MX2013015322A - 3-alcoxi-, tioalquilo- y amino-4-amino-picolinatos 6-sustituidos y su uso como herbicidas. - Google Patents

3-alcoxi-, tioalquilo- y amino-4-amino-picolinatos 6-sustituidos y su uso como herbicidas.

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Jeffrey B Epp
Christian T Lowe
James M Renga
Paul R Schmitzer
Joseph D Eckelbarger
Katherine A Guenthenspberger
Thomas L Siddall
Carla N Yerkes
Lindsey Gayle Fischer
Natalie Christine Giampietro
Jeremy Kister
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Abstract

Ácidos 3-alcoxi-, tioalcoxi- y amino- 4-amino-picolinatos 6- sustituidos que tienen sustituyentes halógeno, alquilo o arilo mono-, di-, tri- y tetra-sustituido en la posición 6, y sus derivados de ácido, son herbicidas que muestran un amplio espectro de control de maleza.

Description

3-ALCOXl-, TIOALQUILO- Y AMINO- 4-AMINO-PICOLINATOS 6- SUSTITUIDOS Y SU USO COMO HERBICIDAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. de serie 61/502,888, presentada el 30 de Junio de 2011.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos 3-alcoxi-, tioalquilo- y amino-4-amino-picolinatos 6-sustituidos y sus derivados, y al uso de estos compuestos como herbicidas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han descrito en la técnica varios ácidos picolínicos y sus propiedades plaguicidas. La publicación de la solicitud de patente de EE. UU. 2005/0176767 describe picolinamidas 3-sustituidas-4-amino-6-sustituidas como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La patente de EE. UU. 6,297, 197 B2 describe ácidos picolinicos 3-sustituidos-4-amino-6-sustituidos y sus derivados y su uso como herbicidas. JP 2007204458 A y WO 2007020936 A1 describen compuestos que tienen usos como agentes antimicóticos o antifúngicos. Las patentes de EE. UU. 6,784,137 B2 y 7,314,849 B2 describen un género de ácidos 6-aril-4-aminopicolínicos y sus derivados y su uso como herbicidas. Las patentes de EE. UU. 7,300,907 B2 y 7,642,220 B2 describen un género de ácidos 2-aril-6-amino-5-alcoxi-4-pirimidin-carboxílicos y sus derivados y su uso como herbicidas. También se ha descubierto que los picolinatos 3-alcoxi-, tioalquilo-y amino-4-amino-6-sustituidos presentan actividad y selectividad herbicida similar.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Algunos ácidos 3-alcoxi-, tioalquilo- y amino-4-amino-picolínicos 6-sustituidos y sus derivados son herbicidas con un amplio espectro de control de maleza contra una variedad de malezas, que incluyen gramas, plantas de hoja ancha y juncia.
En este documento se provee un compuesto de la fórmula A: A en donde: Q representa alcoxi de C-1-C4, haloalcoxi de C1-C4, SR3, o NR1R2; X representa H o halógeno; Y representa F, Cl, alquilo de C C6, haloalquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, halocicloalquilo de C3-C o Ar; Ar representa un grupo fenilo o una piridina sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7l alquenilo de C -C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de C C6, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C C6, alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4, alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C4, haloalquilo de Ci-C6, halocicloalquilo de C3-C7, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de Ci-C6, haloalcoxialquilo de C2-C4, haloalquilcarbonilo de C2-C6, haloalquiltio de C-i-C6, haloalquilsulfinilo de C C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C4, haloalquiniltio de C2-C , -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH20-, -OCH2CH20-, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3 -NR4SO2R3, -NR4C(0)R3 -NR C(0)OR3, -NR4C(0)NR3R4 o -NCR4NR3R4; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de C C6, o acilo de C1 -C6; R3 representa alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C C4; y R4 representa H, alquilo de C^C4 o haloalquilo de CrC4; y derivados aceptables para uso agrícola del grupo ácido carboxílico del ácido picolínico.
En algunas modalidades, el compuesto de fórmula A es un compuesto de la fórmula I: I en donde: Q representa alcoxi de :-C4 o haloalcoxi de Ci-C4; X representa H o halógeno; Y representa F, Cl, alquilo de CrC6, haloalquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, halocicloalquilo de C3-C7, o Ar; Ar representa un grupo fenilo o una piridina sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-CQ, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C-i-C6, alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4, alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C4, haloalquilo de C C6, halocicloalquilo de C3-C7, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de Ci-C6, haloalcoxialquilo de C2-C4, haloalquilcarbonilo de C2-C6l haloalquiltio de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de C-\-Ce, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C4, haloalquiniltio de C2-C4, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH20-, -OCH2CH20- -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR OR3 -NR S02R3, -NR4C(0)R3,-NR C(0)OR3, -NR C(O)NR3R4 o -NCR NR3R4; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de C1-C6, o acilo de Ci-C6; R3 representa alquilo de CrC4 o haloalquilo de CrC4; y R4 representa H, alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de C1-C4; y derivados aceptables para uso agrícola del grupo ácido carboxílico del ácido picolínico.
Los compuestos preferidos de la fórmula A y la fórmula I incluyen independientemente aquellos en los que Q representa metoxi, X representa H o F, Y representa Ar, Ar representa fenilo para-sustituido con o sin otros sustituyentes, y R1 y R2 representan H.
La invención incluye composiciones herbicidas que comprenden una cantidad eficaz para uso herbicida de un compuesto de la fórmula A, y derivados aceptables para uso agrícola del grupo ácido carboxílico, en mezcla con un adyuvante o vehículo aceptable para uso agrícola. La invención también incluye un método de uso de los compuestos y composiciones de la presente invención para destruir o controlar la vegetación indeseable por aplicación de una cantidad herbicida del compuesto a la vegetación o al sitio de la vegetación, así como también al suelo o agua antes de la emergencia de la vegetación.
En algunas modalidades, el compuesto de fórmula A es un compuesto de la fórmula I*: I* en donde: Q representa SR3 o NRiR2; X representa H o halógeno; Y representa F, Cl, alquilo de C C6, haloalquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, halocicloalquilo de C3-C7, o Ar; Ar representa un grupo fenilo o una piridina sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de C^-Ce, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4l alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C4, haloalquilo de Ci-C6, halocicloalquilo de C3-C7, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de CrC6, haloalcoxialquilo de C2-C4, haloalquilcarbonilo de C2-C6, haloalquiltio de C1-C6, haloalquilsulfinilo de CrC6, haloalquilsulfonilo de C1-C6, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C , haloalquiniltio de C2-C4, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2- -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -CR NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3 -NR4S02R3, -NR C(0)R3,-NR4C(0)OR3, -NR4C(0)NR3R4 o -NCR NR3R4; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de Ci-C6, o acilo de C C6; R3 representa alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de C-i-C4; R4 representa H, alquilo de C C o haloalquilo de C C4; y derivados aceptables para uso agrícola del grupo ácido carboxílico del ácido picolínico.
La invención también incluye compuestos de la fórmula II: en donde: Q representa H o I; y Y representa un grupo fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de CrC6 o haloalquilo de C-|-C6; y ésteres de C1-C12 del grupo ácido carboxílico del ácido picolínico.
La invención también incluye compuestos de la fórmula III: III en donde: n es 1 o 2; y R9 y R10 representan independientemente alquilo de C1-C4, o R9 y R10 tomados juntos representan un puente de etileno (-CH2CH2-) o propileno (-CH2 CH2CH2-) sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos metilo.
La invención también incluye compuestos de la fórmula IV: IV en donde: W representa Br o NH2; Z representa Br o un grupo fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de C C6 o haloalquilo de C C6; y R11 representa H o -CHF2.
La invención también incluye compuestos de la fórmula V: en donde: Ar representa un grupo fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de Ci-C6 o haloalquilo de C Ce; y ésteres de C-i-C12 del grupo ácido carboxilico del ácido picolínico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN este documento se proveen compuestos de la fórmula A en donde: Q representa alcoxi de C C4, haloalcoxi de C C4, SR3, o NR1R2; X representa H o halógeno; Y representa F, Cl, alquilo de C C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, halocicloalquilo de C3-C7, o Ar; Ar representa un grupo fenilo o una piridina sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de C C6, alquilsulfinilo de C C6, alquilsulfonilo de C-\-C6, alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4, alqueniltio de C2-C , alquiniltio de C2-C4, haloalquilo de CrC6, halocicloalquilo de C3-C , haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C C6, haloalcoxialquilo de C2-C , haloalquilcarbonilo de C2-C6, haloalquiltio de C-i-C6, haloalquilsulfinilo de C1-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C4, haloalquiniltio de C2-C4, -OCH2CH2-, - OCH2CH2CH2-, -OCH20-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C R4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3 -NR4S02R3, -NR4C(0)R3 -N R4C(0)OR3, -NR4C(0)NR3R4 o -NCR4NR3R4; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de C C6, o acilo de C1-C6', R3 representa alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; y R4 representa H, alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de CrC4; y derivados aceptables para uso agrícola del grupo ácido carboxilico del ácido picolínico.
En algunas modalidades, Q es alcoxi de Ci-C4.
En algunas modalidades, Q es metoxi.
En algunas modalidades, Q es NH2.
En algunas modalidades, X es H o F.
En algunas modalidades, Y es Ar. En algunas modalidades, Ar representa fenilo para-sustituido, con o sin otros sustituyentes. En modalidades particulares, el fenilo para-sustituido no tiene otros sustituyentes. En modalidades particulares, el fenilo para-sustituido tiene otro sustituyente. En modalidades particulares, el fenilo para-sustituido tiene otros dos sustituyentes. En modalidades particulares, el fenilo para-sustituido tiene otros tres sustituyentes. En modalidades particulares, el fenilo para-sustituido tiene otros cuatro sustituyentes. En algunas modalidades, los otros sustituyentes son halógeno o alcoxi de C -6.
En algunas modalidades, Q representa metoxi; X representa H o F; Y representa Ar; Ar representa fenilo para-sustituido con o sin otros sustituyentes; y R y R2 representan H.
En algunas modalidades, el compuesto de fórmula A es un compuesto de la fórmula I: 1 en donde: Q representa alcoxi de C1-C4 o haloalcoxi de CrC4; X representa H o halógeno; Y representa F, Cl, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, halocicloalquilo de C3-C7, o Ar; Ar representa un grupo fenilo o una piridina sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2- C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de CrC6, alquilsulfonilo de C C6, alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4, alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C4, haloalquilo de C C6, halocicloalquilo de C3-C7l haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, haloalcoxialquilo de C2-C4, haloalquilcarbonilo de C2- C6, haloalquiltio de C C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de C C6, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C4, haloalquiniltio de C2-C4, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH20-, -OCH2CH20- -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR S02R3, -NR4C(0)R3 -NR4C(0)OR3, -NR4C(0)NR3R4 o -NCR4NR3R4¡ R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de C-i-C6, o acilo de C-pCe; R3 representa alquilo de C C4 o haloalquilo de CrC4; y R4 representa H, alquilo de C C o haloalquilo de C C ; y derivados aceptables para uso agrícola del grupo ácido carboxilico del ácido picolínico.
En algunas modalidades, el compuesto de fórmula A es un compuesto de la fórmula : I* en donde: Q representa SR3 o NRi R2; X representa H o halógeno; Y representa F, Cl, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1 alquenilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7l halocicloalquilo de C3-C7, o Ar; Ar representa un grupo fenilo o una piridina sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C-i-C6, alcoxialquilo de C2-C4l alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de C-i-C6, alquilsulfinilo de CrC6, alquilsulfonilo de C-i-C6, alqueniloxi de C2-C , alquiniloxi de C2-C , alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C4> haloalquilo de C C6, halocicloalquilo de C3-C7, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, haloalcoxialquilo de C2-C4, haloalquilcarbonilo de C2-C6, haloalquiltio de C C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6) haloalquilsulfonilo de Ci-C6, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C4, haloalquiniltio de C2-C4, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH20-, -OCH2CH20-, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3 -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3 -NR4C(0)OR3, -NR4C(0)NR3R4 o -NCR4NR3R4; R y R2 representan independientemente H, alquilo de CrC6, o acilo de C C6¡ R3 representa alquilo de C C4 o haloalquilo de C-i-C ; R4 representa H, alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Ci-C4; y derivados aceptables para uso agrícola del grupo ácido carboxilico del ácido picolínico.
En algunas modalidades, estos compuestos se caracterizan por tener un grupo de ácido carboxílico o un derivado del mismo en la posición 2; un grupo alcoxi, haloalcoxi, tioalquilo, amino o aminoalquilo en la posición 3; un grupo amino o amino sustituido en la posición 4; y un sustituyente, preferiblemente un grupo fenilo o piridilo mono-, di-, tri- o tetrasustituido en la posición 6 del anillo de piridina. Generalmente se prefieren los compuestos en donde el metoxi está en la posición 3 del anillo de piridina. Los grupos arilo sustituidos preferidos incluyen fenilo para-sustituido, con o sin otros sustituyentes.
Sin limitarse a ninguna teoría, se cree que los ácidos carboxílicos de la fórmula A son los compuestos que realmente destruyen o controlan la vegetación no deseada y típicamente se prefieren. Los análogos de estos compuestos en donde el grupo ácido del ácido picolínico está derivatizado para formar un sustituyente relacionado, que puede ser transformado dentro de las plantas o el ambiente en un grupo ácido, poseen esencialmente el mismo efecto herbicida y están dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, un "derivado aceptable para uso agrícola", cuando se usa para describir la funcionalidad de ácido carboxílico en la posición 2, se define como cualquier sal, éster, acilhidrazida, imidato, tioimidato, amidina, amida, ortoéster, acilcianuro, halogenuro de acilo, tioéster, tionoéster, ditioléster, nitrilo o cualquier otro derivado ácido muy conocido en la técnica que: (a) sustancialmente no afecta la actividad herbicida del ingrediente activo, por ejemplo un ácido 3- alcoxi-, tioalquilo- y amino-4-amino-picolínico 6-sustiluido descrito en la presente, y (b) es o puede ser hidrolizado, oxidado o metabolizado en las plantas o el suelo para formar el ácido picolínico de la fórmula A, que dependiendo del pH está en la forma disociada o no disociada. Los derivados aceptables para uso agrícola preferidos del ácido carboxílico son sales, ésteres y amidas aceptables para uso agrícola. En algunas modalidades, el derivado es un éster de alquilo de C1-8 o éster de arilalquilo de Ce-12, por ejemplo, éster de bencilo.
Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos o alcalinotérreos y las derivadas de amoniaco y aminas. Los cationes preferidos incluyen los cationes sodio, potasio, magnesio, y amonio de la fórmula: R5R6R7R8N+ en donde R5, R6, R7 y R8, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de C-1-C12, alquenilo de C3-C12 o alquinilo de C3-C12, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, alcoxi de C C4, alquiltio de CrC4 o fenilo, siempre que R5, R6, R7 y R8 sean estéricamente compatibles. Adicionalmente, dos cualesquiera de R5, R6, R7 y R8 juntos pueden representar una porción difuncional alifática que contiene de uno a doce átomos de carbono y hasta dos átomos de oxígeno o azufre. Las sales de los compuestos aquí descritos se pueden preparar por tratamiento del compuesto con un hidróxido de metal, tal como hidróxido de sodio, con una amina tal como amoniaco, trimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, morfolina, ciclodecilamina o bencilamina, o con un hidróxido de tetraalquilamonio tal como hidróxido de tetrametilamonio o hidróxido de colina. Las sales de amina frecuentemente son formas preferidas de los compuestos descritos en la presente, porque son solubles en agua y facilitan la preparación de composiciones herbicidas acuosas deseables.
Los ésteres adecuados incluyen los derivados de alcoholes de alquilo sustituidos con alquilo de C1-C12, alquenilo de C3-C12, alquinilo de C3-C-i2 o arilo de C7-C10, tales como alcohol metílico, alcohol isopropílico, -butanol, 2-etilhexanol, butoxietanol, metoxipropanol, alcohol alilico, alcohol propargílico, ciclohexanol, o alcoholes bencílicos sustituidos o no sustituidos. Los alcoholes bencílicos pueden estar sustituidos con 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C 1-C4O alcoxi de C1-C4. Los ésteres se pueden preparar acoplando los ácidos picolínicos con el alcohol usando cualquier cantidad de agentes activadores adecuados, tales como los que se usan para acoplamientos de péptido, como ciciclohexilcarbodiimida (DCC) o carbonildiimidazol (CDI); haciendo reaccionar los ácidos picolínicos con agentes alquilantes, tales como halogenuros de alquilo o sulfonatos de alquilo, en presencia de una base como trietilamina o carbonato de litio; haciendo reaccionar el cloruro de ácido correspondiente de un ácido picolínico de fórmula A con un alcohol apropiado; haciendo reaccionar el ácido picolínico correspondiente de fórmula A con un alcohol apropiado, en presencia de un catalizador ácido o mediante transesterificación.
Las amidas adecuadas incluyen las derivadas de amoniaco o de aminas mono- o disustituidas con alquilo de C C-12, alquenilo de C3-C12 o alquinilo de C3-C-12, tales como por ejemplo, sin limitación, dimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, ciclododecilamina, bencilamina, o aminas cíclicas o aromáticas con o sin heteroátomos adicionales tales como por ejemplo, sin limitación, aziridina, azetidina, pirrolidina, pirrol, imidazol, tetrazol o morfolina, sustituidas o no sustituidas. Las amidas se pueden preparar haciendo reaccionar el cloruro de ácido, anhídrido mixto o éster carboxílico de ácido picolínico correspondiente de fórmula A con amoniaco o una amina apropiada.
Los términos "alquilo", "alquilo sustituido con arilo", "alquenilo" y "alquinilo", así como también los términos derivados tales como "alcoxi", "acilo", "alquiltio" y "alquilsulfonilo", como se usan en la presente, incluyen dentro de su alcance porciones de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicas, sustituidas o no sustituidas. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" incluyen uno o más enlaces no saturados.
El término "arilo", así como también los términos derivados tales como "ariloxi", se refieren a un grupo fenilo o un grupo piridina sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7 , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, alcoxialquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de CrC6, alquilsulfinilo de C^Ce, alquilsulfonilo de C^Ce, alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4, alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C4, haloalquilo de C1-C6, halocicloalquilo de C3-C7, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C-1-C6, haloalcoxialquilo de C2-C4, haloalquilcarbonilo de C2-C6, haloalquiltio de C1-C6, haloalquilsulfinilo de C1-C6, haloalquilsulfonilo de C1-C6, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C4, haloalquiniltio de C2-C4, -OCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH20-, -OCH2CH20-, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4S02R3, -NR4C(0)R3, -NR4C(0)OR3, -NR4C(0)NR3R4 o -NCR4NR3R4.
A menos que se limite específicamente de otra manera, el término "halógeno", que incluye términos derivados tales como "halo", se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxi" se refieren a grupos alquilo y alcoxi sustituidos con uno o hasta el número máximo posible de átomos de halógeno.
