EA028844B1 - 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенные)пиколинаты и их применение в качестве гербицидов - Google Patents

3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенные)пиколинаты и их применение в качестве гербицидов Download PDF

Info

Publication number
EA028844B1
EA028844B1 EA201490134A EA201490134A EA028844B1 EA 028844 B1 EA028844 B1 EA 028844B1 EA 201490134 A EA201490134 A EA 201490134A EA 201490134 A EA201490134 A EA 201490134A EA 028844 B1 EA028844 B1 EA 028844B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mhz
mmol
nmr
amino
methyl
Prior art date
Application number
EA201490134A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490134A1 (ru
Inventor
Джеффри Б. Епп
Кристиан Т. Лоуе
Джеймс М. Ренга
Пол Р. ШМИТЦЕР
Джозеф Д. Экельбаргер
Кэтрин А. Гюнетенспбергер
Томас Л. Сиддолл
Карла Н. Еркес
Линдси Гейл Фишер
Натали Кристин Джиампиетро
Джереми Кистер
Джошуа Рот
Original Assignee
Доу Агросайенсиз Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Доу Агросайенсиз Ллс filed Critical Доу Агросайенсиз Ллс
Publication of EA201490134A1 publication Critical patent/EA201490134A1/ru
Publication of EA028844B1 publication Critical patent/EA028844B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение имеет отношение к соединению формулы АИзобретение также обеспечивает гербицидную композицию, содержащую гербицидно эффективное количество соединения формулы А, и способ борьбы с нежелательной растительностью, предусматривающий использование указанного соединения.

Description

изобретение относится к некоторым 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6(замещенным)пиколинатам и их производным и применению этих соединений в качестве гербицидов.
Уровень техники
Ряд пиколиновых кислот и их пестицидные свойства были описаны в данной области техники. В опубликованной заявке на патент США 2005/0176767 описаны 3-замещенные-4-амино-6-замещенные пиколинамиды как ингибиторы интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В патенте США 6297197 В2 описаны 3-замещенные-4-амино-6-(замещенные)пиколиновые кислоты и их производные и их применение в качестве гербицидов. В заявках на патент 1Р 2007204458 А и АО 2007020936 А1 описаны соединения, которые применяются в качестве противогрибковых или фунгицидных средств. В патентах США 6784137 В2 и 7314849 В2 описан класс 6-арил-4-аминопиколиновых кислот и их производные и их использование в качестве гербицидов. В патентах США 7300907 В2 и 7642220 В2 описан класс 2арил-6-амино-5-алкокси-4-пиримидинкарбоновых кислот и их производные и их применение в качестве гербицидов. В настоящем изобретении было установлено, что 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6(замещенные)пиколинаты проявляют аналогичную гербицидную активность и селективность.
Сущность изобретения
Некоторые 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенные)пиколиновые кислоты и их производные представляют собой гербициды с широким спектром борьбы с различными сорными растениями, в том числе травами, лиственными растениями и осоками.
Настоящее изобретение включает соединение формулы А
в которой О представляет собой С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкокси, δΚ3 или ΝΡ'Ρ2;
X представляет собой Н или галоген;
Υ представляет собой Р, С1, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 галоалкенил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 галоциклоалкил или Аг;
Аг представляет собой фенильную группу или пиридин, замещенные от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, формила, С3-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, С2-С4 алкоксиалкила, С2-С6 алкилкарбонила, С1-С6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, С1-С6 алкилсульфонила, С2-С4 алкенилокси, С2-С4 алкинилокси, С2-С4 алкенилтио, С2-С4 алкинилтио, С1-С6 галоалкила, С3-С7 галоциклоалкила, С2-С6 галоалкенила, С2-С6 галоалкинила, С1-С6 галоалкокси, С2-С4 галоалкоксиалкила, С2-С6 галоалкилкарбонила, С1-С6 галоалкилтио, С1С6 галоалкилсульфинила, С1-С6 галоалкилсульфонила, С3-С6 триалкилсилила, С2-С4 галоалкенилокси, С2С4 галоалкинилокси, С2-С4 галоалкенилтио, С2-С4 галоалкинилтио, -ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -ОСН2О-, -ОСН2СН2О-, -С(О)ОК3, -С(О)МК3К4, -СРАОР3’. -ΝΗ2, -ΝΚ3Κ4, -ΝΚ4ΟΚ3, -ΝΚ4δΟ2Κ3, -МК4С(О)К3, -ХК4С(О)ОК3, -\1СС(О)\К;1С или -ΝΟΚ4ΝΚ3Κ4;
К1 и К2 независимо представляют собой Η, С1-С6 алкил или С1-С6 ацил;
К3 представляет собой С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
К4 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
где указанное соединение, относительно группы карбоновой кислоты формулы А, представляет собой С/ -С6 алкиловый сложный эфир или бензиловый сложный эфир,
при условии, что (а) Υ принимает вышеуказанные значения, когда О представляет собой δΚ3 или ΝΚ?Κ2; (Ь) О принимает вышеуказанные значения, когда Υ представляет собой Аг и Аг представляет собой пара-замещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный в других положениях заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген или С3-6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения О представляет собой С1-С4 алкокси или С1-С4 галоалкокси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения О представляет собой δΚ3 или ΝΚ?Κ2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения О представляет собой С1-С4 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения О представляет собой метокси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой Н или Р.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Υ представляет собой Аг.
- 1 028844
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Аг представляет собой паразамещенный фенил, который необязательно дополнительно замещен в других положениях.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Аг представляет собой паразамещенный фенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Аг представляет собой паразамещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный 1-2 заместителями в других положениях.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Аг представляет собой паразамещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный 3-4 заместителями в других положениях.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Аг представляет собой паразамещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный в других положениях галогеном или С1-6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения а) О представляет собой метокси, Ь) X представляет собой Н или Р, с) Υ представляет собой пара-замещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный в других положениях, и ά) К1 и К2 независимо представляют собой Н.
Настоящее изобретение также включает соединения, выбранные из
- 2 028844
- 3 028844
- 4 028844
- 5 028844
- 6 028844
- 7 028844
- 8
028844
9 028844
- 10 028844
А
В другом аспекте настоящее изобретение относится к гербицидной композиции, содержащей гербицидно эффективное количество вышеуказанного соединения и сельскохозяйственно приемлемое вспомогательное средство или носитель. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу борьбы с нежелательной растительностью, включающему контактирование с растительностью или местом ее произрастания или внесение в почву или воду для предотвращения появления нежелательной растительности гербицидно эффективного количества вышеуказанного соединения.
- 11 028844
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы А
в которой О представляет собой С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкокси, δΚ3 или ΝΚ,'κΛ
Х представляет собой Н или галоген;
Υ представляет собой Р, С1, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 галоалкенил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 галоциклоалкил или Аг;
Аг представляет собой фенильную группу или пиридин, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, формила, С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, С2С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, С2-С4 алкоксиалкила, С2-С6 алкилкарбонила, С1-С6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, С1-С6 алкилсульфонила, С2-С4 алкенилокси, С2-С4 алкинилокси, С2-С4 алкенилтио, С2-С4 алкинилтио, С1-С6 галоалкила, С3-С7 галоциклоалкила, С2-С6 галоалкенила, С2-С6 галоалкинила, С1-С6 галоалкокси, С2-С4 галоалкоксиалкила, С2-С6 галоалкилкарбонила, С1-С6 галоалкилтио, С1-С6 галоалкилсульфинила, С1-С6 галоалкилсульфонила, С3-С6 триалкилсилила, С2-С4 галоалкенилокси, С2-С4 галоалкинилокси, С2-С4 галоалкенилтио, С2-С4 галоалкинилтио, -ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -ОСН2О-, -ОСН2СН2О-, -С(О)ОК3, -С^ИКК.4, -ΟΚ4ΝΘΚ3, -ΝΗ2, -ΝΚ3Κ4, -ΝΚ4ΘΚ3, -ΝΚ4δΘ2Κ3, -ΝΚ4Ο(Θ)Κ3, -ΝΚ'ίΧΘίΘΚ3. -\ΚΡ(Θ)\ΚΊΕ или -ΝΓΚΧΚΊΕ;
К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С6 алкил или С1-С6 ацил;
К3 представляет собой С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил и
К4 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
и приемлемые в сельском хозяйстве производные карбокислотной группы пиколиновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления изобретения О представляет собой С1 -С4 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения О представляет собой метокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения О представляет собой ΝΗ2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X представляет собой Н или Р.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Υ представляет собой Аг. В некоторых вариантах осуществления Аг представляет собой пара-замещенный фенил с другими или без других заместителей. В отдельных вариантах осуществления пара-замещенный фенил не имеет никаких других заместителей. В отдельных вариантах осуществления пара-замещенный фенил имеет одного другого заместителя. В отдельных вариантах осуществления пара-замещенный фенил имеет двух других заместителей. В отдельных вариантах осуществления пара-замещенный фенил имеет трех других заместителей. В отдельных вариантах осуществления пара-замещенный фенил имеет четырех других заместителей. В некоторых вариантах осуществления другой заместитель(и) представляет собой галоген или С1.6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения О представляет собой метокси или Р, Υ представляет собой Аг, Аг представляет собой пара-замещенный фенил с другими или без других заместителей и К1 и К2 представляют собой Н.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой соединение формулы I
в которой О представляет собой С1-С4 алкокси или С1-С4 галоалкокси;
Х представляет собой Н или галоген;
Υ представляет собой Р, С1, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 галоалкенил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 галоциклоалкил или Аг;
Аг представляет собой фенильную группу или пиридин, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, формила, С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, С2С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, С2-С4 алкоксиалкила, С2-С6 алкилкарбонила, С1-С6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, С1-С6 алкилсульфонила, С2-С4 алкенилокси, С2-С4 алкинилокси, С2-С4 алкенилтио, С2-С4 алкинилтио, С1-С6 галоалкила, С3-С7 галоциклоалкила, С2-С6 галоалкенила, С2-С6 галоалкинила, С1-С6 галоалкокси, С2-С4 галоалкоксиалкила, С2-С6 галоалкилкарбонила, С1-С6 галоалкилтио, С1-С6 галоалкилсульфинила, С1-С6 галоалкилсульфонила, С3-С6 триалкилсилила, С2-С4 галоалкенилокси, С2-С4 галоалкинилокси, С2-С4 галоалкенилтио, С2-С4 галоалкинилтио, -ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -ОСН2О-,
- 12 028844
-ОСН2СН2О-, -С(О)ОК3, -С(О)ХК3К4, -СК4ЫОК3, -ΝΗ2, -ЫК3К4, -ΝΚ4ΘΚ3, -ΝΚ48Θ2Κ3, -ХК4С(О)К3, -ХК4С(О)ОК3, -\К4С(О)\К;К4 или -ХСКЛ'ШГ;
К1 и К2 независимо представляют собой Η, С1-С6 алкил или С1-С6 ацил;
К3 представляет собой С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
К4 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
и приемлемые в сельском хозяйстве производные карбокислотной группы пиколиновой кислоты. Предпочтительные соединения формулы А и формулы I независимо включают соединения, в которых О представляет собой метокси, X представляет собой Н или Ρ, Υ представляет собой Аг, Аг представляет собой пара-замещенный фенил с другими или без других заместителей и К1 и К2 представляют собой Н.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы А представляют собой соединение формулы I*
в которой О представляет собой §К3 или ХК1К2;
Х представляет собой Н или галоген;
Υ представляет собой Ρ, С1, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 галоалкенил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 галоциклоалкил или Аг;
Аг представляет собой фенильную группу или пиридин, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, формила, С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, С2С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, С2-С4 алкоксиалкила, С2-С6 алкилкарбонила, С1-С6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, С1-С6 алкилсульфонила, С2-С4 алкенилокси, С2-С4 алкинилокси, С2-С4 алкенилтио, С2-С4 алкинилтио, С1-С6 галоалкила, С3-С7 галоциклоалкила, С2-С6 галоалкенила, С2-С6 галоалкинила, С1-С6 галоалкокси, С2-С4 галоалкоксиалкила, С2-С6 галоалкилкарбонила, С1-С6 галоалкилтио, С1-С6 галоалкилсульфинила, С1-С6 галоалкилсульфонила, С3-С6 триалкилсилила, С2-С4 галоалкенилокси, С2-С4 галоалкинилокси, С2-С4 галоалкенилтио, С2-С4 галоалкинилтио, -ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -ОСН2О-, -ОСН2СН2О-, -С(О)ОК3, -С(О)ХК3К4, -СК4ЫОК3, -ΝΗ2, -ΝΟ', -ΜΥΘΙΥ. -ХК48О2К3, -ХК4С(О)К3, -ХК4С(О)ОК3, -ХК4С(О)ХК3К4 или -ЫСК4ХК3К4;
К1 и К2 независимо представляют собой Η, С1-С6 алкил, или С1-С6 ацил;
К3 представляет собой С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
К4 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
и приемлемые в сельском хозяйстве производные карбокислотной группы пиколиновой кислоты.
В настоящем описании также описаны соединения формулы II
в которой О представляет собой Н или I;
Υ представляет собой фенильную группу, замещенную одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С6 алкокси или С1-С6 галоалкила;
С1-С12 сложные эфиры карбокислотной группы пиколиновой кислоты.
В настоящем описании также описаны соединения формулы III
в которой η представляет собой 1 или 2;
К9 и К10 независимо представляют собой С1-С4 алкил или К9 и К10, взятые вместе, представляют собой этиленовый (-СН2СН2-) или пропиленовый (-СН2 СН2СН2-)мостик, необязательно замещенный 1-4 метильными группами.
- 13 028844
В настоящем описании также описаны соединения формулы IV
в которой Υ представляет собой Вг или ΝΗ2;
Ζ представляет собой Вг или фенильную группу, замещенную одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С6 алкокси или С1-С6 галоалкила;
К11 представляет собой Н или -СНР2.
В настоящем описании также описаны соединения формулы V
в которой Аг представляет собой фенильную группу, замещенную одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С6 алкокси или С1-С6 галоалкила; и
С1-С12 сложные эфиры карбокислотной группы пиколиновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления эти соединения характеризуются наличием группы карбоновой кислоты или ее производного в 2-положении; алкокси, галоалкокси, тиоалкил, амино или аминоалкильной группы в 3-положении; амино или замещенной аминогруппы в 4-положении; и заместителя, предпочтительно моно-, ди-, три- или тетра-замещенной фенильной или пиридильной группы, в 6положении пиридинового кольца.
Соединения, в которых метокси находится в 3-положении пиридинового кольца, обычно более предпочтительны. Предпочтительные замещенные арильные группы включают пара-замещенный фенил с другими или без других заместителей.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, карбоновые кислоты формулы А, как полагают, являются соединениями, которые действительно уничтожают или сдерживают рост нежелательной растительности и являются, как правило, предпочтительными. Аналоги этих соединений, в которых кислотная группа пиколиновой кислоты образует производное в форме связанного заместителя, который может трансформироваться внутри растений или окружающей среды в кислотную группу, обладают, по существу, таким же гербицидным эффектом и находятся в пределах объема настоящего изобретения. Таким образом, выражение "приемлемое в сельском хозяйстве производное", используемое для описания функционально сти карбоновой кислоты в 2-положении, относится к любой соли, сложному эфиру ацилгидразиду, имидату, тиоимидату, амидину, амиду, сложному ортоэфиру, ацилцианиду, ацилгалогениду, сложному тиоэфиру, сложному эфиру тионистой кислоты, сложному эфиру дитиола, нитрилу или любому другому производному кислоты, хорошо известному в данной области техники, которое (а) не оказывает существенного влияния на гербицидную активность активного ингредиента, например 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенных) пиколиновых кислот, описанных здесь, и (в) может гидролизоваться, окисляться или метаболизироваться в растениях или в почве до пиколиновой кислоты формулы А, которая, в зависимости от рН, находится в диссоциированной или недиссоциированной форме. Предпочтительные сельскохозяйственно приемлемые производные карбоновой кислоты представляют собой приемлемые в сельском хозяйстве соли, эфиры и амиды. В некоторых вариантах осуществления изобретения приемлемым в сельском хозяйстве производным является сложный С1-8 алкиловый эфир или сложный С6-12 арилалкиловый эфир, например сложный бензиловый эфир. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных или щелочно-земельных металлов, и соли, полученные из аммиака и аминов. Предпочтительные катионы включают катионы натрия, калия, магния и аминия формулы
Κ5Κ6Κ7Κ8Ν+’
в которой К5, К6, К7 и К8, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С12 алкил, С3-С12 алкенил или С3-С12 алкинил, каждый из которых, необязательно, замещен одним или более гидрокси, С1С4 алкокси, С1-С4 алкилтио или фенильной группами, при условии, что К5, К6, К7 и К8 являются пространственно совместимыми. Кроме того, любые два из К5, К6, К7 и К8 вместе могут представлять собой алифатический бифункциональный фрагмент, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода и до двух атомов кислорода или серы. Соли описанных здесь соединений могут быть получены путем обработки соединения гидроксидом металла, таким как гидроксид натрия, амином, таким как аммиак, триметиламин, диэтаноламин, 2-метилтиопропиламин, бисаллиламин, 2-бутоксиэтиламин, морфолин, циклододециламин или бензиламин, или гидроксидом тетраалкиламмония, таким как гидроксид тетраметиламмония или гидроксид холина. Соли аминов часто являются предпочтительными формами соедине- 14 028844
нии, описанных здесь, поскольку они являются водорастворимыми и подходят для приготовления желательных гербицидных композиции на водноЙ основе.
Подходящие сложные эфиры включают эфиры, полученные из С1-С12 алкил, С3-С12 алкенил, С3-С12 алкинил или С7-С10 арил замещенных алкиловых спиртов, таких как метиловый спирт, изопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-этилгексанол, бутоксиэтанол, метоксипропанол, аллиловыи спирт, пропаргиловыи спирт, циклогексанол или незамещенные или замещенные бензиловые спирты. Бензиловые спирты могут быть замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4 алкила или С1-С4 алкокси. Сложные эфиры могут быть получены путем связывания пиколиновых кислот со спиртом с использованием любого количества подходящих активирующих агентов, таких как агенты, которые используются для пептидных связываний, такие как дициклогексилкарбодиимид (ЛСС) или карбонил-диимидазол (СО1); посредством реакции пиколиновых кислот с алкилирующими агентами, такими как алкила галиды или алкилсульфонаты в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат лития; посредством реакции соответствующего хлорангидрида пиколиновой кислоты формулы А с соответствующим спиртом; посредством реакции соответствующей пиколиновой кислоты формула А с соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора или посредством переэтерификации.
Подходящие амиды включают амиды, полученные из аммиака или С1-С12 алкил, С3-С12 алкенил или С3-С12 алкинил моно- или ди-замещенных аминов, таких как, но не ограничиваясь ими, диметиламин, диэтаноламин, 2-метилтиопропиламин, бисалиламин, 2-бутоксиэтиламин, циклододециламин, бензиламин или циклических или ароматических аминов с дополнительными или без дополнительных гетероатомов, таких как, но не ограничиваясь ими, азиридин, азетидин, пирролидин, пиррол, имидазол, тетразол или морфолин, замещенных или незамещенных. Амиды могут быть получены с помощью реакции соответствующего хлорангидрида пиколиновой кислоты, смешанного ангидрида или сложного эфира карбоновой кислоты формулы А с аммиаком или соответствующим амином.
Термины "алкил", "арилзамещенный алкил", "алкенил" и "алкинил", а также производные термины, такие как "алкокси", "ацил", "алкилтио" и "алкилсульфонил", используемые здесь, включают в свои пределы неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические фрагменты, незамещенные или замещенные. Термины "алкенил" и "алкинил" предназначены для включения одной или нескольких ненасыщенных связей.
Термин "арил", а также производные термины, такие как "арилокси", относятся к фенильной группе или пиридиновой группе, замещенной одним-четырьмя заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, формила, С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, С2-С4 алкоксиалкила, С2-С6 алкилкарбонила, С1-С6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, С1-С6 алкилсульфонила, С2-С4 алкенилокси, С2-С4 алкинилокси, С2-С4 алкенилтио, С2-С4 алкинилтио, С1-С6 галоалкила, С3-С7 галоциклоалкила, С2-С6 галоалкенила, С2-С6 галоалкинила, С1-С6 галоалкокси, С2-С4 галоалкоксиалкила, С2-С6 галоалкилкарбонила, С1-С6 галоалкилтио, С1-С6 галоалкилсульфинила, С1-С6 галоалкилсульфонила, С3-С6 триалкилсилила, С2-С4 галоалкенилоксиа, С2-С4 галоалкинилоксиа, С2-С4 галоалкенилтио, С2-С4
-С(О)\Н;Н\ -СК4ЫОК3,
галоалкинилтио, -ОСН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -ОСН2О-, -ОСН2СН2О-, -С(О)ОК3 -ΝΗ2, -ΝΚ3Κ4, -\ΗΌΗ;. - ЛК48О2К3, -МК4С(О)К3, -МК4С(О)ОК3, - ЛК4С(О)ПК3К4 или -ХСНХШС.
Если специально не ограничено иным образом, термин "галоген", включая производные термины, такие как "гало", относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термины "галоалкил" и "галоалкокси" относятся к алкильной и алкокси группам, замещенным атомами галогена от 1 до максимально возможного их числа. Соединения формулы А, например I и I*, могут быть получены с использованием хорошо известных химических процедур. Необходимые исходные материалы являются коммерчески доступными или легко могут быть синтезированы с использованием стандартных процедур.
3-Алкокси-4-амино-6-(замещенные)пиколинаты формулы А, например I и I*, могут быть получены рядом способов. 3-Метокси-6-хлоропиколинат формулы II может быть окислен до соответствующего пиридина-оксида формулы III, как на стадии а схемы I, с использованием комплекса мочевинапероксид водорода и трифторуксусного ангидрида в инертном растворителе, таком как дихлорметан при температуре от 0 до 20°С. Хлорирование пиридина-оксида формулы III может быть выполнено с использованием оксихлорида фосфора при температуре от 70 до 100°С, как на стадии Ь схемы I, для получения смеси 1:1 5,6- и 4,6-дихлор-3-метоксипиколинатов, которая после хроматографии дает 4,6дихлоропиколинат формулы IV. На стадии сс 4-хлоргруппа может быть замещена азидом натрия в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ) при 50°С. Полученное 4азидо соединение может быть восстановлено боргидридом натрия в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт, с получением 4-аминопиколината формулы ПА, как на стадии ф схемы I. Дальнейшее хлорирование 4-аминопиколината формулы ПА может быть выполнено с использованием сульфурилхлорида в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, как на стадии е схемы I, с получением 5,6-дихлорпиколината формулы ЕВ.
- 15 028844
На стадии £1 схемы II 6-бромпиколинат формулы V (синтезированный согласно методикам, приведенным в Копд, Ь.С.С. е1 а1. АО 2005042524 (2005)) может быть преобразован в 6-арилпиколинат формулы VI, где Аг имеет указанное ранее определение, посредством реакции сочетания Сузуки с бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, фторида цезия, и смеси полярного протонного растворителя, такой как 1,2-диметоксиэтан-вода, при температуре 100°С в микроволновом реакторе. Бензильная группа может быть удалена из соединения формулы VI посредством гидрогенолиза под действием газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как гидроксид палладия-на-угле, в полярном протонном растворителе, таком как этиловый спирт, чтобы обеспечить 3-гидроксипиколинат формулы VII, в которой Аг является таким, как определено ранее, как на стадии д схемы II. На стадии Б 3-гидроксигруппа может быть преобразована посредством реакции с трифенилфосфином и диэтил азодикарбоксилатом в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт, чтобы получить 3-метоксипиколинат формулы БС, в которой Аг является таким, как определено ранее. Удаление 4-ацетил защитной группы из соединения формулы БС может быть достигнуто путем реакции с ацетилхлоридом в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт, с получением 4-аминопиколината формулы ББ. в которой Аг является таким, как определено ранее. 4-Аминопиколинат формулы ББ также может быть получен, начиная от 6-бромпиколината, который может быть синтезирован, согласно данным, приведенным Р1е108, 8.С. е1 а1. патент США 6297197 В1, 2 октября 2001 г. На стадии Г2 схемы II реакция сочетания Сузуки 6-бромпиколината формулы VIII с бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, фторида цезия и смеси полярного протонного растворителя, такой как 1,2-диметоксиэтан-вода, при температуре 110°С в микроволновой печи обеспечивает 4-аминопиколинат формулы !-Б, в которой Аг является таким, как определено ранее.
На стадии _) схемы III, 2-хлорпиридин-3-ол формулы IX может быть бромирован бромирующим реагентом, таким как Ν-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, с получением 4,6-дибромпиридин-3-ола формулы X. 4,6-дибромпиридин-3-ол формулы X может быть преобразован в 3-дифторметокси-4,6-дибпромпиридин формулы XI посредством реакции с 2-хлор-2,2дифтор-1-фенилэтаноном в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре 100°С в микроволновом реакторе, как на стадии к. На этапах с2 и ά2 схемы III 4-бром группа в соединении формулы XI может быть замещена азидом натрия в полярном апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ, при температуре 65°С. Полученное 4-азидо соединение может быть восстановлено боргидридом натрия в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт, с получением 4-амино-6-бромпиридина формулы XII. 4-амино-6-бромпиридин формулы XII может быть преобразован в 6-арилпиридин формулы XIII, в которой Аг является таким, как определено ранее, с помощью реакции сочетания Сузуки с бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, фторида цезия и смеси полярного протонного раство- 16 028844
рителя, такой как 1,2-диметоксиэтан-вода, при температуре 110°С в микроволновом реакторе, как на стадии £3 схемы III. На стадии 1,6-арилпиридин формулы XIII может быть подвергнут взаимодействию с монооксидом углерода в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), и триэтиламина в полярном протонном растворителе, таком как этиловый спирт, при температуре 105°С в бомбовом реакторе, чтобы получить 6-арилпиколинат формулы НЕ, в которой Аг является таким, как определено ранее.
На стадии т схемы IV 4,5,6-трихлорпиколинат формулы XIV может быть преобразован в соответствующий изопропиловый эфир формулы XV посредством реакции с изопропиловым спиртом и концентрированной серной кислотой при температуре флегмы при условиях Дина-Старка. Изопропиловый эфир формулы XV может быть подвергнут реакции с источником ионов фтора, таким как фторид цезия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре 80°С при условиях Дина-Старка, чтобы получить изопропил-4,5,6-трифторпиколинат формулы XVI, как на стадии η схемы IV. На стадии о изопропил-4,5,6-трифторпиколинат формулы XVI может быть аминирован источником азота, таким как аммиак, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, с получением 4-амино-5,6-дифторпиколината формулы XVII. Заместитель фтор в 6-положении 4-амино-5,6дифторпиколината формулы XVII может быть заменен на хлор путем обработки источником хлора, таким как хлорид водорода в диоксане, в реакторе Парра при температуре 100°С, с получением 4-амино-5фтор-6-хлорпиколината формулы XVIII, как на стадии р в схеме IV. На стадии с| 4-амино-5-фтор-6хлорпиколинат формулы XVIII подвергается переэтерификации до соответствующего сложного метилового эфира формулы XIX посредством реакции с титан(ГУ) изопропоксидом в метиловом спирте при температуре флегмы.
На стадии г1 схемы V, 4-амино-5-фтор-6-хлорпиколинат формулы XIX может быть преобразован в 3-йод-4-амино-5-фтор-6-хлорпиколинат формулы XX с помощью реакции с йодирующими реагентами, такими как йодная кислота и йод, в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт, при температуре флегмы. 3-йод-4-амино-5-фтор-6-хлор-пиколинат формулы XX может быть обработан карбонатом цезия и каталитическим количеством как медьД) йодида, так и 1,10-фенантролина в присутствии полярного протонного растворителея, такого как метиловый спирт, при темпреатуре 65°С, чтобы получить 3-метокси-4-амино-5-фтор-6-хлорпиколиновую кислоту формулы НР, как на стадии 81 схемы V. Полученная пиколиновая кислота формулы НР может быть преобразована в 3-метокси-4-амино-5фтор-6-хлорпиколинат формулы НО с использованием стандартных условий этерификации, как, например, путем обработки хлоридом водорода (газ) и метиловым спиртом при температуре 50°С. На стадии £4 схемы V реакция сочетания Сузуки 3-метокси-4-амино-5-фтор-6-хлорпиколината формулы НО с бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, фторида калия и полярного протонного растворителя, такого как смесь ацетонитрил-вода, при температуре 110°С в микроволновой печи обеспечивает 6арилпиколинат формулы НН, в которой Аг является таким, как определено ранее. На стадии и схемы V
- 17 028844
реакция сочетания Стилла 3-метокси-4-амино-5-фтор-6-хлорпиколината формулы Ι-С с оловом, таким как трибутил(винил)станнан, в присутствии катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладий(11) дихлорид, в инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре 120°С в микроволновом реакторе дает 6-(замещенный)пиколинат формулы Ι-Ι, в которой Υ представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, галоалкенил и галоциклоалкил.
Схема V
На стадии £5 схемы VI реакция сочетания Сузуки 3-метокси-4-амино-5-фтор-6-хлорпиколината формулы XIX с бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, фторида калия и смеси полярного протонного растворителя, такой как ацетонитрил-вода, при температуре 115°С в микроволновом реакторе обеспечивает 6арилпиколинат формулы XXI, в которой Аг является таким, как определено ранее. На стадии г2 схемы VI 6-арилпиколинат формулы XXI может быть преобразован в 3-йод-6-арилпиколинат формулы XXII посредством реакции йодирования с такими реагентами, как йодная кислота и йод, в полярном протонном растворителе, таком как метилвый спирт, при температуре флегмы. 3-Йод-6-арилпиколинат формулы XXII может быть обработан карбонатом цезия и каталитическим количеством как йодида медиД), так и 1,10-фенантролина в присутствии полярного протонного растворителя, такого как метиловый спирт, при температуре 70°С, чтобы обеспечить 3-метокси-6-арилпиколиновую кислоту формулы I-!, как на стадии 52 схемы VI.
