JP6147252B2 - ３−アルコキシ、チオアルキルおよびアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリネート、ならびに除草剤としてのそれらの使用 - Google Patents

３−アルコキシ、チオアルキルおよびアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリネート、ならびに除草剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年６月３０日に出願の米国特許仮出願第６１／５０２，８８８号に基づく特典を請求する。
本発明は、特定の３−アルコキシ、チオアルキルおよびアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリネートおよびこれらの誘導体、ならびにこれらの化合物の除草剤としての使用に関する。
当技術分野では、多数のピコリン酸およびそれらの殺有害生物特性が記載されている。米国特許出願公開第２００５／０１７６７６７号には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）インテグラーゼ阻害薬としての３−置換−４−アミノ−６−置換ピコリンアミドが開示されている。米国特許第６，２９７，１９７号Ｂ２には、３−置換−４−アミノ−６−（置換）ピコリン酸およびそれらの誘導体、ならびに除草剤としてのそれらの使用が開示されている。ＪＰ２００７２０４４５８ＡおよびＷＯ２００７０２０９３６Ａ１には、抗糸状菌剤または抗真菌剤としての用途を有する化合物が開示されている。米国特許第６，７８４，１３７号Ｂ２および７，３１４，８４９号Ｂ２には、６−アリール−４−アミノピコリン酸の部類およびそれらの誘導体、ならびに除草剤としてのそれらの使用が開示されている。米国特許第７，３００，９０７号Ｂ２および７，６４２，２２０号Ｂ２には、２−アリール−６−アミノ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボン酸の部類およびそれらの誘導体、ならびに除草剤としてのそれらの使用が開示されている。３−アルコキシ、チオアルキルおよびアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリネートが、同様の除草活性および除草選択性を示すことが発見されるに至った。
特定の３−アルコキシ、チオアルキルおよびアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリン酸およびそれらの誘導体は、イネ科草本、広葉草本およびカヤツリグサ科草本を含む種々の雑草に対して広範なスペクトルの雑草防除力を有する除草剤である。
本明細書では、式Ａの化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基の農学的に許容される誘導体が提供され、式中、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＳＲ３、またはＮＲ１Ｒ２を表し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、またはＡｒを表し、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ４ＮＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＯＲ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＣＲ４ＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基またはピリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アシルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、式Ｉの化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基の農学的に許容される誘導体であり、式中、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシを表し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、またはＡｒを表し、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ４ＮＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＯＲ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＣＲ４ＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基またはピリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アシルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。
式Ａおよび式Ｉの好ましい化合物は、独立に、Ｑがメトキシを表し、ＸがＨまたはＦを表し、ＹがＡｒを表し、Ａｒが、他にも置換基を有するまたは有さないパラ−置換フェニルを表し、かつＲ１およびＲ２がＨを表す化合物を包含する。
本発明は、除草有効量の式Ａの化合物および該カルボン酸基の農学的に許容される誘導体を、農学的に許容される補助剤または担体との混合物の状態で含む除草組成物を包含する。本発明は、また、植生または植生の所在地、および植生発生前の土壌または水に除草量の化合物を施用することによって、望ましくない植生を枯死させるまたは防除するための、本発明の化合物および組成物の使用方法を包含する。
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、式Ｉ＊の化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基の農学的に許容される誘導体であり、式中、
Ｑは、ＳＲ３またはＮＲ１Ｒ２を表し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、またはＡｒを表し、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ４ＮＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＯＲ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＣＲ４ＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基またはピリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アシルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。
本発明は、また、式ＩＩの化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基のＣ１〜Ｃ１２エステルを包含し、式中
Ｑは、ＨまたはＩを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基を表す。
本発明は、また、式ＩＩＩの化合物：
Figure 0006147252
を包含し、式中
ｎは、１または２であり、かつ
Ｒ９およびＲ１０は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、１〜４つのメチル基で置換されていてもよいエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）橋を表す。
本発明は、また、式ＩＶの化合物：
Figure 0006147252
を包含し、式中
Ｗは、ＢｒまたはＮＨ２を表し、
Ｚは、Ｂｒ、あるいはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基を表し、かつ
Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨＦ２を表す。
本発明は、また、式Ｖの化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基のＣ１〜Ｃ１２エステルを包含し、式中
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基を表す。
本明細書では、式Ａの化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基の農学的に許容される誘導体が提供され、式中、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＳＲ３、またはＮＲ１Ｒ２を表し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、またはＡｒを表し、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ４ＮＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＯＲ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＣＲ４ＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基またはピリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アシルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。
一部の実施形態において、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
一部の実施形態において、Ｑは、メトキシである。
一部の実施形態において、Ｑは、ＮＨ２である。
一部の実施形態において、Ｘは、ＨまたはＦである。
一部の実施形態において、ＹはＡｒである。特定の実施形態において、Ａｒは、他の置換基を有するまたは有さないパラ−置換フェニルを表す。特定の実施形態において、パラ−置換フェニルは、他の置換基を有さない。特定の実施形態において、パラ−置換フェニルは、１つの他の置換基を有する。特定の実施形態において、パラ−置換フェニルは、２つの他の置換基を有する。特定の実施形態において、パラ−置換フェニルは、３つの他の置換基を有する。特定の実施形態において、パラ−置換フェニルは、４つの他の置換基を有する。特定の実施形態において、他の置換基（複数可）は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシである。
一部の実施形態において、Ｑはメトキシを表し、ＸはＨまたはＦを表し、ＹはＡｒを表し、Ａｒは、他の置換基を有するまたは有さないパラ−置換フェニルを表し、かつＲ１およびＲ２はＨを表す。
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、式Ｉの化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基の農学的に許容される誘導体であり、式中、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシを表し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、またはＡｒを表し、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ４ＮＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＯＲ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＣＲ４ＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基またはピリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アシルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。
一部の実施形態において、式Ａの化合物は、式Ｉ＊の化合物：
Figure 0006147252
および該ピコリン酸のカルボン酸基の農学的に許容される誘導体であり、式中、
Ｑは、ＳＲ３またはＮＲ１Ｒ２を表し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、またはＡｒを表し、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ４ＮＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＯＲ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＣＲ４ＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基またはピリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アシルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、かつ
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。
特定の実施形態において、これらの化合物は、ピリジン環の２位にカルボン酸基またはその誘導基；３位にアルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アミノ、またはアミノアルキル基；４位にアミノまたは置換アミノ基；６位に１つの置換基、好ましくはモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換フェニル基またはピリジル基を所持することによって特徴付けられる。ピリジン環の３位にメトキシが存在する化合物が、一般には好ましい。好ましい置換アリール基としては、他の置換基を有するまたは有さないパラ−置換フェニルが挙げられる。
何らかの理論によって拘束されるものではないが、式Ａのカルボン酸は、望ましくない植生を実際に枯死させまたは防除し、概して好ましい化合物であると考えられる。ピコリン酸の酸基が、植物または環境内で酸基に変換され得る関連置換基を形成するように誘導体化されているこれら化合物の類似体は、本質的には同一の除草効果を所持し、本発明の範囲に包含される。したがって、「農学的に許容される誘導体」は、２位のカルボン酸官能基を説明するのに使用される場合、（ａ）活性成分、例えば、本明細書に記載の３−アルコキシ、チオアルキルおよびアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリン酸の除草活性に実質的に影響を及ぼさず、かつ（ｂ）植物または土壌中で、ｐＨに応じて解離または非解離形態で存在する式Ａのピコリン酸へ加水分解、酸化または代謝されまたはされ得る、当技術分野で周知の任意の塩、エステル、アシルヒドラジド、イミデート、チオイミデート、アミジン、アミド、オルトエステル、アシルシアニド、アシルハライド、チオエステル、チオノエステル、ジチオールエステル、ニトリル、または任意のその他の酸誘導体として定義される。カルボン酸の好ましい農学的に許容される誘導体は、農学的に許容される塩、エステルおよびアミドである。一部の実施形態において、農学的に許容される誘導体は、Ｃ１〜８アルキルエステル、またはＣ６〜１２アリールアルキルエステル、例えば、ベンジルエステルである。
適切な塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属から誘導される塩、ならびにアンモニアおよびアミンから誘導される塩が挙げられる。好ましいカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、および式：Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｒ８Ｎ＋のアミニウムカチオン（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が立体的に並立できるとの条件で、それぞれ独立に、水素、あるいはそのそれぞれが１つまたは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル、またはＣ３〜Ｃ１２アルキニルを表す）が挙げられる。さらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の中の任意の２つは、一緒になって、１〜１２個の炭素原子および２個までの酸素または硫黄原子を含む脂肪族二官能性部分を表すこともある。本明細書に記載の化合物の塩は、化合物を、水酸化ナトリウムなどの水酸化金属と、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチルチオプロピルアミン、ビスアリルアミン、２−ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミン、またはベンジルアミンなどのアミンと、あるいはテトラメチルアンモニウムヒドロキシドまたはコリンヒドロキシドなどのテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドと処理することによって調製することができる。アミン塩は、水溶性であり、かつ水をベースにした望ましい除草組成物を調製するのに役立つので、本明細書に記載の化合物の好ましい形態であることが多い。
適切なエステルとしては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアルコール、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルアルコール、Ｃ３〜Ｃ１２アルキニルアルコールまたはＣ７〜Ｃ１０アリール置換アルキルアルコール、例えば、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２−エチルヘキサノール、ブトキシエタノール、メトキシプロパノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール、シクロヘキサノール、または非置換もしくは置換ベンジルアルコールから誘導されるエステルが挙げられる。ベンジルアルコールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。エステルは、ペプチドのカップリングに使用されるような任意のいくつかの適切な活性化剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して、ピコリン酸をアルコールとカップリングさせることによって；トリエチルアミンまたは炭酸リチウムなどの塩基の存在下で、ピコリン酸をアルキルハライドまたはアルキルスルホネートなどのアルキル化剤と反応させることによって；式Ａのピコリン酸の対応する酸クロリドを適切なアルコールと反応させることによって；酸触媒の存在下またはエステル交換により式Ａの対応するピコリン酸を適切なアルコールと反応させることによって、調製することができる。
適切なアミドとしては、アンモニアから誘導される、あるいはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１２アルキニルで単置換もしくは二置換されたアミン、例えば、限定されないが、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチルチオプロピルアミン、ビスアリルアミン、２−ブトキシエチルアミン、シクロドデシルアミン、ベンジルアミン、またはさらなるヘテロ原子を含むもしくは含まない環状もしくは芳香族アミン（例えば、限定されないが、非置換または置換されたアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、テトラゾール、またはモルホリン）から誘導されるアミドが挙げられる。アミドは、式Ａの対応するピコリン酸クロリド、混合無水物、またはカルボン酸エステルをアンモニアまたは適切なアミンと反応させることによって調製することができる。
用語「アルキル」、「アリール置換アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」、ならびに「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」などの派生用語は、本明細書中で使用される場合、それらの範囲内に、非置換または置換された直鎖、分枝鎖および環状部分を包含する。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、１つまたは複数の不飽和結合を含むことを意味する。
用語「アリール」および「アリールオキシ」などの派生用語は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＲ４ＮＯＲ３、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４ＯＲ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＣＲ４ＮＲ３Ｒ４から選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジン基を指す。
具体的に特記しない限り、用語「ハロゲン」は、「ハロ」などの派生用語を含め、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、１個から最大可能数までのハロゲン原子で置換されたアルキルおよびアルコキシ基を指す。
式Ａ、例えばＩおよびＩ*の化合物は、周知の化学的手順を使用して調製することができる。必要な出発原料は、市販されているか、標準的な手順を利用して容易に合成される。
式Ａ、例えばＩおよびＩ*の３−アルコキシ−４−アミノ−６−（置換）ピコリネートは、いくつかの経路で調製することができる。式ＩＩの３−メトキシ−６−クロロピコリネートを、スキームＩのステップａのように、ジクロロメタンなどの非反応性溶媒中で尿素−過酸化水素複合体および無水トリフルオロ酢酸を使用し、０〜２０℃の温度で、対応する式ＩＩＩのピリジンＮ−オキシドに酸化することができる。式ＩＩＩのピリジンＮ−オキシドのクロル化は、スキームＩのステップｂのように、オキシ塩化リンを７０〜１００℃で使用して達成することができ、５，６−および４，６−ジクロロ−３−メトキシピコリネートの１：１混合物が得られ、これらの混合物のクロマトグラフィーにより、式ＩＶの４，６−ジクロロピコリネートが得られる。ステップｃ１において、４−クロロ基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、５０℃で、アジ化ナトリウムで置き換えることができる。生じた４−アジド化合物を、スキームＩのステップｄ１のように、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式Ｉ−Ａの４−アミノピコリネートを得ることができる。式Ｉ−Ａの４−アミノピコリネートのさらなる塩素化を、スキームＩのステップｅのように、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、スルフリルクロリドを用いて完遂して、式Ｉ−Ｂの５，６−ジクロロピコリネートが得られる。
Figure 0006147252
