AA a un grupo de ácido carboxílico de L1. Si AA está ausente (es decir, m = 0), A-OH se une directamente a L1 a través de un enlace amida. El reticulante, [L1]-[AA]m-[A-OH], se une al grupo hidroxilo o amino del fármaco, y a esto le sigue la unión al fracción L1, recurriendo a la reacción entre los grupos azida (o acetileno) y acetileno (o azida) en L1 y L2 mediante química de clic.
En una realización, la fracción de direccionamiento, TM, es un anticuerpo monoclonal (MAb). En una realización adicional, la fracción de direccionamiento puede ser un MAb multivalente y/o multiespecífico. La fracción de direccionamiento puede ser un anticuerpo monoclonal murino, quimérico, humanizado o humano, y dicho anticuerpo puede estar en forma de un fragmento (Fab, Fab', F(ab)2 , F(ab')2) o subfragmento (construcciones de cadena sencilla) intactos, o de un isotipo de IgG1, IgG2a, IgG3, IgG4, IgA, o submoléculas de los mismos.
La fracción de direccionamiento es un anticuerpo monoclonal que es reactivo con un antígeno o epítopo de un antígeno expresado en una célula cancerosa o maligna. La célula cancerosa es preferiblemente una célula de un tumor hematopoyético, carcinoma, sarcoma, melanoma o un tumor glial. Una enfermedad maligna preferida para ser tratada de acuerdo con la presente invención es un tumor sólido maligno o una neoplasia hematopoyética.
En una realización preferida, la fracción intracelularmente escindible puede escindirse después de que se internalice en la célula tras unirse por el conjugado de MAb-fármaco a un receptor del mismo, y en particular escindirse mediante esterasas y peptidasas.
La fracción de direccionamiento es un anticuerpo.
Técnicas generales de anticuerpos
Producción de fragmentos de anticuerpos
Algunos métodos y/o composiciones pueden referirse a fragmentos de anticuerpos. Tales fragmentos de anticuerpos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante digestión con pepsina o papaína de anticuerpos completos mediante métodos convencionales. Por ejemplo, pueden producirse fragmentos de anticuerpos mediante la escisión enzimática de anticuerpos con pepsina para proporcionar un fragmento 5S indicado F(ab')2. Este fragmento puede escindirse adicionalmente usando un agente reductor de tiol y, opcionalmente, un grupo de bloqueo para los grupos sulfhidrilo resultantes de la escisión de los enlaces disulfuro, para producir fragmentos monovalentes 3,5S Fab'. Alternativamente, una escisión enzimática usando pepsina produce dos fragmentos Fab monovalentes y un fragmento Fc. Los métodos ejemplares para producir fragmentos de anticuerpos se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4.036.945; la Patente de Estados Unidos N° 4.331.647; Nisonoff et al., 1960, Arch. Biochem. Biophys., 89:230; Porter, 1959, Biochem. J., 73:119; Edelman et al., 1967, METHODS IN ENZYMOLOGY, página 422 (Academic Press), y Coligan et al. (eds.), 1991, CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, (John Wiley & Sons).
También pueden usarse otros métodos de escisión de anticuerpos, como la separación de cadenas pesadas para formar fragmentos monovalentes de cadena ligera-pesada, escisión adicional de fragmentos u otras técnicas enzimáticas, químicas o genéticas, siempre que los fragmentos se unan al antígeno que es reconocido por el anticuerpo intacto. Por ejemplo, los fragmentos Fv comprenden una asociación de cadenas Vh y Vl . Esta asociación puede ser no covalente, como se describe en Inbar et al., 1972, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 69:2659. Alternativamente, las cadenas variables pueden estar enlazadas por un enlace disulfuro intermolecular o reticuladas por productos químicos como el glutaraldehído. Ver Sandhu, 1992, Crit. Rev. Biotech., 12:437.
Los fragmentos Fv pueden comprender cadenas Vh y Vl conectadas por un conector peptídico. Estas proteínas de unión a antígeno de cadena sencilla (scFv) se preparan construyendo un gen estructural que comprende secuencias de ADN que codifican los dominios Vh y Vl , conectados por una secuencia conectora de oligonucleótidos. El gen estructural se inserta en un vector de expresión que posteriormente se introduce en una célula huésped, como E. coli. Las células huésped recombinantes sintetizan una sola cadena polipeptídica con un péptido conector que une los dos dominios V. Los métodos para producir scFv son bien conocidos en la técnica. Ver whitlow et al., 1991, Methods: A Companion to Methods in Enzymology 2:97; Bird et al., 1988, Science, 242:423; Patente de Estados Unidos N° 4.946.778; Pack et al., 1993, Bio/Technology, 11:1271, y Sandhu, 1992, Crit. Rev. Biotech., 12:437.
Otra forma de fragmento de anticuerpo es un anticuerpo de dominio único (dAb), a veces denominado anticuerpo de cadena única. Las técnicas para producir anticuerpos de dominio único son bien conocidas en la técnica (ver, por ejemplo, Cossins et al., Protein Expression and Purification, 2007, 51:253-59; Shuntao et al., Molec Immunol 2006, 43:1912-19 Tanha et al., J. Biol. Chem. 2001, 276:24774-780). Otros tipos de fragmentos de anticuerpos pueden comprender una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDR). Los péptidos de CDR ("unidades mínimas de reconocimiento") pueden obtenerse mediante construyendo genes que codifican la CDR de un anticuerpo de interés. Tales genes se preparan, por ejemplo, usando la reacción en cadena de la polimerasa para sintetizar la región variable a partir del a Rn de las células productoras de anticuerpos. Ver Larrick et al., 1991, Methods: A Companion to Methods in Enzymology 2:106; Ritter et al. (eds.), 1995, MONOCLONAL ANTIBODIES: PRODUCTION, ENGINEERING AND CLINICAL APPLICATION, páginas 166-179 (Cambridge University Press); Birch et al., (eds.), 1995, MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND APPLICATIONS, páginas 137-185 (Wiley-Liss, Inc.) Variaciones de anticuerpos
Las secuencias de anticuerpos, como las porciones Fc de los anticuerpos, pueden variarse para optimizar las características fisiológicas de los conjugados, como la vida media en suero. Los métodos de sustitución de secuencias de aminoácidos en proteínas son ampliamente conocidos en la técnica, como la mutagénesis dirigida al sitio (por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning, A laboratorio manual, 2a ed., 1989). La variación puede implicar la adición o eliminación de uno o más sitios de glicosilación en la secuencia Fc (por ejemplo, Patente de Estados Unidos N° 6.254.868). Pueden realizarse sustituciones de aminoácidos específicos en la secuencia Fc (por ejemplo, Hornick et al., 2000, J Nucl Med 41:355-62; Hinton et al., 2006, J Immunol 176:346-56; Petkova et al. 2006, Int Immunol 18:1759-69; Patente de Estados Unidos N° 7,217,797).
Antígenos objetivo y anticuerpos ejemplares
A veces, se usan anticuerpos que reconocen o se unen a marcadores o antígenos asociados a tumores que se expresan en niveles elevados en células objetivo y que se expresan predominantemente o solo en células enfermas frente a tejidos normales, y anticuerpos que se internalizan rápidamente. Tales anticuerpos incluyen MAbs con propiedades como las descritas anteriormente (y muestran propiedades distintivas de diferentes niveles de internalización en células y microorganismos), y contemplan el uso de, entre otros, en cáncer, los siguientes MAbs: LL1 (anti-CD74), LL2 y RFB4 (anti-CD22), RS7 (glicoproteína-1 anti-epitelial (EGP-1)), PAM4 y KC4 (ambos antimucina), MN-14 (antígeno anti-carcinoembrionario (CEA, también conocido como CD66e), Mu-9 (antígeno-p específico anti-colon), Immu 31 (un anti-alfa-fetoproteína), TAG-72 (por ejemplo, CC49), Tn, J591 o HuJ591 (anti-PSMA (antígeno de membrana específico de la próstata)), AB-pG1-x G1-026 (dímero anti-PSMA), D2/B (anti-PSMA), G250 (un MAb anti-anhidrasa carbónica IX) y hL243 (anti-HLA-DR). Tales anticuerpos son conocidos en la técnica (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N° 5,686,072; 5,874,540; 6,107,090; 6,183,744; 6,306,393; 6,653,104; 6,730.300; 6,899,864; 6,926,893; 6,962,702; 7,074,403; 7,230,084; 7,238,785; 7,238,786; 7,256,004; 7,282,567; 7,300,655; 7,312,318; y Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20040185053; 20040202666; 20050271671; 20060193865; 20060210475; 20070087001). Los anticuerpos de uso específicos conocidos incluyen hPAM4 (Patente de Estados Unidos N° 7,282,567), hA20 (Patente de Estados Unidos N° 7,251,164), hA19 (Patente de Estados Unidos N° 7.109.304), hIMMU31 (Patente de Estados Unidos N° 7,300,655), hLL1 (Patente de Estados Unidos N° 7.312.318,), hLL2 (Patente de Estados Unidos N° 7,074,403), hMu-9 (Patente de Estados Unidos N° 7,387,773), hL243 (Patente de Estados Unidos N° 7.612.180), hMN-14 (Patente de Estados Unidos N° 6.676.924), hMN-15 (Patente de Estados Unidos N° 7.541.440), hR1 (Solicitud de patente provisional de Estados Unidos 61/145,896), hRS7 (Patente de Estados Unidos N° 7,238,785), hMN-3 (Patente de Estados Unidos N° 7.541.440), AB-PG1-XG1 -026 (Solicitud de Patente de Estados Unidos 11/983,372, depositada como ATCC PTA-4405 y PTA-4406) y D2/B (WO 2009/130575). En el conjugado de la invención, el anticuerpo es hRS7.
Otros antígenos útiles a los que puede dirigirse usando los conjugados incluyen anhidrasa carbónica IX, B7, CCCL19, CCCL21, CSAp, HER-2/neu, BrE3, CD1, CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11A, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20 (e.g., C2B8, hA20, 1F5 MAbs), CD21, CD22, CD23, CD25, CD29, CD30, CD32b, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD52, CD54, CD55, CD59, CD64, CD67, CD70, CD74, CD79a, CD80, CD83, CD95, CD126, CD133, CD138, CD147, CD154, CEACAM5, CEACAM-6, alfafetoproteína (AFP), VEGF (por ejemplo, AVASTIN®, variante de corte y empalme de fibronectina), fibronectina ED-B (por ejemplo, L19), EGP-1, EGP-2 (por ejemplo, 17-1A), receptor de EGF (ErbB1) (por ejemplo, ERBITUX®), ErbB2, ErbB3, Factor H, FHL-1, Flt-3, receptor de folato, Ga 733, GrOB, HMGB-1, factor inducible por hipoxia (HIF), HM1.24, HER-2/neu, factor de crecimiento similar a la insulina (ILGF), IFN-y, IFN-a, IFN-p, IL-2R, IL-4R, IL-6R, IL-13R, IL-15R, IL-17R, IL-18R, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-25, IP-10, IGF-1R, la, HM1.24, gangliósidos, HCG, el antígeno HLA-DR al que se une L243, antígenos CD66, es decir, CD66a-d o una combinación de los mismos, MAGE, mCRP, MCP-1, MIP-1A, MIP-1B, factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5, factor de crecimiento placentario (PIGF), PSA (antígeno prostético específico), PSMA, antígeno PAM4, NCA-95, NCA-90, A3, A33, Ep-CAM, KS-1, Le(y), mesotelina, S100, tenascina, TAC, antígeno Tn, antígenos de Thomas-Friedenreich, antígenos de necrosis tumoral, antígenos de angiogénesis tumoral, TNF-a, receptor TRAIL (R1 y R2), VEGFR, RANTES, T101, así como antígenos de células madre del cáncer, factores del complemento C3, C3a, C3b, C5a, C5 y un producto oncogénico.
Los antígenos CD66 consisten en cinco glicoproteínas diferentes con estructuras similares, CD66a-e, codificadas por los miembros de la familia de genes del antígeno carcinoembrionario (CEA), BCG, CGM6, NCA, CGM1 y CEA, respectivamente. Estos antígenos CD66 (por ejemplo, CEACAM6) se expresan principalmente en granulocitos, células epiteliales normales del tracto digestivo y células tumorales de varios tejidos. También se incluyen como objetivos adecuados para los cánceres los antígenos testiculares del cáncer, como NY-ESO-1 (Theurillat et al., Int. J. Cancer 2007; 120(11 ):2411-7), así como CD79a en la leucemia mieloide (Kozlov et al., Cancer Genet. Cytogenet. 2005; 163(1):62-7) y también enfermedades de células B, y CD79b para el linfoma no Hodgkin (Poison et al., Blood 110(2):616-623). En la Solicitud provisional de Estados Unidos N° de serie 60/426,379, titulada "Use of Multi-specific, Non-covalent Complexes for Targeted Delivery of Therapeutics", presentada el 15 de noviembre de 2002 se describen varios de los antígenos mencionados anteriores. Las células madre cancerosas, que se atribuyen a poblaciones de células malignas precursoras més resistentes a la terapia (Gan, J Cell Mol. Med.
2007 Dec 5 [Epub antes de impresión]; Hill and Perris, J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99 (19:1435-40), tienen antígenos que pueden ser objetivo en ciertos tipos de cáncer, como el CD133 en el cáncer de próstata (Maitland et al., Ernst Schering Found. Sympos. Proc. 2006; 5:155-79), cáncer de pulmón de células no pequeñas (Donnenberg et al., J. Control Release 2007; 122(3):385-91) y glioblastoma (Beier et al., Cancer Res. 2007; 67(9):4010-5), y CD44 en cáncer colorrectal (Dalerba er al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007; 104(24)10158-63), cáncer de páncreas (Li et al., Cancer Res. 2007; 67(3):1030-7), y en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Prince et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007; 104(3)973-8).
En la terapia del mieloma múltiple, se han descrito anticuerpos dirigidos adecuados contra, por ejemplo, CD38 y CD138 (Stevenson, Mol Med 2006; 12(11-12):345-346; Tassone et al., Blood 2004; 104(12): 3688-96), CD74 (Stein et al., ibid.), CS1 (Tai et al., Blood 2007; 9 de octubre (epub antes de impresión) y CD40 (Tai et al., 2005; Cancer Res. 65(13):5898-5906).
Un análisis exhaustivo reciente de objetivos de antígenos adecuados (Cluster Designation, o CD) en células malignas hematopoyéticas, como se muestra mediante citometría de flujo y que puede ser una guía para seleccionar anticuerpos adecuados para inmunoterapia conjugada de fármacos, es Craig y Foon, Blood prepublicado en línea el 15 de enero de 2008; DOI 10.1182/blood-2007-11-120535.
A veces, se usan anticuerpos que se internalizan rápidamente y luego se vuelven a expresar, procesar y presentar en las superficies celulares, lo que permite la captación y acumulación continuas del conjugado circulante por la célula. Un ejemplo de un par anticuerpo/antígeno es LL1, un MAb anti-CD74 (cadena invariable, chaperona específica de clase II, Ii) (ver, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N° 6,653,104; 7,312,318). El antígeno de c D74 se expresa en gran medida en linfomas de células B (incluyendo el mieloma múltiple) y leucemias, ciertos linfomas de células T, melanomas, cánceres de colon, pulmón y riñón, glioblastomas y otros tipos de cáncer (Ong et al., Immunology 98: 296-302 (1999)), así como ciertas enfermedades autoinmunes. Una revisión del uso de anticuerpos de CD74 en el cáncer está contenida en Stein et al., Clin Cancer Res. 15 de septiembre de 2007; 13 (18 Pt 2): 5556s-5563s.
Las enfermedades que pueden tratarse con anticuerpos anti-CD74 incluyen, pero no se limitan a, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, melanoma, cáncer de pulmón, renal, de colon, glioblastoma multiforme, histiocitomas, leucemias mieloides y mieloma múltiple. La expresión continua del antígeno de CD74 durante períodos cortos de tiempo en la superficie de las células objetivo, seguido de la internalización del antígeno y la reexpresión del antígeno, permite que el anticuerpo dirigido contra LL1 se internalice junto con cualquier fracción quimioterapéutica que transporte. Esto permite que se acumule dentro de tales células una concentración alta y terapéutica de conjugado de LL1-fármaco quimioterapéutico. Los conjugados de LL1-fármaco quimioterapéutico internalizados se ciclan a través de lisosomas y endosomas, y la fracción quimioterapéutica se libera en una forma activa dentro de las células objetivo.
Sustituciones de aminoácidos
A veces, los métodos y las composiciones pueden implicar la producción y el uso de proteínas o péptidos con uno o más residuos de aminoácidos sustituidos.
