ES2921649T3 - Herbicidas - Google Patents

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Emma Briggs
Christiana Kitsiou
Kenneth Ling
James Morris
Joseph Tate
Jeffrey Wailes
John Williams
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Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de piridino/pirimidino-piridina herbicidalmente activos. La invención proporciona además procesos e intermedios utilizados para la preparación de tales derivados. La invención se extiende aún más a las composiciones herbicidas que comprenden tales derivados, así como al uso de tales compuestos y composiciones en el control del crecimiento de las plantas indeseables: en particular el uso en el control de las malas hierbas, en cultivos de plantas útiles. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Herbicidas
La presente invención se refiere a derivados de piridino-/pirimidino-piridina activos como herbicida. La invención se refiere además a composiciones herbicidas que comprenden derivados de este tipo, así como al uso de compuestos y composiciones de este tipo en el control del crecimiento de plantas indeseables; en particular el uso en el control de malas hierbas, en cultivos de plantas útiles.
Determinados derivados de pirido-piridina y pirimidino-piridina son conocidos del documento JP2014-208631, donde se afirma que tienen actividad como agentes insecticidas, y en particular agentes acaricidas. El documento US 2013/005574 describe 4-aminopicolinatos y sus usos como herbicidas.
La presente invención se basa en el hallazgo de que los derivados de piridino-piridina y pirimidino-piridina de fórmula
(I) como se define en este documento muestran actividad herbicida sorprendentemente buena. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
o una sal o N-óxido del mismo, en donde
X1 es N o CR1;
R1 es halógeno o ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalquilo
C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo C1-C6, NR6R7, halo C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R3 es -C(O)R9;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, alcoxi Cralquilo Cs, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alcoxi Crtioalquilo Cs, -C(O)R9 y -(CRaRb)qR5;
cada uno de los Ra es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2 ;
cada uno de los Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2 ;
Rc es hidrógeno o alquilo C1-C4 ;
R5 es -C(O)Oalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, ciano, -NR6R7, -C(O)NRaRb, -S(O)p(R11)n, -arilo o -heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);
cada uno de los R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi Cralquilo Cs, haloalquilo C1-C6, alcoxi Crhaloalquilo C„ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRa Rb)q R10; R10 es -C(O)ORc , -OC(O)Rc, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, fenoxi,
piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 R8 independientes;
cada n es independientemente 0 o 1;
p es 0, 1 o 2;
cada q es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
r es 1, 2, 3, 4 o 5, s es 1,2, 3, 4 o 5, y la suma de r+s es menor que o igual a 6; y R11 es alquilo C1-C6,
como un herbicida.
Compuestos de fórmula (I) pueden existir como diferentes isómeros geométricos o en diferentes formas tautoméricas. Esta invención cubre el uso de todos estos isómeros y tautómeros, y mezclas de los mismos en todas las proporciones, así como formas isotópicas tales como compuestos deuterados.
Puede ser el caso de que compuestos de fórmula (I) puedan contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, puedan dar lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Aunque se muestran independientemente de la estereoquímica, la presente invención incluye el uso de todos estos isómeros ópticos y diastereoisómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista agroquímico.
Cada uno de los restos alquilo solos o como parte de un grupo más grande (tal como alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, et al.) puede ser de cadena lineal o ramificada. Típicamente, el alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc.-butilo, npentilo, neopentilo o n-hexilo. Los grupos alquilo son generalmente grupos alquilo C1-C6 (excepto en los casos en los que ya se hayan definido más estrechamente), pero son preferiblemente grupos alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 y, más preferiblemente, son grupos alquilo C1-C2 (tales como metilo).
Los restos alquenilo y alquinilo pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas, y los restos alquenilo, en los casos en los que sea apropiado, pueden ser de configuración (E) o (Z). Los restos alquenilo y alquinilo pueden contener uno o más dobles y/o triples enlaces en cualquier combinación; pero preferiblemente contienen solamente un doble enlace (para alquenilo) o solamente un triple enlace (para alquinilo).
Los restos alquenilo o alquinilo son típicamente alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, más específicamente etenilo (vinilo), prop-2-enilo, prop-3-enilo (alilo), etinilo, prop-3-inilo (propargilo) o prop-1 -inilo. Preferiblemente, el término cicloalquilo se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "arilo" preferiblemente significa fenilo.
Los grupos heteroarilo y anillos heteroarilo (en solitario o como parte de un grupo más grande, tal como heteroarilalquilo-) son sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo y pueden estar en forma mono- o bicíclica. Preferiblemente, los anillos sencillos contendrán 1, 2 o 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Típicamente, "heteroarilo", tal como se utiliza en el contexto de esta invención, incluye anillos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo, que pueden estar sustituidos o no como se describe en esta memoria.
El término "heterociclilo", tal como se utiliza en esta memoria, abarca sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo y que están típicamente en forma monocíclica. Preferiblemente, los grupos heterociclilo contendrán hasta dos heteroátomos que preferiblemente se elegirán entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En los casos en los que un heterociclo contiene azufre como un heteroátomo, éste puede estar en forma oxidada, es decir, en la forma -S(O)p-, en que p es un número entero de 0, 1 o 2 como se define en esta memoria. Grupos heterociclilo de este tipo son preferiblemente anillos de 3 a 8 miembros, y más preferiblemente de 3 a 6 miembros. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen grupos oxetanilo, tietanilo y azetidinilo. Anillos de heterociclilo de este tipo pueden estar sustituidos o no como se describe en esta memoria.
Halógeno (o halo) abarca flúor, cloro, bromo o yodo. Lo mismo se aplica correspondientemente a halógeno en el contexto de otras definiciones, tales como haloalquilo o halofenilo.
Grupos haloalquilo que tienen una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo, heptafluoro-n-propilo y perfluoro-n-hexilo.
Los grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi o un isómero de pentiloxi o hexiloxi, preferiblemente metoxi y etoxi. También debe apreciarse que pueden estar presentes dos sustituyentes alcoxi en el mismo átomo de carbono.
Haloalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi o 2,2,2-tricloroetoxi, preferiblemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi o trifluorometoxi.
Alquil C1-C6-S-(alquiltio) es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec.-butiltio o terc.-butiltio, preferiblemente metiltio o etiltio.
Alquil C1-C6-S(O)- (alquilsulfinilo) es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, nbutilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec.-butilsulfinilo o terc.-butilsulfinilo, preferiblemente metilsulfinilo o etilsulfinilo.
Alquil C1-C6-S(O)2- (alquilsulfonilo) es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec.-butilsulfonilo o terc.-butilsulfonilo, preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo.
Compuestos de fórmula (I) pueden formar y/o utilizarse como sales agronómicamente aceptables con aminas (por ejemplo, amoniaco, dimetilamina y trietilamina), bases de metales alcalinos y alcalinotérreos o bases de amonio cuaternario. Entre los hidróxidos, óxidos, alcóxidos, e hidrógeno-carbonatos y carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos utilizados en la formación de sales, cabe destacar a los hidróxidos, alcóxidos, óxidos y carbonatos de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, pero especialmente los de sodio, magnesio y calcio. También puede utilizarse la sal de trimetilsulfonio correspondiente.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden formar (y/o utilizarse como) sales agronómicamente aceptables con diversos ácidos orgánicos y/o inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canforsulfónico y ácidos aceptables igualmente conocidos, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto de carácter básico.
Cuando sea apropiado, los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de/pueden utilizarse como un N-óxido.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de/pueden utilizarse como hidratos que pueden formarse durante la formación de sal.
Valores preferidos de X1, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10, R11, Ra, Rb , Rc, n, p, q, r, y s son como se indica más adelante, y un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención puede comprender cualquier combinación de dichos valores. Los expertos en la materia apreciarán que los valores para cualquier conjunto especificado de realizaciones pueden combinarse con valores para cualquier otro conjunto de realizaciones donde dichas combinaciones no son mutuamente excluyentes.
La persona experta apreciará que los valores o r y s en las definiciones alcoxi Cralquilo Cs, alcoxi Crtioalquilo Cs y alcoxi Crhaloalquilo Cs son tales que la longitud de la cadena de carbono dentro del sustituyente no excede de 6. Valores preferidos de r son 1, 2 o 3. Valores preferidos para s son 1, 2 o 3. En diversas realizaciones, r es 1, s es 1; o r es 1, s es 2; o r es 1, s es 3; o r es 2, s es 1; r es 2, s es 2; o r es 2, s es 3; o r es 3, s es 1; o r es 3, s es 2, r es 3, s es 3. Sustituyentes particularmente preferidos incluyen, por lo tanto, metoximetilo, metoxibutilo y etoximetilo, así como metiltiometilo y etil tiometilo.
En una realización particular de la presente invención, X1 es N.
En otra realización de la presente invención, X1 es CR1, R1 es preferiblemente halógeno o ciano, más preferiblemente fluoro, cloro o ciano.
Lo más preferiblemente, X1 es N o CF.
Preferiblemente, R2 es halógeno, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. Más preferiblemente R2 e s ciano, metilo o trifluorometilo. Incluso más preferiblemente, R2 e s metilo o trifluorometilo. Lo más preferiblemente, R2 es trifluorometilo.