スキームＩＩのステップｆ１において、式Ｖの６−ブロモピコリネート（Ｋｏｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｃら、ＷＯ２００５０４２５２４（２００５年）中に見いだされる手順で合成）を、マイクロ波反応装置中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒、フッ化セシウム、および１，２−ジメトキシエタン−水などの極性プロトン性溶媒混合物の存在下でのボロン酸またはボロン酸エステルを用いる１００℃での鈴木カップリングにより、式ＶＩ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の６−アリールピコリネートに変換することができる。スキームＩＩのステップｇのように、ベンジル基を式ＶＩの化合物から、エチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中、水酸化パラジウム／炭素などの触媒の存在下での水素ガスを用いる水素化分解により除去し、式ＶＩＩ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の３−ヒドロキシピコリネートを得ることができる。ステップｈにおいて、３−ヒドロキシ基を、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中でのトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルとの反応により変換して、式Ｉ−Ｃ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の３−メトキシピコリネートを得ることができる。式Ｉ−Ｃの化合物からの４−アセチル保護基の除去を、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中での塩化アセチルと反応によって完遂して、式Ｉ−Ｄ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の４−アミノピコリネートを得ることができる。式Ｉ−Ｄの４−アミノピコリネートは、また、Ｆｉｅｌｄｓ，Ｓ．Ｃ．らの米国特許第６，２９７，１９７号Ｂ１、２００１年１０月２日のように合成することのできる６−ブロモピコリネートから出発して調製することができる。スキームＩＩのステップｆ２において、マイクロ波オーブン中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒、フッ化セシウム、および１，２−ジメトキシエタン−水などの極性プロトン性溶媒混合物の存在下での式ＶＩＩＩの６−ブロモピコリネートのボロン酸またはボロン酸エステルとの１１０℃での鈴木カップリングにより、式Ｉ−Ｄ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の４−アミノピコリネートが得られる。
Figure 0006147252
スキームＩＩＩのステップｊにおいて、式ＩＸの２−クロロピリジン−３−オールを、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどのブロム化剤を用いてブロム化して、式Ｘの４，６−ジブロモピリジン−３−オールを得ることができる。ステップｋのように、式Ｘの４，６−ジブロモピリジン−３−オールを、マイクロ波反応装置中、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒の存在下での２−クロロ−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノンとの１００℃での反応によって、式ＸＩの３−ジフルオロメトキシ−４，６−ジブロモピリジンに変換することができる。スキームＩＩＩのステップｃ２およびｄ２において、式ＸＩの化合物上の４−ブロモ基を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、６５℃で、アジ化ナトリウムで置き換えることができる。生じる４−アジド化合物を、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式ＸＩＩの４−アミノ−６−ブロモピリジンを得ることができる。スキームＩＩＩのステップｆ３のように、式ＸＩＩの４−アミノ−６−ブロモピリジンを、マイクロ波反応装置中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒、フッ化セシウム、および１，２−ジメトキシエタン−水などの極性プロトン性溶媒混合物の存在下での１１０℃でのボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングによって、式ＸＩＩＩ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の６−アリールピリジンに変換することができる。ステップｌにおいて、式ＸＩＩＩの６−アリールピリジンを、ボンベ反応器中で、エチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒およびトリエチルアミンの存在下に、１０５℃で、一酸化炭素と反応させて、式Ｉ−Ｅ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の６−アリールピコリネートを得ることができる。
Figure 0006147252
スキームＩＶのステップｍにおいて、式ＸＩＶの４，５，６−トリクロロピコリネートを、ディーン−スターク条件下での還流温度でのイソプロピルアルコールおよび濃硫酸との反応により、対応する式ＸＶのイソプロピルエステルに変換することができる。スキームＩＶのステップｎのように、式ＸＶのイソプロピルエステルを、ディーン−スターク条件下にジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、フッ化セシウムなどのフッ素イオン供給源と８０℃で反応させて、式ＸＶＩの４，５，６−トリフルオロピコリン酸イソプロピルを得ることができる。ステップｏにおいて、式ＸＶＩの４，５，６−トリフルオロピコリン酸イソプロピルを、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中、アンモニアなどの窒素供給源を用いてアミノ化して、式ＸＶＩＩの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネートを生成させることができる。スキームＩＶのステップｐのように、式ＸＶＩＩの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネートの６位のフルオロ置換基を、Ｐａｒｒ反応器中、塩化水素／ジオキサンなどの塩素供給源と１００℃で処理することによって、クロロ置換基と交換して、式ＸＶＩＩＩの４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロ−ピコリネートを生成させることができる。ステップｑにおいて、式ＸＶＩＩＩの４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートは、メチルアルコール中、還流温度でのチタン（ＩＶ）イソプロポキシドとの反応によってエステル交換されて、対応する式ＸＩＸのメチルエステルとなる。
Figure 0006147252
スキームＶのステップｒ１において、式ＸＩＸの４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートを、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中、過ヨウ素酸およびヨウ素などのヨウ素化試薬と還流温度で反応させることにより、式ＸＸの３−ヨード−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートに変換することができる。スキームＶのステップｓ１のように、式ＸＸの３−ヨード−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートを、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒の存在下に、炭酸セシウム、ならびに双方とも触媒量のヨウ化銅（Ｉ）および１，１０−フェナントロリンと６５℃で処理して、式Ｉ−Ｆの３−メトキシ−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリン酸を得ることができる。生じる式Ｉ−Ｆのピコリン酸を、塩化水素（ガス）およびメチルアルコールと５０℃で処理することなどによる標準的なエステル化条件を使用して、式Ｉ−Ｇの３−メトキシ−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートに変換することができる。スキームＶのステップｆ４において、マイクロ波オーブン中、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒、フッ化カリウム、およびアセトニトリル−水などの極性プロトン性溶媒混合物の存在下での１１０℃での、式Ｉ−Ｇの３−メトキシ−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートのボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングにより、式Ｉ−Ｈ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の６−アリールピコリネートが得られる。スキームＶのステップｕにおいて、マイクロ波反応装置中、１，２−ジクロロエタンなどの非反応性溶媒中で、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒の存在下での、式Ｉ−Ｇの３−メトキシ−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートのトリブチル（ビニル）スタナンなどのスタナンとの１２０℃での、Ｓｔｉｌｌｅカップリングにより、式Ｉ−Ｉ（ここで、Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、およびハロシクロアルキルである）の６−（置換）ピコリネートが得られる。
Figure 0006147252
スキームＶＩのステップｆ５において、マイクロ波反応装置中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒、フッ化カリウム、およびアセトニトリル−水などの極性プロトン性溶媒混合物の存在下での、式ＸＩＸの３−メトキシ−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートのボロン酸またはボロン酸エステルとの１１５℃での鈴木カップリングにより、式ＸＸＩ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の６−アリールピコリネートが得られる。スキームＶＩのステップｒ２において、式ＸＸＩの６−アリールピコリネートを、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒中での、過ヨウ素酸およびヨウ素などのヨウ素化試薬との還流温度での反応により、式ＸＸＩＩの３−ヨード−６−アリールピコリネートに変換することができる。スキームＶＩのステップｓ２のように、式ＸＸＩＩの３−ヨード−６−アリール−ピコリネートを、メチルアルコールなどの極性プロトン性溶媒の存在下で、炭酸セシウム、ならびに双方とも触媒量のヨウ化銅（Ｉ）および１，１０−フェナントロリンと７０℃で処理して、式Ｉ−Ｊの３−メトキシ−６−アリールピコリン酸を得ることができる。
Figure 0006147252
スキームＶＩＩのステップｖ１において、式ＸＸＩＩの３−ヨード−４−アミノ−５−フルオロ−６−アリールピコリネートを、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒を使用してトリブチルメチルチオスタナンと１００℃でカップリングさせて、式ＸＸＩＩＩ（式中、Ａｒは前に定義した通りである）の３−メチルチオ−４−アミノ−５−フルオロ−６−アリールピコリネートを得ることができる。別法として、スキームＶＩＩのステップｖ２において、式ＸＸの３−ヨード−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートを、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒を使用してトリブチルメチルチオスタナンと１００℃でカップリングさせて、式ＸＸＩＶの３−メチルチオ−４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロピコリネートを得ることができる。スキームＶＩＩのステップｆ６において、式ＸＸＩＶの化合物を、マイクロ波反応装置中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒、フッ化カリウム、およびアセトニトリル−水などの極性プロトン性溶媒混合物の存在下にボロン酸またはボロン酸エステルと１１５℃で反応させて、式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
Figure 0006147252
スキームＶＩＩＩのステップｗ１において、公知の式ＶＩＩＩの４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチル（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｓ．Ｃ．ら、ＷＯ２００１０５１４６８に記載のように調製される）を、ジクロロエタンなどの溶媒中、ビニルトリブチル錫、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒を使用するＳｔｉｌｌｅカップリングにより、式ＸＸＶの６−ビニルピコリネートに変換することができる。ステップｘ１において、アミノ基を、ジクロロエタンなどの溶媒中、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に、式ＸＸＶＩの６−ビニルピコリネート中のビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）基として保護することができる。ステップｙにおいて、ビニル基を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンなどの還元剤の存在下でのオゾン分解により、アルデヒド基に変換して、式ＸＸＶＩＩの６−ホルミルピコリネートを得ることができる。ステップｚにおいて、式ＸＸＶＩＩＩの６−（ジフルオロメチル）ピコリネートは、ワンポットで、まずアルデヒド基をジフルオロメチル基に変換するためにジクロロメタンなどの溶媒中でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）を使用し、続いてトリフルオロ酢酸を使用してカルバメート基を脱保護する２ステップの反応シーケンスで調製することができる。
Figure 0006147252
スキームＩＸのステップｗ２において、式ＶＩＩＩの４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチルを、ジクロロエタンなどの溶媒中、（１−エトキシビニル）トリブチル錫、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒を使用するＳｔｉｌｌｅカップリングにより、式ＸＸＩＸの６−（１−エトキシビニル）ピコリネートに変換することができる。ステップａａにおいて、式ＸＸＸの６−アセチルピコリネートは、式ＸＸＩＸの６−（１−エトキシビニル）ピコリネートをテトラヒドロフランなどの溶媒中、２Ｎ塩酸水溶液で処理することによって調製することができる。ステップｂｂにおいて、ケトン基を、メタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用することによって、式ＸＸＸＩの（１−ヒドロキシエチル）ピコリネート中のアルコール基に還元することができる。ステップｃｃにおいて、式ＸＸＸＩＩの６−（１−フルオロエチル）ピコリネート中のフルオロ基は、ジクロロメタンなどの溶媒中でｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒを使用して導入することができる。式ＸＸＸＩＩＩの６−（１−フルオロエチル）ピコリン酸は、ステップｄｄのように、テトラヒドロフランおよびメタノールなどの溶媒の混合物中で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、メチルエステル基を脱エステル化することによって得ることができる。ステップｘ２において、アミノ基を、ジクロロエタンなどの溶媒中、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、式ＸＸＸＩＶの６−アセチルピコリネート中のビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）基として保護することができる。ステップｅｅにおいて、式ＸＸＸＶの６−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリネートは、ワンポットで、まずジクロロメタンなどの溶媒中でメチルケトン基をジフルオロエチル基に変換するためにｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒを使用し、続いてトリフルオロ酢酸を使用してカルバメート基を脱保護する２ステップの反応シーケンスで調製することができる。酸は、ステップｄｄのように形成することができる。
Figure 0006147252
スキームＸのステップｆｆにおいて、式ＸＸＸＶＩの化合物（ここで、Ａｒは前に定義した通りであり、Ｘはクロロまたはブロモであり、Ｒ１１は酸誘導体である）（Ｒｅｎｇａ，Ｊ．Ｍ．ら、米国特許出願第２０１００３１１９８１号および２０１００３１１５９４号のように合成される）を、溶媒なしで、またはＴＨＦもしくはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオとの反応により変換して、式ＸＸＸＶＩＩ（式中、ＡｒおよびＲ１１は、前に定義した通りであり、Ｑはアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオである）の化合物を得ることができる。
Figure 0006147252
スキームＸＩのステップｇｇにおいて、式ＸＸＸＶＩの化合物を、所望の置換レベルに応じて、メチルアミンまたはジメチルアミンなどの試薬を使用して、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物に変換することができる。
Figure 0006147252
スキームＸＩＩのステップｈｈにおいて、式ＸＸＸＶＩの化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での２，２，２−トリフルオロエタンチオールの添加により、式ＸＸＸＩＸおよびＸＸＸＸのピコリネートの位置異性体混合物（ＸＸＸＩＸ／ＸＸＸＸ ４：１）に変換することができる。
Figure 0006147252
これらの方法のいずれかで得られる本明細書に記載の化合物は、従来の手段で取り出すことができる。典型的には、反応混合物を、塩酸などの酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出する。有機溶媒およびその他の揮発物を蒸留または蒸発により除去して、所望の式Ａの化合物を得ることができ、その化合物を、再結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な手順で精製することができる。
本明細書に記載の化合物は、発生前および発生後の除草剤として有用であることが見出された。それらの化合物は、ある区域の広範なスペクトルの植生を防除するために非選択的（より高い）施用量で、または望ましくない植生を選択的に防除するためにより低い施用量で使用することができる。施用区域としては、望ましくない植生の防除が望ましい牧草地および放牧地、路辺および敷設線路、送電線および任意の工業区域が挙げられる。もう１つの用途が、トウモロコシ、イネおよび穀類などの作物における不必要な植生の防除である。また、それらの化合物を、柑橘類、リンゴ、ゴム、アブラヤシ、森林地などの樹木作物における望ましくない植生を防除するのに使用することができる。通常、発生後に化合物を使用することが好ましい。さらに、通常、化合物を、広範なスペクトルの木本植物、広葉およびイネ科雑草、ならびにカヤツリグサ科草本を防除するのに使用することが好ましい。
とりわけ、定着作物において望ましくない植生を防除するための化合物の使用について述べる。式Ａに包含される化合物のそれぞれは、本発明の範囲に包含されるが、除草活性の程度、作物選択性、および得られる雑草防除のスペクトルは、存在する置換基に応じて変化する。任意の特定の除草効用に適合する化合物は、本明細書中で提供される情報および定型的試験を使用して突き止めることができる。
本明細書中で、除草剤という用語は、植物を枯死させる、植物の生育を防除する、またはそうでなければ植物の生育を有害に変更する活性成分を意味するのに使用される。除草有効量または植生防除量とは、本来の成長、枯死、調節、枯れ、遅延などからの逸脱を含む、有害な変更効果を引き起こす活性成分の量である。植物および植生という用語は、発芽種子、発生した苗、地上および地下の植物部分（シュート、根、塊茎、根茎など）、ならびに定着植生を包含する。
除草活性は、化合物が植物または植物の所在地に、土壌に、または流水もしくは灌漑水に、任意の生育段階でまたは植付けもしくは発生の前に直接的に施用される場合に、本発明の化合物によって提示される。観察される効果は、防除されるべき植物種、植物の生育段階、希釈および噴霧滴の大きさに関する施用パラメーター、固体成分の粒径、使用時の環境条件、使用される具体的化合物、使用される具体的な補助剤および担体、土壌の種類、水質など、ならびに施用される化学薬品の量に依存する。これらのおよびその他の因子を、当技術分野で公知のように調整して、非選択的または選択的除草作用を促進することができる。一般に、本明細書に記載の化合物を、比較的未成熟の望ましくない植生に対して発生後に施用して、最大限の雑草防除を達成することが好ましい。
発生後の施用実施では約１〜約４，０００グラム／ヘクタール（ｇ／ｈａ）の施用量が一般には使用され、発生前施用では約１〜約４，０００ｇ／ｈａの施用量が一般には使用される。より高い指定施用量は、一般に、広範な種類の望ましくない植生の非選択的防除をもたらす。より低い施用量は、典型的には、選択的防除をもたらし、作物の所在地で使用することができる。