El experto en la técnica sabrá que, en general, las sustituciones de aminoácidos típicamente implican el reemplazo de un aminoácido por otro aminoácido de propiedades relativamente similares (es decir, sustituciones de aminoácidos conservadoras). Las propiedades de los varios aminoácidos y el efecto de la sustitución de aminoácidos sobre la estructura y función de la proteína han sido objeto de extensos estudios y conocimientos en la técnica.
Por ejemplo, puede considerarse el índice hidropático de aminoácidos (Kyte & Doolittle, 1982, J. Mol. Biol., 157:105-132). El carácter hidropático relativo del aminoácido contribuye a la estructura secundaria de la proteína resultante, que a su vez define la interacción de la proteína con otras moléculas. A cada aminoácido se le ha asignado un índice hidropático en base a sus características de hidrofobicidad y carga (Kyte & Doolittle, 1982), estos son: isoleucina (+4,5); valina (+4,2); leucina (+3,8); fenilalanina (+2,8); cisteína/cistina (+2,5); metionina (+1,9); alanina (+1,8); glicina (-0,4); treonina (-0,7); serina (-0,8); triptófano (-0,9); tirosina (-1,3); prolina (-1,6); histidina (­ 3,2); glutamato (-3,5); glutamina (-3,5); aspartato (-3,5); asparagina (-3,5); lisina (-3,9); y arginina (-4,5). Al hacer sustituciones conservadoras, se prefiere el uso de aminoácidos cuyos índices hidropáticos estén dentro de ± 2, prefiriéndose más dentro de ± 1, y prefiriéndose aún más dentro de ± 0,5.
La sustitución de aminoácidos también puede tener en cuenta la hidrofilicidad del residuo de aminoácido (por ejemplo, Patente de Estados Unidos N° 4.554.101). Se han asignado valores de hidrofilicidad a los residuos de aminoácidos: arginina (+3,0); lisina (+3,0); aspartato (+3,0); glutamato (+3,0); serina (+0,3); asparagina (+0,2); glutamina (+0,2); glicina (0); treonina (-0,4); prolina (-0,5. ± ,1); alanina (-0,5); histidina (-0,5); cisteína (-1,0); metionina (-1,3); valina (-1,5); leucina (-1,8); isoleucina (-1,8); tirosina (-2,3); fenilalanina (-2,5); triptófano (-3,4). Se prefiere la sustitución de aminoácidos por otros de hidrofilicidad similar.
Otras consideraciones incluyen el tamaño de la cadena lateral del aminoácido. Por ejemplo, generalmente no sería preferible reemplazar un aminoácido con una cadena lateral compacta, como glicina o serina, con un aminoácido con una cadena lateral voluminosa, por ejemplo, triptófano o tirosina. También se considera el efecto de varios residuos de aminoácidos sobre la estructura secundaria de la proteína. Mediante estudios empíricos, se ha determinado y se conoce en la técnica el efecto de diferentes residuos de aminoácidos sobre la tendencia de los dominios de proteínas a adoptar una estructura secundaria de hélice alfa, lámina beta o giro inverso (ver, por ejemplo, Chou & Fasman, 1974, Biochemistry, 13:222-245, 1978, Ann. Rev. Biochem., 47: 251-276, 1979, Biophys. J., 26:367-384).
En base de tales consideraciones y extensos estudios empíricos, se han construido tablas de sustituciones de aminoácidos conservadoras y se conocen en la técnica. Por ejemplo: arginina y lisina; glutamato y aspartato; serina y treonina; glutamina y asparagina; y valina, leucina e isoleucina. Alternativamente: Ala (A) leu, ile, val; Arg (R) gln, asn, lys; Asn (N) his, asp, lys, arg, gln; Asp (D) asn, glu; Cys (C) ala, ser; Gln (Q) glu, asn; Glu (E) gln, asp; Gly (G) ala; His (H) asn, gln, lys, arg; Ile (I) val, met, ala, phe, leu; Leu (L) val, met, ala, phe, ile; Lys (K) gln, asn, arg; Met (m ) phe, ile, leu; Phe (F) leu, val, ile, ala, tyr; Pro (p ) ala; Ser (S), thr; Thr (T) ser; Trp (W) phe, tyr; Tyr (Y) trp, phe, thr, ser; Val (V) ile, leu, met, phe, ala.
Otras consideraciones para las sustituciones de aminoácidos incluyen si el residuo está localizado o no en el interior de una proteína o si está expuesto al solvente. Para residuos interiores, las sustituciones conservadoras incluirían: Asp y Asn; Ser y Thr; Ser y Ala; Thr y Ala; Ala y Gly; Ile y Val; Val y Leu; Leu y Ile; Leu y Met; Phe y Tyr; Tyr y Trp. (Ver, por ejemplo, el sitio web de PROWL en rockefeller.edu) Para residuos expuestos a solventes, las sustituciones conservadoras incluirían: Asp y Asn; Asp y Glu; Glu y Gln; Glu y Ala; Gly y Asn; Ala y Pro; Ala y Gly; Ala y Ser; Ala y Lys; Ser y Thr; Lys y Arg; Val y Leu; Leu y Ile; Ile y Val; Phe y Tyr. (Id.) Se han construido varias matrices para ayudar en la selección de sustituciones de aminoácidos, como la matriz de puntuación PAM250, la matriz de Dayhoff, la matriz de Grantham, la matriz de McLachlan, la matriz de Doolittle, la matriz de Henikoff, la matriz de Miyata, la matriz de Fitch, la matriz de Jones, la matriz de Rao, la matriz de Levin y la matriz de Risler (Idem.)
Al determinar las sustituciones de aminoácidos, también puede considerarse la existencia de enlaces intermoleculares o intramoleculares, como la formación de enlaces iónicos (puentes salinos) entre residuos con carga positiva (por ejemplo, His, Arg, Lys) y residuos con carga negativa (por ejemplo, Asp, Glu) o enlaces disulfuro entre residuos de cisteína cercanos.
Los métodos para sustituir cualquier aminoácido por cualquier otro aminoácido en una secuencia de proteína codificada son bien conocidos y constituyen una cuestión de experimentación rutinaria para el experto en la técnica, por ejemplo, mediante la técnica de mutagénesis dirigida al sitio o mediante la síntesis y ensamblaje de oligonucleótidos que codifican una sustitución de aminoácidos y corte y empalme en un constructo de vector de expresión.
Protocolos de conjugación
El protocolo de conjugación preferido se basa en una reacción de tiol-maleimida, tiol-vinilsulfona, tiolbromoacetamida o tiol-yodoacetamida que son fáciles a pH neutro o ácido. Esto evita la necesidad de condiciones de pH más altas para las conjugaciones que, por ejemplo, serían necesarias cuando se usan ésteres activos. A continuación en la sección de Ejemplos se describen detalles adicionales de los protocolos de conjugación ejemplares.
Tratamiento terapéutico
A veces, un conjugado terapéutico como se describe en la presente se usa en un método para tratar a un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un conjugado terapéutico como se describe en la presente a un sujeto. A veces, las enfermedades que pueden tratarse con los conjugados terapéuticos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, enfermedades malignas de células B (por ejemplo, linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica usando, por ejemplo, MAb LL2; ver la Patente de Estados Unidos N° 6.183.744), adenocarcinomas del epitelio del sistema digestivo derivado del endodermo, cánceres como el cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y otros carcinomas, sarcomas, tumores gliales, leucemias mieloides, etc. En particular, se usan ventajosamente los anticuerpos contra un antígeno, por ejemplo, un antígeno oncofetal, producidos por o asociados con un tumor sólido maligno o una neoplasia hematopoyética, por ejemplo, un tumor gastrointestinal, de pulmón, de mama, de próstata, de ovario, testicular, cerebral o linfático, un sarcoma o un melanoma. Tales agentes terapéuticos pueden administrarse una vez o repetidamente, dependiendo del estado de la enfermedad y la tolerabilidad del conjugado, y también pueden usarse óptimamente en combinación con otras modalidades terapéuticas, como cirugía, radiación externa, radioinmunoterapia, inmunoterapia, quimioterapia, terapia antisentido, terapia de ARN interferente, terapia génica, y similares. Cada combinación se adaptará al tipo de tumor, estadio, condición del paciente y terapia previa, y otros factores considerados por el médico tratante.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal (es decir, vertebrados e invertebrados) incluyendo pero no limitado a, mamíferos, incluyendo los humanos. No se pretende que el término se limite a una edad o sexo en particular. Por tanto, el término abarca sujetos adultos y recién nacidos, así como fetos, ya sean hombres o mujeres.
Los conjugados terapéuticos que comprenden el RS7 de MAb (que se une al antígeno epitelial de glicoproteína-1 [EGP-1 ]) pueden usarse para tratar carcinomas como carcinomas de pulmón, estómago, vejiga urinaria, mama, ovario, útero y próstata, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7,238,785.
A veces, los conjugados terapéuticos pueden usarse contra patógenos, ya que se conocen anticuerpos contra patógenos. Por ejemplo, se han divulgado anticuerpos y fragmentos de anticuerpos que se unen específicamente a marcadores producidos por o asociados con lesiones infecciosas, incluyendo infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, por ejemplo provocadas por patógenos como bacterias, rickettsias, micoplasmas, protozoos, hongos y virus, y antígenos y productos asociados con dichos microorganismos, entre otras cosas, en Hansen et al., Patente de Estados Unidos N° 3.927.193 y Patentes de Estados Unidos de Goldenberg. N° 4.331.647, 4,348,376, 4,361,544, 4,468,457, 4,444,744, 4,818,709 y 4,624,846, y en Reichert y Dewitz, citado anteriormente. A veces, los patógenos se seleccionan del grupo que consiste en el virus del VIH, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Legionella pneumophilia, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Neisseria gonorrhosae, Neisseria meningitidis, Pneumococcus, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Hemophilis influenzae B, Treponema pallidum, espiroquetas de la enfermedad de Lyme, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium leprae, Brucella abortus, virus de la rabia, virus de la gripe, citomegalovirus, virus del herpes simple I, virus del herpes simple II, virus similar al parvovirus del suero humano, virus respiratorio sincitial, virus de la varicela-zóster, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del sarampión, adenovirus, virus de leucemia de células T humano, virus de Epstein-Barr, virus de la leucemia murina, virus de las paperas, virus de la estomatitis vesicular, virus sindbis, virus de la coriomeningitis linfocítica, virus de las verrugas, virus de la lengua azul, virus Sendai, virus de la leucemia felina, reovirus, virus de la poliomielitis, virus de los simios 40, virus del tumor mamario de ratón, virus del dengue, virus de la rubéola, virus del
Nilo Occidental, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Toxoplasma gondii, Trypanosoma rangeli, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma rhodesiensei, Trypanosoma brucei, Schistosoma mansoni, Schistosoma japanicum, Babesia bovis, Elmeria tenella, Onchocerca volvulus, Leishmania tropica, Trichinella spiralis, Theileria parva, Taenia hydatigena, Taenia ovis, Taenia saginata, Echinococcus granulosus, Mesocestoides corti, Mycoplasma arthritidis, M. hyorhinis, M. orale, M. arginini, Acholeplasma laidlawii, M. salivarium y M. pneumoniae, como se divulga en la Patente de Estados Unidos N° 6.440.416.
A veces, las enfermedades que pueden tratarse con conjugados terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades de desregulación inmunitaria y enfermedades autoinmunes relacionadas, incluyendo enfermedades autoinmunes de clase III, como trombocitopenias inmunomediadas, como púrpura trombocitopénica idiopática aguda y púrpura trombocitopénica idiopática crónica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, corea de Sydenham, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, síndromes poliglandulares, penfigoide ampolloso, diabetes mellitus, púrpura de Henoch-Schonlein, nefritis posestreptocócica, eritema nodoso, arteritis de Takayasu, enfermedad de Addison, artritis reumatoide, sarcoidosis, colitis ulcerosa, eritema multiforme, nefropatía de IgA, poliarteritis nodosa, espondilitis anquilosante, síndrome de Goodpasture, tromboangitis obliterante, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, tiroiditis de Hashimoto, tirotoxicosis, esclerodermia, hepatitis crónica activa, artritis reumatoide, polimiositis/dermatomiositis, policondritis, pénfigo vulgar, granulomatosis de Wegener, nefropatía membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, tabes dorsal, arteritis de células gigantes/polimialgia, anemia perniciosa, glomerulonefritis rápidamente progresiva y alveolitis fibrosante, y también diabetes juvenil, como se divulga en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de serie 60/360.259, presentada el 1 de marzo de 2002 (ahora caducada). Los anticuerpos típicos útiles en estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, aquellos reactivos con antígenos de HLA-DR, antígenos de células B y de células plasmáticas (por ejemplo, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD4, CD5, CD8, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, CD138, B7, MUC1, la, HM1.24, y HLA-DR), IL-6, IL-17. Como muchas de estas enfermedades autoinmunes se ven afectadas por autoanticuerpos producidos por poblaciones de células B aberrantes, el agotamiento de estas células B por conjugados terapéuticos que implican tales conjugados de anticuerpos y agentes terapéuticos es un método de terapia de enfermedades autoinmunes, especialmente cuando se combinan anticuerpos de células B, en ciertas circunstancias, con anticuerpos de HLA-DR y/o anticuerpos de células T (incluyendo los que se dirigen a IL-2 como antígeno, como el anticuerpo anti-TAC). A veces, los anticuerpos anti-células B, anti-células T o anti-macrófagos u otros de tale anticuerpos útiles en el tratamiento de pacientes con enfermedades autoinmunes también pueden conjugarse para dar como resultado agentes terapéuticos más eficaces para controlar las respuestas del huésped implicadas en dichas enfermedades autoinmunes, y pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, como inhibidores de TNF o anticuerpos de TNF, anticuerpos de células B o T no conjugados, y similares.
En otra realización preferida, un agente terapéutico usado en combinación con el conjugado de camptotecina de esta invención puede comprender uno o más isótopos. Los isótopos radiactivos útiles para tratar tejidos enfermos incluyen, pero no se limitan a: 111In, 177Lu, 212Bi, 213Bi, 211At, 62Cu, 67Cu, 90Y, 125I, 131I, 111Ag, 67Ga, 142Pr, 153Sm, 161Tb, 166Dy, 166Ho, 186Re, 188Re, 189Re, 212Pb, 223Ra, 225Ac, 59Fe, 75Se, 77As, 89Sr, 99Mo, 105Rh, 109Pd, 143Pr, 149Pm, 169Er, 194Ir, 198Au, 199Au, y 211Pb. El radionucleido terapéutico tiene preferiblemente una energía de descomposición en el intervalo de 20 a 6000 keV, preferiblemente en los intervalos de 60-200 keV para un emisor Auger, 100-2500 keV para un emisor beta y 4000-6000 keV para un emisor alfa. Las energías máximas de descomposición de los nucleidos emisores de partículas beta útiles son preferiblemente de 20-5000 keV, más preferiblemente de 100-4000 keV y lo más preferible de 500-2500 keV. También se prefieren los radionúclidos que se descomponen sustancialmente con partículas emisoras de Auger. Por ejemplo, Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m,
Rh-103m, Pt-109, In-111, Sb-119, 1-125, Ho-161, Os-189m e Ir-192. Las energías de descomposición de los nucleidos emisores de partículas beta útiles son preferiblemente de <1000 keV, más preferiblemente de <100 keV y lo más preferible de <70 keV. También se prefieren los radionúclidos que se descomponen sustancialmente con la generación de partículas alfa. Tales radionucleidos incluyen, pero no se limitan a: Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223,
Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213 y Fm-255. Las energías de descomposición de los radionucleidos emisores de partículas alfa útiles son preferiblemente de 2000-10000 keV, más preferiblemente de
3000-8000 keV y lo más preferible de 4000-7000 keV. Los radioisótopos potenciales adicionales útiles incluyen
11C, 13N, 15O, 75Br, 198Au, 224Ac, 126I, 133I, 77Br, 113mIn, 95Ru, 97Ru, 103Ru, 105Ru, 107Hg, 203Hg, 121mTe, 122mTe, 125mTe, 165
Tm, 167Tm, 168Tm, 197Pt, 109Pd, 105Rh, 142Pr, 143Pr, 161Tb, 166Ho, 199Au, 57Co, 58Co, 51Cr, 59Fe, 75Se, 201Tl, 225Ac, 76Br, 169
Yb, y similares.