На стадии ν1 схемы VII 3-йод-4-амино-5-фтор-6-арилпиколинат формулы XXII может быть связан с трибутилметилтиостаннаном с использованием палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 100°С, чтобы обеспечить 3-метилтио-4-амино-5-фтор-6-арилпиколинаты формулы XXIII, в которой Аг является таким, как определено ранее. В качестве альтернативы, на стадии V2 схемы VII 3-иод4-амино-5-фтор-6-хлорпиколинат формулы XX может быть соединен с трибутилметилтиостаннаном с использованием палладиевого катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 100°С, чтобы обеспечить 3метилтио-4-амино-5-фтор-6-хлорпиколинат формулы XXIV. На стадии £6 схемы VII соединения формулы XXIV могут взаимодействовать с бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, фторидом калия и смесью полярного протонного растворителя, такой как ацетонитрил-вода, при температуре 115°С в микроволновом реакторе, чтобы обеспечить соединениея формулы XXIII.
- 18 028844
На стадии схемы VIII известный метил 4-амино-6-бром-3-метоксипиколинат формулы VIII (полученный, как описано у Ρίβΐάδ, δ.С. е! а1. ΥΘ 2001051468) может быть преобразован в 6-винилпиколинат формулы XXV посредством реакции Стилла с использованием винилтрибутилолова и палладиевого катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, в растворителе, таком как дихлорэтан. На стадии х1 аминогруппа может быть защищена как группа бис-(трет-бутилкарбамат) в 6-винил пиколинате формулы XXVI в присутствии каталитического количества 4-(диметиламино)пиридина в растворителе, таком как дихлорэтан. На стадии у винильная группа может быть преобразована в альдегидную группу посредством озонолиза в растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии восстанавливающего агента, такого как трифенилфосфин, с получением 6-формилпиколината формулы XXVII. На стадии ζ 6-(дифторметил)пиколинат формулы XXVIII может быть получен посредством однореакторной двухэтапной последовательности реакций, используя сначала бис-(2-метоксиэтил) аминосернистый трифторид (дезоксо-фтор) для преобразования альдегидной группы в дифторметильную группу в растворителе, таком как дихлорметан, и последующее снятие защиты карбаматных групп, используя трифторуксусную кислоту.
На стадии №2 схемы IX метил 4-амино-6-бром-3-метоксипиколинат формулы VIII может быть преобразован в 6-(1-этоксивинил)пиколинат формулы XXIX посредством реакции Стилла с использованием (1-этоксивинил)трибутилолова и палладиевого катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, в растворителе, таком как дихлорэтан. На стадии аа 6-ацетилпиколинат формулы XXX может быть получен путем обработки 6-(1-этоксивинил)пиколината формулы XXIX 2н. водным раствором соляной кислоты в растворителе, таком как тетрагидрофуран. На стадии ЬЬ кетонная группа может быть восстановлена до спиртовой группы в (1-гидроксиэтил)пиколинате формулы XXXI, с помощью восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол. На стадии сс фторгруппа в 6-(1-фторэтил)пиколинате формулы XXXII может быть введена с помощью дезоксо-фтора в растворителе, таком как дихлорметан. 6-(1-фторэтил)пиколиновая кислота формулы XXXIII может быть получена посредством деэтерификации метильной группы сложного эфира, как на стадии άά, с использованием 2н. водного раствора гидроксида натрия в смеси растворителя, такого как тетрагидрофуран и метанол. На стадии х2 аминогруппа может быть защищена как группа бис-(третбутилкарбамат) в 6-ацетилпиколинате формулы XXXIV в присутствии каталитического количества 4(диметиламино)пиридина в растворителе, таком как дихлорэтан. На стадии ее 6-(1,1-дифторэтил)пиколинат формулы XXXV может быть получен посредством однореакторной двухэтапной последовательности реакций, используя сначала дезоксо-фтор для преобразования метил-кетонной группы в дифторэтильную группу в растворителе, таком как дихлорметан, и последующее снятие защиты с карбаматных групп, используя трифторуксусную кислоту. Кислота может быть сформирована как на стадии άά.
- 19 028844
На стадии ГГ на схеме X соединение формулы XXXVI, в которой Аг является таким, как определено ранее, X представляет собой хлор или бром, и Кп представляет собой производное кислоты (синтезированное, как описано в Кейда, ΤΜ. с1 а1. υ.δ. патентные заявки 20100311981 и 20100311594), может быть преобразовано посредством реакции с алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио в чистом виде или в полярном апротонном растворителе, таком как ТНР или ΌΜδΘ, с получением соединения формулы XXXVII, в которой Аг и Кп имеют указанные ранее значения, и О представляет собой алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио.
На стадии дд на схеме XI соединение формулы XXXVI может быть преобразовано в соединение формулы XXXVIII с использованием реагентов, таких как метиламин или диметиламин, в зависимости от уровня желаемого замещения.
На стадии йй схемы XII соединения формулы XXXVI могут быть преобразованы в смеси региоизомеров пиколинатов формул XXXIX и ХХХХ (XXXIX/XXXX 4:01) посредством добавления 2,2,2трифторэтантиола в присутствии основания, такого как карбонат калия.
Описанные в настоящем изобретении соединения, полученные любым из этих способов, могут быть восстановлены с помощью обычных средств. Как правило, реакционную смесь окисляют водным раствором кислоты, такой как соляная кислота, и экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан. Органический растворитель и другие летучие вещества могут быть удале- 20 028844
ны путем перегонки или выпаривания для получения целевого соединения формулы А, которое может быть очищено с помощью стандартных процедур, например путем перекристаллизации или хроматографии.
Соединения, описанные выше, как было найдено, являются полезными в качестве предвсходовых и послевсходовых гербицидов. Они могут быть использованы с неселективными (более высокими) нормами расхода, чтобы контролировать широкий спектр растительности в районе, или с более низкими нормами расхода для селективного подавления роста нежелательной растительности (селективной борьбы с нежелательной растительностью). Области применения включают пастбища и пастбищные угодья, обочины дорог и полосы отчуждения, линии электропередач и любые промышленные районы, где является желательным подавление такой растительности. Другим применением является подавление роста нежелательной растительности при выращивании сельскохозяйственных культур, таких как зерновые культуры, рис и хлебные злаки. Они могут также быть использованы для регулирования нежелательной растительности при выращивании древесных культур, таких как цитрусовые, яблони, каучуконосы, масличные пальмы, в лесоводчестве и других областях. Обычно является предпочтительным применять соединения после появления всходов. Кроме того, как правило, предпочтительным является использование соединений для регулирования роста широкого спектра древесных растений, широколиственных и травяных сорняков и осок.
Использование соединений для подавления роста нежелательной растительности при выращивании традиционных культур особенно показано. Хотя каждое из соединений, охватываемых формулой А, находится в пределах объема настоящего изобретения, степень гербицидной активности, селективность по отношению к культуре и спектр сорных растений, подлежащих уничтожению, варьируется в зависимости от присутствующих заместителей. Подходящее соединение для любого конкретного использования его в качестве гербицида может быть найдено с помощью информации, представленной в настоящем документе, и рутинной проверки. Термин гербицид используется здесь для обозначения активного ингредиента, который уничтожает, подавляет или иным образом отрицательно изменяет рост растений. Гербицидно-эффективное или вегетативно подавляющее рост количество представляет собой количество активного ингредиента, которое вызывает негативно модифицирующее действие и включает отклонения от естественного развития растения, уничтожение, подавление, иссушение, задержку развития и тому подобное. Термины растения и растительность включают прорастающие семена, проросшие саженцы, надземные и подземные части растений, такие как побеги, корни, клубни, корневища и тому подобное, и имеющиеся зеленые насаждения.
Гербицидная активность соединений по настоящему изобретению проявляется тогда, когда они применяются непосредственно к растению или к месту произрастания растений, к почве или к водополью, или к ирригационной воде на любой стадии роста или перед посадкой или всходами. Наблюдаемый эффект зависит от вида растений, которые подлежат уничтожению, стадии роста растения, применяемых параметров разведения и размера распыляемых капель, размера частиц твердых компонентов, условий окружающей среды во время использования, конкретного используемого соединения, конкретных вспомогательных средств и используемых носителей, типа почвы, качества воды и тому подобное, а также от количества применяемого химического продукта. Эти и другие факторы могут быть скорректированы, как известно в данной области техники, так чтобы активировать неселективное или селективное воздействие гербицида. Обычно, предпочтительным является применение соединений по настоящему изобретению после появления всходов к относительно незрелой нежелательной растительности для достижения максимального подавления ее роста.
Применяемые нормы от около 1 до около 4000 г/га обычно используются при послевсходовых операциях; для предвсходовых применений обычно используются нормы от около 1 до около 4000 г/га. Более высокие обозначенные нормы, обычно дают неселективное подавление широкого разнообразия нежелательной растительности. Более низкие нормы обычно дают селективное подавление и могут быть использованы в местах возделывания сельскохозяйственных культур.
Гербицидные соединения по настоящему изобретению часто применяются в сочетании с одним или несколькими другими гербицидами для подавления роста более широкого спектра нежелательной растительности. При использовании в сочетании с другими гербицидами, соединения по настоящему изобретению могут составлять композиционную смесь с другим гербицидом или гербицидами, составлять баковую смесь с другим гербицидом или гербицидами, или применяться последовательно с другим гербицидом или гербицидами. Некоторые из гербицидов, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают: 4-СРА; 4-СРВ; 4-СРР; 2,4-Ό; 3,4-ΌΑ; 2.4-ЭВ; 3,4ЭВ; 2,4-ОЕВ; 2,4-ΌΕΡ; 3,4-ΌΡ; 2,3,6-ТВА; 2,4,5-Т; 2,4,5-ТВ; ацетохлор, ацифлуорфен, аклонифен, акролеин, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллиловый спирт, алорак, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амидосульфурон, аминоциклопирахлор, аминопиралид, амипрофос-метил, амитрол, сульфамат аммония, анилофос, анисурон, асулам, атратон, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, ВСРС, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфурезат, бенсульфурон, бензулид, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофлуор, бензоилпроп, бензтиазурон, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биспирибак, бура, бромацил, бромобонил, бромобу- 21 028844
тид, бромофеноксим, бромоксинил, бромпиразон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутидазол, бутиурон, бутралин, бутоксидим, бутурон, бутилат, какодиловая кислота, кафенстрол, хлорат кальция, цианамид кальция, камбендихлор, карбасулам, карбетамид, карбоксазол хлорпрокарб, карфентразон, ΟΌΕΆ, СЕРС, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнитрофен, хлорпон, хлортолурон, хлорксурон, хлорксинил, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортиамид, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, цизанилид, клетодим, клиодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид клорансулам, СМА, сульфат меди, СРМР, СРРС, кредазин, крезол, кумилурон, цианатрин, цианазин, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромид, даимурон, далапон, дазомет, делахлор, десмедифам, десметрин, ди-аллат, дикамба, дихлобенил, дихлоралуреа, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-Р, диклофоп, диклозулам, диэтамкват, диэтатил, дифенопентен, дифеноксурон, дифензокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-Р, димексано, димидазон, динитрамин, динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, дифенамид, дипрометрин, дикват, дисульфид, дитиопир, диурон, ΌΜΡΑ, ПЫОС, Ό8ΜΑ, ЕВЕР, эглиназин, эндотал, эпроназ, ЕРТС, эрбон, эспрокарб, эталфлуралин, этаметсульфурон, этидимурон, етиолат, этофумезат, этоксифен, этоксисульфурон, этинофен, этнипромид, этобензанид, ΕΧΌ, фенасулам, фенопроп, феноксапроп, феноксапроп-Р, феноксасульфон, фентеракол, фентиапроп, фентразамид, фенурон, сульфат железа, флампроп, флампроп-М, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-Р, флуазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет, флуфеникан, флуфенпир, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, флуордифен, флуорогликофен, флуоромидин, флуоронитрофен, флуотиурон, флупоксам, флупропацил, флупропанат, флупирсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуртамон, флутиацет, фомесафен, форамсульфурон, фозамин, фурилоксифен, глюфозинат, глюфозинат-Р, глифосат, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифор-Р, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, имазосульфурон, инданофан, индазифлам, йодобонил йодометан, йодосульфурон, иоксинил, ипазин, ипфенкарбазон, ипримидам, изокарбамид, изосил, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, карбутилат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, МАА, МАМА, МСРА, МСРА-тиоэтил, МСРВ, мекопроп, мекопроп-Р, мединотерб, мефенацет, мефлуидид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтиазурон, металпропалин, метазол, метиобенкарб, метиозолин, метиурон, метометон, метопроприн, метил бромид, метил изотиоцианат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метосулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молинат, моналид, монисоурон, монохлоруксусная кислота, монолинурон, монурон, морфамкват, Μ8ΜΑ, напроанилид, напропамид, напталам, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофлуорфен, норфлуразон, норурон, ОСН, орбенкарб, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксадиазон, оксапиразон, оксасульфурон, оксацикломефон, оксифлуорфен, парфлурон, паракват, пебулат, пеларгоновая кислота, пендиметалин, пенокссулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, фенилртуть ацетат, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, арсенит калия, азид калия, цианат калия, претилахлор, примисульфурон, проциазин, продиамин, профлуазол, профлуралин, профоксидим, проглиназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропахизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропирисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, пиданон, пираклонил, пирфлуфен, пирасульфотол, пиразолинат, пиразосульфурон, пиразоксифен, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пирокссулам, хинклорак, хинмерак, хинокламин, хинонамид, хизалофоп, хизалофоп-Р, родетанил, римсульфурон, сафлуфенацил, 8-метолахлор, себутилазин, секбуметон, сетоксидим, сидурон, симазин, симетон, симетрин, 8ΜΑ, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, сулкотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфометурон, сульфосульфурон, серная кислота, сульгликапин, 8\УЕР. ТСА, тебутам, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетрафлурон, тенилхлор, тиазафлурон, тиазопир, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тиобенкарб, тиокарбазил, тиоклорим, топрамезон, тралкоксидим, триафамон, три-аллат, триасульфурон, триазифлам, трибенурон, трикамба, триклопир, тридифан, триэтазин, трифлоксисульфурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифоп, трифопсим, тригидрокситриазин, триметурон, трипропиндан, тритак, тритосульфурон, вернолат и ксилахлор.
Соединения по настоящему изобретению в общем могут быть использованы в комбинации с известными гербицидными антидотами, такими как беноксакор, бентиокарб, брассинолид, клохинтоцет (мексилом), циометринил, даимурон, дихлорид, дициклонон, димепиперат, дисульфотон, фенхлоразолэтил, фенклорин, флуразол, флуксофеним, фурилазол, белки гарпины, изоксадифен-этил, мефенпирдиэтил, ΜΟ 191, ΜΟΝ 4660, нафталевый ангидрид (ΝΑ), оксабетринил, К29148 и амиды Νфенилсульфонилбензойной кислоты, в целях повышения их селективности. Соединения по настоящему
- 22 028844
изобретению дополнительно могут быть использованы для борьбы с нежелательной растительностью для многих культур, которые были созданы толерантными или устойчивыми к этим или к другим гербицидам посредством генетических манипуляций или мутаций и селекции. Кроме того, гербицидные соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с глифосатом, глуфосинатом, дикамбой, имидазолинонами или 2,4-0 для глифосат-толерантных, глуфозинат-толерантных, дикамба-толерантных, имидазолинон-толерантных или 2,4-О-толерантных культур. В общем, является предпочтительным использование соединений по настоящему изобретению в сочетании с гербицидами, которые являются селективными для обрабатываемой сельскохозяйственной культуры, и которые дополняют спектр регулируемых сорняков посредством этих соединений при употреблении используемой нормы. Кроме того, обычно предпочтительным является применение соединений по настоящему изобретению и других дополнительных гербицидов в одно и то же время, либо в виде композиции соединений, либо в виде баковой смеси. Аналогичным образом, гербицидные соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с ингибиторами ацетолактатсинтазы для культур, толерантных к ингибиторам ацетолактатсинтазы, или с ингибиторами 4-гидроксифенил-пируват-диоксигеназы для культур, толерантных к гидроксифенил-пируват-диоксигеназе.
При том, что можно использовать соединения, описанные в данном документе, например 3алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенный)пиколинат - соединения формулы А, непосредственно в качестве гербицидов, является предпочтительным использование их в смесях, содержащих гербицидно эффективное количество соединения по меньшей мере с одним приемлемым в сельском хозяйстве вспомогательным средством или носителем. Подходящие вспомогательные средства или носители не должны быть фитотоксичными к ценным культурам, особенно при концентрациях, используемых при применении композиций для селективного подавления роста сорняков в присутствии зерновых культур, и не должны вступать в химическое взаимодействие с соединениями, описанными здесь, или другими композиционными ингредиентами. Такие смеси могут быть предназначены для применения непосредственно к сорнякам или к месту их произрастания или могут представлять собой концентраты или композиции, которые обычно разбавляют дополнительными носителями и вспомогательными средствами перед применением. Они могут представлять собой твердые вещества, такие как, например, дусты, гранулы, диспергируемые в воде гранулы или смачиваемые порошки, или жидкости, такие как, например, эмульгирующиеся концентраты, растворы, эмульсии или суспензии. Они могут также быть выполнены в виде предварительно изготовленной смеси или баковой смеси.
Подходящие сельскохозяйственные вспомогательные средства и носители, которые пригодны для приготовления гербицидных смесей по настоящему изобретению, хорошо известны специалистам в данной области техники. Некоторые из этих вспомогательных средств включают, но не ограничиваются этим, маслянистый концентрат (минеральное масло (85%) + эмульгаторы (15%)); нонилфенол этоксилат; соль бензил-коко-алкил-диметил-четвертичного аммония; смесь углеводородов нефти, алкиловые сложные эфиры, органическая кислота и анионное поверхностно-активное вещество; С9-С11 алкилполигликозид; фосфатированный этоксилат спирта; этоксилат природного первичного спирта (С12-С16); ди-вторбутилфенол ЕО-РО-блок-сополимер; полисилоксан-метил КЭП; нонилфенол этоксилат + мочевинааммоний-нитрат; эмульгированное метилированное растительное масло; этоксилат (8ЕО) тридецилового спирта (синтетического); талловый амин этоксилат (15 ЕО); РЕС (400) диолеат-99. Жидкие носители, которые могут быть использованы, включает воду и органические растворители. Органические растворители, используеммые обычно, включает, но не ограничиваются этим, нефтяные фракции или углеводороды, такие как минеральное масло, ароматические растворители, парафиновые масла, и тому подобное; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое масло, оливковое масло, касторовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, тунговое масло и т.п; сложные эфиры, указанных выше растительных масел, сложные эфиры моноспиртов или двухатомных, трехатомных или других низших многоатомных спиртов (содержащих 4-6 гидрокси), таких как 2-этилгексилстеарат, нбутил олеат, изопропилмиристат, пропиленгликоль диолеат, ди-октил сукцинат, ди-бутиладипат, диоктил фталат и тому подобное; сложные эфиры моно-, ди- и поликарбоновых кислот и тому подобное. Конкретные органические растворители включают толуол, ксилол, петролейный эфир, растительное масло, ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, трихлорэтилен, перхлорэтилен, этилацетат, амилацетат, бутилацетат, монометиловый эфир пропиленгликоля и монометиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, амиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, ^метил-2-пирролидинон, ^^диметилалкиламиды, диметилсульфоксид, жидкие удобрения и тому подобное. Вода в большинстве случаев является предпочтительным носителем для разбавления концентратов.
Подходящие твердые носители включают тальк, пирофиллитовую глину, диоксид кремния, аттапульгитовую глину, каолиновую глину, кизельгур, мел, диатомитовую землю, известь, карбонат кальция, бентонитовую глину, фуллерову землю, шелуху семян хлопчатника, пшеничную муку, соевую муку, пемзу, древесную муку, муку из скорлупы грецкого ореха, лигнин и тому подобное. В композиции по настоящему изобретению обычно желательно включать один или более поверхностно-активных агентов.
- 23 028844
Такие поверхностно-активные агенты предпочтительно используются как в твердых, так и в жидких композициях, особенно в таких, которые, как предполагается, должны разбавляться носителем перед применением. Поверхностно-активные агенты могут быть анионными, катионными или неионными по своему характеру и могут быть использованы в качестве эмульгирующих агентов, смачивающих агентов, суспендирующих агентов или для других целей. Поверхностно-активные вещества, обычно используемые в области композиций, и которые также могут быть использованы в настоящих композициях, описаны, в частности в МсСиЮНсоп'к ОсЮгдспЦ апЕ Эмулъгаторя Аппиа1, МС РиЪНкЫид Согр., КтЕде^ооЕ, №\ν 1сг5су. 1998, апЕ ш Епциклорейш οί БигГасйтЩ Уо1. Ι-ΙΙΙ, Сйетюа1 РиЪНкЫпд Со., №\ν Уотк, 1980-81. Типичные поверхностно-активные вещества включает соли алкилсульфатов, такие как диэтаноламмония лаурилсульфат; соли алкиларилсульфонатов, такие как додецилбензосульфонат кальция; продукты присоединения алкилфенол-алкиленоксида, такие как нонилфенол-С18 этоксилат; продукты присоединения спирт-алкиленоксида, такие как тридецилспирт-С16 этоксилат; мыла, такие как стеарат натрия; алкилнафталин-сульфонатные соли, такие как дибутилнафталинсульфонат натрия; диалкил эфиры сульфосукцинатных солей, такие как натрий ди (2 этилгексил) сульфосукцинат; сложные эфиры сорбита, такие как олеат сорбита; четвертичные амины, такие как лаурил триметиламмоний хлорид; полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот, такие как полиэтиленгликоль-стеарат; блок-сополимеры этилен оксида и пропиленоксида, соли моно- и диалкил фосфатных сложных эфиров; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое/каноловое масло, оливковое масло, касторовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, тунговое масло и тому подобное и сложные эфиры указанных растительных масел, в частности метиловый эфир.
Часто некоторые из этих материалов, таких как масла из растений или их семян и их сложные эфиры, могут быть использованы взаимозаменяемо в качестве сельскохозяйственного вспомогательного средства, в качестве жидкого носителя или в качестве поверхностно-активного вещества.
Другие вспомогательные средства, обычно используемые в сельскохозяйственных композициях, включает агенты, улучшающие совместимость, противовспенивающие агенты, связывающие вещества, нейтрализующие агенты и буферы, ингибиторы коррозии, красители, отдушки, добавки, улучшающие растекание и проникновение, вещества, способствующие прилипанию, диспергирующие агенты, загустители, вещества, понижающие температуру замерзания, противомикробные агенты и тому подобное. Композиции могут также содержать другие совместимые компоненты, например другие гербициды, регуляторы роста растений, фунгициды, инсектициды, и тому подобное, и могут включать жидкие удобрения или твердые, удобрения в виде частиц, такие как нитрат аммония, мочевина и тому подобное.
Концентрация активных ингредиентов в гербицидных композициях по изобретению, в общем, составляет от около 0,001 до около 98 мас.%. Часто используются концентрации от около 0,01 до около 90 мас.%. В композициях, предназначенных для использования в качестве концентратов, активный ингредиент обычно присутствует в концентрации от около 5 до около 98 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 90 мас.%. Такие композиции, как правило, разбавляются инертным носителем, таким как вода, перед применением. Разбавленные композиции, обычно применяемые для сорняков или в местах произрастания сорняков, в основном содержат от около 0,0001 до около 1 мас.% активного ингредиента и предпочтительно содержат от около 0,001 до около 0,05 мас.%.
Настоящие композиции могут быть применены к сорнякам или к месту их произрастания с использованием обычных наземных или воздушных распылителей, опрыскивателей и аппликаторов гранул, путем добавления к разбрызгиванию или поливу водой и другим обычным способам, известными специалисту в данной области.
Следующие примеры представлены для иллюстрации различных аспектов настоящего изобретения и не должны быть истолкованы как ограничения к формуле изобретения.
Примеры
Общие соображения: спектры 19Р ЯМР 376 МГц получали на спектрометре Вгикег ΌΚΧ400. Спектры относились к трихлорфторметану (СРС13) в качестве внешнего стандарта и обычно регистрировались в режиме протонной развязки.
Пример 1. Получение (4-бром-2-фторфенил)триметилсилана
Раствор н-бутиллития (п-Вии, 2.5 М в гексанах; 900 мкл, 2.2 ммоль, 1.1 экв.) добавляли к перемешанному раствору 1,4-дибром-2-фторбензола (500 миллиграммов (мг), 2.0 ммоль, 1.0 экв.) в простом диэтиловом эфире (Εΐ2Θ; 10 миллилитров (мл)) при -78°С. Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Добавляли хлортриметилсилан (ТМ8С1; 300 мкл, 2.4 ммоль, 1.2 экв.), и полученный бледно-желтый раствор оставляли медленно нагреваться до 23°С, позволяя плавиться в бане смеси сухой лед/ацетон, и перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (Н2О; 50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (СН2С12; 3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над
- 24 028844
сульфатом магния (М§804), гравитационно фильтровали, и концентрировали посредством ротационного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 71%) в виде бледно-желтого масла: ИК (тонкая пленка) 3068 (м), 2955 (т), 2927 (т), 2855 (м), 1598 (м), 1567 (м) ст-1; 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ80-а6) δ 7.38-7.49 (т, 3Н), 0.30 (5, 9Н).
Пример 2. Получение (4-бром-2,3-дифторфенил)триметилсилана
Диизопропиламин (7.86 г, 78 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНР; 104 мл) и охлаждали до -75°С в бане, используя сухой лед/ацетон. Раствор п-ВиЫ (2.5 М в гексанах; 22.80 мл, 57.0 ммоль) добавляли по каплям, и раствор снова охлаждали до -75°С. 1-Бром-2,3-дифторбензол (10 г, 51.8 ммоль) растворяли в ТНР (25.9 мл), и раствор добавляли по каплям, удерживая температуру ниже -60°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до -15°С, перед тем, как снова охладить до -75°С. ТМ8С1 (7.29 мл, 57.0 ммоль) затем добавляли по каплям, и реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом (ЕЮАс) и Н20. Органическую фазу промывали еще два раза Н20 и концентрировали. Дистилляция по Кюгельрору при 88°С обеспечивала продукт большей чистоты, однако примесь перегоняли при этой температуре. Дистилляция по Кюгельрору этого очищенного дистиллята при 75°С приводила к более чистому продукту, однако некоторая часть продукта оствалась в емкости. Этот способ давал указанное в заголовке соединение (3.0 г, 21.83%, 90% чистота) в виде чистого масла: Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.28 (άάά, 1=7.8, 5.2, 1.3 Гц, 1Н), 6.98 (άάά, 1=8.0, 4.8, 1.9 Гц, 1Н), 0.32 (5, 9Н); Е1М8 (масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом) т/ζ 264, 266.
Пример 3. Получение (4-бром-2,5-дифторфенил)триметилсилана
К раствору 1,4-дибром-2,5-дифторбензола (5 г, 18.4 ммоль) в безводном Е120 (60 мл) при -78°С (баня сухой лед/ацетон) добавляли п-ВиЫ (7.72 мл, 19.31 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин (светло-желтый цвет), затем добавляли ТМ8С1 (2.59 мл, 20.23 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до 20°С, и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (ЯН4С1; 150 мл), и сырой продукт экстрагировали Е120 (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили над М§804, фильтровали и концентрировали (оранжевое/коричневое масло). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель (δί02), элюирование гексанами) с получением указанного в заголовке соединения (4.17 г, 86%) в виде бесцветного масла: 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.20 (άά, 1=7.1, 5.1 Гц, 1Н), 7.09 (άά, 1=8.0, 4.4 Гц, 1Н), 0.31 (ά, 1=0.9 Гц, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ -105.42, -115.48; Е1М8 т/ζ 266.
Пример 4. Получение (2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)триметилсилана
Раствор п-ВиЫ (2.5 М в гексанах; 8.5 мл, 21 ммоль, 1.1 экв.) добавляли к перемешанному раствору (4-бром-2-фторфенил)триметилсилана (4.8 г, 19 ммоль, 1.0 экв.) в ТНР (80 мл) при -78°С. Полученный оранжевый раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (4.4 мл, 21 ммоль, 1.1 экв.), и мутный оранжевый раствор оставляли медленно нагреваться до 23°С, позволяя в бане плавиться смеси сухой лед/ацетон, и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли Н20 (200 мл), доводя приблизительно до рН 4 с использованием 1 М соляной кислоты (НС1), и экстрагировали СН2С13 (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили (М§804), гравитационно фильтровали, и концентрировали посредством ротационного выпаривания, чтобы получить сырой продукт, (2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)триметилсилан (6.0 г, 99% выход сырого продукта), в виде полутвердого вещества бледножелтого цвета: Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.55 (άί, 1=7.5, 1 Гц, 1Н), 7.38-7.42 (т, 2Н), 1.34 (5, 12Н), 0.29 (ά, 1=1 Гц, 9Н).
- 25 028844
Пример 5. Получение (3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)триметилсилана
К охлажденному до -78°С раствору 1,4-дибром-2-фторбензола (4 г, 15.75 ммоль) в ТНР (52.5 мл) добавляли раствор п-ВиЫ (2.5 М в гексанах; 6.3 мл, 15.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3.21 мл, 15.75 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С дополнительно в течение 1 ч. Затем добавляли раствор п-ВиЫ (2.5 М в гексанах; 6.3 мл, 15.75 ммоль), сопровождая через 30 мин ТМ8С1 (4.03 мл, 31.5 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем выливали в полунасыщенный раствор ΝΉ4Ο (300 мл), и сырой продукт экстрагировали Εΐ2Ο (3х). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (4.87 г, 11.92 ммоль, 76% выход, основанный на 72% чистоты) в виде желтого масла: 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.71 (άά, 1=7.2, 6.0 Гц, 1Н), 7.26 (άΐ, 1=7.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.16 (άά, 1=9.6, 0.4 Гц, 1Н), 1.36 (5, 12Н), 0.26 (5, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СБС13) δ -104.02; ΕΕΜ8 т/ζ 294.