本発明の除草剤化合物は、より広範な種類の望ましくない植生を防除するために、多くの場合、他の１種または複数の除草剤と一緒に施用される。他の除草剤と一緒に使用するとき、この特許請求の範囲の化合物は、他の１種または複数の除草剤を配合する、他の１種または複数の除草剤とタンク混合する、または他の１種または複数の除草剤と共に順次的に施用することができる。本発明の化合物と一緒に用いることのできる除草剤の一部として、以下のものが挙げられる：４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ、４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アリドクロール、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック（alorac）、アメトリジオン（ametridione）、アメトリン、アミブジン（amibuzin）、アミカルバゾン（amicarbazone）、アミドスルフロン（amidosulfuron）、アミノシクロピラクロル（aminocyclopyrachlor）、アミノピラリド、アミプロホスメチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロホス、アニスロン（anisuron）、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン（aziprotryne）、バーバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド（beflubutamid）、ベナゾリン（benazolin）、ベンカルバゾン（bencarbazone）、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス（benzadox）、ベンズフェンジゾン（benzfendizone）、ベンジプラム（benzipram）、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル（benzofluor）、ベンゾイルプロップ（benzoylprop）、ベンズチアズロン、ビシクロピロン（bicyclopyrone）、ビフェノックス、ビラナホス（bilanafos）、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル（bromobonil）、ブロモブチド、ブロモフェノキシム（bromofenoxim）、ブロモキシニル、ブロムピラゾン（brompyrazon）、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロール（butenachlor）、ブチダゾール（buthidazole）、ブチウロン（buthiuron）、ブトラリン（butralin）、ブトロキシジム、ブツロン（buturon）、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル（cambendichlor）、カルバスラム（carbasulam）、カルベタミド、カルボキサゾール（carboxazole）クロルプロカルブ（chlorprocarb）、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン（chlomethoxyfen）、クロラムベン（chloramben）、クロラノクリル（chloranocryl）、クロラジホップ（chlorazifop）、クロラジン（chlorazine）、クロルブロムロン（chlorbromuron）、クロルブファム、クロレツロン（chloreturon）、クロルフェナック（chlorfenac）、クロルフェンプロップ（chlorfenprop）、クロルフルラゾール（chlorflurazole）、クロルフルレノール（chlorflurenol）、クロリダゾン、クロリムロン（chlorimuron）、クロルニトロフェン、クロロポン（chloropon）、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル（chloroxynil）、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール（chlorthal）、クロルチアミド（chlorthiamid）、シニドンエチル（cinidon-ethyl）、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド（cisanilide）、クレトジム、クリオジネート（cliodinate）、クロジナホップ、クロホップ（clofop）、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム（cloproxydim）、クロピラリド、クロランスラム（cloransulam）、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン（credazine）、クレゾール、クミルロン、シアナトリン（cyanatryn）、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン（cycluron）、シハロホップ（cyhalofop）、シペルクアット（cyperquat）、シプラジン（cyprazine）、シプラゾール（cyprazole）、シプロミド（cypromid）、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロール（delachlor）、デスメジファム（desmedipham）、デスメトリン（desmetryn）、ジアレート（di-allate）、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラル尿素（dichloralurea）、ジクロルメート（dichlormate）、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロホップ（diclofop）、ジクロスラム、ジエタムクアット（diethamquat）、ジエタチル（diethatyl）、ジフェノペンテン（difenopenten）、ジフェノクスロン（difenoxuron）、ジフェンゾクアット（difenzoquat）、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン（dimefuron）、ジメピペレート、ジメタクロル（dimethachlor）、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−Ｐ、ジメキサノ（dimexano）、ジミダゾン（dimidazon）、ジニトラミン（dinitramine）、ジノフェネート（dinofenate）、ジノプロップ（dinoprop）、ジノサム（dinosam）、ジノセブ、ジノテルブ（dinoterb）、ジフェナミド、ジプロペトリン（dipropetryn）、ジクアット（diquat）、ジスル（disul）、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン（eglinazine）、エンドタール（endothal）、エプロナズ（epronaz）、ＥＰＴＣ、エルボン（erbon）、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン（ethidimuron）、エチオレート（ethiolate）、エトフメセート、エトキシフェン（ethoxyfen）、エトキシスルフロン、エチノフェン（etinofen）、エトニプロミド（etnipromid）、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム（fenasulam）、フェノプロップ（fenoprop）、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン（fenoxasulfone）、フェンテラコール（fenteracol）、フェンチアプロップ（fenthiaprop）、フェントラザミド、フェヌロン（fenuron）、硫酸第一鉄、フラムプロップ、フラムプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム（florasulam）、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート（fluazolate）、フルカルバゾン（flucarbazone）、フルセトスルフロン、フルクロラリン（fluchloralin）、フルフェナセット、フルフェニカン（flufenican）、フルフェンピル（flufenpyr）、フルメツラム、フルメジン（flumezin）、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン（flumipropyn）、フルオメツロン、フルオロジフェン（fluorodifen）、フルオログリコフェン（fluoroglycofen）、フルオロミジン（fluoromidine）、フルオロニトロフェン（fluoronitrofen）、フルオチウロン（fluothiuron）、フルポキサム、フルプロパシル（flupropacil）、フルプロパネート（flupropanate）、フルピルスルフロン（flupyrsulfuron）、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル（fluroxypyr）、フルルタモン（flurtamone）、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン（fosamine）、フリロキシフェン（furyloxyfen）、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリホセート、ハロサフェン（halosafen）、ハロスルフロン、ハロキシジン（haloxydine）、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート（hexaflurate）、ヘキサジノン、イマザメタベンズ（imazamethabenz）、イマザモックス（imazamox）、イマザピック（imazapic）、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル（imazethapyr）、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム（indaziflam）、ヨードボニル（iodobonil）、ヨードメタン、ヨードスルフロン（iodosulfuron）、イオキシニル（ioxynil）、イパジン（ipazine）、イプフェンカルバゾン（ipfencarbazone）、イプリミダム（iprymidam）、イソカルバミド（isocarbamid）、イソシル（isocil）、イソメチオジン（isomethiozin）、イソノルロン（isonoruron）、イソポリネート（isopolinate）、イソプロパリン（isopropalin）、イソプロツロン（isoproturon）、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール（isoxachlortole）、イソキサフルトール、イソキサピリホップ（isoxapyrifop）、カルブチレート、ケトスピラドックス（ketospiradox）、ラクトフェン、レナシル、リヌロン（linuron）、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐ、メジノテルブ（medinoterb）、メフェナセット、メフルイジド（mefluidide）、メソプラジン（mesoprazine）、メソスルフロン（mesosulfuron）、メソトリオン、メタム（metam）、メタミホップ（metamifop）、メタミトロン、メタザクロール（metazachlor）、メタゾスルフロン（metazosulfuron）、メトフルラゾン（metflurazon）、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン（methalpropalin）、メタゾール（methazole）、メチオベンカルブ（methiobencarb）、メチオゾリン（methiozolin）、メチウロン（methiuron）、メトメトン（methometon）、メトプロトリン（methoprotryne）、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルジムロン（methyldymron）、メトベンズロン（metobenzuron）、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン（metsulfuron）、モリネート（molinate）、モナリド（monalide）、モニソウロン（monisouron）、モノクロロ酢酸、モノリニュロン（monolinuron）、モニュロン（monuron）、モルファムクアット（morfamquat）、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン（neburon）、ニコスルフロン、ニピラクロフェン（nipyraclofen）、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン（nitrofluorfen）、ノルフルラゾン、ノルロン（noruron）、ＯＣＨ、オルベンカルブ（orbencarb）、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン（orthosulfamuron）、オリザリン、オキサジアルギル（oxadiargyl）、オキサジアゾン、オキサピラゾン（oxapyrazon）、オキサスルフロン（oxasulfuron）、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン（parafluron）、パラクアット（paraquat）、ペブレート（pebulate）、ペラルゴン酸、ペンディメタリン（pendimethalin）、ペノキススラム（penoxsulam）、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル（pentanochlor）、ペントキサゾン、ペルフルイドン（perfluidone）、ペトキサミド（pethoxamid）、フェニソファム（phenisopham）、フェンメディファム、フェンメディファムエチル、フェノベンズロン（phenobenzuron）、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスルフロン、プロシアジン（procyazine）、プロジアミン（prodiamine）、プロフルアゾール（profluazol）、プロフルラリン（profluralin）、プロホキシジム（profoxydim）、プログリナジン（proglinazine）、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール（propachlor）、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール（propisochlor）、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン（prosulfalin）、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン（proxan）、プリナクロール（prynachlor）、ピダノン（pydanon）、ピラクロニル、ピラフルフェン（pyraflufen）、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン（pyrazosulfuron）、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム（pyribenzoxim）、ピリブチカルブ、ピリクロール（pyriclor）、ピリダフォル（pyridafol）、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック（pyrithiobac）、ピロキサスルホン、ピロキススラム（pyroxsulam）、キンクロラック、キンメラック（quinmerac）、キノクラミン、キノナミド（quinonamid）、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル（rhodethanil）、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロール、セブチラジン（s
ebuthylazine）、セクブメトン（secbumeton）、セトキシジム、シデュロン（siduron）、シマジン、シメトン（simeton）、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン（sulcotrione）、スルファレート（sulfallate）、スルフェントラゾン、スルホメツロン（sulfometuron）、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン（sulglycapin）、スウェップ（swep）、ＴＣＡ、テブタム（tebutam）、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン（tembotrione）、テプラロキシジム、ターバシル、テルブカルブ（terbucarb）、テルブクロル（terbuchlor）、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン（tetrafluron）、テニルクロール、チアザフルロン（thiazafluron）、チアゾピル、チジアジミン（thidiazimin）、チジアズロン（thidiazuron）、チエンカルバゾンメチル（thiencarbazone-methyl）、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル（tiocarbazil）、チオクロリム（tioclorim）、トプラメゾン（topramezone）、トラルコキシジム、トリアファモン(triafamone)、トリアレート（tri-allate）、トリアスルフロン、トリアジフラム（triaziflam）、トリベヌロン（tribenuron）、トリカンバ（tricamba）、トリクロピル、トリジファン（tridiphane）、トリエタジン（trietazine）、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ（trifop）、トリホプシム（trifopsime）、トリヒドロキシトリアジン（trihydroxytriazine）、トリメツロン（trimeturon）、トリプロピンダン（tripropindan）、トリタック（tritac）、トリトスルフロン（tritosulfuron）、ベルノレート（vernolate）、およびキシラクロル（xylachlor）。
本発明の化合物は、一般に、ベノキサコール、ベンチオカルブ（benthiocarb）、ブラシノリド（brassinolide）、クロキントセット（メキシル）、シオメトリニル（cyometrinil）、ダイムロン、ジクロルミド、ジシクロノン（dicyclonon）、ジメピペレート、ジスルホトン、フェンクロラゾールエチル（fenchlorazole-ethyl）、フェンクロリム、フルラゾール（flurazole）、フルキソフェニム（fluxofenim）、フリラゾール、ハーピンタンパク質、イソキサジフェンエチル（isoxadifen-ethyl）、メフェンピルジエチル、ＭＧ１９１、ＭＯＮ４６６０、ナフタル酸無水物（ＮＡ）、オキサベトリニル、Ｒ２９１４８、Ｎ−フェニル−スルホニル安息香酸アミドなどの、既知の除草剤毒性緩和剤と組み合わせて用いて、その選択性を高めることができる。
加えて、本発明の化合物は、遺伝子操作によってまたは突然変異および選抜によって本発明の化合物または他の除草剤に対して耐性または抵抗性をもたせてある多くの作物において、望ましくない植生の防除に用いることができる。さらに、本発明の除草剤化合物は、グリホセート耐性、グルホシネート耐性、ジカンバ耐性、イミダゾリノン耐性、または２，４−Ｄ耐性作物に、グリホセート、グルホシネート、ジカンバ、イミダゾリノン類、または２，４−Ｄと一緒に使用することができる。本発明の化合物は、処理する作物に関して選択的であり、かつ用いられる施用薬量で本発明の化合物によって防除される雑草のスペクトルを補完する除草剤と組み合わせて使用することが一般に好ましい。さらに、本発明の化合物および他の補完的除草剤は、組合せ製剤またはタンク混合物のどちらかとして同時に施用することが一般に好ましい。同様に、本発明の除草性化合物は、アセト乳酸シンターゼ阻害剤に耐性のある作物にはアセト乳酸シンターゼ阻害剤と共に、またはヒドロキシフェニル−ピルビン酸−ジオキシゲナーゼに耐性のある作物には４−ヒドロキシフェニル−ピルビン酸−ジオキシゲナーゼ阻害剤と共に使用することができる。
本明細書に記載の化合物、例えば、式Ａの３−アルコキシ、チオアルキルおよびアミノ−４−アミノ−６−（置換）ピコリネートの化合物を除草剤として直接的に利用することも可能であるが、それらを除草有効量の化合物を少なくとも１種の農学的に許容される補助剤または担体と一緒に含む混合物の状態で使用することが好ましい。適切な補助剤または担体は、とりわけ作物の存在下での選択的雑草防除のために組成物を貴重な作物に施用する際に使用される濃度で、植物毒性であってはならず、かつ本明細書に記載の化合物または組成物のその他の成分と化学的に反応してはならない。このような混合物は、雑草またはそれらの所在地へ直接的に施用するために設計されることができ、あるいは通常施用前にさらなる担体および補助剤で希釈される濃厚物または製剤でよい。それらは、例えば、粉剤、粒剤、顆粒水和剤、または水和剤などの固体、あるいは例えば、乳剤、溶液、エマルションまたは懸濁液などの液体でよい。それらは、また、プリミックスとしてまたはタンクで混合して提供することができる。
本発明の除草性混合物を調製するのに有用である適切な農業用補助剤および担体は、当業者に周知である。いくつかのこれらの補助剤としては、限定されないが、作物用油剤（crop oil concentrate）（ミネラルオイル（８５％）＋乳化剤（１５％））；エトキシル化ノニルフェノール；ベンジルココアルキルジメチル第４級アンモニウム塩；石油系炭化水素、アルキルエステル、有機酸およびアニオン性界面活性剤のブレンド物；Ｃ９〜Ｃ１１アルキルポリグリコシド；エトキシル化アルコールリン酸エステル；エトキシル化天然第１級（Ｃ１２〜Ｃ１６）アルコール；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；メチルでキャップされたポリシロキサン；エトキシル化ノニルフェノール＋尿素硝酸アンモニウム；乳化メチル化種子油；エトキシル化（８ＥＯ）トリデシルアルコール（合成）；エトキシル化（１５ＥＯ）獣脂アミン；ジオレイン酸ＰＥＧ（４００）−９９が挙げられる。
使用できる液体担体としては、水および有機溶媒が挙げられる。典型的に使用される有機溶媒としては、限定されないが、ミネラルオイル、芳香族溶媒、パラフィン系オイルなどの石油留分または炭化水素；ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ココヤシ油、コーン油、綿実油、アマニ油、パーム油、ピーナツ油、サフラワー油、ゴマ油、キリ油などの植物油；上記植物油のエステル；一価アルコールまたは二価、三価の、またはその他の低級多価アルコール（４〜６個のヒドロキシを含む）のエステル、例えば、ステアリン酸２−エチルヘキシル、オレイン酸ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、ジオレイン酸プロピレングリコール、コハク酸ジ−オクチル、アジピン酸ジ−ブチル、フタル酸ジ−オクチルなど；モノ−、ジ−およびポリカルボン酸などのエステルが挙げられる。具体的な有機溶媒としては、トルエン、キシレン、石油ナフサ、作物油、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、酢酸エチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアルキルアミド、ジメチルスルホキシド、液状肥料などが挙げられる。水は、一般に、濃厚物を希釈するための最上の担体である。
適切な固体担体としては、タルク、パイロフィライトクレー、シリカ、アタプルガスクレー、カオリンクレー、キーゼルグール、チョーク、珪藻土、ライム、炭酸カルシウム、ベントナイトクレー、フラー土、綿実殻、小麦粉、ダイズ粉、軽石、木粉、クルミ殻粉、リグニンなどが挙げられる。
本発明の組成物中に１種または複数の界面活性剤を組み込むことが通常望ましい。このような界面活性剤は、有利には、固体および液体組成物中の双方で、特に施用前に担体で希釈されるように設計された組成物において使用される。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性またはノニオン性でよく、乳化剤、湿潤化剤、懸濁化剤として、またはその他の目的のために使用することができる。製剤の技術分野で従来から使用され、かつ本発明の製剤中でも使用できる界面活性剤は、とりわけMcCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual,MC Publishing Corp.,Ridgewood,New Jersey,1998およびEncyclopedia of Surfactants,Vol.I-III,Chemical Publishing Co.,New York, 1980-81中に記載されている。典型的な界面活性剤としては、アルキル硫酸の塩、例えばラウリル硫酸ジエタノールアンモニウム；アルキルアリールスルホン酸塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；アルキルフェノール−アルキレンオキシド付加物、例えばＣ１８エトキシル化ノニルフェノール；アルコール−アルキレンオキシド付加物、例えばＣ１６エトキシル化トリデシルアルコール；石鹸、例えばステアリン酸ナトリウム；アルキルナフタレン−スルホン酸塩、例えばジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸塩のジアルキルエステル、例えばジ（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム；ソルビトールエステル、例えばオレイン酸ソルビトール；第４級アミン、例えばラウリルトリメチルアンモニウムクロリド；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えばステアリン酸ポリエチレングリコール；エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー；モノ−およびジアルキルリン酸エステルの塩；植物または種子油、例えばダイズ油、ナタネ油／キャノーラ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ココヤシ油、コーン油、綿実油、アマニ油、パーム油、ピーナツ油、サフラワー油、ゴマ油、キリ油など；ならびに上記植物油のエステル、とりわけメチルエステルが挙げられる。
しばしば、これらの材料の一部、例えば、植物油または種子油、およびそれらのエステルは、農業用補助剤として、液体担体として、または界面活性剤として互換的に使用することができる。
農業用組成物中で一般的に使用されるその他の補助剤としては、相溶化剤、消泡剤、金属イオン封鎖剤、中和剤および緩衝剤、腐食抑制剤、染料、臭気剤、展着剤、浸透助剤、固着剤、分散剤、増粘剤、凝固点降下剤、抗微生物剤などが挙げられる。組成物は、また、その他の適合性のある成分、例えば、その他の除草剤、植物成長調節剤、殺真菌剤、殺虫剤などを含むことができ、かつ液状肥料、または硝酸アンモニウム、尿素などの固体粒子状肥料担体と共に製剤化することができる。
