KR20140040251A - 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 및 그의 제초제로서의 용도 - Google Patents

3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 및 그의 제초제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140040251A
KR20140040251A KR1020147002031A KR20147002031A KR20140040251A KR 20140040251 A KR20140040251 A KR 20140040251A KR 1020147002031 A KR1020147002031 A KR 1020147002031A KR 20147002031 A KR20147002031 A KR 20147002031A KR 20140040251 A KR20140040251 A KR 20140040251A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
amino
formula
methyl
Prior art date
Application number
KR1020147002031A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102108222B1 (ko
Inventor
제프리 비 엡
크리스티안 티 로우
제임스 엠 렝가
폴 알 슈미처
조셉 디 에켈바거
캐서린 에이 구엔텐스프버거
토마스 엘 시달
칼라 엔 여케스
린제이 게일 피셔
나탈리 크리스틴 지엠피에트로
제레미 키스터
조슈아 로쓰
Original Assignee
다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 filed Critical 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Publication of KR20140040251A publication Critical patent/KR20140040251A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102108222B1 publication Critical patent/KR102108222B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

6 위치에 할로겐, 알킬 또는 1-, 2-, 3- 및 4-치환된 아릴 치환기를 갖는 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜린산, 및 그의 산 유도체는 광범위한 스펙트럼의 잡초 방제를 나타내는 제초제이다.