Los radionúclidos y otros metales pueden administrarse, por ejemplo, usando grupos quelantes unidos a un anticuerpo o conjugado. Los quelatos macrocíclicos como NOTA, DOTA y TETA son útiles con una variedad de metales y radiometales, más particularmente con radionúclidos de galio, itrio y cobre, respectivamente. Tales complejos de quelato de metal pueden hacerse muy estables adaptando el tamaño del anillo al metal de interés. Pueden usarse otros quelatos de tipo anillo, como poliéteres macrocíclicos para complejar 223Ra.
Los agentes terapéuticos útiles en combinación con los conjugados de camptotecina descritos en la presente también incluyen, por ejemplo, fármacos quimioterapéuticos como alcaloides de la vinca, antraciclinas, epidofilotoxinas, taxanos, antimetabolitos, agentes alquilantes, antibióticos, inhibidores de Cox-2, antimitóticos, agentes antiangiogénicos y proapoptóticos, particularmente doxorrubicina, metotrexato, taxol, otras camptotecinas y otras de estas y otras clases de agentes anticancerígenos y similares. Otros fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer incluyen mostazas nitrogenadas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, triacenos, análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, complejos de coordinación de platino, hormonas y similares. Los agentes quimioterapéuticos adecuados se describen en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19a ed. (Mack Publishing Co. 1995), y en GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7 a Ed. (MacMillan Publishing Co. 1985), así como ediciones revisadas de estas publicaciones. Otros agentes quimioterapéuticos adecuados, como fármacos experimentales, son conocidos por los expertos en la técnica.
Los fármacos ejemplares útiles incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, aplidina, azaribina, anastrozol, antraciclinas, bendamustina, bleomicina, bortezomib, briostatina-1, busulfán, caliqueamicina, camptotecina, carboplatino, 10-hidroxicamptotecina, carmustina, celebrex, clorambucilo, cisplatino (CDDP), inhibidores de Cox-2, irinotecán (CPT-11), SN-38, carboplatino, cladribina, camptotecanos, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, docetaxel, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, 2-pirrolinodoxorrubicina (2P-DOX), cianomorfolino doxorrubicina, doxorrubicina glucurónido, epirrubicina glucurónido, estramustina, epidofilotoxina, agentes de unión al receptor de estrógeno, etopósido (VP16), glucurónido de etopósido, fosfato de etopósido, floxuridina (FUdR), 3',5'-O-dioleoil-FudR (FUdR-dO), fludarabina, flutamida, inhibidores de la farnesil-proteína transferasa, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, L-asparaginasa, lenolidamida, leucovorina, lomustina, mecloretamina, melfalán, mercaptopurina, 6-mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, mitramicina, mitomicina, mitotano, navelbina, nitrosurea, plicomicina, procarbazina, paclitaxel, pentostatina, PSI-341, raloxifeno, semustina, estreptozocina, tamoxifeno, taxol, temazolomida (una forma acuosa de DTIC), transplatino, talidomida, tioguanina, tiotepa, tenipósido, topotecán, mostaza de uracilo, vinorelbina, vinblastina, vincristina y alcaloides de la vinca. Tales agentes pueden formar parte de los conjugados descritos en la presente o, pueden administrarse alternativamente en combinación con los conjugados descritos, ya sea antes, simultáneamente o después del conjugado. Alternativamente, pueden usarse uno o más anticuerpos desnudos terapéuticos como se conoce en la técnica en combinación con los conjugados descritos. En la sección anterior se describen ejemplos de anticuerpos desnudos terapéuticos.
Los agentes terapéuticos que pueden usarse junto con los conjugados de camptotecina también pueden comprender toxinas conjugadas con fracciones de direccionamiento. Las toxinas que pueden usarse a este respecto incluyen ricina, abrina, ribonucleasa (RNasa), DNasa I, enterotoxina A estafilocócica, proteína antiviral de hierba carmín, gelonina, toxina difterina, exotoxina de Pseudomonas y endotoxina de Pseudomonas. (Ver, por ejemplo, Pastan. et al., Cell (1986), 47:641, y Sharkey y Goldenberg, CA Cancer J Clin. 2006 Jul-Ago;56(4):226-43). Toxinas adicionales adecuadas para su uso en la presente son conocidas por los expertos en la técnica y se divulgan en la US 6,077,499.
Otra clase más de agente terapéutico puede comprender uno o más inmunomoduladores. Los inmunomoduladores útiles pueden seleccionarse de una citoquina, un factor de crecimiento de células madre, una linfotoxina, un factor hematopoyético, un factor estimulante de colonias (CSF), un interferón (IFN), eritropoyetina, trombopoyetina y una combinación de los mismos. Específicamente útiles son las linfotoxinas como el factor de necrosis tumoral (TNF), los factores hematopoyéticos, como la interleucina (IL), el factor estimulante de colonias, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interferón, como los interferones-a, -p o -y, y factor de crecimiento de células madre, como el designado como “factor S1”. Entre las citoquinas se incluyen las hormonas de crecimiento como hormona de crecimiento humana, hormona de crecimiento humana N-metionil y hormona de crecimiento bovina; hormona paratiroidea; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; prorelaxina; las hormonas de glicoproteínas como hormona estimulante del folículo (FSH), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormona luteinizante (LH); factor de crecimiento hepático; prostaglandina, factor de crecimiento de fibroblastos; prolactina; lactógeno placentario, proteína OB; factor de necrosis tumoral -a y -p; sustancia inhibidora de Müller; péptido asociado a gonadotropina de ratón; inhibina; activina; factor de crecimiento vascular endotelial; integrina; trombopoyetina (TPO); factores de crecimiento nervioso como NGF-p; factor de crecimiento plaquetario; factores de crecimiento transformantes (TGF) como TGF-a y TGF-p; factor de crecimiento tipo insulina-I y -II; eritropoyetina (EPO); factores osteoinductivos; interferones como interferón-a, -p y -y; factores estimulantes de colonias (CSF) como macrófagos-CSF (M-CSF); interleucinas (IL) como IL-1, IL-1 a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, kit-ligando o FLT-3, angiostatina, trombospondina, endostatina, factor de necrosis tumoral y LT. Como se usa en la presente, el término citoquina incluye proteínas de fuentes naturales o de cultivos celulares recombinantes y equivalentes biológicamente activos de las citoquinas de secuencia nativa.
Las quimiocinas de uso incluyen RANTES, MCAF, MIP1-alfa, MIP1-Beta e IP-10.
Formulación y administración
Las vías de administración adecuadas de los conjugados incluyen, sin limitación, administración oral, parenteral, rectal, transmucosal, intestinal, inyecciones intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal, intranasal o intraocular. Las vías de administración preferidas son las parenterales. Alternativamente, puede administrarse el compuesto de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un tumor sólido.
Los inmunoconjugados pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos para preparar composiciones farmacéuticamente útiles, mediante las cuales el inmunoconjugado se combina en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente adecuado. La solución salina tamponada con fosfato estéril es un ejemplo de un excipiente farmacéuticamente adecuado. Otros excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 5a Edición (Lea & Febiger 1990), y Gennaro (ed.), REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18a Edición (Mack Publishing Company 1990), y ediciones revisadas de los mismos.
El inmunoconjugado puede formularse para administración intravenosa mediante, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua. Preferiblemente, el conjugado se infunde durante un período de menos de aproximadamente 4 horas, y más preferiblemente, durante un período de menos de aproximadamente 3 horas. Por ejemplo, los primeros 25-50 mg podrían infundirse en el plazo de 30 minutos, preferiblemente incluso 15 minutos, y el resto infundirse durante las siguientes 2-3 horas. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes del uso.
Pueden emplearse métodos farmacéuticos adicionales para controlar la duración de la acción del conjugado terapéutico. Las preparaciones de liberación controlada pueden prepararse mediante el uso de polímeros para formar complejos o adsorber el inmunoconjugado. Por ejemplo, los polímeros biocompatibles incluyen matrices de poli(etileno-co-acetato de vinilo) y matrices de un copolímero de polianhídrido de un dímero de ácido esteárico y ácido sebácico. Sherwood et al., Bio/Technology 10: 1446 (1992). La tasa de liberación de un inmunoconjugado de tal matriz depende del peso molecular del inmunoconjugado, la cantidad de inmunoconjugado dentro de la matriz y el tamaño de las partículas dispersas. Saltzman et al., Biophys. J. 55: 163 (1989); Sherwood et al., supra. Otras formas farmacéuticas sólidas se describen en Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS a Nd DRUG DELIVERY SYSTEMS, 5 a Edición (Lea & Febiger 1990), y Gennaro (ed.), REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18a Edición (Mack Publishing Company 1990), y ediciones revisadas de los mismos.
Generalmente, la dosificación de un inmunoconjugado administrado para humanos variará dependiendo de factores como la edad, el peso, la altura, el sexo, el estado médico general y el historial médico previo del paciente. Puede ser deseable proporcionar al receptor una dosificación de inmunoconjugado que esté en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg a 25 mg/kg como una infusión intravenosa individual, aunque también puede administrarse una dosis más baja o más alta según lo dicten las circunstancias. Una dosificación de 1-20 mg/kg para un paciente de 70 kg, por ejemplo, es de 70-1400 mg o de 41-824 mg/m2 para un paciente de 1,7 m. La dosificación puede repetirse según sea necesario, por ejemplo, una vez a la semana durante 4-10 semanas, una vez a la semana durante 8 semanas o una vez a la semana durante 4 semanas. También puede administrarse con menos frecuencia, como cada dos semanas durante varios meses, o mensualmente o trimestralmente durante muchos meses, según sea necesario en una terapia de mantenimiento.
Alternativamente, un inmunoconjugado puede administrarse como una dosificación cada 2 o 3 semanas, repetida para un total de por lo menos 3 dosificaciones. O bien, dos veces a la semana durante 4-6 semanas. Si la dosis se reduce a aproximadamente 200-300 mg/m2 (340 mg por dosificación para un paciente de 1,7 m, o 4,9 mg/kg para un paciente de 70 kg), puede administrarse una o incluso dos veces por semana durante de 4 a 10 semanas. Alternativamente, el programa de dosificación puede reducirse, es decir, cada 2 o 3 semanas durante 2-3 meses. Sin embargo, se ha determinado que pueden administrarse incluso dosis más altas, como 20 mg/kg una vez a la semana o una vez cada 2-3 semanas, mediante infusión intravenosa lenta, para ciclos de dosificación repetidos. El programa de dosificación puede repetirse opcionalmente en otros intervalos y la dosificación puede administrarse a través de varias vías parenterales, con el ajuste apropiado de la dosis y el programa.
En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas que comprenden los inmunoconjugados son útiles para la terapia del cáncer. Los ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, glioblastoma, melanoma, sarcoma y leucemia, mieloma o enfermedades malignas linfoides. A continuación se indican ejemplos más particulares de tales cánceres e incluyen: cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer epitelial de células escamosas), sarcoma de Ewing, tumor de Wilms, astrocitomas, cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, incluyendo el cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma multiforme, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, carcinoma hepatocelular, tumores neuroendocrinos, cáncer medular de tiroides, carcinoma diferenciado de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de endometrio o carcinoma de útero, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como el cáncer de cabeza y cuello. El término "cáncer" incluye células o tumores malignos primarios (por ejemplo, aquellos cuyas células no han migrado a sitios en el cuerpo del sujeto que no sean el sitio del tumor o enfermedad malignida original) y células o tumores malignos secundarios (por ejemplo, aquellos que surgen de la metástasis, la migración de células malignas o células tumorales a sitios secundarios que son diferentes del sitio del tumor original).
Otros ejemplos de cánceres o enfermedades malignas incluyen, pero no se limitan a: leucemia linfoblástica aguda infantil, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer hepatocelular (primario) en adultos, cáncer de hígado (primario) en adultos, leucemia linfocítica aguda en adultos, leucemia mieloide aguda en adultos, linfoma de Hodgkin en adultos, leucemia linfocítica en adultos, linfoma no Hodgkin en adultos, cáncer primario de hígado en adultos, sarcoma de tejido blando en adultos, linfoma relacionado con el SIDA, enfermedades malignas relacionadas con el SIDA, cáncer anal, astrocitoma, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, glioma de tronco encefálico, tumores cerebrales, cáncer de mama, cáncer de pelvis renal y uréter, linfoma (primario) del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral, cáncer de cuello uterino, cáncer hepatocelular (primario) infantil, cáncer de hígado (primario) infantil, leucemia linfoblástica aguda infantil, leucemia mieloide aguda infantil, glioma de tronco encefálico infantil, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, tumores extracraneales de células germinales infantiles, enfermedad de Hodgkin infantil, linfoma de Hodgkin infantil, glioma hipotalámico y de la vía visual infantil, leucemia linfoblástica infantil, meduloblastoma infantil, linfoma no Hodgkin infantil, tumores neuroectodérmicos primitivos pineales y supratentoriales infantiles, cáncer primario de hígado infantil, rabdomiosarcoma infantil, sarcoma de tejido blando infantil, glioma hipotalámico y de la vía visual infantil, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, linfoma cutáneo de células T, carcinoma endocrino de células de los islotes del páncreas, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer epitelial, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing y tumores relacionados, cáncer de páncreas exocrino, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer extrahepático de las vías biliares, cáncer ocular, cáncer de mama femenino, enfermedad de Gaucher, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores gastrointestinales, tumores de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, linfoma de Hodgkin, hipergammaglobulinemia, cáncer de hipofaringe, cánceres intestinales, melanoma intraocular, carcinoma de células de los islotes, cáncer pancreático de células de los islotes, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, trastornos linfoproliferativos, macroglobulinemia, cáncer de mama masculino, mesotelioma maligno, timoma maligno, meduloblastoma, melanoma, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso primario oculto metastásico, cáncer de cuello escamoso primario metastásico, cáncer de cuello escamoso metastásico, mieloma múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena, leucemia mieloide, trastornos mieloproliferativos, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de piel no melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cuello escamoso metastásico primario oculto, cáncer de orofaringe, osteo-/sarcoma fibroso maligno, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno del hueso, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, Tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, paraproteinemias, policitemia vera, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, feocromocitoma, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer primario de hígado, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células renales, cáncer de pelvis renal y uréter, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoidosis sarcomas, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, cáncer de cuello escamoso, cáncer de estómago, tumores neuroectodérmicos y pineales supratentoriales primitivos, linfoma de células T, cáncer testicular, timoma, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y del uréter, cáncer transitorio de la pelvis renal y del uréter, tumores trofoblásticos, cáncer de células de la pelvis renal y del uréter, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma de útero, cáncer de vagina, glioma hipotalámico y de la vía visual, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms y cualquier otra enfermedad hiperproliferativa, además de la neoplasia, localizada en un sistema de órganos enumerados anteriormente.
Los métodos y composiciones descritos y reivindicados en la presente pueden usarse para tratar afecciones malignas o premalignas y para prevenir la progresión a un estado neoplásico o maligno, incluyendo pero no limitados a, los trastornos descritos anteriormente. Dichos usos están indicados en condiciones conocidas o sospechosas de progresión previa a neoplasia o cáncer, en particular, donde se ha producido un crecimiento celular no neoplásico consistente en hiperplasia, metaplasia o, más particularmente, displasia (para una revisión de tales condiciones de crecimiento anormal, ver Robbins y Angell, Basic Pathology, 2a edición, W.B. Saunders Co., Filadelfia, págs. 68-79 (1976)).
La displasia es frecuentemente un precursor del cáncer y se encuentra principalmente en el epitelio. Es la forma más desordenada de crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida en la uniformidad de las células individuales y en la orientación arquitectónica de las células. La displasia se produce característicamente cuando existe irritación o inflamación crónica. Los trastornos displásicos que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, displasia ectodérmica anhidrótica, displasia anterofacial, displasia torácica asfixiante, displasia atriodigital, displasia broncopulmonar, displasia cerebral, displasia cervical, displasia condroectodérmica, displasia cleidocraneal, displasia ectodérmica congénita, displasia craneodiafisaria, displasia craneocarpotarsiana, displasia craneometafisaria, displasia de dentina, displasia diafisaria, displasia ectodérmica, displasia de esmalte, displasia encefalo-oftálmica, displasia epifisaria hemimelia, displasia epifisaria múltiple, displasia epifisaria punctata, displasia epitelial, displasia faciodigitogenital, displasia fibrosa familiar de los maxilares, displasia familiar de pliegues blancos, displasia fibromuscular, displasia fibrosa del hueso, displasia ósea florida, displasia renal-retiniana hereditaria, displasia ectodérmica hidrótica, displasia ectodérmica hipohidrótica, displasia tímica linfopénica, displasia mamaria, displasia mandibulofacial, displasia metafisaria, displasia de Mondini, displasia fibrosa monostótica, displasia mucoepitelial, displasia epifisaria múltiple, displasia oculoauriculovertebral, displasia oculodentodigital, displasia oculovertebral, displasia odontogénica, displasia oftalmomandibulomélica, displasia cementosa periapical, displasia fibrosa poliostótica, displasia espondiloepifisaria pseudoacondroplásica, displasia retiniana, displasia septoóptica, displasia espondiloepifisaria y displasia ventriculoradial.