本発明の除草組成物中の活性成分の濃度は、一般に、約０．００１〜約９８重量パーセントである。約０．０１〜約９０重量パーセントの濃度が、多くの場合に使用される。濃厚物として使用されるように設計された組成物において、活性成分は、一般に、約５〜約９８重量パーセント、好ましくは約１０〜約９０重量パーセントの濃度で存在する。このような組成物は、典型的には、施用前に水などの不活性担体で希釈される。雑草または雑草の所在地に通常施用される希釈済みの組成物は、一般に、約０．０００１〜約１重量パーセントの活性成分を含み、好ましくは約０．００１〜約０．０５重量パーセントの活性成分を含む。
本発明の組成物は、雑草またはそれらの所在地に、通常の地上または空中散粉機、噴霧機、および粒剤施用機を使用して、灌漑または流水に添加して、ならびに当業者に公知のその他の従来の手段で施用することができる。
以下の実施例は、本発明の種々の態様を例示するために提供され、特許請求の範囲に対する限定と解釈してはならない。
一般的注意：フッ素のスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ４００分光計を用い３７６ＭＨｚで取得した。スペクトルは、外部標準としてのトリクロロフルオロメタン（ＣＦＣｌ３）を参照し、典型的にはプロトンをデカップリングして実施した。
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）トリメチルシランの調製
Figure 0006147252
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（５００ミリグラム（ｍｇ）、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、１０ミリリットル（ｍＬ））溶液に、撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５モル（Ｍ） ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン、９００マイクロリットル（μＬ）、２．２ミリモル（ｍｍｏｌ）、１．１当量）を−７８℃で添加した。生じた淡黄色溶液を−７８℃で２時間撹拌した。クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ、３００μＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、生じた淡黄色溶液を、ドライアイス／アセトン浴が溶解するままにして、徐々に２３℃まで温め、７２時間撹拌した。反応混合物を水（Ｈ２Ｏ、５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、重力濾過し、ロータリー蒸発で濃縮して、淡黄色オイルとして標題化合物を得た（３５０ｍｇ、７１％）：ＩＲ（薄膜法）３０６８（ｗ）、２９５５（ｍ）、２９２７（ｍ）、２８５５（ｗ）、１５９８（ｗ）、１５６７（ｗ）ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.49 (m, 3H), 0.30 (s, 9H).
（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）トリメチルシランの調製
Figure 0006147252
ジイソプロピルアミン（７．８６グラム（ｇ）、７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０４ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴を利用して−７５℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ／ヘキサン、２２．８０ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を−７５℃まで再冷却した。１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５．９ｍＬ）に溶解し、この溶液を、温度を−６０℃未満に保持しながら滴加した。次いで、反応混合物を−１５℃まで温めた後、−７５℃まで再冷却した。次いで、ＴＭＳＣｌ（７．２９ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を２５℃まで温め、次いで真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とＨ２Ｏとの間に分配した。有機相をＨ２Ｏで２回以上洗浄し、濃縮した。８８℃でのクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留により、生成物をより良好な純度で得たが、不純物もその温度で蒸留された。精製されたその留出物の７５℃でのクーゲルロール蒸留は、より純粋な生成物をもたらしたが、若干の生成物が蒸留ポット中に残存した。この方法により、澄明オイルとして標題化合物を得た（３．０ｇ、２１．８３％、純度９０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (ddd, J = 7.8, 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 0.32 (s, 9H); EIMS m/z 264, 266.
（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）トリメチルシランの調製
Figure 0006147252
１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）でｎ−ＢｕＬｉ（７．７２ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し（明黄色）、次いでＴＭＳＣｌ（２．５９ｍＬ、２０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃まで徐々に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ、１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、粗生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した（橙／褐色オイル）。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサンで溶離）で精製して、無色オイルとして標題化合物を得た（４．１７ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 0.31 (d, J = 0.9 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -105.42, -115.48; EIMS m/z 266.
（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）トリメチルシランの調製
Figure 0006147252
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）トリメチルシラン（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ／ヘキサン、８．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７８℃で添加した。生じた橙色溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、濁った橙色溶液を、ドライアイス／アセトン浴が溶けるままにすることによって、２３℃まで徐々に温め、２０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を使用してほぼｐＨ＝４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、重力濾過し、ロータリー蒸発で濃縮し、淡黄色半固体として粗生成物、（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）トリメチルシランを得た（６．０ｇ、粗収率９９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dt, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 0.29 (d, J = 1 Hz, 9H).
（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）トリメチルシランの調製
Figure 0006147252
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（４ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２．５ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ／ヘキサン、６．３ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．２１ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ／ヘキサン、６．３ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）、続いて３０分後にＴＭＳＣｌ（４．０３ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、一夜撹拌した。次いで、混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、粗生成物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮し、真空中で乾燥して、黄色オイルとして標題化合物を得た（４．８７ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、純度７２％として収率７６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.6, 0.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H), 0.26 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -104.02; EIMS m/z 294.
（２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）トリメチルシランの調製
Figure 0006147252
−７５℃に冷却されたＴＨＦ（５３．７ｍＬ）にｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．４Ｍ／シクロヘキサン、１９．１７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、温度を−７０℃未満に保持しながら、（２，３−ジフルオロフェニル）−トリメチルシラン（Heiss,C. et al.Eur.J.Org.Chem.2007,4,669-675のように調製、５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた反応混合物を−７５℃で４５分間撹拌した後、温度を−７０℃未満に保持しながら、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．４９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を２５℃まで温め、そしてＥｔ２ＯとＨ２Ｏとの間に分配した。水相を、１２規定（Ｎ） ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機相を、乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た（５．０３ｇ、６０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (ddd, J = 7.3, 4.4, 0.7 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.3, 4.1, 0.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H), 0.32 (d, J = 0.9 Hz, 9H); EIMS m/z 312.
（２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）トリメチルシランの調製
Figure 0006147252
（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）トリメチルシラン（１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１１．１０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．７６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（１０．５３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）とのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１２６ｍＬ）中の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、粗生成物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮して、黒色オイルを得た。残留物をシリカゲルの短い詰め物を通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濃縮後、橙褐色オイルとして標題化合物を得た（１２．１４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、純度８２％として収率８５％）。これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H), 0.30 (d, J = 0.9 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.11, -110.92; EIMS m/z 312.
４，６−ジクロロ−３−メトキシピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
６−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（Ｖａｎ Ｈｅｅｒｔｕｍ，Ｊ．Ｃ．らの米国特許第５，５７１，７７５号Ａ、１９９６年、１１月５日のように調製、４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、尿素−過酸化水素複合体（４．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、０〜５℃に冷却し、撹拌し、分割した無水トリフルオロ酢酸（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃まで温め、２０時間撹拌した。さらなる尿素−過酸化水素複合体（２．０ｇ）および無水トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ）を添加し、撹拌を４時間継続した。混合物を１０％重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）溶液と共に、ヨウ素デンプン紙に対して陰性となるまで撹拌した。有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この濃縮物をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３０ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間、次いで還流下に３時間加熱すると、４，５−と４，６−ジクロロピコリネートとの１：１異性体混合物が生成した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、残留物を氷と混合し、生成物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗混合物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、６０％アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）−Ｈ２Ｏで溶離）で精製して、標題化合物を得た（１．１ｇ、２３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); EIMS m/z 235.
４−アミノ−６−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１）の調製
Figure 0006147252
４，６−ジクロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（３２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と共に振盪した。有機相を、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この濃縮物をメチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ、１５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、揮発物を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水（ＮａＣｌ、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（１００ｍｇ、３３％）：ｍｐ７８〜７９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); EIMS m/z 216.
４−アミノ−５，６−ジクロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物２）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（１２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水（ＮａＨＣＯ３、１０ｍＬ）と共に２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）と混合した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た（２４０ｍｇ、８０％）：ｍｐ１１９〜１２１℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); EIMS m/z 250.
４−アセトアミド−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
４−アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（Ｋｏｎｇ，Ｌ．Ｃ．Ｃ．ら、米国特許出願公開第２００５／０１７６７６７号のように調製、１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、２７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ、１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、７ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）を混合し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物にＨ２Ｏを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント）により、黄色固体として４−アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸メチルを得た：ｍｐ１１５〜１２０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 5H), 7.24 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H); ESIMS m/z 459 ([M+H]+).
先のステップで生成した４−アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸メチルをエチルアルコール（ＥｔＯＨ、１００ｍＬ）に溶解し、触媒量の水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）／炭素（スパチュラで２杯）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌し、パラジウムを濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのグラジエント）で精製して、白色固体として標題化合物を得た（０．４３１ｇ、２ステップで収率２９％）：ｍｐ１６８〜１７２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H); ESIMS m/z 369 ([M+H]+).
４−アセトアミド−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピコリン酸メチル
Figure 0006147252
実施例１１の手順を使用し、標題化合物を類白色固体として単離した：ｍｐ２０１〜２０６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESIMS m/z 339 ([M+H]+).
４−アセトアミド−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物３）の調製
Figure 0006147252
４−アセトアミド−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（５６８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２４３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＯＨ（９４μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で混合し、２４時間撹拌したままにした。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでのグラジエント）により、黄色オイルとして標題化合物を得た（２５５ｍｇ、４３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESIMS m/z 383 ([M+H]+).
４−アセトアミド−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物４）
Figure 0006147252
実施例１２の手順を使用して、黄色オイルとして標題化合物を単離した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESIMS m/z 353 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物５）の調製
Figure 0006147252
４−アセトアミド−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物に塩化アセチル（１９４μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌したままにした。次いで、さらなる塩化アセチル（１９４μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で一夜撹拌したままにした。反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのグラジエント）で精製して、類白色固体として標題化合物を得た（３０ｍｇ、１６％）：ｍｐ１１４〜１１８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J = 8.5, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H); ESIMS m/z 341 ([M+H]+), 339 ([M-H]-).