Пример 6. Получение (2,3-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)триметилсилана
Раствор втор-бутиллития (1.4 М в циклогексане; 19.17 мл, 26.8 ммоль) добавляли к ТНР (53.7 мл), охлажденному до -75°С. К этому раствору добавляли (2,3-дифторфенил)триметилсилан (полученный согласно Не188, С. еΐ а1. Еиг. ΐ. Огд. СБет. 2007, 4, 669-675; 5.0 г, 26.8 ммоль) по каплям, удерживая температуру ниже -70°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 45 мин, после этого промежутка времени добавляли по каплям 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (5.49 г, 29.5 ммоль), удерживая температуру ниже -70°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до 25°С и разделяли между Εΐ2Ο и Н2О. Водную фазу окисляли до рН 3, используя 12н. НС1. Продукт экстрагировали ЕЦО, и органическую фазу сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (5.03 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7.42 (άάά, 1=7.3, 4.4, 0.7 Гц, 1Н), 7.09 (άάά, 1=7.3, 4.1, 0.9 Гц, 1Н), 1.36 (5, 12Н), 0.32 (ά, 1=0.9 Гц, 9Н); Ε!Μ8 т/ζ 312.
Пример 7. Получение (2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)триметилсилана
Смесь (4-бром-2,5-дифторфенил)триметилсилана (10 г, 37.7 ммоль), уксуснокислого калия (11.10 г, 113 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлор палладий(П) дихлорметан комплекса (2.76 г, 3.77 ммоль) и бис-(пинаколато)диборона (10.53 г, 41.5 ммоль) в диметилсульфоксиде (БМ8О; 126 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь выливали в Н2О (600 мл), и сырой продукт экстрагировали Εΐ^ (3х). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить черное масло. Остаток фильтровали через небольшой слой силикагеля и промывали Εΐ^. После концентрирования указанное в заголовке соединение получали в виде оранжево-коричневого масла (12.14 г, 31.9 ммоль, 85% выход, основанный на 82% чистоты), которое использовали без дополнительной очистки на следующем этапе: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.30 (άά, 1=7.8,4.1 Гц, 1Н), 7.00 (άά, 1=8.4, 3.7 Гц, 1Н), 1.35 (5, 12Н), 0.30 (ά, 1=0.9 Гц, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СБС13) δ -109.11, -110.92; ΕΕΜ8 т/ζ 312.
Пример 8. Получение метил 4,6-дихлор-3-метоксипиколината
- 26 028844
Метил 6-хлор-3-метоксипиколинат (полученный согласно Уап Неейит, ЕС. с1 а1. и.8. патент 5571775 А, ноябрь 5, 1996 г; 4.0 г, 20 ммоль) растворяли в сухом СН2С12 (20 мл), обрабатывали комплексом (4.0 г, 43 ммоль) мочевина-перекись водорода, охлаждали до 0-5°С, перемешивали и обрабатывали порциями трифторуксусного ангидрида (5.6 мл, 40 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до 20°С и перемешивали в течение 20 ч. Добавляли дополнительную порцию комплекса (2.0 г) мочевина-перекись водорода и трифторуксусный ангидрид (2.8 мл), и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Смесь перемешивали с 10% раствором гидросульфита натрия (ЫаН8О3) до отрицательной реакции на йодистый крахмал. Органическую фазу промывали Н2О (10 мл), сушили (Ыа28О4) и выпаривали. Этот продукт растворяли в оксихлориде фосфора (РОС13; 30 мл) и нагревали при 70°С в течение 2 ч и затем с обратным холодильником в течение 3 ч, чтобы получить 1:1 смесь изомерных 4,5- и 4,6-дихлорпиколинатов. После охлаждения летучие удаляли под вакуумом, остаток объединяли со льдом, и продукт помещали в ЕЮАс. Этот раствор промывали Н2О, сушили (Яа28О4) и выпаривали. Сырую смесь очищали посредством обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (РР-НРЬС; элюирование 60% ацетонитрил (СН3СЫ)-Н2О) с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г, 23%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 7.50 (5, 1Н), 3.99 (5, 3Н), 3.98 (5, 3Н); Е1М8 т/ζ 235.
Пример 9. Получение метил 4-амино-6-хлор-3-метоксипиколината (соединение 1)
о
Метил 4,6-дихлор-3-метоксипиколинат (320 мг, 1.4 ммоль) растворяли в сухом Ν,Νдиметилформамиде (ОМЕ; 5 мл), обрабатывали азидом натрия (130 мг, 2.0 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 5 ч. После охлаждения смесь встяхивали с ЕЮАс (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую фазу промывали Н2О (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором ΝηΟ (1 х 10 мл), сушили Ща28О4) и выпаривали. Этот продукт растворяли в метиловом спирте (СН3ОН; 15 мл), обрабатывали борогидридом натрия ЩаВН4; 55 мг, 1.4 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь обрабатывали Н2О (10 мл), и летучие удаляли под вакуумом. Остаток переносили в ЕЮАс (25 мл), промывали Н2О (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия ЩаС1; 10 мл), сушили (№ь8О4). и выпаривали, чтобы получить целевой продукт (100 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 78-79°С; Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 6.76 (5, 1Н), 4.84 (5, 2Н), 3.95 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н); Е1М8 т/ζ 216.
Пример 10. Получение метил 4-амино-5,6-дихлор-3-метоксипиколината (соединение 2)
Метил 4-амино-6-хлор-3-метоксипиколинат (260 мг, 1.2 ммоль) растворяли в сухом Ο4^Ν (7 мл), обрабатывали сульфурхлоридом (120 мкл, 1.5 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Раствор перемешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия ЩаНСО3; 10 мл) в течение 20 мин и затем смешивали с ЕЮАс (20 мл) и насыщенным водным раствором №С1 (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (15 мл), и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором №-1С1 (10 мл), сушили Ща28О4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 119-121°С; 1Н ЯМР (400МГц,
СЭС1;) δ 5.04 (5, 2Н), 3.97 (5, 3Н), 3.93 (5, 3Н); Е1М8 т/ζ 250.
Пример 11. Получение метил 4-ацетамид-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-гидроксипиколината
Метил 4-ацетамид-3-(бензилокси)-6-бромпиколинат (полученный согласно Копд, Ь.С.С. е1 а1. Публикация заявки США 2005/0176767; 1.5 г, 4.0 ммоль), (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту (1.2 г, 5.9 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладий(11) дихлорид (РйС12(РРЬ3)2; 278 мг, 0.4 ммоль), фторид цезия (С5Е; 1.2 г, 7.9 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (ЭМЕ; 7 мл) и Н2О (7 мл) объединяли и нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде при 100°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Н2О, и продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили сульфатом натрия Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Флэшхроматография (8Ю2; градиент 0-45% ЕЮАс/циклогексан) обеспечивала метил 4-ацетамид-3(бензилокси)-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиколинат в виде твердого вещества желтого цвета: температура плавления 115-120°С; Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 8.87 (ά,1=1.6 Гц, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.59 (άά,
- 27 028844
1=8.5, 7.7 Гц, 1Н), 7.45 (5, 5Н), 7.24 (бб, 1=8.6, 1.7 Гц, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.03 (5, 3Н), 3.99 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 1.88 (5, 3Н); ЕЗ!МЗ т/ζ 459 ([М+Н]+).
Метил 4-ацетамид-3-(бензилокси)-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиколинат, полученный на первом этапе, растворяли в этиловом спирте (ЕЮН; 100 мл), и добавляли каталитическое количество гидроксида палладия (Рб(ОН)2) в углероде (2 раза на кончике шпателя). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 ч, и палладий удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (ЗЮ2; 0-50% градиент ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0.431 г, 29% выход для двух этапов) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 168-172°С; 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ 11.28 (5, 1Н), 8.93 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.49 (бб, 1=8.5, 7.6 Гц, 1Н), 7.23 (бб, 1=8.6, 1.8 Гц, 1Н), 4.07 (5, 3Н), 3.99 (б, 1=1.1 Гц, 3Н), 2.30 (5, 3Н); ЕЗРМЗ т/ζ 369 ([М+Н]+).
Метил 4-ацетамид-6-(4-хлор-2-фторфенил)-3-гидроксипиколинат
Используя методику из примера 11, указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого твердого вещества: температура плавления 201-206°С; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 11.27 (5, 1Н), 8.95 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.82 (ί, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.23 (ббб, 1=8.4, 2.0, 0.5 Гц, 1Н), 7.18 (бб, 1=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.07 (5, 3Н), 2.29 (5, 3Н); ЕЗРМЗ т/ζ 339 ([М+Н]+).
Пример 12. Получение метил 4-ацетамид-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-метоксипиколината (соединение 3)
Метил 4-ацетамид-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-гидроксипиколинат (568 мг, 1.54 ммоль), трифенилфосфин (404 мг, 1.54 ммоль), диэтил азодикарбоксилат (243 мкл, 1.54 ммоль) и СН3ОН (94 мкл, 2.31 ммоль) объединяли в ТНР и оставляли перемешиваться в течение 24 ч. Флэш-хроматография (ЗЮ2; градиент 0-50% ЕЮАс/циклогексан) позволяла получить указанное в заголовке соединение (255 мг, 43%) в виде желтого масла: !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8.93 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.56 (бб, 1=8.5, 7.7 Гц, 1Н), 7.23 (бб, 1=8.6, 1.7 Гц, 1Н), 4.01 (5, 3Н), 3.99 (б, 1=1.0 Гц, 3Н), 3.98 (5, 3Н), 2.29 (5, 3Н); ЕЗПМЗ т/ζ 383 ([М+Н]+).
Метил 4-ацетамид-6-(4-хлор-2-фторфенил)-3-метоксипиколинат (соединение 4)
Используя методику из примера 12, указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтого масла: !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8.96 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.89 (ί, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.23 (ббб, 1=8.4, 2.1, 0.6 Гц, 1Н), 7.19 (бб, 1=10.7, 2.0 Гц, 1Н), 4.02 (5, 3Н), 3.99 (5, 3Н), 2.29 (5, 3Н); ЕЗРМЗ т/ζ 353 ([М+Н]+).
Пример 13. Получение метил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-метоксипиколината (соединение 5)
Метил 4-ацетамид-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-метоксипиколинат (209 мг, 0.55 ммоль) растворяли в СН3ОН (10 мл) и к смеси добавляли по каплям ацетилхлорид (194 мкл, 2.73 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение 3 ч. Затем дополнительно добавляли ацетилхлорид (194 мкл, 2.73 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до сухости и очищали посредством флэш-хроматографии (ЗЮ2; градиент 0-50% ЕЮАс/гексан), с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 16%) в
- 28 028844
виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 114-118°С; 1Н ЯМР (400 МГц, СПСГ) δ 7.61 (ИИ, >8.5, 7.8 Гц, 1Н), 7.22 (άά, >8.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (ά, >2.1 Гц, 1Н), 4.54 (5, 1Н), 3.98 (5, 2Н), 3.96 (ά, 1=0.8 Гц, 2Н), 3.92 (5, 2Н); ΕδΠΜδ т/ζ 341 ([М+Н]+), 339 ([М-Н]-).
Метил 4-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-3-метоксипиколинат (соединение 6)
Используя методику из примера 13, указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 139-144°С; 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.96 (ΐ, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1=2.0, 0.6 Гц, 1Н), 7.15 (άά, 1=11.1, 2.0 Гц, 1Н), 6.07 (5, 2Н), 3.99 (5, 3Н), 3.97 (5, 3Н); ΕδΠΜδ т/ζ 311 ([М+Н]+).
Пример 14. Получение метил 4-амино-6-(4-хлорфенил)-3-метоксипиколината (соединение 7)
К раствору метил 4-амино-6-бром-3-метоксипиколината (полученному согласно Ρίβ1ά5, 8.С. с1 а1. патент СшА 6297197 В1, Ос1оЬег 2, 2001; 500 мг, 1.9 ммоль) в смеси 1:1 ΌΜΕ (4.5 мл) и Н2О (4.5 мл) добавляли 2-(4-хлорфенил)-1,3,2-диоксаборинан (561 мг, 2.7 ммоль), С5Р (288 мг, 1.9 ммоль) и РИСЬ(РРЬ3)2 (26 мг, 0.1941 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в микроволновом реакторе СЕ8 в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до окружающей температуры и разбавляли СН2С12, затем промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и насыщенным водным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Ыа28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии с нормальными фазами (элюирование 5% ЕрО в СН2С12 с 0.05% уксусной кислоты (НОАс)), чтобы получить указанное в заголовке соединение (245 мг, 44%) в виде коричневого масла: !Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.90-7.81 (т, 2Н), 7.46-7.36 (т, 2Н), 7.12 (5, 1Н), 4.56 (5, 2Н), 4.01 (5, 3Н), 3.92 (5, 3Н), ΕδΠΜδ т/ζ 291 ([М-Н]-).
Пример 15. Получение 4,6-дибром-2-хлорпиридин-3-ола
2-Хлорпиридин-3-ол (2 г, 15.44 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8; 6.05 г, 34.0 ммоль) растворяли в СН3СЫ (75 мл), перемешивали в круглодонной колбе, покрытой алюминиевой фольгой, в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, и остаток помещали на верх силикагелевой колонки, используя СН2С12. Продукт элюировали из колонки (градиент 5-40% ΕΐОАс/гексаны) до выхода указанного в заголовке соединения (4.2 г, 95%) в виде масла: 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.60 (5, 1Н), 5.85 (5, 1Н); ΕΜΜ8 т/ζ 286 ([М-Н]-).
Пример 16. Получение 4,6-дибром-2-хлор-3-(дифторметокси)пиридина
Карбонат калия (К2СО3; 5.01 г, 36.3 ммоль) и Н2О (4 мл) добавляли в микроволновый реакционный сосуд. 4,6-Дибром-2-хлорпиридин-3-ол (0.359 г, 1.25 ммоль) растворяли в Ο43ΟΝ (4 мл) и добавляли в этот же реакционный сосуд. Затем добавляли 2-хлор-2,2-дифтор-1-фенилэтанон (0.953 г, 5.00 ммоль), и микроволновый реакционный сосуд плотно закрывали. Реакционную смесь нагревали при сильном перемешивании большим магнитным мешальником в микроволновом реакторе Вю1аде при 100°С в течение 4 ч. (Реакционная смесь является двухфазной, и реакция не будет протекать до завершения без сильного перемешивания.) Реакционную смесь затем разделяли между ΕΐОАс и Н2О. Органическую фазу промывали повторно Н2О, сушили и концентрировали. Продукт повторно растворяли в СН2С12 и фильтровали через небольшую пробку из силикагеля, используя СН2С12 в качестве элюирующего растворителя. Элюэнт концентрировали, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0.325 г, 0.963 ммоль, 77%) в виде легкоплавкого твердого вещества светло-желтого цвета: 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.73 (5, 1Н), 6.63 (ΐ, 1=73.1, 1Н); Ε!Μδ т/ζ 337.
Пример 17. Получение 6-бром-2-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-4-амина
4,6-Дибром-2-хлор-3-(дифторметокси)пиридин (780 мг, 2.312 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (5 мл) и
- 29 028844
добавляли азид натрия (180 мг, 2.77 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч, и развитие реакции контролировали посредством жидкостной хроматографим-масс-спектрометрии (ЬС-М8). Реакция, очевидно, была по большей части завершенной. Продукт разделяли между Εΐ2Θ и Н2О. Водную фазу затем экстрагировали еще два раза Εΐ2Ο. Органические экстракты объединяли, разбавляли простым петролейным эфиром, промывали дважды Н2О, сушили и концентрировали. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, градиент ЕЮЛс/гексан) с выходом 4-азидо-6-бром-2-хлор-3(дифторметокси)-пиридина (0.335 г, 48.4%): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7.26 (к, 1Н), 6.59 (ΐ, 1=73.6, 1Н).
4-Азидо-6-бром-2-хлор-3-(дифторметокси)пиридин (0.563 г, 1.880 ммоль) затем растворяли в СН3ОН (15 мл), и добавляли ЫаВН4 (0.107 г, 2.82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 15 мин, при этом точечный тонкослойный хроматографический (ТЬС) анализ показал полный расход исходного материала. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между ЕЮАс и Н2О. Органическую фазу сушили и концентрировали. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии (8Ю2, градиент ЕЮАс/гексан) до выхода указанного в заголовке соединения (0.398 г, 77% ) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 138-140°С; 1Н ЯМР (600 МГц, 1)\18О-й.) δ 6.98 (ΐ, 1=73.1 Гц, 1Н), 6.84 (й, 1=14.6 Гц, 2Н); Е1М8 т/ζ 214.
Пример 18. Получение 2-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-(дифтор-метокси)пиридин-4амина
6-Бром-2-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-4-амин (368 мг, 1.346 ммоль), 2-(4-хлор-2-фтор-3метоксифенил)-1,3,2-диоксаборинан (395 мг, 1.615 ммоль), РйС12(РРй3)2 (47.2 мг, 0.067 ммоль), и СкР (409 мг, 2.69 ммоль) объединяли в ЭМЕ (2 мл) и Н2О (2 мл) и нагревали в микроволновом реакторе Βίο1аде при 110°С в течение 15 мин. Охлажденную реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и Н2О. Органическую фазу сушили, концентрировали на силикагеле и очищали посредством флэш-хроматографи (8Ю2, градиент ЕЮАс/гексан). Этот процесс приводил к выходу указанного в заголовке соединения (0.4 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 152-154°С; 1Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 7.63-7.50 (т, 1Н), 7.42 (йй, 1=8.7, 1.6, 1Н), 7.16 (й, 1=1.8, 1Н), 7.02 (ΐ, 1=73.4, 1Н), 6.70 (к, 2Н), 3.93 (й, 1=0.8, 3Н); Е81М8 т/ζ 354 ([М+Н]+), 352 ([М-Н]-).
Пример 19. Получение этил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-(дифторметокси)пиколината (соединение 8)
2-Хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-(дифторметокси)пиридин-4-амин (0.2 г, 0.566 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор палладий(11) ((С17Н14Р)2Ре-РйС12; 0.041 г, 0.057 ммоль) и триэтиламин (ЕСЫ; 0.158 мл, 1.133 ммоль) объединяли в ЕЮН (5 мл) в 45-мл бомбовом реакторе. В бомбовом реакторе создавали давление до 400 фунт/кв.дюйм монооксида углерода (СО), и реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 40 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через небольшую пробку из силикагеля, используя ЕЮАс в качестве элюента. Фильтрат концентрировали, и продукт очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, градиент гексан/ЕЮАс) до выхода указанного в заголовке соединения (79 мг, 35.7%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7.66 (йй, 1=8.6, 7.7 Гц, 1Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 7.22 (й, 1=1.7 Гц, 1Н), 6.72 (ΐ, 1=75.1 Гц, 1Н), 4.73 (к, 2Н), 4.46 (д, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.97 (й, 1=0.8 Гц, 3Н), 1.42 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н); Е81М8 т/ζ 391 ([М+Н]+), 389 ([М-Н]-); 19Р ЯМР (376 МГц, СЭСЕ) δ -79.74, -132.19. Соединение 9 из табл. 1 синтезировали, как в примере 19.
Пример 20. Получение пропан-2-ил 4,5,6-трихлорпиколината
Метил 4,5,6-трихлорпиколинат (полученный согласно Ва1ко, Т.\У.е1 а1. И.8. патент 6784137 В2, август 31, 2004 г; 14.19 г, 59.0 ммоль) суспендировали в 2-пропаноле (150 мл) в 250-мл круглодонной колбе, оборудованной насадкой Дина-Старка и обратным холодильником. Добавляли серную кислоту (98% Н28О4; 8.07 г, 82 ммоль), и реакционную смесь нагревали до появления конденсата. После 20 ч нагревания с обратным холодильником большая часть 2-пропанола (100 мл) переходила в первом погоне. Оставшуюся реакционную смесь отверждали после охлаждения до комнатной температуры. Полученное
- 30 028844
твердое вещество смешивали с ЕЮАс (500 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСОз (500 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором №С1. и затем фильтровали через целит. Органический экстракт концентрировали до 150 мл посредством ротационного выпаривания. Добавляли гексан (100 мл). и раствор хранили при -20°С в течение ночи. Кристаллы отбирали. промывали гексаном и сушили на воздухе (7.58 г. температура плавления 104.6-105.7°С). Второй сбор получали путем концентрирования фильтрата с получением в общей сложности 10.36 г (65%): 1Н ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-66) δ 8.23 (к. 1Н. пиридин Н). 5.16 (кер!е1. 1=6.3 Гц. 1Н. СНМе2). 1.34 (б. 1=6.3 Гц. 6Н. СНМе2); 13С{!Н} ЯМР (101 МГц. СПС13) δ 161.9 (СО2К). 150.6. 145.9. 145.0. 133.1. 125.4 (С3). 70.7 (СНМе2). 21.7 (Ме). Аналитически рассчитано для С9Н8С13ЫО2: С. 40.26; Н. 3.00; N. 5.22. Найдено: С. 40.25; Н. 3.02; N. 5.22.
Пример 21. Получение пропан-2-ил 4.5.6-трифторпиколината
250-мл трех-горлую колбу оборудовали механической мешалкой. насадкой Дина-Старка с входным отверстием для азота и термопарой. Колбу продували азотом и добавляли СкР (23.38 г. 154 ммоль). Добавляли безводный ΌΜ8Ο (124 мл). и суспензию эвакуировали/закладывали обратно (5х) с использованиеа азота. Суспензию нагревали при 80°С в течение 30 мин. ΌΜ8Ο (20 мл) отгоняли под вакуумом при 75°С. чтобы удалить любую остаточную воду. Пропан-2-ил 4.5.6-трихлорпиколинат (13.45 г. 50.1 ммоль) добавляли на фоне продувки азота. Реакционную смесь эвакуировали/закладывали обратно (3х) и нагревали при 100°С в течение 1 ч с энергичным перемешиванием.
Вторую 250-мл трех-горлую колбу оборудовали механической мешалкой. насадкой Дина-Старка с входным отверстием для азота и термопарой. Колбу продували азотом и добавляли СкР (24.41 г. 0.160 ммоль). Добавляли безводный ΌΜ8Ο (30 мл). и суспензию эвакуировали/закладывали обратно (5х) с использованием азота. Суспензию нагревали при 80°С в течение 30 мин. ΌΜ8Ο (22 мл) отгоняли под вакуумом при 75°С. чтобы удалить остаточную воду. Охлажденную реакционную смесь из первой колбы через канюлю фильтровали во вторую колбу в атмосфере азота. Реакционную смесь эвакуировали/закладывали обратно (5х) и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. и затем в течение дополнительных 90 мин при 110°С. Анализ аликвотной пробы посредством газовой хроматографии (ОС) показал наличие 96% пропан-2-ул 4.5.6-трифторпиколината и только 1.4% пропан-2-ил 5-хлор-4.6дифторпиколината. Раствор сырого продукта использовали непосредственно на стадии аминирования без дополнительной очистки. В качестве альтернативы. продукт может быть выделен посредством водной обработки. экстракции ЕЮАс и сушки. с получением светлого желтовато-коричневого масла: 1Н ЯМР (400 МГц. СПС13) δ 7.94 (бб. 1р-н=4.5. 8.7 Гц. 1Н. Н3). 5.30 (кер!е1. 1н-н=6.3 Гц. 1Н. СНΜе2). 1.44 (б. 1нН=6.3 Гц. 6Н. ζΉΜ^); 13С {!Н} ЯМР (101 МГц. СПС13) δ 161.2 (к. ^2ιΡγ). 157.3 (ббб. 1Р-С=266. 8. 6 Гц. С4/С6). 152.2 (ббб. 1р-с=241. 12. 5 Гц. С4/С6). 141.1 (б1. 1р-с=14. 7 Гц. С2). 137.0 (ббб. 1р-с=270. 31. 13 Гц. С5). 113.8 (бб. 1Р-С=17. 4 Гц. С3). 70.4 (к. СНМе2). 21.33 (к. Μο); 19Р ЯМР (376 МГц. СПС13) δ -74.29 (бб. 1Рр=24. 22 Гц. Р6). -112.67 (ббб. 1р-р=22. 19. 1р-н=8.3 Гц. Р4). -151.58 (ббб. 1р-р=24. 19. 1р-н=4.7 Гц. Р5).
Пример 22. Получение пропан-2-ил 4-амино-5.6-трифторпиколината
Реакционную смесь из примера 21 фильтровали. чтобы удалить соли Ск. и эти соли промывали ΌΜ8Ο (50 мл). Промывочный раствор ΌΜ8Ο добавляли к раствору ΌΜ8Ο (150 мл). который насыщали аммиаком (ΝΗ3) в течение 15 мин. Колбу держали в холодной бане. в которой поддерживали температуру около 16°С. ΝΗ3 барботировали через реакционную смесь в течение 30 мин. и в течение этого времени образовывался осадок белого цвета. Спустя 90 мин. анализ аликвотной пробы посредством ОС показал единственный основной пик для 4-аминопродукта. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο (100 мл). сопровождая Η2Ο (400 мл). Водный раствор экстрагировали Εΐ2Ο (3 х 150 мл) и затем ЕЮАс (3 х 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (5 х 150 мл) и затем насыщенным водным раствором №С1. Экстракты сушили (Μ§δΟ4) и выпаривали до получения желтовато-коричневого твердого вещества. которое промывали смесью 1:1 гексан-ΕρΟ. чтобы получить светлый желтовато-коричневый порошок (5.57 г. 51.4% всего): температура плавления168-170°С; 1Н ЯМР (400 МГц. СПС13) δ 7.42 (б. 1Р-Н=5.5 Гц. 1Н. пиридин Н). 5.22 (кер!е1. 1=6.2 Гц. 1Н. ^Μο2). 4.75 (к. 2Н. ΝΗ2). 1.35 (б. 1=6.2 Гц. 6Н. ^Μο2); 13С {!Н} ЯМР (101 МГц. ΌΜ8Ο-66) δ 162.8 (ΟΟ2Κ.). 151.2 (бб. 1РС=228. 12 Гц. С6). 146.5 (бб. 1Р-С=9. 6 Гц. С2/С4). 139.3 (бб. 1Р-С=16.5 Гц. С2/С4). 133.8 (бб. 1Р-С=252. 31 Гц. С5). 112.3 (С3). 68.8 ^ΗΜ^). 21.5 ДОе); 19Р ЯМР (376 МГц. ΌΜ8Ο-66) δ -91.9 (б. 1Р-Р=26.6 Гц. Р6). -163.9
- 31 028844
(άά, 1Р-Р=26.6, 1Н-Р=5.6 Гц, Р5). Аналитически рассчитано для 09ΗιοΡ2Ν2Θ2: С, 50.00; Н, 4.66; Ν, 12.96. Найдено: С, 49.96; Н, 4.65; Ν, 12.91.
Пример 23. Получение пропан-2-ил 4-амино-6-хлор-5-фторпиколината
Пропан-2-ил 4-амино-5,6-дифторпиколинат (4.25 г, 19.7 ммоль) растворяли в НС1 (4 М в диоксане; 65 мл) в 100 мл реакторе Парра, изготовленном из сплава Хастеллой и оборудованном мешалкой. Реактор нагревали при 100°С в течение 2 ч. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи образовалось кристаллическое твердое вещество желтого цвета. Это твердое вещество не растворялось в ЕЮАс, однако растворялось при встряхивании с насыщенным водным раствором NаΗСΟз (500 мл) и ЕЮАс (300 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 250 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (5 х 50 мл) и затем насыщенным водным раствором №С1. Экстракты сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом с получением не совсем белого твердого вещества. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии (120 г капиллярная кварцевая колонка; градиент 0-100% гексан-ЕЮАс) с получением твердого вещества белого цвета (2.11 г, 46%): температура плавления 190.7-192.4°С; 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 7.543 (ά, 1Р-Н=5.7 Гц, 1Н), 6.91 (Ъг 5, 2Н, Ν^), 5.09 (верГеГ, 1=6 Гц, 1Н, СНМе2), 1.29 (ά, 1=6 Гц, 6Н, СНМе2); 13С{'Н} ЯМР (101 МГц, ΌΜδΟ-ά^ δ 162.8 (СО2К), 144.8 (ά, 1р-с=12 Гц, С2/С4), 143.4 (ά, 1р-с=254 Гц, С5), 142.7 (ά, 1р-с=4.8 Гц, С2/С4), 136.5 (ά, 1рС=17 Гц, С6), 112.8 (ά, 1Р-С=5 Гц, С3), 68.9 (СНМе2), 21.6 (Ме); 19Р ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ -141.0 (ά, 1Р-Н=6 Гц). Аналитически рассчитано для С9Н!0С1Р^О2: С, 46.47; Н, 4.33; Ν, 13.75. Найдено: С, 46.50; Н, 4.33; Ν, 11.96.
Пример 24. Получение метил 4-амино-6-хлор-5-фторпиколината
Изопропил 4-амино-6-хлор-5-фторпиколинат (1.35 г, 5.80 ммоль) растворяли в безводном СН3ОН (50 мл), обрабатывали титанДУ) изопропоксидом (300 мг, 2.2 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения летучие удаляли под вакуумом, и остаток переносили в ЕЮАс (30 мл). Этот раствор перемешивали с Н2О (1 мл) в течение 20 мин и затем фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором №С1 (10 мл), сушили (Ыа28О4) и выпаривали, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1.2 г, 97%): температура плавления 180183°С; 1Н ЯМР (400 МГц, ЪМ8ОД6) δ 7.45 (ά, 1=6.0 Гц, 1Н), 6.93 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ЪМ8ОД6) δ -131.36, -131.42, -135.47, -135.53; ЕПМ8 т/ζ 204.