Los compuestos de la fórmula A, por ejemplo I y I*, se pueden preparar usando procedimientos químicos muy conocidos. Los materiales iniciales requeridos están disponibles comercialmente o se sintetizan fácilmente usando los procedimientos estándares.
Los 3-alcoxi-4-amino-picolinatos 6-sustituidos de la fórmula A, por ejemplo, I y , se pueden preparar de varias maneras. El 3-metoxi-6-cloropicolinato de fórmula II se puede oxidar al /V-óxido de piridina correspondiente de fórmula III, como en el paso a del esquema I, usando complejo de urea y peróxido de hidrógeno y anhídrido trifluoroacético en un disolvente no reactivo, tal como diclorometano, a una temperatura de 0 a 20°C. La cloración del ?/ óxido de piridina de fórmula III se puede lograr usando oxicloruro de fósforo de 70 a 100°C, como en el paso b del esquema I, para proveer una mezcla 1 :1 de los 5,6- y 4,6-dicloro-3-metoxipicolinatos, que después de cromatografía producen el 4,6-dicloropicolinato de fórmula IV. En el paso c1t el grupo 4-cloro puede ser desplazado con azida de sodio en un disolvente polar aprótico, tal como ?/JV-dimetilformamida (DMF) a 50°C. El compuesto 4-azido resultante se puede reducir con borohidruro de sodio en un disolvente polar prótico, tal como alcohol metílico, para dar el 4-aminopicolinato de fórmula l-A, como en el paso di del esquema I. La cloración adicional del 4-aminopicolinato de fórmula l-A se puede realizar con cloruro de sulfurilo en un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo, como en el paso e del esquema I, para producir el 5,6-dicloropicolinato de fórmula l-B.
ESQUEMA I En el paso fi del esquema II, el 6-bromopicolinato de fórmula V (sintetizado mediante los procedimientos encontrados en Kong, L. C. C. ef al. WO 2005042524 (2005)) se puede convertir en el 6-arilpicolinato de fórmula VI, en donde Ar es como se define anteriormente, mediante acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(ll), fluoruro de cesio, y una mezcla disolvente polar prótica tal como 1 ,2-dimetoxietano- agua, a 100°C, en un reactor de microondas. El grupo bencilo se puede quitar del compuesto de fórmula VI mediante hidrogenólisis con gas hidrógeno en presencia de un catalizador como hidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente polar prótico tal como alcohol etílico, para proveer el 3-hidroxipicolinato de fórmula VII, en donde Ar es como se define anteriormente, como en el paso g del esquema II. En el paso h, el grupo 3-hidroxi puede ser transformado mediante reacción con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente polar prótico tal como alcohol metílico, para producir el 3-metoxipicolinato de fórmula l-C, en donde Ar es como se define anteriormente. La eliminación del grupo protector 4-acetilo del compuesto de fórmula l-C se puede realizar por reacción con cloruro de acetilo en un disolvente polar prótico, tal como alcohol metílico, para producir el 4-aminopicolinato de fórmula l-D, en donde Ar es como se define anteriormente. El 4-aminopicolinato de fórmula l-D también se puede preparar empezando del 6-bromopicolinato, que se puede sintetiza? como en Fields, S.C. ef al., patente de EE. UU. 6,297,197 B1 , 2 de octubre de 2001. En el paso f2 del esquema II, el acoplamiento de Suzuki del 6-bromopicolinato de fórmula VIII con un ácido o éster borónico, en presencia de un catalizador como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), fluoruro de cesio y una mezcla disolvente polar prótica, tal como 1 ,2-dimetoxietano-agua, a 1 10°C, en un horno de microondas, provee el 4-aminopicolinato de fórmula l-D, en donde Ar es como se define anteriormente.
ESQUEMA II En el paso j del esquema III, el 2-cloropiridin-2-ol de fórmula IX se puede bromar con un reactivo de bromación, tal como N-bromosuccinimida, en un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo, para producir el 4,6-dibromopiridin-3-ol de fórmula X. El 4,6-dibromopiridin-3-ol de fórmula X se puede transformar en el 3-difluorometox¡-4,6-dibromopiridina de fórmula XI por reacción con 2-cloro-2,2-difluoro-1-feniletanona, en presencia de un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo, a 100°C, en un reactor de microondas como en el paso k. En los pasos C2 y efe del esquema III, el grupo 4-bromo del compuesto de fórmula XI puede ser desplazado con azida de sodio en un disolvente polar aprótico tal como DMF, a 65°C. El compuesto 4-azido resultante se puede reducir con borohidruro de sodio en un disolvente polar prótico tal como alcohol metílico, para dar la 4-amino-6-bromopiridina de fórmula XII. La 4-amino-6-bromopiridina de fórmula XII se puede convertir en la 6-arilpiridina de fórmula XIII, en donde Ar es como se define anteriormente, mediante acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), fluoruro de cesio, y una mezcla disolvente polar prótica tal como 1 ,2-dimetoxietano-agua, a 1 10°C, en un reactor de microondas, como en el paso f3 del esquema III. En el paso /, la 6-aril-piridina de fórmula XIII se puede hacer reaccionar con monóxido de carbono en presencia de un catalizador tal como [1 ,1 '-bis(d¡fen¡lfosfina)-ferroceno]dicloropalad¡o(ll), y trietilamina, en un disolvente polar prótico tal como alcohol etílico, a 105°C, en un reactor de bomba, para proveer el 6-arilpicolinato de fórmula l-E en donde Ar es como se define anteriormente.
ESQUEMA III En el paso m del esquema IV, el 4,5,6-tricloropicolinato de fórmula XIV se puede convertir en el éster isopropilico correspondiente de fórmula XV mediante reacción con alcohol isopropilico y ácido sulfúrico concentrado, a temperatura de reflujo, bajo condiciones de Dean-Stark. El éster isopropilico de fórmula XV se puede hacer reaccionar con una fuente de ion fluoruro, tal como fluoruro de cesio, en un disolvente polar aprótico tal como sulfóxido de dimetilo, a 80°C, bajo condiciones de Dean-Stark, para producir el 4,5,6-trifluoropicolinato de isopropilo de fórmula XVI, como en el paso n del esquema IV. En el paso o, el 4,5,6-trifluoropicolinato de isopropilo de fórmula XVI se puede aminar con una fuente de nitrógeno tal como amoniaco, en un disolvente polar aprótico tal como sulfóxido de dimetilo, para producir un 4-amino-5,6-difluoropicolinato de fórmula XVII. El sustituyente flúor de la posición 6 del 4-amino-5,6-difluoropicolinato de fórmula XVII puede ser intercambiado con un sustituyente cloro por tratamiento con una fuente de cloruro, tal como cloruro de hidrógeno en dioxano, en un reactor de Parr, a 100°C, para producir un 4-amino-5-fluoro-6-cloro-picolinato de fórmula XVIII, como en el paso p del esquema IV. En el paso q, el 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de fórmula XVIII es transesterificado al éster metílico correspondiente de fórmula XIX por reacción con isopropóxido de titanio(IV) en alcohol metílico, a temperatura de reflujo.
ESQUEMA IV XVII XV11I XIX En el paso del esquema V, el 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de la fórmula XIX puede ser transformado en el 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de fórmula XX mediante reacción con reactivos de yodación, tales como ácido peryódico y yodo, en un disolvente polar prótico tal como alcohol metílico, a temperatura de reflujo. El 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloro-picolinato de fórmula XX se puede tratar con carbonato de cesio y una cantidad catalítica tanto de yoduro de cobre (I) como de 1 ,10-fenantrolina, en presencia de un disolvente polar prótico tal como alcohol metílico, a 65°C, para proveer un ácido 3-metoxi-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinico de fórmula l-F, como en el paso sjdel esquema V. El ácido picolínico resultante de fórmula l-F se puede convertir en el 3-metoxi-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de fórmula l-G usando condiciones estándares de esterificación, tales como mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno (gas) y alcohol metílico a 50°C. En el paso f4 del esquema V, el acoplamiento de Suzuki del 3-metoxi-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de fórmula l-G con un ácido o éster borónico, en presencia de un catalizador tal como dicloruro de b¡s(trifenilfosfina)paladio(ll), fluoruro de potasio y una mezcla disolvente polar prótica, tal como acetonitrilo-agua, a 1 10°C en un horno de microondas, provee el 6-arilpicolinato de fórmula l-H en donde Ar es como se define anteriormente. En el paso u del esquema V, el acoplamiento de Stille del 3-metoxi-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de fórmula l-G con estanano, tal como tributil(vinil)estanano, en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), en un disolvente no reactivo tal como 1 ,2-dicloroetano, a 120°C en un reactor de microondas, provee un picolinato 6-sustituído de fórmula l-l, en donde Y es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, haloalquenilo y halocicloalquilo.
ESQUEMA V En el paso f5 del esquema VI, el acoplamiento de Suzuki del 3-metoxi-4-amino-5-fluoro-6-cloropicol¡nato de fórmula XIX, con un ácido o éster borónico, en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), fluoruro de potasio y una mezcla disolvente polar prótica, tal como acetonitrilo-agua, a 1 15°C en un reactor de microondas, provee un 6-arilpicolinato de fórmula XXI en donde Ar es como se define anteriormente. En el paso r? del esquema VI, el 6- arilpicolinato de fórmula XXI puede ser transformado al 3-yodo-6- arilpicolinato de fórmula XXII mediante reacción con reactivos de yodación, tales como ácido peryódico y yodo en un disolvente polar prótico, tal como alcohol metílico, a temperatura de reflujo. El 3-yodo-6-arilpicolinato de fórmula XX se puede tratar con carbonato de cesio y una cantidad catalítica tanto de yoduro de cobre (I) como de 1 ,10-fenantrolina, en presencia de un disolvente polar prótico, tal como alcohol metílico, a 70°C, para proveer un ácido 3-metoxi-6-arilpicolínico de fórmula l-J, como en el paso S2 del esquema VI.
ESQUEMA VI En el paso v1 del esquema VII, un 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-arilpicolinato de fórmula XXII se puede acoplar con tributilmetiltioestanano, usando un catalizador de paladio tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), en un disolvente polar tal como dimetilformamida, a 100°C, para proveer 3-metil-4-amino-5-fluoro-6-arilpicolinatos de fórmula XXIII, en donde Ar es como se define anteriormente. Alternativamente, en el paso v2 del esquema VII, el 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de fórmula XX se puede acoplar con tributilmetiltioestanano usando un catalizador de paladio tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), en un disolvente polar tal como dimetilformamida, a 100°C, para proveer el 3-metiltio-4-amino-5-fluoro-6- cloro- picolinato de fórmula XXIV. En el paso 6 del esquema VII, los compuestos de fórmula XXIV se pueden hacer reaccionar con un ácido o éster borónico en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), fluoruro de potasio, y una mezcla disolvente polar prótica tal como acetonitrilo-agua, a 1 15°C en un reactor de microondas, para proveer los compuestos de fórmula XXIII.
En el paso w1 del esquema VIII, el 4-amino-6-bromo-3- metoxipicolinato de metilo conocido de fórmula VIII (preparado como se describe en Fields, S. C. et al., WO 2001051468) se puede convertir en el 6-vinilpicolinato de fórmula XXV mediante un acoplamiento de Stille, usando viniltributilestaño y un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), en un disolvente tal como dicloroetano. En el paso xi, el grupo amino se puede proteger como un grupo bis(carbamato de íer-butilo) en el 6-vinilpicolinato de fórmula XXVI en presencia de una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente como dicloroetano. En el paso y, el grupo vinilo se puede convertir en un grupo aldehido mediante ozonólisis en un disolvente tal como diclorometano, y en presencia de un agente reductor como trifenilfosfina, para producir el 6-formilpicolinato de fórmula XXVII. En el paso z, el 6-(dlfluorometil)picolinato de fórmula XXVIII se puede preparar mediante una secuencia de reacción de dos pasos en un recipiente, usando primero trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (Deoxo-flor) para convertir el grupo aldehido en el grupo difluorometilo, en un disolvente como diclorometano, seguido por desprotección de los grupos carbamato usando ácido trifluoroacético.
ESQUEMA VIII XXVII XXVIII En el paso v 2 del esquema IX, el 4-amino-6-bromo-3-metoxipicolinato de metilo de fórmula VIII se puede convertir en el 6-(1-etoxivinil)picolinato de fórmula XXIX mediante un acoplamiento de Stille usando (l-etoxivinil)tributilestaño y un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), en un disolvente como dicloroetano. En el paso aa, el 6-acetilpicolinato de fórmula XXX se puede preparar por tratamiento del 6-(1-etoxivinil)picolinato de fórmula XXIX con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N en un disolvente como tetrahidrofurano. En el paso bb, el grupo cetona se puede reducir al grupo alcohol en el (l-hidroxietil)picolinato de fórmula XXXI, usando un agente reductor como borohidruro de sodio, en un disolvente como metanol. En el paso ce, se puede introducir el grupo flúor en el 6-(1-fluoroetil)picolinato de fórmula XXXII usando Deoxo-fluor, en un disolvente como diclorometano.
El ácido 6-(1-fluoroetil)picolinico de fórmula XXXIII se puede obtener mediante desesterificación del grupo éster metílico, como en el paso dd, usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N en una mezcla de disolventes como tetrahidrofurano y metanol. En el paso 2, el grupo amino se puede proteger como un grupo bis(carbamato de fer-butilo) en el 6-acetilpicolinato de fórmula XXXIV, en presencia de una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina en un disolvente como diclorometano. En el paso ee se puede preparar el 6-(1 ,1-difluoroetil)picolinato de fórmula XXXV mediante una secuencia de reacción en dos pasos en un solo recipiente, usando Deoxo-fluor para convertir el grupo metíl-cetona al grupo difluoroetilo, en un disolvente como diclorometano, seguido por desprotección de los grupos carbamato usando ácido trifluoroacético. El ácido se puede formar como en el paso dd.
En el paso ff del esquema X, el compuesto de fórmula XXXVI, en donde Ar es como se define anteriormente, X es cloro o bromo y Rn es un derivado ácido (sintetizado como en Renga, J. M. et al., solicitudes de patente de EE. UU. 20100311981 y 20100311594), se puede transformar, mediante reacción con un alcoxi, haloalcoxi, alquiitio, haloalquiltio, puro o en un disolvente polar aprótico tal como THF o DMSO, para producir el compuesto de fórmula XXXVII, en donde Ar y R son como se define anteriormente, y Q es alcoxi, haloalcoxi, alquiitio, haloalquiltio.
ESQUEMA X XXXVII XXXVI En el paso gg del esquema XI, el compuesto de fórmula XXXVI se puede convertir en un compuesto de fórmula XXXVIII usando reactivos tales como metilamina o dimetilamina, dependiendo del grado de sustitución deseado.
ESQUEMA XI XXXVI XXXV]]] En el paso hh del esquema XII, los compuestos de fórmula XXXVI se pueden convertir en una mezcla de regioisómeros de picolinato de las fórmulas XXXIX y XXXX (XXXIX/XXXX, 4: 1) mediante la adición de 2,2,2-trifluoroetanotiol, en presencia de una base como carbonato de potasio.
ESQUEMA XII ^AV1 xix xxxx Los compuestos descritos en la presente, obtenidos mediante cualquiera de estos procedimientos, se pueden recuperar mediante los medios convencionales. Típicamente, la mezcla de reacción se acidifica con un ácido acuoso, tal como ácido clorhídrico, y se extrae con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo o diclorometano. El disolvente orgánico y otras sustancias volátiles se pueden eliminar por destilación o evaporación para obtener el compuesto deseado de fórmula A, que se puede purificar mediante los procedimientos estándares, tales como mediante recristalización o cromatografía.
Se ha encontrado que los compuestos descritos en la presente son útiles como herbicidas de preemergencia y postemergencia. Se pueden utilizar a tasas de aplicación no selectivas (más altas) para controlar un amplío espectro de la vegetación en un área, o a tasas de aplicación más bajas para el control selectivo de la vegetación no deseada. Las áreas de aplicación incluyen pasto y terrenos de pasto, orillas de caminos y vías de paso, lineas de energía y cualquier área industrial en donde se desea el control de la vegetación no deseada. Otro uso es el control de la vegetación no deseada en cultivos tales como maíz, arroz y cereales. También se pueden usar para controlar la vegetación no deseada en cultivos de árbol, tales como cidro, manzano, caucho o palma de aceite, silvicultura y otros. Usualmente se prefiere utilizar los compuestos en postemergencia. Además, usualmente se prefiere usar los compuestos para controlar un amplio espectro de plantas leñosas, malezas de hoja ancha y césped, y juncia.
El uso de los compuestos está especialmente indicado para controlar la vegetación indeseable en cultivos establecidos. Aunque cada uno de los compuestos abarcados por la fórmula A está dentro del alcance de la invención, el grado de actividad herbicida, la selectividad de cultivo y el espectro de control de maleza obtenido varían dependiendo de los sustituyentes presentes. Un compuesto apropiado para cualquier utilidad herbicida específica puede ser identificado usando la información presentada en la presente y análisis de rutina.
El término herbicida, como se usa en la presente, significa un ingrediente activo que destruye, controla o modifica de otra manera adversamente el crecimiento de las plantas. Una cantidad eficaz para uso herbicida o control de vegetación es una cantidad de ingrediente activo que ocasiona un efecto que modifica adversamente, e incluye desviaciones del desarrollo natural, destrucción, regulación, desecación, retardo, etcétera. Los términos plantas y vegetación incluyen semillas germinantes, plántulas emergentes, partes aéreas y subterráneas de plantas, tales como vástagos, raices, tubérculos, rizomas, etcétera, y vegetación establecida.
La actividad herbicida es exhibida por los compuestos de la presente invención cuando se aplican directamente a la planta o al sitio de la planta, al suelo, o al agua de inundación o irrigación, en cualquier etapa del crecimiento o antes de la plantación o emergencia. El efecto observado depende de la especie de planta por controlar, la etapa de crecimiento de la planta, los parámetros de dilución y tamaño de la gota de la aspersión de la aplicación , el tamaño de partícula de los componentes sólidos, las condiciones ambientales en el momento de uso, el compuesto específico utilizado, los adyuvantes y vehículos específicos utilizados, el tipo de suelo, la calidad del agua, etcétera, así como también la cantidad de producto químico aplicado. Estos y otros factores se pueden ajusfar como es conocido en la técnica para proveer acción herbicida selectiva o no selectiva. Para obtener el control máximo de las malezas generalmente se prefiere aplicar los compuestos que se describen en la presente en postemergencia a la vegetación indeseable, relativamente inmadura.
Generalmente se utilizan tasas de aplicación de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,000 gramos/hectárea (g/ha) en operaciones de postemergencia; para aplicaciones en preemergencia generalmente se utilizan tasas de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,000 g/ha. Las tasas más altas designadas generalmente dan un control no selectivo de una amplia variedad de vegetación indeseable. Las tasas más bajas típicamente dan un control selectivo y se pueden utilizar en el sitio de los cultivos.