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物６）
Figure 0006147252
実施例１３の手順を使用して、白色個体として標題化合物を単離した：ｍｐ１３９〜１４４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); ESIMS m/z 311 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物７）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチル（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｓ．Ｃ．らの米国特許第６，２９７，１９７号Ｂ１、２００１年、１０月２日のように調製、５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（４．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）との１：１混合物中の溶液に、２−（４−クロロフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（５６１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２８８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、０．１９４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＣＥＳマイクロ波反応装置中、１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、外界温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、および飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。残留物を順相クロマトグラフィー（０．０５％の酢酸（ＨＯＡｃ）を含む５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する）で精製して、褐色オイルとして標題化合物を得た（２４５ｍｇ、４４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), ESIMS m/z 291 ([M-H]-).
４，６−ジブロモ−２−クロロピリジン−３−オールの調製
Figure 0006147252
２−クロロピリジン−３−オール（２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、６．０５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）に溶解し、アルミ箔で覆った丸底フラスコ中で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２を利用してシリカゲルカラムの頂部に加えた。生成物をカラムから溶離（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのグラジエント）して、オイルとして標題化合物を得た（４．２ｇ、９５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 5.85 (s, 1H); ESIMS m/z 286 ([M-H]-).
４，６−ジブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジンの調製
Figure 0006147252
マイクロ波反応容器に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、５．０１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を仕込んだ。４，６−ジブロモ−２−クロロピリジン−３−オール（０．３５９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応容器に添加した。次いで、２−クロロ−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（０．９５３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応容器を密閉した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、大きな撹拌子で激しく撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。（反応混合物は２相であり、激しく撹拌しないと、反応は完結まで進行しない。）次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機相を、Ｈ２Ｏで１回以上洗浄し、乾燥、濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、溶離溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を利用してシリカゲルの短い詰め物を通して濾過した。溶離液を濃縮して、明黄色の低融点固体として標題化合物を得た（０．３２５ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、７７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.73 (s, 1H), 6.63 (t, J = 73.1, 1H); EIMS m/z 337.
６−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−アミンの調製
Figure 0006147252
４，６−ジブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（７８０ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、反応の進行を液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）でチェックした。反応はほとんど完了したと思われた。生成物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間に分配した。次いで、水相をＥｔ２Ｏで２回以上抽出した。有機抽出物を合わせ、石油エーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、乾燥、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのグラジエント）で精製して、４−アジド−６−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−ピリジンを得た（０．３３５ｇ、４８．４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 6.59 (t, J = 73.6, 1H).
４−アジド−６−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（０．５６３ｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．１０７ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を外界温度で１５分間撹拌すると、この時点で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、出発原料の完全な消失を示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機相を乾燥、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのグラジエント）で精製して、白色固体として標題化合物を得た（０．３９８ｇ、７７％）：ｍｐ１３８〜１４０℃；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 14.6 Hz, 2H); EIMS m/z 274.
２−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−アミンの調製
Figure 0006147252
６−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−アミン（３６８ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（３９５ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（４０９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との中で混合し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１１０℃で１５分間加熱した。冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機相を乾燥し、シリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのグラジエント）で精製した。この方法により、白色固体として標題化合物を得た（０．４ｇ、８４％）：ｍｐ１５２〜１５４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.6, 1H), 7.16 (d, J = 1.8, 1H), 7.02 (t, J = 73.4, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.93 (d, J = 0.8, 3H); ESIMS m/z 354 ([M+H]+), 352 ([M-H]-).
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル（化合物８）の調製
Figure 0006147252
２−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−アミン（０．２ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（（Ｃ１７Ｈ１４Ｐ）２Ｆｅ・ＰｄＣｌ２、０．０４１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、０．１５８ｍＬ、１．１３３ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬボンベ反応器中のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で混合した。ボンベ反応器を、一酸化炭素（ＣＯ）で４００ポンド／（インチ）２（ｐｓｉ）まで加圧し、反応物を１０５℃で４０時間加熱した。次いで、反応混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを利用してシリカゲルの小さな詰め物を通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、白色固体として標題化合物を得た（７９ｍｇ、３５．７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 391 ([M+H]+), 389 ([M-H]-); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-79.74, -132.19.
表１の化合物９を、実施例１９と同様に合成した。
４，５，６−トリクロロピコリン酸プロパン−２−イルの調製
Figure 0006147252
４，５，６−トリクロロピコリン酸メチル（Ｂａｌｋｏ，Ｔ．Ｗ．らの米国特許第６，７８４，１３７号Ｂ２、２００４年、８月３１日のように調製、１４．１９ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、ディーン−スターク型トラップおよび還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の２−プロパノール（１５０ｍＬ）でスラリー化した。硫酸（９８％Ｈ２ＳＯ４、８．０７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還流した。２０時間還流した後、大部分の２−プロパノール（１００ｍＬ）を頂部から留去した。残留している反応混合物は、室温まで冷却すると固化した。生じた固体を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水（５００ｍＬ）と共に撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、次いでセライトを通して濾過した。有機抽出物を、ロータリー蒸発で１５０ｍＬまで濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を−２０℃で一夜貯蔵した。結晶を集め、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥した（７．５８ｇ、ｍｐ１０４．６〜１０５．７℃）。濾液を濃縮して第２結晶を取得し、全部で１０．３６ｇ（６５％）が得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H, ピリジンH), 5.16 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H, CHMe2), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.9 (CO2R), 150.6, 145.9, 145.0, 133.1, 125.4 (C3), 70.7 (CHMe2), 21.7 (Me). 元素分析: C9H8Cl3NO2の計算値: C, 40.26; H, 3.00; N, 5.22. 実測値: C, 40.25; H, 3.02; N, 5.22.
４，５，６−トリフルオロピコリン酸プロパン−２−イルの調製
Figure 0006147252
２５０ｍＬ三口フラスコに、機械式撹拌機、窒素導入口を付したディーン−スターク型トラップ、および熱電対を取り付けた。フラスコを窒素でパージし、ＣｓＦ（２３．３８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。無水ＤＭＳＯ（１２４ｍＬ）を添加し、この懸濁液を脱気し窒素で再充填した（５×）。懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を真空下に７５℃で留去し、すべての残留水を除去した。窒素でパージしながら、４，５，６−トリクロロピコリン酸プロパン−２−イル（１３．４５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気／再充填（３×）し、激しく撹拌しながら１００℃で１時間加熱した。
第２の２５０ｍＬ三口フラスコに、機械式撹拌機、窒素導入口を付したディーン−スターク型トラップ、および熱電対を取り付けた。フラスコを窒素でパージし、ＣｓＦ（２４．４１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を添加し、この懸濁液を脱気し窒素で再充填した（５×）。懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）を真空下に７５℃で留去し、残留水を除去した。最初のフラスコ中の冷却された反応混合物を第２フラスコ中に、窒素下に套管で濾過して移送した。反応混合物を脱気／再充填（５×）し、次いで１００℃で１時間、さらに１１０℃で９０分間加熱した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によるアリコートの分析により、４，５，６−トリフルオロピコリン酸プロパン−２−イルが９６％、５−クロロ−４，６−ジフルオロピコリン酸プロパン−２−イルが、わずか１．４％で存在することが示された。粗生成物の溶液をさらなる精製なしで、アミノ化ステップにそのまま使用した。別法として、生成物を、水での後処理、ＥｔＯＡｃでの抽出により単離し、乾燥して、明黄褐色オイルを得ることができる：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, JF-H = 4.5, 8.7 Hz, 1H, H3), 5.30 (七重線, JH-H = 6.3 Hz, 1H, CHMe2), 1.44 (d, JH-H= 6.3 Hz, 6H, CHMe2); 13C {1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.2 (s, CO2iPr), 157.3 (ddd, JF-C = 266, 8, 6 Hz, C4/C6), 152.2 (ddd, JF-C = 241, 12, 5 Hz, C4/C6), 141.1 (dt, JF-C = 14, 7 Hz, C2), 137.0 (ddd, JF-C = 270, 31, 13 Hz, C5), 113.8 (dd, JF-C = 17, 4 Hz, C3), 70.4 (s, CHMe2), 21.33 (s, Me); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -74.29 (dd, JF-F = 24, 22 Hz, F6), -112.67 (ddd, JF-F = 22, 19, JF-H = 8.3 Hz, F4), -151.58 (ddd, JF-F = 24, 19, JF-H = 4.7 Hz, F5).
４−アミノ−５，６−トリフルオロピコリン酸プロパン−２−イルの調製
Figure 0006147252
実施例２１からの反応混合物を濾過してＣｓ塩を除去し、塩をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で洗浄した。このＤＭＳＯ洗浄液を、アンモニア（ＮＨ３）で１５分間飽和させたＤＭＳＯ溶液（１５０ｍＬ）に添加した。フラスコを、温度をほぼ１６℃に保った冷却浴中に保持した。ＮＨ３を反応混合物中に３０分間吹き込むと、その間に、白色沈殿物が形成された。９０分後に、アリコートをＧＣで分析すると、４−アミノ生成物に相当する１本の大きなピークが認められた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１００ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加して反応混合物を失活させた。水溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５×１５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄褐色固体とした。これを、１：１のヘキサン−Ｅｔ２Ｏで洗浄して、明黄褐色粉末を得た（５．５７ｇ、総括収率で５１．４％）：ｍｐ１６８〜１７０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, JF-H = 5.5 Hz, 1H, ピリジンH), 5.22 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H, CHMe2), 4.75 (s, 2H, NH2), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.8 (CO2R), 151.2 (dd, JF-C = 228, 12 Hz, C6), 146.5 (dd, JF-C = 9, 6 Hz, C2/C4), 139.3 (dd, JF-C = 16, 5 Hz, C2/C4), 133.8 (dd, JF-C= 252, 31 Hz, C5), 112.3 (C3), 68.8 (CHMe2), 21.5 (Me); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -91.9 (d, JF-F= 26.6 Hz, F6), -163.9 (dd, JF-F = 26.6, JH-F = 5.6 Hz, F5). 元素分析: C9H10F2N2O2の計算値: C, 50.00; H, 4.66; N, 12.96. 実測値: C, 49.96; H, 4.65; N, 12.91.
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸プロパン−２−イルの調製
Figure 0006147252
４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリン酸プロパン−２−イル（４．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのハステロイ製撹拌付Ｐａｒｒ反応器中で、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、６５ｍＬ）に溶解した。反応器を１００℃で２時間加熱した。室温で一夜放置すると、黄色結晶性固体が形成された。この固体はＥｔＯＡｃに不溶であったが、飽和ＮａＨＣＯ３水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と共に振盪すると溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して、類白色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカカラム、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、白色固体を得た（２．１１ｇ、４６％）：ｍｐ１９０．７〜１９２．４℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.543 (d, JF-H = 5.7 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H, NH2), 5.09 (七重線, J = 6 Hz, 1H, CHMe2), 1.29 (d, J = 6 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.8 (CO2R), 144.8 (d, JF-C = 12 Hz, C2/C4), 143.4 (d, JF-C = 254 Hz, C5), 142.7 (d, JF-C = 4.8 Hz, C2/C4), 136.5 (d, JF-C = 17 Hz, C6), 112.8 (d, JF-C = 5 Hz, C3), 68.9 (CHMe2), 21.6 (Me); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-141.0 (d, JF-H = 6 Hz). 元素分析: C9H10ClFN2O2の計算値: C, 46.47; H, 4.33; N, 13.75. 実測値: C, 46.50; H, 4.33; N, 11.96.
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸イソプロピル（１．３５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＨ２Ｏ（１ｍＬ）と共に２０分間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過した。濾液を、飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た（１．２ｇ、９７％）：ｍｐ１８０〜１８３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -131.36, -131.42, -135.47, -135.53; EIMS m/z 204.
この中間体を製造するためのもう１つの方法は、次の通りである：
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸（２３．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の氷水浴中で冷却されたＭｅＯＨ（４００ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１１．７８ｍｌ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃の内温に８時間加熱した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸Ｍｇ上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸メチルを得た（２１．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、収率８６％）。
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸メチル（２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を過ヨウ素酸（８８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、揮発物を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで１０％ＮａＨＳＯ３溶液（２０ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでのグラジエント）で精製して、明橙色固体として標題化合物を得た（２．５ｇ、７０％）：ｍｐ１４９〜１５１℃；ESIMS m/z 330 ([M]+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.17 (s, 2H, NH2), 3.97 (s, 3H, OMe); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -135.79 (s).
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１０）の調製
Figure 0006147252
乾燥した１リットル（Ｌ）フラスコに、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードピコリン酸メチル（５０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、９９ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＣＨ３ＯＨ（３７８ｍＬ）を添加し、溶液に窒素を１０分間吹き込んだ。１，１０−フェナントロリン（６．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ、２．８８ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコに還流冷却器を取り付け、窒素下で６５℃に加熱した。１２時間後、反応混合物にＣｕＩ（２．８８ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を再び添加し、ヨードピコリネートの消失が観察されるまで、加熱を継続した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を、濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸を得た。
粗製のピコリン酸を、塩化水素（ＨＣｌ、気体）で飽和したＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。ピコリン酸が消失したら、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗エステルを、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用し、続いて水から再結晶することによって精製して、紫色固体として標題化合物を得た（１０．１ｇ、２ステップでの総括収率３６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -135.15 (s); EIMS m/z 234.
４−アミノ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
５ｍＬのマイクロ波用バイアル瓶に、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８５１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（ＫＦ、３６９ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。続いて、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加し、反応用バイアル瓶を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１１５℃で２０分間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用して精製して、黄色固体として標題化合物を得た（５７０ｍｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -59.96, -59.99, -115.69, -144.18, -144.20; ESIMS m/z 333.21 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリン酸メチル
Figure 0006147252
実施例２７の手順を使用して、類白色固体として標題化合物を単離した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -145.01; ESIMS m/z 281.48 ([M+H]+), 279.85([M-H]-).