Los trastornos preneoplásicos adicionales que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, trastornos disproliferativos benignos (por ejemplo, tumores benignos, afecciones fibroquísticas, hipertrofia tisular, pólipos o adenomas intestinales y displasia esofágica), leucoplasia, queratosis, enfermedad de Bowen, piel de Farmer, queilitis solar y queratosis solar.
A veces, el conjugado se usa para inhibir el crecimiento, la progresión y/o la metástasis de cánceres, en particular los enumerados anteriormente.
Otras enfermedades, trastornos y/o afecciones hiperproliferativas incluyen, pero no se limitan a, progresión y/o metástasis de enfermedades malignas y trastornos relacionados, como la leucemia (incluyendo las leucemias agudas (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (incluyendo mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia)) y leucemias crónicas (por ejemplo, leucemia mielocítica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica)), policitemia vera, linfomas (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada y tumores sólidos que incluyen, pero no se limitan a, sarcomas y carcinomas como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, emangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma.
Kits
Los kits que contienen componentes adecuados para tratar tejido enfermo en un paciente pueden contener por lo menos un anticuerpo conjugado u otro fracción de direccionamiento como se describe en la presente. Si la composición que contiene los componentes para la administración no está formulada para la administración a través del canal alimentario, como la administración oral, puede incluirse un dispositivo capaz de administrar los componentes del kit a través de alguna otra vía. Un tipo de dispositivo, para aplicaciones como la administración parenteral, es una jeringuilla que se usa para inyectar la composición en el cuerpo de un sujeto. También pueden usarse dispositivos de inhalación.
Los componentes del kit pueden envasarse juntos o separarse en dos o más recipientes. En algunas realizaciones, los recipientes pueden ser viales que contienen formulaciones liofilizadas estériles de una composición que es adecuada para la reconstitución. Un kit también puede contener uno o más tampones adecuados para la reconstitución y/o dilución de otros reactivos. Otros recipientes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, una bolsa, bandeja, caja, tubo o similar. Los componentes del kit pueden envasarse y mantenerse estériles dentro de los recipientes. Otro componente que puede incluirse son las instrucciones para una persona que use un kit para su uso.
EJEMPLOS
Mediante los siguientes ejemplos se ilustran varias realizaciones.
General
Las abreviaturas usadas a continuación son: DCC, diciclohexilcarbodiimida; NHS, N-hidroxisuccinimida, DMAP, 4-dimetilaminopiridina; EEDQ, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; MMT, monometoxitritilo; PABOH, alcohol p-aminobencílico; PEG, polietilenglicol; SMCC, 4-(W-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato de succinimidilo; TBAF, fluoruro de tetrabutilamonio; TBDMS, cloruro de terc-butildimetilsililo.
En los siguientes ejemplos se prepararon cloroformiatos de compuestos hidroxi usando trifosgeno y DMAP de acuerdo con el procedimiento descrito en Moon et al. (J. Medicinal Chem. 51:6916-6926, 2008). La preparación extractiva se refiere a la extracción con cloroformo, diclorometano o acetato de etilo, y lavado opcionalmente con bicarbonato saturado, agua y cloruro de sodio saturado. La cromatografía ultrarrápida se realizó usando gel de sílice de 230-400 mesh y gradiente de metanol-diclorometano, usando hasta el 15% v/v de metanol-diclorometano, a menos que se indique lo contrario. La HPLC de fase inversa se realizó mediante el Método A usando una columna de HPLC C18 de 7,8 x 300 mm, equipada con un filtro de precolumna y usando un gradiente de solvente del 100% de solvente A al 100% de solvente B en 10 minutos a un caudal de 3 ml por minuto y manteniendo al 100% el solvente B a un caudal de 4,5 ml por minuto durante 5 o 10 minutos; o mediante el Método B usando una columna Xbridge C18 de 4,6 x 30 mm, 2,5 pm, equipada con un filtro de precolumna, usando el gradiente de solvente del 100% de solvente A al 100% de solvente B a un caudal de 1,5 ml por minuto durante 4 min y 100% de solvente B a un caudal de 2 ml por minuto durante 1 minuto. El solvente A era acetato de amonio acuoso al 0,3%, pH 4,46, mientras que el solvente B era acetonitrilo-acetato de amonio acuoso 9:1 (0,3%), pH 4,46. La HPLC se monitorizó mediante un detector de absorbancia en línea dual ajustado a 360 nm y 254 nm.
Ejemplo de referencia 1: preparación de CL6-SN-38
CL6-SN-38 está representado en el Esquema-1. Se activó O-(2-azidoetil)-O'-(N-diglicolil-2-aminoetil)heptaetilenglicol ('PEG-N3 '; 227 mg) disponible comercialmente con DCC (100 mg), NHS (56 mg), y una cantidad catalítica de DMAP en 10 ml de diclorometano durante 10 min. A esta mezcla se le añadió L-valinol (46,3 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La filtración, seguido de la eliminación del solvente y la cromatografía ultrarrápida proporcionaron 214 mg de material oleoso transparente. Este producto intermedio (160 mg) se hizo reaccionar con 10-0-B0C-SN-38-20-0-cloroformiato, este último generado a partir de 10-0-BOC-SN-38 (123 mg) usando trifosgeno y DMAP. La reacción de acoplamiento se realizó en 4 ml de diclorometano durante 10 min y la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 130 mg (45% de rendimiento) de producto en forma de material espumoso. HPLC: R 11,80 min; espectro de masas por electropulverización: M+Na: m/z 1181.
El reactivo acetilénico que contiene maleimida, concretamente, 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida, necesario para la cicloadición clic, se preparó haciendo reaccionar 0,107 g de SMCC y 0,021 ml de propargilamina (0,018 g; 1,01 equiv.) en diclorometano usando 1,1 equiv. de diisopropiletilamina. Después de 1 hora, se eliminó el solvente y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener 83 mg del producto (polvo incoloro). El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 275 (M+H) y un pico base a m/e 192 en el modo de iones positivos, de acuerdo con la estructura calculada para C15H18N2O3 : 275,1390 (M+H), encontrado: 275.1394 (masa exacta).
El producto intermedio de azido (126 mg) descrito anteriormente se disolvió en DMSO (1,5 ml) y agua (0,4 ml) y se hizo reaccionar con 60 mg de 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida y 15 mg de bromuro cuproso y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La cromatografía ultrarrápida, después de la elaboración de la mezcla de la reacción, proporcionó 116 mg (75% de rendimiento) del producto de cicloadición. HPLC: R 11,20 min; espectro de masas por electropulverización: M+H y M+Na a m/z 1433 y 1456, respectivamente. Finalmente, la desprotección con una mezcla de TFA (5 ml), diclorometano (1 ml), anisol (0,1 ml) y agua (0,05 ml), seguido de precipitación con éter y posterior cromatografía ultrarrápida proporcionó el producto CL6-SN-38 como un material gomoso. HPLC: R 9,98 min; espectro de masas por electropulverización: M+H y MH (modo de iones negativos) a m/z 1333 y 1356, respectivamente.
Figure imgf000024_0001
La síntesis se muestra esquemáticamente en el Esquema-2. Se hizo reaccionar L-valinol (40 mg) con Fmoc-Lys(MMT)-OH comercialmente disponible (253 mg) y EEDQ (107 mg) en 10 ml de diclorometano anhidro a temperatura ambiente, bajo argón, durante 3 h. La preparación extractiva seguido de cromatografía ultrarrápida proporcionó el producto Fmoc-Lys(MMT)-valinol como un líquido amarillo pálido (200 mg; ~ 70% de rendimiento). HPLC: ír 14,38 min; espectro de masas por electropulverización: M+H: m/z 727. Este producto intermedio (200 mg) se desprotegió con dietilamina (10 ml), y el producto (135 mg) se obtuvo con una pureza del ~90% después de la cromatografía ultrarrápida. HPLC: ír 10,91 minutos; espectro de masas por electropulverización: M+Na a m/z 527. Este producto (135 mg) se acopló con O-(2-azidoetil)-O'-(N-diglicolil-2-aminoetil)heptaetilenglicol disponible comercialmente ('PEG-N3 '; 150 mg, 1,1 equiv.) en presencia de EEDQ (72 mg, 1,1 equiv.) en 10 ml de diclorometano, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 240 mg del producto purificado como un aceite amarillo claro (~87% de rendimiento). HPLC: ír 11,55 min; espectro de masas por electropulverización: M+H y M+Na a m/z 1041 y 1063, respectivamente.
Este producto intermedio (240 mg) se hizo reaccionar con 10-0-TBDMS-SN-38-20-0-cloroformiato, este último generado a partir de 10-0-TBDMS-SN-38 (122 mg) usando trifosgeno y DMAP. La reacción de acoplamiento se realizó en 5 ml de diclorometano durante 10 min y la mezcla de la reacción se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 327 mg de producto como una espuma de color amarillo pálido. Espectro de masas por electropulverización: M+H a m/z 1574. Se hizo reaccionar todo el producto con 0,25 mmol de TBAF en 10 ml de diclorometano durante 5 min, y la mezcla de la reacción se diluyó hasta 100 ml y se lavó con salmuera. El producto bruto (250 mg) se disolvió en DMSO (2 ml) y agua (0,4 ml) y se hizo reaccionar con 114 mg de 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida (preparado como se describe en el Ejemplo 1) y 30 mg de bromuro cuproso y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La cromatografía ultrarrápida proporcionó 150 mg del penúltimo producto intermedio. Finalmente, la desprotección del grupo MMT con una mezcla de TFA (0. 5 ml) y anisol (0,05 ml) en diclorometano (5 ml) durante 3 min, seguido de una purificación mediante cromatografía ultrarrápida proporcionó 69 mg de CL7-SN-38 como material gomoso. HPLC: ír 9,60 min; espectro de masas por electropulverización: M+H y MH (modo de iones negativos) a m/z 1461 y 1459, respectivamente.
Figure imgf000025_0001
Ejemplo de referencia 3: preparación de CL6-SN-38-10-O-CO2Et
El CL6-SN-38 del ejemplo 1 (55,4 mg) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se hizo reaccionar con cloroformiato de etilo (13,1 mg; 11,5 pl) y diisopropiletilamina (52,5 mg; 71 pl) y se agitó durante 20 min en atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se diluyó con 100 ml de diclorometano y se lavó con 100 ml de cada uno de HCl 0,1 M, bicarbonato de sodio semisaturado y salmuera y se secó. La cromatografía ultrarrápida, después de la eliminación del solvente, proporcionó 59 mg del producto del título. HPLC: ír 10,74 min; masa exacta: calc.
1404.6457 (M+H) y 1426.6276 (M+Na); encontrado: 1404,6464 (M+H) y 1426,6288 (M+Na).
Ejemplo de referencia 4: preparación de CL7-SN-38-10-0-CO2Et
El precursor de CL7-SN-38 del Ejemplo 2 (80 mg) se convirtió en 10-O-cloroformiato usando el procedimiento y la purificación descritos en el Ejemplo 3. Rendimiento: 60 mg. HPLC: R 12,32 min; espectro de masas por electropulverización: M+H y MH (modo de iones negativos) a m/z 1806 y 1804, respectivamente. La desprotección de este material usando ácido dicloroacético y anisol en diclorometano dio el producto del título. HPLC: R 10,37 min; espectro de masas por electropulverización: M+H a m/z 1534.
Ejemplo de referencia 5: Preparaciones de CL6-SN-38-10-O-COR y CL7-SN-38-10-O-COR
Este ejemplo muestra que el grupo 10-OH de SN-38 está protegido como un carbonato o un éster, en lugar de como 'BOC', de tal manera que el producto final está listo para la conjugación con anticuerpos sin necesidad de desproteger el grupo protector de 10-OH. Este grupo se desprotege fácilmente en condiciones de pH fisiológico después de la administración in vivo del conjugado de proteínas. En estos conjugados, 'R' puede ser un alquilo sustituido como (CH2)n-N(CH3)2 donde n es 2-10, o un alquilo simple como (CH2)n-CH3 donde n es 0-10, o puede ser una fracción alcoxi como "CH3-(CH2)n-O-" donde n es 0-10, o una fracción alcoxi sustituido como O-(CH2)n-N(CH3)2 donde n es 2-10 y donde el grupo amino terminal está opcionalmente en forma de una sal cuaternaria para mejorar la solubilidad acuosa, o "R1O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-" donde R1 es etilo o metilo y n es un número entero con valores de 0-10. En la versión más simple de la última categoría, R = "-O-(CH2)2-OCH3". Estos derivados 10-hidroxi se preparan fácilmente por tratamiento con el cloroformiato del reactivo elegido, si el derivado final va a ser un carbonato. Típicamente, la camptotecina que contiene 10-hidroxi como SN-38 se trata con un equivalente molar del cloroformiato en dimetilformamida usando trietilamina como base. En estas condiciones, la posición 20-OH no se ve afectada. Para formar 10-0 -ésteres, se usa el cloruro de ácido del reactivo elegido. Tales derivatizaciones se logran convenientemente usando productos intermedios avanzados como se ilustra para carbonatos de etilo simples de los Ejemplos 3 y 4.
Ejemplo de referencia 6: Preparación de CL6-paclitaxel
El valinol se acopla a 'PEG-N3' del Esquema 1 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El producto se hace reaccionar con 0,4 equivalentes molares de trifosgeno, 3,1 equivalentes molares de dMa P, en diclorometano. Después de 5 minutos, el cloroformiato así formado se hace reaccionar con una cantidad equimolar de paclitaxel durante 15 minutos a temperatura ambiente. El grupo 2'-hidroxilo reactivo de paclitaxel (el grupo hidroxilo secundario de la cadena lateral) reacciona con el cloroformiato del reticulante. El producto se aísla por cromatografía ultrarrápida. Este producto intermedio (0,1 mmol) se disuelve en DMSO (1,5 ml) y agua (0,4 ml) y se hace reaccionar con 60 mg de 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida (preparado como descrito en el Ejemplo 1) y 15 mg de bromuro cuproso y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La cromatografía ultrarrápida, después de la preparación de la mezcla de la reacción, proporciona el paclitaxel bifuncional, concretamente CL6-paclitaxel.
Ejemplo de referencia 7: Preparación de CL7-paclitaxel
Se hace reaccionar L-valinol (40 mg) con Fmoc-Lys(MMT)-OH comercialmente disponible, y luego el producto se hace reaccionar con O-(2-azidoetil)-O'-(N-diglicolil-2-aminoetil)heptaetilenglicol ('PEG-N3'), como se describe en el Ejemplo 2. El cloroformiato de este derivado se forma mediante el método del Ejemplo-6 y se hace reaccionar con una cantidad equimolar de paclitaxel. El grupo 2'-hidroxilo reactivo de paclitaxel (el grupo hidroxilo secundario de la cadena lateral) reacciona con el cloroformiato del reticulante. La cicloadición de clic, usando 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida (preparada como se describe en el Ejemplo 1) se realiza luego de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, y el producto finalmente se trata con ácido dicloroacético y anisol para efectuar la eliminación del grupo 'MMT' en condiciones suaves. Este proceso proporciona CL7-paclitaxel.
Ejemplo de referencia 8: Preparación de CL6-[morfolino doxorrubicina]
Se acopla valinol a 'PEG-N3' del Esquema 1 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El producto se hace reaccionar con 0,4 equivalentes molares de trifosgeno, 3,1 equivalentes molares de dMa P, en diclorometano. Después de 5 minutos, el cloroformiato así formado se hace reaccionar con una cantidad equimolar de morfolino doxorrubicina durante 15 minutos a temperatura ambiente. El grupo hidroxilo primario de la morfolino doxorrubicina reacciona con el cloroformiato del reticulante. El producto se aísla por cromatografía ultrarrápida. Este producto intermedio (0,1 mmol) se disuelve en DMSO (1,5 ml) y agua (0,4 ml) y se hace reaccionar con 60 mg de 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida (preparado como se describe en el Ejemplo 1) y 15 mg de bromuro cuproso y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. La cromatografía ultrarrápida, después de la preparación de la mezcla de reacción, proporciona el paclitaxel bifuncional, concretamente CL6-[morfolino doxorrubicina].