Los compuestos herbicidas de la presente invención frecuentemente se aplican en conjunto con uno o más de otros herbicidas para controlar una variedad más amplia de vegetación no deseada. Cuando se usan en conjunto con otros herbicidas, los compuestos actualmente reclamados se pueden formular con los otros herbicidas, se pueden mezclar en tanque con los otros herbicidas, o aplicarse secuencialmente con los otros herbicidas. Algunos de los herbicidas que se pueden usar en conjunto con los compuestos de la presente invención incluyen:4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluorfen, aclonifen, acrolein, alaclor, alidoclor, aloxidim, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrin, amibuzin, amicarbazona, amidosulfurón, aminociclopiraclor, aminopiralid, amiprofós-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofós, anisurón, asulam, atraton, atrazina, azafenidin, azimsulfurón, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamid, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensulfurón, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclón, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazurón, biciclopirona, bifenox, bilanafós, bispiribac, bórax, bromadlo, bromobonilo, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinilo, brompirazon, butaclor, butafenacilo, butamifós, butenaclor, butidazol, butiurón, butralin, butroxidim, buturón, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de calcio, cianamida de calcio, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazol clorprocarb, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocrilo, clorazifop, clorazina, clorbromurón, clorbufam, cloreturón, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazón, clorimurón, clornitrofen, cloropon, clorotolurón, cloroxurón, cloroxinil, clorprofam, clorsulfurón, clortal, clortiamid, cinidon-etilo, cinmetilin, cinosulfurón, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurón, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclosulfamurón, cicloxidim, ciclurón, cihalofop, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimurón, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrin, di-alato, dicamba, diclobenilo, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamquat, dietatilo, difenopenten, difenoxurón, difenzoquat, diflufenican, diflufenzopir, dimefurón, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrin, dimetenamid, dimetenamid-P, dimexano, dimidazon, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamid, dipropetrin, diquat, disul, ditiopir, diurón, DMPA, DNOC, DSMA, |EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbon, esprocarb, etalfluralin, etametsulfurón, etidimurón, etiolato, etofumesato, etoxifen, etoxisulfurón, etinofen, etnipromid, etobenzanid, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenurón, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfurón, florasulam, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfurón, flucloralin, flufenacet, flufenican, flufenpir, flumetsulam, flumezin, flumiclorac, flumioxazin, flumipropin, fluometurón, fluorodifen, fluoroglicofen, fluoromidina, fluoronitrofen, fluotiurón, flupoxam, flupropacilo, flupropanato, flupirsulfurón, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafen, foramsulfurón, fosamina, furiloxifen, glufosinato, glufosinato-P, glifosato, halosafen, halosulfurón, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, ¡mazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, ímazaquin, imazetapir, imazosulfurón, indanofan, indaziflam, yodobonil, yodometano, yodosulfurón, ioxinilo, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocilo, isometiozin, isonorurón, isopolinato, isopropalin, isoproturón, isourón, isoxaben, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, cetospiradox, lactofen, leñadlo, linurón, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetilo, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfurón, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazosulfurón, metflurazon, metabenztiazurón, metalpropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiurón, metometon, metoprotrina, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metildimron, metobenzurón, metobromurón, metolaclor, metosulam, metoxurón, metribuzin, metsulfurón, molinato, monalida, monisourón, ácido monocloroacético, monolinurón, monurón, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburón, nicosulfurón, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, norurón, OCH, orbencarb, orto-diclorobenceno, ortosulfamurón, orizalin, oxadiargilo, oxadiazon, oxapirazon, oxasulfurón, oxaziclomefona, oxifluorfen, paraflurón, paraquat, pebulate, ácido pelargónico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamid, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurón, acetato fenilmercúrico, picloram, picolinafen, pinoxaden, piperofos, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, pretilaclor, primisulfurón, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralin, profoxidim, proglinazina, prometon, prometrin, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfurón, propizamida, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfurón, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonilo, piraflufen, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfurón, pirazoxifen, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridate, piriftalid, piriminobac, pirimisulfan, piritiobac, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamid, quizalofop, quizalofop-P, rodetanilo, rimsulfurón, saflufenacilo, S-metolaclor, sebutilazina, secbumeton, setoxidim, sidurón, simazina, simeton, simetrin, SMA, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometurón, sulfosulfurón, ácido sulfúrico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiurón, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacilo, terbucarb, terbuclor, terbumeton, terbuíilazina, terbutrin, tetraflurón, tenilclor, tiazaflurón, tiazopir, tidiazimin, tidiazurón, tiencarbazona-metilo, tifensulfurón, tiobencarb, tiocarbazilo, tioclorim, topramezona, tralcoxidim, triafamona, tri-alato, triasulfurón, triaziflam, tribenurón, tricamba, triclopir, tridifane, trietazina, trifloxisulfurón, trifluralin, triflusulfurón, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturón, tripropindan, tritac, tritosulfurón, vernolato y xilaclor.
Los compuestos dé la presente invención generalmente se pueden utilizar en combinación con agentes protectores de herbicida, tales como benoxacor, bentiocarb, brasinolida, cloquintocet (mexil), ciometrinilo, daimurón, diclormid, diciclonon, dimepiperato, disulfotón, fenclorazol-etilo, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, proteínas de horquilla, isoxadifen-etilo, mefenpir-dietilo, MG 191 , MON 4660, anhídrido naftálico (NA), oxabetrinilo, R29148 y amidas del ácido N-fenilsulfonilbenzoico, para mejorar su selectividad.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para controlar la vegetación no deseada en muchos cultivos que se han hecho tolerantes o resistentes a ellos o a otros herbicidas por manipulación genética o por mutación y selección. Además, los compuestos herbicidas de la presente invención se pueden utilizar en conjunto con glifosato, glufosinato, dicamba, imidazolinonas o 2,4-D, sobre cultivos tolerantes a glifosato, tolerantes a glufosinato, tolerantes a dicamba, tolerantes a imidazolinona, o tolerantes a 2,4-D. Generalmente se prefiere utilizar los compuestos de la invención en combinación con herbicidas que son selectivos para el cultivo tratado y que complementan el espectro de malezas controladas por estos compuestos a la tasa de aplicación utilizada. Además, generalmente se prefiere aplicar los compuestos de la invención y otros herbicidas complementarios al mismo tiempo, ya sea como una formulación de combinación o como una mezcla de tanque. Similarmente, los compuestos herbicidas de la presente invención se pueden usar en conjunto con inhibidores de acetolactato sintasa sobre cultivos tolerantes a inhibidor de acetolactato sintasa, o inhibidores de 4-hidroxifenil-piruvato-dioxigenasa sobre cultivos tolerantes a hidroxifenil-piruvato dioxigenasa.
Aunque es posible utilizar los compuestos aquí descritos, por ejemplo los compuestos de 3-alcoxi-, tioalquilo- y amino-4-amino-picolinato 6-sustituido de fórmula A directamente como herbicidas, es preferible utilizarlos en mezclas que contienen una cantidad eficaz para uso herbicida del compuesto, junto con al menos un adyuvante o vehículo aceptable para uso agrícola. Los adyuvantes o vehículos adecuados no deben ser fitotóxicos para los cultivos valiosos, particularmente a las concentraciones utilizadas al aplicar las composiciones para el control selectivo de maleza en presencia de los cultivos, y no deben reaccionar químicamente con los compuestos descritos en la presente u otros ingredientes de la composición. Tales mezclas se pueden diseñar para aplicarse directamente a las malezas o sus sitios, o pueden ser concentrados o formulaciones que normalmente se diluyen con vehículos y adyuvantes adicionales antes de la aplicación. Pueden ser sólidos, tales como por ejemplo polvos, gránulos, gránulos dispersables en agua o polvos mojables, o líquidos tales como por ejemplo concentrados emulsionables, soluciones, emulsiones o suspensiones. También se pueden proveer como una premezcla o se pueden mezclar en tanque.
Los adyuvantes y vehículos agrícolas adecuados que son útiles para preparar las mezclas herbicidas de la invención son muy conocidos para los expertos en la materia. Algunos de estos adyuvantes incluyen, sin limitación, concentrado de aceite de cultivo (aceite mineral (85%) + emulsionantes (15%)); nonilfenol etoxilato; sal de amonio cuaternario de bencilcocoalquildimetilo; mezcla de hidrocarburos de petróleo, ésteres de alquilo, ácido orgánico y agente tensoactivo aniónico; alquilpoliglucósido de C9-Cu; alcohol etoxilato fosfatado; alcohol primario natural (C 2-C 6) etoxilato; copolímero de bloque EO-PO de di-sec-butilfenol; bloque de polisiloxano-metilo; nonilfenol etoxilato + urea amonio nitrato; aceite de semilla metilado emulsionado; etoxilato de alcohol tridecílico (sintético) (8EO); etoxilato de sebo amina (15 EO); PEG (400) dioleato-99.
Los vehículos líquidos que se pueden utilizar incluyen agua y disolventes orgánicos. Los disolventes orgánicos usados típicamente incluyen, sin limitación, fracciones de petróleo o hidrocarburos tales como aceite mineral, disolventes aromáticos, aceites parafínicos, etcétera; aceites vegetales tales como aceite de soya, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de cártamo, aceite de tung y similares; ésteres de los aceites vegetales anteriores; ésteres de monoalcoholes o polialcoholes dihídricos, trihídricos u otros polialcoholes inferiores (que contienen 4-6-hidroxi), tales como estearato de 2-etilhexilo, oleato de n-butilo, miristato de isopropilo, dioleato de propilenglicol, succinato de di-octilo, adipato de dibutilo, ftalato de di-octilo y similares; ésteres de ácidos mono-, di- y policarboxílicos, etcétera. Los disolventes orgánicos específicos incluyen tolueno, xileno, nafta, aceite de cosecha agrícola, acetona, metil-etil-cetona, ciclohexanona, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, éster monometílico de propilenglicol y éter monometílico de dietilenglicol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol amílico, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, A/-metil-2-pirrolidinona, N,/V-d¡metilalquilamidas, sulfóxido de dimetilo, fertilizantes líquidos, etcétera. Generalmente el agua es el vehículo de elección para la dilución de los concentrados.
Los vehículos sólidos adecuados incluyen talco, arcilla pirofilita, sílice, atapulguita, caolín, kieselguhr, yeso, tierra de diatomeas, cal, carbonato de calcio, bentonita, tierra de Fuller, vainas de semilla de algodón, harina de trigo, harina de soya, pómez, polvo de madera, harina de cáscara de nuez, lignina, etcétera.
Usualmente es deseable incorporar uno o más agentes tensoactivos en las composiciones de la presente invención. Estos agentes tensoactivos se utilizan convenientemente tanto en composiciones sólidas como líquidas, especialmente las diseñadas para ser diluidas con vehículo antes de la aplicación. Los agentes tensoactivos pueden ser de carácter aniónico, catiónico o no iónico, y se pueden utilizar como agentes emulsionantes, agentes de mojado, agentes de suspensión o para otros propósitos. Los agentes tensoactivos usados convencionalmente en el arte de la formulación, y que también se pueden usar en las presentes formulaciones, se describen entre otras partes en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, 1998, y en "Encyclopedia of Surfactants", volumen l-lll, Chemical Publishing Co., Nueva York, 1980-81. Los agentes tensoactivos típicos incluyen sales de alquilsulfato, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonato, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de alquilfenol-óxido de alquileno, tales como etoxilato Ci8 de nonilfenol; productos de adición de alcohol-óxido de alquileno, tales como etoxilato Ci6 de alcohol tridecilico; jabones tales como estearato de sodio; sales de alquil-naftalenosulfonato, tales como dibutil-naftalenosulfonato de sodio; ésteres de dialquilo de sales de sulfosuccinato, tales como d¡(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias tales como cloruro de lauril trimetilamonio; ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, tales como estearato de polietilenglicol; copolimeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; sales de ésteres de mono- y dialquil fosfato; aceites vegetales o de semilla, tales como aceite de soya, aceite de colza/canola, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de tung, etcétera; y ésteres de los aceites vegetales anteriores, particularmente los ésteres de metilo.
Muchas veces algunos de estos materiales, tales como los aceites vegetales o de semillas y sus ésteres, se pueden usar intercambiablemente como adyuvante agrícola, como vehículo líquido o como agente tensoactivo.
Otros adyuvantes usados comúnmente en las composiciones agrícolas incluyen agentes de compatibilidad, agentes antiespumantes, agentes secuestrantes, agentes neutralizantes y amortiguadores, inhibidores de corrosión, colorantes, perfumes, agentes extensores, auxiliares de penetración, agentes viscosantes, agentes dispersantes, agentes espesantes, depresores del punto de congelación, agentes antimicrobianos, etcétera. Las composiciones también pueden contener otros componentes compatibles, por ejemplo, otros herbicidas, reguladores del crecimiento de las plantas, fungicidas, insecticidas, etcétera, y se pueden formular con vehículos de fertilizantes líquidos o sólidos en partículas, tales como nitrato de amonio, urea, etcétera.
La concentración de los ingredientes activos en las composiciones herbicidas de esta invención es generalmente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 98 por ciento en peso. A menudo se usan concentraciones de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 90 por ciento en peso. En composiciones destinadas a usarse como concentrados, el ingrediente activo está presente generalmente a una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 por ciento en peso. Típicamente, estas composiciones se diluyen con un vehículo inerte, tal como agua, antes de la aplicación. Generalmente las composiciones diluidas aplicadas usualmente a las malezas o al sitio de las malezas contienen de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1 por ciento en peso del ingrediente activo, y de preferencia contienen de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.05 por ciento en peso.
Las presentes composiciones se pueden aplicar a las malezas o sus sitios usando espolvoreadores de tierra o aéreos convencionales, aspersores y aplicadores de granulos, por adición al agua de irrigación o inundación, y por otros medios convencionales conocidos para los expertos en la materia.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los diversos aspectos de esta invención y no se deben considerar como limitaciones de las reivindicaciones.
EJEMPLOS Consideraciones generales Se adquirieron espectros de flúor a 376 MHz en un espectrómetro Bruker DRX400. Los espectros son con respecto a triclorofluorometano (CFCI3) como estándar externo y típicamente se realizaron con desacoplamiento de protones.
EJEMPLO 1 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)trimetilsilano Una solución de n-butil-litio (n-BuLi, 2.5 Molar (M) en hexano; 900 microlitros (pL), 2.2 milimoles (mmol), 1.1 equivalentes (eq)), se agregó a una solución agitada de 1 ,4-dibromo-2-fluorobenceno (500 miligramos (mg), 2.0 mmol, 1.0 eq) en éter dietílico (Et20; 10 mililitros (mL)) a -78 °C. La solución amarilla pálida resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas (h). Se le agregó clorotrimetilsilano (TMSCI; 300 pL, 2.4 mmol, 1.2 eq), y la solución amarilla pálida resultante se dejó calentar lentamente a 23 °C, dejando que se fundiera el baño de hielo seco /acetona, y se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (H20; 50 mL) y se extrajo con diclorometano (CH2CI2; 3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04), se filtró por gravedad y se concentró por medio de evaporación rotativa, para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (350 mg, 71 %): IR (película delgada) 3068 (w), 2955 (m), 2927 (m), 2855 (w), 1598 (w), 1567 (w) cm 1; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.38 - 7.49 (m, 3H), 0.30 (s, 9H).
EJEMPLO 2 Preparación de (4-bromo-2,3-difluorofenil)trimetilsilano Se disolvió diisopropilamina (7.86 gramos (g), 78 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 104 mL) y se enfrió a -75 °C utilizando un baño de hielo seco /acetona. Se le agregó, gota a gota, una solución de n-BuLi (2.5 M en hexano; 22.80 mL, 57.0 mmol) y la solución se volvió a enfriar a -75 °C. Se disolvió 1-bromo-2,3-difluorobenceno (10 g, 51.8 mmol) en THF (25.9 mL) y se le agregó la solución, gota a gota, manteniendo la temperatura por abajo de -60 °C. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a -15 °C antes de enfriar nuevamente a -75 °C. Después se le agregó TMSCI (7.29 mL, 57.0 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo (EtOAc) y H2O. La fase orgánica se lavó dos veces más con H20 y se concentró. La destilación de Kugelrohr a 88 °C dio el producto con mayor pureza, pero a esa temperatura se destiló una impureza. La destilación de Kugelrohr a 75 °C de ese destilado purificado dio un producto más puro, pero en el recipiente quedó algo de producto. Este procedimiento produjo el compuesto del titulo como un aceite claro (3.0 g, 21.83%, 90% de pureza): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (ddd, J = 7.8, 5.2, 1.3 Hz, 1 H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.9 Hz, 1 H), 0.32 (s, 9H); EIMS m/z 264, 266.
EJEMPLO 3 Preparación de (4-bromo-2,5-difluorofenil)trimetilsilano A una solución de 1 ,4-dibromo-2,5-difluorobenceno (5 g, 18.4 mmol) en Et20 anhidro (60 mL) a -78 °C (baño de hielo seco /acetona) se le agregó n-BuLi (7.72 mL, 19.31 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 X durante 30 minutos (min) (color amarillo claro), y después se le agregó TMSCI (2.59 mL, 20.23 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 20 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4CI; 150 mL), y el producto crudo se extrajo con Et2O (3x). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCI, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró (aceite anaranjado/pardo). El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (S¡02), eluyendo con hexano) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (4.17 g, 86%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20 (dd, J = 7.1 , 5.1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 0.31 (d, J = 0.9 Hz, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -105.42, -115.48; EIMS m/z 266.
EJEMPLO 4 Preparación de (2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- feniQtrimetilsilano A una solución agitada de (4-bromo-2-fluorofenil)trimetilsilano (4.8 g, 19 mmol, 1.0 eq) en THF (80 mL) a -78 °C se le agregó una solución de A7-BuL¡ (2.5 M en hexano; 8.5 mL, 21 mmol, 1.1 eq). La solución anaranjada resultante se agitó a -78 °C durante 15 min. Se le agregó 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (4.4 mL, 21 mmol, 1.1 eq) y la solución turbia anaranjada se dejó calentar lentamente a 23 °C, dejando que el baño de hielo seco /acetona se fundiera, y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (200 mL), el pH se ajustó a aproximadamente 4 usando ácido clorhídrico (HCI) 1 M, y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró por gravedad y se concentró por medio de evaporación rotativa para producir el producto crudo, (2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano, como un semisólido amarillo pálido (6.0 g, 99% de rendimiento, crudo): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (dt, J = 7.5, 1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 0.29 (d, J = 1 Hz, 9H).