Другой способ получения этого помежуточного соединения состоял в следующем: К раствору 4амино-6-хлор-5-фторпиколиновой кислоты (23.8 г, 125 ммоль) в МеОН (400 мл), охлажденному на водяной бане со льдом, добавляли тионилхлорид (11.78 мл, 162 ммоль). Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь затем разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАС (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом Мд, фильтровали и концентрировали под вакуумом, чтобы получить метил 4амино-6-хлор-5-фторпиколинат (21.9 г, 107 ммоль, 86% выход).
Пример 25. Получение метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-йодопиколината
Метил 4-амино-6-хлор-5-фторпиколинат (2.2 г, 10.8 ммоль) растворяли в метиловом спирте (20 мл). Раствор обрабатывали йодной кислотой (880 мг, 3.9 ммоль) и йодом (2.2 г, 8.6 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали, летучие удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и затем перемешивали с 10% раствором NаΗ§Ο3 (20 мл) в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором №Ю1 (10 мл), сушили (Ыа28О4) и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (градиент 5-50% ЕЮАс-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г, 70%) в виде светлооранжевого твердого вещества: температура плавления 149-151°С; Е§ГМ§ (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением) т/ζ 330 ([М]+); 'Н ЯМР (400 МГц, СЪС13) δ 5.17 (5, 2Н, ПН2), 3.97 (5, 3Н, ОМе); 19Р ЯМР (376 МГц, СЪС13) δ -135.79 (5).
- 32 028844
Пример 26. Получение метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколината (соединение 10)
О
В сухую 1-л колбу добавляли метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-йодопиколинат (50 г, 151 ммоль) и карбонат цезия (С82СО3; 99 г, 303 ммоль). Затем добавляли СН3ОН (378 мл), и раствор барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли 1,10-фенантролин (6.00 г, 30.3 ммоль) и йодид медиД) (СШ; 2.88 г, 15.13 ммоль), и колбу снабжали обратным холодильником и нагревали до 65°С в атмосфере азота. После 12 ч СШ (2.88 г, 15.13 ммоль) снова добавляли к реакционной смеси, и нагревание продолжали до тех пор, пока наблюдался расход йодопиколината. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. К сырому остатку добавляли ЕЮАс (100 мл) и Н2О (100 мл). Слои разделяли, и водную фазу окисляли до рН 2 концентрированной НС1 и затем экстрагировали ЕЮАс (3 х 100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить 4-амино6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколиновую кислоту.
Сырую кислоту обрабатывали СН3ОН (200 мл), насыщенным хлоридом водорода (НС1; г), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. После расхода кислоты смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в Е!2О (100 мл) и промывали Н2О (50 мл) и насыщенным водным раствором ЫаС1 (50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Ла2ЗО4) фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой сложный эфир очищали, используя систему очистки Те^уие ШСО с градиентом элюирующей системы ЕЮАс и гексаны, с последующей перекристаллизацией из воды, чтобы получить указанное в заголовке соединение (10.1 г, 36% общий выход для двух этапов) в виде твердого вещества пурпурного цвета: Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4.67 (8, 2Н), 3.96 (8, 3Н), 3.93 (8, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -135.15 (8); ЕРМ8 т/ζ 234.
Пример 27. Получение метил 4-амино-5-фтор-6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиколината
В 5-мл микроволновый сосуд добавляли метил 4-амино-6-хлор-5-фторпиколинат (500 мг, 2.44 ммоль), 2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (851 мг, 2.93 ммоль), фторид калия (КР; 369 мг, 6.35 ммоль) и ΡάΟ2(ΡΡΡ3)2 (172 мг, 0.24 ммоль). Затем добавляли СН3СЫ (3.0 мл) и Н2О (3.0 мл), и реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали в микроволновом реакторе Βίο!аде при 115°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (5 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х2 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали, используя систему очистки Те^уие КСО с градиентом элюирующей системы ЕЮАс и гексаны, чтобы получить указанное в заголовке соединение (570 мг, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8ОД6) δ 7.94 (άΐ, 1=12.3, 6.2 Гц, 3Н), 7.52 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 6.80 (8, 2Н), 3.86 (8, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ИМ8ОД6) δ -59.96, -59.99, -115.69, -144.18, -144.20; Е8РМ8 т/ζ 333.21 ([М+Н]+).
Метил 4-амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинат
Используя процедуру для примера 27, указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8ОД6) δ 7.88 (ά, 1=7.4 Гц, 2Н), 7.58 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.47 (ά, 1=6.3 Гц, 1Н), 6.67 (8, 2Н), 3.84 (8, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ИМ8ОД6) δ -145.01; Е8ПМ8 т/ζ 281.48 ([М+Н]+), 279.85([М-Н]-).
Пример 28. Получение метил 4-амино-5-фтор-6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3-йодопиколината
Метил 4-амино-5-фтор-6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиколинат (500 мг, 1.51 ммоль) растворяли в СН3ОН (0.6 мл) в круглодонной колбе. Добавляли йодную кислоту (123 мг, 0.542 ммоль) и йод (306 мг, 1.204 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой
- 33 028844
в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в ЕьО и промывали 10% тиосульфатом натрия (№ЖО3; 2x5 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным №ЖО+ фильтровали и концентрировали, с получением метил 4-амино-5-фтор-6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3-йодопиколината (635 мг 92%): 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 7.93 (άά, 1=14.8, 6.8 Гц, 1Η), 7.90-7.82 (т, 2Η), 6.89 (5, 2Η), 3.88 (5, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, 1)\ШО-сЕ) δ -60.02 (ΐ, 1=12.4 Гц), -115.50 (ΐά, 1=12.2, 7.6 Гц), -139.91 (5); ΕδΙΜδ т/ζ 459.62 ([Μ+Η]+).
Метил 4-амино-6-(4-хлорфенил)-5-фтор-3-йодопиколинат
Используя процедуру для примера 28, указанное в заголовке соединение выделяли в виде полутвердого вещеста красного цвета: 'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 7.85 (άά, 1=8.5. 1.1 Гц, 2Н), 7.57 (ά, 1=8.7 Гц, 2Н), 6.75 (5, 2Η), 3.87 (5, 3Η); 19Р ЯМР (376 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ -140.67; ΕδΙΜδ т/ζ 407.69 ([М+Н]+).
Метил 4-амино-6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-3-йодопиколинат (соединение 91)
Используя процедуру для примера 28, указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества бледно-розового цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.77-7.84 (т, 1Η), 7.68-7.77 (т, 2Η), 6.80 (5, 2Η), 3.88 (5, 3Η). 19Р ЯМР (376 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ -140.15, -115.85. ΕδΙΜδ т/ζ 425 ([Μ+Η]+), 423 ([Μ-Η]-).
Пример 29. Получение 4-амино-5-фтор-6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3-метоксипиколиновой кислоты (соединение 11)
Метил 4-амино-5-фтор-3-иодопиколинат (0.2 г, 0.437 ммоль), С52СО3 (0.284 г, 0.873 ммоль), 1,10фенантролин (17 мг, 0.087 ммоль) и Си1 (8.3 мг, 0.044 ммоль) помещяли в сухую круглодонную колбув атмосфере азота. Добавляли СН3ОН (4.4 мл), и реакционную смесь нагревали при 70°С до полного расхода йодопиколината. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Сырой остаток окисляли 2 М НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Ыа^О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0.126 г, 80%) в виде полу-твердого вещеста красного цвета: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7.83-7.63 (т, 4Η), 4.89 (5, 2Η), 4.08 (5, 3Η); 19Р ЯМР (376 МГц, ^ΜδΟάβ) δ -59.91, -59.93, -59.94, -115.72, -115.75, -140.39; ΕδΙΜδ т/ζ 347.81 ([М-Н]-).
Пример 30. Получение метил 4-амино-5-фтор-3-метокси-6-винилпиколината (соединение 12)
Смесь метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколината (405 мг, 1.73 ммоль), трибутил(винил)станнана (1.097 г, 3.46 ммоль) и ΡάΟ2(ΡΡΗ3)2 (181 мг, 0.26 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3.5 мл) нагревали при 120°С в микроволновом реактре Вю1аде в течение 30 мин. Посредством колоночной хроматографии (0-40% ΕΐΟАс/гексаны) сырой реакционной смеси обеспечивали указанное в заголовке соединение (0.38 г, 97%) в виде желтого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ 6.88 (άάά, 1=17.5, 11.1, 1.4 Гц, 1Η), 6.33 (άά, 1=17.5, 1.6 Гц, 1Η), 5.57 (άάά, 1=11.1, 1.6, 0.7 Гц, 1Η), 4.47 (5, 2Η), 3.97 (5, 3Н), 3.91 (5, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЕ) δ -143.2; ΕδΙΜδ т/ζ 227 ([М+Н]+).
Пример 31. Получение метил 4-амино-6-этил-5-фтор-3-метоксипиколината (соединение 13)
- 34 028844
К метил 4-амино-5-фтор-3-метокси-6-винилпиколинату (0.32 г, 1.42 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) добавляли 10% палладия-на-угле (Рб/С; 0.16 г, 0.15 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи, фильтровали через целит и концентрировали, чтобы получить метил 4-амино-6-этил-5-фтор-3метоксипиколинат (0.21 г, 0.92 ммоль) в виде твердого вещеста белого цвета: температура плавления 110.5-113.0°С; 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4.41 (к, 2Н), 3.96 (к, 3Н), 3.90 (к, 3Н), 2.81 (цб, 1=7.6, 2.7 Гц, 2Н), 1.26 (1, 1=7.6 Гц, 3Н); 13С ЯМР (101 МГц, СИС13) δ 165.2, 148.6, 146.2, 144.2, 136.8, 136.1, 61.5, 52.7, 25.3, 12.9; 19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ -142.6; Е1М8 т/ζ 228.
Пример 32. Получение метил 4-амино-5-фтор-6-(3-фтор-4-(триметилсилил)фенил)-3метоксипиколината (соединение 14)
В 5-мл микроволновую безопасную емкость добавляли метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3метоксипиколинат (0.400 г, 1.705 ммоль), (2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) триметилсилан (0.690 г, 2.344 ммоль), КР (0.297 г, 5.11 ммоль) и РбС12(РРй3)2 (0.120 г, 0.170 ммоль). Добавляли смесь Н2О (1 мл) и СН3СЫ (2 мл), и реакционную емкость закрывали и помещали в микроволновой реактор-инициатор Вю1аде на 20 мин при 115°С с внешним инфракрасным (1К)-датчиком для контроля температуры с боковой стенки сосуда. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли СН2С12 (25 мл) и Н2О (25 мл), и органический слой фильтровали через ватную пробку. Дополнительную экстракцию с использованием ЕЮАс (25 мл) объединяли с СН2С12 и продукт сушили над Ыа28О4 (50 г). После фильтрации объединенных органических фаз через ватную пробку и концентрирования на ротационном испарителе остаток очищали, используя систему очистки Те1ебупе 18СО с градиентом элюирующей системы СН2С12 и ЕЮАс, чтобы получить указанное в заголовке соединение (333 мг, 53%) в виде светло-розового масла: 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.66 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.55 (б, 1=9.8 Гц, 1Н), 7.46 (бб, 1=7.6, 5.9 Гц, 1Н), 4.57 (к, 2Н), 3.98 (к, 3Н), 3.96 (к, 3Н), 0.33 (к, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -100.72, -140.12; Е81М8 т/ζ 367 ([М+Н]+).
Пример 33. Получение метил 4-амино-6-(2,3-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-5-фтор-3метоксипиколината (соединение 15)
В 20-мл микроволновую емкость добавляли метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколинат (0.80 г, 3.41 ммоль), (2,3-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)триметилсилан (1.28 г, 4.09 ммоль), карбонат натрия (Ыа2СО3; 0.36 г, 3.41 ммоль) и РбС12(РРй3)2 (0.24 г, 0.34 ммоль). Затем добавляли СН3СЫ (5.7 мл) и Н2О (5.7 мл), и реакционную емкость плотно закрывали, нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде до 115°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (10 мл). Органический слой отделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x2 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали, используя систему очистки Те1ебупе 18СО с градиентом элюирующей системы ЕЮАс и гексаны, чтобы получить метил 4-амино-6-(2,3-дифтор-4(триметилсилил)фенил)-5-фтор-3-метоксипиколинат (0.99 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 123-125°С; 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.32 (ббб, 1=7.6, 5.5, 1.1 Гц, 1Н), 7.20 (ббб, 1=7.7, 4.5, 1.4 Гц, 1Н), 4.60 (к, 2Н), 3.98 (к, 3Н), 3.96 (к, 3Н), 0.41-0.28 (т, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -127.39, -127.45, -127.46, -137.48, -137.56, -140.78, -140.85, -140.86, -140.92; Е81М8 т/ζ 383.20 ([М-Н]-).
Метил 4-амино-5-фтор-3-метокси-6-(4-(триметилсилил)фенил)пиколинат (соединение 16)
Используя методику из примера 33, указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества красного цвета: 'Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.80-7.70 (т, 2Н), 7.63 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 6.49 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 3.77 (к, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ИМ8О-б6) δ -141.15; Е81М8 т/ζ 349.59 ([М+Н]+).
- 35 028844
Пример 34. Получение метил метоксипиколината (соединение 17)
4-амино-6-(2,5-дифтор-4-(триметилсилил)фенил)-5-фтор-3-
(2,5-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) триметилсилан (1.785 г, 4.69 ммоль, 82% чистота), метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколинат (1 г, 4.26 ммоль), Νη2ΟΘ3 (0.542 г, 5.11 ммоль) и РДС12(РРЬ3)2 (0.299 г, 0.426 ммоль) суспендировали в смеси 3:1 СН3СЫ (7.99 мл) и Н2О (2.66 мл) в микроволновом сосуде. Реакционную смесь подвергали действию излучения при 90°С в течение 20 мин. Реакцию контролировали посредством тонкослойной хроматографии (ТЬС) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ИРЬС). Смесь выливали в полунасыщенный водный раствор ЫаС1 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над Να2δΘ.4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (δίΘ2, IδСΘ, 120 г колонка, градиент гексаны/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (0.977 г, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета: температура плавления 137-139°С; 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.23 (ДД, 1=7.9, 5.1 Гц, 1Η), 7.12 (ДД, 1=9.3, 4.0 Гц, 1Η), 4.60 (5, 2Н), 3.97 (5, 3Н), 3.97 (5, 3Н), 0.33 (Д, 1=0.8 Гц, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -107.12, -121.88, -137.27; ΕδΙΜδ т/ζ 384 ([Μ]+).
Метил 4-амино-5-фтор-6-(2-фтор-4-(триметилсилил)фенил)-3-метоксипиколинат (соединение 18)
Используя методику из примера 34, указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества желтого цвета: температура плавления 127-129°С; 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.56 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Η), 7.37 (ДД, >7.5, 0.7 Гц, 1Η), 7.26 (ДД, >10.1, 0.8 Гц, 1Η), 4.57 (5, 2Η), 3.97 (5, 3Н), 3.96 (5, 3Н), 0.28 (5, 9Η); 19Р ЯМР (376 МГц, СИС13) δ -116.17, -137.36; ΕδΙΜδ т/ζ 367 ([М+Н]+).
Пример 35. Получение метил 4-амино-6-(4-бром-2,3-дифторфенил)-5-фтор-3-метоксипиколината (соединение 19)
Метил 4-амино-5-фтор-3-метокси-6-(4-(триметилсилил)фенил)пиколинат (300 мг, 0.78 ммоль) растворяли в СН3СЫ (3.9 мл) и затем добавляли бром (0.402 мл, 7.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разделяли между СН2С12 (2 мл) и Η2Θ (1 мл) и добавляли 10% Να2δ2Θ3 (2 мл). Слои разделяли, и водную фазу дополнительно экстрагировали СН2С12 (3х2 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Να2δΘ.4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали, используя систему очистки Те1еДупе IδСΘ с градиентом элюирующей смеси ЕЮАс и гексаны, чтобы получить указанное в заголовке соединение (123 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета: 'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ДД δ 7.67 (ДДД, 1=8.3, 6.3, 1.7 Гц, 1Η), 7.40-7.27 (т, 1Η), 6.68 (5, 2Η), 3.84 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ΌΜδΘ-ДД δ -131.44, -131.45, -131.46, -131.50, -131.50, -131.51, -131.52, -136.12, -136.14, -136.19, -136.20, -136.22, -136.26, -136.28, -138.65, -138.72; ΕδΙΜδ т/ζ 392.06 ([Μ+Η]+).
Соединения 20-22 в табл. 1 синтезировали, как в примере 35.
Пример 36. Получение метил 4-амино-5-фтор-6-(4-йодофенил)-3-метоксипиколината (соединение 23)
Метил 4-амино-5-фтор-3-метокси-6-(4-(триметилсилил)фенил)пиколинат (239 мг, 0.686 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (3.4 мл) и монохлориде йода (78 мкл, 1.557 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь гасили 10% Ν;·ι2δ2Θ3, (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали СН2С12 (3х5 мл), и объединенные органические экстракты сушили над Ν;·ι2δΘ2 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали посредством
- 36 028844
КР-НРЬС (СН3С№ЩО) с выходом указанного в заголовке соединения (270 мг, 98%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 7.86 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.65-7.53 (т, 2Η), 6.54 (δ, 2Η), 3.86 (δ, 3Н), 3.77 (δ, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ -140.64; Ε8ΙΜ8 т/ζ 403.61 ([М+Н]+).
Соединения 24-28 в табл. 1 и метил 4-амино-6-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-5-фтор-3метоксипиколинат синтезировали, как в примере 36.
Пример 37. Получение метил 4-амино-5-фтор-6-(4-формилфенил)-3-метоксипиколината (соединение 29)
В 5-мл безопасный микроволновый добавляли метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколинат (0.400 г, 1.705 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) бензальдегид (0.435 г, 1.875 ммоль), КР (0.297 г, 5.11 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (0.120 г, 0.170 ммоль). Добавляли смесь Η2Ο (1 мл) и ΟΗ^Ν (2 мл), и реакционный сосуд закрывали и помещали в микроволновый реактор-инициатор Вю1а§е на 20 мин при 115°С с внешним инфракрасным (1К)-датчиком для контроля температуры с боковой стенки сосуда. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли СН2С12 (25 мл) и Н2О (25 мл), и органический слой фильтровали через ватную пробку. Дополнительную экстракцию с использованием ЕЮАс (25 мл) объединяли с СН2С12 и продукт сушили над №-ь8О4 (50 г). После фильтрации объединенных органических фаз через ватную пробку и концентрирование на ротационном испарителе, остаток очищали, используя систему очистки Те1ейуие 18СО с градиентом элюирующей смеси СН2С12 и ЕЮАс, чтобы получить указанное в заголовке соединение (335 мг, 65%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10.08 (δ, 1Н), 8.09 (άά, 1=8.3, 1.5 Гц, 2Н), 8.03 -7.93 (т, 2Н), 4.62 (δ, 2Н), 4.00 (δ, 3Н), 3.98 (δ, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -139.69; Ε8ΙΜ8 т/ζ 305 ([М+Н]+), 303 ([М-Н]-).
Пример 38. Получение метил 4-амино-6-(4-этинилфенил)-5-фтор-3-метоксипиколината (соединение 30)
В 20-мл реакционный сосуд добавляли метил 4-амино-5-фтор-6-(4-формилфенил)-3метоксипиколинат (0.41 г, 1.347 ммоль), К2СО3 (0.372 г, 2.69 ммоль) и СН3ОН (20 мл). Затем добавляли диметил 1-диазо-2-оксопропилфосфонат (0.311 г, 1.617 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли Е12О (50 мл) и промывали 5% NаΗСΟ3 (25 мл). Органический слой сушили над Μ§§Ο4 (5 г), фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. Полученный остаток очищали, используя систему очистки Те^уие 18СО с системой градиентного элюирования СН2С12 и ЕЮАс, чтобы получить указанное в заголовке соединение (297 мг, 73%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ' Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.93-7.85 (т, 2Н), 7.62-7.53 (т, 2Н), 4.57 (δ, 2Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.96 (δ, 3Н), 3.15 (δ, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -139.97; ЕЗВЧЗ т/ζ 301 ([М+Н]+), 299 ([М-Н]-).
Пример 39. Получение метил 4-амино-6-(4-хлорфенил)-5-фтор-3-метоксипиколината (соединение
31)
К раствору метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколината (200 мг, 0.852 ммоль) в СН3С№ (1.246 мл) и Н2О (1.246 мл) добавляли 2-(4-хлорфенил)-1,3,2-диоксаборинан (251 мг, 1.279 ммоль), КР (149 мг, 2.56 ммоль), палладия(11) ацетат (Ρά(ΟАс)2; 19.14 мг, 0.085 ммоль) и трифенилфосфин-3,3',3"трисульфокислоты тринатриевую соль (100 мг, 0.170 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали в настольном микроволновом реакторе ВЮаде при 150°С в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили над Μ^ί^ζΐ, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали посредством нормально-фазовой хроматографии (элюирование 10% ЕЮАс/40% СН2С12/50% гексаны), чтобы получить указанное в заголовке соединение (191 мг, 72.1%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: температура плавления 93-94°С; 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонД6) δ 7.96 (άά, 1=8.8, 1.4 Гц, 2Н), 7.57-7.49 (т, 2Н), 5.93 (δ, 2Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.91 (δ, 3Н), Е8ΙΜ8 т/ζ 311 ([М+Н]+), 309 ([М-Н]-).
Соединение 32 из табл. 1 синтезировали, как в примере 39.
- 37 028844
Пример 40. Получение метил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-(1-фторэтил)фенил)-5-фтор-3метоксипиколината (соединение 33)
Метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколинат (0.400 г, 1.705 ммоль), 2-(4-хлор-2-фтор-3-(1фторэтил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (полученный, как описано в ЩО2009029735 А1 20090305; 0.671 г, 2.216 ммоль), РйС12(РРЪ3)2 (0.120 г, 0.170 ммоль) и ΚΡ (0.258 г, 4.43 ммоль) объединяли со смесью 1:1 ί'.Ή3ί'.'Ν (2.84 мл) и Н2О (2.84 мл). Реакционную смесь подвергали излучению в микроволновом реакторе В1о1аде при 115°С в плотно закрытом сосуде в течение 20 мин. Охлажденную реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и Н2О. Органическую фазу сушили и концентрировали. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии (δίΘ2, градиент 5-40% ЕЮАс в гексане), чтобы получить указанное в заголовке соединение (0.545 г, 81%) в виде липкого твердого вещества коричневооранжевого цвета: 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.53-7.46 (т, 1Η), 7.29 (άΐ, 1=8.4, 1.1 Гц, 1Η), 6.39-6.03 (т, 1Η), 4.61 (5, 2Н), 3.97 (ά, 1=2.1 Гц, 6Н), 1.85-1.68 (т, 3Н); 19Ρ ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -113.81, -113.87, 113.90, -113.95, -137.05, -137.14, -175.47, -175.52; Е8ПМ8 т/ζ 375 ([М+Н]+), 373 ([М-Н]-).
Соединения 34-43 и 69 из табл. 1 синтезировали, как в примере 40.
Пример 41. Получение метил 4-амино-5-хлор-6-(4-хлорфенил)-3-метокси-пиколината (соединение
44)
В 5-мл микроволновый сосуд добавляли метил 4-амино-6-бром-5-хлор-3-метоксипиколинат (200 мг, 0.677 ммоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (116 мг, 0.744 ммоль), ΚΡ (102 мг, 1.760 ммоль) и РйС12(РРЪ3)2 (48 мг, 0.068 ммоль). Затем добавляли СН3СЫ (1.1 мл) и Н2О (1.1 мл), и реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде при 115°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (3 мл). Органическую фазу отделяли, водную фазу промывали ЕЮАс (2x2 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали, используя систему очистки Те1ейупе !8СО с системой градиентого элюирования ЕЮАс и гексаны, чтобы получить указанное в заголовке соединение (106 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 139141°С; ’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 7.60-7.54 (т, 2Η), 7.54-7.47 (т, 2Η), 6.68 (5, 2Η), 3.84 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н); ЕδIΜδ т/ζ 326.00 ([М-Н]-).
Пример 42. Получение 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-3-метоксипиколиновой кислоты (соединение 45)
Метил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-3-метоксипиколинат (0.77 г, 2.15 ммоль) растворяли в СН3ОН (14 мл) и добавляли 2н. гидроксид натрия (ΝαΘΗ; 4.3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, окисляли 2н. НС1 и концентрировали, чтобы удалить большую часть СН3ОН. Осадок, который образовывался, отфильтровывали, промывали Н2О и сушили под вакуумом, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (668 мг, 90%) белого цвета: температура плавления 143-146°С; ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.30 (άά, 1=8.5, 1.6 Гц, 1Η),
7.19 (άά, 1=8.4, 6.8 Гц, 1Η), 4.83 (5, 2Η), 4.07 (5, 3Н), 4.02 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н); ’9Ρ ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -128.66, -128.74, -134.93, -135.01; ЕδIΜδ т/ζ 345 ([М+Н]+), 343 ([М-Н]-).
Соединения 46-65 и 70-71 из табл. Пример 43. Получение
метоксипиколината (соединение 66)
1 синтезировали, как в примере 42.
бензил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-3-
- 38
028844
К раствору 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-3-метоксипиколиновой кислоты (140 мг, 0.406 ммоль) в ЭМ8О (1.354 мл) добавляли К2СО3 (67.4 мг, 0.487 ммоль) и (бромметил)бензол (76 мг, 0.447 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе Вю1аде. Реакционную смесь затем разбавляли Н2О и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты отделяли от водного слоя в фазовом сепараторе Вю1аде. Органический слой затем концентрировали, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (элюирование 0-50% ацетон в гексанах), чтобы получить твердое вещество (125 мг, 69%) белого цвета: температура плавления 119°С; 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-а6) δ 7.56-7.49 (т, 2Η), 7.43-7.27 (т, 5Η), 5.98 (5, 2Η), 5.40 (5, 2Η), 3.97 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 3.85 (5, 3Η), Е8ПМ8 т/ζ 436 ([Μ+Η]+), 434 ([Μ-Η]-).
Пример 44. Получение этил 4-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(2,2,2-трифтор-этокси)пиколината (соединение 67)
К смеси 2,2,2-трифторэтанола (3.9 мл) и К2СО3 (54 мг, 3.9 ммоль) добавляли (Е)-этил 3-бром-6-(4хлор-2-фторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)имино)-1,4,5,6-тетрагидропиколинат (полученный согласно Кейда, Ι.Μ. е1 а1. Публикация заявки США 2010/0311594 А1, декабрь 9, 2010 г; 450 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли ЕьО и промывали 1 М НС1. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (элюирование 0-50% ЕЮАс/гексаны, с получением не совсем белого твердого вещества: (190 мг, 74%): температура плавления 123-135°С; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8.00 (ΐ, 1=8.5 Гц, 1Η), 7.23 (т, 3Н), 7.15 (άά, 1=11.1, 2.0 Гц, 1Η), 4.59 (5, 2Η), 4.46 (т, 4Η), 1.44 (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н); Е8ПМ8 т/ζ 393 ([М+Н]+), 391 ([М-Н]-).
Соединение 68 из табл. 1 синтезировали, как в примере 44.
Пример 45. Получение метил 4-амино-3-метокси-6-винилпиколината (соединение 85)
О
Метил 4-амино-6-бром-3-метоксипиколинат (1 г, 3.83 ммоль), трибутил(винил)станнан (1.822 г, 5.75 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (0.403 г, 0.575 ммоль) в ОСЕ (дихлорэтан) (12.77 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь абсорбировали на целите и очищали псредством колоночной флэш-хроматографии Д8СО, 8Ю2 40г, гексан/ЕЮАс градиент 100:0 до 0:100), чтобы получить метил 4-амино-3-метокси-6-винилпиколинат (263 мг, 1.263 ммоль, 33% выход) в виде желтого масла. ЕШ8 т/ζ 208; !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6.86 (5, 1Η), 6.71 (άά, 1=17.6, 10.9 Гц, 1Η), 5.98 (άά, 1=17.6, 1.0 Гц, 1Η), 5.42 (άά, 1=10.9, 1.0 Гц, 1Η), 4.45 (5, 2Η), 3.97 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц,
СПС13) δ 165.94, 152.06, 148.02, 143.34, 141.60, 136.73, 118.02, 108.63, 61.49, 52.84.
Пример 46. Получение метил 4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-этенил-3-метоксипиридин-2карбоксилата
К раствору метил 4-амино-3-метокси-6-винилпиколината (0.263 г, 1.263 ммоль) в ОСЕ (6.32 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0.827 г, 3.79 ммоль) и ^^диметилпиридин-4-амин (0.023 г, 0.189 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь абсорбировали на целите и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии Д8СО, 8Ю3, 24 г, гексан/ЕЮАс градиент 100:0 до 0:100), чтобы получить метил 4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6этенил-3-метоксипиридин-2-карбоксилат (382 мг, 0.935 ммоль, 74.0% выход) в виде бесцветного масла. Е8!М8 т/ζ 409 ([М+Н]+); Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.30 (5, 1Η), 6.81 (άά, 1=17.5, 10.9 Гц, 1Η), 6.08 (ά,
1=17.4 Гц, 1Η), 5.51 (ά, 1=11.1 Гц, 1Η), 3.99 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 1.42 (5, 18Η).