Ejemplos de grupos R3 preferidos para uso en la invención se pueden derivar de las preferencias para R9 y las definiciones en ellas. Grupos R3 particularmente preferidos son como se definen en la Tabla 1 que figura más abajo. Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 , alquenilo C3-C6 , alcoxi Cralquilo Cs , alquil Crtioalquilo Cs, alquinilo C3-C6 , haloalquilo C1-C3 , alcoxi Crhaloalquilo Cs , -C(O)R9 y (CRa Rb)q R5. En realizaciones de este tipo en que R4 es -C(O)R9 , se prefiere que R9 sea alquilo C1-C3 , alquenilo C2-C4 o -(CRaRb)q R10. Más Preferiblemente, cuando R4 es -C(O)R9 , R9 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butenilo o -(CH2)2C(O)ORc .
En los casos en los que R4 es (CRa Rb)q R5, en un conjunto de realizaciones, q es 1, 2 o 3; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, metilo o etilo (preferiblemente hidrógeno), y R5 es -C(O)NRa Rb , -NR6 R7 , ciano, cicloalquilo C3-C6 (p.ej., ciclopropilo), -arilo (p.ej., fenilo) o -heteroarilo (en particular un heteroarilo de 5 o 6 miembros, tal como, por ejemplo, un anillo tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo), en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes.
En los casos en los que R5 es -C(ONRa Rb Ra y Rb son preferiblemente independientemente hidrógeno, metilo o etilo (más preferiblemente metilo).
En los casos en los que R5 es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido, se prefiere particularmente que dicho anillo sea un anillo piridilo o tiazolilo.
Preferiblemente, cada uno de los Ra es independientemente hidrógeno, metilo o etilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo.
Preferiblemente, cada uno de los Rb es independientemente hidrógeno, metilo o etilo, más preferiblemente hidrógeno 0 metilo.
Preferiblemente, cada uno de los q es independientemente 0, 1, 2 o 3. La persona experta apreciará que si q es 0 cuando R4 e s (CRaRb)qR5, entonces R4 es equivalente a R5. De manera similar, si q es 0 cuando R9 es (CRaRb)qR10, entonces R9 es equivalente a R10.
Preferiblemente, cada uno de los Rc es hidrógeno, metilo o etilo.
En una realización particular, R6 y R7 son ambos hidrógeno. En otra realización, R6 es hidrógeno y R7 es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o etilo). En otra realización, R6 y R7 son ambos alquilo C1-C6, en particular ambos metilo o ambos etilo. En los casos en los que un sistema de anillo arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi o heterocíclico está sustituido con 1 a 3 R8 independientes como se describe en esta memoria, se prefiere que un sistema de anillo de este tipo esté sustituido con 1 o 2 R8 independientes, más preferiblemente con 1 R8. Preferiblemente, cada uno de los R8 se selecciona independientemente de halógeno o alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3. Más preferiblemente cada uno de los R8 es independientemente fluoro, cloro o metilo.
Preferiblemente, R9 es alquilo C1-C6 [preferiblemente metilo, etilo, propilo (en particular /so-propilo) o butilo (en particular ferc.-butilo)], haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 alquilo C1-C3 o (CRaRb)qR10.
R10 es preferiblemente -C(O)ORc, -OC(O)Rc, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, fenoxi, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 R8 independientes.
La Tabla 1 que figura a continuación proporciona 115 ejemplos específicos de compuestos herbicidas de fórmula (I) para uso de acuerdo con la invención.
Tabla 1 Ejemplos específicos de compuestos de Fórmula (I)
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Compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas, en los que los sustituyentes
X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, n, p, q, r y s ti lo contrario) las definiciones descritas anteriormente en esta memoria, utilizando técnicas conocidas por la persona experta en la técnica de la química orgánica. Más adelante se describen métodos generales para la producción de compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida utilizados para la preparación de los compuestos de la invención pueden adquirirse de los proveedores comerciales habituales o pueden prepararse por métodos conocidos. Los materiales de partida, así como los intermedios, pueden purificarse antes de su uso en la siguiente etapa mediante metodologías de la técnica, tales como cromatografía, cristalización, destilación y filtración.
Abreviaturas típicas utilizadas en todo momento son como siguen:
Ac = acetilo
ap. = aparente
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
br. = ancho
tBu = terc.-butilo
t-BuOH = ferc-butanol
d = doblete
dd = doble doblete
Dba = dibencilidenacetona
DCM = diclorometano
DMF = /V,W-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DPPA = azida de difenilfosforilo
Et3N = trietilamina
Et2O = dietil éter
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
m = multiplete
mCPBA = ácido mefa-cloro-perbenzoico
Me = metilo
MeOH = metanol
Ms = mesilato
Ph = fenilo
c = cuadruplete
TA = temperatura ambiente
s = singlete
t = triplete
Tf = triflato
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TMS = tetrametilsilano
tr = tiempo de retención
Procedimientos para la preparación de compuestos de la presente invención, que opcionalmente pueden estar en forma de una sal agroquímicamente aceptable, se describen ahora y forman aspectos adicionales de la presente invención.
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Los compuestos de Fórmula la son compuestos de Fórmula I, en que R3 es COR9, compuestos de Fórmula Ib son compuestos de Fórmula I, en que tanto R3 como R4 son COR9.
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Un compuesto de Fórmula Ic, que es un compuesto de Fórmula I, en que n = 1 se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula I en que n = 0 vía reacción con un oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Oxidantes adecuados pueden incluir ácido 3-cloroperbenzoico (véase, por ejemplo, el documento de UCB Pharma documento WO2012032334). Disolventes adecuados pueden incluir Dc M.
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Un compuesto de Fórmula Ia se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula A a través de una reacción de formación de amida con un compuesto de Fórmula B en presencia de una base adecuada (en que LG1 es un grupo saliente activado adecuado, tal como F, Cl o pentafluorofenol) opcionalmente (cuando LG1 es OH u OR) en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado y en un disolvente adecuado. Bases adecuadas incluyen piridina o trietilamina. Reactivos de acoplamiento de amida adecuados incluyen anhídrido cíclico de ácido 1-
propanofosfónico (véase, por ejemplo, Vertex Pharmaceuticals Inc, documento WO2010/048564). Disolventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF o Me-THF. Compuestos de fórmula B están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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En un enfoque alternativo, un compuesto de Fórmula Ia se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula Iaa (un compuesto de Fórmula I en que R4 es hidrógeno) mediante una reacción de alquilación con un compuesto de Fórmula D en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Bases adecuadas incluyen hidruro de sodio (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2010) 4911). Disolventes adecuados incluyen THF o DMF. Compuestos de Fórmula D están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Un compuesto de Fórmula Ib se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula Iaa mediante una reacción de formación de amida con un compuesto de Fórmula B, en presencia de una base adecuada (cuando LG1 es un grupo saliente activado adecuado tal como F, Cl o pentafluorofenol) y en un disolvente adecuado. Bases adecuadas pueden incluir piridina o trietilamina. Disolventes adecuados pueden incluir DCM o DCE. Compuestos de Fórmula B están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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En un enfoque alternativo, un compuesto de Fórmula I se puede preparar a partir de un compuesto de Formula E (en que Y2 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o un pseudohalógeno adecuado, tal como OTf) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de Fórmula F, opcionalmente en presencia de un sistema de catalizador/ligando adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Sistemas de catalizador/ligando adecuados incluyen Cul/N,N-dimetil-1,2-diaminociclohexano (véase, por ejemplo, C. Enguehard-Gueiffer et al Synthesis (2015) 3983) o Cul/N-metil-(metilamino)etilamina (véase, por ejemplo,Tempero Pharmaceuticals Inc documento WO2013/019682). Bases adecuadas incluyen fosfato potásico y disolventes adecuados pueden incluir tolueno o 1,4-dioxano. Compuestos de Fórmula F están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Un compuesto de Fórmula E se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula G (en que Y1 es un halógeno adecuado, tal como Cl o Br) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de Fórmula H (en que Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o - B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, Vertex Pharmaceuticals Ltd. Documento WO2011087776), Pd2Cl2(PPh3)2 (véase, por ejemplo, Abbott Laboratories documento US2012245124) o [1,1’-bis(difenilfosfino)
ferroceno]dicloropaladio(II) (véase, por ejemplo, Dow Agro Sciences documento US2013005574). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir etilen glicol dimetil éter, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano y/o agua. Compuestos de Fórmula G y de Fórmula H están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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En aún un enfoque alternativo adicional, un compuesto de Fórmula I se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula J (en que Y1 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o un pseudohalógeno adecuado, tal como OTf) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de Fórmula H (en que Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, Vertex Pharmaceuticals Ltd. documento WO2011087776 o S.M. Bromidge et
al J. Med. Chem. (2000) 1123), Pd2Cl2(PPh3)2 (véase, por ejemplo, Abbott Laboratories documento US2012245124), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M) (véase, por ejemplo, Dow Agro Sciences US2013005574). Bases
adecuadas pueden incluir K2CO3 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir etilen glicol dimetil éter, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano y/o agua. Compuestos de Fórmula H están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Un compuesto de Fórmula J se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula L (en que Y1 es un halógeno adecuado, tal como Br o I o un pseudohalógeno adecuado, tal como OTf mediante la reacción con un compuesto de Fórmula K, opcionalmente en presencia de un sistema de catalizador/ligando adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Sistemas de catalizador/ligando adecuados incluyen Cul/N,N-dimetil-1,2-diaminociclohexano (véase, por ejemplo, C. Enguehard Gueiffer et al Synthesis (2015) 3983) o Cul/N-metil-(metilamino)etilamina (véase, por ejemplo, Tempero Pharmaceuticals Inc documento WO2013/019682). Bases adecuadas incluyen fosfato potásico y disolventes adecuados pueden incluir tolueno o 1,4-dioxano. Compuestos de Fórmula K y de Fórmula L están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Un compuesto de Fórmula Aa (un compuesto de Fórmula A, en que R4 es hidrógeno) se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula M mediante una reacción de reducción, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado y/o utilizando un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados incluyen paladio sobre carbón vegetal (véase, por ejemplo, Z. Gao et al Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 6269), níquel Raney (véase, por ejemplo, Millenium Pharmaceuticals Ltd documento WO2010/065134). Agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno gaseoso, Fe/HCl (véase, por ejemplo, A. Gangee et al J. Med. Chem. (1998) 4533), SnCl2 (véase, por ejemplo, Pharmacia y Upjohn Company documento WO2004/099201). Disolventes adecuados incluyen etanol, metanol, acetato de etilo o agua.
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En un enfoque alternativo, un compuesto de Fórmula Aa se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula N mediante una transposición de Curtius utilizando un reactivo adecuado en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados incluyen DPPA (véase, por ejemplo, Takeda Pharmaceutical Company Ltd documento WO2008/156757) y disolventes adecuados incluyen DMF o tolueno.
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Un compuesto de Fórmula M se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula O (en que donde Y1 es un halógeno adecuado, tal como CI, Br o I o pseudohalógeno adecuado, tal como OTf) a través de una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de Fórmula H (en que Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, A.P. Johnson et al, ACS Med. Chem. Lett. (2011) 729) o [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (véase, por ejemplo, Laboratorios Almirall, documento WO2009/021696). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o agua. Compuestos de fórmula H y de Fórmula O están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Un compuesto de Fórmula N se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula P (en que Rx es alquilo C1-6) mediante una reacción de hidrólisis en presencia de un reactivo adecuado en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados incluyen NaOH (véase, por ejemplo, F. Giordanetto et al Bioorg. Med. Chem. Lett (2014), 2963), LiOH (ver, por ejemplo, AstraZeneca AB, documento WO2006/073361) o KOH (véase, por ejemplo, Kowa Co. Ltd documento EP1627875). Disolventes adecuados incluyen H2O, THF, MeOH o EtOH o mezclas de los mismos.
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En un enfoque alternativo, un compuesto de Fórmula N se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula Q (en que Y1 es un halógeno adecuado, tal como CI o Br) a través de una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de Fórmula H (en que Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, Pfizer Limited documento WO2009/153720) o [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (véase, por ejemplo, AstraZeneca AB, documento WO2009/075160). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o agua. Los compuestos de fórmula H están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Un compuesto de Fórmula R se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula S (en que Y1 es un halógeno adecuado, tal como CI o Br) a través de una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de Fórmula H (en que Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, Pfizer Limited documento WO2009/153720) o [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (véase, por ejemplo, Cytokinetics Incorporated documento WO2008/016643). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3, Na2C03, Cs2CO3, K3PO4 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o agua. Los compuestos de fórmula H están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Fórmula T Fórmula S
Un compuesto de Fórmula S (en que Y1 es un halógeno adecuado, tal como Br o Cl) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula T a través de una reacción de halogenación utilizando un reactivo adecuado, opcionalmente en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados pueden incluir POCh (véase, por ejemplo, Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. documento US2011/152273). Disolventes adecuados pueden incluir DCM o Dc E.
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Fórmula U Fórmula T
Un compuesto de Fórmula T se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula U mediante una reacción de oxidación utilizando un reactivo oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Oxidantes adecuados pueden incluir ácido 3-cloroperbenzoico (véase, por ejemplo, el documento de Trius Therapeutics Inc. US2012/023875) o complejo de peróxido de hidrógeno con urea/anhídrido trifluoroacético (véase el documento de Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. documento US2011/152273). Disolventes adecuados incluyen DCM o acetonitrilo. Compuestos de fórmula U están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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En aún un enfoque alternativo, compuestos de Fórmula R se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula
Y mediante reacción con compuestos de Fórmula Z en presencia de acetato de amonio (véase, por ejemplo, F. Hoffmann-La Roche documento WO2008/034579). Compuestos de Fórmula Z están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Compuestos de Fórmula Y se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula AA mediante reacción con dimetil formamida dimetilacetal (véase, por ejemplo, F. Hoffmann-La Roche documento WO2008/034579). Compuestos de Fórmula AA están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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En aún un enfoque alternativo adicional, un compuesto de Fórmula R se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula AB mediante una reducción utilizando un agente reductor adecuado, opcionalmente en un disolvente adecuado. Agentes reductores adecuados incluyen cloruro de indio/amonio (véase, por ejemplo, J.S. Yadav et al Tet. Lett (2000), 2663) o cloruro de zinc/amonio. Disolventes adecuados pueden incluir MeOH, THF o agua o combinaciones de los mismos
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Un compuesto de Fórmula AB se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula T mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de Fórmula AC (en que Y2 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o un pseudohalógeno adecuado, tal como OTf) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado- Catalizadores adecuados incluyen Pd(OAc)2/ tetrafluoroboronato de tri(terc.-butil)fosfonio (véase, por ejemplo, F. Glorius et al JACS (2013) 12204). Una base adecuada es K2CO3. Un disolvente adecuado es tolueno. Compuestos de Fórmula AC están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de Fórmula (I) tal como se describen en esta memoria pueden utilizarse como herbicidas por sí mismos, pero generalmente se formulan en composiciones herbicidas utilizando adyuvantes de formulación, tales como soportes, disolventes y agentes tensioactivos (ATs). Por lo tanto, la presente invención proporciona además una composición herbicida que comprende un compuesto herbicida como se describe en esta memoria y un adyuvante de formulación agronómicamente aceptable. La composición puede estar en forma de concentrados que se diluyen antes de usarlos, aunque también se pueden preparar composiciones listas para usar. La dilución final se suele hacer con agua, pero se puede hacer, en lugar de con agua, o además de con esta, con, por ejemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.
Composiciones herbicidas de este tipo comprenden, en general, de un 0,1 a un 99 % en peso, especialmente de un 0,1 a un 95 % en peso, de compuestos de fórmula (I) y de un 1 a un 99,9 % en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferiblemente de un 0 a un 25 % en peso de una sustancia tensioactiva.
Las composiciones pueden elegirse de un cierto número de tipos de formulaciones, muchas de ellas conocidas del Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a edición, 1999. Estas incluyen polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), gránulos solubles en agua (GS), gránulos dispersables en agua (GD), polvos humectables (PH), gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (SL), líquidos miscibles en aceite (LAc), líquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc)), microemulsiones (ME), concentrados en suspensión (CS), aerosoles, suspensiones de cápsulas (SC) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulación elegido en cualquier caso dependerá del objetivo específico previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I).
Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, diatomita, carbonato de calcio, tierras diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo mecánicamente la mezcla hasta un polvo fino.
Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tales como polisacáridos) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersibilidad/solubilidad en agua. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (GS).
Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando el compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes o vehículos sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferiblemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (GD).
Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más diluyentes o vehículos sólidos en polvo, o a partir de gránulos sin tratar pre-formados por absorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de batán, diatomita, tierras diatomeas o mazorcas de maíz molidas) o adsorbiendo el compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) sobre un material central duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando si fuera necesario. Agentes que se usan habitualmente para facilitar la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como alcoholes, éteres, cetonas, ésteres y disolventes del petróleo aromáticos y alifáticos) y agentes aglutinantes (tales como poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes vinílicos), dextrinas, glúcidos y aceites vegetales). También se pueden incluir uno o más aditivos diferentes en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).
Los concentrados dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico tal como una cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o evitar la cristalización en un depósito de pulverización).
Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAg) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico (que contenga opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Disolventes orgánicos adecuados para su uso en CE incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de un ácido graso C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto de tipo CE puede emulsionar espontáneamente al añadir agua, para producir una emulsión con una estabilidad suficiente para permitir la aplicación por pulverización con un equipo adecuado.
La preparación de una EAg implica obtener un compuesto de fórmula (I) como un líquido (si no es líquido a temperatura ambiente, puede fundirse a una temperatura razonable, típicamente por debajo de 70 °C) o en solución (disolviéndolo en un disolvente apropiado) y después emulsionando el líquido o solución resultante en agua que contiene uno o más AT, a alta cizalla, para producir una emulsión. Disolventes adecuados para su uso en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presenten una solubilidad baja en agua.
Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT, para producir de forma espontánea una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Hay un compuesto de fórmula (I) presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT. Disolventes adecuados para su uso en las ME incluyen los descritos previamente en este documento para su uso en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar plaguicidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para diluirla en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsión o puede formar una emulsión de aceite en agua convencional.
Los concentrados en suspensión (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (I). Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto de fórmula (I) sólido con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la que sedimentan las partículas. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede molerse en seco y añadirse a agua, que contenga agentes descritos anteriormente en este documento, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un propulsor adecuado (por ejemplo, nbutano). Un compuesto de fórmula (I) también puede disolverse o dispersarse en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para su uso en bombas de pulverización no presurizadas, accionadas manualmente.
Las suspensiones de cápsulas (SC) se pueden preparar de una manera similar a la preparación de formulaciones de EAg, pero con una fase de polimerización adicional de modo que se obtenga una dispersión acuosa de gotas de aceite, en que cada gota de aceite está encapsulada por una envoltura polimérica y contiene un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un vehículo o diluyente para el mismo. La envoltura polimérica se puede producir mediante una reacción de policondensación interfacial o mediante un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar una liberación controlada del compuesto de fórmula (I) y se pueden usar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (I) también puede formularse en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.
La composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición, por ejemplo, mejorando la humectación, retención o distribución en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la captación o movilidad de un compuesto de fórmula (I). Dichos aditivos incluyen agentes tensioactivos (AT), aditivos de pulverización de base oleosa, por ejemplo, determinados aceites de vaselina o aceites vegetales naturales (tales como aceite de soja y de semilla de colza) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I)).
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico.
ATs de tipo catiónico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.
ATs aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, butilnaftaleno sulfonato y mezclas de di-/sopropil- y tri-/'sopropil-naftaleno sulfonatos de sodio), éter sulfatos, éter sulfatos de alcoholes (por ejemplo, laureth-3-sulfato de sodio), éter carboxilatos (por ejemplo, laureth-3-carboxilato de sodio), ésteres de fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por ejemplo la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estos productos pueden estar etoxilados), sulfosuccinamatos, parafina o sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de olefina.
ATs adecuados del tipo anfótero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
ATs de tipo no iónico adecuados incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros de bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos); óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina); y lecitinas.
Agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas esponjosas (tales como bentonita o atapulgita).
Las composiciones herbicidas como se describe en este documento pueden comprender además al menos un plaguicida adicional. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con otros herbicidas o reguladores del crecimiento vegetal. En una realización preferida, el plaguicida adicional es un herbicida y/o un protector de herbicida. Ejemplos de mezclas de este tipo, en las que I representa un compuesto de Fórmula (I), son I acetocloro, I acifluorfén, I acifluorfén-sodio, I aclonifén, I acroleína, I alaclor, I aloxidim, I ametrina, I amicarbazona, I amidosulfurón, I aminopiralid, I amitrol, I anilofós, I asulam, I atrazina, I azafenidina, I azimsulfurón, I BCPC, I beflubutamida, I benazolina, I bencarbazona, I benfluralina, I benfuresato, I bensulfurón, I bensulfurón-metilo, I bensulida, I bentazona, I benzfendizona, I benzobiciclón, I benzofenap, I biciclopirona, I bifenox, I bilanafós, I bispiribac, I bispiribac-sodio, I bórax, I bromacilo, I bromobutida, I bromoxinilo, I butaclor, I butamifós, I butralina, I butroxidim, I butilato, I ácido cacodílico, I clorato de calcio, I cafenstrol, I carbetamida, I carfentrazona, I carfentrazona-etilo, I clorflurenol, I clorflurenol-metilo, I cloridazón, I clorimurón, I clorimurón-etilo, I ácido cloroacético, I clorotolurón, I clorprofam, I clorsulfurón, I clortal, I clortal-dimetilo, I cinidón-etilo, I cinmetilina, I cinosulfurón, I cisanilida, I cletodim, I clodinafop, I clodinafop-propargilo, I clomazona, I clomeprop, I clopiralid, I cloransulam, I cloransulam-metilo, I cianazina, I cicloato, I ciclosulfamurón, I cicloxidim, I cihalofop, I cihalofop-butilo, I 2,4-D, I daimurón, I dalapón, I dazomet, I 2,4-DB, I I desmedifam, I dicamba, I diclobenilo, I diclorprop, I diclorprop-P, I diclofop, I diclofop-metilo, I diclosulam, I difenzoquat, I metilsulfato de difenzoquat, I diflufenicán, I diflufenzopir, I dimefurón, I dimepiperato, I dimetaclor, I dimetametrina, I dimetenamida, I dimetenamida-P, I dimetipina, I ácido dimetilarsínico, I dinitramina, I dinoterb, I difenamida, I dipropetrina, I diquat, I dibromuro de diquat, I ditiopir, I diurón, I endotal, I EPTC, I esprocarb, I etalfluralina, I etametsulfurón, I etametsulfurón-metilo, I etefón, I etofumesato, I etoxifeno, I etoxisulfurón, I etobenzanida, I fenoxaprop-P, I fenoxaprop-P-etilo, I fentrazamida, I sulfato ferroso, I flamprop-M, I flazasulfurón, I florasulam, I fluazifop, I fluazifop-butilo, I fluazifop-P, I fluazifop-P-butilo, I fluazolato, I flucarbazona, I flucarbazona-sodio, I flucetosulfurón, I flucloralina, I flufenacet, I flufenpir, I flufenpir-etilo, I flumetralina, I flumetsulam, I flumiclorac, I flumiclorac-pentilo, I flumioxazina, I flumipropina, I fluometurón, I fluoroglicofeno, I fluoroglicofeno-etilo, I fluoxaprop, I flupoxam, I flupropacilo, I flupropanato, I flupirsulfurón, I flupirsulfurónmetil-sodio, I flurenol, I fluridona, I flurocloridona, I fluroxipir, I flurtamona, I flutiacet, I flutiacet-metilo, I fomesafeno, I foramsulfurón, I fosamina, I glufosinato, I glufosinato-amonio, I glifosato, I halauxifeno, I halosulfurón, I halosulfurón-metilo, I haloxifop, I haloxifop-P, I hexazinona, I imazametabenz, I imazametabenz-metilo, I imazamox, I imazapic, I imazapir, I imazaquina, I imazetapir, I imazosulfurón, I indanofano, I indaziflam, I yodometano, I yodosulfurón, I yodosulfurón-metil-sodio, I ioxinilo, I isoproturón, I isourón, I isoxabeno, I isoxaclortol, I isoxaflutol, I isoxapirifop, I karbutilato, I lactofeno, I lenacilo, I linurón, I mecoprop, I mecoprop-P, I mefenacet, I mefluidida, I mesosulfurón, I mesosulfurón-metilo, I mesotriona, I metam, I metamifop, I metamitrón, I metazaclor, I metabenztiazurón, I metazol, I ácido metilarsónico, I metildimrón, I isotiocianato de metilo, I metolaclor, I S-metolaclor, I metosulam, I metoxurón, I metribuzina, I metsulfurón, I metsulfurón-metilo, I molinato, I monolinurón, I naproanilida, I napropamida, I naptalam, I neburón, I nicosulfurón, I glifosato de n-metilo, I ácido nonanoico, I norflurazón, I ácido oleico (ácidos grasos), I orbencarb, I ortosulfamurón, I orizalina, I oxadiargilo, I oxadiazona, I oxasulfurón, I oxaziclomefona, I oxifluorfeno, I paraquat, I dicloruro de paraquat, I pebulato, I pendimetalina, I penoxsulam, I pentaclorofenol, I pentanoclor, I pentoxazona, I petoxamida, I fenmedifam, I picloram, I picolinafeno, I pinoxadeno, I piperofós, I pretilaclor, I primisulfurón, I primisulfurón-metilo, I prodiamina, I profoxidim, I prohexadiona-calcio, I prometón, I prometrina, I propaclor, I propanilo, I propaquizafop, I propazina, I profam, I propisoclor, I propoxicarbazona, I propoxicarbazona-sodio, I propizamida, I prosulfocarb, I prosulfurón, I piraclonilo, I piraflufeno, I piraflufeno-etilo, I pirasulfotol, I pirazolinato, I pirazosulfurón, I pirazosulfurón-etilo, I pirazoxifeno, I piribenzoxim, I piributicarb, I piridafol, I piridato, I piriftalida, I piriminobac, I piriminobac-metilo, I pirimisulfano, I piritiobac, I piritiobac-sodio, I piroxasulfona, I piroxsulam, I quinclorac, I quinmerac, I quinoclamina, I quizalofop, I quizalofop-P, I rimsulfurón, I saflufenacilo, I setoxidim, I sidurón, I simazina, I simetrina, I clorato de sodio, I sulcotriona, I sulfentrazona, I sulfometurón, I sulfometurón-metilo, I sulfosato, I sulfosulfurón, I ácido sulfúrico, I tebutiurón, I tefuriltriona, I tembotriona, I tepraloxidim, I terbacilo, I terbumetona, I terbutilazina, I terbutrina, I tenilclor, I tiazopir, I tifensulfurón, I tiencarbazona, I tifensulfurón-metilo, I tiobencarb, I topramezona, I tralkoxidim, I tri-alato, I triasulfurón, I triaziflam, I tribenurón, I tribenurón-metilo, I triclopir, I trietazina, I trifloxisulfurón, I trifloxisulfurón-sodio, I trifluralina, I triflusulfurón, I triflusulfurón-metilo, I trihidroxitriazina, I trinexapac-etilo, I tritosulfurón, I éster etílico del ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1 -metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridiloxijacético) (n.° de reg. CAS 353292-31-6). Los compuestos de fórmula (I) y/o composiciones de la presente invención también pueden combinarse con compuestos herbicidas divulgados en el documento WO06/024820 y/o el documento WO07/096576.
Los participantes en la mezcla del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual, decimosexta edición, Consejo Británico para la Protección de Cultivos, 2012.
El compuesto de Fórmula (I) también puede utilizarse en mezclas con otros agentes agroquímicos tales como fungicidas, nematicidas o insecticidas, cuyos ejemplos se proporcionan en The Pesticide Manual (supra).
La relación de mezcla del compuesto de fórmula (I) respecto al compañero de mezcla es preferiblemente de 1: 100 a 1000:1.
Las mezclas se pueden utilizar ventajosamente en las formulaciones arriba mencionadas (en cuyo caso "ingrediente activo" se refiere a la respectiva mezcla de compuesto de Fórmula I con el participante de mezcla).
Los compuestos de fórmula (I) como se describe en este documento también pueden usarse en combinación con uno o más protectores. Asimismo, también pueden usarse mezclas de un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento con uno o más herbicidas adicionales en combinación con uno o más protectores. Los protectores pueden ser AD 67 (MON 4660), benoxacor, cloquintocet-mexilo, ciprosulfamida (n.° de reg. CAS 221667-31-8), diclormida, fenclorazol-etilo, fenclorim, fluxofenim, furilazol y el isómero R correspondiente, isoxadifeno-etilo, mefenpirdietilo, oxabetrinilo, N-isopropil-4-(2-metoxibenzoilsulfamoil)benzamida (n.° de reg. CAS 221668-34-4). Otras posibilidades incluyen compuestos protectores divulgados, por ejemplo, en el documento EP0365484, por ejemplo, N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida. Particularmente se prefieren mezclas de un compuesto de fórmula I con ciprosulfamida, isoxadifeno-etilo, cloquintocet-mexilo y/o N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida.
Los protectores del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual (supra). La referencia a cloquintocet-mexilo también se aplica a una sal de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, amonio, amonio cuaternario, sulfonio o fosfonio del mismo, como se describe en el documento WO 02/34048, y la referencia a fenclorazol-etilo también se aplica a fenclorazol, etc.
Preferiblemente, la relación de mezcla de compuesto de fórmula (I) respecto al protector es de 100:1 a 1:10, especialmente de 20:1 a 1:1.
Las mezclas pueden usarse ventajosamente en las formulaciones mencionadas anteriormente (en cuyo caso el "ingrediente activo" se refiere a la mezcla respectiva del compuesto de fórmula (I) con el protector).
Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y/o composiciones que comprenden dichos compuestos pueden usarse en métodos de control del crecimiento de plantas indeseadas y, en particular, en el control del crecimiento de plantas indeseadas en cultivos de plantas útiles. Por tanto, la presente invención proporciona además un método de control selectivo de malas hierbas en un emplazamiento que comprende plantas de cultivo y malas hierbas, en el que método comprende la aplicación al emplazamiento, de una cantidad de control de malas hierbas de un compuesto de fórmula (I), o una composición como se describe en este documento. "Controlar" significa eliminar, reducir o ralentizar el crecimiento, o prevenir o reducir la germinación. En general, las plantas a controlar son plantas no deseadas (malas hierbas). "Emplazamiento" significa el área en la que las plantas están creciendo o crecerán.
Las tasas de aplicación de compuestos de fórmula (I) pueden variar dentro de amplios límites y dependen de la naturaleza del suelo, del método de aplicación (antes o después de la germinación; recubrimiento de semillas; aplicación en el surco de semillas; sin aplicación de labranza, etc.), de la planta de cultivo, de la o las malas hierbas a controlar, de las condiciones climáticas predominantes y de otros factores que se rigen por el método de aplicación, el momento de aplicación y el cultivo objetivo. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se aplican generalmente a una tasa de 10 a 2000 g/ha, especialmente de 50 a 1000 g/ha.
La aplicación se realiza generalmente pulverizando la composición, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para áreas grandes, pero también se pueden usar otros métodos tales como espolvoreo (para polvos), goteo o empapado.
Plantas útiles en las que puede usarse la composición de acuerdo con la invención incluyen cultivos tales como cereales, por ejemplo, cebada y trigo, algodón, colza oleaginosa, girasol, maíz, arroz, soja, remolacha azucarera, caña de azúcar y hierba.
Las plantas de cultivo también pueden incluir árboles, tales como árboles frutales, palmeras, cocoteros u otros árboles de frutos secos. También se incluyen vides tales como uvas, arbustos frutales, plantas frutales y hortalizas.
Se debe entender que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que se han vuelto tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (p. ej., inhibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCasa y HPPD) por métodos convencionales de reproducción o por ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que se ha vuelto tolerante a las imidazolinonas, p. ej., imazamox, mediante métodos convencionales de reproducción es la colza de verano (canola) Clearfield®. Ejemplos de cultivos que se han modificado para que sean tolerantes a herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen, por ejemplo, variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato disponibles en el mercado con los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink®, así como aquellos donde la planta de cultivo se ha manipulado para que sobre-exprese homogentisato solanosiltransferasa como se muestra en, por ejemplo, el documento WO2010/029311.
También debe entenderse que los cultivos son aquellos que se han modificado para que sean resistentes a insectos nocivos mediante métodos de ingeniería genética, por ejemplo, el maíz Bt (resistente al barrenador del maíz europeo), algodón Bt (resistente al gorgojo del algodón) y también patatas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado). Ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). La toxina Bt es una proteína formada naturalmente por la bacteria del suelo Bacillus thuringiensis. Ejemplos de toxinas o plantas transgénicas capaces de sintetizar tales toxinas se describen en los documentos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 y EP-A-427 529. Ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican una resistencia insecticida y expresan una o más toxinas son KnockOut® (maíz), Yield Gard® (maíz), NuCOTIN33B® (algodón), Bollgard® (algodón), NewLeaf® (patatas), NatureGard® y Protexcta®. Los cultivos de plantas o el material de semilla de las mismas pueden ser resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, resistentes a la alimentación de insectos (eventos transgénicos "apilados"). Por ejemplo, la semilla puede tener la capacidad de expresar una proteína Cry3 insecticida y al mismo tiempo ser tolerante a glifosato.
También debe entenderse que los cultivos incluyen aquellos que se obtienen mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos productivos (por ejemplo, estabilidad mejorada en almacenamiento, mayor valor nutritivo y sabor mejorado).
Otras plantas útiles incluyen hierba, por ejemplo, en campos de golf, prados, parques y bordes de carreteras, o cultivadas comercialmente para césped y plantas ornamentales, tales como flores o arbustos.
Las composiciones pueden usarse para controlar plantas no deseadas (colectivamente, "malas hierbas"). Las malas hierbas a controlar incluyen tanto especies monocotiledóneas (por ejemplo, herbosas), por ejemplo: Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria y Sorghum; como especies dicotiledóneas, por ejemplo:Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria y Sorghum; como dicotiledóneas, por ejemplo: Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola y Xanthium. Las malas hierbas también pueden incluir plantas que pueden considerarse plantas de cultivo pero que crecen fuera de un área de cultivo ("escapes"), o que crecen a partir de semillas sobrantes de una siembra previa de un cultivo diferente ("voluntarios"). Dichos voluntarios o escapes pueden ser tolerantes a otros herbicidas determinados.
Preferiblemente, las malas hierbas a controlar y/o a inhibir su crecimiento, incluyen malas hierbas monocotiledóneas, más preferiblemente malas hierbas monocotiledóneas herbosas, en particular las del siguiente género: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus (un género de juncias), Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Fimbristylis (un género de juncias), Juncus (un género de juncos), Leptochloa, Lolium, Monochoria, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus (un género de juncias), Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario (maíz voluntario); en particular: Alopecurus myosuroides (ALOMy , nombre en español "cola de zorra"), Apera spica-venti, Avena fatua (AVEFA, nombre en español "avena loca"), Avena ludoviciana, Avena sterilis, Avena sativa (nombre en español "avenas" (voluntarias)), Brachiaria decumbens, Brachiaria plantaginea, Brachiaria platyphylla (BRAPP), Bromus tectorum, Digitaria horizontalis, Digitaria insularis, Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa cruz-galli (nombre en español "pasto dentado común", ECHCG), Echinochloa oryzoides, Echinochloa colona o colonum, Eleusine indica, Eriochloa villosa(nombre en español "paspalo velloso"), Leptochloa chinensis, Leptochloa panicoides, Lolium perenne (LOLPE, nombre en español "raigrás perenne"), Lolium multiflorum (LOLMU, nombre en español "raigrás italiano"), Lolium persicum (nombre en español "raigrás persa"), Lolium rigidum, Panicum dichotomiflorum (PANDI), Panicum miliaceum (nombre en español "mijo común"), Phalaris minor, Phalaris paradoxa, Poa annua (POAAN, nombre en español "poa anual"), Scirpus maritimus, Scirpus juncoides, Setaria viridis (SETVI, nombre en español "cola de zorra verde"), Setaria faberi (SETFA, nombre en español "cola de zorra gigante"), Setaria glauca, Setaria lutescens (nombre en español "cola de zorrao amarilla"), Sorghum bicolor, y/o Sorghum halepense (nombre en español "paja Johnson") y/o Sorghum vulgare; y/o grano voluntario (maíz voluntario).
En una realización, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas a controlar comprenden malas hierbas del género: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario; en particular: malas hierbas del género Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario (maíz voluntario).
En una realización adicional, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas son malas hierbas herbosas "de estación templada" (clima templado); en cuyo caso comprenden preferiblemente (por ejemplo, son): malas hierbas del género Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario. Más preferiblemente, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas, por ejemplo, a controlar y/o a inhibir su crecimiento, son malas hierbas herbosas de "estación templada" (clima templado) que comprenden (por ejemplo, son): malas hierbas del género Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Panicum, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario.