EJEMPLO 5 Preparación de (3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- feniQtrimetilsilano A una solución a -78 °C de 1 ,4-d¡bromo-2-fluorobenceno (4 g, 15.75 mmol) en THF (52.5 mL) se le agregó una solución de n-BuLi (2.5 M en hexano; 6.3 mL, 15.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Después se le agregó2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (3.21 mL, 15.75 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h más. Después se le agregó una solución de n-BuLi (2.5 M en hexano; 6.3 mL, 15.75 mmol), seguido después de 30 min por TMSCI (4.03 mL, 31.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después, la mezcla se vació en una solución semisaturada de NH4CI (300 mL) y el producto crudo se extrajo con Et20 (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (4.87 g, 1 1.92 mmol, 76% de rendimiento basado en una pureza de 72%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 7.26 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.6, 0.4 Hz, 1 H), 1.36 (s, 12H), 0.26 (s, 9H);19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -104.02; EIMS m/z 294.
EJEMPLO 6 Preparación de (2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2- il)fenil)trimetilsilano Una solución de sec-butil-litio (1.4 M en ciclohexano; 19.17 mL, 26.8 mmol) se agregó a THF (53.7 mL) enfriado a -75 °C. A esta solución se le agregó (2,3-difluorofenil)-trimetilsilano (preparado como en Heiss, C. et al.,Eur. J. Org. Chem. 2007, 4, 669-675; 5.0 g, 26.8 mmol),gota a gota, manteniendo la temperatura por abajo de -70 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a -75 °C durante 45 min, después de los cuales se le agregó, gota a gota, 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (5.49 g, 29.5 mmol), manteniendo la temperatura por abajo de -70 °C. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C y se dividió entre Et20 y H20. La fase acuosa se acidificó a pH 3 con HCI 12 Normal (N). El producto se extrajo con Et20 y la fase orgánica se secó y se concentró al vacío para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (5.03 g, 60%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42 (ddd, J = 7.3, 4.4, 0.7 Hz, 1 H), 7.09 (ddd, J = 7.3, 4.1 , 0.9 Hz, 1 H), 1.36 (s, 12H), 0.32 (d, J = 0.9 Hz, 9H); EIMS m/z 312.
EJEMPLO 7 Preparación de (2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)trimetilsilano Una mezcla de (4-bromo-2,5-difluorofenil)trimetilsilano (10 g, 37.7 mmol), acetato de potasio (1 1.10 g, 1 13 mmol), complejo de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio (II) y diclorometano (2.76 g, 3.77 mmol), y bis(pinacolato)diboro (10.53 g, 41.5 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO; 126 mL), se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se vació en H20 (600 mL) y el producto crudo se extrajo con Et20 (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite negro. El residuo se filtró a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice y se lavó con Et2O. Después de concentración, el compuesto del titulo se obtuvo como un aceite anaranjado-pardo (12.14 g, 31.9 mmol, 85% de rendimiento basado en una pureza de 82%), que se usó sin más purificación en el siguiente paso: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1 H), 1 .35 (s, 12H), 0.30 (d, J = 0.9 Hz, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -109.1 1 , -1 10.92; EIMS m/z 312.
EJEMPLO 8 Preparación de 4,6-dicloro-3-metoxipicolinato de metilo Se disolvió 6-cloro-3-metoxipicolinato de metilo (preparado como en Van Heertum, J. C. et al., patente de EE. UU. 5,571 ,775 A, 5 de noviembre de 1996; 4.0 g, 20 mmol) en CH2CI2 seco (20 mL), se trató con complejo de urea y peróxido de hidrógeno (4.0 g, 43 mmol), se enfrió a 0-5 °C, se agitó y se trató en porciones con anhídrido trifluoroacético (5.6 mL, 40 mmol). La mezcla se dejó calentar a 20 °C y se agitó durante 20 h. Se agregó una porción adicional del complejo de urea y peróxido de hidrógeno (2.0 g) y anhídrido trifluoroacético (2.8 mL) y la agitación se continuó por 4 h. La mezcla se agitó con una solución de bisulfito de sodio (NaHSOa) al 10% hasta que resultó negativa al papel de almidón-yodo. La fase orgánica se lavó con H20 ( 0 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. Este material se disolvió en oxicloruro de fósforo (POCI3; 30 mL) y se calentó a 70 °C durante 2 h y luego a reflujo durante 3 h, para producir una mezcla 1 : 1 de los 4,5- y 4,6-dicloropicolinatos isoméricos. Después de enfriar, el material volátil se eliminó al vacío, el residuo se combinó con hielo y el producto se tomó en EtOAc. Esta solución se lavó con H20, se secó (Na2S04) y se evaporó. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC; eluyendo con acetonitrilo (CH3CN) 60% /H20) para proveer el compuesto del título (1 .1 g, 23%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (s, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); EIMS m/z 235.
EJEMPLO 9 Preparación de 4-amino-6-cloro-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 1) Se disolvió 4,6-dicloro-3-metoxipicolinato de metilo (320 mg, 1.4 mmol) en A/,/V-dimetilformamida seca (DMF; 5 mL), se trató con azida de sodio (130 mg, 2.0 mmol) y se calentó a 50 °C durante 5 h. Después de enfriar, la mezcla se agitó con EtOAc (20 mL) y H20 (10 mL). La fase orgánica se lavó con H2O (2 10 mL) y solución acuosa saturada de NaCI (1 x 10 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. Este material se disolvió en alcohol metílico (CH3OH; 15 mL), se trató con borohidruro de sodio (NaBH4; 55 mg, 1.4 mmol) y se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se trató con H2O (10 mL) y el material volátil se eliminó al vacio. El residuo se tomó en EtOAc (25 mL), se lavó con H2O (10 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (NaCI; 10 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó, para dar el producto deseado como un sólido blanco (100 mg, 33%): p.f. 78-79 X; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.76 (s, 1 H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); EIMS m/z 216.
EJEMPLO 10 Preparación de 4-amino-5,6-dicloro-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 2) Se disolvió 4-amino-6-cloro-3-metoxipicolinato de metilo (260 mg, 1.2 mmol) en CH3CN seco (7 mL), se trató con cloruro de sulfurilo (120 pL, 1.5 mmol) y se agitó durante 30 min. La solución se agitó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO3; 10 mL) por 20 min y luego se mezcló con EtOAc (20 mL) y solución acuosa saturada de NaCI (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (10 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó, para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (240 mg, 80%): p.f. 1 19-121 °C; 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 5.04 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); EIMS m/z 250.
EJEMPLO 11 Preparación de 4-acetamido-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3- hidroxipicolinato de metilo Se combinó 4-acetamido-3-(benciloxi)-6-bromopicolinato de metilo (preparado como en Kong, L. C. C. et al., publicación de la solicitud de patente de EE. UU. 2005/0176767; 1.5 g, 4.0 mmol), ácido (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)borónico (1.2 g, 5.9 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (PdCI2(PPh3)2; 278 mg, 0.4 mmol), fluoruro de cesio (CsF; 1.2 g, 7.9 mmol), 1 ,2-dimetoxietano (DME; 7 ml_) y H2O (7 mL), y se calentaron en un aparato de microondas Biotage a 100 °C durante 15 min. A la mezcla de reacción se le agregó H2O y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con solución acuosa saturada de NaCI, se secó con sulfato de sodio (Na2S04), se filtró y se concentró. Una cromatografía de vaporización instantánea (Si02; gradiente de EtOAc 0-45% /ciclohexano) produjo 4-acetamido-3-(benciloxi)-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de metilo como un sólido amarillo: p.f. 1 15-120 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1 H), 7.45 (s, 5H), 7.24 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H); ESIMS m/z 459 ([M+H]+).
El 4-acetamido-3-(benciloxi)-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-picolinato de metilo producido en el primer paso se disolvió en alcohol etílico (EtOH; 100 mL), y se le agregó una cantidad catalítica de hidróxido de paladio (Pd(OH)2) en carbón (2 puntas de espátula). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 24 h, y el paladio se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (S¡02; gradiente de EtOAc 0-50 % /hexano), para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (0.431 g, 29% rendimiento de los dos pasos). p.f. 168-172 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 1.28 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1 .8 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (d, J = 1 .1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H); ESIMS m/z 369 ([?+?G). 4-Acetamido-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipicolinato de El compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino usando el procedimiento del ejemplo 1 1 : p.f. 201-206 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 1.27 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 1 .5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESIMS m/z 339 ([M+H]+).
EJEMPLO 12 Preparación de 4-acetamido-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3- metoxipicolinato de metilo (compuesto 3) El 4-acetamido-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3-hidroxi- picolinato de metilo (568 mg, 1.54 mmol), trifenilfosfina (404 mg, 1.54 mmol), azodicarboxilato de dietilo (243 µ?_, 1.54 mmol) y CH3OH (94 µ?_, 2.31 mmol) se combinaron en THF y se dejaron agitando por 24 h. Una cromatografía de vaporización instantánea (SiC^; gradiente de EtOAc 0-50% /ciclohexano) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (255 mg, 43%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1 .7 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESIMS m/z 383 ([M+H]+). 4-Acetamido-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 4) El compuesto del titulo se aisló como un aceite amarillo usando el procedimiento del ejemplo 12: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 1 .5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.1 , 0.6 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESIMS m/z 353 ([M+H]+).
EJEMPLO 13 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3- metoxipicolinato de metilo (compuesto 5) Se disolvió 4-acetamido-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxipicolinato de metilo (209 mg, 0.55 mmol) en CH3OH (10 mL) y a la mezcla se le agregó, gota a gota, cloruro de acetilo (194 pL, 2.73 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando a 25 °C durante 3 h. Después se le agregó más cloruro de acetilo (194 µ?, 2.73 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (Si02; gradiente de EtOAc 0-50 % /hexano), para proveer el compuesto del título como un sólido blanquecino (30 mg, 16%): p.f. 1 14-1 18 °C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.61 (dd, J = 8.5, 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H); ESIMS m/z 341 ([M+H]+), 339 ([M-H]"). 4-Amino-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 6) El compuesto del título se aisló como un sólido blanco usando el procedimiento del ejemplo 13: p.f. 139-144 °C; H MN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 1 1.1 , 2.0 Hz, H), 6.07 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); ESIMS m/z 311 ([ +H]+).
EJEMPLO 14 Preparación de 4-amino-6-(4-clorofenil)-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 7) A una solución de 4-amino-6-bromo-3-metoxipicolinato de metilo (preparado como en Fields, S. C. ei al., patente de EE. UU. 6,297,197 B1 , 2 de octubre de 2001 ; 500 mg, 1 .9 mmol) en una mezcla 1 :1 de DME (4.5 mL) y H20 (4.5 mL), se le agregó 2-(4-clorofenil)-1 ,3,2-dioxaborinano (561mg, 2.7mmol), CsF (288mg, 1.9mmol) y PdCI2(PPh3)2(26 mg, 0.1941 mmol). La reacción se calentó a 110 °C en un aparato de microondas CES por 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2;luego se lavó con agua, solución acuosa saturada de NaHC03 y solución acuosa saturada de NaCI. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (eluyendo con Et2O al 5% en CH2CI2 con 0.05% de ácido acético (HOAc)), para producir el compuesto del titulo como un aceite pardo (245 mg, 44%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (s, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), ESIMS m/z 291 ([M-H]-).
EJEMPL0 15 Preparación de 4,6-dibromo-2-cloropiridin-3-ol Se disolvió 2-cloropindin-3-ol (2 g, 15.44 mmol) y N-bromosuccinimida (NBS; 6.05 g, 34.0 mmol) en CH3CN (75 mL) y se agitó en un matraz de fondo redondo cubierto con lámina delgada de aluminio durante la noche. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se aplicó arriba de una columna de gel de sílice utilizando CH2CI2. El producto se eluyó de la columna (gradiente de EtOAc 5-40 % /hexano) para producir el compuesto del título como un aceite (4.2 g, 95%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H); ESIMS m/z 286 ([M-H]").
EJEMPLO 16 Preparación de 4,6-dibromo-2-cloro-3-(difluorometoxi)pirídína A un recipiente de reacción de microondas se le agregó carbonato de potasio (K2C03; 5.01 g, 36.3 mmol) y H20 (4 mL). Se disolvió 4,6-dibromo-2-cloropiridin-3-ol (0.359 g, 1.25 mmol) en CH3CN (4 mL) y se agregó al recipiente de reacción de microondas. Después se le agregó2-cloro-2,2-difluoro-1-feniletanona (0.953 g, 5.00 mmol) y el recipiente de reacción de microondas se selló. La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa con una barra agitadora grande en un reactor de microondas Biotage a 100 °C por 4 h (la mezcla de reacción es bifásica y la reacción no procedió hasta su terminación sin agitación vigorosa). Después, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se lavó una vez más con H20, se secó y se concentró. El producto se redisolvió en CH2CI2 y se filtró a través de un tapón pequeño de gel de sílice, utilizando CH2CI2 como disolvente de elución. El eluente se concentró para proveer el compuesto del título como un sólido amarillo claro de bajo punto de fusión (0.325 g, 0.963 mmol, 77%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (s, 1 H), 6.63 (t, J = 73.1 , 1 H)¡ EIMS m/z 337.
EJEMPLO 17 Preparación de 6-bromo-2-cloro-3-(difluorometoxi)piridin-4-amina Se disolvió 4,6-dibromo-2-cloro-3-(difluorometoxi)piridina (780 mg, 2.312 mmol) en DMF (5 mL), y se le agregó azida de sodio (180 mg, 2.77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 h y el avance de la reacción se verificó por cromatografía de líquidos-espectrometría de masa (LC-MS). La reacción pareció estar casi completa. El producto se dividió entre Et20 y H20. Después, la fase acuosa se extrajo dos veces más con Et20. Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se diluyó con éter de petróleo, se lavó dos veces con H20, se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (Si02, gradiente de EtOAc /hexano) para producir 4-azido-6-bromo-2-cloro-3-(d¡fluorometoxi)-piridina (0.335 g, 48.4%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.26 (s, 1 H), 6.59 (t, J = 73.6, 1 H).
Después se disolvió la 4-azido-6-bromo-2-cloro-3-(difluorometoxi)piridina (0.563 g, 1.880 mmol) en CH3OH (15 ml_) y se le agregó NaBH4 (0.107 g, 2.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, al cabo de los cuales un análisis de cromatografía en capa delgada (TLC) indicó el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, gradiente de EtOAc /hexano) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.398 g, 77%): p.f. 138-140 °C; 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) d 6.98 (t, J = 73.1 Hz, H), 6.84 (d, J = 14.6 Hz, 2H)¡ EIMS m/z 274.
EJEMPLO 18 Preparación de 2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(difluoro- metoxi)piridin-4-amina Se combinaron 6-bromo-2-cloro-3-(difluorometoxi)piridin-4- amina (368 mg, 1.346 mmol), 2-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifen¡l)-1 ,3,2-dioxaborinano (395 mg, 1.615 mmol), PdCI2(PPh3)2 (47.2 mg, 0.067 mmol) y CsF (409 mg, 2.69 mmol) en DME (2 mL) y H2O (2 mL), y se calentaron en un reactor de microondas Biotage a 1 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción triase dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó, se concentró sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, gradiente de EtOAc /hexano). Este procedimiento produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0.4 g, 84%): p.f. 152-154 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.63 - 7.50 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.6, 1 H), 7.16 (d, J = 1.8, 1 H), 7.02 (t, J = 73.4, 1 H), 6.70 (s, 2H), 3.93 (d, J = 0.8, 3H); ESIMS m/z 354 ([M+H]+), 352 ([M-H] ).
EJEMPLO 19 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3- (difluorometoxi)picolinato de etilo (compuesto 8) Se combinaron 2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(difluorometoxi)piridin-4-amina (0.2 g, 0.566 mmol), [1 ,1 '- b¡s(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-palad¡o (II) ((C^H^P^Fe'PdCb; 0.041 g, 0.057 mmol) y trietilamina (Et3N; 0.158 mL, 1.133 mmol) en EtOH (5 mL), en un reactor de bomba de 45 mL. El reactor de bomba se presurizóa2.76megapascales (MPa) con monóxido de carbono (CO) y la reacción se calentó a 105°C durante 40 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de un tapón pequeño de gel de sílice usando EtOAc como eluente. El filtrado se concentró y el producto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, gradiente de hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (79 mg, 35.7%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.72 (t, J = 75.1 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 391 ([M+H]+), 389 ([M-H] ); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -79.74, -132.19.
El compuesto 9del cuadro 1 se sintetizó como en el ejemplo 19.
EJEMPLO 20 Preparación de 4,5,6-1 tricloropicolinato de propan-2-ilo En un matraz de fondo redondo de 250 ml_ equipado con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo se suspendió 4,5,6-tricloropicolinato de metilo (preparado como en Balko, T. W. et al., patente de EE. UU. 6,784,137 B2, 31 de agosto de 2004; 14.19 g, 59.0 mmol) en 2-propanol (150 ml_). Se le agregó ácido sulfúrico (98% H2S04; 8.07 g, 82 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 20 h a reflujo, la mayor parte del 2-propanol (100 mL) se destiló en la cabeza. La mezcla de reacción remanente se solidificó al enfriarse a temperatura ambiente. El sólido resultante se agitó con EtOAc (500 mL) y solución acuosa saturada de NaHC03 (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de NaCI, y después se filtró a través de Celite. El extracto orgánico se concentró a 150 mL por medio de evaporación rotativa. Se le agregó hexano (100 mL) y la solución se guardó a -20 °C durante la noche. Los cristales se recogieron, se lavaron con hexano y se secaron al aire (7.58 g, p.f. 104.6-105.7 °C). Se obtuvo una segunda cosecha concentrando el filtrado para dar un total de 10.36 g (65%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (s, 1 H, piridina H), 5.16 (septeto, J = 6.3 Hz, 1 H, CHMe2), 1 34 \d, J = 6.3 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) d 161.9 (C02R), 150.6, 145.9, 145.0, 133.1 , 125.4 (C3), 70.7 (CHMe2), 21.7 (Me).
Anal. cale, para C9H8CI3N02: C, 40.26; H, 3.00; N, 5.22. Encontrado: C, 40.25; H, 3.02; N, 5.22.