- 39 028844
Пример 47. Получение метил 4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-формил-3-метоксипиридин-2карбоксилата
Озон барботировали через раствор метил 4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-этенил-3метоксипиридин-2-карбоксилата (0.382 г, 0.935 ммоль) в СН2С12 (9.35 мл) при -78°С до тех пор, пока раствор не становился голубым. Кислород барботировали через реакционную смесь до тех пор, пока раствор не становился желтым, и добавляли трифенилфосфин (0.294 г, 1.122 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем абсорбировали на целите, остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (1§СО, δίθ2 24г, гексаны/ЕЮАе градиент 100:0 до 0:100), чтобы получить метил 4-[бис-(третбутоксикарбонил)амино]-6-формил-3-метоксипиридин-2-карбоксилат (279 мг, 0.680 ммоль, 72.7% выход) в виде светло-желтого масла. ΕδΙΜδ т/ζ 411 ([М-Н]+); 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10.03 (8, 1Н), 7.88 (8, 1Н), 4.05 (8, 3Н), 3.95 (8, 3Н), 1.43 (8, 18Н).
Пример 48. Получение 4-амино-6-(дифторметил)-3-метоксипиколината (соединение 92)
ρ о
К охлажденному до 0°С раствору метил 4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-формил-3метоксипиридин-2-карбоксилата (0.279 г, 0.680 ммоль) в СН2С12 (2.72 мл) добавляли деоксофтор (ΌΕОХО-РЬиОК®) (0.251 мл, 1.360 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1ч (окончание реакции определяли, основываясь на данных ТЬС и ЬС). Затем добавляли ТРА (1 мл), и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ΙδСО, δΌ: 12г, гексаны/ЕЮАс градиент 100:0 до 0:100), чтобы получить метил 4-амино-6-(дифторметил)3-метоксипиколинат (89 мг, 0.383 ммоль, 56.4% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ΕδΙΜδ т/ζ 233 ([М+Н]+); ' 11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.06 (8, 1Н), 6.54 (ΐ, 1=55.4 Гц, 1Н), 4.69 (8, 2Н), 3.98 (8, 3Н), 3.90 (8, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -114.65.
Пример 49. Получение 4-амино-6-(1-этоксивинил)-3-метоксипиколината
Метил 4-амино-6-бром-3-метоксипиколинат (2 г, 7.66 ммоль), трибутил(1-этоксивинил) станнан (4.15 г, 11.49 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорид (0.807 г, 1.149 ммоль) в ОСЕ (19.15 мл) перемешивали под микроволновым излучением (120°С, 30 мин). Реакция не была завершена (ЕС). Дополнительно добавляли реагент олово (1 экв.) и катализатор палладий (0.15 экв.), и реакционную смесь перемешивали под микроволновым излучением (120°С, 30 мин). Смесь абсорбировали на целите и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (Ιδί'.Ό. δ^О2 80 г, градиент 100:0 до 0:100 гексан/ЕЮАс), чтобы получить метил 4-амино-6-(1-этоксивинил)-3-метоксипиколинат (1.68 г, 6.66 ммоль, 87% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. Температура плавления 72-73°С; ΕΙΜδ т/ζ 253 ([М+Н]+); 'II ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.15 (8, 1Н), 5.34 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.45 (8, 2Н), 4.31 (ά, 1=1.9 Гц,
1Н), 3.96 (8, 3Н), 3.92 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 1.41 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Пример 50. Получение метил 6-ацетил-4-амино-3-метоксипиколината
о о
К раствору метил 4-амино-6-(1-этоксивинил)-3-метоксипиколината (1.68 г, 6.66 ммоль) в ТНР (44.4 мл) добавляли 2н. раствор хлористоводородной кислоты (6.66 мл, 13.32 ммоль). Молочно-белый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь чисто желтого цета концентрировали. Остаток выливали в ЫаНСО3 и экстрагировали ΕΐОАс (3х). Объединенные органические слои сушили над М^О4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме, чтобы получить метил 6ацетил-4-амино-3-метоксипиколинат (1.55 г, 6.91 ммоль, 104% выход) в виде твердого вещества оранже- 40 028844
вого цвета, которое использовали без дополнительной очистки на следующем этапе. Е81М8 т/ζ 223 ([МН]-); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.47 (5, 1Н), 4.59 (5, 2Н), 4.01 (5, 3Н), 3.90 (5, 3Н), 2.67 (5, 3Н).
Пример 51. Получение метил 4-амино-6-(1-гидроксиэтил)-3-метоксипиколината
К охлажденному до 0°С раствору метил 6-ацетил-4-амино-3-метоксипиколината (0.75 г, 3.35 ммоль) в МеОН (11.15 мл) добавляли борогидрид натрия (0.127 г, 3.35 ммоль) порционно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (контролирование по ТЬС). Спустя 2 ч реакционную смесь выливали в №-1НСО3, и экстрагировали ЕЮАс (2х) и СН2С12 (1х). Объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме, чтобы получить метил 4-амино-6(1-гидроксиэтил)-3-метоксипиколинат (0.548 г, 2.422 ммоль, 72.4% выход) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующем этапе. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6.72 (5, 1Н), 4.76 (ц, 1=6.4 Гц, 1Н), 4.52 (5, 2Н), 3.96 (5, 3Н), 3.94 (5, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 1.45 (ά, 1=6.5 Гц, 3Н).
Пример 52. Получение метил 4-амино-6-(1-фторэтил)-3-метоксипиколината (соединение 83)
К охлажденной до -10°С (лед + №С1) суспензии метил 4-амино-6-(1-гидроксиэтил)-3метоксипиколината (0.3 г, 1.326 ммоль) в хлороформе (6.63 мл) добавляли по каплям трифлатную кислоту (0.141 мл, 1.591 ммоль), сопрвождая Оеохо-Р1иог® (0.257 мл, 1.392 ммоль). Суспензию перемешивали при -10°С (ЬС контроль). Спустя 2 ч, реакционную смесь выливали в №-1НС.’О3, и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (18СО, 8Ю2 24 г, градиент 100:0 до 0:100 гексан/ЕЮАс), чтобы получить метил 4-амино-6-(1-фторэтил)-3-метоксипиколинат (175 мг, 0.767 ммоль, 57.8% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Е81М8 т/ζ 227 ([М-Н]-); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6.91 (5, 1Н), 5.59 (άφ 1=47.6, 6.3 Гц, 1Н), 4.53 (5, 2Н), 3.97 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н), 1.62 (άά, 1=24.6, 6.4 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) δ -176.20.
Пример 53. Получение 4-амино-6-(1-фторэтил)-3-метоксипиколиновой кислоты (соединение 84)
К раствору метил 4-амино-6-(1-фторэтил)-3-метоксипиколината (0.125 г, 0.548 ммоль) в ТНР (2.74 мл) и МеОН (2.74 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (0.822 мл, 1.643 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (ЬС контроль). Спустя 4 ч, реакционную смесь окисляли 2н. раствором НС1 (1 мл) и затем концентрировали на роторном вакуумном испарителе. Полученное твердое вещество белого цвета растворяли в ЭМР + несколько капель воды и очищали посредством препаративной НРЬС (обращенно-фазная ВЭЖХ, С18 колонка), чтобы получить 4-амино-6-(1-фторэтил)-3метоксипиколиновую кислоту (98 мг, 0.458 ммоль, 84% выход) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Е81М8 т/ζ 213 ([М-Н]-); РН ЯМР (400 МГц, ОМ8О) δ 9.06 (5, 1Н), 6.82 (5, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 5.49 (ац, 1=47.7, 6.3 Гц, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 2.51 (ά, 1=24.0 Гц, 1Н), 1.52 (άά, 1=24.5, 6.4 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8О) δ -171.64.
Пример 54. Получение метил 6-ацетил-4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метоксипиридин-2карбоксилата
К раствору метил 6-ацетил-4-амино-3-метоксипиколината (0.800 г, 3.57 ммоль) в ОСЕ (11.89 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (2.336 г, 10.70 ммоль) и ^^диметилпиридин-4-амин (0.065 г, 0.535 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь абсорбировали на целите и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (18СО, 8Ю2, 40г, градиент 100:0 до 0:100 гексан/ЕЮАс), чтобы получить метил 6-ацетил-4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3метоксипиридин-2-карбоксилат (1.34 г, 3.16 ммоль, 88% выход) в виде бесцветного масла. Е81М8 т/ζ 425 ([М+Н]+); РН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.95 (5, 1Н), 4.02 (5, 3Н), 3.92 (5, 3Н), 2.71 (5, 3Н), 1.42 (5, 18Н); 13С ЯМР (101 МГц, СОС13) δ 198.07, 165.21, 154.04, 150.15, 148.89, 143.72, 142.39, 124.67, 84.30,
- 41 028844
62.27,53.11,27.90,25.60.
Пример 55. Получение метил 4-амино-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиколината (соединение 81)
К раствору метил 6-ацетил-4-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метоксипиридин-2карбоксилата (0.7 г, 1.649 ммоль) в ОСЕ (3.30 мл) добавляли Эсохо-Р1иог® (1.520 мл, 8.25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли ТРА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (ЬС контроль). Через 12 ч реакцию завершали, и смесь экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии ОЗСО. ЗЮ2 24 г, градиент 100:0 до 0:100 гексан/ЕЮАс), чтобы получить метил 4-амино-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиколинат (336 мг, 1.365 ммоль, 83% выход) в виде оранжевого масла. ЕЗ!МЗ т/ζ 245 ([М-Н]-); !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.06 (5, 1Н), 4.59 (5, 2Н), 3.97 (5, 3Н), 3.88 (5, 3Н), 1.98 (ί, 1=18.7 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -89.99.
Пример 56. Получение 4-амино-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиколиновой кислоты (соединение
82)
К раствору метил 4-амино-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиколината (0.229 г, 0.930 ммоль) в ТНР (2.325 мл) и МеОН (2.325 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1.395 мл, 2.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (ЬС контроль). Через 4 ч реакционную смесь окисляли 2н. раствором НС1 (2 мл) и затем концентрировали (на роторном вакуумном испарителе). Полученное твердое вещество белого цвета растворяли в ΌΜΕ и нескольких каплях воды и очищали посредством препаративной НРЬС (обращено-фазная ВЭЖХ, С18 колонка), чтобы получить 4-амино-6(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиколиновую кислоту (188 мг, 0.810 ммоль, 87% выход) в виде оранжевого масла. ЕИМЗ т/ζ 208; !Н ЯМР (400МГц, СЭС13) δ 6.86 (5, 1Н), 6.71 (бб, 1=17.6, 10.9 Гц, 1Н), 5.98 (бб, 1=17.6, 1.0 Гц, 1Н), 5.42 (бб, 1=10.9, 1.0 Гц, 1Н), 4.45 (5, 2Н), 3.97 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н); 13С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ 165.94, 152.06, 148.02, 143.34, 141.60, 136.73, 118.02, 108.63, 61.49,52.84.
Пример 57. Получение этил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-(метилтио)пиколината (соединение 88)
К раствору (Е)-метил 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-(((метилсульфонил)окси)имино)1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксилата (200 мг, 0.44 ммоль) в ЭМЗО (1.4 мл) добавляли К2СО3 (181 мг, 1.3 ммоль), сопровождая тиометилатом натрия (93 мг, 1.3 ммоль). Через 10 мин реакцию останавливали 1 М раствором НС1, и затем реакционную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органические фазы промывали соляным раствором, сушили Ыа2ЗО4, фильтровали и очищали посредством хроматографии с силикагелем, элюируя 30% ЕьО в пентане с получением на выходе твердого вещества коричневого цвета (56 мг, 34%): температура плавления 93-94°С; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7.67 (бб, 1=8.6, 7.7 Гц, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.11 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.47 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.96 (б, 1=0.9 Гц, 3Н), 2.30 (б, 1=1.7 Гц, 3Н), 1.43 (ί, 1=7.1 Гц, 3Н); ЕЗИМЗ т/ζ 369 ([М-Н]-).
Пример 58. Метил 3-амино-6-(4-хлорфенил)-4-(метиламино)пиколинат (соединение 86)
К раствору (Е)-метил 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)имино)-1,4,5,6тетрагидропиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0.254 ммоль) в ЭМЗО (2 мл) добавляли 2 М метанамин в ТНР (0.8 мл, 1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 30 мин и затем разбавляли Н2О. Продукт выбрасывало из раствора, и его собирали в воронку Бюхнера и сушили под вакуумом, чтобы получить твердое вещество коричневого цвета (49 мг, 66%): температура плавления 178-200°С; !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.88 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.39 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.95 (5,
- 42 028844
1Н), 5.39 (5, 1Н), 4.07 (5, 1Н), 3.98 (5, 1Н), 2.98 (ά, 1=5.1 Гц, 1Н); Εδ!\1δ т/ζ 292 ([М+Н]+), 290 ([М-Н]-). Пример 59. Метил 3-амино-6-(4-хлорфенил)-4-(диметиламино)пиколинат (соединение 87)
К раствору (Е)-метил 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)имино)-1,4,5,6тетрагидропиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0.254 ммоль) в БМ8О (2 мл) добавляли 2 М диметиламина в ТНР (0.8 мл, 1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 30 мин и затем разбавляли Н2О. Полученную смесь экстрагировали Εΐ^, сушили, концентрировали и очищали посредством хроматографии с силикагелем, элюируя 20% ΕΐΟАс в пентане, чтобы получить твердое вещество коричневого цвета. (45 мг, 58%): температура плавления 153-154°С, 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7.85 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.39 (ά, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.34 (5, 1Н), 6.06 (5, 2Н), 3.98 (5, 3Н), 2.79 (5, 6Н); Εδ^δ т/ζ 306 ([М+Н]+).
Пример 60. Получение этил 4-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-3-((2,2,2-трифторэтил)тио)пиколината (соединение 89)
К раствору (Е)-этил 3-бром-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(((метилсульфонил)окси)имино)-1,4,5,6тетрагидропиридин-2-карбоксилата (200 мг, 0.43 ммоль) в 2,2,2-трифторэтантиола (1.4 мл) добавляли К2СО3 (235 мг, 1.7 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли Н2О, экстрагировали ΕΐΟАс, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остатки очищали посредством хроматографии с силикагелем, чтобы получить твердое вещество желтого цвета (130 мг, 75, 80% чистого, оставшиеся 20% представляли собой этил 3-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-((2,2,2-трифторэтил) тио)пиколинат): !Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.02 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.16 (т, 16Н), 5.20 (5, 2Н), 4.48 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.42 (ц, 1=10.0 Гц, 2Н), 1.44 (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, СБС13) δ -66.36 (5), -113.57 (5); Εδ^δ т/ζ 409 ([М+Н]+), 407 ([М-Н]-).
Пример 61. Получение метил 4-амино-6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-3-(метилтио)пиколината (соединение 93)
Метил 4-амино-6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-3-йодопиколинат (420 мг, 0.99 ммоль) и три-нбутилметилтиостаннан (530 мг, 1.6 ммоль) растворяли в 5 мл сухого БМР. Раствор продували потоком азота в течение 10 мин, обрабатывали бис-(трифенилфосфин)палладий(П) хлоридом (70 мг, 0.01 ммоль) и медьД) йодидом (19 мг, 0.01 ммоль) и нагревали до 100°С. Через 5 ч добавляли дополнительно 350 мг, 1.0 ммоль, станнана, и нагревание продолжали в течение еще 8 ч. После охлаждения смесь перемешивали с 10 мл воды и 50 мл этилацетата и затем фильтровали через пробку из стекловаты, чтобы удалить твердые вещества желтого цвета. Органическую фазу отделяли и перемешивали с 25 мл 10% водного раствора бифторида калия в течение 30 мин. После фильтрации через диатомитовую землю раствор промывали 10 мл воды, 10 мл насыщенного №С1, сушили ^а^ОД и выпаривали. Сырой продукт очищали посредством хроматографии с силикагелем, используя градиент 0-40% этилацетат-гексан. После выпаривания растворителей маслянистый продукт перемешивали с гексаном, чтобы произвести белое твердое вещество, которое собирали путем фильтрации и сушили под вакуумом с получением 260 мг указанного продукта в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 125-126°С; 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.77 (άά, 1=28.9, 9.5 Гц, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 3.99 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СБС13) δ -115.10, -143.40; ΕδΜδ т/ζ 345 ([М+Н]+), 343 ([М-Н]-).
- 43 028844
Пример 62. Получение метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-(метилтио)пиколината (соединение 74)
Метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-йодопиколинат (1.5 г, 4.6 ммоль), три-н-бутилметилтиостаннан (2.5 г, 7.3 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (320 мг, 0.46 ммоль) и медь(1) йодид (90 мг, 0.46 ммоль) объединяли с 15 мл сухого деаэрированного ΌΜΡ и нагревали до 80°С. Через 3 ч добавляли другую часть 2.5 г станнана, и нагревание продолжали в течение 18 ч. После охлаждения смесь перемешивали с 25 мл 10% раствора бифторида калия в течение 20 мин. Гетерогенную смесь перемешивали с 100 мл этилацетата и фильтровали через диатомитовую землю, чтобы удалить творожистые твердые вещества. Отделенную органическую фазу промывали дважды 15 мл воды, 15 мл насыщенного №С1, сушили (Να28Ο3) и выпаривали. Продукт очищали посредством хроматографии с силикагелем, элюируя с градиентом 0-25% этилацетат-^СΜ. Вязкий остаток перемешивали с гексаном, чтобы получить описанный продукт (800 мг) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 75-77°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 5.35 (5, 2Н), 3.96 (5, 3Н), 2.33 (5, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЕ) δ -138.81. ΕΙΜ8 т/ζ 250.
Пример 63. Получение метил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-3(метилтио)пиколината (соединение 94)
Метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-(метилтио)пиколинат (300 мг, 1.2 ммоль), 2-(4-хлор-2-фтор-3метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (450 мг, 1.6 ммоль), фторид цезия (370 мг, 2.4 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (84 мг, 0.12 ммоль) объединяли в 5 мл смеси 1:1 ацетонитрил-вода и нагревали в микроволновом реакторе при 115°С в течение 30 мин. Смесь встряхивали с 30 мл этилацетата и 10 мл воды. Органическую фазу промывали 10 мл насыщенного №С1, сушили (Να28Ο3) и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с силикагелем с градиентом 040% этилацетат-гексан. Вязкий продукт перемешивали с гексаном, чтобы получить описанное соединение (60 мг) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 113-117°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.27-7.24 (т, 2Н), 5.31 (5, 2Н), 3.98 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 3.96 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -127.97, -128.06, -140.43, -140.52. Ε8ΙΜ8 т/ζ 375 ([М+Н]+), 373 ([М-Н]-).
Пример 64. Получение метил 4-амино-3-фтор-5,6'-диметокси-[2,3'-бипиридин]-6-карбоксилата (соединение 75)
Метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколинат (500 мг, 2.131 ммоль), (6-метоксипиридин-3ил)бороновую кислоту (391 мг, 2.56 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П) (78 мг, 0.107 ммоль) и фторид цезия (647 мг, 4.26 ммоль) в виде твердых веществ загружали в трубчатый сосуд. Трубку плотно закрывали и заполняли инертным газом. Твердые вещества затем разбавляли диоксаном (5700 мкл) и водой (1400 мкл). Полученную суспензию нагревали до 85°С в течение 18 ч. Реакционный раствор выливали в соляной раствор. Водную фазу экстрагировали ΕίΟΛα (3 х 25 мл). Объединенные органические слои сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали (флэш-хроматография: силикагель, 5-50% ΕΐΟΑα в гексане 16 СУ; С18 5-100% ΑСN в 42Ο 16 СУ), чтобы получить метил 4-амино-3-фтор-5,6'-диметокси-[2,3'-бипиридин]-6-карбоксилат (186 мг, 0.605 ммоль, 28.4% выход). Ε8ΙΜ8 т/ζ 308 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3.77 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 3.92 (5, 3Н), 6.53 (5, 2Н), 6.95 (άά, 1=8.6, 0.8 Гц, 1Н), 8.10 (άάά, 1=8.6, 2.4, 1.1 Гц, 1Н), 8.58 (ΐ, 1=2.0 Гц, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ -141.20.
- 44 028844
Пример 65. Получение 4-амино-3-фтор-5,6'-диметокси-[2,3'-бипиридин]-6-карбоновой кислоты (соединение 78)
К раствору метил 4-амино-3-фтор-5,6'-диметокси-[2,3'-бипиридин]-6-карбоксилата (100 мг, 0.325 ммоль) в ТНР (1.0 мл), МеОН (1.000 мл) и воде (0.500 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (60 мг, 1.430 ммоль) в виде твердого вещества. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор затем концентрировали под вакуумом до сухого состояния. Полученное твердое вещество суспендировали в Н20, и рН доводили до 3.8, формируя осадок. Суспензию экстрагировали ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические слои сушили над М§804, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4-амино-3-фтор-5,6'-диметокси-[2,3'-бипиридин]-6-карбоновой кислоты (80.1 мг, 0.273 ммоль, 84% выход). Е81М8 т/ζ 294 (М+Н)+ Ή ЯМР (400 МГц, ПМ80^6) δ 3.78 (5, 3Н), 3.92 (5, 3Н), 6.47 (5, 2Н), 6.95 (άά, 1=8.7, 0.8 Гц, 1Н), 8.15 (άάά, 1=8.7, 2.4, 1.1 Гц, 1Н), 8.61 (ί, 1=2.1 Гц, 1Н), 13.02 (5, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ВМ80О δ -141.78.
Пример 66. Получение метил 4-амино-6'-циклопропил-3-фтор-5-метокси-[2,3'-бипиридин]-6карбоксилата (соединение 76)
Метил 4-амино-6-хлор-5-фтор-3-метоксипиколинат (500 мг, 2.131 ммоль) (~90% чистый), (6циклопропилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (417 мг, 2.56 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор палладий(11) (78 мг, 0.107 ммоль) и фторид цезия (647 мг, 4.26 ммоль) загружали в трубчатый сосуд в виде твердых веществ. Сосуд плотно закрывали и заполняли инертным газом. Твердые вещества затем разбавляли диоксаном (5.7 мл) и водой (1.4 мл). Полученную суспензию нагревали до 85°С в течение 18 ч. Реакционный раствор выливали в соляной раствор. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические слои сушили над М§804, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали (флэш-хроматография: силикагель, 5-50% ЕЮАс в гексане 16 СУ; С18 5-100% АСЫ в Н20 16 СУ), чтобы получить метил 4-амино-6'-циклопропил-3-фтор-5-метокси-[2,3'бипиридин]-6-карбоксилат (0.218 г, 0.687 ммоль, 32.2% выход). Е81М8 т/ζ 318 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ80^6) δ 0.99 (ίί, 1=7.6, 2.7 Гц, 4Н), 2.17 (ίί, 1=7.8, 5.1 Гц, 1Н), 3.77 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 6.55 (5, 2Н), 7.42 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 8.00 (άάά, 1=8.2, 2.3, 1.2 Гц, 1Н), 8.77 (ί, 1=2.0 Гц, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц,
ВМ80О δ -141.19.
Пример 67. Получение 4-амино-6'-циклопропил-3-фтор-5-метокси-[2,3'-бипиридин]-6-карбоновой кислоты (соединение 77)
К раствору метил 4-амино-6'-циклопропил-3-фтор-5-метокси-[2,3'-бипиридин]-6-карбоксилата (100 мг, 0.315 ммоль) в ТНР (1.00 мл), МеОН (1.000 мл) и воде (0.500 мл), добавляли гидрат гидроксида лития (65 мг, 1.549 ммоль) в виде твердых веществ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор затем концентрировали под вакуумом до сухости. Полученное твердое вещество суспендировали в Н20, и рН доводили до 4.0, формируя осадок. Суспензию экстрагировали ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические слои сушили над М§804, фильтровали и концентрировали под вакуумом, чтобы получить 4-амино-6'-циклопропил-3-фтор-5-метокси[2,3'-бипиридин]-6-карбоновую кислоту (50.0 мг, 0.165 ммоль, 52.3% выход). Е81М8 т/ζ 304 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ80^6) δ 0.92-1.06 (т, 4Н), 2.17 (ίί, 1=7.8, 5.1 Гц, 1Н), 3.78 (5, 3Н), 6.49 (5, 2Н), 7.42 (άά, 1=8.3, 0.9 Гц, 1Н), 8.05 (άάά, 1=8.2, 2.2, 1.1 Гц, 1Н), 8.81 (ί, 1=2.0 Гц, 1Н), 13.03 (5, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ИМ80^6) δ -141.73.
- 45 028844
Пример 68. Получение 4-амино-5-фтор-3-метокси-6-винилпиколиновой кислоты (соединение 95)
К раствору метил 4-амино-5-фтор-3-метокси-6-винилпиколината (140.0 мг, 0.619 ммоль) в ТНР (1.2 мл), МеОН (1.200 мл), воде (0.600 мл), добавляли гидрат гидроксида лития (78 мг, 1.857 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухости. Полученный остаток разбавляли 2н. НС1 и МеОН. Продукт очищали (С18 10-80% АСN в Н2О 12 СУ), чтобы получить 4-амино-5-фтор-3-метокси-6винилпиколиновую кислоту (79 мг, 0.372 ммоль, 60.2% выход). ΕΜΜδ т/ζ 213 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ^-φ) δ 3.73 (5, 3Н), 5.50 (άά, 1=11.0, 2.2 Гц, 1Н), 6.20 (άά, 1=17.3, 2.2 Гц, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 6.83 (άάά, 1=17.3, 10.9, 1.7 Гц, 1Н), 12.98 (5, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, 1)\18О-сР) δ -145.09.
- 46 028844
Таблица 1
Структуры соединений в примерах
Номер Соединения Структура Получен, как описано в Примере: Предшественник
1 N Н2 Л°' Л о. α'^Ν'γ х о 9 Метил 4,6-дихлор-Зметоксипиколинат
2 ΝΗ, С1'Л’\гДС°'' о 10 Соединение 1
3 о сД/'г о •к 12 Метил 4-ацетамид-6(4-хлор-2-фтор-3метоксифенил)-3гидроксипиколинат
4 О А, Αν СААР ° 12 Метил 4-ацетамид-6(4-хлор-2фторфенил)-3гидроксипиколинат
- 47 028844
5 6 С1 ΥΗ2| Лг° 13 Соединение 3
Ύ <ч Л А. ιΓ -Р 0 А
б ί сИ ч^ Ά тГ ъ ° О-ч 13 Соединение 4
7 Й С1 ч^1 ΥΗ2| л ιΓ о <К 14 Метил 4-амино-6бром-3метоксипиколинат
8 1 Хд ΝΗ Άγ N 'ур ,0 0 19 2-Хлор-6-(4-хлор-2фтор-3метоксифенил)-3(дифторметокси)пири дин-4-амин
- 48 028844
9 Г г νη2 [/У Ν Г°ч сЛ/'р 0 У 19 2-Хлор-6-(4-хлор-2φτορ-3метоксифенил)-3(дифторметокси)пири дин-4-амин
10 ΝΗ, •укХ 0 26 Метил 4-амино-6хлор-5-фтор-Зйодо пи кол ин ат
11 ΝΗ, руЦХ х^Дк.А^он (ΐ Ν γ ρ>ΑΑ θ Ρ Ρ 29 Метил 4-амино-5фтор-3йодопиколинат
12 ΝΗ2 Αγ ν-,Α/χ ο 30 Соединение 10
- 49 028844
13 Ν Η, ΎΛγ ο 31 Соединение 12
14 ΝΗ, | Ρ 32 Соединение 10; (2φτορ-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)триметилси лан
15 ΝΗ, | ιΤνΑγν чЛ(Ар ° 1 Ρ 33 Соединение 10, (2,3дифтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2ди оксабор олан-2ил)фенил)триметилси лан
16 ρ ΪΥ -Дч ο ΐί^Τ Ν'ΊΤ ЧАД 0 1 33 Соединение 10
- 50 028844
17 νη2 0 1 х 34 Соединение 10; (2,5Дифтор-4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)триметилси лай
18 νη2 .___ Д. Л о |Рт Ν п "· ЧЛДС о ^5ι Р 34 Соединение 10; (3фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)триметилси лан
19 р дИ'о ιΡΉ^Ν ιΓθ'' вг-р^р 0 Р 35 Соединение 15
20 ΝΗ, ?Ύ<%τ'Ν ιί°χ ΒΓ4·^? θ 35 Соединение 17
- 51 028844
21 ВГ νη2 л к I о 35 Соединение 14
7 Р N Л о
ΝΗ,
Р,
22 Ос п 35 Соединение 18
Вг ρ υ
νη2|
Р υΥ
23 Л Д. о 36 Соединение 16
Г М 0
νη2.
Р„ Α°
24 г ? Ρ ° 36 Соединение 15
Р
- 52 028844
25 / / О 2=0 ί— 36 Соединение 17
26 ΝΗ2θ ,ЛЛР о 36 Соединение 18
27 / Ζ °ν_ О * 36 Соединение 14
28 νη2 йДа кД'уи ιΛ^Λρ О Р 42 Соединение 24
- 53 028844
29 °ч Р,. У νη2 Л°' о 37 Соединение 10
ΝΗ,
γ°χ
30 Г Д. о 38 Соединение 29
ί| ЧА Αΐ
II А о
νη2
η АЛ
II ιΆτ ν\°-
31 сГ и о 39 Соединение 10
ΝΗ,
Р^. н Λγ<<
II гГ'^т
32 СГ о о 39 Соединение 10
Р
- 54 028844
33 о С1 ] ΝΗ2| х^т° Р ° 40 Соединение 10
νη2
Р гЧ°"
34 „АД .т, О 40 Соединение 10
Р
<4
νη2
Р 1 „оч
35 н 40 Соединение 10
II Ν т°х
Р, ди 0
Р- Р
νη2
Р.