Ejemplo de referencia 9: Preparación de CL7-[morfolino doxorrubicina]
Se hace reaccionar L-valinol (40 mg) con Fmoc-Lys(MMT)-OH comercialmente disponible, y luego el producto se hace reaccionar con O-(2-azidoetil)-O'-(N-diglicolil-2-aminoetil)heptaetilenglicol ('PEG-N3'), como se describe en el Ejemplo 2. El cloroformiato de este derivado se forma por el método del Ejemplo 6 y se hace reaccionar con una cantidad equimolar de morfolino doxorrubicina. El grupo hidroxilo primario de la morfolino doxorrubicina reacciona con el cloroformiato del reticulante. Luego se realiza la cicloadición de clic usando 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida (preparada como se e realiza describe en el Ejemplo 1) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, y el producto se trata finalmente con ácido dicloroacético y anisol para efectuar la eliminación del grupo 'm Mt ' en condiciones suaves. Este proceso proporciona CL7-[morfolino doxorrubicina].
Ejemplo 10: Preparación de CL2A-SN-38
A la mezcla de Fmoc-Lys(MMT)-OH comercialmente disponible (0,943 g), alcohol p-aminobencílico (0,190 g) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió EEDQ (0,382 g) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La preparación extractiva seguido de cromatografía ultrarrápida proporcionó 1,051 g de material en forma de espuma blanca. Todos los análisis de HPLC se realizaron por el Método B como se establece en 'General' en la sección 0148. HPLC tiempo de ret.: 3,53 min., El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 745,8 (M+H) y m/e 780,3 (M+Cl-), coherente con la estructura. Este producto intermedio (0,93 g) se disolvió en dietilamina (10 ml) y se agitó durante 2 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se lavó en hexano para obtener 0,6 g del producto intermedio ((2) en el Esquema 3) como un precipitado incoloro (91,6% puro por HPLC). HPLC tiempo de ret.: 2,06 min. El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 523,8 (M+H), m/e 546,2 (M+Na) y m/e 522,5 (M-H).
Este producto intermedio bruto (0,565 g) se acopló con O-(2-azidoetil)-O'-(N-diglicolil-2-aminoetil)heptaetilenglicol disponible comercialmente ('PEG-N3', 0,627 g) usando EEDQ en cloruro de metileno (10 ml). La eliminación del solvente y la cromatografía ultrarrápida proporcionaron 0,99 g del producto ((3) en el Esquema 3; aceite amarillo claro; 87% de rendimiento). HPLC tiempo de ret.: 2,45 min. El espectro de masas por electropulverización mostró picos en m/e 1061,3 (M+H), m/e 1082,7 (M+Na) y m/e 1058,8 (MH), consistentes con la estructura. Este producto intermedio (0,92 g) se hizo reaccionar con 10-0-TBDMS-SN-38-20-0-cloroformiato ((5) en el Esquema-3) en cloruro de metileno (10 mL) durante 10 min bajo argón. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 0,944 g como un aceite de color amarillo claro ((6) en el Esquema 3; rendimiento = 68%). HPLC tiempo de ret.: 4,18 min. A este producto intermedio (0,94 g) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió la mezcla de tBa F (1 M en THF, 0,885 ml) y ácido acético (0,085 ml) en cloruro de metileno (3 ml), luego se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con citrato de sodio 0,25 M y salmuera. La eliminación del solvente proporcionó 0,835 g de un producto oleoso amarillo. HPLC tiempo de ret.: 2,80 min., (99% de pureza). El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 1478 (M+H), m/e 1500,6 (M+Na), m/e 1476,5 (m H), m/e 1590,5 (M+TFA), consistentes con la estructura.
Este producto intermedio SN-38 derivatizado de azido (0,803 g) se hizo reaccionar con 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida (0,233 g) en cloruro de metileno (10 ml) en presencia de CuBr (0,0083 g), DIEA (0,01 ml) y trifenilfosfina (0,015 g), durante 18 h. La preparación extractiva, incluyendo el lavado con EDTA 0,1 M (10 ml), y la cromatografía ultrarrápida proporcionaron 0,891 g como una espuma amarilla. (rendimiento = 93%), HPLC tiempo de ret.: 2,60 min. El espectro de masas por electropulverización mostró picos en m/e 1753,3 (M+H), m/e 1751,6 (MH), 1864,5 (M+TFA), consistentes con la estructura. Finalmente, la desprotección del penúltimo producto intermedio (0,22 g) con una mezcla de ácido dicloroacético (0,3 ml) y anisol (0,03 ml) en cloruro de metileno (3 ml), seguido de precipitación con éter, proporcionó 0,18 g (97% de rendimiento) de CL2A-SN-38; (7) en el Esquema-3) como un polvo de color amarillo claro. HPLC tiempo de ret.: 1,88 min. El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 1480,7 (M+H), 1478,5 (MH), consistentes con la estructura.
Esquema-3; Preparación de CL2A-SN-38
Figure imgf000028_0001
Ejemplo de referencia 11: Preparación de CL2E-SN-38
Se hizo reaccionar N,N'-dimetiletilendiamina (3 ml) en cloruro de metileno (50 ml) con cloruro de monometoxitritilo (1,7 g). Después de 1 h de agitación, se eliminó el solvente a presión reducida y se recuperó el producto bruto mediante preparación extractiva (aceite amarillo; 2,13 g). Todos los análisis de HPLC se realizaron por el Método B como se establece en 'General' en la sección 0148. HPLC tiempo de ret.: 2,28 min. Este producto intermedio ((1) en el Esquema 4; 0,93 g) se añadió in situ a SN-38 activado, y el último ((2) en el Esquema 4) se preparó haciendo reaccionar SN-38 (0,3 g) con p-cloroformiato de nitrofenilo (0,185 g) y DIEA (0,293 ml) en DMF durante 1 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó sobre gel de sílice desactivado para obtener 0,442 g como un sólido blanco.
Este producto intermedio (0,442 g) se desprotegió con una mezcla de ácido trifluoroacético (1 ml) y anisol (0,1 ml) en cloruro de metileno (5 ml), seguido de precipitación con éter para obtener 0,197 g del producto ((3) en el Esquema-4) como un sólido blanco. Este producto intermedio ((3); 0,197 g) se acopló con un conector de PEG incorporado con dipéptido que contiene azida activado ((5) en el Esquema-4), cuya activación se realizó haciendo reaccionar el conector de PEG ((4) en el Esquema-4; 0,203 g) con carbonato de bis(4-nitrofenilo) (0,153 g) y DIEA (0,044 ml) en cloruro de metileno (8 ml). La cromatografía ultrarrápida proporcionó 0,2 g del producto intermedio SN38 derivatizado con azida ((6) en el Esquema 4) como un sólido vitreo. HPLC tiempo de ret.: 2,8 min. El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 1740,5 (M+H), m/e 1762,9 (M+Na), m/e 1774,9 (M+Cl-), consistentes con la estructura. Este producto intermedio ((6) en el Esquema 4; 0,2 g) se sometió a una cicloadición de clic con 4-(N-maleimidometil)-N-(2-propinil)ciclohexano-1-carboxamida (0,067 g) en cloruro de metileno en presencia de CuBr (0,007 g), DIEA (0,008 ml) y trifenilfosfina (0,012 g) durante 18 h. La preparación de la mezcla de reacción, que incluía tratamiento con EDTA 0,1 M, seguido de cromatografía ultrarrápida, proporcionó 0,08 g del penúltimo producto intermedio en forma de una espuma de color amarillo claro. HPLC: R = 2,63 min. El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 2035,9 (M+Na+), m/e 2047,9 (M+Ct), consistentes con la estructura. Finalmente, la desprotección de este producto intermedio (0,08 g) con una mezcla de ácido trifluoroacético (0,2 ml), anisol (0,12 ml) y agua (0,06 ml) en cloruro de metileno (2 ml), seguido de precipitación con éter, proporcionó 0,051 g de producto., CL17-SN-38 (también denominado CL2E-SN-38), como polvo amarillo claro (rendimiento = 69%). HPLC tiempo de ret.: 1,95 min., -99% de pureza. El espectro de masas por electropulverización mostró picos a m/e 1741,1 (M+H), 1775,5 (M+Cl‘), consistentes con la estructura.
Esquema-4; Preparación de CL2E-SN-38
Figure imgf000029_0001
Ejemplo 12: Conjugación de productos SN-38 bifuncionales a anticuerpos levemente reducidos
En estos estudios se usaron el MAb humanizado anti-CEACAM5, hMN-14, el MAb humanizado anti-CD22, hLL2, el MAb humanizado anti-CD20, hA20, el MAb humanizado anti-EGP-1, hRS7 y el MAb humanizado antimucina, hPAM4. Cada anticuerpo se redujo con ditiotreitol (DTT), usado en un exceso molar de 50 a 70 veces, en PBS 40 mM, pH 7,4, que contenia EDTA 5,4 mM, a 37° C (baño) durante 45 min. El producto reducido se purificó mediante cromatografía de exclusión por tamaño y/o diafiltración, y se intercambió el tampón por un tampón adecuado a pH 6,5. El contenido de tiol se determinó mediante el ensayo de Ellman y estuvo en el intervalo de 6,5 a 8,5 SH/IgG. Alternativamente, los anticuerpos se redujeron con Tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) en tampón de fosfato a un pH en el intervalo de 5-7, seguido de conjugación in situ. El MAb reducido se hizo reaccionar con un exceso molar de ~10 a 15 veces de 'CL6-SN-38' del Ejemplo 1, o 'CL7-SN-38' del Ejemplo 2, o 'CL6-SN-38-10-0-CO2Et' del Ejemplo 3, o 'CL7-SN-38-10-0-CO2Et' del ejemplo 4, CL2A-SN-38 del ejemplo 10 o CL2E-SN-38 del ejemplo 11 usando DMSO al 7-15% v/v como cosolvente e incubando durante 20 min a temperatura ambiente. El conjugado se purificó por SEC centrifugada, paso a través de una columna hidrofóbica y finalmente por ultrafiltración-diafiltración. El producto se ensayó para SN-38 mediante la absorbancia a 366 nm y correlacionando con los valores estándar, mientras que la concentración de proteína se dedujo de la absorbancia a 280 nm, corregida por el exceso de absorbancia de SN-38 a esta longitud de onda. De esta manera se determinaron las relaciones de sustitución SN-38/MAb. Los conjugados purificados se almacenaron como formulaciones liofilizadas en viales de vidrio, se taparon al vacío y se almacenaron en un congelador a -20° C. En la Tabla 2 se muestran las relaciones de sustitución molar (MSR) de SN-38 obtenidas para algunos de estos conjugados, que normalmente estaban en el intervalo de 5 a 7.
T l 2: R l i n i i n m l r M R N- MA n l n n
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 15: Eficacias terapéuticas in vivo en modelos preclínicos de carcinoma pancreático o de colon humano
Se trataron ratones desnudos atímicos inmunocomprometidos (hembra), portadores de xenoinjertos subcutáneos de tumores pancreáticos o de colon humanos con conjugado CL2A-SN-38 específico o conjugado de control, o se dejaron sin tratar. Se observaron las eficacias terapéuticas de los conjugados específicos. La Figura 1 muestra un modelo de tumor pancreático Capan 1, en el que los conjugados de CL2A-SN-38 específicos de anticuerpos hRS7 (anti-EGP-1), hPAM4 (anti-mucina) y hMN-14 (anti-CEACAM5) mostraron mejores eficacias que el conjugado de control hA20-CL2A-SN-38 (anti-CD20) y control sin tratar. De manera similar, en un modelo BXPC3 de cáncer de páncreas humano, el hRS7-CL2A-SN-38 específico mostró una mejor eficacia terapéutica que los tratamientos de control (Figura 2). De igual manera, en un modelo LS174T agresivo de carcinoma de colon humano, el tratamiento con hMN-14-CL2A-SN-38 específico fue más eficaz que la ausencia de tratamiento (Figura 3).
Ejemplo de referencia 16: Eliminación de la infección por VIH mediante tratamiento con un conjugado SN-38 de un MAb anti-gp120
Se reduce un MAb dirigido a la proteína gp120 de la cubierta del VIH, un anticuerpo anti-gp120 como P4/D10, usando las condiciones descritas en el Ejemplo 7, y el MAb reducido se hace reaccionar con un exceso molar de 20 veces del conector de fármaco CL7-SN-38, que es como se describe en el Ejemplo 2. Se obtiene un conjugado anti-gp120-SN-38 con una sustitución de ~8 moléculas de fármaco por anticuerpo. Se realiza un ensayo in vitro de inhibición del VIH con dicho conjugado usando varias mezclas de células Jurkat-T no infectadas y células Jurkat T totalmente infectadas con VIH (en proporciones de 99,8:0,2 a 95:5), y tratando con diluciones en serie del conjugado, control de conjugado hRS7-CL7-SN38 no específico, anticuerpo desnudo y suero negativo para VIH de 100 a 0,00001 pg/ml. Las células tratadas de este modo se incuban en medio de cultivo RPMI 1640 a 37° C durante siete días y luego se analiza la inhibición del VIH mediante la prueba ELISA. Este experimento muestra una inhibición fuerte y específica de la propagación intercelular del VIH por el conjugado de fármaco específico. eSe prueba la eficacia in vivo mediante la administración a ratones de células infectadas por VIH isólogas junto con conjugados de SN-38 específicos y no específicos. Para ello, los esplenocitos murinos primarios infectados por el virus pseudotipo VIH-1/MuLV se transfieren por vía intraperitoneal a grupos de ratones simultáneamente con la administración del inmunoconjugado. Las células peritoneales se recogen 10 días después. Mientras que la presencia de VIH infeccioso se demuestra en ratones de control, no se detecta VIH infeccioso en ratones tratados con 100 pg o menos de conjugado anti-gp120-SN-38. No se observa protección con ratones tratados con conjugados de control.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un conjugado que tiene una fórmula estructural de MAb-CL2A-SN-38, con una estructura representada por:
Figure imgf000035_0001
en donde el MAb es hRS7.
2. Una composición farmacéutica que comprende un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el excipiente es una solución salina tamponada con fosfato estéril.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 o 3, para su uso en el tratamiento del cáncer.
5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer hematopoyético, carcinoma, sarcoma, melanoma o un tumor glial.
6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinomas de pulmón, estómago, vejiga urinaria, mama, ovario, útero y próstata.