EJEMPLO 21 Preparación de 4,5,6-trifluoropicolinato de propan-2-ilo Un matraz de tres cuellos de 250 mL se equipó con un agitador mecánico, una trampa Dean-Stark con entrada de nitrógeno y un termopar. El matraz se purgó con nitrógeno y se le agregó CsF (23.38 g, 154 mmol). Se le agregó DMSO anhidro (124 mL) y la suspensión se evacuó/rellenó (5x) con nitrógeno. La suspensión se calentó a 80 °C durante 30 min. El DMSO se destiló al vacío (20 mL) a 75 °C para eliminar el agua residual. Se le agregó 4,5,6-tricloropicolinatodepropan-2-ilo ( 3.45 g, 50.1 mmol) contra una purga de nitrógeno. La mezcla de reacción se evacuó/rellenó (3x) y se calentó a 100 °C durante 1 h con agitación vigorosa. segundo matraz de tres cuellos de 250 mL se equipó con un agitador mecánico, una trampa Dean-Stark con entrada de nitrógeno y un termopar. El matraz se purgó con nitrógeno y se le agregó CsF (24.41 g, 0.160 mmol). Se le agregó DMSO anhidro (30 mL) y la suspensión se evacuó/rellenó (5x) con nitrógeno. La suspensión se calentó a 80 °C durante 30 min. El DMSO se destiló al vacio (22 mL) a 75 °C para eliminar el agua residual. La mezcla de reacción fría del primer matraz se filtró por cánula hacia el segundo matraz bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se evacuó/rellenó (5x) y luego se calentó a 100 °C durante 1 h, y después a 10 °C por 90 min más. El análisis de una alícuota por cromatografía de gases (GC) mostró 96% de 4,5,6-trifluoropicolinato de propan-2-ilo con solo 1.4% de 5-cloro-4,6-difluoropicolinato de propan-2-ilo presente. La solución del producto crudo se usó directamente en el paso de aminación sin más purificación. Alternativamente, el producto se puede aislar por tratamiento acuoso, extracción con EtOAc y secado, para dar un aceite de color canela claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (dd, JF.H = 4.5, 8.7 Hz, 1 H, H3), 5.30 (septeto, JH-H = 6.3 Hz, 1 H, CHMe2), 1.44 (d, JH-H = 6.3 Hz, 6H, CHMe2); 3C {1H} RMN (101 MHz, CDCI3) d 161.2 (s, C02iPr), 157.3 (ddd, JF.C = 266, 8, 6 Hz, C4/C6), 152.2 (ddd, JF.C = 241 , 12, 5 Hz, C4/C6), 141 .1 (dt, JF.C = 14, 7 Hz, C2), 137.0 (ddd, JF-c = 270, 31 , 13 Hz, C5), 1 13.8 (dd, JF-c = 17, 4 Hz, C3), 70.4 (s, CHMe2), 21.33 (s, Me); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -74.29 (dd, JF-F = 24, 22 Hz, F6), - 12.67 (ddd, JF-F = 22, 19, JF-H = 8.3 Hz, F4), -151.58 (ddd, JF.F = 24, 19, JF-H = 4.7 Hz, F5).
EJEMPLO 22 Preparación de 4-amino-5,6-trifluoropicolinato de propan-2-ilo La mezcla de reacción del ejemplo 21 se filtró para separar las sales de Cs, y las sales se lavaron con DMSO (50 mL). La solución de lavado de DMSO se agregó a la solución de DMSO (150 mL) que se había saturado con amoniaco (NH3) durante 15 min. El matraz se mantuvo en un baño frío que mantuvo la temperatura cerca de 16 X. Se burbujeó NH3 a través de la mezcla de reacción por 30 min, durante los cuales se formó un precipitado. Después de 90 min, el análisis de una alícuota por GC mostró un solo pico mayor del producto4-amino. La mezcla de reacción se apagó agregando una solución acuosa saturada de NH4CI (100 mL), seguida por H2O (400 mL). La solución acuosa se extrajo en Et2O (3 x 150 mL) y luego EtOAc (3 x 150 mL).EI extracto orgánico combinado se lavó con H20 (5 x 150 mL) y luego solución acuosa saturada de NaCI. El extracto se secó (MgSO4) y se evaporó hasta quedar un sólido de color canela que se lavó con hexano-Et2O 1 :1 para dar un polvo de color canela claro (5.57 g, 51.4% general): p.f. 168-170 °C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (d, JF-H = 5.5 Hz, 1 H, piridina H), 5.22 (septeto, J = 6.2 Hz, 1 H, CHMe2), 4.75 (s, 2H, NH2), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} RMN (101 MHz, DMSO-d6) d 162.8 (C02R), 151.2 (dd, JF-C = 228, 12 Hz, C6), 146.5 (dd, JF-C = 9, 6 Hz, C2/C4), 139.3 (dd, JF.C = 16, 5 Hz, C2/C4), 133.8 (dd, JF-C = 252, 31 Hz, C5), 112.3 (C3), 68.8 (CHMe2), 21.5 (Me); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -91.9 (d, JF-F = 26.6 Hz, F6), -163.9 (dd, F-F = 26.6, JH.F = 5.6 Hz, F5).
Anal. cale, para C9H10F2N2O2: C, 50.00; H, 4.66; N, 12.96. Encontrado: C, 49.96; H, 4.65; N, 12.91.
EJEMPLO 23 Preparación de 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato de propan-2-ilo El 4-amino-5,6-difluoropicolinato de propan-2-ilo (4.25 g, 19.7 mmol) se disolvió en HCI (4 M en dioxano; 65 mL) en un reactor de Parr agitado de 100 mL de Hastalloy. El reactor se calentó a 100 °C durante 2 h. Al reposar a temperatura ambiente durante la noche, se formó un sólido cristalino amarillo. Este sólido fue insoluble en EtOAc pero se disolvió después de agitación con una solución acuosa saturada de NaHCC>3 (500 mL) y EtOAc (300 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H2Q (5 x 50 mL) y luego con solución acuosa saturada de NaCI. El extracto se secó (MgS04) y se concentró al vacio para proveer un sólido blanquecino. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (columna de sílice de 120 g; gradiente de hexano 0-100% /EtOAc) para dar un sólido blanco (2.1 1 g, 46%): p.f. 190.7-192.4 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.543 (d, Jf.H = 5.7 Hz, 1 H), 6.91 (br s, 2H, NH2), 5.09 (septeto, J = 6 Hz, 1 H, CHMe2), .29 (d, J = 6 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} RMN (101 MHz, DMSO-d6) d 162.8 (C02R), 144.8 (d, JF-c = 12 Hz, C2/C4), 143.4 (d, JF-c = 254 Hz, C5), 142.7 (d, JF-C = 4.8 Hz, C2/C4), 136.5 (d, JF.C = 17 Hz, C6), 112.8 (d, F-C = 5 Hz, C3), 68.9 (CHMe2), 21 .6 (Me); 9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -141.0 (d, JF-H = 6 Hz).
Anal. cale, para C9H10CIFN2O2: C, 46.47; H, 4.33; N, 13.75. Encontrado: C, 46.50; H, 4.33; N, 11.96.
EJEMPLO 24 Preparación de 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato de metilo El 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato de isopropilo (1.35 g, 5.80 mmol) se disolvió en CH3OH anhidro (50 ml_), se trató con isopropóxido de titanio (IV) (300 mg, 2.2 mmol) y se calentó a reflujo por 4 h. Después de enfriar, el material volátil se eliminó al vacio y el residuo se tomó en EtOAc (30 ml_). Esta solución se agitó con H20 (1 ml_) por 20 min y después se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (10 ml_), se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del título (1.2 g, 97%): p.f. 180-183 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H); 9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -131.36, -131.42 , -135.47, -135.53; EIMS m/z 204.
Otro método de producción de este intermediario es como sigue: A una solución de ácido 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolínico (23.8 g, 125 mmol) en MeOH (400 mi), enfriada en un baño de agua de hieló, se le agregó cloruro de tionilo (1 1.78 mi, 162 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 50°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H2O y se extrajo con EtOAC (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de Mg, se filtró y se concentró al vacio para dar 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (21.9 g, 107 mmol, 86 % de rendimiento).
EJEMPLO 25 Preparación de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo El 4-amino-6-cloro-5-fluorop¡colinato de metilo (2.2 g, 10.8 mmol) se disolvió en alcohol metílico (20 mL). La solución se trató con ácido peryódico (880 mg, 3.9 mmol) y yodo (2.2 g, 8.6 mmol) y después se calentó a reflujo por 20 h. La mezcla se enfrió y el material volátil se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) y luego se agitó con solución al 10% de NaHS03 (20 mL) durante 10 min. La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (10 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc 5-50% /hexano) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado claro (2.5 g, 70%): p.f. 149-151 °C; ESIMS m/z 330 ([M]+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.17 (s, 2H, NH2), 3.97 (s, 3H, OMe); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -135.79 (s).
EJEMPLO 26 Preparación de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 10) A un matraz seco de 1 litro (L) se le agregó 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo (50 g, 151 mmol) y carbonato de cesio (Cs2C03; 99 g, 303 mmol). Se le agregó CH3OH (378 ml_), y la solución se roció con nitrógeno por 10 min. Se le agregó 1 ,10-fenantrolina (6.00 g, 30.3 mmol) y yoduro de cobre (I) (Cul; 2.88 g, 15.13 mmol), y el matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 65 °C bajo nitrógeno. Después de 12 h, se le agregó nuevamente Cul (2.88 g, 15.13 mmol) a la mezcla de reacción, y el calentamiento se continuó hasta que se observó el consumo del yodopicolinato. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró al vacio. Al residuo crudo se le agregó EtOAc (100 mL) y H2O (100 ml_). Las capas se separaron y la fase acuosa se acidificó a pH= 2 con HCI concentrado (conc), y subsiguientemente se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío, para producir ácido 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinico.
El ácido crudo se trató con CH3OH (200 mL) saturado con cloruro de hidrógeno (HCI; g), y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. Tras el consumo del ácido, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en Et20 ( 00 mL) y se lavó con H20 (50 mL) y solución acuosa saturada de NaCI (50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacio. El éster crudo se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO con un sistema eluente de gradiente de EtOAc y hexano, seguido por recristalización de agua para proveer el compuesto del título como un sólido púrpura (10.1 g, 36% de rendimiento general de los dos pasos): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -135.15 (s); EIMS m/z 234.
EJEMPLO 27 Preparación de 4-amino-5-fluoro-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)- fenil)picolinato de metilo A un frasco de microondas de 5 mL se le agregó 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (500 mg, 2.44 mmol), 2-(3-fluoro-4- (tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolano (851 mg, 2.93 mmol), fluoruro de potasio (KF; 369 mg, 6.35 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (172 mg, 0.24 mmol). Subsiguientemente se le agregó CH3CN (3.0 mL) y H2O (3.0 mL), y el frasco de reacción se selló y se calentó en un aparato de microondas Biotage a 1 15 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO con un sistema eluente de gradiente de EtOAc y hexano, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (570 mg, 70%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (dt, J 3H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.80 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-Qe) d -59.96, -59.99, -1 15.69, -144.18, -144.20; ESIMS m/z 333.21 ([M+H]+). 4-Amino-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo El compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino usando el procedimiento del ejemplo 27: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); 9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -145.01 ; ESIMS m/z 281.48 QM+H]+), 279.85([M-H]").
EJEMPLO 28 Preparación de 4-amino-5-fluoro-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3- yodopicolinato de metilo El 4-amino-5-fluoro-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)picolinato de metilo (500 mg, 1.51 mmol) se disolvió en CH3OH (0.6 ml_) en un matraz de fondo redondo. Se le agregó ácido peryódico (123 mg, 0.542 mmol) y yodo (306 mg, 1.204 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con un tubo de secado durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacio. El producto crudo se disolvió en Et2O y se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 10% (Na2S203; 2 5 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró produciendo 4-amino-5-fluoro-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l)-3-yodopicolinato de metilo (635 mg, 92%): H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1 H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); 9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -60.02 (t, J = 12.4 Hz), -115.50 (td, J = 12.2, 7.6 Hz), -139.91 (s); ESIMS m/z 459.62 ([M+H]+). 4-Amino-6-(4-clorofenil)-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo El compuesto del título se aisló como un semisólido rojo usando el procedimiento del ejemplo 28: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-c/6) d -140.67; ESIMS m/z 407.69 ([M+H]+). 4-Amino-6-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo (compuesto 91) El compuesto del titulo se aisló como un sólido rosa pálido usando el procedimiento del ejemplo 28: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77-7.84 (m,1 H), 7.68-7.77 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -140.15, - 1 15.85. ESIMS m/i 425 ([M+H]+), 423 ([M-H] ).
EJEMPLO 29 Preparación de ácido 4-amino-5-fluoro-6-(3-f1uoro-4- (trifluorometil)fenil)-3-metoxipicolínico (compuesto 11) El 4-amino-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo (0.2 g, 0.437 mmol), Cs2C03 (0.284 g, 0.873 mmol), 1 ,10-fenantrolina (17 mg, 0.087 mmol) y Cul (8.3 mg, 0.044 mmol) se agregaron a un matraz de fondo redondo seco bajo nitrógeno. Se le agregó CH3OH (4.4 mL) y la reacción se calentó a 70 °C hasta el consumo completo del yodopicolinato. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró al vacio. El residuo crudo se acidificó con HCI 2 M y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío, para proveer el compuesto del título como un semisólido rojo (0.126 g, 80%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.83 - 7.63 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.08 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -59.91 , -59.93, -59.94, -1 15.72, -1 15.75, -140.39; ESIMS m/z 347.81 ([M-H]").
EJEMPLO 30 Preparación de 4-amino-5-fluoro-3-metoxi-6-vinilpicolinato de metilo (compuesto 12) Una mezcla de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (405 mg, 1.73 mmol), tributil(v¡nil)estanano (1.097 g, 3.46 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (181 mg, 0.26 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3.5 mL), se calentó a 120 °C en un aparato de microondas Biotage por 30 min. Una cromatografía en columna (EtOAc 0-40% /hexano) de la mezcla de reacción cruda dio el compuesto del título como un aceite amarillo (0.38 g, 97%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.88 (ddd, J = 17.5, 1 1.1 , 1 .4 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 17.5, 1.6 Hz, 1 H), 5.57 (ddd, J = 1 1.1 , 1.6, 0.7 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -143.2; ESIMS m/z 227 ([M+H]+).
EJEMPLO 31 Preparación de 4-amino-6-etil-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 13) Al 4-amino-5-fluoro-3-metoxi-6-vinilpicolinato de metilo (0.32 g, 1.42 mmol) en EtOAc (5 mL) se le agregó paladio al 10% sobre carbón (Pd/C; 0.16 g, 0.15 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche, se filtró a través de Celite y se concentró, para proveer 4-amino-6-etil-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo como un sólido blanco (0.21 g, 0.92 mmol): p.f. 110.5-1 13.0 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (qd, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 3C RMN (101 MHz, CDCI3) d 165.2, 148.6, 146.2, 144.2, 136.8, 136.1 , 61 .5, 52.7, 25.3, 12.9;19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -142.6; EIMS m/z 228.
EJEMPLO 32 Preparación de 4-amino-5-fluoro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-3- metoxipicolinato de metilo (compuesto 14) A un frasco seguro de microondas de 5mL se le agregó 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (0.400 g, 1.705 mmol), (2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (0.690 g, 2.344 mmol), KF (0.297 g, 5.1 1 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (0.120 g, 0.170 mmol). Se le agregó una mezcla de H20 (1 ml_) y CH3CN (2 ml_) y el frasco de reacción se tapó y se puso en un reactor de microondas Biotage Initiator por 20 min a 1 15 °C, con un sensor de temperatura infrarrojo (IR)externo que monitorea desde un lado del recipiente. Después de enfriara temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (25 ml_) y H20 (25 mL), y la capa orgánica se filtró a través de un tapón de algodón. Una extracción adicional usando EtOAc (25 mL) se combinó con el CH2CI2 y se secó sobre Na2S04 (50 g). Después de filtración de la fase orgánica combinada a través de un tapón de algodón y concentración en un evaporador rotativo, el residuo se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO con un sistema eluente de gradiente de CH2CI2 y EtOAc, para producir el compuesto del título como un aceite rosa claro (333 mg, 53%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.6, 5.9 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 0.33 (s, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -100.72, -140.12; ESIMS m/z 367 ([M+Hf).
EJEMPLO 33 Preparación de 4-amino-6-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoro-3- metoxipicolinato de metilo (compuesto 15) A un frasco de microondas de 20 mL se le agregó 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (0.80 g, 3.41 mmol), (2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano-2-¡l)fenil)trimetilsilano (1.28 g, 4.09 mmol), carbonato de sodio (Na2C03; 0.36 g, 3.41 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (0.24 g, 0.34 mmol). Subsiguientemente se le agregó CH3CN (5.7 mL) y H20 (5.7 mL) y el frasco de reacción se selló y se calentó en un aparato de microondas Biotagea 1 15 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO con un sistema eluente de gradiente de EtOAc y hexano, para producir 4-amino-6-(2,3-difluoro-4- (trimetilsilil)fenil)-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo como un sólido blanco (0.99 g, 75%): p.f. 123-125 °C¡ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (ddd, J = 7.6, 5.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.20 (ddd, J = 7.7, 4.5, 1.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 0.41 - 0.28 (m, 9H); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -127.39, -127.45, - 127.46, -137.48, -137.56, -140.78, -140.85, -140.86, -140.92; ESIMS rn/z 383.20 ([M-H]"). 4-Amino-5-fluoro-3-metoxi-6-(4-(trimetilsilil)fenil)p¡colinato de metilo (compuesto 16) El compuesto del título se aisló como a un sólido rojo usando el procedimiento del ejemplo 33: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds) d -141.15; ESIMS m/z 349.59 ([M+H]+).
EJEMPLO 34 Preparación de 4-amino-6-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoro-3- metoxipicolinato de metilo (compuesto 17) En una mezcla de CH3CN (7.99 mL) y H2O (2.66 mL) 3:1 en un frasco de microondas se suspendió (2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (1.785 g, 4.69 mmol, 82% de pureza), 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (1 g, 4.26 mmol), Na2C03 (0.542 g, 5.1 1 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (0.299 g, 0.426 mmol). La mezcla de reacción se irradió a 90 °C durante 20 min. La reacción se monitoreó por medio de TLC y cromatografía de líquidos de resolución ultra alta (UPLC). La mezcla se vació en una solución acuosa semisaturada de NaCI y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (Si02l ISCO, columna de 120 g, gradiente de hexano/EtOAc), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.977 g, 60%): p.f. 137-139 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.23 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 0.33 (d, J = 0.8 Hz, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -107.12, -121.88, -137.27; ESIMS m/z 384 ([M]+). 4-Amino-5-fluoro-6-(2-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 18) El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo usando el procedimiento del ejemplo 34: p.f. 127-129 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 10.1 , 0.8 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 0.28 (s, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -1 16.17, -137.36; ESIMS m/z 367 ((M+H]+).
EJEMPLO 35 Preparación de 4-amino-6-(4-bromo-2.3-difluorofen¡l)-5-fluoro-3- metoxipicolinato de metilo (compuesto 19) El 4-amino-5-fluoro-3-metox¡-6-(4-(trimetilsil¡l)fenil)picolinato de metilo (300 mg, 0.78 mmol) se disolvió en CH3CN (3.9 mL) y luego se le agregó bromo (0.402 mL, 7.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se dividió entre CH2CI2 (2 mL) y H20 (1 mL) y se le agregó Na2S203 al 10% (2 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (3 x 2 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO, con un sistema eluente de gradiente de EtOAc y hexano, para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (123 mg, 40%): H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.3, 1 .7 Hz, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 1 H), 6.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) ó -131.44, -131.45, -131 .46, -131.50, -131 .50, -131.51 , -131.52, -136.12, -136.14, -136.19, -136.20, -136.22, -136.26, -136.28, -138.65, -138.72; ESIMS m/z 392.06 ([M+H]+).