ιΓΝ'
36 ГАД о 40 Соединение 10
- 55 028844
37 νη2 ιγαΑλ у? о °ν-ο 40 Соединение 10
38 νη2 л Д. Д о [Г^г Ν ιΓ ρΆ^Αρ ° Р Р Р 40 Соединение 10
39 N н2 г-АОуч С|ЛЛР о 40 Соединение 10
40 ΝΗ, | ρ>Αργ ° Р 40 Соединение 10
- 56 028844
41 Ж ι Г. А о 40 Соединение 10
I Ъ> Ν ιΓ о
ΝΗ,
1у_, кхк
42 ΊΓ 40 Соединение 10
л Ν^γ°-
-С < Р О
Ж
Р уС°.
А\°-
43 С1^ Т ° 40 Соединение 10
ΝΗ2|
44 С1 сгО Л° 1· А о О 41 метал 4-амино-ббром-5-хлор-Зметоксипиколинат
- 57 028844
45 νη2 Гук,<% Ρ<Ν<ίΎΟΗ εΐ'Α^ρ 0 Α 42 Соединение 5
46 νη2 |Τγ0γΟΗ αΑ> Ο 42 Соединение 7
47 νη2 κΑα с,Л^ 0 42 Соединение 31
48 ΝΗ, αΛΫχ ι<>Α\θΗ сА^Ц 0 Ρ 42 Метил 4-амино-6-(4хлор-2,3дифторфенил)-5фтор-3метоксипиколинат
- 58 028844
49 1 С1 1ч 7 Р N РН 42 Соединение 32
О N А он о
ΝΗ 2
Р Υ .А
50 Ρ^χ о Л 4 х^-ОН О 42 Соединение 35
А
ΝΗ,
Р А
51 сг 1 X N ОН о 42 Соединение 10
ΝΗ,
Р^ А А
52 ί I 1 Л м ΌΗ 0 42 Соединение 36
- 59 028844
53 Ν Η, (ΐ ηρ Ν ΛΧ 0 °\-ο 42 Соединение 37
54 ΝΗ, ιΤγΟγ011 ВгуД ° Ρ 42 Соединение 19
55 ΝΗ2 Ργγ’χ ιτν^Αγθπ ,Λ> ο 42 Соединение 23
56 νη2 |гАХг0Н θ <ϊ ' 42 Соединение 38
- 60 028844
57 νη2 Υγ^ητ0Η С|ААР θ 42 Соединение 39
58 ΝΗ, ρύ\°" 0 42 Соединение 13
59 νη2 'γ-γΥ® вДА-р ° 42 Соединение 20
60 νη2 \Αλ РучДДуОн ДАР о 42 Соединение 25
- 61 028844
61 νη2 42 Соединение 22
62 νη2 ГукЛ Γγ^ητθ" ,ΛΛρ 0 42 Соединение 26
63 ο 77° Υ° С7Ч "ΑΚ \-μ1Хщ 42 Соединение 40
64 С Π ΪΗ\Γ ιΕΥ'^'ύ0 сА^Р ОН 0^ 42 Соединение 9
- 62 028844
65 Ν Η, ГукХ <Υ+ΎΗ ΧΑ ο сЛрр 42 Соединение 33
66 νη2 ЖО αΑγΑρ 0 θ-4 43 Соединение 45
67 А Ε ρ ιΑγ°·'-Αρ 1 Γ Ιί ο ίίΊΓ Ν П Ί С,А> θ 1 44 (А’)-эти.п 3-бром-6-(4хлор-2-фторфенил)-4(((метилсульфонил)ок си )имино )-1,4,5,6тетрагидропиколинат
68 νη2 ρ ρ |Αγ°χΑ'ρ ί: Ν "°Ί _χ Λ 0 1 С|'ЛХ^ 44 (£)-этил 3-бром-6-(4хлор-2-фторфенил)-4(((метилсульфонил)ок си)имино)-1,4,5,6тетрагидропиколинат
- 63 028844
69 СГ Р^. 1 XX N Н, АХ 0 40 Соединение 10
70 || Ν Η, Р Р -Ψ"ν-4-°η 42 Соединение 67
II СЮ О
71 Р^ 1 гГ^г νη2 Ал ν\οη 42 Соединение 69
сг ХДР о
мн2
Р. АХ\
72 -- -А^О N 'к 42 Соединение 93
сг кх ОН
Р
- 64 028844
73 Е СГ νη2 42 Соединение 74
ΑιΥ ,,Χ> он
νη2
Е Υί /Υ метил 4-амино-6-
74 СГ Υ. N χ 4) 62 хлор-5-фтор-З-
Н3С X йодопиколинат
ΝΗ,
Е^_ п ΑγΥ
75 II "Ν<||χ0'4' 64 Соединение 10
II,С® 3 и <ί> N 0
νη2
Μχ
76 Ν ϊ°" 66 Соединение 10
Л X у—< N Ο
- 65 028844
77 νη2 67 Соединение 76
π. X ΥΥ "Ύ:>Η 0
гх V/ Ν Τ Ί Υ Υ N
νη2
Ρχ ϊιΥ >Υ
78 Ν ,ΟΗ 65 Соединение 75
ΥΥ 1 Γ1 Ν ο
νη2
Κ Π '<Υ
79 Μ ι -Λ Ν ,ΟΗ 65 Соединение 80
СГ V 0
С1
νη2
Ρ ιΥ '<Υ
80 ΥΥΥ Ν -ΥΥ 66 Соединение 10
СГ γγ ο
С1
- 66 028844
81 ρ^ρ мнку < <?к N к ук 0 55 метил 6-ацетил-4[бис(третбутоксикарбонил)ами но]-3метоксипиридин-2карбоксилат
νη2
ку к
82 56 Соединение 81
х. к· ч ,,οιι
N
рх Р 0
νη2
о метил 4-амино-6-(1-
ку
83 I 52 гидроксиэтил )-3-
•к -А. -ок η
N V \ метоксипиколинат
Р 0
νη2
ку к
84 I 53 Соединение 83
Чк. X Дч >^он
N
Р 0
- 67 028844
85 А Α ί о / 45 Метил 4-амино-6бром-3метоксипиколинат
<<< 'ν Π 0 Ά
86 "Υ Αα ίί Ν γ<Α 58 (Е)-метил 3-хлор-6-(4хлорфенил)-4(((метилсульфонил)ок си)имино)-1,4,5,6-
сг 0 тетрагидропиридин-2карбоксилаг
87 АА ЪГ Αα ίί Ν ΧΝ γ<Α 59 (Е)-метил 3-хлор-6-(4хлорфенил)-4(((метилсульфонил)ок си)имино)-1,4,5,6-
сг АА 0 тетрагидропиридин-2карбоксилат
(Е)-метил 3-хлор-6-(4-
νη2 хлор-2-фтор-З-
Р Αα Α метоксифенил )-4-
88 1 о, сг ΊιΑ АА 3ί Ν γ°η 0 1 57 (((метилсульфонил )ок си)имино)-1,4,5,6тетрагидропиридин-2карбоксилат
- 68 028844
89 νη2 лЛ Ж Α 60 (Е)-этил 3-бром-6-(4хлор-2-фторфенил )-4(((метилсульфонил)ок си )имино )-1,4,5,6тетрагидропиридин-2карбоксилат
ΝΗ,
Λ метил 4-амино-6-(4-
91 ρΑΧ Λ) 28 хлор-3 -фторфенил )-5 -
у <Κ фторпиколинат
Ρ
ΝΗ, метил 4-[бис(трет-
92 Ахч к А. Ж эх 48 бутоксикарбонил )ами но]-6-формил-3-
τ Ν π метоксипиридин-2-
Ρ 0 карбоксилат
ΝΗ;
χΑ /X
93 [Α| 61 Соединение 91
αΥγ^ Α
Ρ
ΝΗ |
Υ Λ
94 Αχ 63 Соединение 74
αΎ^ X
νη2
95 χΑγΧ ά,Α Ж. .он ^-- Ν X 68 Соединение 12
Ο
- 69 028844
Таблица 2
Аналитические данные для соединений из табл. 1
Номер Соединения Внешний вид Температура плавле ния (°с> Ε8ΙΜ81 т/ζ *Н ЯМР (напряженность поля, растворитель)δ Другой ЯМР (напряженность поля, растворитель) 8
1 Белое твердое вещество 78-79 ΕΙΜ8 т/ζ 216 (400 МГц, СОСЬ) 6.76 (5, 1Н), 4.84(5, 2Н), 3.95 (в, ЗН), 3.87 (5, ЗН)
2 Белое твердое вещество 119-121 ΕΙΜ3 т/ζ 250 (400 МГц, СОСЕ) 5,04 (5, 2Н), 3.97 (5, ЗН), 3.93 (5, ЗН)
3 Желтое масло 383 <[М+НП (400 МГц, СОСЕ) 8.93 (ά,7 = 1.6 Гц, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.56 (άά, 4= 8.5, 7 7 Гц, 1Н), 7.23 (άά,7 = 8.6, 1.7 Гц, 1Н), 4.01 (з, ЗН), 3.99 (ά, 7= 1.0 Гц, ЗН), 3.98 (а, ЗН), 2.29 (а, ЗН)
4 Желтое масло 353 ([М+Н?) (400 МГц, СОСЕ) 8.96 (ά, 7 = 1.5 Гц, 1Н), 7.99 (а, 1Н), 7.89(1,7=8.4 Гц, 1Н), 7.23 (άάά, 7 = 8.4, 2.1,0.6 Гц, 1Н), 7.19 (άά, 7 = 10.7, 2.0 Гц, 1Н), 4.02 (5, ЗН), 3.99 (5, ЗН), 2.29 (з, ЗН)
5 Не совсем белое твердое вещество 114-118 341 ([м+нп, 339 ([М-Н]') (400 МГц, СОСЕ) 7.61 (άά,7=8.5, 7.8 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 7=8.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 7= 2.1 Гц, 1Н), 4.54 (б,1Н), 3.98 (к, 2Н), 3.96 (ά,7 = 0.8 Гц, 2Н), 3.92 (а, 2Н)
- 70 028844
б Белое твердое вещество 139-144 311 ([М+Н]+) (400 МГц, СОСЬ) 7.96 (1,7= 8.5 Гц, 1Н), 7.25 (4,7= 1.3 Гц, 1Н), 7.22 (44,7 = 2.0, 0.6 Гц, 1Н), 7.15 (44, 7 = 11.1, 2.0 Гц, 1Н), 6.07 (5, 2Н), 3.99 (в, ЗН), 3.97 (к, ЗН)
7 Коричневое масло 291 ([ΜΗ]) (300 МГц, СОСЬ) 7.90 -7.81 (т, 2Н), 7.467.36 (т, 2Н), 7.12(5, 1Н), 4.56 (5, 2Н), 4.01 (5, ЗН), 3.92 (8, ЗН)
8 Белое твердое вещество 391 ([м+нп, 389 ([М-Н]-) (300 МГц, СОСЬ) 7.66 (44,7 = 8.6, 7.7 Гц, 1Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 7.22 (4,7= 1,7 Гц, 1Н), 6.72 (1,7=75.1 Гц, 1Н), 4.73 (5, 2Н), 4.46 (ц, 7=7.1 Гц, 2Н), 3.97 (4,7=0.8 Гц, ЗН), 1.42(1,1 = 7.2 Гц, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -79.74,-132.19
9 Белое твердое вещество 162-164 375 ([М-Н]+) (300 МГц, ОМЗОчМ) 7.63 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 6.75(1,7=57 Гц, 1Н), 4.74 (з, 2Н), 3.975 (4,7 = 3 Гц, ЗН)
- 71 028844
10 Пурпурное твердое вещество ΕΙΜ8 т/ζ 234 (400 МГц, СОСЬ) 4.67 2Н), 3.96(3, ЗН), 3.93 6, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -135.15(8)
11 Красное полутвердое вещество 347.81 ([Μ-Н]’) (400 МГц, СОСЬ) 7.83 -7.63 (т, 4Н), 4.89(5, 2Н), 4.08 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, О VI8076)-59.91, -59.93, -59.94, -115.72, -115.75, -140.39
12 Желтая жидкость 227 <[М+Н]+) (400 МГц, СОСЬ) 6.88 (444,7=17.5, 11.1, 1.4 Гц, 1Н), 6.33 (44,7 = 17.5, 1.6 Гц, 1Н), 5.57 (444,7=11.1, 1.6, 0.7 Гц, 1Н), 4.47 (5, 2Н), 3.97 (з, ЗН), 3.91 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -143.2
13 Белое твердое вещество 110.5113.0 ΕΙΜ5 ηι/ζ 228 (400 МГц, СОСЬ) 4.41 (?,.. 2Н), 3.96(5, ЗН), 3.90 (5, ЗН), 2.81 ¢4,7=7.6, 2.7 Гц, 2Н), 1.26 (1,7 = 7.6 Гц, ЗН) Г'С ЯМР (101 МГц, СОСЬ) 146.2, 144.2, 136.8, 136.1, 61.5, 52.7, 25.3, 12.9; ”Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -142.6
- 72 028844
14 Светлорозовое масло 367 ([М+Нр) (400 МГц, СОСЬ) 7.66 (47 = 7.6Гц, 1Н), 7.55 (4 7 = 9.8 Гц, 1Н), 7.46 (41,7=7.6, 5.9 Гц, 1Н), 4.57 (8, 2Н), 3.98 (8, ЗН), 3.96 (8, ЗН), 0.33 (з, 9Н) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -100.72, -140.12
15 Белое твердое вещество 123-125 383.20 ([М-Н]) (400 МГц, СОСЬ) 7.32 (<Ж 7 = 7.6, 5.5, 1.1 Гц, 1Н), 7.20 (<1447=7.7, 4.5, 1.4 Гц, 1Н), 4.60(8, 2Н), 3.98 (5, ЗН), 3.96 (5, ЗН), 0.41-0.28 (т, 9Н) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -127.39, -127.45, -127.46, -137.48, -137.56, -140.78, -140.85, -140.86, -140.92
16 Красное твердое вещество 349.59 ([М+Н]+) (400 МГц, ОМ8О-4) 7.80-7.70 (т, 2Н), 7.63 (4 7 = 8,2 Гц, 2Н), 6.49 (з, 2Н), 3.85(8, ЗН), 3.77 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ5Об?б) -141.15
17 Желтое твердое вещество 137-139 384 ([М]+) (400 МГц, СОСЬ) 7.23 (<147 = 7.9, 5.1 Гц, 1Н), 7.12(447=9.3, 4.0 Гц, 1Н), 4.60 (з, 2Н), 3.97 (з, ЗН), 3.97 (з, ЗН), 0.33 (4 7 =0.8 Гц, 9Н) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -107.12, -121.88, -137.27
- 73 028844
18 Желтое твердое вещество 127-129 367 ([м+нп (400 МГц, СОСЬ) 7.56 (1,7 = 7,2 Гц, 1Н), 7.37 (44,7 = 7 5, 0.7 Гц, 1Н), 7.26 (44,7=10.1,0.8 Гц, 1Н), 4.57 (5, 2Н), 3.97 (5, ЗН), 3.96 (5, ЗН), 0.28 (5, 9Н) 19Г ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -116.17, -137.36
19 Белое твердое вещество 392.06 <[М+Н]+) (400 МГц, ОМ8О-»> 7.67 (444,7=8.3,6.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.40-7.27 (т, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 3.84 (5, ЗН), 3.79(5, ЗН) 19Г ЯМР (376 МГц, ОМ 80¢/6)-131.44, -131.45, -131.46, -131.50, -131.50, -131.51, -131.52, -136.12, -136.14, -136.19, -136.20, -136.22, -136.26, -136.28, -138.65, -138.72
20 Оранжевое твердое вещество 116-118 391 ([М]+) (400 МГц, СОСЬ) 7.40 (4,7 = 6 0, 8.4 Гц, 1Н), 7.37(4,7 = 6.0, 8.4 Гц, 1Н), 4.62 (5, 2Н), 3.98 (5, ЗН), 3.97 (5, ЗН) 19Г ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -113 12, -117.61, -137.22
21 Белое твердое вещество 375 <[М+Н]+), 372 ([М-Н]) (400 МГц, СОСЬ) 7.75 (4,7 =9.6 Гц, 1Н), 7.65 -7.57 (т, 2Н), 4.59(5, 2Н), 3.99 (ε, ЗН), 3.96 (ε, ЗН) 19Г ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -107.19, -139.83
22 Оранжевое вязкое масло 373 ([М]+) (400 МГц, СОСЬ) 7.48 (1,7= 7.8 Гц, 1Н), 7.40 (44,7 = 8.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.34 (44,7=9.4, 1.5 Гц, 1Н), 4.60 (5, 2Н), 3.97 (5, 6Н) 19Г ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -111.54, -137.36
23 Оранжевое твердое вещество 403.61 ([м+нп (400 МГц, ОМ 80-7,,( 7.86 (4,7= 8.5 Гц, 2Н), 7.65-7.53 (т, 2Н), 6.54 (5, 2Н), 3.86 (з, ЗН), 3.77 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8Ой?6) -140.64
- 74 028844
24 Белое твердое вещество ΕΙΜ8 т/ζ 439.33 <[м+н]+) (400 МГц, ЦМ8О-й?б) 7.84- 7.70 (т, 1Н), 7.23 -7,12(т, 1Н), 6.66(5, 2Н), 3.84(5, ЗН), 3.78 <5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ5076) -119.00, -119.06, -136.73, -136.80, -136.81, -136.87, -138 61, -138 69
25 Белое твердое вещество 127-129 439 ([м+нп (400 МГц, СОС1з) 7.54 (44,7 = 8.5, 5.0 Гц, 1Н), 7.32 (44,7=7.6, 5 8 Гц, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3 97 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОС1-.) -100.21, -118.29, -137.17
26 Коричневое твердое вещество 4ес 421 <[м+н]+) (400 МГц, СОС1з) 7.60 (44,7 = 8 2, 1.6 Гц, 1Н), 7.52 (44,7=9.2, 1.6 Гц, 1Н), 7.32 (1,7= 7.8 Гц, 1Н), 4.59 (5, 2Н), 3.97 <5, 6Н) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -111.86, -137.30
27 Липкое оранжевое твердое вещество 421 ([м+нп 420 ([М-Н]-) (400 МГц, СЦСЬ) 7.82 (44,7 = 8.3, 6.5 Гц, 1Н), 7.68 (444,7=9.3, 1.9, 1.1 Гц, 1Η), 7.50 (41,7 = 8.3, 1.7 Гц, 1Н), 4.60(5, 2Н), 3.99 (5, ЗН), 3.96(8, ЗН) 19Г ЯМР (376 МГц, СОС1з) -93,82, -139.71
- 75 028844
2$ Не совсем белое твердое вещество 145-147 425.22 ([М+НП (400 МГц, ОМ8О-®) 13.15(5, 1Н), 7.86-7.71 (т, 1Н), 7.21 (άάά, 7 = 8.3, 6.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.59 (5, 2Н), 3.79(5, ЗН) 19Р ЯМР (376 мгц, ϋΜδΟ®) -119.08, -119.14, -136.61, -136.67, -136.69, -136.75, -139.25, -139.33
29 Желтоватокоричневое твердое вещество 305 «м+нп, 303 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 10.08 (5, 1Н), 8.09 (άά, 7= 8.3, 1.5 Гц, 2Н), 8.03-7.93 (т, 2Н), 4.62 (5, 2Н), 4.00 (5, ЗН), 3.98 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -139 69
30 Не совсем белое твердое вещество 301 ([М+нп 299 ([М-Н]’) (400 МГц, СОСЬ) 7 93 -7.85 (т, 2Н). 7.627.53 (т, 2Н), 4.57(8, 2Н), 3.98 (з, ЗН), 3.96 (а, ЗН), 3.15(5, 1Н) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -139.97
31 Желтоватокоричневое твердое вещество 93-94 311 ([М+нп 309 ([М-Н]-) (400 МГц, ацетон-®) 7.96 (άά, 7= 8.8, 1.4 Гц, 1Н), 7.57-7.49(т, 1Н), 5.93(5, 1Н), 3.92(5, 1Н), 3.91 (5, 1Н)
- 76 028844
32 Розоватое твердое вещество 109-110 ΕΙΜ8 т/ζ 328 (400 МГц, ацетон-4;) 7.93-7.78 (т, 2Н), 7.72 -7.61 (т, 1Н), 5.99(3, 1Н), 3.93 (з, ЗН), 3.92 (з, ЗН)
33 Липкое коричневооранжевое твердое вещество 375 ([М+Н]+), 373 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 7.53 - 7.46 (т, 1Н), 7.29 (41, 7=8.4, 1.1 Гц, 1Н), 6.39 -6.03(т,1Н), 4.61 (з, 2Н), 3.97 (4,7=2.1 Гц, 6Н), 1.85- 1.68 (т, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -113.81, -113.87, -113.90, -113.95, -137.05, -137.14, -175.47, -175.52
34 Не совсем белое твердое вещество 133.5 135.5 360 ([М+НП, 358 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 7.27 -7.21 (т, 2Н), 4.60(3, 2Н), 3.98 - 3.97 (т, 9Н) 'Τ ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -128.8,-137.4
35 Не совсем белое твердое вещество 97-99 343.24 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 8.03 (¢1,7=8.1 Гц, 2Н), 7.76 -7.66(т, 2Н), 4.61(3, 2Н), 3.99 (з. ЗН), 3.97 (4,7 = 3 5 Гц, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -62.71, -140.31
- 77 028844
36 Белое твердое вещество 141-143 295.49 цм+нг), 293.04 ([М-Н]’) (400 МГц. ϋΜδΟ-76) 7.92-7.75 (т, 2Н), 7.32 (1,7=8 9 Гц, 2Н), 6.52 (а, 2Н), 3.86 (5, ЗН), 3.77 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ΟΜδΟ76) -112.76, -141.18
37 Не совсем белое твердое вещество 110-112 321.1 ([М+НП (400 МГц, ОМ8О-7/) 7.38-7.25 (т, 2Н), 7.02 (4,7 = 8.1 Гц, 1Н), 6.45 (в, 2Н), 6.09 (з, 2Η), 3.85 (8, ЗН), 3.76(8, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8О7(,)-140.87
38 Белое твердое вещество 139-141 379.57 цм+нг), 377.49 ([М-Н]’) (400 МГц, ϋΜδΟ-76) 7.75(1,7=7.2 Гц, 1Н), 7.60 (1,7 = 7.2 Гц, 1Н), 6.75 (5, 2Н), 3.85 (5, ЗН), 3.80 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 мгц, ϋΜδΟ76) -59.83(4,7 = 12.5 Гц), -136.46-138.21 (т), -138.55(4,7 = 28.4 Гц), -140.24-141.37 (т)
39 Розовое твердое вещество 120-123 347 ([М+Н]1 346 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 7.42 (άά, 7= 8.9, 6.1 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 7= 8.8, 6.0 Гц, 1Н), 4.63 (з, 2Н), 3.98 (т, 6Н) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -117.4, -120.8, -137.2
- 78 028844
40 Белое твердое вещество 130-132 344 ([М-Н]') (400 МГц, СОСЬ) 9.25 (з, 1Н), 8.43 (4,7=8.2 Гц, 1Н), 7.78 (4,7=8.2 Гц, 1Н), 4.67 (з, 2Н), 4.00 (8, ЗН), 3.98 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -67.96,-140.19, -140.20, -140.21
41 Желтооранжевое твердое вещество 302 ([м+ни, 300 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 8.08 -8.00 (т, 2Н), 7.787.69 (т, 2Н), 4.62 (а, 2Н), 3.99 (5, ЗН), 3.97 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -139.91
42 Желтоватокоричневое твердое вещество 339 ([М+НП, 337 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 7.07 (¢10,7=8.2, 6.4 Гц, 1Н), 675 (44,7= 8.2, 0.6 Гц, 1Н), 6.08 (5, 2Н), 4.56 (5, 2Н), 3.97 (5, ЗН), 3.96 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -137.74, -139.47
43 Коричневое твердое вещество 113-115 372.44 ([М+НП, 370.49 ([М-Н]-) (400 МГц, 0480-0 7.38(44,7=8.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.22 (44,7=8.4, 7.3 Гц, ΙΗ), 6.58(ε, 2Н), 3.84(8, ЗН), 3.78 (к, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ5О76) -120.48, -120.55, -138,35, -138.42
44 Белое твердое вещество 139-141 326.00 ([М-Н]-) (400 МГц, ΟΜ5Ο-7+) 7,60-7.54 (т, 2Н), 7,54 - 7.47 (т, 2Н), 6.68 (з, 2Н), 3.84 (з, ЗН), 3.77 (з, ЗН)
- 79 028844
45 Белое твердое вещество 143-146 345 ([М+НП, 343 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 7.30 (44,7 = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.19(44,7=8.4, 6.8 Гц, 1Н), 4.83 (з, 2Н), 4.07 (з, ЗН), 4.02 (4,7= 1.1 Гц, ЗН) >’Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -128.66, -128.74, -134.93, -135.01
46 Не совсем белое твердое вещество 165 279 ([м+нп, 277 ([ΜΗ]) (300 МГц, ОМЗО-7.) 7.88 (т, 2Н), 7.48 (4,7 = 8.5 Гц, 2Н), 7.18(3, 1Н), 6.30(8, 2Н), 3.70 (з, ЗН)
47 Белое твердое вещество 297 <[М+НП 295 ([М-Н]) (400 МГц, ОМ8О-7.) 13.06(8, 1Н), 7.86(44,7 = 8.6, 1.3 Гц, 2Н), 7.597.51 (т, 2Н), 6.46 (з, 2Н), 3.78 (4,7= 5.5 Гц, ЗН)
4$ Не совсем белое твердое вещество 151 333 ([М+нп 331 ([М-Н]-) (400 МГц, ацетон-7,) 7.58-7.48 (т, 2Н), 6.22 (5, 1Н), 3.97 (з, ЗН)
49 Не совсем белое твердое вещество 137 315 ([М+нп, 313 ([М-Н]-) (400 МГц, ОМ5О-7,) 7.89-7.82 (т, 1Н), 7.72 (4,7 = 4. 9 Гц, 1Н), 6.57 (з, 1Н), 3.78 (з, ЗН)
- 80 028844
50 Белое твердое вещество 135-137 330.234 <[М+Н]+), 329.98 ([М-Н]) (400 МГц, СОСЬ) 7.97 (4,7= 8.1 Гц, 2Н), 7.77 (¢1,7 =8.2 Гц, 2Н), 4.86 (з, 2Н), 4.07 (к, ЗН), 1.67 (8, 1Н) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -62.81, -137.90
51 Не совсем белое твердое вещество 221.46 ([м+нп (400 МГц, ОМ5О-7Л 13.22 (4, 7-68.3 Гц, 1Н), 6.75 (з, 2Н), 3.74(5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ5Ο<&) -137.53 (8)
52 Не совсем белое твердое вещество 149-151 281.8 <[М+Н]+), 279.7 ([М-Н]) (400 МГц, ϋΜΪΟ-ί/,,) 12.97 (5, 1Η), 7.88 (44,7 = 7.6, 5.7 Гц, 2Н), 645 (5, 2Н), 3.78 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ΟΜδΟ-112.85, -141.74
53 Белое твердое вещество 223-225 308.1 ([м+нп (400 МГц, ΟΜδΟ-7,,) 7.32 (4,7 =9.0 Гц, 2Н), 6.97 (4,7 =7.9 Гц, 1Н), 6.06 (в, 2Н), 5.70 (к, 2Н), 3.74 (®, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ8Οй?6) -147.68
54 Белое твердое вещество 375.98 ([М-Н]) (400 МГц, ОМ5О-7„| 7.67 (444,7=8.3,6.3, 1.7 Гц, 1Н), 7 37 (444,7 = 8.6, 69, 1.9 Гц, 1Н), 656(8, 2Н), 3.79(8, ЗН), 3.37(8, 2Н) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜδΟА) -131.62 (444,7 = 22.9, 6.3, 1.7 Гц), -135.83 -13635 (т), -139.80 (4,7 = 27.9 Гц)
- 81 028844
55 Оранжевое твердое вещество 387.87 <[М-Н]) (400 МГц, НЧ8О-Ю 12.99(4, 7= 70.4 Гц, 1Н), 7.96-7.77 (ш,2Н), 7.71-7.54 (т, 2Н), 6.46 (з, 2Н), 3.77 (8, ЗН) >’Р ЯМР (376 МГц, ϋΜδΟ7б) -141.18(3)
56 Белое твердое вещество 133-135 367.2 ([м+нп (400 МГц, ОМ8О-<) 13.14 (4, 7= 72.7 Гц, 1Н), 7.76 (1,7= 7.2 Гц, 1Н), 7.61 (44,7= 19.3, 11.7 Гц, 1Н), 6.66 (з, 2Н), 3.80 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜδΟ76) -59.81 (4, 7 = 12.6 Гц), -137.11 -138.15 (т), -139.22 (4,7 = 29.8 Гц), -140.65 (41,7= 25.2, 12.5 Гц)
57 Белое твердое вещество 153.5155.0 333 ([м+нп, 331 ([м-нп (400 МГц, СОСЬ) 7.36 (44,7 = 8.7, 6,0 Гц, 1Н), 7.30(44,7=9.0, 5.9 Гц, 1Н), 4.86 (з, 2Н), 4.07 (з, ЗН) ”Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -117.2,-120.2, -135.0
58 Белое твердое вещество 148.5150.5 215 ([м+нп (400 МГц, ϋМ80-7,,) 6.26(8, 2Н), 3.71 (з, ЗН), 2.64 (ς4,1 = 7.6, 2.6 Гц, 2Н), 1.15 (1,7= 7.6 Гц, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜδΟ76) -139.6
- 82 028844
59 Желтое твердое вещество 147-148 376 ([М-Н]’) (400 МГц, Г)М8О-7б) 7.88(44,7=9.0, 5.7 Гц, 1Н), 7.59(44,7=8.7, 6.1 Гц, 1Н), 6.58(5, 2Н), 3.78 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, НМ8О±0-113.74, -117.64, -138.88
60 Белое твердое вещество 132-134 425 (]М+Н]+) (400 МГц, ΟΜδΟ-Α) 7.91 (44,7=8.8, 5.1 Гц, 1Н), 7.44 (44,7=8.0, 5.9 Гц, 1Н), 6.57(5, 2Н), 3.78(5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ8Ο±0-101.29, -118.82, -138 86
61 Светлокоричневое твердое вещество 4ес 359 (]М]+) (400 МГц, ϋΜδΟ-7ί) 7.69 (4,7= 9.8 Гц, 1Н), 7.58- 7.47 (т, 2Н), 6.54 (5, 2Н), 3.78 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, НМ8О±0-111.91, -139.22
62 Светлокоричневое твердое вещество 143-145 407 (]М+Н]+) (400 МГц, ПМ8О-7О 7.79 (44,7=9.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.72(44,7=8.1, 1.6 Гц, 1Н), 7.33 (1,7 = 7.9 Гц, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 3.78(5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ5Ο±0-112.65, -139.16
63 Белое твердое вещество 160-162 332 ([М+нп, 330 ([М-Н]-) (400 МГц, ϋΜδΟ-76) 13.19(5, 1Н), 9.17(5, 1Н>, 8.49 (4,7= 8.2 Гц, 1Н), 8.05 (4,7= 8.2 Гц, 1Н), 6.63 (з, 2Н), 3.80 (а, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, НМ8О±0 -66.41, -141.10