Description

3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 및 그의 제초제로서의 용도 {3-ALKOXY, THIOALKYL AND AMINO-4-AMINO-6-(SUBSTITUTED)PICOLINATES AND THEIR USE AS HERBICIDES}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2011년 6월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/502,888호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 특정 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 및 그의 유도체, 및 이들 화합물의 제초제로서의 용도에 관한 것이다.
다수의 피콜린산 및 그의 살충 특성이 당업계에 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공보 제2005/0176767호에 3-치환-4-아미노-6-치환 피콜린아미드가 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 인테그라제(integrase) 억제제로서 개시되어 있다. 미국 특허 제6,297,197호 B2에는 3-치환-4-아미노-6-(치환)피콜린산 및 그의 유도체, 및 그의 제초제로서의 용도가 개시되어 있다. JP 2007204458호 A 및 WO 2007020936호 A1에는 진균약 또는 항진균제로서의 용도를 갖는 화합물이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,784,137호 B2 및 제7,314,849호 B2에는 6-아릴-4-아미노피콜린산 및 그의 유도체 속, 및 그의 제초제로서의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제7,300,907호 B2 및 제7,642,220호 B2에는 2-아릴-6-아미노-5-알콕시-4-피리미딘카르복실산 및 그의 유도체 속, 및 그의 제초제로서의 용도가 개시되어 있다. 본 발명에 이르러, 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트가 유사한 제초 활성 및 선택성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
특정 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜린산 및 그의 유도체는 다양한 잡초, 예를 들어 잔디, 활엽수 및 사초에 대하여 광범위한 스펙트럼의 잡초 방제성을 갖는 제초제이다.
하기 화학식 A의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 농업상 허용되는 유도체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
Q는 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, SR3, 또는 NR1R2를 나타내고;
X는 H 또는 할로겐을 나타내고;
Y는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬 또는 Ar을 나타내고;
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 아실을 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 농업상 허용되는 유도체이다:
Figure pct00002
식 중,
Q는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시를 나타내고;
X는 H 또는 할로겐을 나타내고;
Y는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬 또는 Ar을 나타내고;
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 아실을 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
화학식 A 및 화학식 I의 바람직한 화합물은 독립적으로 Q가 메톡시를 나타내고, X가 H 또는 F를 나타내고, Y가 Ar을 나타내고, Ar이 다른 치환기를 갖거나 갖지 않는 파라-치환된 페닐을 나타내고, R1 및 R2가 H를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명은 제초 유효량의 화학식 A의 화합물 및 카르복실산 기의 농업상 허용되는 유도체를 농업상 허용되는 아주반트(adjuvant) 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제초 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 제초량의 화합물을 식물개체군 또는 식물개체군이 있는 장소 뿐만 아니라, 식물개체군의 출현 전에 토양 또는 급수에 적용함으로써 원치않는 식물개체군을 사멸시키거나 방제하기 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 I*의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 농업상 허용되는 유도체이다:
Figure pct00003
식 중,
Q는 SR3 또는 NR1R2를 나타내고;
X는 H 또는 할로겐을 나타내고;
Y는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬 또는 Ar을 나타내고;
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 아실을 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 C1-C12 에스테르를 포함한다:
Figure pct00004
식 중,
Q는 H 또는 I를 나타내고;
Y는 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
식 중,
n은 1 또는 2이고;
R9 및 R10은 독립적으로 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R9와 R10이 함께 1 내지 4개의 메틸기로 임의로 치환된 에틸렌 (-CH2CH2-) 또는 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 가교를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물을 포함한다:
Figure pct00006
식 중,
W는 Br 또는 NH2를 나타내고;
Z는 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 Br을 나타내고;
R11은 H 또는 -CHF2를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 C1-C12 에스테르를 포함한다:
Figure pct00007
식 중,
Ar은 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
하기 화학식 A의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 농업상 허용되는 유도체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00008
식 중,
Q는 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, SR3, 또는 NR1R2를 나타내고;
X는 H 또는 할로겐을 나타내고;
Y는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬 또는 Ar을 나타내고;
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 아실을 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
일부 실시양태에서, Q는 C1-C4 알콕시이다.
일부 실시양태에서, Q는 메톡시이다.
일부 실시양태에서, Q는 NH2이다.
일부 실시양태에서, X는 H 또는 F이다.
일부 실시양태에서, Y는 Ar이다. 특정 실시양태에서, Ar은 다른 치환기를 갖거나 갖지 않는 파라-치환된 페닐을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 파라-치환된 페닐은 다른 치환기를 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 파라-치환된 페닐은 1개의 다른 치환기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 파라-치환된 페닐은 2개의 다른 치환기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 파라-치환된 페닐은 3개의 다른 치환기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 파라-치환된 페닐은 4개의 다른 치환기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다른 치환기(들)는 할로겐 또는 C1 -6 알콕시이다.
일부 실시양태에서, Q는 메톡시를 나타내고, X는 H 또는 F를 나타내고, Y는 Ar을 나타내고, Ar은 다른 치환기를 갖거나 갖지 않는 파라-치환된 페닐을 나타내고, R1 및 R2는 H를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 농업상 허용되는 유도체이다:
Figure pct00009
식 중,
Q는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시를 나타내고;
X는 H 또는 할로겐을 나타내고;
Y는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬 또는 Ar을 나타내고;
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 아실을 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 I*의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 농업상 허용되는 유도체이다:
Figure pct00010
식 중,
Q는 SR3 또는 NR1R2를 나타내고;
X는 H 또는 할로겐을 나타내고;
Y는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬 또는 Ar을 나타내고;
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 아실을 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 이들 화합물은 피리딘 고리의 2 위치에 카르복실산 기 또는 그의 유도체; 3 위치에 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 아미노, 또는 아미노알킬 기; 4 위치에 아미노 또는 치환된 아미노 기; 또한 6 위치에 치환기, 바람직하게는 1-, 2-, 3- 또는 4-치환된 페닐 또는 피리딜 기를 갖는 것을 특징으로 한다. 메톡시가 피리딘 고리의 3 위치에 있는 화합물이 일반적으로 바람직하다. 바람직한 치환된 아릴기는 다른 치환기를 갖거나 갖지 않는 파라-치환된 페닐을 포함한다.
임의의 이론에 구애됨이 없이, 화학식 A의 카르복실산은 원치않는 식물개체군을 실제로 사멸시키거나 방제하는 화합물인 것으로 생각되며 전형적으로 바람직하다. 피콜린산의 산 기가 유도체화되어 식물 또는 환경에서 산 기로 변형될 수 있는 관련 치환기를 형성하는 이들 화합물의 유사체도 본질적으로 동일한 제초 효과를 가지며 본 발명의 범주 내에 포함된다. 따라서, "농업상 허용되는 유도체"가 2 위치에 있는 카르복실산 관능기를 기술하기 위해 사용될 경우에는, (a) 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜린산의 제초 활성에 실질적으로 영향을 주지 않고, (b) 식물 또는 토양에서, pH에 따라 해리된 형태 또는 해리되지 않은 형태인 화학식 A의 피콜린산으로 가수분해되거나, 산화되거나 또는 대사되는, 또는 그러한 능력이 있는, 임의의 염, 에스테르, 아실히드라지드, 이미데이트, 티오이미데이트, 아미딘, 아미드, 오르토에스테르, 아실시아나이드, 아실 할라이드, 티오에스테르, 티오노에스테르, 디티올에스테르, 니트릴 또는 당업계에 널리 공지된 임의의 다른 산 유도체로서 정의된다. 카르복실산의 바람직한 농업상 허용되는 유도체는 농업상 허용되는 염, 에스테르 및 아미드이다. 일부 실시양태에서, 농업상 허용되는 유도체는 C1 -8 알킬 에스테르 또는 C6 -12 아릴알킬 에스테르, 예를 들어 벤질 에스테르이다.
적합한 염에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로부터 유래된 염 및 암모니아 및 아민으로부터 유래된 염이 포함된다. 바람직한 양이온에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 하기 화학식의 아미늄 양이온이 포함된다:
R5R6R7R8N+
식 중, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐 또는 C3-C12 알키닐을 나타내고, 이들은 각각 하나 이상의 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오 또는 페닐기로 임의로 치환되나, 단 R5, R6, R7 및 R8은 입체적으로 양립가능하다. 또한, R5, R6, R7 및 R8 중 임의의 2개는 함께 1 내지 12개의 탄소 원자 및 2개 이하의 산소 또는 황 원자를 함유하는 지방족 2관능성 잔기를 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 염은 화합물을 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 아민, 예컨대 암모니아, 트리메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비스알릴아민, 2-부톡시에틸아민, 모르폴린, 시클로도데실아민, 또는 벤질아민, 또는 테트라알킬암모늄 수산화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 수산화물 또는 콜린 수산화물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 아민 염은 수용성이고 바람직한 수성계 제초 조성물의 제조에 적합하므로, 그러한 아민 염이 종종 본원에 기재된 화합물의 바람직한 형태이다.
적합한 에스테르에는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 알키닐 또는 C7-C10 아릴-치환된 알킬 알콜, 예컨대 메틸 알콜, 이소프로필 알콜, 1-부탄올, 2-에틸헥산올, 부톡시에탄올, 메톡시프로판올, 알릴 알콜, 프로파르길 알콜, 시클로헥산올 또는 비치환 또는 치환된 벤질 알콜로부터 유래된 에스테르가 포함된다. 벤질 알콜은 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 에스테르는 다수의 적합한 활성화제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 카르보닐 디이미다졸 (CDI)과 같은 펩티드 커플링을 위해 사용되는 것들을 사용하여 피콜린산을 알콜과 커플링시킴으로써; 피콜린산을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산리튬의 존재하에 알킬화제, 예컨대 알킬할라이드 또는 알킬술포네이트와 반응시킴으로써; 화학식 A의 피콜린산의 상응하는 산 클로라이드를 적절한 알콜과 반응시킴으로써; 화학식 A의 상응하는 피콜리산을 산 촉매의 존재하에 적절한 알콜과 반응시킴으로써 또는 트랜스에스테르화에 의해 제조할 수 있다.
적합한 아미드에는 암모니아 또는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐 또는 C3-C12 알키닐 1- 또는 2-치환된 아민, 예컨대 비제한적으로 디메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비스알릴아민, 2-부톡시-에틸아민, 시클로도데실아민, 벤질아민 또는 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 시클릭 또는 방향족 아민, 예컨대 비제한적으로 비치환 또는 치환된 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸, 테트라졸 또는 모르폴린으로부터 유래된 아미드가 포함된다. 아미드는 화학식 A의 상응하는 피콜린산 클로라이드, 혼합 무수물, 또는 카르복실산 에스테르를 암모니아 또는 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬", "아릴-치환된 알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 뿐만 아니라, "알콕시", "아실", "알킬티오" 및 "알킬술포닐"과 같은 파생 용어는 그의 범주 내에 비치환 또는 치환된 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 잔기를 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 결합을 포함시키고자 한다.
용어 "아릴" 및 "아릴옥시"와 같은 파생 용어는 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘기를 말한다.
달리 구체적으로 제한하지 않는 한, "할로"와 같은 파생 용어를 비롯하여, 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 1개 내지 최대 가능한 개수의 할로겐 원자로 치환된 알킬기 및 알콕시기를 말한다.
화학식 A, 예를 들어 I 및 I*의 화합물은 널리 공지된 화학법 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 필요한 출발 물질은 시판되고 있거나 표준 절차를 이용하여 용이하게 합성되는 것이다.
화학식 A, 예를 들어 I 및 I*의 3-알콕시-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트는 여러 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 II의 3-메톡시-6-클로로피콜리네이트는 반응식 I의 단계 a에서처럼, 비반응성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서, 우레아 과산화수소 복합체 및 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여, 0 내지 20℃의 온도에서 화학식 III의 상응하는 피리딘 N-옥시드로 산화될 수 있다. 화학식 III의 피리딘 N-옥시드의 염소화는 반응식 I의 단계 b에서처럼, 70 내지 100℃에서 인 옥시클로라이드를 사용하여 달성되어 5,6- 및 4,6-디클로로-3-메톡시피콜리네이트의 1:1 혼합물을 제공할 수 있고, 이는 크로마토그래피 후에 화학식 IV의 4,6-디클로로피콜리네이트를 수득한다. 단계 c 1 에서, 4-클로로 기는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 50℃에서 나트륨 아지드로 대체될 수 있다. 생성된 4-아지도 화합물은 반응식 I의 단계 d 1 에서처럼, 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜에서 나트륨 보로히드라이드로 환원되어 화학식 I-A의 4-아미노피콜리네이트를 제공할 수 있다. 화학식 I-A의 4-아미노피콜리네이트의 추가 염소화는 반응식 I의 단계 e에서처럼, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 술푸릴 클로라이드로 달성되어 화학식 I-B의 5,6-디클로로피콜리네이트를 제공할 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00011
반응식 II의 단계 f 1 에서, 화학식 V의 6-브로모피콜리네이트 (WO 2005042524호 (2005; Kong, L. C. C. et al.)에 개시된 절차에 의해 합성)는 100℃의 마이크로파 반응기에서, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드, 세슘 플루오라이드 및 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 1,2-디메톡시에탄-물의 존재하에, 보론산 또는 에스테르와의 스즈끼(Suzuki) 커플링을 통해 화학식 VI의 6-아릴피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)로 전환될 수 있다. 벤질기는 반응식 II의 단계 g에서처럼, 극성 양성자성 용매, 예컨대 에틸 알콜에서, 촉매, 예컨대 탄소 상의 수산화팔라듐의 존재하에, 수소 기체에 의한 가수소분해를 통해 화학식 VI의 화합물로부터 제거되어 화학식 VII의 3-히드록시피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 제공할 수 있다. 단계 h에서, 3-히드록시기는 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와의 반응을 통해 변형되어 화학식 I-C의 3-메톡시피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 제공할 수 있다. 화학식 I-C의 화합물로부터 4-아세틸 보호기를 제거하는 것은 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜에서 아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 달성되어 화학식 I-D의 4-아미노피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 수득할 수 있다. 화학식 I-D의 4-아미노피콜리네이트는 또한 6-브로모피콜리네이트로부터 출발하여 제조할 수 있고, 이는 미국 특허 제6,297,197호 B1 (2001.10.2; Fields, S. C. et al.)과 같이 합성가능하다. 반응식 II의 단계 f 2 에서, 110℃의 마이크로파 오븐에서, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 세슘 플루오라이드 및 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 1,2-디메톡시에탄-물의 존재하에, 화학식 VIII의 6-브로모피콜리네이트를 보론산 또는 에스테르와 스즈끼 커플링시킴으로써 화학식 I-D의 4-아미노피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 제공한다.
<반응식 II>
Figure pct00012
반응식 III의 단계 j에서, 화학식 IX의 2-클로로피리딘-3-올을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드로 브롬화하여 화학식 X의 4,6-디브로모피리딘-3-올을 제공할 수 있다. 화학식 X의 4,6-디브로모피리딘-3-올은 단계 k에서처럼, 100℃의 마이크로파 반응기에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에, 2-클로로-2,2-디플루오로-1-페닐에타논과의 반응에 의해 화학식 XI의 3-디플루오로메톡시-4,6-디브로모피리딘으로 변형될 수 있다. 반응식 III의 단계 c 2 및 d 2 에서, 화학식 XI의 화합물 상의 4-브로모기는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 65℃에서 나트륨 아지드로 대체될 수 있다. 생성된 4-아지도 화합물은 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜에서 나트륨 보로히드라이드로 환원되어 화학식 XII의 4-아미노-6-브로모피리딘을 제공할 수 있다. 화학식 XII의 4-아미노-6-브로모피리딘은 반응식 III의 단계 f 3 에서처럼, 110℃의 마이크로파 반응기에서, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 세슘 플루오라이드 및 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 1,2-디메톡시에탄-물의 존재하에, 보론산 또는 에스테르와의 스즈끼 커플링을 통해 화학식 XIII의 6-아릴 피리딘 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)으로 전환될 수 있다. 단계 l에서, 화학식 XIII의 6-아릴 피리딘은 105℃의 봄베(bomb) 반응기에서, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 및 트리에틸아민의 존재하에, 극성 양성자성 용매, 예컨대 에틸 알콜에서 일산화탄소와 반응하여 화학식 I-E의 6-아릴피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 제공할 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00013
반응식 IV의 단계 m에서, 화학식 XIV의 4,5,6-트리클로로피콜리네이트는 딘-스타크(Dean-Stark) 조건하에 환류 온도에서 이소프로필 알콜 및 진환 황산과의 반응을 통해 화학식 XV의 상응하는 이소프로필 에스테르로 전환될 수 있다. 화학식 XV의 이소프로필 에스테르는 반응식 IV의 단계 n에서처럼, 딘-스타크 조건하에 80℃에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드에서 플루오라이드 이온 공급원, 예컨대 세슘 플루오라이드와 반응하여 화학식 XVI의 이소프로필 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 수득할 수 있다. 단계 o에서, 화학식 XVI의 이소프로필 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드에서 질소 공급원, 예컨대 암모니아로 아미노화되어 화학식 XVII의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트를 생성할 수 있다. 화학식 XVII의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트의 6 위치에 있는 플루오로 치환기는 반응식 IV의 단계 p에서처럼, 100℃의 파르(Parr) 반응기에서, 디옥산에서, 클로라이드 공급원, 예컨대 염화수소로 처리함으로써 클로로 치환기와 교환되어 화학식 XVIII의 4-아미노-5-플루오로-6-클로로-피콜리네이트를 생성할 수 있다. 단계 q에서, 화학식 XVIII의 4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트는 환류 온도에서 메틸 알콜 중에서 티타늄(IV) 이소프로폭시드와의 반응에 의해 화학식 XIX의 상응하는 메틸 에스테르로 트랜스에스테르화된다.
<반응식 IV>
Figure pct00014
반응식 V의 단계 r 1 에서, 화학식 XIX의 4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트는 환류 온도에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜 중에서 요오드화 시약, 예컨대 과요오드산 및 요오드와의 반응을 통해 화학식 XX의 3-요오도-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트로 변형될 수 있다. 화학식 XX의 3-요오도-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트는 반응식 V의 단계 s 1 에서처럼, 65℃에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜의 존재하에 탄산세슘 및 촉매량의 구리(I) 요오다이드 및 1,10-페난트롤린으로 처리되어 화학식 I-F의 3-메톡시-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜린산을 제공할 수 있다. 화학식 I-F의 생성된 피콜린산은 표준 에스테르화 조건을 사용하여, 예컨대 50℃에서 염화수소 (기체) 및 메틸 알콜로 처리함으로써 화학식 I-G의 3-메톡시-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트로 전환될 수 있다. 반응식 V의 단계 f 4 에서, 화학식 I-G의 3-메톡시-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 110℃의 마이크로파 오븐에서 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드, 칼륨 플루오라이드 및 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물의 존재하에 보론산 또는 에스테르와 스즈끼 커플링시키는 것은 화학식 I-H의 6-아릴피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 제공한다. 반응식 V의 단계 u에서, 화학식 I-G의 3-메톡시-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 120℃의 마이크로파 반응기에서, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재하에, 비반응성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄에서 스탄난, 예컨대 트리부틸(비닐)스탄난과 스틸레(Stille) 커플링시키는 것은 화학식 I-I의 6-(치환)피콜리네이트 (여기서, Y는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 할로알케닐 및 할로시클로알킬임)를 제공한다.
<반응식 V>
Figure pct00015
반응식 VI의 단계 f 5 에서, 화학식 XIX의 3-메톡시-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트를 115℃의 마이크로파 반응기에서, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 칼륨 플루오라이드 및 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물의 존재하에 보론산 또는 에스테르와 스즈끼 커플링시키는 것은 화학식 XXI의 6-아릴피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 제공한다. 반응식 VI의 단계 r 2 에서, 화학식 XXI의 6-아릴피콜리네이트는 환류 온도에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜 중에서 요오드화 시약, 예컨대 과요오드산 및 요오드와의 반응을 통해 화학식 XXII의 3-요오도-6-아릴피콜리네이트로 변형될 수 있다. 화학식 XXII의 3-요오도-6-아릴-피콜리네이트는 반응식 VI의 단계 s 2 에서처럼, 70℃에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메틸 알콜의 존재하에 탄산세슘 및 촉매량의 구리(I) 요오다이드 및 1,10-페난트롤린으로 처리되어 화학식 I-J의 3-메톡시-6-아릴피콜린산을 제공할 수 있다.
<반응식 VI>
Figure pct00016
반응식 VII의 단계 v 1 에서, 화학식 XXII의 3-요오도-4-아미노-5-플루오로-6-아릴피콜리네이트는 100℃에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드를 사용하여 트리부틸메틸티오스탄난과 커플링되어 화학식 XXIII의 3-메틸티오-4-아미노-5-플루오로-6-아릴피콜리네이트 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같음)를 제공할 수 있다. 별법으로, 반응식 VII의 단계 v 2 에서, 화학식 XX의 3-요오도-4-아미노-5-플루오로-6-클로로피콜리네이트는 100℃에서 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드를 사용하여 트리부틸메틸티오스탄난과 커플링되어 화학식 XXIV의 3-메틸티오-4-아미노-5-플루오로-6-클로로 피콜리네이트를 제공할 수 있다. 반응식 VII의 단계 f 6 에서, 화학식 XXIV의 화합물은 115℃의 마이크로파 반응기에서, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 칼륨 플루오라이드 및 극성 양성자성 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴-물의 존재하에 보론산 또는 에스테르와 반응하여 화학식 XXIII의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 VII>
Figure pct00017
반응식 VIII의 단계 w 1 에서, 화학식 VIII의 공지된 메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (WO 2001051468호 (Fields, S. C. et al.)에 개시된 바와 같이 제조)는 디클로로에탄과 같은 용매에서 비닐트리부틸주석 및 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드를 사용하여 스틸레 커플링을 통해 화학식 XXV의 6-비닐피콜리네이트로 전환될 수 있다. 단계 x 1 에서, 아미노기는 디클로로에탄과 같은 용매에서 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 화학식 XXVI의 6-비닐피콜리네이트에서 비스(tert-부틸 카르바메이트)기로서 보호될 수 있다. 단계 y에서, 비닐기는 용매, 예컨대 디클로로메탄에서, 트리페닐포스핀과 같은 환원제의 존재하에, 오존분해를 통해 알데히드기로 전환되어 화학식 XXVII의 6-포르밀피콜리네이트를 제공할 수 있다. 단계 z에서, 화학식 XXVIII의 6-(디플루오로메틸)피콜리네이트가 원-포트(one-pot), 2 단계 반응 순서에 의해, 먼저 디클로로메탄과 같은 용매에서 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (데옥소-플루오르)를 사용하여 알데히드기를 디플루오로메틸기로 전환시킨 다음, 트리플루오로 아세트산을 사용하여 카르바메이트기를 탈보호함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 VIII>
Figure pct00018
반응식 IX의 단계 w 2 에서, 화학식 VIII의 메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피콜리네이트는 디클로로에탄과 같은 용매에서 (1-에톡시비닐)트리부틸주석 및 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드를 사용하여 스틸레 커플링을 통해 화학식 XXIX의 6-(1-에톡시비닐)피콜리네이트로 전환될 수 있다. 단계 aa에서, 화학식 XXX의 6-아세틸피콜리네이트가 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 2 N 염산 수용액으로 화학식 XXIX의 6-(1-에톡시비닐)피콜리네이트를 처리함으로써 제조될 수 있다. 단계 bb에서, 케톤기는 메탄올과 같은 용매에서 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제를 사용함으로써, 화학식 XXXI의 (1-히드록시에틸)피콜리네이트의 알콜기로 환원될 수 있다. 단계 cc에서, 화학식 XXXII의 6-(1-플루오로에틸)피콜리네이트의 플루오로기가 디클로로메탄과 같은 용매에서 데옥소-플루오르를 사용하여 도입될 수 있다. 화학식 XXXIII의 6-(1-플루오로에틸)피콜린산은 단계 dd에서처럼, 테트라히드로푸란 및 메탄올과 같은 용매 혼합물에서 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 메틸 에스테르기의 탈에스테르화에 의해 수득될 수 있다. 단계 x 2 에서, 아미노기는 디클로로에탄과 같은 용매에서 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 화학식 XXXIV의 6-아세틸피콜리네이트에서 비스(tert-부틸 카르바메이트)기로서 보호될 수 있다. 단계 ee에서, 화학식 XXXV의 6-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트가 원-포트, 2 단계 반응 순서에 의해, 먼저 디클로로메탄과 같은 용매에서 데옥소-플루오르를 사용하여 메틸 케톤기를 디플루오로에틸기로 전환시킨 다음, 트리플루오로 아세트산을 사용하여 카르바메이트기를 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 산은 단계 dd에서처럼 형성될 수 있다.
<반응식 IX>
Figure pct00019
반응식 X의 단계 ff에서, 화학식 XXXVI의 화합물 (여기서, Ar은 상기에 정의한 바와 같고, X는 클로로 또는 브로모이고, R11은 산 유도체임) (미국 특허 출원 제20100311981호 및 제20100311594호 (Renga, J. M. et al.)와 같이 합성)은 순수하게 또는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 DMSO에서 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오와의 반응을 통해 변형되어 화학식 XXXVII의 화합물 (여기서, Ar 및 R11은 상기에 정의한 바와 같고, Q는 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오임)을 제공할 수 있다.
<반응식 X>
Figure pct00020
반응식 XI의 단계 gg에서, 화학식 XXXVI의 화합물은 목적하는 치환 수준에 따라, 메틸아민 또는 디메틸아민과 같은 시약을 사용하여 화학식 XXXVIII의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 XI>
Figure pct00021
반응식 XII의 단계 hh에서, 화학식 XXXVI의 화합물은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 2,2,2-트리플루오로에탄티올의 첨가를 통해 화학식 XXXIX 및 XXXX의 피콜리네이트 위치이성질체의 혼합물 (XXXIX/XXXX 4:1)로 전환될 수 있다.
<반응식 XII>
Figure pct00022
상기 방법 중 어느 하나에 의해 수득된, 본원에 기재된 화합물은 통상의 수단에 의해 회수될 수 있다. 전형적으로, 반응 혼합물을 수성 산, 예컨대 염산으로 산성화하고, 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 용매 및 다른 휘발물질을 증류 또는 증발에 의해 제거하여 목적하는 화학식 A의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 출현전 및 출현후 제초체로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들은 한 지역 내의 광범위한 스펙트럼의 식물개체군을 방제하기 위해 비선택적인 (보다 높은) 적용량으로 또는 원치않는 식물개체군의 선택적 방제를 위해 보다 낮은 적용량으로 사용될 수 있다. 적용 영역은 원치않는 식물개체군의 방제가 요구되는 목장 및 방목지, 노변 및 통행권이 있는 도로, 송전선 및 임의의 공업 지구를 포함한다. 또 다른 용도는 옥수수, 벼 및 곡물과 같은 작물 중에서의 원치않는 식물개체군의 방제이다. 이들은 또한 감귤류, 사과, 고무, 팜유, 삼림지 등과 같은 수목형 작물에서 원치않는 식물개체군을 방제하는데 사용될 수 있다. 출현후에 화합물을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, 광범위한 스펙트럼의 목본 식물, 활엽수 및 잔디 잡초 및 사초를 방제하는데 화합물을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
정착 작물에서의 원치않는 식물개체군을 방제하기 위한 화합물의 용도가 구체적으로 지시되어 있다. 화학식 A에 포함되는 각각의 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함되지만, 달성되는 제초 활성도, 작물 선택성 및 잡초 방제 스펙트럼은 존재하는 치환기에 따라 달라진다. 임의의 특이적 제초 유용성을 위한 적절한 화합물이 본원에 제공된 정보 및 통상적인 시험을 사용하여 동정될 수 있다.
용어 제초제는 본원에서 식물을 사멸시키거나, 방제하거나 또는 식물의 성장에 악영향을 주는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용된다. 제초 유효량 또는 식물개체군 방제량은 자연스런 발육으로부터의 일탈, 사멸, 조절, 건조, 지연 등을 포함하는 악영향을 유발하는 활성 성분의 양이다. 용어 식물 및 식물개체군은 발아하는 종자, 출현하는 유식물, 지상 및 지하의 식물 부분, 예컨대 어린싹, 뿌리, 괴경, 근경 등 및 정착 식물개체군을 포함한다.
제초 활성은 본 발명의 화합물을 임의의 성장 단계에서 또는 파종 또는 출현 전에, 식물에 또는 식물이 있는 장소에, 토양에 또는 배수 또는 관개 용수에 직접 적용할 때 본 발명의 화합물에 의해 나타난다. 관찰되는 효과는 방제되어야 하는 식물 종, 식물의 성장 단계, 분무 소적 크기 및 희석과 같은 적용 파라미터, 고형 성분의 입자 크기, 사용 시기의 환경 조건, 사용되는 특정 화합물, 사용되는 특정 아주반트 및 담체, 토양 유형, 수질 등 뿐만 아니라, 적용되는 화학물질의 양에 따라 좌우된다. 이들 인자 및 다른 인자들은 당업계에 공지된 바와 같이, 비선택적 또는 선택적 제초 작용을 촉진하도록 조정될 수 있다. 일반적으로, 잡초의 최대한의 방제를 달성하기 위하여 출현후에 비교적 미성숙한 원치않는 식물개체군에 본원에 기재된 화합물을 적용하는 것이 바람직하다.
출현후 작업에서는 약 1 내지 약 4,000 그램/헥타르 (g/ha)의 적용량이 일반적으로 사용되고; 출현전 적용의 경우에는 약 1 내지 약 4,000 g/ha의 적용량이 일반적으로 사용된다. 지시된 보다 높은 적용량은 일반적으로 광범위한 원치않는 식물개체군의 비선택적 방제를 제공한다. 보다 낮은 적용량은 전형적으로 선택적 방제를 제공하고 작물 경작지에 사용될 수 있다.
본 발명의 제초 화합물은 종종 보다 광범위한 원치않는 식물개체군을 방제하기 위하여 1종 이상의 다른 제초체와 함께 적용된다. 다른 제초제와 함께 사용될 경우에, 본 발명의 화합물은 다른 제초제 또는 제초제들과 함께 제형화되거나, 다른 제초제 또는 제초제들과 탱크 혼합되거나, 또는 다른 제초제 또는 제초제들과 순차적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 일부 제초제에는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 암모늄 술파메이트, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론, 벤술리드, 벤타존, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조바이시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 바이시클로피론, 바이페녹스, 빌라나포스, 비스피리박, 보락스, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 칼슘 클로레이트, 칼슘 시아나미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸 클로르프로카르브, 카르펜트라존, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시사닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나포프, 클로포프, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레솔, 큐밀우론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로포프, 시페르쿼트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로술람, 디에탐쿼트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노셉, 디노터브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿼트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제일철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-P, 글리포세이트, 할로사펜, 할로술푸론, 할록시딘, 할록시포프, 할록시포프-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 요오도보닐, 요오도메탄, 오요도술푸론, 이옥시닐, 이파진, 입펜카르바존, 입리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노터브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니수론, 모노클로로아세트산, 모노리누론, 모누론, 모르팜쿼트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 납탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루론, 파라쿼트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 페톡사미드, 페니소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐머큐리 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 칼륨 아르세니트, 칼륨 아지드, 칼륨 시아네이트, 프레틸라클로르, 프리미술푸론, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조술푸론, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미술판, 피리티오박, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴노나미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 나트륨 아르세니트, 나트륨 아지드, 나트륨 클로레이트, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웹, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리포프, 트리포프심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트 및 크실라클로르가 포함된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 그의 선택성을 향상시키기 위해, 공지된 제초제 독성완화제, 예컨대 베녹사코르, 벤티오카르브, 브라시놀리드, 클로퀸토세트 (메틸), 시오메트리닐, 다이무론, 디클로르미드, 디시클로논, 디메피페레이트, 디술포톤, 펜클로라졸-에틸, 펜클로림, 플루라졸, 플룩소페님, 푸릴라졸, 하르핀 단백질, 이속사디펜-에틸, 메펜피르-디에틸, MG 191, MON 4660, 나프탈산 무수물 (NA), 옥사베트리닐, R29148 및 N-페닐술포닐벤조산 아미드와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 유전자 조작에 의해 또는 돌연변이 및 선발에 의해 이들 또는 다른 제초제에 내성 또는 저항성을 갖게 된 수많은 작물 중에서의 원치않는 식물개체군을 방제하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 제초 화합물은 또한, 글리포세이트-내성, 글루포시네이트-내성, 디캄바-내성, 이미다졸리논-내성 또는 2,4-D-내성 작물에 대하여 글리포세이트, 글루포시네이트, 디캄바, 이미다졸리논 또는 2,4-D와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 처리되는 작물에 대하여 선택적이고 사용되는 적용량으로 이들 화합물에 의해 방제되는 잡초의 스펙트럼을 보완하는 제초제와 함께 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 보완 제초제를 동시에, 배합 제형물로서 또는 탱크 혼합물로서 적용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 마찬가지로, 본 발명의 제초 화합물은 아세토락테이트 신타제 억제제 내성 작물에 대하여 아세토락테이트 신타제 억제제와 함께, 또는 히드록시페닐-피루베이트-디옥시게나제 내성 작물에 대하여 4-히드록시페닐-피루베이트-디옥시게나제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 A의 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 화합물을 직접적으로 제초제로서 사용하는 것도 가능하지만, 이들을 1종 이상의 농업상 허용되는 아주반트 또는 담체와 함께 제초 유효량의 화합물을 함유하는 혼합물로 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 아주반트 또는 담체는 특히 작물 존재하에서의 선택적 잡초 방제를 위해 조성물을 적용하는데 사용되는 농도에서 가치있는 작물에 식물 독성이어서는 안되고, 본원에 기재된 화합물 또는 다른 조성물 성분들과 화학적으로 반응해서도 안된다. 이러한 혼합물은 잡초 또는 잡초가 있는 장소에 직접 적용하도록 고안될 수 있거나, 또는 보통 적용 전에 추가의 담체 및 아주반트로 희석되는 농축물 또는 제형일 수 있다. 이들은 고체, 예컨대 가루(dust), 과립, 수 분산성 과립 또는 습윤성 분말이거나, 액체, 예컨대 유화가능한 농축물, 용액, 에멀젼 또는 현탁물일 수 있다. 이들은 또한 예비혼합물 또는 탱크 혼합물로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 제초 혼합물을 제조하는데 있어서 유용한, 적합한 농업상 아주반트 및 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이들 아주반트 일부에는 작물 오일 농축물 (광유 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4급 암모늄 염; 석유계 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기산 및 음이온계 계면활성제의 블렌드; C9-C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1급 알콜 (C12-C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 탈로우 아민 에톡실레이트 (15EO); PEG(400) 디올리에이트-99가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
사용될 수 있는 액체 담체에는 물 및 유기 용매가 포함된다. 전형적으로 사용되는 유기 용매에는 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 광유, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등; 식물성 오일, 예컨대 대두유, 유채씨유, 올리브유, 피마자유, 해바라기씨유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 참깨유, 동유 등; 상기 식물성 오일의 에스테르; 모노알콜 또는 2가, 3가, 또는 다른 저급 폴리알콜 (4-6개의 히드록시 함유)의 에스테르, 예컨대 2-에틸헥실 스테아레이트, n-부틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디올리에이트, 디-옥틸 숙시네이트, 디-부틸 아디페이트, 디-옥틸 프탈레이트 등; 모노-, 디- 및 폴리-카르복실산의 에스테르 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정 유기 용매에는 톨루엔, 크실렌, 석유 나프타, 작물 오일, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 아밀 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸 알킬아미드, 디메틸 술폭시드, 액체 비료 등이 포함된다. 물이 일반적으로 농축물의 희석을 위해 선택되는 담체이다.
적합한 고체 담체에는 활석, 엽랍석 점토, 실리카, 아타풀거스 점토(attapulgus clay), 카올린 점토, 규조토(kieselguhr), 백악, 규조토(diatomaceous earth), 석회, 탄산칼슘, 벤토나이트 점토, 풀러토(Fuller's earth), 목화씨 깍지(cottonseed hull), 밀가루, 대두 가루, 경석토, 목분(wood flour), 호두껍질 가루, 리그닌 등이 포함된다.
본 발명의 조성물 내에 1종 이상의 표면-활성제를 혼입하는 것이 일반적으로 바람직하다. 이러한 표면-활성제는 고체 및 액체 조성물 모두에, 특히 적용 전에 담체로 희석되도록 고안된 것에 유리하게 사용된다. 표면-활성제는 특성상 음이온계, 양이온계 또는 비이온계일 수 있고, 유화제, 습윤제, 현탁제 또는 기타 용도로 사용될 수 있다. 당업계의 제형에 통상적으로 사용되고, 또한 본 발명의 제형에 사용가능한 계면활성제가 특히 문헌 [McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1998], 및 [Encyclopedia of Surfactants, Vol. I-III, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81]에 개시되어 있다. 전형적인 표면-활성제에는 알킬 술페이트의 염, 예컨대 디에탄올암모늄 라우릴 술페이트; 알킬아릴술포네이트 염, 예컨대 칼슘 도데실벤젠술포네이트; 알킬페놀-알킬렌 옥시드 부가 생성물, 예컨대 노닐페놀-C18 에톡실레이트; 알콜-알킬렌 옥시드 부가 생성물, 예컨대 트리데실 알콜-C16 에톡실레이트; 비누, 예컨대 스테아르산나트륨; 알킬나프탈렌-술포네이트 염, 예컨대 나트륨 디부틸나프탈렌술포네이트; 술포숙시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예컨대 나트륨 디(2-에틸헥실) 술포숙시네이트; 소르비톨 에스테르, 예컨대 소르비톨 올리에이트; 4급 아민, 예컨대 라우릴 트리메틸암모늄 클로라이드; 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체; 모노- 및 디알킬 포스페이트 에스테르의 염; 식물성 또는 종자 오일, 예컨대 대두유, 유채씨유/카놀라유, 올리브유, 피마자유, 해바라기씨유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 참깨유, 동유 등; 및 상기 식물성 오일의 에스테르, 특히 메틸 에스테르가 포함된다.
종종, 상기 물질 중 일부, 예컨대 식물성 또는 종자 오일 및 그의 에스테르는 농업용 아주반트로서, 액체 담체로서 또는 표면 활성제로서 병용 사용될 수 있다.
농업용 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 아주반트에는 상용화제, 소포제, 금속이온봉쇄제, 중화제 및 완충제, 부식 억제제, 염료, 탈취제, 확산제, 침투조제, 점착제, 분산제, 증점제, 빙점 강하제, 항미생물제 등이 포함된다. 조성물은 또한 다른 상용성 성분, 예를 들어 다른 제초제, 식물 성장 조절제, 살진균제, 살충제 등을 함유할 수 있고, 액체 비료 또는 고체 입상 비료 담체, 예컨대 질산암모늄, 우레아 등과 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 제초 조성물 중의 활성 성분의 농도는 일반적으로 약 0.001 내지 약 98 중량%이다. 약 0.01 내지 약 90 중량%의 농도가 종종 사용된다. 농축물로서 사용되도록 고안된 조성물 중에서는, 활성 성분이 일반적으로 약 5 내지 약 98 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량%의 농도로 존재한다. 이러한 조성물은 전형적으로 적용 전에 비활성 담체, 예컨대 물로 희석된다. 잡초 또는 잡초가 있는 장소에 통상 적용되는 희석된 조성물은 일반적으로 약 0.0001 내지 약 1 중량%의 활성 성분을 함유하고, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.05 중량%를 함유한다.
본 조성물은 통상의 대지 또는 공중 살포기, 분무기 및 과립 어플리케이터를 사용함으로써, 관개 용수 또는 배수에 첨가함으로써, 또한 당업자에게 공지된 다른 통상적인 수단에 의해 잡초 또는 잡초가 있는 장소에 적용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 예시하기 위해 제공되며, 특허청구범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예
일반적인 고려사항: 플루오린 스펙트럼은 브루커(Bruker) DRX400 분광계로 376 MHz에서 수집하였다. 스펙트럼은 외부 참조로서 트리클로로플루오로메탄 (CFCl3)을 참조로 하고, 전형적으로 양성자 탈커플링에 의해 수행된다.
실시예 1. (4-브로모-2-플루오로페닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00023
n-부틸리튬 용액 (n-BuLi, 헥산 중 2.5 몰 (M); 900 마이크로리터 (μL), 2.2 밀리몰 (mmol), 1.1 당량 (equiv))을 디에틸 에테르 (Et2O; 10 밀리리터 (mL)) 중의 1,4-디브로모-2-플루오로벤젠 (500 밀리그램 (mg), 2.0 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃에서 2시간 (h) 동안 교반하였다. 클로로트리메틸실란 (TMSCl; 300 μL, 2.4 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하고, 생성된 담황색 용액을 드라이 아이스/아세톤 조가 용융되도록 함으로써 서서히 23℃로 가온시키고, 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (H2O; 50 mL)로 희석시키고 디클로로메탄 (CH2Cl2; 3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 중력 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 오일로서 제공하였다 (350 mg, 71%):
Figure pct00024
실시예 2. (4-브로모-2,3-디플루오로페닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00025
디이소프로필아민 (7.86 그램 (g), 78 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF; 104 mL)에 용해시키고, 드라이 아이스/아세톤 조를 이용하여 -75℃로 냉각시켰다. n-BuLi 용액 (헥산 중 2.5 M; 22.80 mL, 57.0 mmol)을 적가하고, 용액을 다시 -75℃로 냉각시켰다. 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠 (10 g, 51.8 mmol)을 THF (25.9 mL)에 용해시키고, 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 용액을 적가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 -15℃로 가온시킨 다음, 다시 -75℃로 냉각시켰다. 이어서, TMSCl (7.29 mL, 57.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)와 H2O 사이에서 분별하였다. 유기상을 H2O로 2회 더 세척하고 농축시켰다. 88℃에서의 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류로 더 큰 순도의 생성물이 제공되었지만, 불순물을 상기 온도에서 증류하였다. 75℃에서의 상기 정제된 증류물의 쿠겔로어 증류로 보다 순수한 생성물을 유도하였지만, 일부 생성물은 포트에 잔류해 있다. 상기 과정은 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (3.0 g, 21.83%, 순도 90%):
Figure pct00026
실시예 3. (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00027
무수 Et2O (60 mL) 중의 1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 (5 g, 18.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 (드라이 아이스/아세톤 조) n-BuLi (7.72 mL, 19.31 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 (min) 동안 교반하고 (연한 황색), 이어서 TMSCl (2.59 mL, 20.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 서서히 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 (satd) 수성 (aq) 암모늄 클로라이드 용액 (NH4Cl; 150 mL)에 붓고, 조질 생성물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 satd aq NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다 (오렌지색/갈색 오일). 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 (SiO2), 헥산으로 용리)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (4.17 g, 86%):
Figure pct00028
실시예 4. (2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00029
n-BuLi 용액 (헥산 중 2.5 M; 8.5 mL, 21 mmol, 1.1 equiv)을 THF (80 mL) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)트리메틸실란 (4.8 g, 19 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.4 mL, 21 mmol, 1.1 equiv)을 첨가하고, 드라이 아이스/아세톤 조가 용융되도록 함으로써 흐린 오렌지색 용액을 23℃로 서서히 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석시키고, 1 M 염산 (HCl)을 사용하여 대략 pH = 4로 조정하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 중력 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜, 조질 생성물 ((2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)트리메틸실란)을 담황색 반고형물로서 제공하였다 (6.0 g, 조질 수율 99%):
Figure pct00030
실시예 5. (3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00031
THF (52.5 mL) 중의 1,4-디브로모-2-플루오로벤젠 (4 g, 15.75 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi 용액 (헥산 중 2.5 M; 6.3 mL, 15.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.21 mL, 15.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. n-BuLi 용액 (헥산 중 2.5 M; 6.3 mL, 15.75 mmol)을 이어서 첨가하고, 30분 후에 TMSCl (4.03 mL, 31.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 절반 포화 NH4Cl 용액 (300 mL)에 붓고, 조질 생성물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (4.87 g, 11.92 mmol, 순도 72%를 기준으로 수율 76%):
Figure pct00032
실시예 6. (2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00033
sec-부틸리튬 용액 (시클로헥산 중 1.4 M; 19.17 mL, 26.8 mmol)을 -75℃로 냉각시킨 THF (53.7 mL)에 첨가하였다. 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서, 상기 용액에 (2,3-디플루오로페닐)-트리메틸실란 (문헌 [Heiss, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4, 669-675]과 같이 제조; 5.0 g, 26.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -75℃에서 45분 동안 교반하고, 그 후에 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.49 g, 29.5 mmol)을 적가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, Et2O와 H2O 사이에서 분별하였다. 수성상을 12 노르말 (N) HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 생성물을 Et2O로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (5.03 g, 60%):
Figure pct00034
실시예 7. (2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)트리메틸실란의 제조
Figure pct00035
디메틸 술폭시드 (DMSO; 126 mL) 중의 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)트리메틸실란 (10 g, 37.7 mmol), 칼륨 아세테이트 (11.10 g, 113 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 (2.76 g, 3.77 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론 (10.53 g, 41.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (600 mL)에 붓고, 조질 생성물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 흑색 오일을 제공하였다. 잔여물을 실리카겔의 단패드를 통해 여과하고 Et2O로 세척하였다. 농축시킨 후에, 표제 화합물이 오렌지색-갈색 오일로서 수득되었고 (12.14 g, 31.9 mmol, 순도 82%를 기준으로 수율 85%), 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00036
실시예 8. 메틸 4,6-디클로로-3-메톡시피콜리네이트의 제조
Figure pct00037
메틸 6-클로로-3-메톡시피콜리네이트 (미국 특허 제5,571,775호 A (1996.11.5; Van Heertum, J. C. et al.)와 같이 제조; 4.0 g, 20 mmol)를 무수 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 우레아 과산화수소 복합체 (4.0 g, 43 mmol)로 처리하고, 0-5℃로 냉각시키고, 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 무수물 (5.6 mL, 40 mmol)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 우레아 과산화수소 복합체 (2.0 g) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (2.8 mL)의 추가 분량을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 녹말-요오드 종이에 대하여 음성일 때까지 10% 아황산수소나트륨 (NaHSO3) 용액과 함께 교반하였다. 유기상을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 상기 물질을 인 옥시클로라이드 (POCl3; 30 mL)에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 환류에서 3시간 동안 가열하여, 이성질체 4,5- 및 4,6-디클로로피콜리네이트의 1:1 혼합물을 생성하였다. 냉각시킨 후에, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 얼음과 합치고, 생성물을 EtOAc에 녹였다. 상기 용액을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 조질 혼합물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC; 60% 아세토니트릴 (CH3CN)-H2O로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (1.1 g, 23%):
Figure pct00038
실시예 9. 메틸 4-아미노-6-클로로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 1)의 제조
Figure pct00039
메틸 4,6-디클로로-3-메톡시피콜리네이트 (320 mg, 1.4 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 5 mL)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (130 mg, 2.0 mmol)로 처리하고, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (10 mL)와 함께 진탕시켰다. 유기상을 H2O (2 x 10 mL) 및 satd aq NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 상기 물질을 메틸 알콜 (CH3OH; 15 mL)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (NaBH4; 55 mg, 1.4 mmol)로 처리하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 처리하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc (25 mL)에 녹이고, H2O (10 mL) 및 satd aq 염화니트륨 (NaCl; 10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 목적하는 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다 (100 mg, 33%):
Figure pct00040
실시예 10. 메틸 4-아미노-5,6-디클로로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 2)의 제조
Figure pct00041
메틸 4-아미노-6-클로로-3-메톡시피콜리네이트 (260 mg, 1.2 mmol)를 무수 CH3CN (7 mL)에 용해시키고, 술푸릴 클로라이드 (120 μL, 1.5 mmol)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 satd aq 중탄산나트륨 (NaHCO3; 10 mL)과 함께 20분 동안 교반한 후에, EtOAc (20 mL) 및 satd aq NaCl (10 mL)과 혼합하였다. 수성상을 EtOAc (15 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 satd aq NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (240 mg, 80%):
Figure pct00042
실시예 11. 메틸 4-아세트아미도-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-히드록시피콜리네이트의 제조
Figure pct00043
메틸 4-아세트아미도-3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (미국 특허 출원 공보 제2005/0176767호 (Kong, L. C. C. et al.)와 같이 제조; 1.5 g, 4.0 mmol), (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (1.2 g, 5.9 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (PdCl2(PPh3)2; 278 mg, 0.4 mmol), 세슘 플루오라이드 (CsF; 1.2 g, 7.9 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (DME; 7 mL), 및 H2O (7 mL)를 합쳐 바이오타게(Biotage) 마이크로파로 100℃에서 15분 동안 가열하였다. H2O를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 satd aq NaCl로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0-45% EtOAc/시클로헥산 구배)로 메틸 4-아세트아미도-3-(벤질옥시)-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트를 황색 고형물로서 제공하였다:
Figure pct00044
제1 단계에서 생성된 메틸 4-아세트아미도-3-(벤질옥시)-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피콜리네이트를 에틸 알콜 (EtOH; 100 mL)에 용해시키고, 촉매량의 탄소 상의 수산화팔라듐 (Pd(OH)2)을 첨가하였다 (2회 스패튤라 분량(spatula tip)). 반응 혼합물을 수소 분위기하에 24시간 동안 교반하고, 팔라듐을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0-50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (0.431 g, 2 단계 동안 수율 29%):
Figure pct00045
메틸 4-아세트아미도-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-히드록시피콜리네이트
Figure pct00046
실시예 11의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고형물로서 단리하였다:
Figure pct00047
실시예 12. 메틸 4-아세트아미도-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 3)의 제조
Figure pct00048
메틸 4-아세트아미도-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-히드록시피콜리네이트 (568 mg, 1.54 mmol), 트리페닐포스핀 (404 mg, 1.54 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (243 μL, 1.54 mmol), 및 CH3OH (94 μL, 2.31 mmol)를 THF 중에서 합쳐 24시간 동안 교반하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0-50% EtOAc/시클로헥산 구배)로 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (255 mg, 43%):
Figure pct00049
메틸 4-아세트아미도-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 4)
Figure pct00050
실시예 12의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 단리하였다:
Figure pct00051
실시예 13. 메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 5)의 제조
Figure pct00052
메틸 4-아세트아미도-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (209 mg, 0.55 mmol)를 CH3OH (10 mL)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (194 μL, 2.73 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 추가 아세틸 클로라이드 (194 μL, 2.73 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0-50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (30 mg, 16%):
Figure pct00053
메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 6)
Figure pct00054
실시예 13의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 단리하였다:
Figure pct00055
실시예 14. 메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 7)의 제조
Figure pct00056
DME (4.5 mL)와 H2O (4.5 mL)의 1:1 혼합물 중의 메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (미국 특허 제6,297,197호 B1 (2001.10.2; Fields, S. C. et al.)과 같이 제조; 500 mg, 1.9 mmol)의 용액에 2-(4-클로로페닐)-1,3,2-디옥사보리난 (561 mg, 2.7 mmol), CsF (288 mg, 1.9 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0.1941 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 CES 마이크로파로 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시킨 후에, 물, satd aq NaHCO3 및 satd aq NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 정상 크로마토그래피 (0.05% 아세트산 (HOAc)이 함유된 CH2Cl2 중의 5% Et2O로 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다 (245 mg, 44%):
Figure pct00057
실시예 15. 4,6-디브로모-2-클로로피리딘-3-올의 제조
Figure pct00058
2-클로로피리딘-3-올 (2 g, 15.44 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (NBS; 6.05 g, 34.0 mmol)를 CH3CN (75 mL)에 용해시키고, 알루미늄 호일로 덮인 둥근 바닥 플라스크에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2를 이용하여 실리카겔 컬럼의 상단에 적용하였다. 생성물을 컬럼으로부터 용리하여 (5-40% EtOAc/헥산 구배), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (4.2 g, 95%):
Figure pct00059
실시예 16. 4,6-디브로모-2-클로로-3-(디플루오로메톡시)피리딘의 제조
Figure pct00060
탄산칼륨 (K2CO3; 5.01 g, 36.3 mmol) 및 H2O (4 mL)를 마이크로파 반응 용기에 첨가하였다. 4,6-디브로모-2-클로로피리딘-3-올 (0.359 g, 1.25 mmol)을 CH3CN (4 mL)에 용해시켜 마이크로파 반응 용기에 첨가하였다. 그 후에, 2-클로로-2,2-디플루오로-1-페닐에타논 (0.953 g, 5.00 mmol)을 첨가하고, 마이크로파 반응 용기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100℃의 바이오타게 마이크로파 반응기에서 대형 교반 바로 격렬하게 교반하면서 4시간 동안 가열하였다. (반응 혼합물은 2상이고, 반응은 격렬한 교반 없이는 완전히 진행되지 않을 것이다.) 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분별하였다. 유기상을 H2O로 1회 더 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 용리 용매로서 CH2Cl2를 이용하여 실리카겔의 소형 플러그를 통해 여과하였다. 용리물을 농축시켜 표제 화합물을 연한 황색 저융점 고형물로서 제공하였다 (0.325 g, 0.963 mmol, 77%):
Figure pct00061
실시예 17. 6-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메톡시)피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00062
4,6-디브로모-2-클로로-3-(디플루오로메톡시)피리딘 (780 mg, 2.312 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (180 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하고, 반응의 진행을 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS)으로 확인하였다. 반응은 거의 완료된 것으로 보였다. 생성물을 Et2O와 H2O 사이에서 분별하였다. 그 후에, 수성상을 Et2O로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐, 석유 에테르로 희석시키고, H2O로 2회 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 4-아지도-6-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메톡시)-피리딘을 수득하였다 (0.335 g, 48.4%):
Figure pct00063
그 후에, 4-아지도-6-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메톡시)피리딘 (0.563 g, 1.880 mmol)을 CH3OH (15 mL)에 용해시키고, NaBH4 (0.107 g, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 이때 박막 크로마토그래피 (TLC) 분석에 의해 출발 물질의 완전한 소진이 지시되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 H2O 사이에서 분별하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.398 g, 77%):
Figure pct00064
실시예 18. 2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(디플루오로메톡시)피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00065
6-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메톡시)피리딘-4-아민 (368 mg, 1.346 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난 (395 mg, 1.615 mmol), PdCl2(PPh3)2 (47.2 mg, 0.067 mmol), 및 CsF (409 mg, 2.69 mmol)를 DME (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중에서 합쳐, 110℃의 바이오타게 마이크로파 반응기에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분별하였다. 유기상을 건조시키고, 실리카겔 상에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 구배)로 정제하였다. 상기 과정으로 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.4 g, 84%):
Figure pct00066
실시예 19. 에틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(디플루오로메톡시)피콜리네이트 (화합물 8)의 제조
Figure pct00067
2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(디플루오로메톡시)피리딘-4-아민 (0.2 g, 0.566 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) ((C17H14P)2Fe·PdCl2; 0.041 g, 0.057 mmol), 및 트리에틸아민 (Et3N; 0.158 mL, 1.133 mmol)을 45 mL 용량의 봄베 반응기에서 EtOH (5 mL) 중에서 합쳤다. 봄베 반응기를 일산화탄소 (CO)로 400 psi (pounds per square inch)로 가압하고, 반응물을 105℃에서 40시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 용리액으로서 EtOAc를 이용하여 실리카겔의 소형 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (79 mg, 35.7%):
Figure pct00068
표 1의 화합물 9를 실시예 19와 같이 합성하였다.
실시예 20. 프로판-2-일 4,5,6-트리클로로피콜리네이트의 제조
Figure pct00069
메틸 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 (미국 특허 제6,784,137호 B2 (2004.8.31; Balko, T. W. et al.)와 같이 제조; 14.19 g, 59.0 mmol)를 딘-스타크 트랩 및 환류 응축기가 설치된, 250 mL 용량의 둥근 바닥 플라스크에서 2-프로판올 (150 mL) 중에서 슬러리화하였다. 황산 (98% H2SO4; 8.07 g, 82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 환류에서 20시간 후에, 대부분의 2-프로판올 (100 mL)이 오버헤드에서 증류되었다. 나머지 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고화시켰다. 생성된 고형물을 EtOAc (500 mL) 및 satd aq NaHCO3 (500 mL)와 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, satd aq NaCl로 세척한 후에, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 유기 추출물을 회전 증발에 의해 150 mL까지 농축시켰다. 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 -20℃에서 밤새 보관하였다. 결정체를 수집하고, 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켰다 (7.58 g, mp 104.6-105.7℃). 제2 수득물을 여과물의 농축에 의해 수득하여 총 10.36 g (65%)을 제공하였다:
Figure pct00070
실시예 21. 프로판-2-일 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트의 제조
Figure pct00071
250 mL 용량의 3목 플라스크에 기계식 교반기, 질소 유입구를 갖춘 딘-스타크 트랩, 및 열전대를 설치하였다. 플라스크에 질소를 퍼징하고 CsF (23.38 g, 154 mmol)를 첨가하였다. 무수 DMSO (124 mL)를 첨가하고, 현탁물을 공기를 빼내고/질소를 재충전하였다 (5x). 현탁물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. DMSO (20 mL)를 진공하에 75℃에서 증류시켜, 임의의 잔류하는 물을 제거하였다. 프로판-2-일 4,5,6-트리클로로피콜리네이트 (13.45 g, 50.1 mmol)를 질소 퍼징에 반하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기를 빼내고/재충전하고 (3x), 100℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하면서 가열하였다.
두번째 250 mL 용량의 3목 플라스크에 기계식 교반기, 질소 유입구를 갖춘 딘-스타크 트랩, 및 열전대를 설치하였다. 플라스크에 질소를 퍼징하고 CsF (24.41 g, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 무수 DMSO (30 mL)를 첨가하고, 현탁물을 공기를 빼내고/질소를 재충전하였다 (5x). 현탁물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. DMSO (22 mL)를 진공하에 75℃에서 증류시켜 잔류하는 물을 제거하였다. 첫번째 플라스크의 냉각시킨 반응 혼합물을 질소하에 두번째 플라스크로 캐눌라(cannula) 여과하였다. 반응 혼합물을 공기를 빼내고/재충전한 다음 (5x), 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 추가로 90분 동안 110℃에서 가열하였다. 기체 크로마토그래피 (GC)에 의한 분취물의 분석으로 96%의 프로판-2-일 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트가 확인되었고, 단지 1.4%의 프로판-2-일 5-클로로-4,6-디플루오로피콜리네이트가 존재하였다. 조질 생성물 용액을 추가 정제 없이 아미노화 단계에 그대로 사용하였다. 별법으로, 생성물을 수성 후처리에 의해 단리하고, EtOAc로 추출한 다음, 건조시켜, 연한 황갈색 오일을 제공할 수 있다:
Figure pct00072
실시예 22. 프로판-2-일 4-아미노-5,6-트리플루오로피콜리네이트의 제조
Figure pct00073
실시예 21의 반응 혼합물을 여과하여 Cs 염을 제거하고, 염을 DMSO (50 mL)로 세척하였다. DMSO 세척액을 15분 동안 암모니아 (NH3)로 포화된 DMSO 용액 (150 mL)에 첨가하였다. 플라스크를 16℃ 근처에서 온도가 유지된 냉각조에서 유지하였다. NH3를 반응 혼합물을 통해 30분 동안 버블링하고, 그 동안 백색 침전물이 형성되었다. 90분 후에, GC에 의한 분취물의 분석으로 4-아미노 생성물에 대한 단일 주요 피크가 확인되었다. 반응 혼합물을 satd aq NH4Cl (100 mL), 이어서 H2O (400 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 수성 용액을 Et2O (3 x 150 mL), 이어서 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O (5 x 150 mL), 이어서 satd aq NaCl로 세척하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 황갈색 고형물로 증발시키고, 이를 1:1 헥산-Et2O로 세척하여 연한 황갈색 분말을 제공하였다 (5.57 g, 총 51.4%):
Figure pct00074
실시예 23. 프로판-2-일 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트의 제조
Figure pct00075
프로판-2-일 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트 (4.25 g, 19.7 mmol)를 100 mL 용량의 하스탈로이(Hastalloy) 교반형 파르 반응기에서 HCl (디옥산 중 4 M; 65 mL)에 용해시켰다. 반응기를 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 정치하면, 황색 결정질 고형물이 형성되었다. 상기 고형물은 EtOAc에서 가용성이 아니었지만, satd aq NaHCO3 (500 mL) 및 EtOAc (300 mL)와 함께 진탕시키면 용해되었다. 수성층을 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O (5 x 50 mL), 이어서 satd aq NaCl로 세척하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜, 회백색 고형물을 제공하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 컬럼; 0-100% 헥산-EtOAc 구배)로 정제하여 백색 고형물을 제공하였다 (2.11 g, 46%):
Figure pct00076
실시예 24. 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트의 제조
Figure pct00077
이소프로필 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (1.35 g, 5.80 mmol)를 무수 CH3OH (50 mL)에 용해시키고, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (300 mg, 2.2 mmol)로 처리하고, 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc (30 mL)에 녹였다. 상기 용액을 H2O (1 mL)와 함께 20분 동안 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 satd aq NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (1.2 g, 97%):
Figure pct00078
상기 중간체를 제조하는 또 다른 방법은 하기와 같다:
빙수조에서 냉각시킨 MeOH (400 ml) 중의 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜린산 (23.8 g, 125 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (11.78 ml, 162 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 50℃의 내부 온도로 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAC (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물질을 Sat. NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜, 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (21.9 g, 107 mmol, 수율 86%)를 제공하였다.
실시예 25. 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트의 제조
Figure pct00079
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (2.2 g, 10.8 mmol)를 메틸 알콜 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 과요오드산 (880 mg, 3.9 mmol) 및 요오드 (2.2 g, 8.6 mmol)로 처리한 후에, 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc (50 mL)에 용해시킨 다음, 10% NaHSO3 용액 (20 mL)과 함께 10분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, satd aq NaCl (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (2.5 g, 70%):
Figure pct00080
실시예 26. 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 10)의 제조
Figure pct00081
건조한 1 리터 (L) 용량의 플라스크에 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트 (50 g, 151 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3; 99 g, 303 mmol)을 첨가하였다. CH3OH (378 mL)를 첨가하고, 용액에 질소를 10분 동안 살포하였다. 1,10-페난트롤린 (6.00 g, 30.3 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (CuI; 2.88 g, 15.13 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 질소하에 65℃로 가열하였다. 12시간 후에, CuI (2.88 g, 15.13 mmol)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고, 요오도피콜리네이트의 소진이 관찰될 때까지 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔여물에 EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 진한 (conc) HCl로 pH = 2로 산성화하고, 그 후에 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐, satd aq NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 진공에서 농축시켜, 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜린산을 제공하였다.
조질 산을 염화수소 (HCl; g)로 포화된 CH3OH (200 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 산이 소진되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 Et2O (100 mL)에 용해시키고, H2O (50 mL) 및 satd aq NaCl (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합쳐, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조질 에스테르를 EtOAc 및 헥산의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘(Teledyne) ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제한 후에, 물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 자주색 고형물로서 제공하였다 (10.1 g, 2 단계 동안 총 수율 36%):
Figure pct00082
실시예 27. 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)피콜리네이트의 제조
Figure pct00083
5 mL 용량의 마이크로파 바이알에 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트 (500 mg, 2.44 mmol), 2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (851 mg, 2.93 mmol), 칼륨 플루오라이드 (KF; 369 mg, 6.35 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (172 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, CH3CN (3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL)를 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하여 바이오타게 마이크로파로 115℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc 및 헥산의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘 ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다 (570 mg, 70%):
Figure pct00084
메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00085
실시예 27의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고형물로서 단리하였다:
Figure pct00086
실시예 28. 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도피콜리네이트의 제조
Figure pct00087
메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트 (500 mg, 1.51 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 CH3OH (0.6 mL)에 용해시켰다. 과요오드산 (123 mg, 0.542 mmol) 및 요오드 (306 mg, 1.204 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 건조관으로 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 Et2O에 용해시키고, 10% 나트륨 티오술페이트 (Na2S2O3; 2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합쳐, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜, 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도피콜리네이트를 제공하였다 (635 mg, 92%):
Figure pct00088
메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트
Figure pct00089
실시예 28의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 적색 반고형물로서 단리하였다:
Figure pct00090
메틸 4-아미노-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트 (화합물 91)
Figure pct00091
실시예 28의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 엷은 분홍색 고형물로서 단리하였다:
Figure pct00092
실시예 29. 4-아미노-5-플루오로-6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메톡시피콜린산 (화합물 11)의 제조
Figure pct00093
메틸 4-아미노-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트 (0.2 g, 0.437 mmol), Cs2CO3 (0.284 g, 0.873 mmol), 1,10-페난트롤린 (17 mg, 0.087 mmol) 및 CuI (8.3 mg, 0.044 mmol)를 건조한 둥근 바닥 플라스크에 질소하에 첨가하였다. CH3OH (4.4 mL)를 첨가하고, 요오도피콜리네이트가 완전히 소진될 때까지 반응물을 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔여물을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.126 g, 80%)을 적색 반고형물로서 제공하였다:
Figure pct00094
실시예 30. 메틸 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-비닐피콜리네이트 (화합물 12)의 제조
Figure pct00095
1,2-디클로로에탄 (3.5 mL) 중의 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (405 mg, 1.73 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (1.097 g, 3.46 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (181 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 바이오타게 마이크로파로 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물의 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (0.38 g, 97%):
Figure pct00096
실시예 31. 메틸 4-아미노-6-에틸-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 13)의 제조
Figure pct00097
EtOAc (5 mL) 중의 메틸 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-비닐피콜리네이트 (0.32 g, 1.42 mmol)에 탄소 상의 10% 팔라듐 (Pd/C; 0.16 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 메틸 4-아미노-6-에틸-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (0.21 g, 0.92 mmol)를 백색 고형물로서 제공하였다:
Figure pct00098
실시예 32. 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(3-플루오로-4-(트리메틸실릴)페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 14)의 제조
Figure pct00099
5 mL 용량의 마이크로파용 바이알에 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (0.400 g, 1.705 mmol), (2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)트리메틸실란 (0.690 g, 2.344 mmol), KF (0.297 g, 5.11 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (0.120 g, 0.170 mmol)를 첨가하였다. H2O (1 mL) 및 CH3CN (2 mL)의 혼합물을 첨가하고, 반응 바이알을 캡핑하여 바이오타게 개시 마이크로파 반응기에 20분 동안 115℃ (용기 측면으로부터 모니터링하는 외부 적외선 (IR)-센서 온도)에서 넣어 두었다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL) 및 H2O (25 mL)로 희석시키고, 유기층을 솜마개를 통해 여과하였다. EtOAc (25 mL)를 사용한 추가 추출물을 CH2Cl2와 합쳐 Na2SO4 (50 g) 상에서 건조시켰다. 솜마개를 통해 합친 유기물질을 여과하고 회전 증발기에서 농축시킨 후에, 잔여물을 CH2Cl2 및 EtOAc의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘 ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 연한 분홍색 오일로서 수득하였다 (333 mg, 53%):
Figure pct00100
실시예 33. 메틸 4-아미노-6-(2,3-디플루오로-4-(트리메틸실릴)페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 15)의 제조
Figure pct00101
20 mL 용량의 마이크로파 바이알에 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (0.80 g, 3.41 mmol), (2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)트리메틸실란 (1.28 g, 4.09 mmol), 탄산나트륨 (Na2CO3; 0.36 g, 3.41 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (0.24 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, CH3CN (5.7 mL) 및 H2O (5.7 mL)를 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하여 바이오타게 마이크로파로 20분 동안 115℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc 및 헥산의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘 ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제하여, 메틸 4-아미노-6-(2,3-디플루오로-4-(트리메틸실릴)페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (0.99 g, 75%)를 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure pct00102
메틸 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-(4-(트리메틸실릴)페닐)피콜리네이트 (화합물 16)
Figure pct00103
실시예 33의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 적색 고형물로서 단리하였다:
Figure pct00104
실시예 34. 메틸 4-아미노-6-(2,5-디플루오로-4-(트리메틸실릴)페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 17)의 제조
Figure pct00105
(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)트리메틸실란 (1.785 g, 4.69 mmol, 순도 82%), 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (1 g, 4.26 mmol), Na2CO3 (0.542 g, 5.11 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (0.299 g, 0.426 mmol)를 마이크로파 바이알에서 CH3CN (7.99 mL)과 H2O (2.66 mL)의 3:1 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응을 TLC 및 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)로 모니터링하였다. 혼합물을 절반 satd aq NaCl 용액에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, ISCO, 120 g 컬럼, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공하였다 (0.977 g, 60%):
Figure pct00106
메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(2-플루오로-4-(트리메틸실릴)페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 18)
Figure pct00107
실시예 34의 절차를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고형물로서 단리하였다:
Figure pct00108
실시예 35. 메틸 4-아미노-6-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 19)의 제조
Figure pct00109
메틸 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-(4-(트리메틸실릴)페닐)피콜리네이트 (300 mg, 0.78 mmol)를 CH3CN (3.9 mL)에 용해시킨 후에, 브롬 (0.402 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL)와 H2O (1 mL) 사이에서 분별하고, 10% Na2S2O3 (2 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가로 CH2Cl2 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc 및 헥산의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘 ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (123 mg, 40%):
Figure pct00110
표 1의 화합물 20-22를 실시예 35와 같이 합성하였다.
실시예 36. 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(4-요오도페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 23)의 제조
Figure pct00111
메틸 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-(4-(트리메틸실릴)페닐)피콜리네이트 (239 mg, 0.686 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (3.4 mL) 및 요오드 모노클로라이드 (78 μL, 1.557 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2S2O3 (2 mL)로 켄칭시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 RP-HPLC (CH3CN/H2O)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (270 mg, 98%):
Figure pct00112
표 1의 화합물 24-28 및 메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트를 실시예 36과 같이 합성하였다.
실시예 37. 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(4-포르밀페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 29)의 제조
Figure pct00113
5 mL 용량의 마이크로파용 바이알에 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (0.400 g, 1.705 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.435 g, 1.875 mmol), KF (0.297 g, 5.11 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (0.120 g, 0.170 mmol)를 첨가하였다. H2O (1 mL)와 CH3CN (2 mL)의 혼합물을 첨가하고, 반응 바이알을 캡핑하여 바이오타게 개시 마이크로파 반응기에 20분 동안 115℃ (용기의 측면으로부터 모니터링하는 외부 IR-센서 온도)에서 넣어 두었다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL) 및 H2O (25 mL)로 희석시키고, 유기층을 솜마개를 통해 여과하였다. EtOAc (25 mL)를 사용한 추가 추출물을 CH2Cl2와 합쳐 Na2SO4 (50 g) 상에서 건조시켰다. 합친 유기물질을 솜마개를 통해 여과하고 회전 증발기에서 농축시킨 후에, 잔여물을 CH2Cl2 및 EtOAc의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘 ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (335 mg, 65%):
Figure pct00114
실시예 38. 메틸 4-아미노-6-(4-에티닐페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 30)의 제조
Figure pct00115
20 mL 용량의 반응 바이알에 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(4-포르밀페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (0.41 g, 1.347 mmol), K2CO3 (0.372 g, 2.69 mmol), 및 CH3OH (20 mL)를 첨가하였다. 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트 (0.311 g, 1.617 mmol)를 한번에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 Et2O (50 mL)로 희석시키고 5% NaHCO3 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 (5 g) 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2 및 EtOAc의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘 ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (297 mg, 73%):
Figure pct00116
실시예 39. 메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 31)의 제조
Figure pct00117
CH3CN (1.246 mL) 및 H2O (1.246 mL) 중의 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (200 mg, 0.852 mmol)의 용액에 2-(4-클로로페닐)-1,3,2-디옥사보리난 (251 mg, 1.279 mmol), KF (149 mg, 2.56 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2; 19.14 mg, 0.085 mmol), 및 트리페닐포스핀-3,3',3''-트리술폰산 삼나트륨 염 (100 mg, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 벤치톱(bench top) 바이오타게 마이크로파로 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조질 잔여물을 정상 크로마토그래피 (10% EtOAc/40% CH2Cl2/50% 헥산으로 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 제공하였다 (191 mg, 72.1%):
Figure pct00118
표 1의 화합물 32를 실시예 39와 같이 합성하였다.
실시예 40. 메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-(1-플루오로에틸)페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 33)의 제조
Figure pct00119
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (0.400 g, 1.705 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-(1-플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (WO2009029735호 A1 (20090305)에 개시된 바와 같이 제조; 0.671 g, 2.216 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.120 g, 0.170 mmol), 및 KF (0.258 g, 4.43 mmol)를 CH3CN (2.84 mL)과 H2O (2.84 mL)의 1:1 혼합물 중에서 합쳤다. 밀봉된 바이알에서 반응 혼합물에 바이오타게 마이크로파를 115℃에서 20분 동안 조사하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에서 분별하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중의 5-40% EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 점착성 갈색-오렌지색 고형물로서 제공하였다 (0.545 g, 81%):
Figure pct00120
표 1의 화합물 34-43 및 69를 실시예 40과 같이 합성하였다.
실시예 41. 메틸 4-아미노-5-클로로-6-(4-클로로페닐)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 44)의 제조
Figure pct00121
5 mL 용량의 마이크로파 바이알에 메틸 4-아미노-6-브로모-5-클로로-3-메톡시피콜리네이트 (200 mg, 0.677 mmol), 4-클로로페닐보론산 (116 mg, 0.744 mmol), KF (102 mg, 1.760 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (48 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, CH3CN (1.1 mL) 및 H2O (1.1 mL)를 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하여 바이오타게 마이크로파로 115℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (3 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 2 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합쳐, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc 및 헥산의 구배 용리 시스템을 갖는 텔레딘 ISCO 정제 시스템을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (106 mg, 47%):
Figure pct00122
실시예 42. 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜린산 (화합물 45)의 제조
Figure pct00123
메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (0.77 g, 2.15 mmol)를 CH3OH (14 mL)에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 (NaOH; 4.3 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 2 N HCl로 산성화하고, 농축시켜 대부분의 CH3OH를 제거하였다. 형성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (668 mg, 90%):
Figure pct00124
표 1의 화합물 46-65 및 70-71을 실시예 42와 같이 합성하였다.
실시예 43. 벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 66)의 제조
Figure pct00125
DMSO (1.354 mL) 중의 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-3-메톡시피콜린산 (140 mg, 0.406 mmol)의 용액에 K2CO3 (67.4 mg, 0.487 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (76 mg, 0.447 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타게 마이크로파로 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 바이오타게 상 분리기에서 수성층으로부터 분리하였다. 그 후에, 유기층을 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0-50% 아세톤으로 용리)로 정제하여, 백색 고형물을 제공하였다 (125 mg, 69%):
Figure pct00126
실시예 44. 에틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트 (화합물 67)의 제조
Figure pct00127
2,2,2-트리플루오로에탄올 (3.9 mL) 및 K2CO3 (54 mg, 3.9 mmol)의 혼합물에 (E)-에틸 3-브로모-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(((메틸술포닐)옥시)이미노)-1,4,5,6-테트라히드로피콜리네이트 (미국 특허 출원 공보 제2010/0311594호 A1 (2010.12.9; Renga, J. M. et al.)과 같이 제조; 450 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, Et2O로 희석시키고 1 M HCl로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여, 회백색 고형물을 제공하였다 (190 mg, 74%):
Figure pct00128
표 1의 화합물 68을 실시예 44와 같이 합성하였다.
실시예 45. 메틸 4-아미노-3-메톡시-6-비닐피콜리네이트 (화합물 85)의 제조
Figure pct00129
DCE (12.77 ml) 중의 메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (1 g, 3.83 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (1.822 g, 5.75 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.403 g, 0.575 mmol)를 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2 40 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 4-아미노-3-메톡시-6-비닐피콜리네이트 (263 mg, 1.263 mmol, 수율 33%)를 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00130
실시예 46. 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-에테닐-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00131
DCE (6.32 ml) 중의 메틸 4-아미노-3-메톡시-6-비닐피콜리네이트 (0.263 g, 1.263 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.827 g, 3.79 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.023 g, 0.189 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2, 24 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-에테닐-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (382 mg, 0.935 mmol, 수율 74.0%)를 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00132
실시예 47. 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-포르밀-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00133
용액이 청색이 될 때까지, 오존을 CH2Cl2 (9.35 ml) 중의 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-에테닐-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (0.382 g, 0.935 mmol)의 용액을 통해 -78℃에서 버블링하였다. 용액이 황색이 될 때까지, 산소를 반응 혼합물을 통해 버블링하고, 트리페닐포스핀 (0.294 g, 1.122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2 24 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-포르밀-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (279 mg, 0.680 mmol, 수율 72.7%)를 연한 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00134
실시예 48. 4-아미노-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 92)의 제조
Figure pct00135
CH2Cl2 (2.72 ml) 중의 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-포르밀-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (0.279 g, 0.680 mmol)의 0℃ 용액에 데옥소-플루오르® (0.251 ml, 1.360 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다 (TLC 및 LC에 따르면 반응이 완료되었음). 그 후에, TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2 12 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 4-아미노-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피콜리네이트 (89 mg, 0.383 mmol, 수율 56.4%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00136
실시예 49. 4-아미노-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피콜리네이트의 제조
Figure pct00137
DCE (19.15 ml) 중의 메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (2 g, 7.66 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (4.15 g, 11.49 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii) 클로라이드 (0.807 g, 1.149 mmol)를 마이크로파 조사하에 (120℃, 30분) 교반하였다. 반응이 완료되지 않았다 (LC). 추가 주석 시약 (1 equiv) 및 팔라듐 촉매 (0.15 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 (120℃, 30분) 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2 80 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 4-아미노-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피콜리네이트 (1.68 g, 6.66 mmol, 수율 87%)를 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00138
실시예 50. 메틸 6-아세틸-4-아미노-3-메톡시피콜리네이트의 제조
Figure pct00139
THF (44.4 ml) 중의 메틸 4-아미노-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피콜리네이트 (1.68 g, 6.66 mmol)의 용액에 2 N 염산 용액 (6.66 ml, 13.32 mmol)을 첨가하였다. 유백색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 투명한 황색 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 진공에서 건조시켜, 메틸 6-아세틸-4-아미노-3-메톡시피콜리네이트 (1.55 g, 6.91 mmol, 수율 104%)를 오렌지색 고형물로서 제공하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00140
실시예 51. 메틸 4-아미노-6-(1-히드록시에틸)-3-메톡시피콜리네이트의 제조
Figure pct00141
MeOH (11.15 ml) 중의 메틸 6-아세틸-4-아미노-3-메톡시피콜리네이트 (0.75 g, 3.35 mmol)의 0℃ 용액에 나트륨 보로히드라이드 (0.127 g, 3.35 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (TLC 모니터링). 2시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc (2x) 및 CH2Cl2 (1x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 진공에서 건조시켜, 메틸 4-아미노-6-(1-히드록시에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (0.548 g, 2.422 mmol, 수율 72.4%)를 갈색 오일로서 제공하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00142
실시예 52: 메틸 4-아미노-6-(1-플루오로에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 83)의 제조
Figure pct00143
클로로포름 (6.63 ml) 중의 메틸 4-아미노-6-(1-히드록시에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (0.3 g, 1.326 mmol)의 -10℃ (얼음 + NaCl) 현탁물에 트리플산 (0.141 ml, 1.591 mmol), 이어서 데옥소-플루오르® (0.257 ml, 1.392 mmol)를 적가하였다. 현탁물을 -10℃에서 교반하였다 (LC 모니터링). 2시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2 24 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 4-아미노-6-(1-플루오로에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (175 mg, 0.767 mmol, 수율 57.8%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00144
실시예 53: 4-아미노-6-(1-플루오로에틸)-3-메톡시피콜린산 (화합물 84)의 제조
Figure pct00145
THF (2.74 ml) 및 MeOH (2.74 ml) 중의 메틸 4-아미노-6-(1-플루오로에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (0.125 g, 0.548 mmol)의 용액에 2 N 수산화나트륨 용액 (0.822 ml, 1.643 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (LC 모니터링). 4시간 후에, 반응 혼합물을 2 N HCl 용액 (1 mL)으로 산성화한 다음, 농축시켰다 (회전 증발). 생성된 백색 고형물을 DMF + 물 몇 방울에 용해시키고, 정제용 HPLC (역상, C18 컬럼)로 정제하여, 4-아미노-6-(1-플루오로에틸)-3-메톡시피콜린산 (98 mg, 0.458 mmol, 수율 84%)을 오렌지색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00146
실시예 54: 메틸 6-아세틸-4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00147
DCE (11.89 ml) 중의 메틸 6-아세틸-4-아미노-3-메톡시피콜리네이트 (0.800 g, 3.57 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.336 g, 10.70 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.065 g, 0.535 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2, 40 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 6-아세틸-4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (1.34 g, 3.16 mmol, 수율 88%)를 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00148
실시예 55: 메틸 4-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (화합물 81)의 제조
Figure pct00149
DCE (3.30 ml) 중의 메틸 6-아세틸-4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (0.7 g, 1.649 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르® (1.520 ml, 8.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (LC 모니터링). 12시간 후에, 반응이 완료되었고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, SiO2 24 g, 헥산/EtOAc 100:0 → 0:100 구배)로 정제하여, 메틸 4-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (336 mg, 1.365 mmol, 수율 83%)를 오렌지색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00150
실시예 56: 4-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피콜린산 (화합물 82)의 제조
Figure pct00151
THF (2.325 ml) 및 MeOH (2.325 ml) 중의 메틸 4-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피콜리네이트 (0.229 g, 0.930 mmol)의 용액에 2 N 수산화나트륨 용액 (1.395 ml, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (LC 모니터링). 4시간 후에, 반응 혼합물을 2 N HCl 용액 (2 mL)으로 산성화한 다음, 농축시켰다 (회전 증발). 생성된 백색 고형물을 DMF 및 물 몇 방울에 용해시키고, 정제용 HPLC (역상, C18 컬럼)로 정제하여, 4-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피콜린산 (188 mg, 0.810 mmol, 수율 87%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00152
실시예 57: 에틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)피콜리네이트 (화합물 88)의 제조
Figure pct00153
DMSO (1.4 mL) 중의 (E)-메틸 3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(((메틸술포닐)옥시)이미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 K2CO3 (181 mg, 1.3 mmol), 이어서 나트륨 티오메톡시드 (93 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에 반응물을 1 M HCl 용액으로 켄칭시킨 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기물질을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 펜탄 중의 30% Et2O로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고형물을 제공하였다 (56 mg, 34%):
Figure pct00154
실시예 58: 메틸 3-아미노-6-(4-클로로페닐)-4-(메틸아미노)피콜리네이트 (화합물 86)
Figure pct00155
DMSO (2 mL) 중의 (E)-메틸 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-4-(((메틸술포닐)옥시)이미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.254 mmol)의 용액에 THF 중의 2 M 메탄아민 (0.8 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, H2O로 희석시켰다. 생성물을 용액으로부터 분리하고, 부흐너(Buchner) 깔때기로 수집하고, 진공하에 건조시켜, 갈색 고형물을 수득하였다 (49 mg, 66%):
Figure pct00156
실시예 59: 메틸 3-아미노-6-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)피콜리네이트 (화합물 87)
Figure pct00157
DMSO (2 mL) 중의 (E)-메틸 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-4-(((메틸술포닐)옥시)이미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.254 mmol)의 용액에 THF 중의 2 M 디메틸아민 (0.8 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, H2O로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 Et2O로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 펜탄 중의 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고형물을 제공하였다 (45 mg, 58%):
Figure pct00158
실시예 60: 에틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피콜리네이트 (화합물 89)
Figure pct00159
2,2,2-트리플루오로에탄티올 (1.4 mL) 중의 (E)-에틸 3-브로모-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(((메틸술포닐)옥시)이미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 K2CO3 (235 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물 (130 mg, 75%, 순도 80%, 나머지 20%는 에틸 3-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피콜리네이트임)을 제공하였다:
Figure pct00160
실시예 61. 메틸 4-아미노-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(메틸티오)피콜리네이트 (화합물 93)의 제조
Figure pct00161
메틸 4-아미노-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트 (420 mg, 0.99 mmol) 및 트리-n-부틸메틸티오스탄난 (530 mg, 1.6 mmol)을 무수 DMF 5 ml에 용해시켰다. 용액에 질소 스트림을 10분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (70 mg, 0.01 mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (19 mg, 0.01 mmol)로 처리하고, 100℃로 가열하였다. 5시간 후에, 추가 스탄난 350 mg (1.0 mmol)을 첨가하고, 가열을 추가로 8시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml와 함께 교반한 다음, 유리솜 플러그를 통해 여과하여, 황색 고형물을 제거하였다. 유기상을 분리하고, 10% aq. 칼륨 바이플루오라이드 용액 25 ml와 함께 30분 동안 교반하였다. 규조토를 통해 여과한 후에, 용액을 물 10 ml, sat. NaCl 10 ml로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO3), 증발시켰다. 조질 물질을 0-40% 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 용매의 증발 후에, 유성 생성물을 헥산과 함께 교반하여 백색 고형물을 생성하고, 이를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜, 표제 생성물 260 mg을 백색 고형물로서 제공하였다:
Figure pct00162
실시예 62. 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-(메틸티오)피콜리네이트 (화합물 74)의 제조
Figure pct00163
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트 (1.5 g, 4.6 mmol), 트리-n-부틸메틸티오스탄난 (2.5 g, 7.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (320 mg, 0.46 mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (90 mg, 0.46 mmol)를 무수 탈기 DMF 15 ml 중에서 합쳐 80℃로 가열하였다. 3시간 후에, 추가 분량의 스탄난 2.5 g을 첨가하고, 18시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 10% 칼륨 바이플루오라이드 용액 25 ml와 함께 교반하였다 (20 ml 동안). 불균질 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml와 함께 교반하고, 규조토를 통해 여과하여, 굳어진 고형물을 제거하였다. 분리된 유기상을 물 15 ml, sat. NaCl 15 ml로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO3), 증발시켰다. 생성물을 0-25% 에틸 아세테이트-DCM 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 고무질 잔여물을 헥산과 함께 교반하여, 표제 생성물을 백색 고형물로서 생성하였다 (800 mg).
Figure pct00164
실시예 63. 메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-3-(메틸티오)피콜리네이트 (화합물 94)의 제조
Figure pct00165
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-(메틸티오)피콜리네이트 (300 mg, 1.2 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (450 mg, 1.6 mmol), 세슘 플루오라이드 (370 mg, 2.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (84 mg, 0.12 mmol)를 1:1의 아세토니트릴-물 5 ml 중에서 합쳐, 마이크로파 반응기로 115℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml 및 물 10 ml와 함께 진탕시켰다. 유기상을 sat. NaCl 10 ml로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO3), 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 0-40% 에틸 아세테이트-헥산 구배로 크로마토그래피하였다. 고무질 물질을 헥산과 함께 교반하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 생성하였다 (60 mg).
Figure pct00166
실시예 64. 메틸 4-아미노-3-플루오로-5,6'-디메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실레이트 (화합물 75)의 제조
Figure pct00167
튜브에, 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (500 mg, 2.131 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (391 mg, 2.56 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (78 mg, 0.107 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (647 mg, 4.26 mmol)를 고형물로서 충전하였다. 튜브를 밀봉하고, 비활성 공기를 충전하였다. 그 후에, 고형물을 디옥산 (5700 μl) 및 물 (1400 μl)로 희석시켰다. 생성된 현탁물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 용액을 염수 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 정제하여 (플래시 크로마토그래피: 실리카, Hex 중의 5-50% EtOAc 16 CV; C18 H2O 중의 5-100% ACN 16 CV), 메틸 4-아미노-3-플루오로-5,6'-디메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실레이트 (186 mg, 0.605 mmol, 수율 28.4%)를 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 65. 4-아미노-3-플루오로-5,6'-디메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실산 (화합물 78)의 제조
Figure pct00169
THF (1.0 mL), MeOH (1.000 mL), 및 물 (0.500 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-플루오로-5,6'-디메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.325 mmol)의 용액에, 수산화리튬 수화물 (60 mg, 1.430 mmol)을 고형물로서 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 용액을 진공하에 농축 건조시켰다. 생성된 고형물을 H2O에 현탁시키고, pH를 3.8로 조정하여 침전물을 형성하였다. 현탁물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜, 4-아미노-3-플루오로-5,6'-디메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실산 (80.1 mg, 0.273 mmol, 수율 84%)을 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 66: 메틸 4-아미노-6'-시클로프로필-3-플루오로-5-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실레이트 (화합물 76)의 제조
Figure pct00171
튜브에, 메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-메톡시피콜리네이트 (500 mg, 2.131 mmol) (순도 약 90%), (6-시클로프로필피리딘-3-일)보론산 (417 mg, 2.56 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (78 mg, 0.107 mmol), 및 세슘 플루오라이드 (647 mg, 4.26 mmol)를 고형물로서 충전하였다. 튜브를 밀봉하고 비활성 공기를 충전하였다. 그 후에, 고형물을 디옥산 (5.7 ml) 및 물 (1.4 ml)로 희석시켰다. 생성된 현탁물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 용액을 염수 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 정제하여 (플래시 크로마토그래피: 실리카, Hex 중의 5-50% EtOAc 16 CV; C18 H2O 중의 5-100% ACN 16 CV), 메틸 4-아미노-6'-시클로프로필-3-플루오로-5-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실레이트 (0.218 g, 0.687 mmol, 수율 32.2%)를 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 67: 4-아미노-6'-시클로프로필-3-플루오로-5-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실산 (화합물 77)의 제조
Figure pct00173
THF (1.00 mL), MeOH (1.000 mL), 및 물 (0.500 mL) 중의 메틸 4-아미노-6'-시클로프로필-3-플루오로-5-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.315 mmol)의 용액에, 수산화리튬 수화물 (65 mg, 1.549 mmol)을 고형물로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 용액을 진공하에 농축 건조시켰다. 생성된 고형물을 H2O에 현탁시키고, pH를 4.0으로 조정하여 침전물을 형성하였다. 현탁물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜, 4-아미노-6'-시클로프로필-3-플루오로-5-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-6-카르복실산 (50.0 mg, 0.165 mmol, 수율 52.3%)을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 68: 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-비닐피콜린산 (화합물 95)의 제조
Figure pct00175
THF (1.2 mL), MeOH (1.200 mL), 물 (0.600 mL) 중의 메틸 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-비닐피콜리네이트 (140.0 mg, 0.619 mmol)의 용액에, 수산화리튬 수화물 (78 mg, 1.857 mmol)을 고형물로서 충전하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔여물을 2 N HCl 및 MeOH로 희석시켰다. 생성물을 정제하여 (C18 H2O 중의 10-80% ACN 12 CV), 4-아미노-5-플루오로-3-메톡시-6-비닐피콜린산 (79 mg, 0.372 mmol, 수율 60.2%)을 수득하였다.
Figure pct00176
<표 1>
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
<표 2>
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
실시예 69. 제초 조성물의 제조
하기 예시되는 조성물에서, 부 및 %는 중량 기준 (중량%)이다.
유화가능한 농축물
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
상기 농축물은 물로 희석시켜 잡초의 방제를 위한 적합한 농도의 에멀젼을 제공할 수 있었다.
습윤성 분말
Figure pct00221
Figure pct00222
활성 성분을 상응하는 담체에 적용한 다음, 이를 혼합하고 분쇄하여 우수한 습윤성 및 현탁력을 갖는 습윤성 분말을 수득하였다. 상기 습윤성 분말을 물로 희석시킴으로써, 잡초의 방제를 위한 적합한 농도의 현탁물을 수득할 수 있었다.
수 분산성 과립
Figure pct00223
활성 성분을 수화된 실리카에 첨가하고, 이를 이어서 다른 성분과 혼합하여 분말로 분쇄하였다. 분말을 물로 응집시키고 체질하여 -10 내지 +60 메시 범위의 과립을 제공하였다. 이들 과립을 물에 분산시킴으로써 잡초의 방제를 위한 적합한 농도의 현탁물을 수득할 수 있었다.
과립
Figure pct00224
활성 성분을 극성 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리디논, 시클로헥사논, 감마-부티로락톤 등 중에서, 셀레톰 MP 88 담체 또는 다른 적합한 담체에 적용하였다. 잡초를 방제하기 위하여, 생성 과립을 손으로, 과립 어플리케이터, 비행기 등으로 적용할 수 있었다.
Figure pct00225
모든 물질을 블렌딩하고 분말로 분쇄한 다음, 물을 첨가하고 점토 혼합물을 페이스트가 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물을 다이를 통해 압출시켜 적절한 크기의 과립을 제공하였다.
실시예 70. 출현후 제초 활성의 평가
출현후 시험 I: 목적하는 시험 식물 종의 종자 또는 작은 견과를 64 평방 센티미터의 표면적을 갖는 플라스틱 포트에, 전형적으로 6.0 내지 6.8의 pH 및 약 30%의 유기물질 함량을 갖는 썬 그로(Sun Gro) 메트로-믹스(Metro-Mix)® 360 파종 혼합물로 파종하였다. 양호한 발아 및 건강한 식물의 보장을 필요로 할 때는, 살진균 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다. 식물을 낮 동안에는 약 23-29℃, 또한 밤 동안에는 22-28℃로 유지되고 대략 15시간의 광주기를 갖는 온실에서 7-21일 동안 성장시켰다. 양분 및 물을 규칙적으로 첨가하고 필요에 따라 보충 조명을 오버헤드 금속 할라이드 1000-와트 램프로 제공하였다. 식물이 진성 1엽기 또는 2엽기에 도달하였을 때 이들을 시험에 사용하였다.
칭량된 양 (시험하고자 하는 최고 적용량에 의해 결정됨)의 각 시험 화합물을 25 mL 용량의 유리 바이알에 넣고, 아세톤과 DMSO의 97:3 (v/v) 혼합물 4 mL에 용해시켜 농축된 모액을 수득하였다. 시험 화합물이 쉽게 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온 및/또는 초음파 처리하였다. 수득된 농축 모액을, 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아트플러스(Atplus) 411F 작물 오일 농축물 및 트리톤(Triton)® X-155 계면활성제를 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 (v/v) 비율로 함유하는 수성 혼합물 20 mL로 희석시켜 최고 적용량을 함유하는 분무 용액을 수득하였다. 추가 적용량은 12 mL의 고농도 용액을, 아세톤과 DMSO의 97:3 (v/v) 혼합물 2 mL 및 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아트플러스 411F 작물 오일 농축물, 및 트리톤 X-155 계면활성제를 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 (v/v) 비율로 함유하는 수성 혼합물 10 mL를 함유하는 용액으로 계단 희석시켜 고농도의 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 배율을 달성함으로써 수득하였다. 화합물 요건은 187 리터/헥타르 (L/ha)로 12 mL의 적용 부피에 기초한다. 제형화된 화합물은 평균 식물 수관 높이보다 18 인치 (43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 평방 미터의 적용 면적 상에 187 L/ha를 전달하도록 조정된 8002E 노즐이 설치된 오버헤드 만델(Mandel) 트랙 분무기로 식물 물질에 적용하였다. 대조군 식물은 용매 블랭크(solvent blank)를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리 식물 및 대조군 식물을 상기한 온실에 두고 하부관개로 물을 대어 시험 화합물이 씻겨 나가는 것을 방지하였다. 14일 후에, 미처리 식물과 비교하여 시험 식물의 상태를 육안으로 관찰하고, 0 내지 100%의 등급 (여기서, 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 사멸에 해당함)으로 기록하였다. 시험 화합물 중 일부, 사용된 적용량, 시험 식물 종 및 결과가 표 3 및 표 8에 제공된다.
<표 3>
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
문헌 [J. Berkson in Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953)] 및 [D. Finney in "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952)]에 개시된 바와 같이 잘 정립된 프로비트(probit) 분석을 적용함으로써, 상기 데이터를 사용하여 GR20, GR50 및 GR80 값 (표적 식물의, 각각 20%, 50% 또는 80%를 사멸시키거나 방제하는데 필요한 제초제의 유효 용량에 상응하는 성장 감소율로서 정의됨)을 계산할 수 있다.
<표 4>
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
실시예 71. 출현전 제초 활성의 평가
목적하는 시험 식물 종의 종자를, 옥토 (43% 세사, 19% 점토 및 38% 모래, 약 8.1의 pH 및 약 1.5%의 유기물질 함량)와 모래를 70 대 30의 비율로 혼합하여 제조한 토양 매트릭스에 파종하였다. 토양 매트릭스는 113 평방 센티미터의 표면적을 갖는 플라스틱 포트에 함유되었다. 양호한 발아 및 건강한 식물의 보장을 필요로 할 때는, 살진균 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다.
칭량된 양 (시험하고자 하는 최고 적용량에 의해 결정됨)의 각 시험 화합물을 25 mL 용량의 유리 바이알에 넣고, 아세톤과 DMSO의 97:3 (v/v; 부피/부피) 혼합물 6 mL에 용해시켜 농축된 모액을 수득하였다. 시험 화합물이 쉽게 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온 및/또는 초음파 처리하였다. 수득한 모액을 0.1% (v/v) 트윈® 20 계면활성제 수용액 18 mL로 희석시켜, 최고 적용량을 함유하는 분무 용액을 수득하였다. 추가 적용량은 12 mL의 고농도 용액을, 아세톤과 DMSO의 97:3 (v/v) 혼합물 3 mL 및 0.1% (v/v) 트윈® 20 계면활성제 수용액 9 mL를 함유하는 용액으로 계단 희석시켜 고농도의 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 배율을 달성함으로써 수득하였다. 화합물 요건은 187 L/ha의 비율로 12 mL의 적용 부피에 기초한다. 제형화된 화합물을 토양 표면보다 18 인치 (43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 평방 미터의 적용 면적 상에 187 L/ha를 전달하도록 조정된 8002E 노즐을 설치한 오버헤드 만델 트랙 분무기로 식물 물질에 적용하였다. 대조군 식물은 용매 블랭크를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리 포트 및 대조군 포트를 낮 동안에는 약 23-29℃, 또한 밤 동안에는 22-28℃의 온도 및 대략 15시간의 광주기로 유지된 온실에 두었다. 양분 및 물을 규칙적으로 첨가하고 필요에 따라 보충 조명을 오버헤드 금속 할라이드 1000-와트 램프로 제공하였다. 물은 상부-관개로 첨가하였다. 20 내지 22일 후에, 출현하여 성장한 미처리 식물과 비교하여 발아하여 성장한 시험 식물의 상태를 육안으로 관찰하고, 0 내지 100%의 등급 (여기서, 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 사멸 또는 출현 못함에 해당함)으로 기록하였다. 시험 화합물 중 일부, 사용된 적용량, 시험 식물 종 및 결과가 표 5에 제공된다.
Figure pct00233
실시예 72. 직파 벼에 대하여 출현후에 엽면-시비된 제초 활성의 평가
목적하는 시험 식물 종의 종자 또는 작은 견과를, 옥토 (43% 세사, 19% 점토 및 38% 모래, 약 8.1의 pH 및 약 1.5%의 유기물질 함량)와 강모래를 80 대 20의 비율로 혼합하여 제조한 토양 매트릭스에 파종하였다. 토양 매트릭스는 139.7 ㎠의 표면적을 갖는 플라스틱 포트에 함유되었다. 양호한 발아 및 건강한 식물의 보장을 필요로 할 때는, 살진균 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다. 식물을 낮 동안에는 약 29℃, 또한 밤 동안에는 26℃로 유지되고 대략 14시간의 광주기를 갖는 온실에서 10-17일 동안 성장시켰다. 양분 및 물을 규칙적으로 첨가하고 필요에 따라 보충 조명을 오버헤드 금속 할라이드 1000-와트 램프로 제공하였다. 식물이 진성 2엽기 또는 3엽기에 도달하였을 때 이들을 시험에 사용하였다.
처리는 화합물 45, 34 및 66으로 이루어졌다. 칭량된 양의 기술적 화합물을 각각 25 mL 용량의 유리 바이알에 넣고, 97:3 (v/v) 아세톤-DMSO 8 mL에 용해시켜 모액을 수득하였다. 시험 화합물이 쉽게 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온 및/또는 초음파 처리하였다. 모액 4 mL를 취하여 97:3 (v/v) 아세톤-DMSO 4 mL로 희석시켜 분무 적용 용액을 제조하고, 계단 희석을 계속하여 고농도의 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 배율을 달성하였다. 분무 용액을 1.875% (v/v) 아그리-덱스(Agri-dex) 작물 오일 농축물의 수성 혼합물 8 mL를 첨가하여 적절한 최종 농도로 희석시켰다. 최종 12 mL의 분무 용액은 각각 아그리-덱스 작물 오일 농축물 1.25% (v/v), 아세톤 32.3%, 및 DMSO 1.0%를 함유하였다. 화합물 요건은 187 L/ha의 비율로 12 mL의 적용 부피에 기초한다. 분무 용액을 평균 식물 수관 높이보다 18 인치 (43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 평방 미터 (㎡)의 적용 면적 상에 187 L/ha를 전달하도록 조정된 8002E 노즐이 설치된 오버헤드 만델 트랙 분무기로 식물 물질에 적용하였다. 대조군 식물은 용매 블랭크를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리 식물 및 대조군 식물을 상기한 온실에 두고 하부-관개로 물을 대어 시험 화합물이 씻겨 나가는 것을 방지하였다. 대략 3주 후에, 미처리 식물과 비교하여 시험 식물의 상태를 육안으로 관찰하고, 0 내지 100%의 등급 (여기서, 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 사멸에 해당함)으로 기록하였다.
문헌 [J. Berkson in Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953)] 및 [D. Finney in "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952)]에 개시된 바와 같이 잘 정립된 프로비트 분석을 적용함으로써, 또는 평균 데이터를 플롯팅하고 로그 곡선을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)®을 사용하여 용량 반응이 나타나는 데이터 부분으로 곡선 맞춤함으로써, 상기 데이터를 사용하여 GR50 및 GR90 값 (표적 식물의, 각각 50% 또는 90%를 사멸시키거나 방제하는데 필요한 제초제의 유효 용량에 상응하는 성장 감소율로서 정의됨)을 계산할 수 있다.
사용된 적용량 및 비율의 일부, 시험 식물 종, 및 결과가 표 6에 제공된다.
<표 6>
Figure pct00234
Figure pct00235
실시예 73. 이앙답 벼에 대하여 수중 살포된 제초 활성의 평가
목적하는 시험 식물 종의 잡초 종자 또는 작은 견과를, 비-멸균 광물질 토양 (28% 세사, 18% 점토, 및 54% 모래, 약 7.3 내지 7.8의 pH 및 약 1.0%의 유기물질 함량)과 물을 100 킬로그램 (kg)의 토양 대 19 리터 (L)의 물의 비율로 혼합하여 제조한 담수토 (진흙)에 파종하였다. 제조한 진흙을 86.59 ㎠의 표면적을 갖는 480 mL 용량의 비-천공 플라스틱 포트에 250 mL의 분취량으로 분배하였고, 이때 각각의 포트에서 2.5 내지 3 cm의 공간부분을 남겨 두었다.
벼 종자는 플라스틱 플러그 트레이(plug tray)에, 전형적으로 6.0 내지 6.8의 pH 및 약 30%의 유기물질 함량을 갖는 썬 그로 메트로믹스 306 파종 혼합물로 파종하였다. 2엽기 또는 3엽기의 성장기에 있는 유식물을 제초제 적용 4일 전에 표면적이 86.59 ㎠인 960 mL 용량의 비-천공 플라스틱 포트에 함유된 진흙 650 mL에 이앙하였다.
포트의 2.5 내지 3 cm 공간부분을 물로 충전함으로써 답(paddy)을 구성하였다. 양호한 발아 및 건강한 식물의 보장을 필요로 할 때는, 살진균 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다. 식물을 낮 동안에는 약 29℃, 또한 밤 동안에는 26℃로 유지되는 대략 14시간의 광주기를 갖는 온실에서 4-14일 동안 성장시켰다. 양분은 컵 당 2 그램 (g)으로 오스모코트(Osmocote) (17:6:10, 질소:인:칼륨 (N:P:K) + 미량 양분)로서 첨가하였다. 물을 규칙적으로 첨가하여 답이 침수되도록 유지하고, 필요에 따라 보충 조명을 오버헤드 금속 할라이드 1000-와트 램프로 제공하였다. 식물이 진성 2엽기 또는 3엽기에 도달하였을 때 이들을 시험에 사용하였다.
처리는 화합물 45, 34 및 66으로 이루어졌다. 기술 등급의 화합물에 대하여, 칭량된 양 (시험하고자 하는 최고 적용량에 의해 결정됨)을 각각 120 mL 용량의 유리 바이알에 넣고, 아세톤 20 mL에 용해시켜 농축된 모액을 수득하였다. 시험 화합물이 쉽게 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온 및/또는 초음파 처리하였다. 수득된 농축 모액을 2.5% 아그리-덱스 작물 오일 농축물 (v/v)을 함유하는 수성 혼합물 20 mL로 희석시켰다. 적절한 양의 모액을 답의 수층에 주입함으로써 적용이 이루어졌다. 대조군 식물은 용매 블랭크로 동일한 방식으로 처리하였다. 모든 처리 식물 물질은 동일한 농도의 아세톤 및 작물 오일 농축물을 주입받았다.
처리 식물 및 대조군 식물을 상기한 온실에 두고, 필요에 따라 물을 첨가하여 답이 침수되도록 유지하였다. 대략 3주 후에, 미처리 식물과 비교하여 시험 식물의 상태를 육안으로 관찰하고, 0 내지 100%의 등급 (여기서, 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 사멸에 해당함)으로 기록하였다.
문헌 [J. Berkson in Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953)] 및 [D. Finney in "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952)]에 개시된 바와 같이 잘 정립된 프로비트 분석을 적용함으로써, 또는 평균 데이터를 플롯팅하고 로그 곡선을 마이크로소프트 엑셀®을 사용하여 용량 반응이 나타나는 데이터 부분으로 곡선 맞춤함으로써, 상기 데이터를 사용하여 GR50 및 GR90 값 (표적 식물의, 각각 50% 또는 90%를 사멸시키거나 방제하는데 필요한 제초제의 유효 용량에 상응하는 성장 감소율로서 정의됨)을 계산할 수 있다.
시험 화합물 중 일부, 사용된 적용량, 시험 식물 종 및 결과가 표 7 및 8에 제공된다.
<표 7>
Figure pct00236
Figure pct00237
<표 8>
Figure pct00238

Claims (26)

  1. 하기 화학식 A의 화합물, 또는 화학식 A의 카르복실산 기와 관련하여 그의 농업상 허용되는 유도체.
    Figure pct00239

    식 중,
    Q는 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, SR3, 또는 NR1R2를 나타내고;
    X는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    Y는 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로시클로알킬 또는 Ar을 나타내고;
    Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C3-C7 할로시클로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CR4NOR3, -NH2, -NR3R4, -NR4OR3, -NR4SO2R3, -NR4C(O)R3, -NR4C(O)OR3, -NR4C(O)NR3R4 또는 -NCR4NR3R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 피리딘을 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 아실을 나타내고;
    R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
    R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 SR3 또는 NR1R2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 C1-C4 알콕시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 메톡시인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 H 또는 F인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 Ar인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar이 다른 치환기를 갖거나 갖지 않는 파라-치환된 페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 파라-치환된 페닐이 다른 치환기를 갖지 않는 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 파라-치환된 페닐이 1개 또는 2개의 다른 치환기를 갖는 것인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 파라-치환된 페닐이 3개 또는 4개의 다른 치환기를 갖는 것인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, 다른 치환기가 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1 -6 알콕시인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    a. Q가 메톡시이고,
    b. X가 H 또는 F이고,
    c. Y가 다른 치환기를 갖거나 갖지 않는 파라-치환된 페닐이고,
    d. R1 및 R2가 독립적으로 H를 나타내는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 A의 화합물, 또는 화학식 A의 카르복실산 잔기와 관련하여 그의 C1-C6 알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    인 화합물.
  16. 제초 유효량의 제1항의 화합물 및 농업상 허용되는 아주반트(adjuvant) 또는 담체를 포함하는 제초 조성물.
  17. 식물개체군 또는 식물개체군이 있는 장소를 제초 유효량의 제1항의 화합물과 접촉시키거나, 또는 식물개체군의 출현을 방지하기 위해 토양 또는 용수에 제초 유효량의 제1항의 화합물을 적용하는 것을 포함하는, 원치않는 식물개체군의 방제 방법.
  18. 하기 화학식 II의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 C1-C12 에스테르.
    Figure pct00251

    식 중,
    Q는 H 또는 I를 나타내고;
    Y는 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서,
    Figure pct00252

    인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 C1-C6 알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르인 화합물.
  21. 하기 화학식 III의 화합물.
    Figure pct00253

    식 중,
    n은 1 또는 2이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R9와 R10이 함께 1 내지 4개의 메틸기로 임의로 치환된 에틸렌 (-CH2CH2-) 또는 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 가교를 나타낸다.
  22. 제21항에 있어서,
    Figure pct00254

    인 화합물.
  23. 하기 화학식 IV의 화합물.
    Figure pct00255

    식 중,
    W는 Br 또는 NH2를 나타내고;
    Z는 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 Br을 나타내고;
    R11은 H 또는 -CHF2를 나타낸다.
  24. 제23항에 있어서,
    Figure pct00256

    인 화합물.
  25. 하기 화학식 V의 화합물 및 피콜린산의 카르복실산 기의 C1-C12 에스테르.
    Figure pct00257

    식 중,
    Ar은 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  26. 제25항에 있어서,
    Figure pct00258

    인 화합물.
KR1020147002031A 2011-06-30 2012-06-29 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 및 그의 제초제로서의 용도 KR102108222B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161502888P 2011-06-30 2011-06-30
US61/502,888 2011-06-30
PCT/US2012/044970 WO2013003740A1 (en) 2011-06-30 2012-06-29 3-alkoxy, thioalkyl and amino-4-amino-6-(substituted)picolinates and their use as herbicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140040251A true KR20140040251A (ko) 2014-04-02
KR102108222B1 KR102108222B1 (ko) 2020-05-08

Family

ID=47391234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147002031A KR102108222B1 (ko) 2011-06-30 2012-06-29 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 및 그의 제초제로서의 용도

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8754229B2 (ko)
EP (1) EP2725903B1 (ko)
JP (2) JP6147252B2 (ko)
KR (1) KR102108222B1 (ko)
CN (1) CN103763923B (ko)
AR (1) AR086819A1 (ko)
AU (1) AU2012275201B2 (ko)
BR (1) BR102012016297A8 (ko)
CA (1) CA2839627C (ko)
CL (1) CL2013003714A1 (ko)
CO (1) CO6852094A2 (ko)
EA (1) EA028844B1 (ko)
ES (1) ES2795438T3 (ko)
MX (1) MX2013015322A (ko)
PT (1) PT2725903T (ko)
UA (1) UA113412C2 (ko)
WO (1) WO2013003740A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2861872C (en) * 2011-12-30 2020-09-15 Jossian Oppenheimer Methods of isolating (4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenyl)boronates and methods of using the same
PL2967057T3 (pl) * 2013-03-15 2019-05-31 Dow Agrosciences Llc Nowe karboksylany 4-aminopirydyny i 6-aminopirymidyny jako herbicydy
MY184855A (en) * 2013-03-15 2021-04-27 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
US9113629B2 (en) * 2013-03-15 2015-08-25 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
US9637505B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
JP5663710B1 (ja) * 2013-03-18 2015-02-04 オリンパスメディカルシステムズ株式会社 処置具
MX2016002923A (es) 2013-09-05 2017-01-19 Dow Agrosciences Llc Metodos para producir arenos borilados.
TW201625354A (zh) 2014-06-16 2016-07-16 陶氏農業科學公司 用於製備氧硼基化芳烴之方法
TWI689251B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與合成生長素除草劑及/或生長素轉運抑制劑的協同性雜草控制
TWI694770B (zh) 2014-09-15 2020-06-01 美商陶氏農業科學公司 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物（二）
TWI685302B (zh) 2014-09-15 2020-02-21 美商陶氏農業科學公司 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物
TWI689252B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與乙醯乳酸合成酶（ａｌｓ）抑制劑的協同性雜草控制
EP3193607A4 (en) 2014-09-15 2018-05-02 Dow AgroSciences LLC Synergistic weed control from applications of pyridine carboxylic acid herbicides and photosystem ii inhibitors
GB201604969D0 (en) * 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2017162522A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Syngenta Participations Ag Herbicides
CA3028949C (en) 2016-06-27 2020-10-27 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyridine-based compound including isoxazoline ring and use thereof as herbicide
WO2021199799A1 (ja) 2020-03-31 2021-10-07 大日本印刷株式会社 真空成形用化粧シート、化粧材の製造方法、化粧材
CN115057845B (zh) * 2022-06-14 2024-05-03 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种阿贝西利的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010540652A (ja) * 2007-10-02 2010-12-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−置換−６−アミノ−５−アルキル、アルケニル又はアルキニル−４−ピリミジンカルボン酸及び６−置換−４−アミノ−３−アルキル、アルケニル又はアルキニルピコリン酸並びに除草剤としてのそれらの使用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ192948A (en) 1979-03-09 1982-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Preparation of beta-trifuloromethyl-pyridine derivatives directly from beta-picoline
EP0249707B1 (en) * 1986-06-14 1992-03-11 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivatives and herbicidal compositions
US5571775A (en) 1994-07-11 1996-11-05 Dowelanco N-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-sulfonamide herbicides
ES2279817T3 (es) * 2000-01-14 2007-09-01 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinatos y su uso como herbicidas.
US6297197B1 (en) 2000-01-14 2001-10-02 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinates and their use as herbicides
AR037228A1 (es) * 2001-07-30 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada
DE10211597A1 (de) * 2002-03-15 2003-10-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ringverbindungen
UA82358C2 (uk) 2003-04-02 2008-04-10 Дау Агросайенсиз Ллс 6-алкіл або алкеніл-4-амінопіколінати гербіцидна композиція, спосіб боротьби з небажаною рослинністю
UA81177C2 (uk) 2003-08-04 2007-12-10 Дау Агросайєнсіз Ллс 6-(1,1-дифторалкіл)-4-амінопіколінати та їх використання як гербіцидів
US20050176767A1 (en) 2003-10-30 2005-08-11 Laval Chan Chun Kong Pyridine carboxamide and methods for inhibiting HIV integrase
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
WO2006062979A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 E.I. Dupont De Nemours And Company Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives
WO2006112828A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Scios, Inc. Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
WO2007020936A1 (ja) 2005-08-17 2007-02-22 Daiichi Sankyo Company, Limited 抗真菌作用二環性複素環化合物
BR122015016965B8 (pt) * 2006-01-13 2022-06-28 Dow Agrosciences Llc 6-(aril polissubstituído)-4-aminopicolinatos, composição herbicida, e método para controle de vegetação indesejável
AU2007204887B2 (en) 2006-01-13 2011-06-23 Corteva Agriscience Llc 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides
JP2007204458A (ja) 2006-02-06 2007-08-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌作用三環性複素環化合物
BRPI0816075A2 (pt) 2007-08-30 2015-02-24 Dow Agrosciences Llc 2-(fenil substituído)-6-amino-5-alcóxi, tioalcóxi e aminoalquil-4-pirimidinacarboxilatos e seus usos como herbicidas
US8252938B2 (en) 2009-06-08 2012-08-28 Dow Agrosciences, Llc. Process for the preparation of 6-(aryl)-4-aminopicolinates
US8598086B2 (en) 2009-06-08 2013-12-03 Dow Agrosciences, Llc. 3-halo-(arly)-4-iminotetrahydropicolinates and their use as herbicides
TWI537252B (zh) * 2011-01-25 2016-06-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010540652A (ja) * 2007-10-02 2010-12-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−置換−６−アミノ−５−アルキル、アルケニル又はアルキニル−４−ピリミジンカルボン酸及び６−置換−４−アミノ−３−アルキル、アルケニル又はアルキニルピコリン酸並びに除草剤としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
JP6334025B2 (ja) 2018-05-30
JP6147252B2 (ja) 2017-06-14
EA201490134A1 (ru) 2014-11-28
AU2012275201B2 (en) 2016-05-12
EP2725903B1 (en) 2020-04-15
WO2013003740A1 (en) 2013-01-03
BR102012016297A2 (pt) 2013-07-02
CO6852094A2 (es) 2014-01-30
MX2013015322A (es) 2014-01-31
EP2725903A1 (en) 2014-05-07
EA028844B1 (ru) 2018-01-31
ES2795438T3 (es) 2020-11-23
UA113412C2 (xx) 2017-01-25
US20150133301A1 (en) 2015-05-14
BR102012016297A8 (pt) 2018-07-31
CN103763923B (zh) 2016-08-17
PT2725903T (pt) 2020-06-30
CL2013003714A1 (es) 2014-10-10
CA2839627C (en) 2021-01-19
KR102108222B1 (ko) 2020-05-08
AR086819A1 (es) 2014-01-22
CN103763923A (zh) 2014-04-30
AU2012275201A1 (en) 2014-02-20
EP2725903A4 (en) 2015-06-24
JP2017141252A (ja) 2017-08-17
US8754229B2 (en) 2014-06-17
US9518018B2 (en) 2016-12-13
US20130005574A1 (en) 2013-01-03
JP2014523432A (ja) 2014-09-11
CA2839627A1 (en) 2013-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102108222B1 (ko) 3-알콕시, 티오알킬 및 아미노-4-아미노-6-(치환)피콜리네이트 및 그의 제초제로서의 용도
RU2556000C2 (ru) 6-амино-2-замещенные-5- винилсилилпиримидин-4-карбоновые кислоты и сложные эфиры и 4-амино-6-замещенные-3-винилсилилпиридин-пиколиновые кислоты и сложные эфиры как гербициды
JP5657383B2 (ja) ２−（置換フェニル）−６−アミノ−５−アルコキシ、チオアルコキシ、およびアミノアルキル−４−ピリミジンカルボキシラート、ならびに除草剤としてのそれらの使用
JP4332589B2 (ja) ２−（多置換アリール）−６−アミノ−５−ハロ−４−ピリミジンカルボン酸および除草剤としてのそれらの使用
JP5941245B2 (ja) ６−（多置換アリール）−４−アミノピコリネートおよび除草剤としてのそれらの使用
ES2391081T3 (es) Ácidos 4-amino-picolínicos sustituidos y su uso como herbicidas
AU2012209287A1 (en) 6-amino-2-substituted-5-vinylsilylpyrimidine-4-carboxylic acids and esters and 4-amino-6-substituted-3-vinylsilylpyridine-2-carboxylic acids and esters as herbicides
US8835409B2 (en) 3-alkenyl-6-halo-4-aminopicolinates and their use as herbicides
UA127518C2 (uk) Гербіциди на основі піридин- та піримідинкарбоксилату та способи їх застосування
JP5650205B2 (ja) ３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネート及び除草剤としてのその使用
MX2008006617A (en) 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right