Los compuestos 20-22 del cuadro 1 se sintetizaron como en el ejemplo 35.
EJEMPLO 36 Preparación de 4-amino-5-fluoro-6-(4-yodofenil)-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 23) El 4-amino-5-fluoro-3-metoxi-6-(4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (239 mg, 0.686 mmol) se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (3.4 mL) y monocloruro de yodo (78 µ?, 1.557 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se apagó con Na2S203 al 10% (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL) y el extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El producto se purificó por medio de RP-HPLC (CH3CN/H2O) para producir el compuesto del título como un sólido anaranjado (270 mg, 98%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 9F RMN (376 MHz, DMSO-de) d -140.64; ESIMS m/z 403.61 ([M+H]+).
Los compuestos 24-28 del cuadro 1 y el 4-amino-6-(4-cloro-2,3-difluorofen¡l)-5-fluoro-3-metoxipicol¡nato de metilo se sintetizaron como en el ejemplo 36.
EJEMPLO 37 Preparación de 4-amino-5-fluoro-6-(4-formilfenil)-3-metoxip¡colinato de metilo (compuesto 29) A un frasco seguro de microondas de 5mL se le agregó 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (0.400 g, 1.705 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (0.435 g, 1.875 mmol), KF (0.297 g, 5.1 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (0.120 g, 0.170 mmol). Se le agregó una mezcla de H20 (1 mL) y CH3CN (2 mL) y el frasco de reacción se tapó y se puso en un reactor de microondas Biotage Initiator por 20 min a 115 °C, con un sensor de temperatura infrarrojo (IR) externo que monitorea desde un lado del recipiente. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (25 mL) y H20 (25 mL), y la capa orgánica se filtró a través de un tapón de algodón. Una extracción adicional usando EtOAc (25 mL) se combinó con el CH2CI2 y se secó sobre Na2S04 (50 g). Después de filtración de la fase orgánica combinada a través de un tapón de algodón, y concentración en un evaporador rotativo, el residuo se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO con un sistema eluente de gradiente de CH2CI2 y EtOAc, para producir el compuesto del título como un sólido de color canela (335 mg, 65%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.08 (s, 1 H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1 .5 Hz, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -139.69; ESIMS m/z 305 ([M+H]+), 303 ([M-H] ).
EJEMPLO 38 Preparación de 4-amino-6-(4-etinilfenil)-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 30) Aun frasco de reacción de 20 mL se le agregó 4-amino-5-fluoro-6-(4-formilfenil)-3-metoxipicolinato de metilo (0.41 g, 1.347 mmol), K2C03 (0.372 g, 2.69 mmol) y CH3OH (20 mL). Se le agregó 1-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (0.311 g, 1.617 mmol) en una porción. Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con Et20 (50 mL) y se lavó con NaHC03 al 5% (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 (5 g), se filtró y se concentró en un evaporador rotativo. El residuo resultante se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO, con un sistema eluente de gradiente de CH2CI2 y EtOAc, para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (297 mg, 73%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (s, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -139.97; ESIMS m/z 301 ([M+H]+), 299 ([M-H]').
EJEMPLO 39 Preparación de 4-amino-6-(4-clorofenil)-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 31) A una solución de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (200 mg, 0.852 mmol) en CH3CN (1.246 mL) y H20 (1.246 mL) se le agregó 2-(4-clorofenil)-1 ,3,2-dioxaborinano (251 mg, 1.279 mmol), KF (149 mg, 2.56 mmol), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2; 19.14 mg, 0.085 mmol) y sal trisódica del ácido trifenilfosfina-3,3',3"-trisulfónico (100 mg, 0.170 mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces en un aparato de microondas Biotage de laboratorio a 150 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con H20. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase normal (eluyendo con EtOAc 10% /CH2CI2 40% /hexano 50%) para producir el compuesto del título como un sólido de color canela (191 mg, 72.1 %): p.f. 93-94 °C; 1H RMN (400 MHz, acetona-efe) d 7.96 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), ESIMS m/z 31 1 ([M+H]+), 309 ([M-H] ).
El compuesto 32 del cuadro 1 se sintetizó como en elejemplo39.
EJEMPLO 40 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-(1 -fluoroetil)fenil)-5- fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 33) El 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (0.400 g, 1.705 mmol), 2-(4-cloro-2-fluoro-3-(1-fluoroetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (preparado como se describe en WO2009029735 A1 20090305; 0.671 g, 2.216 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.120 g, 0.170 mmol) y KF (0.258 g, 4.43 mmol), se combinaron en una mezcla de CH3CN (2.84 mL) y H20 (2.84 mL) 1 :1. La mezcla de reacción se irradió en un aparato de microondas Biotage a 1 15 °C en un frasco sellado por 20 min. La mezcla de reacción fríase dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, gradiente de EtOAc 5-40% en hexano) para proveer el compuesto del título como un sólido viscoso de color pardo-anaranjado (0.545 g, 81 %): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 - 7.46 (m, 1 H), 7.29 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 6.39 - 6.03 (m, 1 H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 1.85 - 1.68 (m, 3H)¡ 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -113.81 , -113.87, -1 13.90, -1 13.95, -137.05, -137.14, -175.47, -175.52; ESIMS m/z 375 ([M+Hf), 373 ([M-H]-).
Los compuestos 34—43 y 69 del cuadro 1 se sintetizaron como en el ejemplo 40.
EJEMPLO 41 Preparación de 4-amino-5-cloro-6-(4-clorofenil)-3-metoxi-picolinato de metilo (compuesto 44) A un frasco de microondas de 5 ml_ se le agregó 4-amino-6-bromo-5-cloro-3-metox¡p¡colinato de metilo (200 mg, 0.677 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (1 16 mg, 0.744 mmol), KF (102 mg, 1.760 mmol) y PdCI2(PP 3)2 (48 mg, 0.068 mmol). Subsiguientemente se le agregó CH3CN (1.1 mL) y H2O (1 .1 ml_), y el frasco de reacción se selló y se calentó en un aparato de microondas Biotage a 1 15 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (3 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con EtOAc (2 2 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó usando un sistema de purificación Teledyne ISCO, con un sistema eluente de gradiente de EtOAc y hexano, para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (106 mg, 47%): p.f. 139-141 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.54 -7.47 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); ESIMS m/z 326.00 ([M-H]-).
EJEMPLO 42 Preparación de ácido 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5- fluoro-3-metoxipicolinico (compuesto 45) El 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifen¡l)-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (0.77 g, 2.15 mmol) se disolvió en CH3OH (14 mL) y se le agregó hidróxido de sodio 2 N (NaOH; 4.3 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con HCI 2 N y se concentró para eliminarla mayor parte de CH3OH. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con H20 y se secó al vacío, para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (668 mg, 90%): p.f. 143-146 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1 H), 4.83 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -128.66, -128.74, -134.93, -135.01 ; ESIMS m/z 345 ([M+H]+), 343 ([M-H]").
Los compuestos 46-65 y 70-71 del cuadro 1 se sintetizaron como en el ejemplo 42.
EJEMPLO 43 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-3- metoxipicolinato de bencilo (compuesto 66) A una solución de ácido 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-3-metoxipicolínico (140 mg, 0.406 mmol) en DMSO (1.354 mL) se le agregó K2C03 (67.4 mg, 0.487 mmol) y (bromometil)benceno (76 mg, 0.447 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 min en un aparato de microondas Biotage. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H20 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se separaron de la capa acuosa en un separador de fases Biotage. Después, la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (eluyendo con acetona 0-50% en hexano) para producir un sólido blanco (125 mg, 69%): p.f. 1 19 °C;' 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 -7.27 (m, 5H), 5.98 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), ESIMS m/z 436 ([M+H]+), 434 ([M-H]').
EJEMPLO 44 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,2,2-trifluoro- etoxppicolinato de etilo (compuesto 67) A una mezcla de 2,2,2-trifluoroetanol (3.9 ml_) y K2CO3 (54 mg, 3.9 mmol) se le agregó (£)-3-bromo-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(((metilsulfonil)oxi)imino)-1 ,4,5,6-tetrah¡drop¡colinato de etilo (preparado como en Renga, J. M. et al., publicación de la solicitud de patente de EE. UU. 2010/031 1594 A1 , 9 de diciembre de 2010; 450 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, después se diluyó con Et20 y se lavó con HCI 1 M. El extracto orgánico se secó con Na2S04l se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (eluyendo con EtOAc 0-50% /hexano, produciendo un sólido blanquecino (190 mg, 74%): p.f. 123-135 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 11.1 , 2.0 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (m, 4H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 393 ([M+H]+), 391 ([M-H]").
El compuesto 68 del cuadro 1 se sintetizó como en el ejemplo 44.
EJEMPLO 45 Preparación de 4-amino-3-metoxi-6-vinilpicolinato de metilo (compuesto 85) El 4-amino-6-bromo-3-metoxip¡col¡nato de metilo (1 g, 3.83 mmol), tributil(vinil)estanano (1.822 g, 5.75 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.403 g, 0.575 mmol) en DCE (12.77 mi) se agitaron a 70 °C durante la noche. La mezcla se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, Si02 40g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0:100) para producir 4-amino-3-metoxi-6-vinilpicolinato de metilo como un aceite amarillo (263 mg, 1 .263 mmol, 33 % de rendimiento).
EIMS m/z 208; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.86 (s, 1 H), 6.71 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1 H), 5.42 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 165.94, 152.06, 148.02, 143.34, 141.60, 136.73, 1 18.02, 108.63, 61.49, 52.84.
EJEMPLO 46 Preparación de 4-fbis(fer-butoxicarbonil)amino1-6-etenil-3- metoxipiridin-2-carboxilato de metilo A una solución de 4-amino-3-metoxi-6-vinilpicolinato de metilo (0.263 g, 1.263 mmol) en DCE (6.32 mi) se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (0.827 g, 3.79 mmol) y A/,A/-dimetilpiridin-4-amina (0.023 g, 0.189 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, S¡02, 24g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0:100) para producir 4-[bis(fer-butoxicarbonil)amino]-6-etenil-3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo como un aceite incoloro (382 mg, 0.935 mmol, 74.0 % de rendimiento).
ESIMS m/z 409 ([M+H]+)¡ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (s, 1 H), 6.81 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1 .42 (s, 18H).
EJEMPLO 47 Preparación de 4-rbis(ter-butoxicarbonil)am¡no1-6-formil-3- Se burbujeó ozono a través de una solución de 4-[bis(/er-butoxicarbonil)amino]-6-etenil-3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo (0.382 g, 0.935 mmol) en CH2CI2 (9.35 mi) a -78 °C, hasta que la solución se volvió de color azul. Se burbujeó oxigeno a través de la mezcla de reacción hasta que la solución se volvió de color amarillo, y se le agregó trifenilfosfina (0.294 g, 1.122 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se adsorbió entonces sobre celite y el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, S1O2 24g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0:100), para producir 4-[bis(/e -butoxicarbonil)amino]-6-formil-3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo claro (279 mg, 0.680 mmol, 72.7 % de rendimiento).
ESIMS m/z 4 1 ([M-H]+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.03 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.43 (s, 18H).
EJEMPLO 48 Preparación de 4-amino-6-(difluorometil)-3-metoxipicolinato (compuesto 92) A una solución a 0 °C de 4-[bis(fer-butoxicarbonil)amino]-6- formil-3-metoxipiridina-2-carboxilato de metilo (0.279 g, 0.680 mmol) en CH2CI2 (2.72 mi), se le agregó DEOXO-FLUOR® (0.251 mi, 1.360 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h (reacción terminada de acuerdo con TLC y LC). Después se le agregó TFA (1 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vació en solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, Si02 12g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0:100), para producir 4-amino-6-(difluorometil)-3-metoxipicolinato de metilo como un sólido blanco (89 mg, 0.383 mmol, 56.4 % de rendimiento).
ESIMS m/z 233 ([M+H]+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.06 (s, 1 H), 6.54 (t, J = 55.4 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -114.65.
EJEMPLO 49 Preparación de 4-amino-6-(1-etoxivinil)-3-metoxipicolinato El 4-am¡no-6-bromo-3-metoxipicolinato de metilo (2 g, 7.66 mmol), tributil(1-etoxivinil)-estanano (4.15 g, 1 1.49 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ií) (0.807 g, 1.149 mmol) en DCE (19.15 mi) se agitaron bajo irradiación de microondas (120 °C, 30 min). La reacción no se completó (LC). Se le agregó más reactivo de estaño (1 eq) y catalizador de paladio (0.15 eq) y la mezcla de reacción se agitó bajo irradiación de microondas (120 °C, 30 min). La mezcla se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, Si02 80g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0:100), para producir 4-amino-6-(1-etoxiv¡nil)-3-metoxipicolinato de metilo como un sólido amarillo (1.68 g, 6.66 mmol, 87% de rendimiento), p.f. 72-73 °C; EIMS m/z 253 ([M+HJ+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.15 (s, 1 H), 5.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2H), 4.31 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 50 Preparación de 6-acetil-4-amino-3-metoxipicolinato de metilo A una solución de 4-amino-6-(1-etoxivinil)-3-metoxipicolinato de metilo (1.68 g, 6.66 mmol) en THF (44.4 mi) se le agregó una solución de ácido clorhídrico 2N (6.66 mi, 13.32 mmol). La solución lechosa se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción de color amarillo claro se concentró. El residuo se vació en solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se secó al vacío, para producir 6-acetil-4-amino-3-metoxipicolinato de metilo como un sólido anaranjado (1 .55 g, 6.91 mmol, 104% de rendimiento) que se usó sin más purificación en el siguiente paso.
ESIMS m/z 223 ([M-H]-); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.47 (s, 1 H), 4.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
EJEMPLO 51 Preparación de 4-amino-6-(1-hidroxietil)-3-metoxipicolinato de metilo A una solución a 0 °C de 6-acetil-4-amino-3-metoxipicolinato de metilo (0.75 g, 3.35 mmol) en MeOH (11.15 mi) se le agregó borohidruro de sodio (0.127 g, 3.35 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (monitoreo por TLC). Después de 2h, la mezcla de reacción se vació en solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x) y CH2CI2 (1x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se secó al vacío, para producir 4-amino-6-(1 -hidroxietil)-3-metoxipicolinato de metilo como un aceite pardo (0 548 g, 2.422 mmol, 72.4 % de rendimiento), que se usó sin más purificación en el siguiente paso.
?? RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.72 (s, 1H), 4.76 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 52 Preparación de 4-amino-6-(1-fluoroetil)-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 83) A una suspensión a -10 °C (hielo + NaCI) de 4-amino-6-( 1 -hidroxietil)-3-metoxipicolinato de metilo (0.3 g, 1.326 mmol) en cloroformo (6.63 mi) se le agregó, gota a gota, ácido tríflico (0.141 mi, 1 .591 mmol), seguido por Deoxo-Fluor® (0.257 mi, 1 .392 mmol). La suspensión se agitó a -10 °C (monitoreo por LC). Después de 2h, la mezcla de reacción se vació en solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, Si02, 24g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0:100), para producir 4-amino-6-(1 -fluoroetil)-3-metoxipicolinato de metilo como un sólido blanco (175 mg, 0.767 mmol, 57.8 % de rendimiento).
ESIMS m/z 227 ([M-H]-); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.91 (s, 1 H), 5.59 (dq, J = 47.6, 6.3 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1 .62 (dd, J = 24.6, 6.4 Hz, 3H).; 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -176.20.
EJEMPLO 53 Preparación de ácido 4-amino-6-(1 -fluoroetil)-3-metoxipicolinico (compuesto 84) A una solución de 4-amino-6-(1-fluoroetil)-3-metoxipicolinato de metilo (0.125 g, 0.548 mmol) en THF (2.74 mi) y MeOH (2.74 mi) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2N (0.822 mi, 1.643 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (monitoreo por LC). Después de 4h, la mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCI 2N (1 mL) y después se concentró (rotavap). El sólido blanco resultante se disolvió en DMF + unas gotas de agua y se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, columna C18),para producir ácido 4-amino-6-(1-fluoroetil)-3-metoxipicolínico como un sólido anaranjado (98 mg, 0.458 mmol, 84 % de rendimiento).
ESIMS m/z 213 ([M-H]-); H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.06 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.47 (s, 2H), 5.49 (dq, J = 47.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3H), 2.51 (d, J = 24.0 Hz, 1 H), 1.52 (dd, J = 24.5, 6.4 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO) d -171.64.
EJEMPLO 54 Preparación de 6-acetil-4-fbis(fer-butoxicarbonil)aminol-3- metoxipiridin-2-carboxilato de metilo A una solución de 6-acetil-4-amino-3-metoxipicolinato de metilo (0.800 g, 3.57 mmol) en DCE (11.89 mi) se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (2.336 g, 10.70 mmol) y A/,/\/-dimetilpiridin-4-amina (0.065 g, 0.535 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se adsorbió sobre celite y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, Si02, 40g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0: 100), para producir 6-acetil-4-[bis(fer-butoxicarbonil)amino]-3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo como un aceite incoloro (1.34 g, 3.16 mmol, 88 % de rendimiento).
ESIMS m/z 425 ([M+H]+); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.42 (s, 18H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 198.07, 165.21 , 154.04, 150.15, 148.89, 143.72, 142.39, 124.67, 84.30, 62.27, 53.1 1 , 27.90, 25.60.
EJEMPLO 55 Preparación de 4-amino-6-(1 ,1-difluoroetil)-3-metoxipicolinato de metilo (compuesto 81) A una solución de 6-acet¡l-4-[bis(rer-butoxicarbonil)amino]-3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo (0.7 g, 1.649 mmol) en DCE (3.30 mi) se le agregó Deoxo-Fluor® (1.520 mi, 8.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se dejó enfriara temperatura ambiente y se le agregó TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (monitoreo por LC). Después de 12h, la reacción se completó y se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (ISCO, Si02, 24g, gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 0:100), para producir 4-am¡no-6-(1 , 1-difluoroetil)-3-metoxipicolinato de metilo como un aceite anaranjado (336 mg, 1.365 mmol, 83 % de rendimiento).
ESIMS m/z 245 ([M-H]-); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.06 (s, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1 .98 (t, J = 18.7 Hz, 3H)¡ 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -89.99.