En otra realización particular, las malas hierbas monocotiledóneas son malas hierbas herbosas de "estación fría" (clima frío); en cuyo caso normalmente comprenden malas hierbas del género Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Bromus, Lolium y/o Poa.
Diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora en mayor detalle a modo de ejemplo. Se apreciará que se pueden realizar modificaciones de detalles sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN
Los expertos en la técnica apreciarán que dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, n, p, q, r, y s compuestos de Fórmula I pueden existir en diferentes formas rotámeras interconvertibles tal como se describe, por ejemplo, en S.A. Richards y J.C. Hollerton, Essential Practical NMR for Organic Chemistry, John Wiley and Sons (2010). Para mayor claridad, solo se citan los datos espectroscópicos para la forma rotámera principal.
Métodos Generales
[Pd(IPr*)(cin)Cl] se refiere al catalizador siguiente, véase Chem. Eur. J. 2012, 18, 4517
Figure imgf000021_0001
Xantphos palladacycle 4a generación se refiere al catalizador que figura más adelante - véase Org. Lett. 2014, 16, 4296 y documento WO13184198.
Figure imgf000021_0002
JackiePhos Pd G3 se refiere al catalizador que figura más adelante - véase J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16720.
Figure imgf000021_0003
tBuBrettPhos Pd G3 se refiere al catalizador que figura más adelante - véase Org. Lett., 2013, 15, 1394
Figure imgf000022_0001
EJEMPLO P1: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-2-metil-propanamida (Compuesto C10)
Figure imgf000022_0002
Etapa 1: Síntesis de 1-oxido-2-(trifluorometil)piridin-1-io-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000022_0003
A una suspensión agitada de compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea recién molido (0,099 g, 1,05 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C se añadió 2-(trifluorometil)piridina-3-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,46 mmol) seguido de la adición lenta (aprox. 5 minutos) de una solución de anhídrido trifluoroacético (0,13 mL, 0,91 mmol) en DCM (5 mL). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó agitando durante la noche. La reacción se lavó con solución ac. 2 M de carbonato de sodio (5 mL) y solución ac. 2 M de metabisulfito de sodio (2 x 10 mL) y el disolvente se eliminó in vacuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc/Hexano como eluyente para dar el producto deseado (76 mg, 73 %) en forma de un aceite incoloro espeso.
1H RMN (400MHz, CDCla) 58,28 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 4,43 (2H, c), 1,44 (3H, t)
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000022_0004
Una mezcla de 1 -oxido-2-(trifluorometil)piridin-1 -io-3-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,85 mmol) y POCl3 (2 mL, 21,24 mmol) se calentó a 80 °C durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con una solución ac. 2 M de Na2CO3 y luego se extrajo con Et2O (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se pre-absorbieron sobre gel de sílice para la purificación vía cromatografía en columna de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (0,14 g, 61%) en forma de un aceite incoloro.1
1H RMN (400MHz, CDCla) 58,09 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,43 (c, 2H), 1,43 (t, 3H)
Etapa 3: Síntesis de ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico
Figure imgf000023_0001
A una solución de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridina-3-carboxilato de etilo (190 mg, 0,75 mmol) en THF (4 mL) y H2O (2 mL) se añadió LiOH.H2O (72 mg, 1,72 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró a presión reducida y se añadió lentamente HCl 2 N para alcanzar un pH de 3-4, luego se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto deseado (170 mg, cuant.) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CDCls) 58,12 (1H, d), 7,62 (1H, d)
Etapa 4: Síntesis de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc.-butilo
Figure imgf000023_0002
A una solución agitada de ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (3,0 g, 13,3 mmol) en f-butanol (25 mL) se añadió trietilamina (2,41 mL, 17,29 mmol) y difenilfosforil azida (DPPA) (3,73 mL, 17,29 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 2 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x2), luego con salmuera (x1), se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El producto bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 5-50% en isohexano como eluyente para dar el producto deseado (3,24 g, 82%) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,64 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,89 (a.s, 1H), 1,52 (s, 9H)
Etapa 5: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000023_0003
A una suspensión agitada de ácido (5-fluoro-3-piridil)borónico (1,70 g, 12 mmol), Xantphos palladacycle de 4a generación (0,2 g, 0,21 mmol) y N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (2,50 g, 8,4 mmol) en una mezcla de etanol (6,8 mL) y tolueno (25 mL) se añadió K2CO3 (8,4 mL de una solución 2 M en agua, 17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc al 5-100%/isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (2,57 g, 85 %).
1H RMN (400MHz, CDCla) 59,02 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,01 (a.s, 1H), 1,56 (s, 9H)
Etapa 6: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina
Figure imgf000024_0001
Ácido trifluoroacético (1,4 mL, 18 mmol) se añadió a N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (685 mg, 1,92 mmol) en DCM (7 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre NaOH 2 M (de modo que el pH de la fase acuosa fuera mayor de 12) y DCM. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se cargaron en seco sobre celite. La purificación por cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc al 0-30% en isohexano como eluyente dio el compuesto deseado (472 mg, 96%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CDCla) 58,93 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12-8,00 (m, 1H), 7,75 (d 1H), 7,21 (d, 1H), 4,38 (a.s, 2H) Etapa 7: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-2-metil-propanamida
Figure imgf000024_0002
A una solución agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (423 mg, 1,64 mmol) y piridina (0,54 mL, 6,58 mmol) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo (3,2894 mmol, 0,450 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se concentró sobre sílice y se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (0,41 g, 76%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CDCla) 59,07 (a.s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,52 (1H, a. s), 8,12 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (a.s, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,31 (d, 6H)
EJEMPLO P2: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]acetamida (Compuesto C9)
Figure imgf000024_0003
Etapa 1: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]acetamida
Figure imgf000025_0001
A una solución agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (0,05 g, 0,194 mmol) en DCM (5 mL) se añadió piridina (0,064 mL, 0,78 mmol) y anhídrido acético (0,038 mL, 0,39 mmol). La solución amarilla pálida resultante se dejó reposar a TA durante 72 horas. La reacción se concentró en vacío y se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el producto deseado (16 mg, 27%).
1H RMN (400MHz, CDCla) 59,03 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58 (a.s, 1H), 2,30 (s, 3H)
EJEMPLO P3: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N,2-dimetil-propanamida (compuesto C4)
Figure imgf000025_0002
Etapa 1: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N,2-dimetil-propanamida
Figure imgf000025_0003
A una solución agitada de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-2-metil-propanamida (0,135 g, 0,4125 mmol) en DMF (9 mL) a 0 °C (baño de hielo) se añadió hidruro de sodio (en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral) (0,017 g, 0,4331 mmol) en una sola porción. Después de 5 minutos, la mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionales. Después, la reacción se volvió a enfriar a 0 °C (baño de hielo) y se añadió gota a gota yodometano (0,027 mL 0,4331 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla se enfrió bruscamente con HCl 2 M (500 pL) y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (9 mg, 6%).
1H RMN (400MHz, CDaOD, rotámero principal) 59,18 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,17 (1H, m), 8,12 (1H, d), 7,77 (1H, d), 3,18 (3H, s), 2,21 (1H, m), 1,12 (3H, d), 0,97 (3H, d)
EJEMPLO P4: Síntesis de N-acetil-N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]acetamida (compuesto C5)
Figure imgf000026_0001
Etapa 1: Síntesis de N-acetil-N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]acetamida
Figure imgf000026_0002
A una solución agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (0,2 g, 0,778 mmol) en DCM (20 mL) se añadió piridina (0,25 mL), seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo (0,067 mL, 0,93 mmol). La solución amarilla pálida resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El Disolvente se eliminó en vacío y la muestra purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente. El material bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa dirigida a masas para dar el compuesto deseado (20,3 mg, 8%).
1H RMN (400MHz, CDCla) 59,08 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 2,33 (s, 6H)
EJEMPLO P5: Síntesis de N-[6-(5-cloro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N,2-dimetil-propanamida (compuesto C12)
Figure imgf000026_0003
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-amina
Figure imgf000026_0004
A una solución agitada de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc.-butilo (2,5 g, 8,4 mmol) en DCM (8 mL) se añadió TFA (6,6 mL, 84 mmol). Los reactivos se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se basificó con solución ac. saturada de bicarbonato de sodio y luego se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto deseado (1,50 g, 91%) en forma de un sólido blanco céreo.
1H RMN (400MHz, CDCla) 57,25 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,27 (a.s, 2H)
Etapa 2: Síntesis de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]-2-metil-propanamida
Figure imgf000027_0001
A una solución agitada de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (351 mg, 1,79 mmol) en DCM (3 mL) y piridina (0,58 mL, 7,14 mmol) se añadió cloruro de 2-metilpropanoilo (0,374 mL, 3,57 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de 5-100% de EtOAc en isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (234 mg, 49%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CDCla) 58,73 (d, 1H), 7,58 (a.s, 1H), 7,51 (d, 1H), 2,67-2,54 (m, 1H), 1,29 y 1,21 (2 x d, 6H)
Etapa 3: Síntesis de N-[6-(5-cloro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N,2-dimetil-propanamida
Figure imgf000027_0002
Un vial de microondas se cargó con N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]-2-metil-propanamida (117 mg, 0,44 mmol), ácido (5-cloro-3-piridil)borónico (138 mg, 0,88 mmol), carbonato de cesio (429 mg, 1,32 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (32 mg, 0,044 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) y H2O (0,3 mL). El vial se tapó y el contenido se desgasificó haciendo el vacío y purgando con nitrógeno (x3). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación con microondas a 120 °C durante 30min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatográfica de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de 5-100% de EtOAc en isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (100 mg, 66%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,08 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,68 (a, s, 1H), 2,69­ 2,59 (m, 1H), 1,32 (d, 6H)
EJEMPLO P6: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N-metil-propanamida (compuesto C15)
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N-metil-carbamato de terc.-butilo
Figure imgf000028_0002
A una solución agitada de N-[6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc.-butilo (422 mg, 1,24 mmol) en DMF (4,2 mL) a 5°C bajo una atmósfera de N2 se añadió hidruro de sodio (en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral) (0,059 g, 1,49 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se dejó calendar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y luego se añadió yodometano (0,115 mL, 1,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar una goma amarilla. El producto bruto se purificó mediante cromatográfica de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de 5-100% de EtOAc en isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (354 mg, 81%) en forma de una goma naranja.
1H RMN (400MHz, CDCla, rotámero principal) 59,07 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,20 (a.d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
Etapa 2: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-N-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-amina
Figure imgf000028_0003
A una solución agitada de N-metil-N-[6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc.-butilo (453 mg, 1,28 mmol) en DCM (10 mL) se añadió en porciones ácido trifluoroacético (0,49 mL, 6,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió en porciones solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos capas se separaron y la acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x2). Los componentes orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatográfica de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM como eluyente para dar el compuesto deseado (317 mg, 98%) en forma de un sólido amarillo.
1H RMN (400MHz, CDCla) 58,93 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,72 (a.s, 1H), 2,98 (ap. d, 3H)
Etapa 3: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N-metil-propanamida
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada de 6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (80 mg, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadió piridina (0,03 mL, 0,4 mmol) y luego cloruro de propionilo (0,035 mL, 0,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y luego agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa dirigida a masas para dar el compuesto deseado (36 mg, 19%) en forma de un aceite.
1H RMN (400MHz, CDCla, rotámero principal) 59,15 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,00 (2H, m), 1,08 (3H, t)
EJEMPLO P7: Síntesis de 2-metil-N-(2-metil-6-pirimidin-5-il-3-piridil)propanamida (compuesto C2)
Figure imgf000029_0002
Etapa 1: Síntesis de N-(6-cloro-2-metil-3-piridil)carbamato de terc.-butilo
Figure imgf000029_0003
A una solución agitada de ácido 6-cloro-2-metil-piridina-3-carboxílico en ferc.-butanol (15 mL) se añadió Et3N (1,85 mL, 13,3 mmol) y DPPA (2,86 mL, 3,3 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatográfica de resolución instantánea sobre SiO2 utilizando un gradiente de 5-50% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (1,75 g, 71%) en forma de un sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,18 (a. d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,26 (a.d, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-2-metil-piridin-3-amina
Figure imgf000030_0001
A una solución agitada de N-(6-cloro-2-metil-3-piridil)carbamato de terc.-butilo (500 mg, 2,06 mmol) en DCM (8 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1,63 mL, 20,6 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a TA y se extinguió con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (20 mL). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar el producto deseado (320 mg, cuant) en forma de un sólido céreo.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 56,89 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,59 (a.s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de N-(6-cloro-2-metil-3-piridil)-2-metil-propanamida
Figure imgf000030_0002
A una solución agitada de 6-cloro-2-metil-piridin-3-amina (320 mg, 2,24 mmol) en DCM (3 mL) se añadió piridina (0,726 mL, 8,98 mmol) y cloruro de 2-metil propionilo (0,47 mL, 4,49 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatográfica de resolución instantánea sobre SiÜ2 utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (259 mg, 54%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,27 (d, 1H), 7,19 (d, 1H, 6,93 (a.s, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,29 (d, 6 H).
Etapa 4: Síntesis de 2-metil-N-(2-metil-6-pirimidin-5-il-3-piridil)propanamida
Figure imgf000030_0003
A una solución de N-(6-cloro-2-metil-3-piridil)-2-metil-propanamida (130 mg, 0,611 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió ácido pirimidin-5-il borónico (114 mg, 0,92 mmol), K2CO3 (188 mg, 1,34 mmol) y [Pd(IPr*)(cin)Cl] ( 36 mg, 0,03 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatográfica de resolución instantánea sobre SiO2 utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado. (146 mg, 93%) en forma de un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,30 (s, 2H), 9,22 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,08 (a.s, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,32 (d, 6 H).
EJEMPLO P8: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]piridina-3-carboxamida (compuesto C50)
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridina
Figure imgf000031_0002
Una suspensión de 3,6-dicloro-2-(trifluorometil)piridina (2,0 g, 9,26 mmol) y ácido (5-fluoro-3-piridil)boronico (1,44 g, 10,19 mmol) en una mezcla de EtOH (5,4 mL), tolueno (20 mL) y agua (9,25 mL) se roció con N2 durante 30 minutos a TA. Se añadió K2CO3 (2,56 g, 18,52 mmol) y Xantphos PdG4 (222 mg, 0,232 mmol) y la reacción se calentó a 802C durante 2,5 horas. La reacción se dejó enfriar a TA, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). La fase acuosa se extrajo con más EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (2,16 g, 84%) en forma de un aceite naranja pálido que solidificó tras reposo.
1H RMN (400MHz, CDCla) 5 9,03 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
Etapa 2: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]piridina-3-carboxamida (compuesto C50)
Figure imgf000031_0003
Un vial de microondas se cargó con 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridina (50 mg, 0,18 mmol), tBuBrettPhos Pd G3 (6 mg, 0,0072 mmol), K3PO4 (54 mg, 0,25 mmol), piridina-3-carboxamida (26 mg, 0,22 mmol) y tBuOH (1 mL) y se calentó durante 1 hora a 130 °C bajo irradiación de microondas. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 20 mL) y luego los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar un aceite naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (30 mg, 46%) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,16 (s, 1H), 9,10-9,00 (m, 2H), 8,91-8,87 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,48 (a. s, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,20-8,13 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H).
EJEMPLO P11: Síntesis de N-[2-ciano-6-(5-fluoro-3-piridil)-3-piridil]-2-metoxi-acetamida (compuesto C114).
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-amino-6-(5-fluoro-3-piridil)piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000032_0002
Una mezcla de 3-amino-6-cloro-piridina-2-carbonitrilo (330 mg, 2,15 mmol), ácido 5-fluoropiridina-3-borónico (394 mg, 2,69 mmol), carbonato de potasio (633 mg, 4,73 mmol) y [Pd(IPr*)(cin)Cl) (126 mg, 0,11mmol) en EtOH (9,9 mL) se calentó a 80 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de N2 y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró en vacío. La goma naranja-parda resultante se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre sílice utilizando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (80 mg, 17%) en forma de una goma parda.
1H RMN (400MHz, CD3OD) 58,95 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,18-8,09 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (d, 1H)
Etapa 2: Síntesis de N-[2-ciano-6-(5-fluoro-3-piridil)-3-piridil]-2-metoxiacetamida (compuesto C114).
Figure imgf000032_0003
A una solución agitada de 3-amino-6-(5-fluoro-3-piridil)piridina-2-carbonitrilo (0,2 g, 0,93 mmol) y piridina (0,30 mL 3,73 mmol) en DCM (3 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-metoxiacetilo (0,127 g, 1,17 mmol) en DCM (2 mL). La reacción se dejó calendar a TA y se agitó durante una hora adicional. La reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y se purificó dos veces mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando gradientes de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (126 mg, 47%).
1H RMN (400MHz, CDCla) 59,12 (a. s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,60 (s, 3H)
EJEMPLO P12: Síntesis de N-acetil-N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]propanamida (compuesto C121)
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: Síntesis de N-acetil-N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]propanamida (compuesto C121)
Figure imgf000033_0002
A una solución agitada de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]propanamida (0,1 g, 0,32 mmol) en THF (15 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 se añadió NaHMDS (1 M en THF) (0,32 mL, 0,3193 mmol) y la mezcla se agitó durante aprox. 5 min. Después de este tiempo se añadió cloruro de acetilo (0,05 mL, 0,7024 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante una hora adicional y luego se dejó calentar a TA a lo largo de 3 horas. Se añadió metabisulfito de sodio al 10% (10 mL) y la mezcla se agitó durante aprox. 5 min. El material se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del THF y la mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se hizo pasar a través de un cartucho de separación de fases. La solución resultante se evaporó a sequedad a presión reducida y el material bruto se purificó dos veces mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando gradientes de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (5 mg, 4%) en forma de una goma incolora.
1H RMN (400MHz, CDCla) 59,08 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (t, 3H).
EJEMPLO P13: Síntesis de ácido 4-[[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-4-oxo-butanoico (compuesto C113).
Figure imgf000033_0003
Etapa 1: Síntesis de ácido 4-[[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-4-oxo-butanoico (compuesto C113).
Figure imgf000034_0001
A una solución agitada de 1-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]pirrolidina-2,5-diona (0,1 g, 0,29 mmol) en THF (2 mL) se añadió NaOH (2 M en H2O) (0,5 mL) y la mezcla se agitó a TA durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y se almacenó a -20 °C durante la noche. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa dirigida a masas para dar el producto deseado (16 mg, 15%) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (400MHz, CD3OD) 9,14 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,32-8,24 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
EJEMPLO P14: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidina-5-carboxamida (compuesto C120)
Figure imgf000034_0002
Etapa 1: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidina-5-carboxamida (compuesto C120)
Figure imgf000034_0003
A una solución de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (80 mg, 0,31 mmol) y ácido pirimidina-5-carboxílico (116 mg, 0,93 mmol) en tolueno (3,1 mL) se añadió secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0,27 mL, 1,56 mmol) y luego anhídrido 1-propanofosfónico (solución al 50% en EtOAc) (790 mg, 1,24 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a TA y luego se vertió en solución ac. sat. de NaHCO3 (20 mL). La reacción se extrajo con DCM (2 x 10 mL), los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa dirigida a masas para dar el producto deseado (90 mg, 80%) en forma de un sólido blanco).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,48 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 9,09 (t, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,33 (a. s, 1H), 8,25 -8,17 (m, 1H), 8,10 (d, 1H).
Se prepararon ejemplos adicionales de la invención de manera análoga utilizando los métodos arriba descritos en los Ejemplos P1 a P14, con respecto a los compuestos C2, C4, C5, C9, C10, C12, C15, C50, C54, C67, C114, C121, C113 y C120. La Tabla 2 que figura a continuación muestra la estructura de estos compuestos y los datos de caracterización física obtenidos utilizando uno o más de los métodos A n C como se resume a continuación.
Tabla 2: Datos de caracterización para Compuestos de fórmula (I)
preparados mediante los métodos arriba descritos
Figure imgf000035_0001
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Figure imgf000058_0001
Caracterización física
Los compuestos de la invención se caracterizaron utilizando uno o más de los siguientes métodos,
RMN
Los espectros de RMN contenidos en esta memoria se registraron en un Bruker AVANCE III HD de 400 MHz equipado con una sonda Bruker SMART o un Bruker AVANCE III de 500 MHz equipado con una sonda Bruker Prodigy, Los desplazamientos químicos se expresan como ppm campo abajo de TMS, con una referencia interna de TMS o las señales de disolvente residual, Se utilizan las siguientes multiplicidades para describir los picos: s = singlete, d = doblete, t = triplete, dd = doble doblete, m = multiplete, Adicionalmente, br, se utiliza para describir una señal ancha y app, se utiliza para describir una aparente multiplicidad,
LCMS
Los datos de CLEM contenidos en esta memoria consisten en el ion molecular [MH+] y el tiempo de retención (tr) del pico registrado en el cromatograma, Se usaron los siguientes instrumentos, métodos y condiciones para obtener los datos de CLEM:
Método A
Instrumentación: UPLC-EM Waters Acquity usando un organizador de muestras con manipulador de muestras FTN, H-Class QSM, manipulador de columna, 2 x manipulador de columna aux,, matriz de fotodiodos (intervalo de longitud de onda (nm): 210 a 400, ELSD y SQD 2 equipado con una columna Waters HSS T3 C18 (longitud de columna 30 mm, diámetro interno de columna 2 ,1 mm, tamaño de partícula 1 ,8 micrómetros),
Método de ionización: Electronebulización positiva y negativa: Capilar (kV) 3,00, cono (V) 30,00, temperatura de la fuente (°C) 500, flujo de gas de cono (l/h) 10, flujo de gas de desolvatación (l/h) 1000, Intervalo de masa (Da): positiva 95 a 800, negativa 115 a 800,
El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de dos minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C:
Figure imgf000059_0001
Método B (método de 2 min)
Instrumentación: O bien (a) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters SQD2, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min); o bien (b) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters Da, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min),
Método de CL:
Columna Phenomenex 'Kinetex C18100A' (50 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 2,6 micrómetros),
Caudal: 2 ml/min a 313 K (40 Celsius),
Gradiente (disolvente A: H2O con Ácido Fórmico al 0,1%; Disolvente B: Acetonitrilo con Ácido Fórmico al 0,1%): El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de dos minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C,
Figure imgf000059_0002
Método C (método de 1 min)
Instrumentación: O bien (a) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters SQD2, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min); o bien (b) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters Da, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min),
Método de LC:
Columna Phenomenex ‘Kinetex C18 100A’ (50 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 2,6 micras), Caudal: 2 ml/min a 313 K (40 Celsius),
Gradiente (disolvente A: H2O con Ácido Fórmico al 0,1%; Disolvente B: Acetonitrilo con Ácido Fórmico al 0,1%): El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de un minuto, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C,
Figure imgf000060_0001
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
B1 Actividad herbicida antes de la germinación
Se sembraron semillas de una diversidad de especies de prueba en suelo convencional en macetas: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli(ECHCG), Loliumperenne (LOLPE), Zea Mays (ZeAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) y Setaria faberi (SETFA), Después de cultivo durante un día (antes de la germinación) en condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se pulverizaron con una solución acuosa de pulverización derivada de la formulación del ingrediente activo técnico en solución de acetona/agua (50:50) que contenía Tween 20 (monolaurato de polioxietelilensorbitán, n,° de reg, CAS 9005-64-5) al 0,5 %, Las plantas de prueba entonces se cultivaron en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día, Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta), Los resultados se muestran en las tablas B1a y B1b,
Tablas B1a y B1b Control de especies de malas hierbas por el compuesto de fórmula (I) después de aplicación antes de la germinación
Tabla B1a: Prueba 1a
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Tabla B1b: Prueba 1b
Figure imgf000063_0001
B2 Actividad herbicida después de la germinación
Se sembraron semillas de una diversidad de especies de prueba en suelo convencional en macetas: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Loliumperenne (LOLPE), Zea Mays (ZeAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) y Setaria faberi (SETFA), Después de 8 días de cultivo (después de la germinación) en condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se pulverizaron con una solución acuosa de pulverización derivada de la formulación del ingrediente activo técnico en solución de acetona/agua (50:50) que contenía Tween 20 (monolaurato de polioxietelilensorbitán, n,° de reg, CAS 9005-64-5) al 0,5 %, Las plantas de prueba entonces se cultivaron en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día, Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta), Los resultados se muestran en las tablas B2a y B2b,
Tablas B2a y B2b Control de especies de malas hierbas por el compuesto de fórmula (I) tras aplicación después de la germinación
Tabla B2a Test 2a
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
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Tabla B2b: Prueba 2b
Figure imgf000066_0001

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000067_0001
o una sal o N-óxido del mismo, en donde
X1 es N o CR1;
R1 es halógeno o ciano;
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo C1-C6, NR6R7, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R3 es -C(O)R9;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, alcoxi Cralquilo Cs, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alcoxi Crtioalquilo Cs, -C(O)R9 y -(CRaRb)qR5;
cada uno de los Ra es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2 ;
cada uno de los Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2 ;
Rc es hidrógeno o alquilo C1-C4 ;
R5 es -C(O)Oalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, ciano, -NR6R7, -C(O)NRaRb, -S(O)p(R11)n, -arilo o -heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);
cada uno de los R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi Cralquilo Cs, haloalquilo C1-C6 , alcoxi Crhaloalquilo C„ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRa Rb)q R10;
R10 es -C(O)ORc , -OC(O)Rc, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, fenoxi, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 R8 independientes;
cada n es independientemente 0 o 1;
p es 0, 1 o 2;
cada q es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
r es 1, 2, 3, 4 o 5;
s es 1,2, 3, 4 o 5, y la suma de r+s es menor que o igual a 6; y
R11 es alquilo C1-C6,
como un herbicida.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es N.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es CR1 y R1 es halógeno o ciano.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es halógeno, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en R3, R9 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3alquilo C1-C3 o -(CRaRb)qR10.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R10 es -C(O)ORc, -OC(O)Rc, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, fenoxi, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con 1 -3 R8 independientes.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C6, alcoxi Cralquilo Cs, alquil CrtioalquiloCs, alquinilo C3-C6, haloalquilo C1-C3, alcoxi Crhaloalquilo Cs, -C(O)R9, y -(CRaRb)qR5.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R4 es -C(O)R9, y dicho R9 es alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o -(CRaRb)qR10.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R4 es -(CRaRb)qR5, y en donde en R4:
q es 1, 2 o 3;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y,
R5 es -C(O)NRaRb, -NR6R7, ciano, -cicloalquilo C3-C6, -arilo o -heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes.
10. El compuesto de Fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, en donde R4 es -C(O)R9, y dicho R9 es alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o -(CRaRb)qR10.
11. Una composición herbicida que comprende una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de Fórmula (I) según se define en la reivindicación 10 y un adyuvante de la formulación aceptable en agricultura.
12. Una composición herbicida de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende, además, al menos un plaguicida adicional, en donde el plaguicida adicional es un herbicida o un protector de herbicida,
13. Un método de controlar malas hierbas en un emplazamiento, que comprende la aplicación al emplazamiento una cantidad de control de malas hierbas de un compuesto de Fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una cantidad de control de las malas hierbas de una composición según se define en la reivindicación 11 o la reivindicación 12.
14. Uso de un compuesto de Fórmula (I) según se define en la reivindicación 10 como un herbicida.
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