ES21176545T 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con una enlace intracelularmente escindible Active ES2931923T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20789009P 2009-02-13 2009-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2931923T3 true ES2931923T3 (es) 2023-01-04

Family

ID=42562013

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09840166.4T Active ES2640013T3 (es) 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con una unión escindible intracelularmente
ES17178086T Active ES2738700T3 (es) 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con un enlace escindible intracelularmente
ES21178798T Active ES2945533T3 (es) 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con un enlace escindible intracelularmente
ES21176545T Active ES2931923T3 (es) 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con una enlace intracelularmente escindible

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09840166.4T Active ES2640013T3 (es) 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con una unión escindible intracelularmente
ES17178086T Active ES2738700T3 (es) 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con un enlace escindible intracelularmente
ES21178798T Active ES2945533T3 (es) 2009-02-13 2009-12-02 Inmunoconjugados con un enlace escindible intracelularmente

Country Status (18)

Country Link
US (21) US7999083B2 (es)
EP (6) EP2396036B1 (es)
CN (1) CN102448494B (es)
CA (2) CA2749501C (es)
CY (2) CY1125700T1 (es)
DK (3) DK2396036T3 (es)
ES (4) ES2640013T3 (es)
FI (2) FI3903829T3 (es)
FR (1) FR22C1009I2 (es)
HR (2) HRP20230487T1 (es)
HU (3) HUE062339T2 (es)
LT (3) LT3912643T (es)
NL (1) NL301164I2 (es)
PL (3) PL3903829T3 (es)
PT (2) PT3912643T (es)
SI (1) SI3903829T1 (es)
TR (1) TR201910848T4 (es)
WO (1) WO2010093395A1 (es)

Families Citing this family (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7591994B2 (en) * 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8877901B2 (en) * 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2004054622A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
CA2587143C (en) * 2004-12-08 2017-12-05 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for immunotherapy and detection of inflammatory and immune-dysregulatory disease, infectious disease, pathologic angiogenesis and cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) * 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
US8481041B2 (en) 2005-04-06 2013-07-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) constructs for human immunodeficiency virus (HIV) therapy
US20100226884A1 (en) 2009-01-20 2010-09-09 Immunomedics, Inc. Novel Class of Monospecific and Bispecific Humanized Antibodies that Target the Insulin-like Growth Factor Type I Receptor (IGF-1R)
US8398956B2 (en) 2007-01-11 2013-03-19 Immunomedics, Inc. In vivo copper-free click chemistry for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
CN102482347B (zh) 2009-01-12 2017-04-26 希托马克斯医疗有限责任公司 修饰抗体组合物及其制备和使用方法
PL3903829T3 (pl) * 2009-02-13 2023-08-14 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
EP2398850B1 (en) 2009-02-21 2018-08-22 Sofradim Production Medical devices with an activated coating
US8648144B2 (en) 2009-02-21 2014-02-11 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
US8956603B2 (en) 2009-02-21 2015-02-17 Sofradim Production Amphiphilic compounds and self-assembling compositions made therefrom
AU2010215931A1 (en) 2009-02-21 2011-10-13 Covidien Lp Medical devices having activated surfaces
AU2010215936B2 (en) 2009-02-21 2015-03-05 Covidien Lp Medical devices having activated surfaces
WO2010095052A2 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
CA2753166A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Apparatus and method of reacting polymers by exposure to uv radiation to produce injectable medical devices
US8535477B2 (en) 2009-02-21 2013-09-17 Sofradim Production Medical devices incorporating functional adhesives
WO2010095055A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same using uv radiation
US9039979B2 (en) 2009-02-21 2015-05-26 Sofradim Production Apparatus and method of reacting polymers passing through metal ion chelated resin matrix to produce injectable medical devices
EP2550031B1 (en) 2010-03-25 2015-08-19 Sofradim Production Medical devices incorporating functional adhesives
WO2011117745A2 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Sofradim Production Surgical fasteners and methods for sealing wounds
US9247931B2 (en) 2010-06-29 2016-02-02 Covidien Lp Microwave-powered reactor and method for in situ forming implants
US8865857B2 (en) 2010-07-01 2014-10-21 Sofradim Production Medical device with predefined activated cellular integration
EP2598178B1 (en) 2010-07-27 2018-07-11 Sofradim Production Polymeric fibers having tissue reactive members
EP2605788B1 (en) * 2010-08-17 2018-10-10 IBC Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-cd74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, autoimmune disease and other diseases
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
EP2635300A4 (en) * 2010-11-03 2014-04-02 Ibc Pharmaceuticals Inc DOCK-AND-LOCK (DNL) CONSTRUCTS FOR THERAPY AGAINST HUMAN IMMUNE WEAKAGE VIRUS (HIV)
AU2011336396B2 (en) * 2010-12-02 2016-02-04 Immunomedics, Inc. In vivo copper-free click chemistry for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US20140088019A1 (en) 2011-02-11 2014-03-27 Zyngenia, Inc. Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof
JP2014518615A (ja) 2011-04-22 2014-08-07 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー 前立腺特異的膜抗原結合タンパク質および関連組成物ならびに方法
EP2701509A4 (en) * 2011-04-29 2015-06-17 Catabasis Pharmaceuticals Inc GUANIDINE DERIVATIVES OF FATTY ACID AND GUANIDINE OF SALICYLATE AND USES THEREOF
CN106432506A (zh) 2011-05-24 2017-02-22 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
CN108586621A (zh) * 2011-05-27 2018-09-28 阿米库斯治疗学公司 将靶向肽偶联于重组溶酶体酶上的方法
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
WO2012170740A2 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
CA2862979A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US10774132B2 (en) 2012-01-09 2020-09-15 The Scripps Research Instittue Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
GB201202268D0 (en) * 2012-02-09 2012-03-28 Medical Res Council Intracellular immunity
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
EA037203B1 (ru) * 2012-05-15 2021-02-18 Сиэтл Джинетикс, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство с самостабилизирующимися линкерами
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
KR101974583B1 (ko) 2012-08-29 2019-05-02 삼성전자주식회사 링커 폴리펩티드 및 이를 이용한 표적 물질 분석 방법
CN115960111A (zh) 2012-10-11 2023-04-14 第一三共株式会社 抗体－药物偶联物
US9872924B2 (en) 2012-10-19 2018-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2013360335B2 (en) 2012-12-13 2017-12-07 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
WO2017004144A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10137196B2 (en) * 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9107960B2 (en) * 2012-12-13 2015-08-18 Immunimedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
EP2943512A4 (en) * 2013-01-11 2016-06-01 California Inst Biomedical Res FUSION BOVINE ANTIBODIES
CA2906175C (en) 2013-03-15 2022-12-13 Daniel J. Capon Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage
US9775928B2 (en) 2013-06-18 2017-10-03 Covidien Lp Adhesive barbed filament
WO2015010100A2 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
EP3024460B1 (en) * 2013-07-23 2020-07-22 Immunomedics, Inc. Method for producing antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
EP3024851B1 (en) 2013-07-25 2018-05-09 CytomX Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same
KR20210123433A (ko) 2013-08-29 2021-10-13 시티 오브 호프 세포침투 콘주게이트 및 이의 사용 방법
WO2015047510A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Immunomedics, Inc. Anti-trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
MX2016005013A (es) 2013-10-18 2017-02-28 Deutsches Krebsforsch Inhibidores marcados de antigeno prostatico especifico de membrana (psma), su uso como agentes formadores de imagenes y agentes farmaceuticos para el tratamiento de cancer de prostata.
WO2015069430A2 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Immunomedics, Inc. Humanized anti-ceacam5 antibody and uses thereof
KR102088169B1 (ko) 2013-12-25 2020-03-12 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 trop2 항체-약물 컨쥬게이트
JP5998289B2 (ja) 2014-01-31 2016-09-28 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体−薬物コンジュゲート
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
WO2015126548A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells
CN106029098A (zh) 2014-02-25 2016-10-12 免疫医疗公司 人源化rfb4抗cd22抗体
ES2960619T3 (es) 2014-02-28 2024-03-05 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación
US11299528B2 (en) 2014-03-11 2022-04-12 D&D Pharmatech Inc. Long acting TRAIL receptor agonists for treatment of autoimmune diseases
LT3701971T (lt) 2014-03-14 2023-01-10 Biomolecular Holdings Llc Junginiai, naudingi hibridinio imunoglobulino, turinčio nepeptidilo ryšį, gamyboje
JP6787789B2 (ja) * 2014-04-04 2020-11-18 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 詰め替え可能な薬物送達デバイスおよびその使用方法
CA2943943C (en) 2014-04-07 2023-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Immunoactivating antigen-binding molecule
WO2015155998A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her3 antibody-drug conjugate
JP6612738B2 (ja) 2014-04-10 2019-11-27 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体−薬物コンジュゲート
SG11201609370QA (en) 2014-05-13 2016-12-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
GB201412658D0 (en) 2014-07-16 2014-08-27 Ucb Biopharma Sprl Molecules
CN107108738A (zh) 2014-07-25 2017-08-29 西托姆克斯治疗公司 抗cd3抗体、可活化抗cd3抗体、多特异性抗cd3抗体、多特异性可活化抗cd3抗体及其使用方法
GB201416960D0 (en) 2014-09-25 2014-11-12 Antikor Biopharma Ltd Biological materials and uses thereof
RU2696378C2 (ru) * 2015-01-16 2019-08-01 Академиа Синика Молекулярные конструкции с нацеливающими и эффекторными элементами
AU2016215049B2 (en) * 2015-02-06 2021-12-02 Cell Idx, Inc. Antigen-coupled immunoreagents
US11596652B2 (en) 2015-02-18 2023-03-07 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Early apoptotic cells for use in treating sepsis
US11497767B2 (en) 2015-02-18 2022-11-15 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11304976B2 (en) 2015-02-18 2022-04-19 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11000548B2 (en) 2015-02-18 2021-05-11 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11318163B2 (en) 2015-02-18 2022-05-03 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
EP3865139B1 (en) 2015-02-18 2023-05-03 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US20180071367A1 (en) * 2015-03-09 2018-03-15 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairments or dysfunction
CN107735110B (zh) 2015-04-07 2021-11-26 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 纳米粒子免疫偶联物
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
AU2016250570B2 (en) 2015-04-21 2021-07-01 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Therapeutic pooled blood apoptotic cell preparations and uses thereof
CN107428837A (zh) 2015-04-22 2017-12-01 免疫医疗公司 循环trop‑2阳性癌细胞的分离、检测、诊断和/或鉴定
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
US9994638B2 (en) * 2015-05-20 2018-06-12 Immunwork Inc. Peptide core-based multi-arm linkers for treating infectious diseases
WO2016196173A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer
EP3313443B9 (en) 2015-06-25 2023-10-04 Immunomedics, Inc. Combining anti-hla-dr or anti-trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, parp inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
JP6787890B2 (ja) 2015-06-29 2020-11-18 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートの選択的製造方法
GB201601073D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201601075D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibodies molecules
CN106344930B (zh) * 2015-07-16 2021-08-17 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的制备和用途
GB201601077D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibody molecule
CN108289861B (zh) 2015-08-03 2021-11-02 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗癌症的组合疗法
TWI744247B (zh) 2015-08-28 2021-11-01 美商亞穆尼克斯製藥公司 嵌合多肽組合體以及其製備及使用方法
JP2018527350A (ja) * 2015-09-01 2018-09-20 イミュンワーク インク．Ｉｍｍｕｎｗｏｒｋ Ｉｎｃ． 血餅形成の予防及び／又は血栓症の治療のための分子構築物
WO2017049139A2 (en) * 2015-09-17 2017-03-23 The Scripps Research Institute Dual variable domain immunoconjugates and uses thereof
EP3352760A4 (en) 2015-09-21 2019-03-06 Aptevo Research and Development LLC CD3 BINDING POLYPEPTIDES
US11660340B2 (en) 2015-11-18 2023-05-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination therapy using T cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function
US11649293B2 (en) 2015-11-18 2023-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
WO2017100540A2 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The California Institute For Biomedical Research Relaxin immunoglobulin fusion proteins and methods of use
EA038551B1 (ru) 2015-12-17 2021-09-14 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способ лечения или профилактики системного склероза
US20170224837A1 (en) 2016-02-10 2017-08-10 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
CA3014885A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Enlivex Therapeutics Ltd. Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11786603B2 (en) 2016-02-26 2023-10-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Optimized transglutaminase site-specific antibody conjugation
KR102508650B1 (ko) 2016-04-07 2023-03-13 더 존스 홉킨스 유니버시티 사멸 수용체 작용제로써 췌장암 및 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법
MX2018012433A (es) 2016-04-15 2019-03-01 Macrogenics Inc Moleculas de union b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos y metodos de uso de los mismos.
JP7379795B2 (ja) 2016-04-27 2023-11-15 イミューノメディクス、インコーポレイテッド チェックポイント阻害薬に再発／耐性を示す腫瘍を治療するための抗Ｔｒｏｐ－２－ＳＮ－３８抗体薬物複合体の効果
CN109562152B (zh) 2016-08-09 2024-04-02 西雅图基因公司 含有具有改善的生理化学性质的自稳定性接头的药物缀合物
SG11201903400WA (en) * 2016-10-17 2019-05-30 Pfizer Anti-edb antibodies and antibody-drug conjugates
CN108066772B (zh) * 2016-11-14 2021-07-13 中国科学院上海药物研究所 靶向tacstd2的抗体与药物偶联体(adc)分子
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JPWO2018110515A1 (ja) 2016-12-12 2019-10-24 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
AR110424A1 (es) * 2016-12-23 2019-03-27 Macrogenics Inc Moléculas de unión a adam9 y métodos de uso de las mismas
WO2018135501A1 (ja) 2017-01-17 2018-07-26 第一三共株式会社 抗ｇｐｒ２０抗体及び抗ｇｐｒ２０抗体－薬物コンジュゲート
KR20240074000A (ko) 2017-02-28 2024-05-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 her3 항체-약물 콘주게이트 투여에 의한 egfr-tki 저항성의 비소세포 폐암의 치료 방법
CN108727208B (zh) * 2017-03-07 2020-06-30 天津键凯科技有限公司 一种连接子化合物、聚乙二醇-连接子结合物及其衍生物和聚乙二醇-连接子-药物结合物
WO2018183041A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Immunomedics, Inc. Treatment of trop-2 expressing triple negative breast cancer with sacituzumab govitecan and a rad51 inhibitor
WO2018187074A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
KR101957563B1 (ko) 2017-04-07 2019-03-12 영남대학교 산학협력단 나노 그래핀 산화물의 제조장치, 나노 그래핀 산화물을 포함하는 나노 복합체 및 이의 제조장치
TWI794230B (zh) 2017-05-15 2023-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法
EP3675892A4 (en) 2017-07-03 2021-10-06 Torque Therapeutics, Inc. IMMUNOSTIMULATORY FUSION MOLECULES AND THEIR USES
JP7335260B2 (ja) * 2017-08-18 2023-08-29 バイリ－バイオ（チェンドゥ）ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー． 非天然アマニチン類抗体複合物
CN109106951A (zh) * 2017-08-18 2019-01-01 四川百利药业有限责任公司 一种喜树碱-抗体偶联物
AU2018327170B2 (en) 2017-08-31 2021-03-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel method for producing antibody-drug conjugate
KR20200041993A (ko) 2017-08-31 2020-04-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트의 개량 제조 방법
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
BR112020004977A2 (pt) * 2017-09-29 2020-10-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. moléculas de ligação de antígenos biespecíficas que ligam antígeno alvo de staphyocococcus e componente de complemento e usos dos mesmos
CN114668852A (zh) * 2017-09-30 2022-06-28 天津键凯科技有限公司 一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物
CN109589415B (zh) 2017-09-30 2022-02-18 天津键凯科技有限公司 一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物
WO2019154120A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 细胞毒性剂及其偶联物、其制备方法及用途
CA3098674A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Amicus Therapeutics, Inc. Gene therapy constructs and methods of use
SG11202010496WA (en) 2018-05-18 2020-12-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-muc1 antibody-drug conjugate
US20210340628A1 (en) 2018-08-23 2021-11-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Sensitivity marker for antibody-drug conjugate
CA3113207A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment of her3-mutated cancer by administration of anti-her3 antibody-drug conjugate
WO2020077114A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Amicus Therapeutics, Inc. Disulfide bond stabilized polypeptide compositions and methods of use
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
US20220106566A1 (en) * 2019-01-22 2022-04-07 The Brigham And Women`S Hospital, Inc. Antigen-Presenting Neutrophil-Derived Dendritic Cells and Methods of Use Thereof
WO2020191342A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
CA3134056A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
EP3976113A1 (en) 2019-05-29 2022-04-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage of an antibody-drug conjugate
CN117731798A (zh) * 2019-06-28 2024-03-22 泰州复旦张江药业有限公司 抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用
AU2020309244A1 (en) 2019-07-11 2022-03-03 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Camptothecin derivatives with a disulfide moiety and a piperazine moiety
CN115398010A (zh) 2020-03-20 2022-11-25 免疫医疗公司 用于戈沙妥珠单抗疗法的生物标志物
JP2023524271A (ja) 2020-05-08 2023-06-09 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド エラスターゼ－基質ペプチドリンカーイムノコンジュゲート、及びそれらの使用
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
WO2022001864A1 (zh) * 2020-06-28 2022-01-06 昆山新蕴达生物科技有限公司 一种抗体-药物偶联物，其制备方法及应用
IL299803A (en) 2020-07-17 2023-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Production method for antibody-drug conjugate
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies
MX2023001679A (es) 2020-08-13 2023-02-22 Bolt Biotherapeutics Inc Inmunoconjugados de pirazolazepina y usos de estos.
EP4308170A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
EP4313162A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 Bolt Biotherapeutics, Inc. 2-amino-4-carboxamide-benzazepine immunoconjugates, and uses thereof
EP4313161A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 Bolt Biotherapeutics, Inc. 2-amino-4-carboxamide-benzazepine immunoconjugates, and uses thereof
TW202304524A (zh) 2021-04-10 2023-02-01 美商普方生物製藥美國公司 Folr1結合劑、其結合物及使用方法
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
EP4422697A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Tlr agonist immunoconjugates with cysteine-mutant antibodies, and uses thereof
MX2024005066A (es) 2021-10-29 2024-05-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73.
WO2023078230A1 (zh) 2021-11-02 2023-05-11 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 一种包含sn38的抗体药物偶联物中间体及其制备方法
WO2023092099A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
KR20240113514A (ko) 2021-11-30 2024-07-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 프로테아제 분해성 마스크 항체
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CN115594766A (zh) * 2021-12-30 2023-01-13 辽宁键凯科技有限公司（Cn） 一种缀合物及用其制备的抗体偶联药物
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
AU2023218678A1 (en) 2022-02-09 2024-08-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Environmentally responsive masked antibody and use thereof
MX2024009740A (es) * 2022-02-11 2024-08-19 Shenzhen Enduring Biotech Ltd Conjugado de anticuerpo-farmaco pegilado que contiene grupos hidroxilo.