EJEMPLO 56 Preparación de ácido 4-amino-6-(111-difluoroetil)-3-metoxipicolínico (compuesto 82) A una solución de 4-amino-6-(1 ,1-difluoroetil)-3-metoxipicolinato de metilo (0.229 g, 0.930 mmol) en THF (2.325 mi) y MeOH (2.325 mi) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2N (1.395 mi, 2.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (monitoreo por LC). Después de 4h, la mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCI 2N (2 mL) y después se concentró (rotavap). El sólido blanco resultante se disolvió en DMF y unas gotas de agua y se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, columna C18),para producir ácido 4-amino-6-(1 ,1-difluoroetil)-3-metoxipicolinico como un aceite anaranjado (188 mg, 0.810 mmol, 87 % de rendimiento).
EIMS m/z 208; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.86 (s, 1 H), 6.71 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 165.94, 152.06, 148.02, 143.34, 141.60, 136.73, 1 18.02, 108.63, 61.49, 52.84.
EJEMPLO 57 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-3- (metiltio)picolinato de etilo (compuesto 88) A una solución de (E)-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-4-(((metilsulfonil)oxi)imino)-1 >4,5,6-tetrahidrop¡ridin-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0.44 mmol) en DMSO (1 .4 mL) se le agregó K2C03 (181 mg, 1.3 mmol), seguido por tiometóxido de sodio (93 mg, 1 .3 mmol). Después de 10 min, la reacción se apagó con solución de HCI 1 M y luego se extrajo con éter dietilico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Et20 al 30% en pentano para producir un sólido pardo (56 mg, 34%): p.f. 93-94 °C¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.67 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.30 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 369 ([M-H] ).
EJEMPLO 58 3-Amino-6-(4-clorofenil)-4-(metilamino)p¡colinato de metilo (compuesto 86) A una solución de (E)-3-cloro-6-(4-clorofenil)-4-(((metilsulfon¡l)oxi)¡mino)-1 ,4,5,6-tetrahidrop¡r¡din-2-carbox¡lato de metilo (100 mg, 0.254 mmol) en DMSO (2 mL) se le agregó metanamina 2M en THF (0.8 mL, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se diluyó con H2O. El producto precipitó de la solución y se recogió en un embudo de Buchner, y se secó al vacío para producir un sólido pardo (49 mg, 66%): p.f. 178-200 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 1 H); ESIMS m/z 292 ([M+Hf), 290 ([M-H]").
EJEMPLO 59 3-Amino-6-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)picolinato de metilo (compuesto 87) A una solución de (E)-3-cloro-6-(4-clorofenil)-4-(((metilsulfonil)oxi)imino)-1 ,4,5,6-tetrahidropiridin-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.254 mmol) en DMSO (2 mL) se le agregó dimetilamina 2M en THF (0.8 mL, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se diluyó con H2O. La mezcla resultante se extrajo con Et2O, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20% en pentano, para producir un sólido pardo (45 mg, 58%): p.f. 153-154 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1 H), 6.06 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.79 (s, 6H); ESIMS m/z 306 ([M+H]+).
EJEMPLO 60 4-Am¡no-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)tio)picolinato de etilo (compuesto 89) A una solución de (E)-3-bromo-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(((metilsulfonil)oxi)imino)-1 ,4,5,6-tetrahidropiridin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0.43 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanotiol (1.4 mL) se le agregó K2C03 (235 mg, 1.7 mmol). La solución se agitó durante 1 h y después se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir un sólido amarillo (130 mg, 75%, 80% puro, el 20% restante es 3-amino-6-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-((2,2,2-trifluoroetil)tio)picolinato de etilo): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.16 (m, 16H), 5.20 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -66.36 (s), -1 13.57 (s); ESIMS m/z 409 ([M+H]+), 407 ([M-H]').
EJEMPLO 61 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-3- (metiltio)picolinato de metilo (compuesto 93) El 4-amino-6-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-3-yodop¡col¡nato de metilo (420mg, 0.99mmol) y tri-n-butilmetiltioestanano (530mg, 1 .6mmol) se disolvieron en 5ml de DMF seca. La solución se purgó con una corriente de nitrógeno durante 10m, se trató con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (70mg, 0.01 mmol) y yoduro de cobre (I) (19mg, 0.01mmol),y se calentó a 100 °C. Después de 5h, se agregaron 350mg, LOmmol, más del estanano, y el calentamiento se continuó por 8h más. Después de enfriar, la mezcla se agitó con 10ml de agua y 50ml de acetato de etilo, y luego se filtró a través de un tapón de lana de vidrio para quitarlos sólidos amarillos. La fase orgánica se separó y se agitó durante 30m con 25ml de solución acuosa de bifluoruro de potasio al 10%. Después de filtración a través de tierra de diatomeas, la solución se lavó con 10 mi de agua, 10 mi de solución saturada de NaCI, se secó (Na2S03) y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo 0-40% -hexano. Después de evaporación del disolvente, el producto oleoso se agitó con hexano para producir un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó al vacío, para dar 260mg del producto descrito como un sólido blanco: p.f. 125-126° C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (dd, J = 28.9, 9.5 Hz, 2H), 7.47 (m, 1 H), 5.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -1 15.10, -143.40; ESIMS m/z 345 ([M+H]+), 343 ([M-H]").
EJEMPLO 62 Preparación de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-(metiltio)picolinato de metilo (compuesto 74) El 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo (1.5g, 4.6mmol), tri-n-butilmetiltioestanano (2.5g, 7.3 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (320mg, 0.46mmol) y yoduro de cobre (I) (90mg, 0.46mmol),se combinaron en 15 ml de DMF desaireada seca, y se calentaron a 80° C. Después de 3h se agregó otra porción de 2.5g del estanano y el calentamiento se continuó durante 18h. Después de enfriarse, la mezcla se agitó con 25 ml de solución de bifluoruro de potasio al 10% por 20 ml. La mezcla heterogénea se agitó con 100 ml de acetato de etilo y se filtró a través de tierra de diatomeas para quitar el sólido cuajado. La fase orgánica separada se lavó dos veces con 15 mi de agua, 15 mi de solución saturada de NaCI, se secó (Na2S03) y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo 0-25% /DCM. El residuo gomoso se agitó con hexano para producir el producto descrito como un sólido blanco, 800mg. p.f: 75-77° C.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.35 (s, 2H), 3 96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -138.81. EIMS m/z 250.
EJEMPLO 63 Preparación de 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-3- (metiltio)picolinato de metilo (compuesto 94) El 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-(metiltio)picolinato de metilo (300 mg, 1.2 mmol), 2-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (450 mg, 1 .6 mmol), fluoruro de cesio (370 mg, 2.4 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (84 mg, 0.12 mmol), se combinaron en 5ml de acetonitrilo-agua 1 :1 , y se calentaron en un reactor de microondas a 115 °C durante 30m. La mezcla se agitó con 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de agua. La fase orgánica se lavó con 10 mi de solución saturada de NaCI, se secó (Na2S03) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo 0-40% /hexano. El material gomoso se agitó con hexano para producir el compuesto descrito como un sólido blanco, 60mg. p.f: 113-1 17° C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.27 - 7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -127.97, -128.06, -140.43, -140.52. ESIMS m/z 375 ([M+H]+), 373 ([M-H] ).
EJEMPLO 64 Preparación de 4-amino-3-fluoro-5,6'-dimetoxi-f213'-bipiridin1-6- carboxilato de metilo (compuesto 75) En un tubo se cargaron como sólidos 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (500 mg, 2.131 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (391 mg, 2.56 mmol), [1 , 1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (78 mg, 0.107 mmol) y fluoruro de cesio (647 mg, 4.26 mmol). El tubo se selló y se cargó con una atmósfera inerte. Después, el sólido se diluyó con dioxano (5700 µ?) y agua (1400 µ?). La suspensión resultante se calentó a 85 °C durante 18 h. La solución de reacción se vació en una solución de salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó (cromatografía de vaporización instantánea: sílice, EtOAc 5-50% en hexano, 16 CV; C18, ACN 5-100% en H20, 16 CV), para producir 4-amino-3-fluoro-5,6'-dimetoxi-[2,3'-b¡piridin]-6-carboxilato de metilo (186 mg, 0.605 mmol, 28.4 % de rendimiento).
ESIMS para m/z 308 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1 H), 8.10 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.1 Hz, 1 H), 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1 H). 9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -141.20.
EJEMPLO 65 Preparación de ácido 4-amino-3-fluoro-5,6'-dimetoxi-f2,3'-bipiridin1-6- carboxilico (compuesto 78) A una solución de 4-amino-3-fluoro-5,6'-dimetoxi-[2,3'-bipiridin]-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.325 mmol) en THF (1.0 ml_), MeOH (1.000 mL) y agua (0.500 mL),se le agregó hidróxido de litio hidratado (60 mg, 1.430 mmol) como un sólido. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución de reacción se concentró entonces a sequedad bajo vacío. El sólido resultante se suspendió en H20 y el pH se ajustó a 3.8, formándose un precipitado. La suspensión se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, para producir ácido 4-amino-3-fluoro-S.e'-dimetoxi-^.S'-bipiridinj-e-carboxílico (80.1 mg, 0.273 mmol, 84 % de rendimiento).
ESIMS para m/z 294 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.78 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1 H), 8.15 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.1 Hz, 1 H), 8.61 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 13.02 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -141 .78.
EJEMPLO 66 Preparación de 4-amino-6'-cicloprop¡l-3-fluoro-5-metoxi-f2,3'- bipiridinl-6-carboxilato de metilo (compuesto 76) En un tubo se cargaron como sólidos 4-amino-6-cloro-5- fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (500 mg, 2.131 mmol) (-90% puro), ácido (6-ciclopropilpiridin-3-il)borónico (417 mg, 2.56 mmol), [1 , 1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (78 mg, 0.107 mmol) y fluoruro de cesio (647 mg, 4.26 mmol). El tubo se selló y se cargó con una atmósfera inerte. Después, el sólido se diluyó con dioxano (5.7 mi) y agua (1.4 mi). La suspensión resultante se calentó a 85 °C durante 18 h. La solución de reacción se vació en una solución de salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó (cromatografía de vaporización instantánea: sílice, EtOAc 5-50% en hexano, 16 CV; Cíe, ACN 5-100% en H20, 16 CV), para producir 4-amino- 6'-ciclopropil-3-fluoro-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-carboxilato de metilo (0.218 g, 0.687 mmol, 32.2 % de rendimiento).
ESIMS para m/z 318 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (tt, J = 7.6, 2.7 Hz, 4H), 2.17 (tt, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.00 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1 .2 Hz, 1 H), 8.77 (t, J = 2.0 Hz, 1 H). 9F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -141.19.
EJEMPLO 67 Preparación de ácido 4-amino-6'-ciclopropil-3-fluoro-5-metoxi-f2,3'- bipiridinl-6-carboxilico (compuesto 77) A una solución de 4-amino-6'-ciclopropil-3-fluoro-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.315 mmol) en THF (1.00 mL), MeOH (1.000 mL) y agua (0.500 mL),se le agregó hidróxido de litio hidratado (65 mg, 1.549 mmol) como sólido. La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la solución de reacción se concentró a sequedad al vacío. El sólido resultante se suspendió en H2O y el pH se ajustó a 4.0, formándose un precipitado. La suspensión se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, para producir ácido 4-amino-6'-ciclopropil-3-fluoro-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-carboxílico (50.0 mg, 0.165 mmol, 52.3 % de rendimiento).
ESIMS para miz 304 (M+H)+ 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 0.92 - 1.06 (m, 4H), 2.17 (tt, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 6.49 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1 H), 8.05 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1 .1 Hz, 1 H), 8.81 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 13.03 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -141.73.
EJEMPLO 68 Preparación de ácido 4-amino-5-fluoro-3-metoxi-6-vinilpicolín¡co (compuesto 95) A una solución de 4-amino-5-f)uoro-3-metoxi-6-vinilpicolinato de metilo (140.0 mg, 0.619 mmol) en THF (1 .2 mL), MeOH (1.200 mL), agua (0.600 mL), se le cargó hidróxido de litio hidratado (78 mg, 1 .857 mmol) como un sólido. La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se diluyó con HCI 2 N y MeOH. El producto se purificó (Ci8, ACN 10-80% en H2O, 12 CV) para producir ácido 4-amino-5-fluoro-3-metoxi-6-vinilpicolínico (79 mg, 0.372 mmol, 60.2 % de rendimiento).
ESIMS para miz 213 (M+H)+. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.73 (s, 3H), 5.50 (dd, J = 1 1.0, 2.2 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J = 17.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (s, 2H), 6.83 (ddd, J = 17.3, 10.9, 1 .7 Hz, 1 H), 12.98 (s, 1 H). 9F RMN 6 MHz, DMSO-cíe) d -145.09 .
CUADRO 1 Estructuras de los compuestos de los ejemplos CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Compuesto Estructura Preparado Precursor # como se describe en el ejemplo 37 40 compuesto 10 38 40 compuesto 10 39 40 compuesto 0 40 40 compuesto 10 41 40 compuesto 10 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Compuesto Estructura Preparado Precursor como se describe en el ejemplo 78 65 compuesto 75 79 65 compuesto 80 80 66 compuesto 10 6-acetit-4- [b¡s(/er- butoxicarbonil) 81 55 am¡no]-3- metoxipíridin-2- carboxilato de metilo CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 2 Datos analíticos para los compuestos del cuadro 1 CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) A menos que se indique de otra manera, los datos de espectrometría de masa son espectroscopia de masa de ionización de electroaspersión.
EJEMPLO 69 Preparación de composiciones herbicidas En las siguientes composiciones ilustrativas, las partes porcentajes son el peso (% p.).
CONCENTRADOS EMULSIONABLES Formulación A: Compuesto 12 Polyglycol 26-3 Emulsionante no iónico -polímero de bloque de (di-sec-butil)fenilpoli(oxipropileno) con oxietileno). El contenido de polioxietileno es de aproximadamente 12 moles.
Witconate P 12-20 (Emulsionante aniónico -dodecilbenceno sulfonato de calcio- 60 % p. activo) Aromatic 100 (Disolvente aromático serie xileno) Formulación B: Compuesto 66 Sunspray 1 1 N (aceite de parafina) Polyglycol 26-3 Acido oleico Disolvente aromático serie xileno Formulación C: % p.
Compuesto 68 13.2 Stepon C-65 25.7 Ethomeen T/25 7.7 Ethomeen T/15 18.0 Disolvente aromático serie xileno 35.4 Estos concentrados se pueden diluir con agua para dar emulsiones de concentraciones adecuadas para controlar las malezas.
POLVOS MOJABLES Formulación D: Compuesto 46 26.0 Polyglycol 26-3 2.0 Polyfon H 4.0 Zeosyl 100 (Si02 hidratado precipitado) 17.0 Arcilla Barden + inertes 51.0 Formulación E: %_p^ Compuesto 55 62.4 Polyfon H (sal de sodio de lignina sulfonato) 6.0 Sellogen HR (naftaleno sulfonato de sodio) 4.0 ZeosyM OO 27.6 El ingrediente activo se aplica a los vehículos correspondientes y después esto se mezcla y se muele para producir polvos mojables de excelente capacidad de mojado y poder de suspensión.
Diluyendo estos polvos mojables con agua es posible obtener suspensiones de concentraciones adecuadas para controlar las malezas.
GRANULOS DISPERSABLES EN AGUA Formulación F: % p.
Compuesto 48 26.0 Sellogen HR 4.0 Polyfon H 5.0 ZeosyM OO 17.0 Arcilla kaolinita 48.0 El ingrediente activo se agrega a la sílice hidratada, que entonces se mezcla con los otros ingredientes y se muele para formar un polvo. El polvo se aglomera con agua y se tamiza para producir gránulos de malla en la escala de -10 a +60. Dispersando estos gránulos en agua es posible obtener suspensiones de concentraciones adecuadas para controlar las malezas.
GRÁNULOS Formulación G: Compuesto 58 Celetom MP-88 El ingrediente activo se aplica en un disolvente polar, tal como /V-metilpirrolidonona, ciclohexanona, gamma-butirolactona, etc., al vehículo Celetom MP 88 u otros vehículos adecuados. Los gránulos resultantes se pueden aplicar con la mano, con aplicador de gránulos, por aeroplano, etc., para controlar las malezas.
Formulación H: % p.
Compuesto 28 Polyfon H Nekal BA 77 Estearato de zinc Arcilla Barden Todos los materiales se mezclan y se muelen para formar un polvo; se le agrega agua y la mezcla de arcilla se agita hasta formar una pasta. La mezcla se extrude a través de una matriz para proveer gránulos del tamaño apropiado.
EJEMPLO 70 Evaluación de la actividad herbicida postemergencia Prueba de postemerqencia I: Semillas o nueces de la especie de planta deseada se sembraron en una mezcla de siembra Sun Gro Metro-Mix® 360, que típicamente tiene un pH de 6.0 a 6.8, y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 30 por ciento, en macetas de plástico con un área de superficie de 64 centímetros cuadrados. Cuando se requirió, para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento fungicida y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se desarrollaron durante 7-21 d en un invernadero con un fotoperiodo aproximado de 15 h, que se mantuvo a aproximadamente 23-29 °C durante el día y 22-28 °C durante la noche. Se añadieron agua y nutrientes regularmente y se suministró iluminación complementaria conforme fue necesario con focos superiores de halogenuro de metal de 1000 Watt. Las plantas se usaron para el análisis cuando alcanzaron la etapa de la primera o segunda hoja verdadera.
Una cantidad pesada, determinada por la tasa más alta por probar de cada compuesto de prueba, se puso en un frasco de vidrio de 25 mL y se disolvió en 4 mL de una mezcla de acetona y DMSO, 97:3 v/v, para obtener soluciones concentradas de reserva. Si el compuesto de prueba no se disolvía fácilmente, la mezcla se calentó y/o sometió a sonicación. Las soluciones concentradas de reserva obtenidas se diluyeron con 20 ml_ de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, concentrado de aceite de cultivo Atplus 4 1 F, y agente tensoactivo Tritón® X-155, en una proporción de 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 v/v, para obtener soluciones para aspersión que contenían las tasas de aplicación más altas. Se obtuvieron tasas de aplicación adicionales por dilución seriada de 12 mL de la solución de la tasa alta en una solución que contenía 2 mL de una mezcla de acetona y DMSO, 97:3 v/v, y 10 mL de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, concentrado de aceite de cultivo Atplus 411 F, y agente tensoactivo Tritón X-155, en una proporción de 48 5:39:10:1.5:1.0:0 02 v/v, para obtener tasas de 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la tasa más alta. Los requerimientos de compuesto se basan en un volumen de aplicación de 12 mL a una tasa de 187 litros por hectárea (L/ha). Los compuestos formulados se aplicaron al material de la planta con un aspersor de carril superior Mandel, equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha sobre un área de aplicación de 0.503 metros cuadrados, a una altura de aspersión de 43 cm (18 pulgadas)arriba de la altura promedio del follaje de la planta. Plantas de control se rociaron de la misma manera con el blanco de disolvente.