４−アミノ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨードピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
４−アミノ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリン酸メチル（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中にＣＨ３ＯＨ（０．６ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸（１２３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３０６ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、乾燥管を取り付けて反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮して、４−アミノ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨードピコリン酸メチルを得た（６３５ｍｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.02 (t, J = 12.4 Hz), -115.50 (td, J = 12.2, 7.6 Hz), -139.91 (s); ESIMS m/z 459.62 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−ヨードピコリン酸メチル
Figure 0006147252
実施例２８の手順を使用して、赤色半固体として標題化合物を単離した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-140.67; ESIMS m/z 407.69 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−ヨードピコリン酸メチル（化合物９１）
Figure 0006147252
実施例２８の手順を使用して、淡ピンク色固体として標題化合物を単離した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.84 (m,1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -140.15, -115.85. ESIMS m/z 425 ([M+H]+), 423 ([M-H]-).
４−アミノ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メトキシピコリン酸（化合物１１）の調製
Figure 0006147252
乾燥した丸底フラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−３−ヨードピコリン酸メチル（０．２ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２８４ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素下で仕込んだ。ＣＨ３ＯＨ（４．４ｍＬ）を添加し、反応物を、ヨードピコリネートが完全に消失するまで７０℃で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して、赤色半固体として標題化合物を得た（０．１２６ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.63 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.08 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -59.91, -59.93, -59.94, -115.72, -115.75, -140.39; ESIMS m/z 347.81 ([M-H]-).
４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸メチル（化合物１２）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（４０５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタナン（１．０９７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．５ｍＬ）中の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１２０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物のカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、黄色オイルとして標題化合物が得られた（０．３８ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (ddd, J = 17.5, 11.1, 1.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.5, 1.6 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 11.1, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -143.2; ESIMS m/z 227 ([M+H]+).
４−アミノ−６−エチル−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１３）の調製
Figure 0006147252
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸メチル（０．３２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に１０％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ、０．１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、白色固体として４−アミノ−６−エチル−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（０．２１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）：ｍｐ１１０．５〜１１３．０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (qd, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.2, 148.6, 146.2, 144.2, 136.8, 136.1, 61.5, 52.7, 25.3, 12.9; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -142.6; EIMS m/z 228.
４−アミノ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１４）の調製
Figure 0006147252
５ｍＬのマイクロ波用安全バイアル瓶に、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（０．４００ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）トリメチルシラン（０．６９０ｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．２９７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）との混合物を添加し、反応バイアル瓶にキャップを取り付け、容器の側面から外部赤外（ＩＲ）センサーで温度を監視しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置中に１１５℃で２０分間配置した。室温まで冷えたら、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を綿の詰め物を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を使用したさらなる抽出物をＣＨ２Ｃｌ２と合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（５０ｇ）上で乾燥した。合わせた有機物を綿の詰め物を通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用して精製して、明ピンク色のオイルとして標題化合物を得た（３３３ｍｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 5.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 0.33 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -100.72, -140.12; ESIMS m/z 367 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（２，３−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１５）の調製
Figure 0006147252
２０ｍＬのマイクロ波用バイアル瓶に、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（０．８０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、（２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）トリメチルシラン（１．２８ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、０．３６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。続いて、ＣＨ３ＣＮ（５．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．７ｍＬ）を添加し、反応バイアル瓶を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１１５℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用して精製して、白色固体として４−アミノ−６−（２，３−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（０．９９ｇ、７５％）：ｍｐ１２３〜１２５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (ddd, J = 7.6, 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.7, 4.5, 1.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 0.41 - 0.28 (m, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -127.39, -127.45, -127.46, -137.48, -137.56, -140.78, -140.85, -140.86, -140.92; ESIMS m/z 383.20 ([M-H]-).
４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−（４−（トリメチルシリル）フェニル）ピコリン酸メチル（化合物１６）
Figure 0006147252
実施例３３の手順を使用して、赤色固体として標題化合物を単離した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-141.15; ESIMS m/z 349.59 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（２，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１７）の調製
Figure 0006147252
（２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）トリメチルシラン（１．７８５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、純度８２％）、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５４２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２９９ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波用バイアル瓶中のＣＨ３ＣＮ（７．９９ｍＬ）とＨ２Ｏ（２．６６ｍＬ）との３：１混合物中に懸濁した。反応混合物を９０℃で２０分間照射した。反応を、ＴＬＣおよび超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で監視した。混合物を、半飽和ＮａＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＩＳＣＯ、１２０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、黄色固体として標題化合物を得た（０．９７７ｇ、６０％）：ｍｐ１３７〜１３９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 0.33 (d, J = 0.8 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.12, -121.88, -137.27; ESIMS m/z 384 ([M]+).
４−アミノ−５−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１８）
Figure 0006147252
実施例３４の手順を使用して、黄色固体として標記化合物を単離した：ｍｐ１２７〜１２９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 10.1, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 0.28 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.17, -137.36; ESIMS m/z 367 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物１９）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−（４−（トリメチルシリル）フェニル）ピコリン酸メチル（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３．９ｍＬ）に溶解し、次いで臭素（０．４０２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との間に分配し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用して精製して、白色固体として標題化合物を得た（１２３ｍｇ、４０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -131.44, -131.45, -131.46, -131.50, -131.50, -131.51, -131.52, -136.12, -136.14, -136.19, -136.20, -136.22, -136.26, -136.28, -138.65, -138.72; ESIMS m/z 392.06 ([M+H]+).
表１の化合物２０〜２２を、実施例３５と同様に合成した。
４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物２３）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−（４−（トリメチルシリル）フェニル）ピコリン酸メチル（２３９ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．４ｍＬ）と一塩化ヨウ素（７８μＬ、１．５５７ｍｍｏｌ）との中に溶解した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）を添加して、室温で１時間撹拌して混合物を失活させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、橙色固体として標題化合物を得た（２７０ｍｇ、９８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -140.64; ESIMS m/z 403.61 ([M+H]+).
表１の化合物２４〜２８、および４−アミノ−６−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルを、実施例３６と同様にして合成した。
４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物２９）の調製
Figure 0006147252
５ｍＬのマイクロ波用安全バイアル瓶に、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（０．４００ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．４３５ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．２９７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）との混合物を添加し、反応バイアル瓶にキャップを取り付け、容器の側面から外部赤外（ＩＲ）センサーで温度を監視しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置中に１１５℃で２０分間配置した。室温まで冷えたら、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を綿の詰め物を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を使用したさらなる抽出物をＣＨ２Ｃｌ２と合わせ、Ｎａ２ＳＯ４（５０ｇ）上で乾燥した。合わせた有機物を綿の詰め物を通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用して精製して、黄褐色固体として標題化合物を得た（３３５ｍｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -139.69; ESIMS m/z 305 ([M+H]+), 303 ([M-H]-).
４−アミノ−６−（４−エチニルフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物３０）の調製
Figure 0006147252
２０ｍＬの反応用バイアル瓶に、４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（０．４１ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）を仕込んだ。１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（０．３１１ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４（５ｇ）上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用して精製して、類白色固体として標題化合物を得た（２９７ｍｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -139.97; ESIMS m/z 301 ([M+H]+), 299 ([M-H]-).
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物３１）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（２００ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．２４６ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．２４６ｍＬ）との中の溶液に、２−（４−クロロフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（２５１ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１４９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１９．１４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン−３，３’，３”−トリスルホン酸三ナトリウム塩（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、卓上型Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１５０℃で５分間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗残留物を順相クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／４０％ＣＨ２Ｃｌ２／５０％ヘキサンで溶離）で精製して、黄褐色固体として標題化合物を得た（１９１ｍｇ、７２．１％）：ｍｐ９３〜９４℃；1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.96 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), ESIMS m/z 311 ([M+H]+), 309 ([M-H]-).
表１中の化合物３２を、実施例３９と同様にして合成した。
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（１−フルオロエチル）フェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物３３）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（０．４００ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（１−フルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＷＯ２００９０２９７３５Ａ１ ２００９０３０５中に記載のように調製、０．６７１ｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（０．２５８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２．８４ｍＬ）とＨ２Ｏ（２．８４ｍＬ）との１：１混合物中で混合した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、バイアル瓶を密閉した状態で、１１５℃で２０分間照射した。冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのグラジエント）で精製して、粘着性褐橙色固体として標題化合物を得た（０．５４５ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.39 - 6.03 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 1.85 - 1.68 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.81, -113.87, -113.90, -113.95, -137.05, -137.14, -175.47, -175.52; ESIMS m/z 375 ([M+H]+), 373 ([M-H]-).
表１の化合物３４〜４３および６９を、実施例４０と同様にして合成した。
４−アミノ−５−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物４４）の調製
Figure 0006147252
５ｍＬのマイクロ波用バイアル瓶に、４−アミノ−６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１０２ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。続いてＣＨ３ＣＮ（１．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）を添加し、反応用バイアル瓶を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１１５℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからなるグラジエント溶離系を用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ精製装置を使用して精製して、白色固体として標題化合物を得た（１０６ｍｇ、４７％）：ｍｐ１３９〜１４１℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); ESIMS m/z 326.00 ([M-H]-).
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸（化合物４５）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（０．７７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、４．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で一夜撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮して大部分のＣＨ３ＯＨを除去した。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（６６８ｍｇ、９０％）：ｍｐ１４３〜１４６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.66, -128.74, -134.93, -135.01; ESIMS m/z 345 ([M+H]+), 343 ([M-H]-).
表１の化合物４６〜６５および７０〜７１を、実施例４２と同様にして合成した。
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸ベンジル（化合物６６）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸（１４０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．３５４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７．４ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（７６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置中、１００℃で５分間加熱した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離器中で水層から分離した。次いで、有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％アセトン／ヘキサンで溶離）で精製して、白色固体を得た（１２５ｍｇ、６９％）：ｍｐ１１９℃；1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.98 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), ESIMS m/z 436 ([M+H]+), 434 ([M-H]-).
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸エチル（化合物６７）の調製
Figure 0006147252
２，２，２−トリフルオロエタノール（３．９ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）との混合物に、（Ｅ）−３−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピコリン酸エチル（Ｒｅｎｇａ，Ｊ．Ｍ．らの米国特許出願公開第２０１０／０３１１５９４号Ａ１、２０１０年１２月９日のように調製、４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、類白色固体を得た（１９０ｍｇ、７４％）：ｍｐ１２３〜１３５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (m, 4H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 393 ([M+H]+), 391 ([M-H]-).
表１中の化合物６８を、実施例４４と同様にして合成した。
４−アミノ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸メチル（化合物８５）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチル（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタナン（１．８２２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４０３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１２．７７ｍｌ）中、７０℃で一夜撹拌した。混合物をセライト上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、黄色オイルとして４−アミノ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸メチルを得た（２６３ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ２０８；EIMS m/z 208; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.94, 152.06, 148.02, 143.34, 141.60, 136.73, 118.02, 108.63, 61.49, 52.84.
４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エテニル−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの調製
Figure 0006147252
４−アミノ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸メチル（０．２６３ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．３２ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をセライト上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、無色オイルとして４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エテニル−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルを得た（３８２ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、収率７４．０％）。ESIMS m/z 409 ([M+H]+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.42 (s, 18H).
４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ホルミル−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの調製
Figure 0006147252
４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エテニル−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３８２ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．３５ｍｌ）溶液中にオゾンを、−７８℃で、溶液が青色に変色するまで吹き込んだ。反応混合物中に酸素を、溶液が黄色に変色するまで吹き込み、トリフェニルホスフィン（０．２９４ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。次いで、反応混合物をセライト上に吸着させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、明黄色オイルとして４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ホルミル−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルを得た（２７９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、収率７２．７％）。ESIMS m/z 411 ([M-H]+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.43 (s, 18H).
４−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピコリネート（化合物９２）の調製
Figure 0006147252
４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ホルミル−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（０．２７９ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．７２ｍｌ）溶液に０℃でＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）（０．２５１ｍｌ、１．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した（ＴＬＣおよびＬＣによれば反応は完結した）。次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで徐々に温め、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、白色固体として４−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（８９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、収率５６．４％）。ESIMS m/z 233 ([M+H]+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 6.54 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.65.
４−アミノ−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピコリネートの調製
Figure 0006147252
ＤＣＥ（１９．１５ｍｌ）中の４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチル（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（４．１５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）クロリド（０．８０７ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下で撹拌した（１２０℃、３０分）。反応は完結しなかった（ＬＣ）。さらなる錫試薬（１当量）およびパラジウム触媒（０．１５当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下に撹拌した（１２０℃、３０分）。混合物をセライト上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、黄色固体として４−アミノ−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（１．６８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、収率８７％）。Ｍｐ７２〜７３℃；EIMS m/z 253 ([M+H]+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 5.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
６−アセチル−４−アミノ−３−メトキシピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピコリン酸メチル（１．６８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４．４ｍｌ）溶液に２Ｎ塩酸溶液（６．６６ｍｌ、１３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。乳状溶液を室温で一夜撹拌した。澄明な黄色反応混合物を濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮し、真空中で乾燥して、橙色固体として６−アセチル−４−アミノ−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（１．５５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、収率１０４％）。この固体を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。ESIMS m/z 223 ([M-H]-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
４−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピコリン酸メチルの調製
Figure 0006147252
６−アセチル−４−アミノ−３−メトキシピコリン酸メチル（０．７５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１．１５ｍｌ）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で撹拌した（ＴＬＣで監視）。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮し、真空中で乾燥して、褐色オイルとして４−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（０．５４８ｇ、２．４２２ｍｍｏｌ、収率７２．４％）。このオイルをさらなる精製なしで次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 4.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
４−アミノ−６−（１−フルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物８３）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピコリン酸メチル（０．３ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）の−１０℃（氷＋ＮａＣｌ）のクロロホルム（６．６３ｍｌ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（Triflic acid）（０．１４１ｍｌ、１．５９１ｍｍｏｌ）、続いてＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．２５７ｍｌ、１．３９２ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を−１０℃で撹拌した（ＬＣで監視）。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をフラッシカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、白色固体として４−アミノ−６−（１−フルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（１７５ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、収率５７．８％）。ESIMS m/z 227 ([M-H]-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 5.59 (dq, J = 47.6, 6.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.62 (dd, J = 24.6, 6.4 Hz, 3H).; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -176.20.
４−アミノ−６−（１−フルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸（化合物８４）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−（１−フルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸メチル（０．１２５ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７４ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．７４ｍｌ）との中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８２２ｍｌ、１．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した（ＬＣで監視）。４時間後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を用いて酸性化し、次いで濃縮した（ロータリーエバポレーター）。生じた白色固体をＤＭＦ＋数滴の水に溶解し、分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８カラム）で精製して、橙色固体として４−アミノ−６−（１−フルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸を得た（９８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、収率８４％）。ESIMS m/z 213 ([M-H]-); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.49 (dq, J = 47.7, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.51 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 24.5, 6.4 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ-171.64.