- 83 028844
64 Белое твердое вещество 169-171 363 ([М+нп (300 МГц, Г)М5О-7„) 7,62-7.53 (ш, 1Н), 7.42 (44,7 = 8.7, 1.6 Гц, 1Н), 7.16(4,7= 1.8 Гц, 1Н), 7.02 (1,7= 73.4 Гц, 1Н), 6.70 (з, 2Н), 3.92(4,7 = 0.8 Гц, ЗН)
65 Коричневое твердое вещество 361 ([М+нп, 359 ([М-Н]-) (400 МГц, ОМ5О-7,,) 7.58 (1,7= 7.8 Гц, 1Н), 7.50 (4,7= 8.4 Гц, 1Н), 6.56(8, 2Н), 6.17(44,7 = 19.8,6.4 Гц, 1Н), 3.79 (з, ЗН), 1.73 (44,7 = 23.1, 6.6 Гц, ЗН) 19Г ЯМР (376 МГц, ϋΜδΟ¢4)-114.32, -114.37, -114.39, -114.44, -139.01, -139.09, -172.70, -172.75
66 Белое твердое вещество 118 436 ([м+нп, 434 ([М-Н]-) (400 МГц, аиетон-7п) 7.56- 7.49 (т, 2Н), 7.43 -7.27 (т, 5Н), 5.98 (з, 2Н), 5.40 (з, 2Н), 3.97 (4,7= 1.1 Гц, ЗН), 3.85 (з, ЗН)
67 Не совсем белое твердое вещество 123-125 393 ([М+нп, 391 ([М-Н]-) (300 МГц, СОСЬ) 8.00 (1,7= 8.5 Гц, 1Н), 7.23 (т, ЗН), 7 15(44,7 = 11.1,2.0 Гц, 1Н), 4.59 (з, 2Н), 4.46 (т, 4Н), 1.44(1,7=7.1 Гц, ЗН)
68 Желтоватокоричневое твердое вещество (300 МГц, СОСЬ-) 7.99 (44,7=11.9,5.1 Гц, 1Н), 7.25-7.11 (т, ЗН), 6.13 (0,7 = 55.0, 3.9 Гц, 1Н), 4.74 (4,7= 80.7 Гц, 2Н), 4.47(0,7 = 12.3, 6.2 Гц, 2Н), 4.27(14,7 = 13.9, 3 9 Гц, 2Н), 1.44(1, 7=7.1 Гц, ЗН)
69 Не совсем белое полутвердое вещество 329.0 ([м+нп (400 МГц, ΟΜδΟ-ίί’ΰ ) 7.62-7.51 (т, 2Н), 7.42 (44,7 = 8.3, 1 9 Гц, 1Н), 6,60 (з, 2Н), 3.84(5, ЗН), 3,78 (з, ЗН) 19Г ЯМР (376 МГц, ОМ8О76) -112.06, -112.14, -138.59, -138,67
- 84 028844
70 Слабокоричневое твердое вещество 365 ([м+нп, 363 ([М-Н]) (300 МГц, 0480-(1,,) 7.95 (¢,7 = 8.6 Гц, 1Н), 7,55 (44,7= 11.3, 2.0 Гц, 1Н), 7.40(44,7 = 8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.24(4, 7= 1.9 Гц, 1Н), 6.34 (8, 2Н), 4.56 (η, 7 =9.0 Гц, 2Н)
71 Белое твердое вещество 315.47 ([М+НП, 313.99 ([М-Н]-) (400 МГц, СОСЬ) 7.62 -7.54 (го, 2Н), 7.42 (44, 7=8.2, 2.0 Гц, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 3.78 (8, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) -107.18, -107.26, -134.44, -134.52
72 Не совсем белое твердое вещество 168-170 331 ([М+нп (400 МГц, ЭМ8О) δ 13.38(5, 1Н), 7.81 (4,1 = 11.1 Гц, 1Н), 7.73 (з, 2Н), 6.92 (5, 2Н), 2.26 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ8Ο) δ -115.93,-143.45
73 Белое твердое вещество 176-178 237 «м+нп, 235 ([М-Н]’) (400 МГц, ϋΜ8Ο) δ 13.58(8, ΙΗ), 7.13(8, ΙΗ), 2.23 (з, 2Η) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ3Ο) δ -140.08
74 Белое твердое вещество 75-77 ΕΙΜ3 т/ζ 250 (400 МГц, СОС13) δ 5.35 (в, 2Н), 3.96 (з, ЗН), 2.33 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) б -138.81
- 85 028844
75 308 ([Μ+нп (400 МГц, ΰΜ 80-46) δ 3.77 (з, ЗН), 3.86(5, ЗН), 3.92 (з, ЗН), 6.53 (з, 2Н), 6.95 (44,1 = 8.6, 0.8 Гц, 1Н), 8.10 (444,1 = 8.6, 2.4, 1.1 Гц, 1Н), 8.58(1, 1 = 2.0 Гц, 1Н) 19Г ЯМР (376 МГц, НМ8О46)5-141.20
76 318 ([Μ+нп (400 МГц, ϋΜδΟ-46) 5 0.99 (11,1 = 7.6, 2.7 Гц, 4Н), 2.17 (И, 1 = 7.8, 5 1 Гц, 1Н), 3.77(8, ЗН), 3.86 (з, ЗН), 6.55 (5, 2Н), 7.42 (4,1 = 8.9 Гц, 1Н), 8.00 (444,1 = 8.2, 2.3, 1.2 Гц, 1Н), 8.77(1,1 = 2.0 Гц, 1Н) 19Г ЯМР (376 МГц, ОМ8О46)5-141.19
77 304 ([м+нп (400 МГц, ϋΜδΟ-46) δ 0.92- 1.06(т, 4Н), 2.17 (11,1 = 7.8, 5.1 Гц, 1Н), 3.78 (з, ЗН), 6.49 (з, 2Н), 7.42 (44,1=8.3, 0.9 Гц, 1Н), 8.05 (444,1 = 8.2, 2.2, 1.1 Гц, 1Н), 8.81 (1, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 13.03 (з, 1Н) 19Г ЯМР (376 МГц, ϋΜ8Ο46)5-141.73
- 86 028844
78 294 <[М+Н]+) (400 МГц. ОМ8О-46) 5 3.78 (з, ЗН), 3.92 (8, ЗН), 6.47 (5, 2Н), 6.95 (44,1 = 8.7, 0.8 Гц, 1Н), 8.15 (444,1 = 8.7, 2.4, 1.1 Гц, 1Н), 8.61 (1,1 =2.1 Гц, 1Н), 13.02 (з, 1Н) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8О46)5-141 78
79 331 <[М+Н]+) (400 МГц, ϋΜδΟ-46) δ 3.78 (з, ЗН), 6.54 (з, 2Н), 7.76 (4,1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.84 (4(,1 = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 8.07 (4,1=1.8 Гц, 1Н), 13.10(5, 1Н) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8О46)5-140.72
80 331 <[М+Н]+) (400 МГц, ОМ8О-46) δ 3.78 (з, ЗН), 3.87 (з, ЗН), 6.61 (з, 2Н), 7.70-7.88 (т,2Н), 7.95 -8.05 (т, 1Н) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜδΟ46)5-140.26
81 Оранжевое масло 245 ([М-Н]) (400 МГц, СОСЬ) 5 7.06 (з, 1Н), 4.59(3, 2Н), 3.97 (з, ЗН), 3.88 (з, ЗН), 1.98 (1,7 = 18.7 Гц, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) 5 -89.99
82 Оранжевое масло 231 ([М-Н]') (400 МГц, ϋΜδΟ) δ 6.99 (з, 1Н), 6.50 (5, 2Н), 3.70 (з, ЗН), 1.89(1,7 = 19.1 Гц, ЗН) 19Р ЯМР (376 мгц, ϋΜδο> δ -87.92
- 87 028844
83 Белое твердое вещество 227 ([М-Н]’) (400 МГц, СОСЬ) δ 6.91 (£, 1Н), 5.59 (4ψ7 = 47.6,6.3 Гц, 1Н), 453 (8, 2Н), 3.97 (5, ЗН), 3.87 (5, ЗН), 1.62 (44,7 = 24.6, 6.4 Гц, ЗН) 19Г ЯМР (376 МГц, СОС13) 5 -176.20
84 Оранжевое твердое вещество 213 ([М-Н]') (400 МГц, ОМЗО) б 9.06 (з, 1Н), 6.82(5, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 5.49 (4ч, 7 = 47.7, 6.3 Гц, 1Н), 3.69 (8, ЗН), 2.51 (4,7=24.0 Гц, 1Н), 1,52(44,7 = 24.5, 6.4 Гц, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ8Ο) б -171.64
85 Желтое масло ΕΙΜ3 ηνζ 208 ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) б 6.86 (з, 1Н), 6.71 (44,7=17.6, 10.9 Гц, 1Н), 5.98(44,7 = 17.6, 1.0 Гц, 1Н), 5.42 (44,7=10.9, 1.0 Гц, 1Н), 4.45 (з, 2Н), 3,97 (з, ЗН), 3.87 (8, ЗН) 13С ЯМР (101 МГц, СОС13) б 165.94, 152.06, 148.02, 143.34, 141.60, 136.73, 118.02, 108.63, 61.49, 52.84
86 Коричневое твердое вещество 178-200 292 <[М+Н]+) (300 МГц, СОСЬ) б 7.88 (4,7=8 4 Гц, 1Н), 7.39(4,7=8.5 Гц, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 5.39 (з, 1Н), 4.07(3, 1Н), 3.98 (5, 1Н), 2.98 (4,7 = 5.1 Гц, 1Н)
- 88 028844
87 Коричневое твердое вещество 153-154 306 <[М+Н]+) (300 МГц. СОСЬ) 5 7.85 (ά, 7 = 8.5 Гц. 2Н), 7.39 (а, 7 =8.7 Гц. 2Н), 7.34 (з, 1Н), 6.06(з, 2Н), 3.98 (з, ЗН), 2.79 (з, 6Н)
88 Коричневое твердое вещество 93-94 369 ([М-Н]) (300 МГц, СОСЬ) δ 7.67 (аа, 7=8.6, 7.7 Гц, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.11 (±7 = 1.9 Гц, 1Н), 5.16(3, 2Н), 4.47 (ц, 7=7 1 Гц, 2Н), 3.96 (4,7 = 0.9 Гц, ЗН), 2.30 (а, 7= 1.7 Гц, ЗН), 1.43 (1,7 = 7.1 Гц, ЗН)
89 Желтое твердое вещество 409 «м+нп, 407 ([М-Н] ) (400 МГц, СОСЬ) δ 8.02 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.16 (т, 16Н), 5.20(3, 2Н), 4.48 (ф 7= 7.1 Гц, 2Н), 3.42 (Ч,7 = 10.0 Гц, 2Н), 1.44(1,7=7.1 Гц, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОСЬ) δ -66.36,-113.57
91 425 ([М+Н]1 423 ([М-Н] ) (400 МГц, СОС13) б 7.77-7.84 (т,1Н), 7.687.77 (т, 2Н), 6.80 (з, 2Н), 3.88 (5, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8Оаб) δ-140.15,115.85
92 Белое твердое вещество 233 ([М+Н]+) (400 МГц, СОСЬ) δ 7 06 (з, 1Н), 6.54(1,7=55.4 Гц, 1Н), 4.69 (з, 2Н), 3.98 (з, ЗН), 3.90 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) δ -114.65
93 Белое твердое вещество 125-126 345 ([М+нп, 343 ([М-Н]’) (400 МГц, СОС13) δ 7.77 (аа, 1 = 28.9, 9.5 Гц, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 3.99(з, ЗН), 2.35 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) б -115.10,-143.40
94 Белое твердое вещество 113-117 375 ([м+нп, 373 ([М-Н]’) (400 МГц, СОСЬ) б 7.27 -7.24 (т, 2Н), 5.31 (з, 2Н), 3.98 (б, 7= 1.1 Гц, ЗН), 3.96 (з, ЗН), 2.32 (з, ЗН) 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) б -127.97, -128.06, -140.43, -140.52
95 Желтоватокоричневое твердое вещество 213 ([М+НП (400 МГц, ΟΜ8Ο-7.) δ 3.73 (з, зн), 5.50 (аа, 7 = 11.0, 2.2 Гц, 1Н), 6.20 (аа,7=17.3, 2.2 Гц, 1Н), 6.35 (з, 2Н), 6.83 <ааа,7=17.з, ю.9,1.7 Гц, 1Н), 12.98(3, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ϋΜ807б) δ-145.09
1Если нет иных указаний, то данные масс-спектрометрии представляют собой данные тандемной масс-спектрометрии с ионизацей электрораспылением (Е81М8).
- 89 028844
Пример 69. Получение гербицидных композиций.
Следующие иллюстративные композиции, части и проценты представлены по массе (мас.%). Эмульгирующиеся концентраты.
Композиция А
Масс %
Соединение 12 26 2
Полигликоль 26-3 5.2
Неионный эмульгатор-(ди-вторбутил)фенилполи(оксипропилен)блок полимер с оксиэтиленом). Содержание полиоксиэтилена составляет около 12 моль.
АЦсопа1е Р12-20 5 2
(Анионный эмульгатор-кальций додецилбензол сульфонат 60 масс. % активного вещества)
Аготайс 100 63 4
(Ароматический растворитель из ряда
ксилолов)
Композиция В
Масс %
Соединение 66 3.5
5ип£ргау 11Ν (парафиновое масло) 40.0
Полигликоль 26-3 19.0
Олеиновая кислота 1.0
Ароматический растворитель из ряда ксилолов 36.5
Композиция С
Масс %
Соединение 68 13.2
δΐβροη С-65 25.7
ЕЙютееп ΤΖ25 7.7
ЕЙютееп ΤΖ15 18.0
Ароматический растворитель из ряда 35.4
ксилолов
Эти концентраты могут быть разбавлены водой с получением эмульсий подходящих концентраций для подавления роста нежелательных растений.
- 90 028844
Смачивающиеся порошки.
Композиция Р
Масс %
Соединение 46 26,0
Полигликоль 26-3 2.0
ΡοΙνίοηΗ 4.0
Ζβοδγΐ 100 (осажденный гидратированный 17.0 81О2)
Глина Бардена + инертные компоненты 51.0
Композиция Е
Масс %
Соединение 55 62.4
Ροϊγίοη Н (лигносульфонат натрия) 6.0
8е11о§еп НК (нафталинсульфонат 4.0
натрия)
Ζβοδγΐ 100 27.6
Активный ингредиент соединяется с соответствующими носителями, и затем они смешиваются и перемалываются с образованием смачивающихся порошов с прекрасной способностью к смачиванию и образованию суспензий. Путем разбавления этих смачивающихся порошов с водой можно получить суспензии подходящих концентраций для подавления роста нежелательных растений.
Водо-диспергируемые гранулы.
Композиция Г
Масс %
Соединение 48 26.0
ЗеПоееп НК 4.0
Ροϊνίοη Н 5.0
Ζβοδνΐ 100 17.0
Каолинитовая глина 48.0
Активный ингредиент добавляется к кремниевой кислоте, которая затем смешивается с другими ингредиентами и перемалывается в порошок. Этот порошок агломерируется с водой и просеивается, чтбы получить гранулы размером от 10 до +60 меш. Путем диспергирования этих гранул в воде можно получить суспензии подходящих концентраций для подавления роста нежелательных растений.
Гранулы.
Композиция О
\УТ%
Соединение 58 5.0
Се1е1отМР-88 95.0
Активный ингредиент смешивается с полярным растворителем, таким как Ν-метил пирролидинон, циклогексанон, гамма-бутиролактон и другими, с носителем Се1е1от МР 88 или другими подходящими носителями. Полученные гранулы могут применяться вручную, с помощью механизма для нанесения гранул, с помощью самолета и другими способами для подавления роста нежелательных растений.
Композиция Н
Масс %
Соединение 28 1.0
Ροϊνίοη Н 8.0
Кека1 В А 77 2.0
Стеарат цинка 2.0
Глина Бардена 87.0
Все материалы смешиваются и измельчаются в порошок, затем добавляется вода, и эта смесь перемешивается до тех пор, пока не образуется паста. Смесь пропускается через экструдер с получением гра- 91 028844
нул нужного размера.
Пример 70. Определение активности послевсходовых гербицидов.
Послевсходовые испытания I.
Семена или зерна желаемых видов испытуемых растений вносили в посадочную смесь §ии Ого Ме!го-М1х® 360, которая обычно имела рН от 6,0 до 6,8 и содержание органических веществ около 30%, в пластиковых горшках с площадью поверхности 64 кв.см. При необходимости, для обеспечения хорошего прорастания и здоровья растений, применяли обработку фунгицидами и/или другую химическую или физическую обработку. Растения выращивали в течение 7-21 дней в теплице с приблизительным световым периодом 15 ч, в которой поддерживали температуру около 23-29°С в течение дня и 22-28°С в течение ночи. Питательные вещества и воду добавляли на регулярной основе, а дополнительное освещение обеспечивали посредством потолочных металлогалогенных 1000-ваттных ламп по мере необходимости. Растения использовали для тестирования, когда они достигали стадии первого или второго настоящего листочка.
Взвешенное количество, определенное по самой высокой норме, подлежащей испытанию, каждого тестируемого соединения помещали в 25 мл стеклянный сосуд и растворяли в 4 мл смеси из 97:3 об.ч. ацетона и ИМ§О, чтобы получить концентрированные маточные растворы. Если тестируемое соединение растворялось плохо, смесь нагревали и/или обрабатывали ультразвуком. Полученные концентрированные маточные растворы разбавляли 20 мл водной смеси, содержащей ацетон, воду, изопропиловый спирт, ИМ§О, концентрат растительного масла Л1р1и8 411Р и поверхностно-активное вещество Ττίΐοη® X-155 в объемном отношении 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 для получения растворов для распыления, содержащих самые высокие нормы расхода. Дополнительные нормы расхода получали последовательным разбавлением 12 мл раствора с высокой нормой расхода раствором, содержащим 2 мл смеси 97:3 об.ч. ацетона и ИМ§О, и 10 мл в водной смеси, содержащей ацетон, воду, изопропиловый спирт, ИМ§О, концентрат растительного масла А1р1и8 411Р и поверхностно-активное вещество Ττίΐοη X-155 в объемном соотношении 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02, чтобы получить 1/2Х, 1/4Х, 1/8Х и 1/16Х части от высокой нормы расхода. Требуемые количества соединения базируются на 12 мл применяемого объема при расходе 187 л/га. Композиционные соединения применяли к растительному материалу с помощью потолочного распылителя (МаЫе1 1гаск), оборудованного 8002Е калиброванной насадкой, чтобы подавать 187 л/га над областью применения в 0.503 кв.м при высоте распыления 18 дюймов (43 см) выше средней высоты растения. Контрольные растения опрыскивали таким же образом холостым растворителем.
Обработанные растения и контрольные растения помещали в теплицу, как описано выше, и поливали путем внутрипочвенного орошения, чтобы предотвратить смывание тестируемых соединений. Спустя 14 дней, состояние испытуемых растений по сравнению с растениями, которые не были обработаны, определяли визуально и оценивали по шкале от 0 до 100%, где 0 соответствовал отсутствию повреждений, и 100 соответствовало полному уничтожению растений. Некоторые из тестированных соединений, использованных норм расхода, испытанных видов растений и полученных результатов приведены в табл. 3 и 8.
- 92 028844
Определение послевсходовой гербицидной активности (тест I)
Таблица 3
Визуальное снижение роста (%)- 14 дней после применения
Номер Соединения Норма внесения (§ а|/Ьа) лвитн СНЕАЬ ЕРННЬ ЕСНСС СУРЕ8 ΟΚΥ8Α ΖΕΑΜΧ
1 280 100 100 100 0 0 0 0
2 280 90 90 95 0 0 0 0
3 140 100 100 100 0 0 0 10
4 140 80 100 100 0 0 0 0
5 70 100 100 100 80 20 0 60
6 140 60 100 100 0 20 5 0
7 140 90 100 95 0 0 0 0
8 280 25 30 90 0 0 0 0
10 280 100 100 100 0 0 0 25
11 140 100 100 100 100 50 12 80
12 280 0 70 0 0 0 0 0
13 280 0 90 70 0 0 0 0
19 70 85 100 100 75 90 0 70
20 70 85 100 100 80 50 0 80
21 70 85 100 100 50 70 0 50
22 140 60 100 100 90 50 0 70
23 140 70 100 100 80 100 0 70
24 140 60 65 100 50 100 0 75
25 140 70 90 100 85 100 0 70
26 140 10 90 100 55 50 0 75
27 140 60 90 100 60 100 0 70
28 70 70 100 100 80 40 5 70
30 140 50 100 100 0 100 0 70
31 140 100 100 100 95 100 15 85
32 140 95 100 100 90 100 0 75
33 140 100 100 100 80 100 0 70
34 140 100 100 100 100 100 10 90
35 140 75 100 100 80 100 0 70
36 140 100 100 100 0 100 0 60
37 140 55 100 100 100 100 0 75
38 140 85 90 100 10 50 0 75
39 70 80 100 100 80 100 0 75
40 140 80 100 100 50 100 0 70
41 140 80 100 100 0 100 0 70
42 140 60 90 100 0 10 0 75
43 140 90 100 100 80 50 0 70
44 140 50 100 0 0 100 0 15
45 140 100 100 100 100 100 0 65
46 140 100 100 100 15 0 0 0
47 140 100 100 100 100 100 45 85
48 140 90 100 100 90 100 0 80
49 140 100 100 100 100 100 25 90
50 140 90 90 100 70 100 30 75
51 70 0 90 100 0 0 0 0
- 93 028844
52 140 - 100 100 60 100 0 50
53 140 80 100 0 80 100 15 75
54 70 90 90 100 90 100 5 85
55 132 85 90 100 100 100 10 80
56 140 80 90 100 100 50 10 75
57 70 85 100 100 90 70 0 75
58 280 60 80 65 0 0 0 10
59 70 80 100 100 100 50 5 70
60 70 60 90 100 95 50 15 75
61 140 80 100 100 95 100 10 75
62 140 15 100 100 100 50 8 75
63 140 90 100 100 95 100 50 80
64 280 50 85 95 0 0 0 10
65 140 100 100 100 65 100 0 70
66 140 100 100 100 60 100 0 80
67 280 25 50 35 0 0 0 0
68 180 100 90 100 0 90 0 10
69 70 85 0 100 30 100 0 10
70 280 50 25 100 0 85 0 75
71 70 80 90 100 85 100 0 70
72 140 80 100 100 0 90 30 60
73 140 10 10 50 0 0 0 0
74 140 0 0 0 0 0 0 0
75 140 90 85 85 0 95 0 85
76 140 85 80 97 0 95 0 50
77 140 80 75 95 85 90 65 95
78 70 80 97 80 85 80 50 80
79 70 80 100 95 70 90 15 80
80 70 70 85 90 0 93 0 50
81 140 10 80 60 0 0 0 0
82 140 20 85 80 0 0 0 0
83 140 0 0 0 0 0 0 0
84 140 10 30 0 0 0 0 0
86 280 40 95 50 ΝΤ 0 0 0
87 140 90 90 100 40 90 0 0
88 140 100 100 100 100 60 0 80
89 140 30 70 90 0 0 0 0
92 140 40 95 70 0 0 0 0
93 140 30 90 50 0 0 0 0
94 140 60 85 65 0 0 0 0
95 140 0 60 50 0 0 0 0
АВиТН: канатник теофраста (АЬиШоп ШеорНгакО);
СНЕАЬ: марь белая (СНепоробшт а1Ьит);
ЕРННЬ: пуансеттия дикая (ЕирйогЫа Ье1егорйу11а);
ЕСНСО: куриное просо (ЕсЫпосЫоа сгик-даШ);
СУРЕ8: чуфа (Сурегик екси1еп1ик);
ΟΚУ8А: рис посевной ^гу/а каОуа);
ΖΕАΜX: маис (7еа таук);
д аЬНа: 1 г активного ингредиента на 1 га;
ΝΤ: не испытывали.
Применяя общепринятый пробит-анализ. как описано I. Вегккоп ш 1оигпа1 оГ (Не Лтепсап §1абкбса1 8оае1у. 48. 565 (1953) и Ьу Ό. Ршпеу т "РгоЬй Анализ" СатЬпбде Ишуегкйу Ргекк (1952). приведенные выше данные могут быть использованы для расчета значений ОК20. ОК50 и ОК80. которые определяются как факторы сокращения роста и которые согласуются с эффективной дозой гербицида. необходимого для уничтожения или подавления роста целевого растения на 20. 50 или 80% соответственно.
- 94 028844
Таблица 4
Гербицидная активность различных соединений с селективностью по отношению к кукурузе
Визуальное снижение роста (%) - 14 дней применения после
Номер Соединения Норма применения (2 ίΰ/На) СНЕАЬ лвитн РОЬСО ΖΕΑΜΧ ΤΚΖΑ8
1 280 100 100 100 0 0
140 100 95 95 0 0
70 95 95 100 0 0
35 90 85 100 0 0
17.5 90 40 100 0 0
ОКзо <17.5 10.5 <17.5 >280 >280
ОК50 <17.5 19.4 <17.5 >280 >280
ОКво <17.5 35.9 <17.5 >280 >280
6 140 100 85 100 20 50
70 100 85 100 10 45
35 100 80 ΝΤ 0 15
17.5 100 75 100 0 0
8.75 90 50 0 0 0
ОКго <8.75 <8.75 10.7 132 47.5
ОК.50 <8.75 6.42 12.4 >140 109
СКво <8.75 38.1 14.3 >140 >140
45 140 100 100 100 65 65
70 100 100 100 60 60
35 100 100 100 55 55
17.5 100 100 100 50 20
8.75 90 90 100 50 10
- 95 028844
ОК20 <8.75 <8.75 <8.75 <8.75 14.3
ΟΚ.5ΙΊ <8.75 <8.75 <8.75 12.4 53.5
ОК80 <8.75 <8.75 <8.75 >140 >140
46 280 100 100 100 0 75
140 100 100 100 0 70
70 100 95 100 0 40
35 95 85 90 0 20
17.5 90 80 80 0 15
ок20 <17.5 <17.5 <17.5 >280 27.1
ОК50 <17.5 <17.5 <17.5 >280 91.7
ОК.80 <17.5 19.7 18.6 >280 310
47 140 100 100 100 85 50
70 100 100 100 80 45
35 100 95 100 75 30
17.5 100 95 100 55 15
8.75 90 90 100 40 0
ОК2о <8.75 <8.75 <8.75 <8.75 30.6
ОК50 <8.75 <8.75 <8.75 12.6 98.6
СК.80 <8.75 <8.75 <8.75 74 1 >140
СНΕА^: марь белая (СЬепороФит а1Ьит);
АВиТН: канатник теофраста (АЬиШоп 1ЬеорЬга811);
РОЬСО: горец вьюнковый Ро1удопит сопуо1уи1и8);
ΖΕАΜX: маис (7еа тау8);
ТΗΖАδ: яровая пшеница (ТгШсит ае8Йуит); д аРЬа: 1 г активного ингредиента на 1 га;
ΝΤ: не испытывали.
ОК.20: снижение роста на 20% от роста растения;
ОК.50: снижение роста на 50% от роста растения;
ОК.80: снижение роста на 80% от роста растения.
Пример 71. Оценка предвсходовой гербицидной активности.
Семена испытуемых видов желаемых растений высевали в почвенную основу, полученную путем смешивания суглинистой почвы (43% ила, 19% глины и 38% песка, с рН около 8,1 и содержащую около 1,5% органического вещества) и песка в соотношении 70:30. Почвенная основа содержалась в пластиковых горшках с площадью поверхности 113 кв.см. При необходимости для обеспечения хорошего прорастания и здоровья растения, применяли обработку фунгицидом и/или другую химическую или физическую обработку.