Las plantas tratadas y las plantas de control se pusieron en un invernadero como se describe arriba y se regaron por medio de subirrigación para impedir el deslavado de los compuestos de prueba. Después de 14 d, se determinó visualmente la condición de las plantas de prueba en comparación con las plantas no tratadas, y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, en donde 0 corresponde a ningún daño y 1O0 corresponde a destrucción completa. En los cuadros 3 y 8 se dan algunos de los compuestos probados, las tasas de aplicación utilizadas, las especies de planta probadas y los resultados.
CUADRO 3 Actividad herbicida en la prueba de postemergencia I CUADRO 3 (Continuación) CUADRO 3 (Continuación) CUADRO 3 (Continuación) ABUTH: yute de china (Abutilón Iheophrasti) CHEAL: cenizo (Chenopodium álbum) EPHHL: casalina (Euphorbia heterophylla) ECHCG: pasto dentado (Echinochloa crus-galli) CYPES: coquillo amarillo (Cyperus esculentus) ORYSA: arroz (Oryza sativa) ZEAMX: maíz (Zea mays) g ia/ha: gramos de ingrediente activo por hectárea NT: no probado Aplicando el análisis de probit bien aceptado, descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953), y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), los datos anteriores se pueden usar para calcular los valores de GR20, GR50 y GReo, que se definen como factores de reducción de crecimiento que corresponden a la dosis eficaz del herbicida requerida para destruir o controlar 20 por ciento, 50 por ciento u 80 por ciento, respectivamente, una planta objetivo.
CUADRO 4 Actividad herbicida de varios compuestos con selectividad para el maíz CUADRO 4 (Continuación) CHEAL: cenizo {Chenopodium álbum) ABUTH: yute de china {Abutilón theophrast!) POLCO: polygono trepador [Polygonum convolvulus) ZEAMX: maíz (Zea mays) TRZAS: trigo {Thticum aestivum) g ia/ha: gramos de ingrediente activo por hectárea NT: no probado GR20: Reducción del crecimiento de la planta de 20% GR50: Reducción del crecimiento de la planta de 50% GR80: Reducción del crecimiento de la planta de 80% EJEMPLO 71 Evaluación de la actividad herbicida en preemergencia Semillas de las especies de planta deseadas se sembraron en una matriz de tierra preparada mezclando una tierra marga (43 por ciento de limo, 19 por ciento de barro y 38 por ciento de arena, con un pH de aproximadamente 8.1 , y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 1.5 por ciento) y arena, en una proporción de 70 a 30. La matriz de tierra estaba contenida en macetas de plástico con un área de superficie 1 13 centímetros cuadrados. Cuando se requirió, para asegurar buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento fungicida y/u otro tratamiento químico o físico.
Una cantidad pesada, determinada por la tasa más alta por probar de cada compuesto de prueba, se puso en un frasco de vidrio de 25 mL y se disolvió en 6 mL de una mezcla de acetona y DMSO, 97:3 v/v (volumen/volumen), para obtener soluciones concentradas de reserva. Si el compuesto de prueba no se disolvía fácilmente, la mezcla se calentó y/o sometió a sonicación. Las soluciones concentradas de reserva obtenidas se diluyeron con 18 mL de una solución acuosa del agente tensoactivo Tween® 20 al 0.1 % v/v, para obtener soluciones para aspersión que contenían la tasa de aplicación más alta. Se obtuvieron tasas de aplicación adicionales por dilución seriada de 12 mL de la solución de la tasa alta en una solución que contenía 3 mL de una mezcla de acetona y DMSO, 97:3 v/v, y 9 mL de la solución acuosa del agente tensoactivo Tween® 20 al 0.1 % v/v, para obtener tasas de 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la tasa alta. Los requerimientos de compuesto se basan en un volumen de aplicación de 12 mL a una tasa de 187 L/ha. Los compuestos formulados se aplicaron al material de la planta con un aspersor de carril superior Mandel, equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha sobre un área de aplicación de 0.503 metros cuadrados, a una altura de aspersión de 43 cm (18 pulgadas) arriba de la superficie del suelo. Plantas de control se rociaron de la misma manera con un blanco de disolvente.
Las macetas tratadas y las macetas de control se pusieron en un invernadero mantenido con un fotoperiodo aproximado de 15 horas y temperatura de aproximadamente 23-29 X durante el día y 22-28 °C durante la noche. Se añadieron agua y nutrientes regularmente y se suministró iluminación complementaria conforme fue necesario con focos superiores de halogenuro de metal de 1000 Watt. El agua se añadió por medio de irrigación superior. Después de 20-22 días, se determinó visualmente la condición de las plantas de prueba que germinaron y crecieron, en comparación con las plantas no tratadas que emergieron y crecieron, y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, en donde 0 corresponde a ningún daño y 100 corresponde a destrucción completa o ausencia de emergencia. En el cuadros 5 se dan algunos de los compuestos probados, las tasas de aplicación utilizadas, las especies de planta probadas y los resultados.
CUADRO 5 Actividad herbicida en la prueba de preemergencia I CHEAL: cenizo {Chenopodium álbum) AMARE: amaranto, bledo (Amaranthus retroflexus) EPHHL: casalina (Euphorbia heterophylla) SETFA: cola de zorro (Setaria faberí) ZEAMX: maíz (Zea mays) g ¡a/ha: gramos de ingrediente activo por hectárea EJEMPLO 72 Evaluación de la actividad herbicida en postemergencia en aplicación foliar en arroz sembrado directo Semillas o nueces de las especies de planta de prueba deseadas se sembraron en una matriz de tierra preparada mezclando una tierra marga (43 por ciento de limo, 19 por ciento de barro y 38 por ciento de arena, con un pH de aproximadamente 8.1 , y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 1.5 por ciento) y arena de río, en una proporción de 80 a 20. La matriz de tierra estaba contenida en macetas de plástico con un área de superficie 139.7 cm2. Cuando se requirió, para asegurar buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento fungicida y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se desarrollaron durante 10-17 d en un invernadero con un fotoperiodo aproximado de 14 h, que se mantuvo a aproximadamente 29 X durante el día y 26 °C durante la noche. Se añadieron agua y nutrientes regularmente y se suministró iluminación complementaria conforme fue necesario con focos superiores de halogenuro de metal de 1000 Watt. Las plantas se utilizaron para el análisis cuando alcanzaron la etapa de la segunda o tercera hoja verdadera.
Los tratamientos consistieron en los compuestos 45, 34 y 66. Cantidades pesadas de los compuestos técnicos se pusieron en frascos de vidrio individuales de 25 mL y se disolvieron en 8 mL de acetona-DMSO, 97:3 v/v, para obtener soluciones de reserva. Si el compuesto de prueba no se disolvía fácilmente, la mezcla se calentó y/o sometió a sonicación. Las soluciones para aplicación por aspersión se prepararon retirando 4 mL de la solución de reserva y diluyéndolos con 4 mL de acetona-DMSO, 97:3 v/v, y se continuó la dilución seriada para obtener tasas de 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la tasa alta. Soluciones para aspersión se diluyeron a las concentraciones finales apropiadas con la adición de 8 mL de una mezcla acuosa de concentrado de aceite de cultivo Agri-dex al 1.875% (v/v). Cada solución de aspersión final de 12 mL contenía .25% (v/v) del concentrado de aceite de cultivo Agri-dex, 32.3% de acetona y 1.0% de DMSO. Los requerimientos de compuesto se basan en un volumen de aplicación de 12 mL a una tasa de 187 L/ha. Las soluciones para aspersión se aplicaron al material de la planta con un aspersor de carril superior Mandel, equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha sobre un área de aplicación de 0.503 metros cuadrados (m2), a una altura de aspersión de 43 cm (18 pulgadas) arriba de altura promedio del follaje de la planta. Plantas de control se rociaron de la misma manera con un blanco de disolvente.
Las plantas tratadas y las plantas de control se pusieron en un invernadero como se describe arriba y se regaron por subirrigación para impedir el deslavado de los compuestos de prueba. Después de aproximadamente 3 semanas, se determinó visualmente la condición de las plantas de prueba en comparación con las plantas no tratadas, y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, en donde 0 corresponde a ningún daño y 100 corresponde a destrucción completa.
Aplicando el análisis de probit bien aceptado, descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953), y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), o graficando los datos medios y ajustando una curva logarítmica a la porción de los datos en donde hubo una respuesta a la dosis usando Microsoft Excel®, los datos anteriores se pueden usar para calcular los valores de GR50 y GR90, que se definen como factores de reducción de crecimiento que corresponden a la dosis eficaz del herbicida requerida para destruir o controlar 50 por ciento o 90 por ciento, respectivamente, una planta objetivo.
En el cuadro 6 se dan algunas de las tasas de aplicación y proporciones utilizadas, las especies de planta probadas y los resultados.
CUADRO 6 Actividad de los compuestos herbicidas en arroz sembrado directo (el daño visual medio puede representar datos recopilados en muchas pruebas) CUADRO 6 (Continuación) AESSE = Aeschynomene sensitiva SW./L. (sensitiva) BRAPP = Brachiaria platyphylla (GRISEB.) NASH (pasto bandera) CYPDI = Cyperus difformis L. (juncia de agua) CYPES = Cyperus esculentus L. (juncia avellanada) CYPIR = Cyperus iría L. (juncia plana del arroz) ECHCG = Echinochloa crus-galli (L.) P.BEAUV. (pasto dentado) ECHCO = Echinochloa colonum (L.) LINK (juncia del arroz) LEFCH = Leptocloa chinensis (L.) NEES SCPJU = Scirpus juncoides ROXB.
SEBEX = Sesbania exáltate (RAF.) CORY/RYDB. (sesbania) ORYSA = Oryza sativa 'Clearfield 1 1 ' (arroz) ORYSA = Oryza sativa 'Wells' (arroz) g ea/ha = gramos equivalentes de ácido por hectárea DAA = días después de la aplicación EJEMPLO 73 Evaluación de la actividad herbicida aplicada en agua en el arroz paddy Semillas o nueces de las especies de planta de prueba deseadas se sembraron en tierra de charco (lodo) preparada mezclando tierra mineral no esterilizada (28 por ciento de limo, 18 por ciento de barro y 54 por ciento de arena, con un pH de aproximadamente 7.3 a 7.8, y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 1.0 por ciento) y agua, en una proporción de 100 kilogramos (kg) de tierra a 19 litros (L) de agua. El lodo preparado se distribuyó en alícuotas de 250 mL en macetas de plástico no perforadas de 480 mL, con un área de superficie 86.59 cm2, dejando un espacio superior de 2.5 a 3 cm en cada maceta.
Se sembraron semillas de arroz en la mezcla de siembra Sun Gro MetroMix 306, que típicamente tiene un pH de 6.0 a 6.8 y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 30 por ciento, en bandejas de siembra de plástico. Cuatro días antes de la aplicación del herbicida, las plántulas en la etapa de desarrollo de la segunda o tercera hoja se trasplantaron en 650 mL de lodo contenido en macetas de plástico no perforadas de 960 mL, con un área de superficie de 86.59 cm2.
El arrozal se creó llenando con agua el espacio superior de 2.5 a 3 cm de las macetas. Cuando se requirió, para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento fungicida y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se desarrollaron durante 4-14 d en un invernadero con un fotoperiodo aproximado de 14 h, que se mantuvo a aproximadamente 29 °C durante el día y 26 °C durante la noche. Se agregaron nutrientes como Osmocote (nitrógeno:fósforo: potasio 17:6:10, (N:P:K) + nutrientes menores) a 2 gramos (g) por taza. Se agregó agua regularmente para mantener la inundación del arrozal y se suministró iluminación complementaria conforme fue necesario con focos superiores de halogenuro de metal de 1000 Watt. Las plantas se utilizaron para el análisis cuando alcanzaron la etapa de la segunda o tercera hoja verdadera.
Los tratamientos consistieron en los compuestos 45, 34 y 66. Para compuestos de grado técnico, una cantidad pesada, determinada por la tasa más alta por probar, se puso en un frasco de vidrio individual de 120 mL y se disolvió en 20 mL de acetona, para obtener soluciones concentradas de reserva. Si el compuesto de prueba no se disolvía fácilmente, la mezcla se calentó y/o sometió a sonicación. Las soluciones concentradas de reserva obtenidas se diluyeron con 20 mL de una mezcla acuosa que contenía concentrado de aceite de cultivo Agri-dex al 2.5% (v/v). Las aplicaciones se hicieron inyectando la cantidad apropiada de solución de reserva en la capa acuosa del arrozal. Las plantas de control se trataron de la misma forma con el blanco de disolvente. Todo el material de planta tratado recibió la misma concentración de acetona y concentrado de aceite de cultivo.
Las plantas tratadas y las plantas de control se pusieron en un invernadero como se describe arriba y se agregó agua conforme fue necesario para mantener la inundación del arrozal. Después de aproximadamente 3 semanas, se determinó visualmente la condición de las plantas de prueba en comparación con las plantas no tratadas, y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, en donde 0 corresponde a ningún daño y 100 corresponde a destrucción completa.
Aplicando el análisis de probit bien aceptado, descrito por J.
Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953), y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), o graficando los datos medios y ajusfando una curva logarítmica a la porción de los datos en donde hubo una respuesta a la dosis usando Microsoft Excel®, los datos anteriores se pueden usar para calcular los valores de GR5o y GR90, que se definen como factores de reducción de crecimiento que corresponden a la dosis eficaz del herbicida requerida para destruir o controlar 50 por ciento o 90 por ciento, respectivamente, una planta objetivo.
En los cuadros 7 y 8 se dan algunos de los compuestos probados, las tasas de aplicación utilizadas, las especies de planta probadas y los resultados.
CUADRO 7 Actividad de compuestos herbicidas en arroz paddy trasplantado (el daño visual medio puede representar datos recopilados en muchas pruebas) CYPDI = Cyperus difformis L. (juncia de agua) ECHCG = Echinochloa crus-galli (L.) P.BEAUV. (pasto dentado) MOOVA = Monochoria vaginalis (BURM.f.) C.PRESL ex KUNTH (monocor'ia) SCPJU = Scirpus juncoides ROXB.
ORYSA = Oryia sativa ' 202'(rice) ORYSA = Oryia sativa 'Wells' (rice) g ea/ha = gramo equivalentes de ácido por hectárea DAA = días después de la aplicación CUADRO 8 Actividad de compuestos herbicidas en arroz paddy trasplantado (el daño visual medio puede representar datos recopilados en muchas pruebas) CYPRO = Cyperus rotundus L. (chufa púrpura) ECHOR = Echinochloa crus-galli P.B var. oryzoides (VAS.) OHWI (zacate de agua) FIMMI = Fimbristylis miliacea (L ) VAHL (pelo de chino) LE FCH = Leptochloa chinensis (L.) NEES LIDDU = Lindernia dubia (L.) PENNELL ORYSA Oryza sativa 202' (arroz) ORYSA = Oryia sativa Wells' (arroz) g ae/ha = gramos equivalentes de ácido por hectárea DAA = días después de la aplicación

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula A: en donde: Q representa alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C C4, SR3, o NR1R2;X representa H o halógeno; Y representa F, Cl, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C C6, alquenilo de C2-C6l haloalquenilo de C2-C6> cicloalquilo de C3-C7, halocicloalquilo de C3-C7 o Ar; Ar representa un grupo fenilo o una piridina sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6l alcoxialquilo de C2-C4, alquilcarbonilo de C2-C6, alquiltio de C-i-C6, alquilsulfinilo de C C6, alquilsulfonilo de C C6, alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4 , alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C , haloalquilo de C C6, halocicloalquilo de C3-C7, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, haloalcoxi de Ci-C6, haloalcoxialquilo de C2-C4, haloalquilcarbonilo de C2-C6, haloalquiltio de C rC6, haloalquilsulfinilo de C rC6, haloalquilsulfonilo de C^Ce, trialquilsililo de C3-C6, haloalqueniloxi de C2-C4, haloalquiniloxi de C2-C4, haloalqueniltio de C2-C , haloalquiniltio de C2-C4, -OCH2CH2- -OCH2CH2CH2-, -OCH20-, -OCH2CH20-, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -CR NOR3, -NH2> -NR3R4, -NR40R3 -NR4S02R3, -NR4C(0)R3,-NR4C(0)OR3, -NR4C(0)NR3R4 o -NCR NR3R4; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de CrC6, o acilo de C C6;R3 representa alquilo de C C4 o haloalquilo de C C4; y R4 representa H, alquilo de C C o haloalquilo de C C ; o, con respecto al grupo ácido carboxilico de fórmula A, un derivado aceptable para uso agrícola del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es alcoxi de C C4 o haloalcoxi de d-C4.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es SR3 o NRiR2.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es alcoxi de Ci-C4.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es metoxi.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es H o F.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es Ar.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es fenilo para-sustituido, con o sin otros sustituyentes.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el fenilo para-sustituido no tiene otros sustituyentes.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el fenilo para-sustituido tiene uno o dos de otros sustituyentes.
1 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el fenilo para-sustituido tiene otros tres o cuatro sustituyentes.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los otros sustituyentes son, cada uno independientemente, halógeno o alcoxi de C1-6.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: (a) Q es metoxi, (b) X es H o F, (c) Y es fenilo para-sustituido, con o sin otros sustituyentes, y (d) R1 y R2 representan independientemente H.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es el compuesto de la fórmula A o, con respecto a la porción de ácido carboxílico de la fórmula A, un éster de alquilo de C C6 o éster de bencilo del mismo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: i95 i96 20 i98 20 200 201 202 203
16 - Una composición herbicida que comprende una cantidad eficaz para uso herbicida de un compuesto de la reivindicación 1 , y un adyuvante o vehículo aceptable para uso agrícola.
17.- Un método de control de la vegetación indeseable, que comprende poner en contacto la vegetación o el sitio de la misma con una cantidad eficaz para uso herbicida de un compuesto de la reivindicación 1 , o aplicarla al suelo o agua para impedir la emergencia de la vegetación.
18.- Un compuesto de la fórmula II: en donde: Q representa H o I; y Y representa un grupo fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de C C6 o haloalquilo de Ci-C6; y ésteres de C C12 del grupo ácido carboxílico del ácido picolínico.
19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque es:
20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque es un compuesto de la fórmula II, o un éster de alquilo de C1-C6 o éster de bencilo del mismo.
21.- Un compuesto de la fórmula III: 111 en donde: n es 1 o 2; y R9 y R10 representan independientemente alquilo de C1-C4, o R9 y R10 tomados juntos representan un puente de etileno (-CH2CH2-) o propileno (-CH2CH2CH2-) sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos metilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque es:
23.- Un compuesto de la fórmula IV: IV en donde: W representa Br o NH2; Z representa Br o un grupo fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de C C6 o haloalquilo de Ci-C6; y R11 representa H o -CHF2.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque es: Un compuesto de la fórmula V: en donde: Ar representa un grupo fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi de Ci-C6 o haloalquilo de C Ce, y ésteres de C1-C12 del grupo ácido carboxílico del ácido picolínico. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque es:
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