６−アセチル−４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの調製
Figure 0006147252
６−アセチル−４−アミノ−３−メトキシピコリン酸メチル（０．８００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１１．８９ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３６ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０６５ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をセライト上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、無色オイルとして６−アセチル−４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。（１．３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率８８％）。ESIMS m/z 425 ([M+H]+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.42 (s, 18H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 198.07, 165.21, 154.04, 150.15, 148.89, 143.72, 142.39, 124.67, 84.30, 62.27, 53.11, 27.90, 25.60.
４−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸メチル（化合物８１）の調製
Figure 0006147252
６−アセチル−４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（０．７ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３．３０ｍｌ）溶液にＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．５２０ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。混合物を、室温まで冷えるままにして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した（ＬＣで監視）。１２時間後に、反応が完結し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇのＳｉＯ２、１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃでのグラジエント）で精製して、橙色オイルとして４−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸メチルを得た（３３６ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ、収率８３％）。ESIMS m/z 245 ([M-H]-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.98 (t, J = 18.7 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -89.99.
４−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸（化合物８２）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸メチル（０．２２９ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３２５ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．３２５ｍｌ）との中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３９５ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した（ＬＣで監視）。４時間後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を用いて酸性化し、次いで濃縮した（ロータリーエバポレーター）。生じた白色固体をＤＭＦと数滴の水に溶解し、分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８カラム）で精製して、橙色オイルとして４−アミノ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピコリン酸を得た（１８８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、収率８７％）。EIMS m/z 208; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.94, 152.06, 148.02, 143.34, 141.60, 136.73, 118.02, 108.63, 61.49, 52.84.
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）ピコリン酸エチル（化合物８８）の調製
Figure 0006147252
（Ｅ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムチオメトキシド（９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて反応を停止し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、３０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、褐色固体を得た（５６ｍｇ、３４％）：ｍｐ９３〜９４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.30 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 369 ([M-H]-).
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−（メチルアミノ）ピコリン酸メチル（化合物８６）
Figure 0006147252
（Ｅ）−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、２Ｍメタナミン／ＴＨＦ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、外界温度で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。溶液から析出した生成物をブフナー漏斗中に集め、真空下で乾燥して、褐色固体を得た（４９ｍｇ、６６％）：ｍｐ１７８〜２００℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H); ESIMS m/z 292 ([M+H]+), 290 ([M-H]-).
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ピコリン酸メチル（化合物８７）
Figure 0006147252
（Ｅ）−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、外界温度で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。生じた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、褐色固体を得た（４５ｍｇ、５８％）：ｍｐ１５３〜１５４℃、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.79 (s, 6H); ESIMS m/z 306 ([M+H]+).
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ピコリン酸エチル（化合物８９）
Figure 0006147252
（Ｅ）−３−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタンチオール（１．４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得た（１３０ｍｇ、７５％、純度８０％、残りの２０％は３−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ピコリン酸エチルである）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (m, 16H), 5.20 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -66.36 (s), -113.57 (s); ESIMS m/z 409 ([M+H]+), 407 ([M-H]-).
４−アミノ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（メチルチオ）ピコリン酸メチル（化合物９３）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−ヨードピコリン酸メチル（４２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルメチルチオスタナン（５３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。この溶液を窒素流で１０分間パージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。５時間後、さらなるスタナン（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を８時間以上継続した。冷却後、混合物を１０ｍｌの水および５０ｍｌの酢酸エチルと共に撹拌し、次いでガラスウールの詰め物を通して濾過し、黄色固体を除去した。有機相を分離し、２５ｍｌの１０％二フッ化カリウム水溶液と共に３０分間撹拌した。珪藻土を通して濾過した後、溶液を１０ｍｌの水、１０ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ３）し、濃縮した。粗生成物を、０〜４０％酢酸エチル−ヘキサンでのグラジエントを利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、油状生成物をヘキサンと共に撹拌して、白色固体を生成し、これを濾過して集め、真空下で乾燥して、白色固体として２６０ｍｇの標記の生成物を得た：ｍｐ１２５〜１２６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 28.9, 9.5 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.10, -143.40; ESIMS m/z 345 ([M+H]+), 343 ([M-H]-).
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−（メチルチオ）ピコリン酸メチル（化合物７４）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードピコリン酸メチル（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルメチルチオスタナン（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥脱気ＤＭＦ中で混合し、８０℃に加熱した。３時間後、さらなる２．５ｇのスタナンを添加し、加熱を１８時間継続した。冷却後、混合物を２５ｍｌの１０％二フッ化カリウム溶液と共に２０分間撹拌した。不均一混合物を、１００ｍｌの酢酸エチルと共に撹拌し、珪藻土を通して濾過して、凝乳状固体を除去した。分離された有機相を、１５ｍｌの水（２×）、１５ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ３）、濃縮した。生成物を、０〜２５％酢酸エチル−ＤＣＭのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ゴム状残留物をヘキサンと共に撹拌して、白色固体として標記の生成物を生成した（８００ｍｇ）。Ｍｐ７５〜７７℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -138.81. EIMS m/z 250.
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−３−（メチルチオ）ピコリン酸メチル（化合物９４）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−（メチルチオ）ピコリン酸メチル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリル−水（１：１）中で混合し、マイクロ波反応装置中、１１５℃で３０分間加熱した。混合物を３０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌの水と共に振盪した。有機相を１０ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ３）し、濃縮した。残留物を０〜４０％酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントでシリカでのクロマトグラフィーに供した。ゴム状物をヘキサンと共に撹拌して、白色固体として標記の化合物を生成した（６０ｍｇ）。Ｍｐ１１３〜１１７℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-127.97, -128.06, -140.43, -140.52. ESIMS m/z 375 ([M+H]+), 373 ([M-H]-).
４−アミノ−３−フルオロ−５，６’−ジメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸メチル（化合物７５）の調製
Figure 0006147252
反応管に、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（３９１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（６４７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を固体として仕込んだ。反応管を密閉し、不活性雰囲気で満たした。次いで、固体をジオキサン（５７００μｌ）および水（１４００μｌ）で希釈した。生じた懸濁液を８５℃に１８時間加熱した。反応溶液をブライン溶液中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を精製（フラッシュクロマトグラフィー：シリカ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １６カラム体積、Ｃ１８ ５〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １６カラム体積）して、４−アミノ−３−フルオロ−５，６’−ジメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸メチルを得た（１８６ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、収率２８．４％）。ESIMS: m/z 308 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -141.20.
４−アミノ−３−フルオロ−５，６’−ジメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸（化合物７８）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−３−フルオロ−５，６’−ジメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）と水（０．５００ｍＬ）との中の溶液に、水酸化リチウム水和物（６０ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）を固体として添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空下で濃縮乾固した。生じた固体をＨ２Ｏに懸濁し、ｐＨを３．８に調整して、沈殿物を形成した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−アミノ−３−フルオロ−５，６’−ジメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸を得た（８０．１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率８４％）。ESIMS: m/z 294 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 13.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -141.78.
４−アミノ−６’−シクロプロピル−３−フルオロ−５−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸メチル（化合物７６）の調製
Figure 0006147252
反応管に、４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）（純度約９０％）、（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸（４１７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（６４７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を固体として仕込んだ。反応管を密閉し、不活性雰囲気で満たした。次いで、固体をジオキサン（５．７ｍｌ）および水（１．４ｍｌ）で希釈した。生じた懸濁液を８５℃に１８時間加熱した。反応溶液をブライン溶液中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を精製（フラッシュクロマトグラフィー：シリカ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １６カラム体積；Ｃ１８ ５〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １６カラム体積）して、４−アミノ−６’−シクロプロピル−３−フルオロ−５−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸メチルを得た（０．２１８ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、収率３２．３％）。ESIMS: m/z 318 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (tt, J = 7.6, 2.7 Hz, 4H), 2.17 (tt, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -141.19.
４−アミノ−６’−シクロプロピル−３−フルオロ−５−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸（化合物７７）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−６’−シクロプロピル−３−フルオロ−５−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）と水（０．５００ｍＬ）との中の溶液に、水酸化リチウム水和物（６５ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応物を室温で１８時間撹拌したままにした。次いで、反応溶液を真空下で濃縮乾固した。生じた固体をＨ２Ｏに懸濁し、ｐＨを４．０に調整して、沈殿物を形成した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−アミノ−６’−シクロプロピル−３−フルオロ−５−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボン酸を得た（５０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率５２．３％）。ESIMS: m/z 304 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 1.06 (m, 4H), 2.17 (tt, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.49 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 13.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -141.73.
４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸（化合物９５）の調製
Figure 0006147252
４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸メチル（１４０．０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．２００ｍＬ）と水（０．６００ｍＬ）との中の溶液に、水酸化リチウム水和物（７８ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）を固体として仕込んだ。反応物を室温で１８時間撹拌したままにした。反応物を濃縮乾固した。生じた残留物を、２Ｎ ＨＣｌおよびＭｅＯＨで希釈した。生成物を精製（Ｃ１８、１０〜８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １２カラム体積）して、４−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルピコリン酸を得た（７９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、収率６０．２％）。ESIMS: m/z 213 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 5.50 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.3, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.83 (ddd, J = 17.3, 10.9, 1.7 Hz, 1H), 12.98 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -145.09.
Figure 0006147252
Figure 0006147252
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Figure 0006147252
除草組成物の調製
以下の例示組成物において、部およびパーセンテージは、重量による（ｗｔ％）。
乳剤
製剤Ａ
化合物１２ ２６．２ｗｔ％
Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ ２６−３ ５．２ｗｔ％
（ノニオン性乳化剤：オキシエチレンとの（ジ−ｓｅｃ−ブチル）フェニルポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマー、ポリオキシエチレン含有量は約１２モル）
Ｗｉｔｃｏｎａｔｅ Ｐ１２−２０ ５．２ｗｔ％
（アニオン性乳化剤：ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、活性分６０ｗｔ％）
Ａｒｏｍａｔｉｃ １００ ６３．４ｗｔ％
（キシレン領域の芳香族溶媒）
製剤Ｂ
化合物６６ ３．５ｗｔ％
Ｓｕｎｓｐｒａｙ １１Ｎ（パラフィン油） ４０．０ｗｔ％
Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ ２６−３ １９．０ｗｔ％
オレイン酸 １．０ｗｔ％
キシレン領域の芳香族溶媒 ３６．５ｗｔ％
製剤Ｃ
化合物６８ １３．２ｗｔ％
Ｓｔｅｐｏｎ Ｃ−６５ ２５．７ｗｔ％
Ｅｔｈｏｍｅｅｎ Ｔ／２５ ７．７ｗｔ％
Ｅｔｈｏｍｅｅｎ Ｔ／１５ １８．０ｗｔ％
キシレン領域の芳香族溶媒 ３５．４ｗｔ％
これらの濃厚液を水で希釈して、雑草防除に適した濃度のエマルションを得ることができる。
水和剤
製剤Ｄ
化合物４６ ２６．０ｗｔ％
Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ ２６−３ ２．０ｗｔ％
Ｐｏｌｙｆｏｎ Ｈ ４．０ｗｔ％
Ｚｅｏｓｙｌ １００（沈降水和ＳｉＯ２） １７．０ｗｔ％
Ｂａｒｄｅｎクレー＋不活性物 ５１．０ｗｔ％
製剤Ｅ
化合物５５ ６２．４ｗｔ％
Ｐｏｌｙｆｏｎ Ｈ（リグニンスルホン酸のナトリウム塩） ６．０ｗｔ％
Ｓｅｌｌｏｇｅｎ ＨＲ（ナフタレンスルホン酸ナトリウム） ４．０ｗｔ％
Ｚｅｏｓｙｌ １００ ２７．６ｗｔ％
活性成分を対応する担体に加え、次いで、それらを混合、粉砕して、湿潤性および懸濁力に優れた水和剤を得る。これらの水和剤を水で希釈することによって、雑草防除に適した濃度の懸濁液を得ることが可能である。
顆粒水和剤
製剤Ｆ
化合物４８ ２６．０ｗｔ％
Ｓｅｌｌｏｇｅｎ ＨＲ ４．０ｗｔ％
Ｐｏｌｙｆｏｎ Ｈ ５．０ｗｔ％
Ｚｅｏｓｙｌ １００ １７．０ｗｔ％
カオリンクレー ４８．０ｗｔ％
活性成分を水和シリカに加え、次いで、これをその他の成分と混合し、粉砕して粉末とする。粉末を、水で凝集させ、篩い分けて、−１０〜＋６０メッシュの範囲の顆粒を得る。これらの顆粒を水に分散させることによって、雑草防除に適した濃度の懸濁液を得ることが可能である。
粒剤
製剤Ｇ
化合物５８ ５．０ｗｔ％
Ｃｅｌｅｔｏｍ ＭＰ−８８ ９５．０ｗｔ％
活性成分を、Ｎ−メチルピロリドン、シクロヘキサノン、γ−ブチロラクトンなどの極性溶媒中で、Ｃｅｌｅｔｏｍ ＭＰ８８担体またはその他の適切な担体に加える。生じた粒剤を、雑草を防除するために、手、粒剤施用機、飛行機などによって施用することができる。
製剤Ｈ
化合物２８ １．０ｗｔ％
Ｐｏｌｙｆｏｎ Ｈ ８．０ｗｔ％
Ｎｅｋａｌ ＢＡ７７ ２．０ｗｔ％
ステアリン酸亜鉛 ２．０ｗｔ％
Ｂａｒｄｅｎクレー ８７．０ｗｔ％
すべての材料を混合し、粉砕して粉末とし、次いで水を添加し、クレー混合物を、ペーストが形成されるまで撹拌する。混合物を、ダイを通して押し出し、適切な大きさの顆粒を得る。
発生後除草活性の評価
発生後試験Ｉ：所望の試験植物種の種子または小堅果を、表面積が６４平方センチメートルのプラスチック製ポット中のＳｕｎ Ｇｒｏ Ｍｅｔｒｏ−Ｍｉｘ（登録商標）３６０植付け用混合物（典型的には６．０〜６．８のｐＨおよび約３０パーセントの有機物含有量を有する）中に植え付けた。良好な発芽および健全な植物を確保するために必要とされるなら、殺真菌剤処理および／またはその他の化学的もしくは物理的処理を加えた。植物を、日中は約２３〜２９℃、夜間は２２〜２８℃に維持され、光周期がほぼ１５時間の温室中で、７〜２１日間育成した。栄養分および水を規則的基準で添加し、必要なら補助照明を高架式の１０００ワットメタルハライドランプを用いて供給した。植物は、それらが第１または第２本葉の段階に到達した時点で、試験に使用した。
各試験化合物の試験すべき最大施用量によって決められた量を秤量し、２５ｍＬガラス製バイアル瓶中に入れ、アセトンとＤＭＳＯとの９７：３ｖ／ｖ混合物の４ｍＬに溶解して濃厚原液を得た。試験化合物の溶解が容易でないなら、混合物を加温および／または超音波処理した。得られた濃厚原液を、アセトン、水、イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、Ａｔｐｌｕｓ４１１Ｆ作物用油剤、およびＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１５５界面活性剤を４８．５：３９：１０：１．５：１．０：０．０２ｖ／ｖの比率で含む２０ｍＬの水性混合物で希釈して、最大施用量を含む噴霧溶液を得た。さらなる施用量は、１２ｍＬの高施用量溶液を、アセトンとＤＭＳＯとの９７：３ｖ／ｖ混合物の２ｍＬ、およびアセトン、水、イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、Ａｔｐｌｕｓ４１１Ｆ作物用油剤、およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１５５界面活性剤を４８．５：３９：１０：１．５：１．０：０．０２ｖ／ｖの比率で含む１０ｍＬの水性混合物を含む溶液に逐次希釈することによって得られ、高施用量の１／２Ｘ、１／４Ｘ、１／８Ｘおよび１／１６Ｘの施用量を得た。化合物の必要量は、１８７リットル／ヘクタール（Ｌ／ｈａ）の施用量で１２ｍＬの施用体積に基づく。製剤された化合物を植物体に、平均草丈より１８インチ（４３ｃｍ）高い噴霧高さで、０．５０３平方メートルの施用区域上に１８７Ｌ／ｈａを送達するように較正された、８００２Ｅノズルを備えた高架式Ｍａｎｄｅｌトラック噴霧機を用いて施用した。対照植物を、溶媒ブランクを用いて同様の方式で噴霧した。
処理された植物および対照植物を、前に記載のような温室に入れ、試験化合物が洗い流されるのを防ぐために、地下灌水によって給水した。１４日後に、非処理植物の状態と比較した場合の試験植物の状態を、目視で判定し、０〜１００パーセントの尺度で評点化した。ここで、０は障害なしに相当し、１００は完全な枯死に相当する。いくつかの被試験化合物、使用施用量、被試験植物種、および結果を表３および表８に示す。
Figure 0006147252
Figure 0006147252
Figure 0006147252
Figure 0006147252
J.BerksonがJournal of the American Statistical Society,48,565(1953)中に、およびD.Finneyが「Probit Analysis」Cambridge University Press (1952)中に記載のような、十分に是認されたプロビット分析を適用することによって、上記データを使用して、標的植物のそれぞれ２０パーセント、５０パーセントまたは８０パーセントを枯死させる、または防除するのに必要とされる除草剤の有効施用量に対応する生育低下率として定義されるＧＲ２０、ＧＲ５０およびＧＲ８０値を計算することができる。
Figure 0006147252
Figure 0006147252
Figure 0006147252
発生前除草活性の評価
所望の試験植物種の種子を、ローム土壌（シルト４３パーセント、クレー１９パーセント、および砂３８パーセント、ｐＨ約８．１、有機物含有量約１．５パーセント）および砂を７０：３０の比率で混合することによって調製された土壌マトリックスに植え付けた。土壌マトリックスを、表面積が１１３平方センチメートルのプラスチック製ポットに入れた。良好な発芽および健全な植物を確保するために必要とされるなら、殺真菌剤処理および／またはその他の化学的もしくは物理的処理を加えた。
各試験化合物の試験すべき最大施用量によって決められた量を秤量し、２５ｍＬガラス製バイアル瓶中に入れ、アセトンとＤＭＳＯとの９７：３ｖ／ｖ（容積／容積）混合物の６ｍＬに溶解して濃厚原液を得た。試験化合物の溶解が容易でないなら、混合物を加温および／または超音波処理した。得られた原液を、０．１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０界面活性剤水溶液１８ｍＬで希釈して、最大施用量を含む噴霧溶液を得た。さらなる施用量は、１２ｍＬの高施用量溶液を、アセトンとＤＭＳＯとの９７：３ｖ／ｖ混合物の３ｍＬ、および０．１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０界面活性剤水溶液の９ｍＬを含む溶液に逐次希釈することによって得られ、高施用量の１／２Ｘ、１／４Ｘ、１／８Ｘおよび１／１６Ｘの施用量を得た。化合物の必要量は、１８７Ｌ／ｈａの施用量での１２ｍＬの施用量に基づく。製剤された化合物を植物体に、土壌表面より１８インチ（４３ｃｍ）高い噴霧高さで、０．５０３平方メートルの施用区域上に１８７Ｌ／ｈａを送達するように較正された、８００２Ｅノズルを備えた高架式Ｍａｎｄｅｌトラック噴霧機を用いて施用した。対照植物を、溶媒ブランクを用いて同様の方式で噴霧した。
処理されたポットおよび対照ポットを、ほぼ１５時間の光周期で、日中は約２３〜２９℃、夜間は２２〜２８℃の温度で維持された温室中に入れた。栄養分および水を規則的基準で添加し、必要なら補助照明を、高架式の１０００ワットメタルハライドランプを用いて供給した。水は、頂部灌水によって添加した。２０〜２２日後に、発芽し生育した非処理植物の状態と比較した、発芽し生育した試験植物の状態を目視で判定し、０〜１００パーセントの尺度で評点化した。ここで、０は障害なしに相当し、１００は完全な枯死、または発生なしに相当する。いくつかの被試験化合物、使用施用量、被試験植物種、および結果を表５に示す。
Figure 0006147252
直播イネにおける葉面施用での発生後除草活性の評価
所望の試験植物種の種子または小堅果を、ローム土壌（シルト４３パーセント、クレー１９パーセント、および砂３８パーセント、ｐＨ約８．１、有機物含有量約１．５パーセント）および川砂を８０：２０の比率で混合することによって調製された土壌マトリックスに植え付けた。土壌マトリックスを、表面積が１３９．７ｃｍ２のプラスチック製ポットに入れた。良好な発芽および健全な植物を確保するために必要とされるなら、殺真菌剤処理および／またはその他の化学的もしくは物理的処理を加えた。植物を、ほぼ１４時間の光周期で、日中は約２９℃、夜間は２６℃に維持された温室中で１０〜１７日間育成した。栄養分および水を規則的基準で添加し、必要なら補助照明を、高架式の１０００ワットメタルハライドランプを用いて供給した。植物を、それらが第２または第３本葉の段階に到達した時点で、試験に使用した。
処理は、化合物４５、３４および６６について実施した。秤量した量の実用級の化合物をそれぞれ２５ｍＬのガラス製バイアル瓶に入れ、９７：３ｖ／ｖのアセトン−ＤＭＳＯの８ｍＬに溶解して、原液を得た。試験化合物の溶解が容易でないなら、混合物を加温および／または超音波処理した。噴霧施用溶液は、４ｍＬの原液を取り出し、９７：３ｖ／ｖのアセトン−ＤＭＳＯの４ｍＬで希釈することによって調製され、逐次希釈を継続して、高施用量の１／２Ｘ、１／４Ｘ、１／８Ｘおよび１／１６Ｘの施用量を得た。噴霧溶液を、１．８７５％（ｖ／ｖ）Ａｇｒｉ−ｄｅｘ作物用油剤の水性混合物を８ｍＬ添加して適切な最終濃度に希釈した。１２ｍＬの最終噴霧溶液は、それぞれ、１．２５％（ｖ／ｖ）のＡｇｒｉ−ｄｅｘ作物用油剤、３２．３％のアセトン、および１．０％のＤＭＳＯを含んでいた。化合物の必要量は、１８７Ｌ／ｈａの施用量での１２ｍＬの施用量に基づく。噴霧溶液を植物体に、平均草丈より１８インチ（４３ｃｍ）高い噴霧高さで、０．５０３平方メートル（ｍ２）の施用区域上に１８７Ｌ／ｈａを送達するように較正された、８００２Ｅノズルを備えた高架式Ｍａｎｄｅｌトラック噴霧機を用いて施用した。対照植物を、溶媒ブランクを用いて同様の方式で噴霧した。
処理された植物および対照植物を、前に記載のような温室に入れ、試験化合物が洗い流されるのを防ぐために、地下灌水によって給水した。ほぼ３週間後に、非処理植物の状態と比較した試験植物の状態を、目視で判定し、０〜１００パーセントの尺度で評点化した。ここで、０は障害なしに相当し、１００は完全な枯死に相当する。
J.BerksonがJournal of the American Statistical Society,48,565(1953)中に、およびD. Finneyが「Probit Analysis」Cambridge University Press (1952)中に記載のような、十分に是認されたプロビット分析を適用することによって、あるいは平均データをプロットすることおよび対数曲線を一部のデータに適合させることによって（ここでは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を使用する用量反応が存在する）、上記データを使用して、標的植物のそれぞれ５０パーセントまたは９０パーセントを枯死させる、または防除するのに必要とされる除草剤の有効施用量に対応する生育低下率として定義されるＧＲ５０およびＧＲ９０値を計算することができる。
いくつかの使用施用量および割合、被試験植物種、および結果を表６に示す。
Figure 0006147252
Figure 0006147252
移植された水稲における水中施用での除草活性の評価
所望の試験植物種の雑草種子または小堅果を、非滅菌鉱物質土壌（シルト２８パーセント、クレー１８パーセント、および砂５４パーセント、ｐＨ約７．３〜７．８、有機物含有量約１．０パーセント）と水とを、土壌１００キログラム（ｋｇ）対水１９リットル（Ｌ）の比率で混合することによって調製された、こね土（泥）中に植え付けた。調製した泥を、２５０ｍＬのアリコートで、表面積が８６．５９ｃｍ２の４８０ｍＬ穴無しプラスチック製ポット中に、各ポットに２．５〜３ｃｍの上部空間を残して配分した。
種籾を、栓付きプラスチック製トレイ中の、典型的には６．０〜６．８のｐＨおよび約３０パーセントの有機物含有量を有するＳｕｎ Ｇｒｏ ＭｅｔｒｏＭｉｘ３０６植付け用混合物に植え付けた。第２または第３葉の生育段階の苗を、除草剤施用の４日前に、表面積が８６．５９ｃｍ２の９６０ｍＬ穴無しプラスチック製ポット中に入っている６５０ｍＬの泥中に移植した。
水田は、ポットの上部空間の２．５〜３ｃｍを水で満たすことによって作り出した。良好な発芽および健全な植物を確保するために必要とされるなら、殺真菌剤処理および／またはその他の化学的もしくは物理的処理を加えた。植物を、ほぼ１４時間の光周期で、日中は約２９℃、夜間は２６℃に維持された温室中で４〜１４日間育成した。栄養分は、Ｏｓｍｏｃｏｔｅ（１７：６：１０の窒素：リン：カリウム（Ｎ：Ｐ：Ｋ）＋少量栄養素）として、カップ当たり２グラム（ｇ）で添加した。水は、水田の湛水を維持するような規則的基準で添加し、必要なら補助照明を高架式の１０００ワットメタルハライドランプを用いて供給した。植物を、それらが第２または第３の本葉の段階に到達した時点で、試験に使用した。
処理は化合物４５、３４および６６について実施した。実用級の化合物について、試験すべき最大施用量によって決められた量を秤量し、それぞれ１２０ｍＬのガラス製バイアル瓶に入れ、２０ｍＬのアセトンに溶解して濃厚原液を得た。試験化合物の溶解が容易でないなら、混合物を加温および／または超音波処理した。得られた濃厚原液を、２．５％Ａｇｒｉ−ｄｅｘ作物用油剤（ｖ／ｖ）を含む２０ｍＬの水性混合物で希釈した。施用は、適切な量の原液を水田の水層中に注入することによって行った。対照植物を、溶媒ブランクを用いて同様の方式で処理した。処理されるすべての植物体は、同一濃度のアセトンおよび作物用油剤を受け入れた。
処理された植物および対照植物を、前に記載のような温室中に入れ、水田の湛水を維持するのに必要なら水を添加した。ほぼ３週間の後、非処理植物の状態と比較した試験植物の状態を目視で判定し、０〜１００パーセントの尺度で評点化した。ここで、０は障害なしに相当し、１００は完全な枯死に相当する。
J.BerksonがJournal of the American Statistical Society,48,565(1953)中に、およびD. Finneyが「Probit Analysis」Cambridge University Press (1952)中に記載のような、十分に是認されたプロビット分析を適用することによって、あるいは平均データをプロットすることおよび対数曲線を一部のデータに適合させることによって（ここでは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を使用する用量反応が存在する）、上記データを使用して、標的植物のそれぞれ５０パーセントまたは９０パーセントを枯死させる、または防除するのに必要とされる除草剤の有効施用量に対応する生育低下率として定義されるＧＲ５０およびＧＲ９０値を計算することができる。
いくつかの被試験化合物、使用施用量、被試験植物種、および結果を表７および８に示す。
Figure 0006147252
Figure 0006147252

Claims (6)

  1. 式ＩＩの化合物：
    Figure 0006147252
    ［式中、
    Ｑは、ＨまたはＩを表し、
    Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基を表す］、およびピコリン酸のカルボン酸基のＣ１〜Ｃ１２エステル。
  2. Figure 0006147252
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＶの化合物：
    Figure 0006147252
    ［式中、
    Ｗは、ＢｒまたはＮＨ２を表し、
    Ｚは、Ｂｒ、あるいはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基を表し、かつ
    Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨＦ２を表す］。
  4. Figure 0006147252
    である、請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｖの化合物：
    Figure 0006147252
    ［式中、
    Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される１〜４つの置換基で置換されたフェニル基を表す］、およびピコリン酸のカルボン酸基のＣ１〜Ｃ１２エステル。
  6. Figure 0006147252
    である、請求項５に記載の化合物。
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