IL315083A (en) 2022-03-17 2024-10-01 Gilead Sciences Inc The IKAROS family of zinc fingers degrades and uses them
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023201268A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating tumor antigen expressing cancers
AU2023252914A1 (en) 2022-04-13 2024-10-17 Arcus Biosciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
AU2023256670A1 (en) 2022-04-21 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024081372A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Processes for the preparation of the agent-linker conjugate cl2a-sn-38 and the immunoconjugates sacituzumab govitecan and labetuzumab govetican
WO2024097812A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Therapy for treating bladder cancer
WO2024116094A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugates and dnmt inhibitors
WO2024123914A1 (en) * 2022-12-07 2024-06-13 Merck Sharp & Dohme Llc Process for making antibody-drug conjugates
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2024138128A2 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Genentech, Inc. Cereblon degrader conjugates, and uses thereof
WO2024173387A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-benzazepine immunoconjugates, and uses thereof
WO2024186626A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-bicyclic sting agonist immunoconjugates, and uses thereof

Family Cites Families (273)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
US2676403A (en) 1951-10-10 1954-04-27 Gray Rosa Hand-held motor-driven shear
US3927193A (en) 1973-05-18 1975-12-16 Hoffmann La Roche Localization of tumors by radiolabelled antibodies
US4036945A (en) 1976-05-03 1977-07-19 The Massachusetts General Hospital Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts
US4303004A (en) 1978-05-31 1981-12-01 Karl Eickmann Snap ring assembly for two bodies
US4348376A (en) 1980-03-03 1982-09-07 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4361544A (en) 1980-03-03 1982-11-30 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4444744A (en) 1980-03-03 1984-04-24 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies to cell surface antigens
US4359457A (en) * 1980-09-30 1982-11-16 Neville Jr David M Anti Thy 1.2 monoclonal antibody-ricin hybrid utilized as a tumor suppressant
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
US4468457A (en) 1981-06-01 1984-08-28 David M. Goldenberg Method for producing a CSAp tryptic peptide and anti-CSAp antibodies
US4818709A (en) 1983-01-21 1989-04-04 Primus Frederick J CEA-family antigens, Anti-CEA antibodies and CEA immunoassay
US4624846A (en) 1983-07-29 1986-11-25 Immunomedics, Inc. Method for enhancing target specificity of antibody localization and clearance of non-target diagnostic and therapeutic principles
US4824659A (en) 1985-06-07 1989-04-25 Immunomedics, Inc. Antibody conjugates
US5525338A (en) 1992-08-21 1996-06-11 Immunomedics, Inc. Detection and therapy of lesions with biotin/avidin conjugates
US5776093A (en) 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
US6861511B1 (en) 1986-06-04 2005-03-01 Bayer Corporation Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4997913A (en) 1986-06-30 1991-03-05 Oncogen pH-sensitive immunoconjugates and methods for their use in tumor therapy
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
US6893625B1 (en) 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4981979A (en) 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
US4943579A (en) 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
US5831034A (en) 1987-11-13 1998-11-03 Hermann Katinger Human monoclonal anti-HIV-I-antibodies
US6511665B1 (en) 1987-11-25 2003-01-28 Immunex Corporation Antibodies to interleukin-1 receptors
US5112954A (en) * 1988-02-26 1992-05-12 Neorx Corporation Method of enhancing the effect of cytotoxic agents
US5120525A (en) 1988-03-29 1992-06-09 Immunomedics, Inc. Radiolabeled antibody cytotoxic therapy of cancer
US5612016A (en) 1988-04-01 1997-03-18 Immunomedics, Inc. Conjugates of antibodies and bifunctional ligands
US5541297A (en) 1988-04-01 1996-07-30 Immunomedics, Inc. Therapeutic conjugates of toxins and drugs
US20030068322A1 (en) 1988-04-18 2003-04-10 Immunomedics, Inc. Methods of antibody-directed enzyme-prodrug therapy
US5439665A (en) 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US6362325B1 (en) 1988-11-07 2002-03-26 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Murine 4-1BB gene
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US5571714A (en) 1988-12-22 1996-11-05 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use
US6432402B1 (en) 1989-05-25 2002-08-13 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof
AU645016B2 (en) 1989-06-02 1994-01-06 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Monoclonal antibodies against leukocyte adhesion receptor beta-chain, methods of producing these antibodies and use therefore
US5332567A (en) 1989-08-24 1994-07-26 Immunomedics Detection and treatment of infections with immunoconjugates
KR0162259B1 (ko) 1989-12-05 1998-12-01 아미 펙터 감염성 병변 및 염증성 병변을 검출 및 치료하기 위한 키메라 항체
EP0438803B1 (en) 1990-01-26 1997-03-12 Immunomedics, Inc. Vaccines against cancer and infectious diseases
IL97459A0 (en) 1990-03-09 1992-06-21 Hybritech Inc Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent
US7041293B1 (en) 1990-04-03 2006-05-09 Genentech, Inc. HIV env antibodies
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5252296A (en) 1990-05-15 1993-10-12 Chiron Corporation Method and apparatus for biopolymer synthesis
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
EP1493825A3 (en) 1990-06-11 2005-02-09 Gilead Sciences, Inc. Method for producing nucleic acid ligands
US5496938A (en) 1990-06-11 1996-03-05 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligands to HIV-RT and HIV-1 rev
US5637459A (en) 1990-06-11 1997-06-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: chimeric selex
US5582981A (en) 1991-08-14 1996-12-10 Gilead Sciences, Inc. Method for identifying an oligonucleotide aptamer specific for a target
US6764681B2 (en) 1991-10-07 2004-07-20 Biogen, Inc. Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction
US5854416A (en) 1991-11-14 1998-12-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Streptococcus pneumoniae 37-KDA surface adhesin a protein and nucleic acids coding therefor
US5474771A (en) 1991-11-15 1995-12-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
WO1993015405A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Sci-Clone, Inc. Carcinoma associated antigen (sk1) monoclonal antibodies against sk1, methods of producing these antibodies and use therfor
CA2131692A1 (en) 1992-03-09 1993-09-16 Sybille Muller An anti-idiotypic antibody and its use in diagnosis and therapy in hiv-related disease
US6129914A (en) 1992-03-27 2000-10-10 Protein Design Labs, Inc. Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line
JP3353209B2 (ja) 1992-04-03 2002-12-03 ジェネンテク，インコーポレイテッド αｖβ３インテグリンに対する抗体
EP0643583B1 (en) 1992-05-06 2000-07-26 Immunomedics, Inc. Intraoperative, intravascular and endoscopic tumor and lesion detection and therapy
US6096289A (en) 1992-05-06 2000-08-01 Immunomedics, Inc. Intraoperative, intravascular, and endoscopic tumor and lesion detection, biopsy and therapy
WO1993023556A1 (en) 1992-05-08 1993-11-25 Genentech, Inc. Antibodies to leukemia inhibitory factor
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US5397703A (en) 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US6120768A (en) 1993-05-17 2000-09-19 Immunomedics, Inc. Dota-biotin derivatives
JPH08510250A (ja) 1993-05-17 1996-10-29 イムノメディクス，インコーポレイテッド ビオチンまたはアビジンと金属キレート化タンパク質との複合体による病変の検出および治療法の改善
EP0751962B1 (en) 1993-05-28 2006-08-02 The Scripps Research Institute Methods for inhibiting cd14 mediated cell activation
US6084067A (en) 1993-07-26 2000-07-04 Dana-Farber Cancer Institute CTLA4/CD28 ligands and uses therefor
UA40577C2 (uk) 1993-08-02 2001-08-15 Мерк Патент Гмбх Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин
AU7831594A (en) 1993-09-09 1995-03-27 Duke University A method of promoting cellular function
US5824701A (en) * 1993-10-20 1998-10-20 Enzon, Inc. Taxane-based prodrugs
US5492807A (en) 1993-11-19 1996-02-20 Santi; Daniel V. Method of obtaining diagnostic reagents, assays and therapeutics based on clinical manifestations of a disease
WO1995014040A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Baylor College Of Medicine Monoclonal antibodies specific for human interleukin-5
US5443953A (en) 1993-12-08 1995-08-22 Immunomedics, Inc. Preparation and use of immunoconjugates
US6432404B1 (en) 1993-12-23 2002-08-13 Icos Corporation Methods of inhibiting locomotor damage following spinal cord injury with α D-specific antibodies
US5922572A (en) 1994-01-25 1999-07-13 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding haemopoietic maturation factor
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
US6100389A (en) 1995-04-21 2000-08-08 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding a human chemotactic protein
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
DE69534530T2 (de) 1994-08-12 2006-07-06 Immunomedics, Inc. Für b-zell-lymphom und leukämiezellen spezifische immunkonjugate und humane antikörper
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
US6174995B1 (en) 1994-08-23 2001-01-16 Haodong Li Human chemokines, CKβ4 and CKβ10/MCP-4
US6458349B1 (en) 1995-06-02 2002-10-01 Human Genome Sciences, Inc. Chemokine β-4 polypeptides
US6709653B1 (en) 1994-09-16 2004-03-23 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies specific for human inositol monophosphatase H1
US5874540A (en) 1994-10-05 1999-02-23 Immunomedics, Inc. CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
US6538121B1 (en) 1994-11-01 2003-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Interleukin-1 β converting enzyme like apoptosis protease-3 and 4
US5677136A (en) 1994-11-14 1997-10-14 Systemix, Inc. Methods of obtaining compositions enriched for hematopoietic stem cells, compositions derived therefrom and methods of use thereof
US6521227B1 (en) 1999-11-18 2003-02-18 Peter L. Hudson Polynucleotides encoding prostatic growth factor and process for producing prostatic growth factor polypeptides
US6537764B1 (en) 1995-01-19 2003-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of identifying inhibitors of C—C chemokine receptor 3
US5786204A (en) 1995-01-20 1998-07-28 Human Genome Sciences, Inc. Human prostatic specific reductase
US6312691B1 (en) 1996-01-26 2001-11-06 Jeffrey L. Browning Lymphotoxin-α/β complexes and anti-lympotoxin-β receptor antibodies as anti-tumor agents
US6949244B1 (en) 1995-12-20 2005-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof
US5783404A (en) 1995-04-13 1998-07-21 Amgen Inc. Methods and compositions for determining HER-2/neu expression using monoclonal antibodies
WO1996033219A1 (en) 1995-04-19 1996-10-24 Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh Monoclonal antibodies against hiv-1 and vaccines made thereof
US5686292A (en) 1995-06-02 1997-11-11 Genentech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonist antibodies and uses thereof
US5773292A (en) 1995-06-05 1998-06-30 Cornell University Antibodies binding portions, and probes recognizing an antigen of prostate epithelial cells but not antigens circulating in the blood
US5773252A (en) 1995-06-05 1998-06-30 Human Genome Sciences, Inc. Fibroblast growth factor 15
US6605441B1 (en) 1995-06-05 2003-08-12 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against fibroblast growth factor 11
AU6223296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Novartis Ag Methods for obtaining compositions enriched for hematopoieti c stem cells and antibodies for use therein
US5622699A (en) 1995-09-11 1997-04-22 La Jolla Cancer Research Foundation Method of identifying molecules that home to a selected organ in vivo
US6068829A (en) 1995-09-11 2000-05-30 The Burnham Institute Method of identifying molecules that home to a selected organ in vivo
US6340459B1 (en) 1995-12-01 2002-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Therapeutic applications for the anti-T-BAM (CD40-L) monoclonal antibody 5C8 in the treatment of reperfusion injury in non-transplant recipients
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5945309A (en) 1996-03-19 1999-08-31 Human Genome Sciences, Inc. Cytostatin III nucleic acids encoding
ATE303161T1 (de) 1996-03-20 2005-09-15 Immunomedics Inc Humanisierung von anti-carcinoembryonalen antigen anti-idiotypischen antikörper und dessen verwendung als tumorvakzin und zur markierung
DE69729283T2 (de) 1996-03-20 2005-05-25 Immunomedics, Inc. GLYKOSYLIERTE IgG ANTIKÖRPER
US6174992B1 (en) 1997-03-21 2001-01-16 Human Genome Sciences, Inc. Human endometrial specific steroid-binding factor I, II and III
FR2746398B1 (fr) 1996-03-21 1998-04-30 Bio Merieux Anticorps specifique de staphylococcus aureaus, et utilisations
US6962981B1 (en) 1996-03-25 2005-11-08 Medarex, Inc. Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate-specific membrane antigen
US6004780A (en) 1996-03-26 1999-12-21 Human Genome Sciences, Inc. Growth factor HTTER36
US6110463A (en) 1996-03-29 2000-08-29 North Carolina State University Anti-Cryptosporidium parvum preparations
US6066617A (en) 1996-04-03 2000-05-23 Human Genome Sciences, Inc. Human cystatin F
DE69737867T2 (de) 1996-05-03 2007-10-18 Immunomedics, Inc. Zielgerichtete kombinations-immuntherapie für krebs
US6107090A (en) 1996-05-06 2000-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
US6558669B1 (en) 1996-08-28 2003-05-06 Immunomedics, Inc. Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis
WO1998010055A1 (fr) 1996-09-03 1998-03-12 Kaneka Corporation Methode d'activation de cellules immunosuppressives et dispositif de culture utilise a cette fin
DE19640207A1 (de) * 1996-09-30 1998-04-02 Bayer Ag Glycokonjugate von modifizierten Camptothecin-Derivaten (A- oder B-Ring-Verknüpfung)
EP0956304B1 (en) 1996-10-09 2004-12-15 Canterbury Health Limited Dendritic cell-specific antibodies
WO1998016254A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
US6653104B2 (en) 1996-10-17 2003-11-25 Immunomedics, Inc. Immunotoxins, comprising an internalizing antibody, directed against malignant and normal cells
US6812327B1 (en) 1996-10-25 2004-11-02 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha polypeptides
US6528625B1 (en) 1996-10-28 2003-03-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR5 antibodies and kits comprising same
AU7180398A (en) 1996-11-13 1998-06-03 Morphogenesis, Inc. Antibody MG1 recognizing a small subset of human hematopoietic cells
US6455040B1 (en) 1997-01-14 2002-09-24 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor receptor 5
US6605699B1 (en) 1997-01-21 2003-08-12 Human Genome Sciences, Inc. Galectin-11 polypeptides
EP0988385A2 (en) 1997-01-21 2000-03-29 Human Genome Sciences Tace-like and matrilysin-like polypeptides
DE69837806T3 (de) 1997-01-28 2012-01-05 Human Genome Sciences, Inc. "death-domain"-enthaltender rezeptor 4 (dr4), ein mitglied der tnf-rezeptor superfamilie, welcher an trail (apo-2l) bindet
US7122636B1 (en) * 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
WO1998043089A1 (en) 1997-03-03 1998-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Monoclonal antibodies to human cd6
US6919433B2 (en) 1997-03-14 2005-07-19 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to protein HPMBQ91
US6951924B2 (en) 1997-03-14 2005-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against secreted protein HTEBYII
US6872568B1 (en) 1997-03-17 2005-03-29 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 5 antibodies
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
EP0975674B1 (en) 1997-05-02 2005-08-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Immunotoxins, comprising an onc protein, directed against malignant cells
US6284474B1 (en) 1998-04-23 2001-09-04 The Regents Of The University Of California Detection and diagnosis of conditions associated with lung injury
US6372217B1 (en) 1997-06-03 2002-04-16 Regents Of The University Of Minnesota Methods for the treatment of CD7+ viral infection with TXU-7-PAP
US6545130B2 (en) 1997-06-04 2003-04-08 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Monoclonal antibodies to mycobacterium tuberculosis and a modified ELISA assay
US6358508B1 (en) 1997-06-11 2002-03-19 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR9
DE69837095T2 (de) 1997-09-03 2007-11-22 Immunomedics, Inc. Fluorierung von proteinen und peptiden für positronemissionstomographie
DK1015587T3 (da) 1997-09-18 2008-08-25 Genentech Inc DcR3 polypeptid, en TNFR-homolog
US6689607B2 (en) 1997-10-21 2004-02-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor, necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1 and TR11SV2
US6355244B1 (en) 1997-11-17 2002-03-12 University Of Kentucky Research Foundation Methods and compositions for the treatment of psoriasis
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
WO1999033878A1 (fr) 1997-12-25 1999-07-08 Japan Tobacco Inc. Anticorps monoclonal contre le facteur de croissance du tissu conjonctif et ses mises en applications medicales
DE19801437A1 (de) 1998-01-16 1999-07-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aldehyden
US6956107B2 (en) 1998-02-20 2005-10-18 Tanox, Inc. Inhibitors of complement activation
US6861227B2 (en) 1998-03-19 2005-03-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to cytokine receptor common gamma chain like
US6200765B1 (en) 1998-05-04 2001-03-13 Pacific Northwest Cancer Foundation Non-invasive methods to detect prostate cancer
US6071490A (en) 1998-05-07 2000-06-06 Immunomedics, Inc. Position emission tomography using gallium-68 chelates
US6458933B1 (en) 1998-05-20 2002-10-01 Immunomedics, Inc. Therapeutic using a bispecific antibody
IL139700A (en) 1998-06-15 2005-09-25 Altarex Medical Corp Immunotherapeutic composition for the treatment of prostate cancer
US6528269B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Case Western Reserve University Immunological agents specific for prion protein (PRP)
US7405320B2 (en) 1998-06-22 2008-07-29 Immunomedics, Inc. Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies
US7387772B1 (en) 1999-06-22 2008-06-17 Immunimedics, Inc. Chimeric, human and humanized anti-CSAP monoclonal antibodies
US6962702B2 (en) 1998-06-22 2005-11-08 Immunomedics Inc. Production and use of novel peptide-based agents for use with bi-specific antibodies
US20040166115A1 (en) 2002-11-15 2004-08-26 Immunomedics, Inc. Use of multi-specific, non-covalent complexes for targeted delivery of therapeutics
US7138103B2 (en) 1998-06-22 2006-11-21 Immunomedics, Inc. Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy
US6312689B1 (en) 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
US6572856B1 (en) 1998-09-10 2003-06-03 The University Of Virginia Patent Foundation Methods for the prevention and treatment of cancer using anti-C3b(i) antibodies
US6818749B1 (en) 1998-10-31 2004-11-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Variants of humanized anti carcinoma monoclonal antibody cc49
WO2000026418A1 (en) 1998-11-05 2000-05-11 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Human pan-hcv human monoclonal antibodies
PT1140175E (pt) 1998-12-21 2006-06-30 Ludwig Inst Cancer Res Anticorpos para o vegf-d truncado e suas utilizacoes
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
AU3128000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Human Genome Sciences, Inc. Peptidoglycan recognition proteins
US6488930B1 (en) 1999-01-15 2002-12-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR4 antibodies and methods of use therefor
CA2372053C (en) 1999-04-28 2008-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
US7527787B2 (en) 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
US7534866B2 (en) 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
US7829064B2 (en) 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
US7550143B2 (en) 2005-04-06 2009-06-23 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses
US6946129B1 (en) 1999-06-08 2005-09-20 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof
EP1194167B1 (en) 1999-06-09 2009-08-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
DE19926154A1 (de) 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
US20020002270A1 (en) 1999-06-16 2002-01-03 Raymond P. Zinkowski Purified antigen for alzheimer's disease, and methods of obtaining and using same
WO2000078813A2 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Emory University Huntington disease cellular model: stably transfected pc12 cells expressing mutant huntingtin
AU784045B2 (en) 1999-06-25 2006-01-19 Genentech Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6964854B1 (en) 1999-07-13 2005-11-15 Science & Technology Corporation Compositions and methods useful for the diagnosis and treatment of heparin induced thrombocytopenia/thrombosis
US6693176B1 (en) 1999-07-23 2004-02-17 University Of Massachusetts Antitumor antibodies, proteins, and uses thereof
US6376654B1 (en) 1999-08-13 2002-04-23 Molecular Discoveries, Llc Myeloma cell and ovarian cancer cell surface glycoproteins, antibodies thereto, and uses thereof
US6716966B1 (en) 1999-08-18 2004-04-06 Altarex Corp. Therapeutic binding agents against MUC-1 antigen and methods for their use
AU7089600A (en) 1999-08-30 2001-03-26 U.S. Army Medical Research Institute Of Infectious Diseases Monoclonal antibodies and vaccines against epitopes on the ebola virus glycoprotein
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
US6832203B1 (en) 1999-11-05 2004-12-14 Cim, Ltd. Skills based contact routing
US20030031670A1 (en) 1999-11-08 2003-02-13 Jack R. Wands Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US6835370B2 (en) 1999-11-08 2004-12-28 Rhode Island Hospital Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US6994852B1 (en) 1999-11-12 2006-02-07 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Inhibition of angiogenesis by antibodies against high molecular weight kininogen domain 5
US6994976B1 (en) 1999-11-19 2006-02-07 Tittle Thomas V Tr3-specific binding agents and methods for their use
US6319675B1 (en) 1999-11-24 2001-11-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for detecting and/or identifying agents which bind and/or modulate function of “bonzo” chemokine receptor
US6835549B2 (en) 2000-02-24 2004-12-28 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Immunoassay method for the diagnosis of gastric intestinal metaplasia associated with gastric carcinoma
AU2001249410A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Tanox, Inc. Anti-c2/c2a inhibitors of complement activation
US6629995B1 (en) 2000-03-31 2003-10-07 Super Gen, Inc. Camptothecin conjugates
EP1294397A2 (en) 2000-05-11 2003-03-26 Altarex Corp. Therapeutic method and composition utilizing antigen-antibody complexation and presentation by dendritic cells
JP2004500863A (ja) 2000-06-06 2004-01-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 免疫調節に有用なｂ７関連核酸およびポリペプチド
WO2002010764A2 (en) 2000-07-31 2002-02-07 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SPECIFIC BINDING AGENTS FOR KSHV vIL-6 THAT NEUTRALIZE A BIOLOGICAL ACTIVITY
US7060802B1 (en) 2000-09-18 2006-06-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tumor-associated marker
EP1322749B1 (en) 2000-10-02 2010-04-14 Oklahoma Medical Research Foundation Assay for rapid detection of human activated protein c and highly specific monoclonal antibody therefor
EP2113516B1 (en) 2000-10-10 2014-05-21 Genentech, Inc. Antibodies against C5 inhibiting type II endothelial cell activation
US20030133972A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-17 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
PL228041B1 (pl) 2001-01-05 2018-02-28 Amgen Fremont Inc Przeciwciało przeciwko receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu I, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna, sposób jego wytwarzania, zastosowania, linia komórkowa, wyizolowana czasteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarza oraz zwierze transgeniczne.
JP4676617B2 (ja) 2001-01-18 2011-04-27 高砂香料工業株式会社 イソプレゴールの製造方法
US6743898B2 (en) 2001-03-15 2004-06-01 Ochsner Clinic Foundation Monoclonal antibodies that suppress B cell growth and/or differentiation
EP1372741B1 (en) 2001-03-30 2006-08-09 University of Massachusetts Morpholino imaging and therapy
US6824778B2 (en) 2001-04-23 2004-11-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Prophylactic and therapeutic monoclonal antibodies
US20050053973A1 (en) 2001-04-26 2005-03-10 Avidia Research Institute Novel proteins with targeted binding
ATE472609T1 (de) 2001-04-26 2010-07-15 Amgen Mountain View Inc Kombinatorische bibliotheken von monomerdomänen
US20050048512A1 (en) 2001-04-26 2005-03-03 Avidia Research Institute Combinatorial libraries of monomer domains
US20040175756A1 (en) 2001-04-26 2004-09-09 Avidia Research Institute Methods for using combinatorial libraries of monomer domains
US20050089932A1 (en) 2001-04-26 2005-04-28 Avidia Research Institute Novel proteins with targeted binding
AU2002303832A1 (en) 2001-05-21 2002-12-03 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. P.aeruginosa mucoid exopolysaccharide specific binding peptides
US20030026764A1 (en) 2001-07-31 2003-02-06 Immunomedics, Inc. Polymeric delivery systems
US20040043030A1 (en) 2001-07-31 2004-03-04 Immunomedics, Inc. Polymeric delivery systems
NZ513418A (en) 2001-08-07 2004-04-30 Univ Massey Vaccine comprising proteins from mycobacterium paratuberculosis
US6720150B2 (en) 2001-08-27 2004-04-13 University Of New Hampshire Method for identifying fast - growing fish
IL161418A0 (en) * 2001-10-15 2004-09-27 Immunomedics Inc Direct targeting binding proteins
US7049060B2 (en) 2001-11-05 2006-05-23 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. HCV anti-core monoclonal antibodies
US6716821B2 (en) * 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
CA2476166C (en) 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
US7282567B2 (en) 2002-06-14 2007-10-16 Immunomedics, Inc. Monoclonal antibody hPAM4
US7591994B2 (en) * 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
CN102174108B (zh) 2002-03-01 2016-06-29 免疫医疗公司 内在化抗-cd74抗体和使用方法
AU2003209447B8 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Immunomedics, Inc. RS7 antibodies
US6593334B1 (en) * 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
AU2003250367A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Immunomedics, Inc. Monoclonal antibody pam4 and its use for diagnosis and therapy of pancreatic cancer
CA2494310A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Immunomedics, Inc. Alpha-fetoprotein immu31 antibodies and fusion proteins and methods of use thereof
US7541440B2 (en) 2002-09-30 2009-06-02 Immunomedics, Inc. Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
WO2004054622A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US7534427B2 (en) 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
US20040202666A1 (en) 2003-01-24 2004-10-14 Immunomedics, Inc. Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates
CA2510267A1 (en) 2003-01-28 2004-08-12 Schering Corporation Antibodies specific for plasmacytoid dendritic cells
CA2529027C (en) 2003-06-13 2013-09-10 Immunomedics, Inc. D-amino acid peptides
WO2005086612A2 (en) 2003-07-29 2005-09-22 Immunomedics, Inc. Fluorinated carbohydrate conjugates
CA2534639C (en) 2003-07-31 2013-07-30 Immunomedics, Inc. Anti-cd19 antibodies
CA2534898A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Immunomedics, Inc. Bispecific antibodies for inducing apoptosis of tumor and diseased cells
WO2005042717A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 The Regents Of The University Of California Primate prokineticin and prokineticin receptor polypeptides, related compositions and methods
US7544487B2 (en) 2004-02-13 2009-06-09 Immunomedics, Inc. Fusion proteins containing recombinant cytotoxic RNAses
US20060074265A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Julian Vaughan-Spickers Asymmetric catalytic systems
JP4920593B2 (ja) * 2004-10-25 2012-04-18 インテザイン テクノロジーズ， インコーポレイテッド ヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）およびそれらの使用
US7251164B2 (en) 2004-11-10 2007-07-31 Innovative Silicon S.A. Circuitry for and method of improving statistical distribution of integrated circuits
DE102004063003A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Isopulegol
AU2006218454B2 (en) 2005-03-03 2011-11-17 Immunomedics, Inc. Humanized L243 antibodies
US9707302B2 (en) * 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) * 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
JP5011277B2 (ja) 2005-04-06 2012-08-29 アイビーシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ホモダイマー、ホモテトラマーまたはダイマーのダイマーのからなる安定に連結された複合体を発生させるための方法および使用
AU2006277117B2 (en) * 2005-08-05 2013-01-10 Syntarga B.V. Triazole-containing releasable linkers and conjugates comprising the same
AU2006294554B2 (en) 2005-09-26 2013-03-21 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Antibody-drug conjugates and methods of use
CN101534865A (zh) 2005-10-19 2009-09-16 Ibc药品公司 生物活性装配体的制备方法及其用途
CA2916671C (en) * 2007-01-17 2018-01-09 Immunomedics, Inc. Polymeric carriers of therapeutic agents and recognition moieties for antibody-based targeting of disease sites
ITTO20080313A1 (it) 2008-04-22 2009-10-23 Marco Colombatti Anticorpo monoclonale isolato o suo frammento legante l'antigene specifico di membrana della prostata, suoi coniugati e suoi usi
PL3903829T3 (pl) * 2009-02-13 2023-08-14 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
US9492566B2 (en) * 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US9107960B2 (en) * 2012-12-13 2015-08-18 Immunimedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US9931417B2 (en) * 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10137196B2 (en) * 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10744129B2 (en) * 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
AU2013360335B2 (en) * 2012-12-13 2017-12-07 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10413539B2 (en) * 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10206918B2 (en) * 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
JP7379795B2 (ja) * 2016-04-27 2023-11-15 イミューノメディクス、インコーポレイテッド チェックポイント阻害薬に再発／耐性を示す腫瘍を治療するための抗Ｔｒｏｐ－２－ＳＮ－３８抗体薬物複合体の効果
WO2018187074A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US20200276325A1 (en) 2020-09-03
CA2948693A1 (en) 2010-08-19
PT3903829T (pt) 2023-06-02
EP3912643B1 (en) 2022-10-05
US9102735B2 (en) 2015-08-11
ES2945533T3 (es) 2023-07-04
US20120082617A1 (en) 2012-04-05
US20170028081A1 (en) 2017-02-02
HRP20230487T1 (hr) 2023-07-21
FIC20230010I1 (fi) 2023-02-09
US8080250B1 (en) 2011-12-20
HUS2300010I1 (hu) 2023-03-28
US20170239368A1 (en) 2017-08-24
USRE48751E1 (en) 2021-09-28
EP3903829B1 (en) 2023-05-03
US20130090458A1 (en) 2013-04-11
US11020489B2 (en) 2021-06-01
US9233172B2 (en) 2016-01-12
DK2396036T3 (en) 2017-10-16
PL3903829T3 (pl) 2023-08-14
US20100104589A1 (en) 2010-04-29
US20140328752A1 (en) 2014-11-06
PL2396036T3 (pl) 2017-12-29
US9480756B2 (en) 2016-11-01
FI3903829T3 (fi) 2023-06-13
HUE060624T2 (hu) 2023-04-28
US20150182633A1 (en) 2015-07-02
US8999344B2 (en) 2015-04-07
CY2023009I2 (el) 2023-06-09
CA2749501A1 (en) 2010-08-19
US9345783B2 (en) 2016-05-24
SI3903829T1 (sl) 2023-07-31
US20180318439A1 (en) 2018-11-08
PL3912643T3 (pl) 2023-01-23
ES2640013T3 (es) 2017-10-31
US9198978B2 (en) 2015-12-01
EP2396036A4 (en) 2012-12-26
CN102448494B (zh) 2016-02-03
US20170266316A1 (en) 2017-09-21
LT3903829T (lt) 2023-06-12
EP3912643B8 (en) 2023-08-23
US20110293513A1 (en) 2011-12-01
HUE062339T2 (hu) 2023-10-28
US20140286860A1 (en) 2014-09-25
US20150174270A1 (en) 2015-06-25
US9675706B2 (en) 2017-06-13
LT3912643T (lt) 2023-02-10
EP3470087A1 (en) 2019-04-17
US7999083B2 (en) 2011-08-16
NL301164I2 (nl) 2022-06-09
US20210346511A1 (en) 2021-11-11
US11077201B2 (en) 2021-08-03
CY2023009I1 (el) 2023-06-09
US10561738B2 (en) 2020-02-18
EP3903829A1 (en) 2021-11-03
US20160220695A1 (en) 2016-08-04
US9700634B2 (en) 2017-07-11
US9138485B2 (en) 2015-09-22
EP3243527B1 (en) 2019-06-05
US20160082003A1 (en) 2016-03-24
FR22C1009I2 (fr) 2023-02-24
HRP20221259T1 (hr) 2022-12-09
US20190167805A1 (en) 2019-06-06
TR201910848T4 (tr) 2019-08-21
NL301164I1 (es) 2022-03-09
DK3903829T3 (da) 2023-06-26
EP3939617A1 (en) 2022-01-19
CY1125700T1 (el) 2023-06-09
EP2396036A1 (en) 2011-12-21
EP3243527A1 (en) 2017-11-15
LTPA2023506I1 (es) 2023-03-10
CA2948693C (en) 2018-09-04
US8759496B2 (en) 2014-06-24
CN102448494A (zh) 2012-05-09
US10322193B1 (en) 2019-06-18
ES2738700T3 (es) 2020-01-24
EP2396036B1 (en) 2017-06-28
US20150174269A1 (en) 2015-06-25
FR22C1009I1 (fr) 2022-05-06
PT3912643T (pt) 2023-01-12
US8741300B2 (en) 2014-06-03
US20200121805A1 (en) 2020-04-23
US20140058067A1 (en) 2014-02-27
US10265414B2 (en) 2019-04-23
WO2010093395A1 (en) 2010-08-19
DK3912643T3 (da) 2022-10-17
CA2749501C (en) 2017-01-10
EP3912643A1 (en) 2021-11-24
US10064957B2 (en) 2018-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2931923T3 (es) Inmunoconjugados con una enlace intracelularmente escindible