Взвешенное количество, определенное по самой высокой норме, подлежащей испытанию, каждого тестируемого соединения помещали в 25 мл стеклянный сосуд и растворяли в 6 мл смеси из 97:3 об.ч. ацетона и ^ΜδО, чтобы получить концентрированные маточные растворы. Если тестируемое соединение растворялось плохо, смесь нагревали и/или обрабатывали ультразвуком. Полученные маточные растворы разбавляли 18 мл 0.1 об.% водным раствором поверхностно активного вещества Тетееп® 20 с получением растворов для распыления, содержащих самые высокие нормы расхода. Дополнительные нормы расхода получали последовательным разбавлением 12 мл раствора с высокой нормой расхода раствором, содержащим 3 мл смеси 97:3 об.ч. ацетона и ^ΜδО и 9 мл 0.1 об.% водного раствора поверхностно активного вещества Тетееп® 20, чтобы получить 1/2Х, 1/4Х, 1/8Х и 1/16Х части от высокой нормы. Требуемые количества соединения базировались на 12 мл применяемого объема при норме расхода 187 л/га. Композиционные соединения применяли к растительному материалу с помощью потолочного распылителя (Мапбе1 1гаск), оборудованного 8002Е калиброванной насадкой, чтобы подавать 187 л/га над областью применения в 0.503 кв.м при высоте распыления 18 дюймов (43 см) выше поверхности почвы. Контрольные растения опрыскивали таким же образом холостым растворителем.
Обработанные горшки и контрольные горшки помещали в теплицу, в которой поддерживали приблизительно 15-часовой световой период и температуры около 23-29°С в течение дня и 22-28°С в течение ночи. Питательные вещества и воду добавляли на регулярной основе, а дополнительное освещение обеспечивали потолочными металлогалогенными 1000-ваттными лампами по мере необходимости. Воду подавали путем верхнего орошения. Спустя 20-22 дня, состояние испытуемых растений, которые взошли
- 96 028844
и начали расти, по сравнению с состоянием растений, которые не были обработаны, и которые появились и росли, определяли визуально и оценивали по шкале от 0 до 100%, где 0 соответствовал отсутствию повреждений и 100 соответствовало полному уничтожению или отсутствию прорастания. Некоторые из тестированных соединений, использованных норм расхода, испытанных видов растений и полученных результатов приведены в табл. 5.
Таблица 5
Оценка предвсходовой гербицидной активности (тест I)
Визуальное снижение роста (%) - 21 день после применения
Номер Соединения Норма применения, (§ ηί/Ιι,ι) СНЕАЬ АМАНЕ ΕΡΗΗί 8ЕТРА ΖΕΑΜΧ
46 140 95 95 100 100 0
СНΕА^: марь белая (СЬепороФит а1Ьит);
АМАКЕ·: амарант, ширица (АтагапШш геН'оЙехьш);
ΕРНН^: пуансеттия дикая ^ирЬо^а Ьеΐе^οрЬу11а); δΕТΕА: лисохвост, щетинник (δеΐа^^а ГаЬеп);
ΖΕАΜX: маис (7еа тау5);
д аРЬа: граммы активного ингредиента на 1 га.
Пример 72. Оценка послевсходовой листовой гербицидной активности на прямых посевах риса.
Семена или зерна испытуемых видов желаемых растений были посажены в почвенную основу, полученную путем смешивания суглинистой почвы (43% ила, 19% глины и 38% песка, с рН около 8,1, и содержащую около 1,5% органического вещества) и речного песка в соотношении 80:20. Почвенная основа содержалась в пластиковых горшках с площадью поверхности 139.7 см2. При необходимости для обеспечения хорошего прорастания и здоровья растения, применяли обработку фунгицидом и/или другую химическую или физическую обработку. Растения выращивали в течение 10-17 дней в теплице с приблизительным 14-часовым световым периодом, в которой поддерживали температуру около 29°С в течение дня и 26°С в течение ночи. Питательные вещества и воду добавляли на регулярной основе, а дополнительное освещение обеспечивали посредством потолочных металлогалогенных 1000-ваттных ламп по мере необходимости. Растения использовали для тестирования, когда они достигали стадии второго или третьего настоящего листа.
Обработке подвергали соединения 45, 34 и 66. Взвешенные количества определенных соединений помещали в отдельные 25-мл стеклянные сосуды и растворяли в 8 мл смеси из 97:3 об.ч. ацетона и БМ8О, чтобы получить маточные растворы. Если тестируемое соединение плохо растворялось, смесь нагревали и/или обрабатывали ультразвуком. Растворы для нанесения распылением получали путем отбора 4 мл маточного раствора и разбавления его 4 мл смеси 97:3 (объемы) ацетона-^ΜδΟ, и продолжали последовательное разведение для получения 1/2х, 1/4Х, 1/8Х и 1/16Х части от высокой нормы. Растворы для распыления разбавляли до подходящих конечных концентраций путем добавления 8 мл водной смеси 1.875 об.% концентрата растительного масла АдпШех. Окончательные 12-мл растворы для распыления каждый содержал 1.25 об.% концентрата растительного масла АдпДех, 32.3% ацетона и 1.0% БМ8О. Требуемые количества соединений базировались на 12 мл применяемого объема при норме расхода 187 л/га. Растворы для распыления применяли к растительному материалу с помощью потолочного распылителя (МаМе1 1гаск), оборудованного 8002Е калиброванной насадкой, чтобы подавать 187 л/га над областью применения в 0.503 м2 при высоте распыления 18 дюймов (43 см) выше средней высоты растений. Контрольные растения опрыскивали таким же образом холостым растворителем. Обработанные растения и контрольные растения помещали в теплицу, как описано выше, и поливали путем внутрипочвенного орошения, чтобы предотвратить смывание тестируемых соединений. Спустя 3 недели, состояние испытуемых растений по сравнению с состоянием растений, которые не были обработаны, определяли визуально и оценивали по шкале от 0 до 100%, где 0 соответствовал отсутствию повреждений, и 100 соответствовало полному уничтожению растения.
Применяя общепринятый пробит-анализ, как описано I. Вегк5оп ίη 1оигпа1 о£ 1Бе Атепсап δΐаΐ^5ΐ^са1 δο^1\\ 48, 565 (1953) и Ьу Б. Ршпеу ίη "РгоЬБ Анализ" СатЬ^де ИтуегеБу Рге55 (1952), или откладывая на осях координат средние значения и вычерчивая по точкам логарифмическую кривую, для части данных, где наблюдался дозозависимый эффект, используя программу Мюго5ой Εxсе1®, вышеприведенные данные можно было использовать для расчета значений СК50 и СК90, которые определяются как факторы снижения роста, которые соответствуют эффективной дозе гербицида, требуемой для уничтожения или подавления роста 50 или 90% соответственно целевого растения.
Некоторые из норм внесения использованных норм расхода, испытанных видов растений и полученных результатов приведены в табл. 6.
- 97 028844
Таблица 6
Активность гербицидных соединений на посеянном семенами рисе (средняя величина визуального повреждения может представлять данные многих испытаний)
АЕЗЗЕ: Аексйупотепе кепкЫуа З\У.Ь. (копеечник виргинский);
ВКАРР: ВгасЫапа р^урЬу11а (ОКГЗЕВ.) КАЗН (широколистная ветвянка);
СΥР^I: Сурегик йЙТогтв Ь. (сыть вееровидная);
СУРЕЗ: Сурегик екси1епЫк Ь. (чуфа);
СУРГК: Сурегик та Ь. (сыть ирия);
ЕСНСО: ЕсйтосЫоа сгик-даШ (Ь.) Р.ВЕАИУ. (куриное просо);
ЕСНСО: ЕсйтосЫоа со1опит (Ь.) ЬГЫК (ежовник кррестьянский);
ЬЕРСН: ЬерЫсЫоа сйтепк1к (Ь.) КЕЕЗ (китайский лептохвост);
ЗСРШ: Зс1гри8 )ипсо1йек КОХВ. (японский камыш);
ЗЕВЕХ: ЗекЪаЫа ехаКОа (КАР.) СОКУ/КУОВ. (конопля);
ОКУЗА: О^а каНуа "С1еагй1й 171" (рис посевной);
ОКУЗА: Ог^а кайуа "^е11к" (рис посевной); д ае/йа: 1 г эквивалента кислоты на 1 га;
^АА: дни после применения.
Пример 73. Оценка гербицидной активности при водном применении на пересаженном в воду рисесырце.
Семена или зерна целевых видов испытуемых сорных растений выращивали в загрубевшей почве (грязь), полученной путем смешивания нестерилизованной минеральной почвы (28% ила, 18% глины и 54% песка, с рН от около 7.3 до 7.8 и содержанием органического вещества около 1.0%) и воды в соотношении 100 кг почвы к 19 л воды. Полученную грязь распределяли по 250 мл аликвоте в 480-мл неперфорированные пластиковые горшки с площадью поверхности 86.59 см2, оставляя свободной верхнюю часть пространства от 2.5 до 3 см в каждом горшке.
Семена риса сажали в посадочную смесь Зип Ого Ме1гоМ1х 306, которая обычно имела рН от 6,0 до 6,8 и органическое содержание веществ около 30%, в пластиковые лотки. Саженцы на втором или третьем этапе роста листьев пересаживали в 650 мл грязи, содержащейся в 960 мл неперфорированных пластиковых горшках с площадью поверхности 86,59 см2, за четыре дня до применения гербицида.
Пэдди (орошаемую рисовую плантацию) создавали путем заполнения от 2,5 до 3 см свободного пространства горшков водой. При необходимости для обеспечения хорошего прорастания и здоровья растения применяли обработку фунгицидом и/или другую химическую или физическую обработку. Растения выращивали в течение 4-14 дней в теплице приблизительно с 14-часовым световым периодом, во время которого поддерживали температуру около 29°С в течение дня и 26°С в течение ночи. Добавляли удобрения, такие как Октоне (17:06:10, азот:фосфор:калий (№Р:К) + небольшое количество питательных веществ) по 2 г на чашку. Воду добавляли на регулярной основе для поддержания затопления пэдди, и дополнительное освещение обеспечивали потолочными металлогалогенными 1000-ваттными лампами по мере необходимости. Растения использовали для тестирования, когда они достигали стадии второго
- 98 028844
или третьего настоящего листочка.
Для обработки использовали соединения 45, 34 и 66. В случае соединений технических сортов, взвешенное количество, определенное по самой высокой норме, подлежащей испытанию, помещали в отдельный 120-мл стеклянный сосуд и растворяли в 20 мл ацетона для получения концентрированных маточных растворов. Если тестируемое соединение плохо растворялось, смесь нагревали и/или обрабатывали ультразвуком. Полученные концентрированные маточные растворы разбавляли 20 мл водной смеси, содержащей концентрат 2.5 об.% растительного масла Λ§π-άο.\. Применение состояло во введениях соответствующего количества маточного раствора в водный слой пэдди. Контрольные растения обрабатывали таким же образом с использованием холостого растворителя. Весь обрабатываемый растительный материал получал одну и ту же концентрацию ацетона и концентрата растительного масла.
Обработанные растения и контрольные растения помещали в теплицу, как описано выше, и добавляли воду по мере необходимости для поддержания затопления пэдди. Спустя примерно 3 недели, состояние испытуемых растений, по сравнению с состоянием необработанных растений, определяли визуально и оценивали по шкале от 0 до 100%, где 0 соответствовал отсутствию повреждений и 100 соответствовало полному уничтожению растения.
Применяя общепринятый пробит-анализ, как описано ί. Вегк5оп в 1оигпа1 οί 1ке Атспсап 5>1аО5Оса1 8ос1е1у, 48, 565 (1953) и Ό. Ртпеу в "РгоЪк Апа1у515" СатЪ^де Ишуегеку Рге55 (1952), или откладывая на осях координат средние значения и вычерчивая по точкам логарифмическую кривую, для части данных, где наблюдался дозозависимый эффект, с помощью программы Мюго5ой Е\се1®, вышеприведенные данные можно было использовать для расчета значений СК50 и ОК90, которые определяются как факторы снижения роста, которые соответствуют эффективной дозе гербицида, требуемой для уничтожения или подавления роста 50 или 90% целевого растения соответственно.
Некоторые из испытанных соединений, используемые нормы расхода, виды испытуемых растений и полученные результаты приведены в табл. 7 и 8.
Таблица 7
Гербицидная активность соединений в пересаженных рисовых пэдди (средние значения визуальных повреждений могут представлять данные, полученные в нескольких испытаниях)
Средние визуальные повреждения (%) 21 день после применения
Номер Соединения Норма (ё ае/Ка) МООУА ЕСНСС СУРН1 8СР.П ΟΚΥ3Α ‘М202’ ΟΚΥ3Α ‘\Уе11$’
45 140 100 100 100 100 12 7
70 100 100 100 100 0 0
35 100 30 100 93 0 0
175 100 0 100 63 0 0
8.75 100 0 67 10 0 0
ок50 <8.75 38.4 <8.75 16.8 >140 >140
- 99 028844
СтК'Л) <8 75 66.8 14.2 42.4 >140 >140
34 140 100 100 100 100 8 5
70 100 98 100 100 7 0
35 100 90 100 100 0 0
17,5 100 7 100 90 0 0
8,75 100 0 100 67 0 0
ок50 <8.75 25.4 <8.75 <8.75 >140 >140
ОК.9С <8 75 52.9 <8.75 21 1 >140 >140
66 140 100 100 100 100 17 5
70 100 99 100 100 0 0
35 100 86 100 100 0 0
175 100 57 100 98 0 0
8.75 100 6 94 94 0 0
4.38 100 3 48 78 0
2.19 0 0 0 35 0
ок50 <4.38 17.4 4.5 2.8 >140 >140
СЖ.90 <4.38 53.7 8.2 7.1 >140 >140
СΥΡ^I: Суреги5 б1йогт15 Ь. (сыть вееровидная);
ΕСНСС: Εсй^ηοсй1οа сгив-даШ (Ь.) Ρ.ΒΕΑϋΥ. (куриное просо);
\1ОО\’А: Μο^^οι^ νад^ηа1^5 (ΒυΚΜ.Γ.) С.РКБ8Ь ех Κυ\ΤΙΙ (монохория);
ЗСРКг 8с1гри5 зипсоМе5 ЕОКВ. (японский камыш);
ООТ8А: О^а 5а1туа "М202" (рис посевной);
ОК-ΥδΑ: О^а 5а1гуа "^е115" (рис посевной);
д ае/йа: 1 г эквивалента кислоты на 1 га;
ЭАА: дни после применения.
Таблица 8
Гербицидная активность соединений в пересаженных рисовых пэдди (средние значения визуальных повреждений
могут представлять данные, полученные в нескольких испытаниях)
Средние визуальные повреждения (%) 21 день после применения
Номер Соединения Норма (§ ае/На) ивы ЬЕРСН ЕСНОК СУРКО ΡΙΜΜΙ
66 70 100 100 95 100 100
35 100 16 89 100 100
17.5 100 0 21 100 73
8.75 100 0 8 100 36
4.38 100 0 0 65 10
2 19 0 0 0 0
СК.50 <4.38 40.9 21.2 <4.38 10,3
ОК.90 <4.38 71.2 59.0 7.2 29,7
СΥΡΚ.О: Суреги5 го1ипби5 Ь. (пурпуровый циперус);
ΕСНОΚ.: Εсйтοсй1οа сги5-даШ Р.В. νπΓ. οιγζοΐ^5 (¥А8.) ОН\\Т (ежовник обыкновенный); ΠΜΜΕ Р1тЬп51уЙ5 тШасеа (Ь.) ¥АНЬ (д1оЬе Рппдеги5Й);
^ΕРСН: Ьер1осй1оа сйтеп515 (Ь.) ΝΕΕ8 (китайская лептохлоя);
ЬГОЭи: Ыпбегта биЫа (Ь.) ΡΕΝΝΕΕΕ (воробьиное просо);
ООТ8А: Огу^а 5аΐ^νа"'Μ202" (рис посевной);
ОΚΥ8Α: О^а 5а1гуа "^е115" (рис посевной);
д ае/йа: 1 г эквивалента кислоты на 1 га;
ЭАА: дни после применения.
- 100 028844
1. Соединение формулы А

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    в которой О представляет собой С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкокси, БК3 или ΝΚ,'Κ.2;
    X представляет собой Н или галоген;
    Υ представляет собой Р, С1, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 галоалкенил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 галоциклоалкил или Аг;
    Аг представляет собой фенильную группу или пиридин, замещенные от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, формила, С1-Сб алкила, С3-С7 циклоалкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкокси, С2-С4 алкоксиалкила, С2-С6 алкилкарбонила, С1-С6 алкилтио, С1-С6 алкилсульфинила, С1-С6 алкилсульфонила, С2-С4 алкенилокси, С2-С4 алкинилокси, С2-С4 алкенилтио, С2-С4 алкинилтио, С1-С6 галоалкила, С3-С7 галоциклоалкила, С2-С6 галоалкенила, С2-С6 галоалкинила, С1-С6 галоалкокси, С2-С4 галоалкоксиалкила, С2-С6 галоалкилкарбонила, С1-С6 галоалкилтио, С1С6 галоалкилсульфинила, С1-С6 галоалкилсульфонила, С3-С6 триалкилсилила, С2-С4 галоалкенилокси, С2С4 галоалкинилокси, С2-С4 галоалкенилтио, С2-С4 галоалкинилтио, -ОСН2СН2-, -ОСН2СН2СН2-, -ОСН2О-,
    -ОСН2СН2О-, -С(О)ОК3, -С(О)ХК3К4, -СН'\С)1К
    -Б1К4С(О)К3
    -ЫК4С(О)ОК3, -\'1УС(О)\'К;1У или -ΝίΊΥΝΚΊΥ
    -ΝΉ2
    -ΝΗΊΥ.
    -ΝΚΌΚ3.
    -ЫК4БО2К3
    К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С6 алкил или С1-С6 ацил;
    К3 представляет собой С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
    К4 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 галоалкил;
    где указанное соединение, относительно группы карбоновой кислоты формулы А, представляет собой С1-С6 алкиловый сложный эфир или бензиловый сложный эфир,
    при условии, что (а) Υ принимает вышеуказанные значения, когда О представляет собой БК3 или Ν^Ά; (Ь) О принимает вышеуказанные значения, когда Υ представляет собой Аг и Аг представляет собой пара-замещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный в других положениях заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген или С1-С6 алкокси.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором О представляет собой С1-С4 алкокси или С1-С4галоалкокси.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором О представляет собой БК3 или Ν^Ά.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором О представляет собой С1-С4 алкокси.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором О представляет собой метокси.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Н или Р.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором Υ представляет собой Аг.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором Аг представляет собой пара-замещенный фенил, который необязательно дополнительно замещен в других положениях.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором Аг представляет собой пара-замещенный фенил.
  10. 10. Соединение по п.8, в котором Аг представляет собой пара-замещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный 1-2 заместителями в других положениях.
  11. 11. Соединение по п.8, в котором Аг представляет собой пара-замещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный 3-4 заместителями в других положениях.
  12. 12. Соединение по п.8, в котором Аг представляет собой пара-замещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный в других положениях галогеном или С1-С6 алкокси.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором:
    a) О представляет собой метокси,
    b) X представляет собой Н или Р,
    c) Υ представляет собой пара-замещенный фенил, необязательно дополнительно замещенный в других положениях,
    ά) К1 и К2 независимо представляют собой Н.
  14. 14. Соединение, выбранное из
    - 101 028844
    - 102 028844
    - 103 028844
    - 104 028844
    - 105 028844
  15. 15. Гербицидная композиция, содержащая гербицидно эффективное количество соединения по п.1 и сельскохозяйственно приемлемое вспомогательное средство или носитель.
  16. 16. Способ борьбы с нежелательной растительностью, включающий контактирование с раститель- 106 028844
    ностью или местом ее произрастания или внесение в почву или воду для предотвращения появления нежелательной растительности гербицидно эффективного количества соединения по п.1.
EA201490134A 2011-06-30 2012-06-29 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенные)пиколинаты и их применение в качестве гербицидов EA028844B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161502888P 2011-06-30 2011-06-30
PCT/US2012/044970 WO2013003740A1 (en) 2011-06-30 2012-06-29 3-alkoxy, thioalkyl and amino-4-amino-6-(substituted)picolinates and their use as herbicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490134A1 EA201490134A1 (ru) 2014-11-28
EA028844B1 true EA028844B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=47391234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490134A EA028844B1 (ru) 2011-06-30 2012-06-29 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенные)пиколинаты и их применение в качестве гербицидов

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8754229B2 (ru)
EP (1) EP2725903B1 (ru)
JP (2) JP6147252B2 (ru)
KR (1) KR102108222B1 (ru)
CN (1) CN103763923B (ru)
AR (1) AR086819A1 (ru)
AU (1) AU2012275201B2 (ru)
BR (1) BR102012016297A8 (ru)
CA (1) CA2839627C (ru)
CL (1) CL2013003714A1 (ru)
CO (1) CO6852094A2 (ru)
EA (1) EA028844B1 (ru)
ES (1) ES2795438T3 (ru)
MX (1) MX2013015322A (ru)
PT (1) PT2725903T (ru)
UA (1) UA113412C2 (ru)
WO (1) WO2013003740A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2861872C (en) * 2011-12-30 2020-09-15 Jossian Oppenheimer Methods of isolating (4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenyl)boronates and methods of using the same
PL2967057T3 (pl) * 2013-03-15 2019-05-31 Dow Agrosciences Llc Nowe karboksylany 4-aminopirydyny i 6-aminopirymidyny jako herbicydy
MY184855A (en) * 2013-03-15 2021-04-27 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
US9113629B2 (en) * 2013-03-15 2015-08-25 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
US9637505B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
JP5663710B1 (ja) * 2013-03-18 2015-02-04 オリンパスメディカルシステムズ株式会社 処置具
MX2016002923A (es) 2013-09-05 2017-01-19 Dow Agrosciences Llc Metodos para producir arenos borilados.
TW201625354A (zh) 2014-06-16 2016-07-16 陶氏農業科學公司 用於製備氧硼基化芳烴之方法
TWI689251B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與合成生長素除草劑及/或生長素轉運抑制劑的協同性雜草控制
TWI694770B (zh) 2014-09-15 2020-06-01 美商陶氏農業科學公司 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物（二）
TWI685302B (zh) 2014-09-15 2020-02-21 美商陶氏農業科學公司 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物
TWI689252B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與乙醯乳酸合成酶（ａｌｓ）抑制劑的協同性雜草控制
EP3193607A4 (en) 2014-09-15 2018-05-02 Dow AgroSciences LLC Synergistic weed control from applications of pyridine carboxylic acid herbicides and photosystem ii inhibitors
GB201604969D0 (en) * 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2017162522A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Syngenta Participations Ag Herbicides
CA3028949C (en) 2016-06-27 2020-10-27 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyridine-based compound including isoxazoline ring and use thereof as herbicide
WO2021199799A1 (ja) 2020-03-31 2021-10-07 大日本印刷株式会社 真空成形用化粧シート、化粧材の製造方法、化粧材
CN115057845B (zh) * 2022-06-14 2024-05-03 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种阿贝西利的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4288599A (en) * 1979-03-09 1981-09-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Process for producing pyridine derivatives having a trifluoromethyl group at β-position thereof
US4832729A (en) * 1986-06-14 1989-05-23 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivatives and herbicidal compositions
US6297197B1 (en) * 2000-01-14 2001-10-02 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinates and their use as herbicides
US6784137B2 (en) * 2001-07-30 2004-08-31 Dow Agrosciences Llc 6-aryl-4-aminopicolinates and their use as herbicides
US7314849B2 (en) * 2006-01-13 2008-01-01 Dow Agrosciences Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
US20110034738A1 (en) * 2002-03-15 2011-02-10 Detlef Pauluth Process for the preparation of ring compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571775A (en) 1994-07-11 1996-11-05 Dowelanco N-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-sulfonamide herbicides
ES2279817T3 (es) * 2000-01-14 2007-09-01 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinatos y su uso como herbicidas.
UA82358C2 (ru) 2003-04-02 2008-04-10 Дау Агросайенсиз Ллс 6-алкил или фенил-4-аминопиколинаты, гербицидная композиция, способ борьбы с нежелательной растительностью
UA81177C2 (ru) 2003-08-04 2007-12-10 Дау Агросайєнсіз Ллс 6-(1,1-дифторалкил)- 4-аминопиколинаты и их использование в качестве гербицидов
US20050176767A1 (en) 2003-10-30 2005-08-11 Laval Chan Chun Kong Pyridine carboxamide and methods for inhibiting HIV integrase
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
WO2006062979A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 E.I. Dupont De Nemours And Company Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives
WO2006112828A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Scios, Inc. Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
WO2007020936A1 (ja) 2005-08-17 2007-02-22 Daiichi Sankyo Company, Limited 抗真菌作用二環性複素環化合物
AU2007204887B2 (en) 2006-01-13 2011-06-23 Corteva Agriscience Llc 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides
JP2007204458A (ja) 2006-02-06 2007-08-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌作用三環性複素環化合物
BRPI0816075A2 (pt) 2007-08-30 2015-02-24 Dow Agrosciences Llc 2-(fenil substituído)-6-amino-5-alcóxi, tioalcóxi e aminoalquil-4-pirimidinacarboxilatos e seus usos como herbicidas
EP2327694B1 (en) * 2007-10-02 2013-07-24 Dow AgroSciences LLC Substituted 4-amino-picolinic acids and their use as herbicides
US8252938B2 (en) 2009-06-08 2012-08-28 Dow Agrosciences, Llc. Process for the preparation of 6-(aryl)-4-aminopicolinates
US8598086B2 (en) 2009-06-08 2013-12-03 Dow Agrosciences, Llc. 3-halo-(arly)-4-iminotetrahydropicolinates and their use as herbicides
TWI537252B (zh) * 2011-01-25 2016-06-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4288599A (en) * 1979-03-09 1981-09-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Process for producing pyridine derivatives having a trifluoromethyl group at β-position thereof
US4832729A (en) * 1986-06-14 1989-05-23 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivatives and herbicidal compositions
US6297197B1 (en) * 2000-01-14 2001-10-02 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinates and their use as herbicides
US6784137B2 (en) * 2001-07-30 2004-08-31 Dow Agrosciences Llc 6-aryl-4-aminopicolinates and their use as herbicides
US20110034738A1 (en) * 2002-03-15 2011-02-10 Detlef Pauluth Process for the preparation of ring compounds
US7314849B2 (en) * 2006-01-13 2008-01-01 Dow Agrosciences Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
JP6334025B2 (ja) 2018-05-30
JP6147252B2 (ja) 2017-06-14
EA201490134A1 (ru) 2014-11-28
AU2012275201B2 (en) 2016-05-12
EP2725903B1 (en) 2020-04-15
WO2013003740A1 (en) 2013-01-03
BR102012016297A2 (pt) 2013-07-02
CO6852094A2 (es) 2014-01-30
MX2013015322A (es) 2014-01-31
EP2725903A1 (en) 2014-05-07
KR20140040251A (ko) 2014-04-02
ES2795438T3 (es) 2020-11-23
UA113412C2 (xx) 2017-01-25
US20150133301A1 (en) 2015-05-14
BR102012016297A8 (pt) 2018-07-31
CN103763923B (zh) 2016-08-17
PT2725903T (pt) 2020-06-30
CL2013003714A1 (es) 2014-10-10
CA2839627C (en) 2021-01-19
KR102108222B1 (ko) 2020-05-08
AR086819A1 (es) 2014-01-22
CN103763923A (zh) 2014-04-30
AU2012275201A1 (en) 2014-02-20
EP2725903A4 (en) 2015-06-24
JP2017141252A (ja) 2017-08-17
US8754229B2 (en) 2014-06-17
US9518018B2 (en) 2016-12-13
US20130005574A1 (en) 2013-01-03
JP2014523432A (ja) 2014-09-11
CA2839627A1 (en) 2013-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028844B1 (ru) 3-алкокси, тиоалкил и амино-4-амино-6-(замещенные)пиколинаты и их применение в качестве гербицидов
JP6867370B2 (ja) トリアゾール誘導体、その中間体および殺真菌剤としてのそれらの使用
RU2566760C2 (ru) Сложные арилалкиловые эфиры 4-амино-6-(замещенный фенил)пиколинатов и 6-амино-2-(замещенный фенил)-4-пиримидинкарбоксилатов и их применение в качестве гербицидов
CN107205399B (zh) 作为杀真菌剂的吡啶酰胺
CA2981379A1 (en) Novel 5-substituted imidazole derivatives
RU2556000C2 (ru) 6-амино-2-замещенные-5- винилсилилпиримидин-4-карбоновые кислоты и сложные эфиры и 4-амино-6-замещенные-3-винилсилилпиридин-пиколиновые кислоты и сложные эфиры как гербициды
JP2012528108A (ja) 殺菌剤としての置換キナゾリン
EA024330B1 (ru) Гербицидные соединения
JP2010507609A (ja) 新規ピリダジン誘導体
KR20090039796A (ko) 신규한 피리다진 유도체
KR20140008471A (ko) 살진균 활성을 갖는 티에노-피리미딘 화합물
KR20140102749A (ko) 식물 생장 조절 화합물로서의 스트리고락탐 유도체
EP2984081B1 (en) Novel triazole derivatives
WO2006100038A1 (en) Triazolopyrimidine derivatives useful as fungicides
EA024229B1 (ru) Соединения, регулирующие рост растений
JPS60215674A (ja) トリアゾ−ル又はイミダゾ−ル化合物、その製造法及びそれを含有する殺カビ又は植物生長調節組成物
EA024175B1 (ru) Соединения, регулирующие рост растений
ZA200406466B (en) Siliconated phenyl amides derivatives useful as micro-biocide.
JP2018516236A (ja) 殺有害生物剤および植物成長調節剤としてのトリアゾール誘導体
KR20090073252A (ko) 신규한 피리다진 유도체
CA2974467A1 (en) 2-oxo-3,4-dihydroquinoline compounds as plant growth regulators
JP2010510997A (ja) アミジニルフェニル化合物の殺菌性混合物
EP2984080B1 (en) Novel triazolinthione derivatives
JP2004528297A (ja) 殺菌剤として使用するためのピロールカルボキシアミド
CN112110894B (zh) 苯基肟衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM