KR20140102749A - 식물 생장 조절 화합물로서의 스트리고락탐 유도체 - Google Patents

식물 생장 조절 화합물로서의 스트리고락탐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

식물 생장 조절 화합물로서의 스트리고락탐 유도체{STRIGOLACTAM DERIVATIVES AS PLANT GROWTH REGULATING COMPOUNDS}
본 발명은 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
스트리고락톤 유도체는 식물 생장 조절 및 종자 발아 특성을 갖는 식물호르몬이며, 이는 예를 들어 WO 제2009/138655호, WO 제2010/125065호, WO 제05/077177호, WO 제06/098626호, 및 문헌[Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p.93-117]에 기술되어 있다. 합성 유사체인 GR24와 같은 스트리고락톤 유도체는 오로반쉬 종(Orobanche species)과 같은 기생성 잡초의 발아에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 오로반쉬 종자의 발아에 대한 시험은 스트리고락톤 유사체를 확인하는데 유용한 시험이라는 것이 당업계에 잘 정립되어 있다(예를 들어, 문헌[Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) p.1095]; 및 [Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), p.3413] 참조).
놀랍게도 이제 특정 스트리고락탐 유도체가 스트리고락톤과 유사한 특성을 가지는 것이 발견되었다. 또한, 상기 스트리고락톤은 작물 강화 특성도 가지는 것으로 발견되었다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드가 제공되며,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중,
W는 O 또는 S이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 하이드록실, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고;
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클릴 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고;
R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며;
A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C-Xn, C-(Xn)C-(Xn), O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 결합이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
A4는 C-Xn 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이되, 여기서, X는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며;
A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-X, 질소 또는 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
A1 및 A2, A2 및 A3, A3 및 A4, A4 및 A5, A5 및 A6, A6 및 A1은 서로 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 독립적으로 결합되어 있되, 단 A1 내지 A6은 방향족 고리가 아니며;
n은 1 또는 2이고;
X는 수소, 할로겐, 시아노, 아민, 니트로, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R11로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭이며;
R11은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물은 상이한 기하학적 이성질체 또는 광학 이성질체(부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체) 또는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 이성질체 및 호변 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물, 뿐만 아니라 중수소화된 화합물과 같은 동위원소 형태를 포괄한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염, N-옥사이드, 및 준금속(metalloidic) 착물을 포괄한다.
단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 알콕시, 알콕시-카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐)의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 neo-펜틸이 있다. 알킬기는 바람직하게 C1 내지 C6 알킬기, 더 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 바람직하게는 C1-C3 알킬기이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
할로알킬기(단독으로 또는 더 큰 기, 예를 들어 할로알콕시 또는 할로알킬티오의 일부로서)는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2가 있다.
하이드록시알킬기는 1개 이상의 하이드록실기로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3이 있다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭일 수 있는 고리 시스템을 말한다. 이와 같은 고리의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐을 포함한다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
달리 나타내지 않는 한, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서의, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며 바람직하게는 탄소 원자를 2개 내지 6개, 바람직하게는 2개 내지 4개, 더 바람직하게는 2개 내지 3개 함유할 수 있고, 경우에 따라 ( E )-배열 또는 ( Z )-배열 중 하나로 존재할 수 있다. 예로는 비닐, 알릴 및 프로파르길을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있으며, 1개 이상의 C1-C6알킬기로 선택적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 단일 고리 또는 2개 이상 융합된 고리로 이루어진 방향족 고리 시스템을 말한다. 바람직하게 단일 고리는 3개까지, 바이사이클릭 시스템이 4개까지의 헤테로원자를 함유할 것이며, 상기 헤테로원자는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 것이다. 이와 같은 기의 예로는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로아릴, 포화 유사체와 추가로 이의 불포화 또는 부분적 불포화 유사체, 예를 들어 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티오페닐, 9H-플루오레닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-디옥세피닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 4,5-디하이드로-이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 모르폴리닐을 포함하는 것으로 정의된다. 뿐만 아니라, 용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 및 수소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상, 바람직하게는 헤테로원자 1개 내지 4개를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리(예를 들어, 옥시란 또는 티에탄)인 것으로 정의되는 "헤테로사이클로알킬"을 포함하는 것으로 정의된다.
W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, A1, A2, A3, A4, A5, A6 및 X의 바람직한 값은 어떠한 조합으로든, 하기 제시되는 바와 같다.
W는 바람직하게 산소이다.
R2는 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R2는 수소이다.
R3은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R3은 수소이다.
R4는 바람직하게 수소, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R4는 수소 또는 하이드록실이다.
R5는 바람직하게 수소, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R5는 수소 또는 하이드록실이다.
R6은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R6은 메틸이다.
R7은 바람직하게 수소, 메틸, 메톡시, 염소 또는 에틸이고; 가장 바람직하게 R7은 수소이다.
R8은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R8은 수소이다.
R1은 바람직하게 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이다. 더 바람직하게 R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않는 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 벤질 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이다. 가장 바람직하게 R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 아세테이트 또는 메톡시카르보닐이다.
R10은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬이고, 가장 바람직하게 R10은 수소, 시아노, 니트로, 클로라이드, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게 A1, A2, A3 및 A4는 C-Xn(여기서, n은 1 또는 2임)이다.
바람직하게 A5 및 A6은 독립적으로 C-X 또는 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C이고; 가장 바람직하게 A5 및 A6은 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C이다.
하나의 구체예에서, A1 내지 A6은 카르보닐 고리이다. 추가의 구체예에서, A1 내지 A6은 6원 카르보닐 고리이다.
바람직하게 X는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 하이드록실, 메틸하이드록실, 메톡시 또는 메틸아세테이트이다.
바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드이며,
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식 중,
W는 O 또는 S이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이고;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며;
R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C-Xn, C-(Xn)C-(Xn), O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 결합이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있며;
A4는 C-Xn 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-X, 질소 또는 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며;
A1 및 A2, A2 및 A3, A3 및 A4, A4 및 A5, A5 및 A6, A6 및 A1은 서로 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 독립적으로 결합되어 있되, 단 A1 내지 A6은 방향족 고리가 아니고;
n은 1 또는 2이며;
X는 수소, 할로겐, 시아노, 아민, 니트로, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R11로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭이고;
R11은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이다.
A1, A2, A3, A4, A5, A6, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 W에 대해 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 상응하는 치환체에 대해 제시된 바람직한 것과 동일하다.
이하 표 1은, W가 O이고, R2가 H이며, R3이 H이고, R6이 메틸이며, R7이 H이고, R8이 H이며, A1, A2, A3, A4, A5, A6, R1, R4 및 R5는 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예들을 포함한다.
[표 1]
[화학식 I]
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
이하 표 2는, W가 O이고, R2가 H이며, R3은 H이고, R8은 H이며, A1, A2, A3, A4, R1, R4 및 R5는 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 예들을 포함한다.
[표 2]
[화학식 II]
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 자체적으로 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진제로서 사용될 수 있지만, 이는 일반적으로 제형 애주번트, 예를 들어 운반체, 용매 및 표면 활성제(surface-active agent; SFA)를 사용하여 식물 생장 조절 또는 종자 발아 촉진 조성물로 제형화된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 조성물은 또한 즉시 사용가능한 조성물로 제조될 수 있지만, 사용 전에 희석하는 농축물의 형태일 수 있다. 최종 희석물은 통상적으로 물을 사용하여 제조되지만, 물 대신, 또는 물에 추가적으로, 예를 들어 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
본 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 0.1중량% 내지 99중량%, 특히 0.1중량% 내지 95중량%, 그리고 제형 애주번트 1중량% 내지 99.9중량%(바람직하게 표면활성 물질을 0중량% 내지 25중량% 포함함)를 포함한다.
본 조성물은 수많은 제형 유형으로부터 선택될 수 있으며, 다수의 제형 유형이 문헌[Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]으로부터 알려져 있다. 이들은 분제(DP), 수용제(SP), 입상 수용제(SG), 입상 수화제(WG), 수화제(WP), 입제(GR)(완효성 또는 속효성), 액제(SL), 오일제(OL), 극미량액(UL), 유제(EC), 분산성 액제(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유 중수(EO) 둘 다 포함함), 미탁제(ME), 액상 수화제(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁제(CS) 및 종자 처리 제형을 포함한다. 임의의 경우에 선택된 제형 유형은 예상되는 특정 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 좌우될 것이다.
분제(DP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제(예를 들어, 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 키젤구르, 백악, 규조토, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘, 황, 석회, 곡분, 활석 및 기타 다른 유기 및 무기 고체 운반체)와 혼합하고 상기 혼합물을 기계적으로 미세 분말로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
수용제(SP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 수용성 무기 염(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 1종 이상의 수용성 유기 고체(예를 들어, 다당류) 및 선택적으로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 분산제 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 수분산성/수용성을 개선시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수용제(SG)를 형성할 수 있다.
수화제(WP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제 또는 운반체, 1종 이상의 습윤제, 바람직하게는 1종 이상의 분산제, 선택적으로 1종 이상의 현탁제와 혼합하여 액체 내 분산을 용이하게 함으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수화제(WG)를 형성할 수 있다.
입제(GR)는 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 분말상 고체 희석제 또는 운반체의 혼합물을 과립화함으로써, 또는 다공성 입상 물질(예를 들어, 부석, 애타풀자이트 점토, 풀러토, 키젤구르, 규조토 또는 분쇄 옥수수대)에 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 흡수시켜 사전형성된 블랭크 입제로부터 형성하거나, 또는 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 경질의 코어 물질(예를 들어, 모래, 규산염, 무기 탄산염, 황산염 또는 인산염) 상에 흡착시키고, 필요하다면 이를 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는데 보통 사용되는 제제로는 용매(예를 들어, 지방족 및 방향족 석유 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 1종 이상의 기타 다른 첨가제가 또한 입제 중에 포함될 수 있다(예를 들어, 유화제, 습윤제 또는 분산제).
분산성 액제(DC)는 화학식 I의 화합물을 물 또는 유기 용매, 예를 들어 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액은 (예를 들어, 물 희석을 개선시키거나 또는 분무 탱크에서 결정화를 방지하기 위하여) 표면 활성제를 함유할 수 있다.
유제(EC) 또는 수중유 에멀젼(EW)은 유기 용매(선택적으로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유함) 중에 화학식 I의 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. EC에서의 사용에 적당한 유기 용매로는 방향족 탄화수소(예를 들어, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200에 의해 예시되는 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌; SOLVESSO 는 등록상표임), 케톤(예를 들어, 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알코올(예를 들어, 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸아미드(예를 들어, C8-C10 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 물에 첨가시 자발적으로 유화하여, 적절한 장비를 통해 분무 적용을 가능하게 하는 충분한 안정성을 가지는 에멀젼을 생성할 수 있다.
EW의 제조는 액체(실온에서 액체가 아닌 경우, 적당한 온도, 통상적으로는 70℃ 미만에서 용융될 수 있음)로서 또는 용액(적절한 용매 중에 상기 화합물을 용해시킴으로써)으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 그 다음 생성된 액체 또는 용액을 1종 이상의 SFA를 함유하는 물 중에 고전단하에서 유화시켜 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다. EW에서의 사용에 적당한 용매로는 식물성 오일, 염소화 탄화수소(예를 들어, 클로로벤젠), 방향족 용매(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수용성이 낮은 기타 다른 적절한 유기 용매를 포함한다.
미탁제(ME)는 물을 1종 이상의 용매와 1종 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 제형을 자발적으로 생성함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 초기에 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에서의 사용에 적당한 용매로는 EC 또는 EW에서의 사용에 대하여 앞서 기술한 것들을 포함한다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템(어떤 시스템이 존재하는 지는 전도도 측정에 의해 결정될 수 있음)일 수 있고, 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 살충제를 혼합하는데 적당할 수 있다. ME는 미탁제로서 남거나 또는 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하여 물로 희석하는데 적당하다.
액상 수화제(SC)는 화학식 I의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁물을 포함할 수 있다. SC는 적당한 매질 중에, 선택적으로 1종 이상의 분산제와 함께 화학식 1의 고체 화합물을 볼 밀링 또는 비드 밀링하여 화합물의 미세 입자 현탁물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 1종 이상의 습윤제가 조성물에 포함될 수 있고, 현탁제가 포함되어 입자가 침전하는 속도를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 건식 밀링하고 앞서 기술한 제제를 함유하는 물에 첨가하여 원하는 최종 생성물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 화학식 I의 화합물과 적당한 추진제(예를 들어, n-부탄)를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 적당한 매질(예를 들어, 물 또는 n-프로판올과 같은 수혼화성 액체) 중에 용해 또는 분산되어 비가압 수동 분무 펌프에서의 사용을 위한 조성물을 제공할 수 있다.
캡슐 현탁제(CS)는 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 EW 제형의 제조와 유사하지만 추가적인 중합 단계가 있는 방식으로 제조될 수 있으며, 각각의 오일 액적은 중합체 쉘에 의해 캡슐화되고 화학식 I의 화합물과 선택적으로는 이에 대한 운반체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 쉘은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션 과정에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 화학식 I의 화합물의 방출 조절을 제공할 수 있으며 상기 조성물은 종자 처리에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스로 제형화되어 화합물의 완효성 방출 조절을 제공할 수 있다.
본 조성물은 예를 들어 표면 상에서의 습윤, 정체 또는 분포; 처리된 표면 상에서의 비에 대한 저항성; 또는 화학식 I의 화합물의 흡수성 또는 이동성을 개선시킴으로써 조성물의 생물학적 성능을 개선시키기 위한 첨가제를 1종 이상 포함할 수 있다. 이와 같은 첨가제로는 표면 활성제(SFA), 오일, 예를 들어 임의의 미네랄 오일 또는 천연 식물 오일(예를 들어, 대두 및 유채씨 오일)을 주성분으로 하는 살포 첨가제, 그리고 이러한 첨가제와 기타 다른 생체능 강화 애주번트(bio-enhancing adjuvant)(화학식 I의 화합물의 작용을 돕거나 변경할 수 있는 성분)의 배합물을 포함한다.
습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 SFA일 수 있다.
양이온성 유형의 적당한 SFA로는 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다.
적당한 음이온성 SFA로는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 설포네이트화 방향족 화합물의 염(예를 들어, 소듐 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 소듐 디-이소프로필나프탈렌 설포네이트 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-설페이트), 에테르 카르복실레이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-카르복실레이트), 포스페이트 에스테르(1종 이상의 지방 알코올 및 인산(주로 모노-에스테르) 또는 오산화인(주로 디-에스테르)간의 반응, 예를 들어 라우릴 알코올과 테트라인산간의 반응으로부터의 생성물; 추가적으로 이들 생성물은 에톡실화될 수 있음), 설포석신아메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트를 포함한다.
양쪽성 유형의 적당한 SFA로는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트를 포함한다.
비이온성 유형의 적당한 SFA로는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이의 혼합물과 지방 알코올(예를 들어, 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬페놀(예를 들어, 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)과의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드를 포함함); 알카놀아미드; 단순 에스테르(예를 들어, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴을 포함한다.
적당한 현탁제로는 친수성 콜로이드(예를 들어, 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카복시메틸셀룰로오스) 및 팽윤성 점토(예를 들어, 벤토나이트 또는 애타풀자이트)를 포함한다.
본 발명은 또한 서식지(locus)내 식물의 생장을 조절하는 방법을 추가로 제공하는데, 이 방법은 본 발명에 따르는 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법을 제공한다.
적용은 일반적으로 조성물을 분무함으로써, 통상적으로는 면적이 큰 경우 분무기가 장착되어 있는 트랙터에 의해 분무함으로써 수행되지만, 기타 다른 방법, 예를 들어 살분법(분말의 경우), 점적법 또는 관주법(drench)이 또한 사용될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 식재 전 또는 식재 때에 고랑에 또는 종자에 직접 적용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물은 식물, 식물의 일부, 식물 기관, 식물 번식 물질 또는 이를 둘러싸고 있는 지역에 적용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 발아를 촉진하고/촉진하거나 식물 생장을 조절하기에 효과적인 양으로 식물 번식 물질에 본 발명의 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물 번식 물질을 처리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물로 처리된 식물 번식 물질에 관한 것이다. 바람직하게, 식물 번식 물질은 종자이다. 바람직하게, 상기 식물 번식 물질은 종자이다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 종자 식물은 브라시카(brassica) 속으로부터 선택된다. 이와 같은 구체예에서 종자는 브라시카 속으로부터 선택된다. 브라시카의 통상적인 종류로는 양배추, 꽃양배추, 브로콜리 및 방울 양배추를 포함한다.
용어 "식물 번식 물질"은 종자와 같은, 식물의 모든 발아 부분을 나타내는 것으로, 이는 종자 및 식물 생장 관련 식물 물질, 예를 들어 꺾꽂이 순(cutting) 및 괴경의 증식에 사용될 수 있다. 특히, 종자, 뿌리, 열매, 괴경, 구근, 및 근경이 언급될 수 있다.
활성 성분을 식물 번식 물질, 특히 종자에 적용하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 번식 물질의 분의, 코팅, 펠렛팅 및 침지 적용 방법을 포함한다. 상기 처리는 종자의 수확과 종자의 파종간의 임의의 때나 또는 파종 과정 중에 종자에 적용될 수 있다. 종자는 또한 상기 처리 전 또는 후에 전처리될 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 시간이 경과함에 따라 화합물이 방출되도록 하는 방출 조절 코팅 또는 기술과 함께 선택적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있다. 적당하게, 조성물이 농작물의 생장을 조절하는데 사용되는 경우, 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있지만, 바람직하게는 작물의 발아 후 적용될 수 있다. 조성물이 종자의 발아를 촉진하는데 사용하는 경우, 발아 전 적용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적용율은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있으며, 토양의 특성, 적용 방법(발아 전 또는 발아 후; 종자 분의; 종자 고랑에 적용; 경작지 적용이 아닌 경우 등), 농작물, 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시기 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우될 수 있다. 엽면 또는 관주 적용의 경우, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 1 g/ha 내지 2000 g/ha, 특히 5 g/ha 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다. 종자 처리의 경우, 적용율은 일반적으로 종자 100 kg 당 0.0005 g 내지 150 g 사이이다.
본 발명에 따르는 조성물이 사용될 수 있는 식물로는 작물, 예를 들어 곡물(예를 들어, 밀, 보리, 호밀, 귀리); 비트(예를 들어, 사탕무 또는 사료용 무(fodder beet)); 과일(예를 들어, 이과류, 핵과류 또는 연실류(soft fruit), 예를 들어 사과, 배, 자두, 복숭아, 아몬드, 체리, 딸기, 라스베리 또는 블랙베리); 콩과 식물(예를 들어, 콩(bean), 편두, 완두 또는 대두); 유지 식물(예를 들어, 평지, 머스타드, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 피마자, 코코아 또는 땅콩); 오이 식물(예를 들어, 호박, 오이 또는 멜론); 섬유 식물(예를 들어, 목화, 아마, 대마 또는 황마); 감귤류(예를 들어, 오렌지, 레몬, 자몽 또는 만다린귤); 채소류(예를 들어, 시금치, 상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 조롱박 또는 파프리카); 녹나무과(예를 들어, 아보카도, 계피 또는 장뇌); 옥수수; 쌀; 담배; 견과류; 커피; 사탕수수; 차; 포도 나무; 홉; 두리안; 바나나; 천연 고무 식물; 잔디 또는 관상용 식물(예를 들어, 꽃, 관목, 활엽수 또는 상록수 예를 들어 침엽수)를 포함한다. 상기 목록이 어떤 제한을 나타내는 것은 아니다.
본 발명은 또한 비 농작물의 생장을 조절하거나, 종자의 발아를 촉진하는데, 예를 들어, 발아가 동시에 일어나게 함으로써 잡초 방제를 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전자 조작에 의해 변형된 작물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명은 제초제 또는 제초제 군(예를 들어, ALS-억제제, GS-억제제, EPSPS-억제제, PPO-억제제, ACCase-억제제 및 HPPD-억제제)에 대해 내성을 나타내게 한 작물과 함께 사용될 수 있다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는 Clearfield® 여름 유채(카놀라(Canola))가 있다. 유전자 조작 방법에 의해 제초제에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는, 예를 들어 글리포세이트-저항성 및 글루포시네이트-저항성 옥수수 변종들(상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink®로서 상업적으로 입수가능함)을 포함한다. 농작물을 HPPD-억제제에 대해 내성을 나타내게 하는 방법은 예를 들어 WO 제0246387호로부터 알려져 있으며, 예를 들어 상기 농작물은 박테리아, 더 구체적으로는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 또는 슈와넬라 콜웰리아나(Shewanella colwelliana)로부터, 또는 식물, 더 구체적으로는 외떡잎 식물, 또는 훨씬 더 구체적으로는 보리, 옥수수, 밀, 쌀, 브라치아리아(Brachiaria), 첸취러스(Chenchrus), 롤리움(Lolium), 페츄카(Festuca), 세타리아(Setaria), 엘레우신(Eleusine), 소검(Sorghum) 또는 아베나(Avena) 종으로부터 유래되는 HPPD-억제제 저항성 HPPD 효소를 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 대해 유전자 이식된 것이다.
작물은 또한 유전자 조작 방법에 의해 해로운 곤충에 대하여 저항성을 나타내게 한 것, 예를 들어 Bt 옥수수(옥수수들명나방에 대하여 저항성), Bt 목화(목화 바구미에 대하여 저항성) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 감자잎벌레에 대하여 저항성)로서 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예로는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 잡종이 있다. Bt 독소는 바실러스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 박테리아에 의해 천연적으로 형성되는 단백질이다. 독소, 또는 이와 같은 독소를 합성할 수 있는 유전자 이식 식물의 예는 EP-A-451,878호, EP-A-374,753호, WO 제93/07278호, WO 제95/34656호, WO 제03/052073호 및 EP-A-427,529호에 기술되어 있다. 살곤충 저항성을 암호화하고 1종 이상의 독소를 발현하는 1종 이상의 유전자를 포함하는 유전자 이식 식물의 예로는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®가 있다. 작물 식물 또는 이의 종자 물질은 제초제에 대한 저항성이면서, 동시에 곤충 먹이에 대한 저항성일 수 있다("스택트(stacked)" 유전자 이식 사건). 예를 들어, 종자는 살곤충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있는 한편, 동시에 글리포세이트에 대하여 내성이 있다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법 또는 유전자 조작에 의해 얻어지는 것으로서 이해되어야 하며, 이른바 품질특성(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 농업에서의 사용을 위한 기타 다른 활성 성분 또는 제품, 예를 들어 살곤충제, 살진균제, 제초제, 식물 생장 조절제, 작물 강화 화합물, 영양소 및 생물학적 물질과 함께 적용될 수 있다. 적당한 혼합 파트너의 예들은 문헌[Pesticide Manual, 15th edition (British Crop Protection Council에 의해 간행됨)]에서 살펴볼 수 있다. 이와 같은 혼합물들은 식물, 식물 번식 물질 또는 식물이 생장하는 서식지에 동시에(예를 들어, 예비 제형화된 혼합물 또는 탱크 믹스로서) 또는 적당한 시간 간격을 두고 연속적으로 적용될 수 있다. 살충제와 본 발명의 동시 적용은 농부가 농작물에 생성물을 적용하는데 소요되는 시간을 최소화하는 부가의 이점을 가진다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 작물 강화 효과를 가지는 기타 다른 화합물 1종 이상과 함께 적용될 수 있다. 이와 같은 화합물들로는 미량영양소, 당류, 아미노산, 플라보노이드, 퀴닌 및 식물 활성화제/생장 촉진제를 포함한다. 예를 들어, 이와 같은 화합물은 천연 또는 합성 호르몬, 옥신, 브라시노스테로이드, 지베렐린, 아브시스산, 시토키닌, 자스몬산염, 스트리고락톤, 살리실산, 에틸렌, 1-메틸사이클로프로펜, 트리넥사팍-에틸 또는 이의 유도체를 포함한다. 이와 같은 화합물들은 또한 농작물 강화 효과를 가지는 살충제, 예를 들어 스트로빌루린(아족시스트로빈, 피라클로스트로빈을 포함함) 및 네오니코티노이드(티아메톡삼 및 이미다클로프리드를 포함함)를 포함한다.
이러한 본 발명에 따르는 스트리고락탐 유도체는 또한 작물 강화 효과를 나타내는 것으로 발견되었다.
따라서, 본 발명은 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 화학식 I의 화합물을 적용함으로써 농작물의 수확량을 증강 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다.
용어 식물의 "수확량을 증가시킨다"는 식물 생산물의 수확량이 본 발명에 따르는 조합물을 적용하지 않은 것을 제외하고 동일한 조건 하에서 생산된 식물의 동일한 생산물의 수확량에 비하여 측정 가능한 양으로 증가되는 것을 의미한다. 수확량은 약 0.5% 이상, 바람직하게는 1% 이상, 더 바람직하게는 2% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 4% 이상으로 증가되는 것이 바람직하다. 수확량의 증가가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상 또는 약 20% 이상인 것이 훨씬 더 바람직하다.
본 발명에 따르면, ‘작물 강화’란 식물의 생장력 개선, 식물의 품질 개선, 스트레스 요인에 대한 내성 개선 및/또는 투입 요소 사용 효율(input use efficiency) 개선을 의미한다.
본 발명에 따르면, ‘식물의 생장력 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물에서의 동일한 형질과 비교하였을 때 임의의 형질이 양적으로나 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 이와 같은 형질로는 조기 발아 및/또는 발아의 개선, 발생 개선, 더 적은 종자를 사용하는 능력, 뿌리 생장의 증가, 발달 근계 수의 증가, 뿌리 고정능의 증가, 어린싹의 생장력 증가, 분얼 증가, 분얼 강화, 유효 분얼 증가, 식물 지지력의 증가 또는 개선, 식물 도복(쓰러짐) 감소, 초장의 증가 및/또는 개선, 식물 중량(함수 중량 또는 건조 중량)의 증가, 엽신의 확대, 잎의 색이 더 푸르게 됨, 색소 함량의 증가, 광합성능의 증가, 조기 개화, 원추 꽃차례의 연장, 곡물의 조기 성숙, 종자, 과실 또는 꼬투리 크기의 증가, 꼬투리 또는 이삭 수의 증가, 꼬투리 또는 이삭 하나당 종자 수의 증가, 종자 질량의 증가, 종자 충전 개선, 근생엽 사멸률 감소, 노화의 지연, 식물의 생명력 개선, 저장 조직 내 아미노산 수준의 증가 및/또는 필요로 하는 투입 요소들의 감소(예를 들어, 필요로 하는 비료, 물 및/또는 노동력 감소)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 생장력이 개선된 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것 또는 상기 언급된 형질들의 임의의 조합 또는 상기 언급된 형질들 중 2가지 이상의 증가가 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, ‘식물 품질의 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물에서의 동일한 형질과 비교하였을 때 임의의 형질이 양적으로나 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 이와 같은 형질로는 식물의 시각적 외양 개선, 에틸렌의 감소(생성 감소 및/또는 흡수 억제), 수확 물질, 예를 들어 종자, 과실, 잎 또는 채소의 품질 개선(이와 같이 개선된 품질은 수확된 물질의 시각적 외양의 개선으로 나타날 수 있음), 탄수화물 함량의 증가(예를 들어, 당 및/또는 전분 양의 증가, 당산 비율의 개선, 환원당의 감소, 당 전환율의 증가), 단백질 함량의 개선, 오일 함량 및 조성의 개선, 영양학적 가치의 개선, 항영양소 화합물의 감소, 관능적 특성의 개선(예를 들어, 풍미 개선) 및/또는 소비자의 건강상 이점 개선(예를 들어, 비타민 및 항산화물질 수준의 증가), 수확 후 특징들 개선(예를 들어, 유통 기한 및/또는 저장 안정성 향상, 가공의 용이성 증가, 화합물 추출의 용이성 증가), 작물 발달의 균일성 증가(예를 들어, 식물의 발아, 개화 및/또는 결과의 동시화) 및/또는 종자(예를 들어, 다음 농사철에 사용될 종자) 품질의 개선을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 품질이 개선된 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것, 또는 상기 언급된 형질들의 임의의 조합 또는 상기 언급된 형질들 중 2가지 이상의 증가가 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, ‘스트레스 요인에 대한 내성의 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물에서의 동일한 형질과 비교하였을 때 임의의 형질이 양적으로나 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 이와 같은 형질로는 차선의 생장 조건을 야기하는 무생물 스트레스 요인들, 예를 들어 가뭄(예를 들어, 식물 내 수분 함량의 감소, 수분 흡수 잠재성의 결핍 또는 식물에의 수분 공급량 감소로 이어지는 임의의 스트레스), 추위에의 노출, 열에의 노출, 삼투압 스트레스, UV 스트레스, 홍수, (예를 들어, 토양 중) 염도의 증가, 무기물에의 노출 증가, 오존에의 노출, 빛에의 노출량 증가 및/또는 영양소(예를 들어, 질소 및/또는 인 영양소)의 제한된 이용 가능성에 대한 내성 및/또는 저항성의 증가를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 스트레스 요인에 대한 내성이 개선된 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것 또는 상기 언급된 형질들의 임의의 조합 또는 상기 언급된 형질들 중 2가지 이상의 증가가 있을 수 있다. 가뭄과 영양소로 인한 스트레스의 경우, 예를 들어 더 효율적인 수분 및 영양소의 흡수, 사용 또는 보유로 인하여 이와 같은 내성의 개선이 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, ‘투입 요소 사용 효율의 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물의 생장과 비교하여 소정 수준의 투입 요소를 사용하여 식물이 더 효율적으로 생장할 수 있음을 의미한다. 특히, 상기 투입 요소로는 비료(예를 들어, 질소, 인, 칼륨, 미량영양소), 빛 그리고 물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투입 요소 사용 효율이 개선된 식물은 상기 언급된 투입 요소들 중 임의의 것 또는 상기 언급된 투입 요소들 중 2가지 이상의 임의의 조합의 사용 개선이 있을 수 있다.
기타 다른 본 발명의 작물 강화는 초장의 감소 또는 분얼의 감소를 포함하는데, 이는 바이오매스를 줄이고 분얼을 감소시키는 것이 바람직한 경우 작물 또는 조건에 있어서 유리한 특징성이다.
작물 강화는 작물에 적용되는 살충제 또는 기타 다른 화합물의 식물 독성 효과에 대하여 농작물의 독성을 완화하는 것을 포함한다.
상기 작물 강화의 전부 또는 임의의 것은, 예를 들어 식물의 생리학적 상태, 식물의 생장능 및 발달능 및/또는 식물 구조를 개선함으로써 수확량 개선을 가져올 수 있다. 본 발명의 내용에서 ‘수확량’은 (i) (a) 식물 자체에 의해 생산되는 물질의 양이 증가하거나 (b) 식물 물질의 수확능을 개선함으로 인하여 초래될 수 있는 바이오매스 생산량, 곡물 수확량, 전분 함량, 오일 함량 및/또는 단백질 함량의 증가, (ii) 수확된 물질의 조성 개선(예를 들어, 당산 비율 개선, 오일 조성 개선 및 영양학적 가치의 개선, 항영양소 화합물의 감소, 소비자의 건강상 이점 증가) 및/또는 (iii) 작물 수확능의 증가/가속화, 작물의 가공성 개선 및/또는 저장 안정성/유통 기한의 증가를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 농업 식물의 수확량 증가는, 정량적으로 측정할 수 있는 경우, 각각의 식물 생산물의 수확량이 본 발명의 적용 없이 동일한 조건 하에서 생성된 식물의 동일한 생산물의 수확량에 비하여 측정 가능한 양으로 증가되는 것을 의미한다. 본 발명에 따르면, 수확량은 0.5% 이상, 더 바람직하게는 1% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 2% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 4% 이상, 바람직하게는 5% 이상으로 증가되는 것이 바람직하다.
상기 작물 강화의 전부 또는 임의의 것은 또한 토지의 활용도 개선을 가져올 수 있는데, 즉 이전에 경작용으로 사용될 수 없었거나 경작하기에 차선이었던 토지를 이용가능하게 만들 수 있다. 예를 들어, 가뭄 조건에서 증가된 생존 능력을 나타내는 식물들은 강수량이 차선인 지역(예를 들어, 사막의 변두리 또는 심지어 사막 그 자체에 이르기까지의 지역)에서 경작될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 작물 강화는 해충 및/또는 질병 및/또는 무생물성 스트레스로 인한 압박이 실질적으로 존재하지 않을 때 이루어진다. 본 발명의 추가의 양태에 있어서, 식물의 생장력, 스트레스에 대한 내성, 품질 및/또는 수확량 개선은 해충 및/또는 질병으로 인한 압박이 실질적으로 존재하지 않을 때 이루어진다. 예를 들어, 해충 및/또는 질병은, 본 발명의 방법이 동시에 또는 본 발명의 방법 이전에 적용되는 살충제 처리에 의해 방제될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식물의 생장력, 스트레스에 대한 내성, 품질 및/또는 수확량의 개선은 해충 및/또는 질병의 압박이 존재하지 않을 때 이루어진다. 다른 구체예에서, 식물의 생장력, 품질 및/또는 수확량의 개선은 무생물성 스트레스가 실질적으로 존재하지 않거나 전혀 존재하지 않을 때 이루어진다.
본 발명에 따르면, 식물의 수확량, 식물의 생장력, 식물의 품질, 스트레스 요인에 대한 식물의 내성 및/또는 식물 투입 요소 사용 효율을 개선함에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 용도가 제공된다.
작물 강화는 일정 범위의 작물에서 이루어질 수 있다. 적당한 표적 작물로는 특히 곡물, 예를 들어 밀, 보리, 호밀, 귀리, 벼, 옥수수 또는 수수가 있다. 그러나, 바람직하게 농작물은 옥수수, 밀, 벼 또는 대두로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들은 다음과 같은 방법들에 의해 만들어질 수 있다.
반응식 1
Figure pct00019
R이 C1-C6 알킬이고 W가 산소인 화학식 XII의 화합물은, 산, 예를 들어 황산의 존재 하에 메탄올 또는 에탄올 중에서 알코올로 처리함으로써 에스테르화에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, R이 벤질이고, W가 산소인 화학식 XII의 화합물은, 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에 브롬화벤질과의 반응에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 공지된 화합물이거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2A
Figure pct00020
R이 알킬 또는 벤질인 화학식 XI의 화합물은, 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 시약, 예를 들어 트리플산 무수물 또는 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)-5-클로로-2-피리딜아민과의 반응에 의해 화학식 XII의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, A1이 C-(C1-C6 알킬)인 화학식 XI의 화합물은, 유기 금속, 예를 들어 유기 큐프레이트와의 반응 후, 생성된 에놀레이트와 시약, 예를 들어 트리플산 무수물 또는 N,N-비스(트리플루오로메틸 설포닐)-5-클로로-2-피리딜아민의 반응에 의해, A1-A6가 이중 결합인 화합물 XII로부터 제조될 수 있었다. 원하는 유기 큐프레이트는, 상응하는 유기 리튬 또는 유기 마그네슘으로부터 당업자에게 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
R이 알킬인 화학식 IX의 화합물은, 적당한 촉매/리간드 시스템(종종 팔라듐(O) 착물임)의 존재 하에, LG가 이탈기, 예를 들어 OTf인 화학식 XI의 화합물을 화학식 ZC(R4R5)C(R3)CH2(식 중, Z는 보론 또는 주석 유도체임)인 알릴 유도체로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 2B
Figure pct00021
대안적으로, R이 알킬이고 W가 O인 화학식 IXa의 화합물은, 염기, 예를 들어 LDA의 존재 하에, 화학식 MCH2CO2R(식 중, M은 PO(OR’)2 임)인 포스포네이트 또는 화학식 MCH2CO2R(식 중, M은 SiR’3임)인 실란 시약과 케톤의 올레핀화에 의해 화학식 IXa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응들은 당업자에게 WHO 올레핀화 또는 피터슨 올레핀화(Peterson olefination)라고 알려져 있다.
반응식 3
Figure pct00022
화학식 VII의 화합물은, 염화아실, 예를 들어 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민의 합성에 사용되는 시약으로 화학식 IXb의 화합물을 처리한 다음, 염기, 예를 들어 트리에틸아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 염화아실의 형성은 당업자에게 매우 잘 알려져 있으며, 다수의 기타 다른 시약들, 예를 들어 염화티오닐, 염화옥살릴 또는 삼염화인을 사용하여 수행될 수 있었다. 분자 내 케텐 고리 첨가 반응을 통한 가공에 의한 두 번째 반응은 당업자에게 알려져 있다.
대안적으로, 화학식 VII의 화합물은, 염기, 예를 들어 콜리딘의 존재 하에 화학식 IXc의 화합물을 탈수소화제, 예를 들어 트리플산 무수물로 처리하여 케텐 이미늄 중간체를 생성한 후, 분자 내 고리 첨가 반응을 진행시키고 나서, 이때 생성된 이민을 물로 가수 분해에 의해 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 IXb의 화합물은, R이 C1 내지 C6 알킬 또는 벤질인 화학식 IX 또는 IXa의 화합물들을 염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하여 에스테르기를 가수 분해함으로써 제조될 수 있다.
화학식 IXc의 화합물은, 화학식 HN(R)2(식중, R은 사이클릭이 아니고(예를 들어, 메틸임), (R)2는 사이클릭임(예를 들어, 피롤리딘임))인 아민과의 반응에 의해 화학식 IXb의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응은, 커플링 시약, 예를 들어 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 염화물)의 존재 하, 염기, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 존재 하에서 진행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 2상 시스템 중에서 수행될 수 있다. R이 C1-C6 알콕시일 때, 에스테르(IX)는, 이 에스테르와 아민을 함께 열 과정에서 가열함으로써 아미드로 직접 전환될 수 있다. 화학식 (R)2NH의 아민은 공지된 화합물이거나 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00023
R1이 H인 화학식 VIa의 화합물은, 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에, X가 이탈기, 예를 들어 OH, OTs, OMes, OMs 또는 Cl인 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 본 반응은 베크만 전위(Beckmann rearrangement)라는 명칭으로 당업자에게 매우 잘 알려져 있다.
R1이 알킬 유도체 또는 벤질 유도체인 화학식 VI의 화합물은, 선택적으로 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에, 아민과 화학식 R1X(식중, X는 할로겐 또는 토실 기, 예를 들어 할로겐화알킬, 할로겐화벤질임)인 알킬화제(III)의 반응에 의한 알킬화를 통하여, R1이 H인 화학식 VIa의 화합물로부터 제조될 수 있다.
카르보닐 유도체인 화학식 VI의 화합물은, 커플링제, 예를 들어 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 염화물)의 존재 하, 염기, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에서, R이 OH인 화학식 IV의 화합물과의 아실화를 통해, R1이 H인 화학식 VIa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 선택적으로 R이 Cl 또는 OC(O)C1-C6알콕시일 때, 아실화 반응은 염기성 조건 하(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하), 선택적으로는 친핵성 촉매의 존재 하에서 진행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 2상 시스템 중에서 수행될 수 있다. 선택적으로 R이 C1-C6 알콕시일 때, 아미드는 아미드(VIa) 및 화학식 IV의 화합물의 에스테르 유사체를 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. 이때, R’는 알킬 또는 알콕시 기일 수 있다.
R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 VI의 화합물은, 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 탄산칼륨, 그리고 마지막으로는 촉매(종종 Pd(0) 착물 또는 구리(1) 착물임), 리간드, 예를 들어 디메틸에탄-1,2-디아민의 존재 하에서, R1이 H인 화학식 VIa의 화합물과 이에 상응하는 할로겐화아릴 또는 할로겐화헤테로아릴로부터 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00024
화학식 II의 화합물은, 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 포름산 에스테르 유도체, 예를 들어 포름산에틸과의 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 화학식 II의 화합물은, 산, 예를 들어 염화수소를 사용하는 가수 분해를 통해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은, R이 메틸 또는 유사체인 브레데릭 시약(t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄)과의 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00025
화학식 IIb의 화합물은, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염화수소를 이용한 처리를 통하여 R이 알킬 기, 예를 들어 tert 부틸인 화학식 IIa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 IIb의 화합물은, 산, 예를 들어 염화수소를 이용한 처리를 통하여 R이 알킬 기, 예를 들어 tert 부틸인 화학식 Va의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00026
화학식 I의 화합물은, 염기, 예를 들어 tert-부틸화칼륨의 존재 하에, 첨가제, 예를 들어 18-크라운-6을 사용하거나 사용하지 않고, 이탈기(LG)를 가지는 5H-푸라논 유도체의 친핵성 치환을 통해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있는데, 여기서, LG는 이탈기, 예를 들어 5번 위치의 브롬 또는 염소이다.
반응식 8
Figure pct00027
대안적으로, R1이 알킬 유도체 또는 벤질 유도체인 화학식 I의 화합물은 선택적으로 수소화나트륨 또는 산화은과 같은 염기의 존재 하에서 R1은 H인 화학식 Ia의 화합물로부터 아민을 알킬화제(III), 예를 들어 할로겐화알킬, 할로겐화벤질과 반응시킴으로써 알킬화를 통하여 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 커플링제, 예를 들어 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸아미노-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)의 존재 하, 염기, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에서 R1이 H인 화학식 Ia의 화합물로부터, R이 OH인 화학식 IV의 화합물을 사용한 아실화 반응을 통하여 제조될 수 있다. 선택적으로, R이 Cl 또는 OC(O)C1-C6 알콕시일 때, 아실화 반응은 염기성 조건 하(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하), 선택적으로 친핵성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 2상 시스템 중에서 수행될 수 있다. 선택적으로, R이 C1-C6 알콕시일 때, 상기 아미드는 에스테르(IV)와 아미드(Ia)를 함께 가열함으로써 제조될 수 있다.
W가 황인 화학식 I의 화합물은 W가 산소인 화학식 I의 화합물(여기서,)로부터 티오 전달 시약, 예를 들어 라웨손 시약(Lawesson’s reagent) 또는 오황화인으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00028
화학식 Ia의 화합물은, 산, 예를 들어 HCl 또는 루이스 산, 예를 들어 염화마그네슘을 사용하는 처리에 의해 화학식 IIb의 화합물로부터 제조될 수 있었다.
실시예
이하 HPLC-MS 방법은 화합물들의 분석을 위해 사용되었다:
방법 A:
전자분무 공급원(극성: 양이온 또는 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘형: 30.00 V, 추출 장치: 2.00 V, 공급원 온도: 100℃, 탈용매 온도: 250℃; 콘형 가스 유속: 50 L/Hr, 탈용매 가스 유속: 400 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Agilent 1100 LC(용매 탈기 장치, 2중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Phenomenex Gemini C18, 3 ㎛ 30 x 3 mm; 온도: 60℃, DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = 물 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH; 구배: 0분 0% B; 2분 내지 2.8분 100% B; 2.9분 내지 3분 0% B. 유속(ml/분) 1.7))가 장착되어 있는 ZQ 질량 분광계(Waters; 단일 사중극자 질량 분광계)에서 스펙트럼을 기록하였다.
방법 B: 전자분무 공급원(극성: 양이온 및 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘형: 30.00 V, 추출 장치: 2.00 V, 공급원 온도: 150℃; 탈용매 온도: 250℃; 콘형 가스 유속: 0 L/Hr, 탈용매 가스 유속: 650 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Acquity UPLC(Waters: 2중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 용매 탈기 장치, 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Phenomenex Gemini C18, 3 ㎛, 30 x 2 mm, 온도: 60℃, 유속 0.85 mL/분; DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500)가 장착되어 있는 SQD 질량 분광계(Waters의 질량 분광계; 단일 사중극자 질량 분광계)에서 스펙트럼을 기록하였다. 용매 구배: A = H2O + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH. 구배: 0분 0% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B.
방법 C:
전자분무 공급원(극성: 양이온 또는 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘형 전압: 30.00 V, 추출 장치: 2.00 V, 공급원 온도: 150℃, 탈용매 온도: 350℃; 콘형 가스 유속: 50 L/Hr, 탈용매 가스 유속: 400 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Acquity UPLC(Waters; 용매 탈기 장치, 2중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 ㎛, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = 물 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH; 구배: 0분 10% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B; 유속(ml/분) 0.85)가 장착되어 있는 ZQ 질량 분광계(Waters; 단일 사중극자 질량 분광계))에서 스펙트럼을 기록하였다.
하기 약어가 본 섹션 전체에 걸쳐서 사용된다: s = 일중항; bs = 넓은 일중항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; t = 삼중항, tt = 삼중 삼중항, q = 사중항, m = 다중항; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; M.p. = 녹는점; RT = 보유시간; MH+ = 분자 양이온(즉, 측정된 분자량).
실시예 1:
(3E,3 aR ,8 bS )-8,8-디메틸-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-3a,4,5,6,7,8b- 헥사하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온( P1 )
단계 1: 벤질 2-(2- 메틸 -6-옥소- 사이클로헥센 -1-일)아세테이트
Figure pct00029
MeOH(20 mL) 중 산(Org. Proc. Research & Dev 1997, p. 222)(2.0 g, 11.9 mmol) 용액을 탄산세슘(1.93 g, 5.94 mmol)과 함께 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 잔사를 DMF(20 mL) 중에서 취하고, 브롬화벤질(1.84 mL, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 디에틸에테르(100 mL)로 희석하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 염수로 세척하고(3*50 mL), 건조 및 농축시켰다. 잔사를, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(9/1 내지 4/1)를 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물을 무색 오일(2.8 g, 90%)로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 7.31 - 7.41 (5 H, m), 5.12 (2 H, s), 3.43 (2 H, s), 2.42 (4 H, s), 1.99 (2 H, quin, J=6.2 Hz), 1.93 (3 H, s).
단계 2: 벤질 2-[6,6-디메틸-2-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 ) 사이클로헥센 -1-일]아세테이트:
Figure pct00030
-20℃로 냉각시킨 디에틸에테르(20 mL) 중 요오드화구리(1.66 g, 8.71 mmol) 현탁액에 메틸 리튬(디에틸에테르 중 1.6 M, 10.8 mL, 17.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 요오드화구리가 완전히 용해될 때까지 이 용액을 -15℃에서 30분 동안 교반한 다음, 디에틸에테르(5 mL) 중 벤질 2-(2-메틸-6-옥소-사이클로헥센-1-일)아세테이트(1.50 g, 5.80 mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 용액을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(10 mL) 중에서 비스(트리플루오로메틸설포닐)-5-클로로-2-피리딜아민 시약(2.73 g, 7.00 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고 나서, 헥산/에틸 아세테이트(9/1, 100 mL)를 첨가하였다. 청색/백색의 침전물을 여과하고, 여과액을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(9/1)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(25/1)를 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(1.90 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30 - 7.44 (5 H, m), 5.15 (2 H, s), 3.22 (2 H, s), 2.43 (2 H, t, J=6.4 Hz), 1.79 (2 H, m), 1.52 (2 H, m), 1.03 (6 H, s) ppm.
단계 3: 벤질 2-(2-알릴-6,6-디메틸- 사이클로헥센 -1-일)아세테이트:
Figure pct00031
디옥산(10 mL) 중 벤질 2-[6,6-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥센-1-일]아세테이트(2.30 g, 5.66 mmol) 용액을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 다음, 알릴 스탄난(2.10 mL, 6.79 mmol), 팔라듐 트리페닐포스핀 테트라키스(327 mg, 0.28 mmol) 및 염화리튬(360 mg, 8.49 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 7시간 동안 환류 가열한 다음, 농축시켜, 미정제 황색 오일을 수득하였는데, 이 오일을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(25/1)를 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(1.55 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.40 (5 H, m), 5.72 (1 H, ddt, J=16.8, 10.5, 6.2 Hz), 5.11 (2 H, s), 4.97 (1 H, dt, J=16.8, 1.5 Hz), 4.96 (1 H, dt, J=10.5, 1.5 Hz), 3.11 (2 H, s), 2.71 (2 H, d, J=6.2 Hz), 2.00 (2 H, t, J=6.2 Hz), 1.58 - 1.65 (2 H, m), 1.46 - 1.50 (2 H, m), 0.97 (6 H, s) ppm.
단계 4: 2-(2-알릴-6,6-디메틸- 사이클로헥센 -1-일)아세트산:
Figure pct00032
디옥산(12 mL) 및 물(4 mL) 중 벤질 2-(2-알릴-6,6-디메틸-사이클로헥센-1-일)아세테이트(1.5 g, 5.02 mmol) 용액에 NaOH(2 M, 5.5 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 30시간 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하였으며, 유기층을 제거하였다. 그 다음, 수성층의 pH를 1로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였으며, 건조 및 여과하여, 원하는 생성물을 무색 오일(1.05 g, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (1 H, dd, J=16.9, 10.3 Hz), 4.88 - 5.09 (2 H, m), 3.13 (2 H, s), 2.74 (2 H, d, J=6.2 Hz), 1.96 - 2.08 (2 H, m), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 1.43 - 1.57 (2 H, m), 0.98 - 1.06 (6 H, s) ppm.
단계 5: 2-(2-알릴-6,6-디메틸- 사이클로헥센 -1-일)-1- 피롤리딘 -1-일- 에타논:
Figure pct00033
DMF(2 mL) 중 2-(2-알릴-6,6-디메틸-사이클로헥센-1-일)아세트산(80 mg, 0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(103 mg, 0.54 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸(73 mg, 0.54 mmol) 용액에 피롤리딘(55 mg, 0.77 mmol)을 첨가한 후, Et3N(117 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 Ar 하에서 18시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하였으며, 이 용액을 에테르로 추출하였다(3*20 mL). 합한 유기층들을 물(3*30 mL)과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(4-1 내지 3/1)를 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(82 mg, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75 (1 H, ddt, J=16.7, 10.5, 6.1, 6.1 Hz), 4.93 (2 H, m, J=19.1, 1.8 Hz), 4.93 (0 H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 3.44 (4 H, td, J=6.8, 4.0 Hz), 2.93 (2 H, s), 2.64 (2 H, d, J=5.9 Hz), 1.89 - 2.02 (4 H, m), 1.82 (2 H, quin, J=6.6 Hz), 1.58 (2 H, d, J=11.7 Hz), 1.43 - 1.50 (2 H, m) 0.90 - 0.99 (6 H, s) ppm.
단계 6: 3,3-디메틸-2a,4,5,6,7,7a- 헥사하이드로 -1H- 사이클로부타[a]인덴 -2-온:
방법 1
Figure pct00034
디클로로메탄(3 mL) 중 2-(2-알릴-6,6-디메틸-사이클로헥센-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온(60 mg, 0.23 mmol) 용액에 콜리딘(31 mg, 0.25 mmol)을 첨가한 후, 디클로로메탄(1 mL) 중 트리플산 무수물(71 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 콜리딘(31 mg, 0.25 mmol) 및 트리플산 무수물(71 mg, 0.25 mmol)을 다시 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 잔사를 사염화탄소(2 mL)와 물(2 mL) 중에서 취하였다. 2상 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였으며, 수성층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔사를, 사이클로헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 32 mg을 수득하였다(79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 - 4.22 (1 H, m), 3.08 (1 H, ddd, J=17.2, 7.7, 4.8 Hz), 2.56 - 2.75 (3 H, m), 2.21 (2 H, dd, J=16.1, 3.7 Hz), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 1.59 (2 H, quin, J=6.2 Hz), 1.26 - 1.43 (2 H, m), 0.95 (6 H, s) ppm; ES+: 191 (M+H+)
방법 2
Figure pct00035
디클로로메탄(50 mL) 중 2-(2-알릴-6,6-디메틸-사이클로헥센-1-일)아세트산(424 mg, 2.04 mmol)의 용액에 고세즈 시약(326 mg, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하고 나서, 환류 가열하였다. 그 다음, 여기에 디클로로메탄(1 mL) 중 트리에틸아민(0.567 mL, 4.08 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 이 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄(20 mL)을 더 첨가하였다. 이 용액을 HCl(1M)로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를, 사이클로헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 310 mg을 수득하였다(79%)(방법 A에서의 데이터와 동일한 데이터).
단계 7: 8,8-디메틸-1,3,3a,4,5,6,7,8b- 옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온:
Figure pct00036
디클로로메탄(3 mL) 중 3,3-디메틸-2a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-사이클로부타[a]인덴-2-온(150 mg, 0.79 mmol) 용액에 아미노 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(물 중 60%, 0.280 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다(Organic Process Research and Development 2009, p. 263). 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 이 용액을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하였으며, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜, 원하는 락탐을 백색 고체(200 mg, 정량적)로서 수득하였다. 잔사는 추가의 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다. LCMS(방법 A)RT= 1.61분, 206(M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.26 (1 H, br. s.), 4.53 (1 H, d, J=7.0 Hz), 2.80 - 3.02 (1 H, m), 2.50 - 2.69 (2 H, m), 2.05 - 2.22 (2 H, m), 1.92 (2 H, q, J=6.2 Hz), 1.57 - 1.78 (2 H, m) 1.30 - 1.50 (2 H, m), 1.05 (3 H, s), 1.04 (3 H, s) ppm
단계 8: Tert -부틸 8,8-디메틸-2-옥소-3a,4,5,6,7,8b- 헥사하이드로 -3H- 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트:
Figure pct00037
디클로로메탄(10 mL) 중 미정제 8,8-디메틸-1,3,3a,4,5,6,7,8b-옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온(200 mg, 0.974 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(414 mg, 1.94 mmol), Et3N(0.272 mL, 1.94 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(12 mg, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 24시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔사를, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(1/9 내지 3/7)을 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일 133 mg을 수득하였다(2 단계에 걸쳐 55%). LCMS(방법 B) RT= 1.17분, 634(2M+Na+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (1 H, d, J=7.3 Hz), 2.84 (1 H, ddd, J=16.5, 9.2, 7.3 Hz), 2.65 (1 H, dd, J=17.6, 9.2 Hz), 2.41 (1 H, dd, J=16.1, 7.0 Hz), 2.25 (1 H, dd, J=17.6, 10.3 Hz), 2.01 (3 H, s), 1.53 - 1.66 (11 H, m), 1.39 - 1.52 (2 H, m), 1.16 (3 H, s), 0.99 (3 H, s) ppm.
단계 9: Tert -부틸 (3E)-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-8,8-디메틸-2-옥소-3a,4,5,6,7,8b- 헥사하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트:
Figure pct00038
톨루엔(2 mL) 중 tert-부틸 8,8-디메틸-2-옥소-3a,4,5,6,7,8b-헥사하이드로-3H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(110 mg, 0.36 mmol) 용액에 브레데릭 시약((t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄)(0.30 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 5시간 동안 110℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였으며, 건조 및 농축시켰다. 잔사를, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(7/3 내지 1/1)를 이용하여 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체(83 mg, 64%)를 수득하였다. Mp 170℃ 내지 172℃; LCMS(방법 B) RT= 1.14분, 361(M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (1 H, d, J=1.8 Hz), 5.27 (1 H, d, J=8.1 Hz), 3.65 (1 H, tt, J=8.1, 1.8 Hz), 2.99 (6 H, s), 2.24 (1 H, d, J=15.4 Hz), 1.75 - 1.97 (2 H, m), 1.49 - 1.60 (11 H, m), 1.38 - 1.46 (1 H, m), 1.32 (1 H, m), 1.19 (3 H, s), 0.97 (3 H, s) ppm.
단계 10: (3E)-3-( 하이드록시메틸렌 )-8,8-디메틸-3a,4,5,6,7,8b- 헥사하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온:
Figure pct00039
THF(2 mL) 중 tert-부틸 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-8,8-디메틸-2-옥소-3a,4,5,6,7,8b-헥사하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(83 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1N HCl(0.35 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(2*30 mL), 염수로 세척하였으며, 건조 및 농축시켜, 황색 오일(78 mg, 정량적)을 수득하였다. 이 생성물을 0℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중에서 취하고, 여기에 트리플루오로아세트산(0.2 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 여기에 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 및 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였는데, 이 표제 화합물은 다음 단계를 위해서 미정제된 상태로 사용되었다(55 mg, 정량적). LCMS(방법 A): RT= 1.54분, ES+ 234 (M+H+). ES- 232 (M-H+).
단계 11: (3E,3 aR ,8 bS )-8,8-디메틸-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-3a,4,5,6,7,8b-헥사하이드로-1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온( P1 )
Figure pct00040
0℃에서 DMF(2 mL) 중 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-8,8-디메틸-3a,4,5,6,7,8b-헥사하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(55 mg, 0.23 mmol)의 용액에 tert-부톡시화칼륨(35 mg, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 디클로로메탄(0.5 mL) 중 브로모부테놀리드(54 mg, 0.30 mmol, 문헌[Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743]에 따라서 제조됨)를 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였으며(3*15 mL), 염수로 세척하고(3*15 mL), 건조 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CyH/EA, 1/1 내지 1/4)로 정제하여, 극성이 더 작은 이성질체로서 부분 입체 이성질체 P1과 극성이 더 큰 이성질체로서 부분 입체 이성질체 B1을 수득하였다.
P1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (1 H, d, J=2.6 Hz), 6.91 (1 H, t, J=1.5 Hz), 6.11 (1 H, t, J=1.5 Hz), 5.96 (1 H, br. S), 4.61 (1 H, d, J=7.7 Hz), 3.59 (1 H, ddq, J=9.9, 7.7, 2.3 Hz), 2.71 (1 H, dd, J=16.9, 9.9 Hz), 2.25 - 2.37 (1 H, m), 2.02 (3 H, t, J=1.5 Hz), 1.86 - 1.96 (2 H, m), 1.58 - 1.68 (2 H, m), 1.36 - 1.49 (2 H, m), 1.06 (3 H, s), 1.05 (3H, s). LCMS(방법 B): RT= 0.94분, ES+ 330 (M+H+).
B1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (1 H, d, J=2.6 Hz), 6.91 (1 H, t, J=1.5 Hz), 6.11-5.96 (2 H, m), 4.59 (1 H, d, J=7.7 Hz), 3.59 (1 H, ddq, J=9.9, 7.7, 2.3 Hz), 2.71 (1 H, dd, J=16.9, 9.9 Hz), 2.25 - 2.37 (1 H, m), 2.01 (3 H, t, J=1.5 Hz), 1.86 - 1.96 (2 H, m), 1.58 - 1.69 (2 H, m), 1.36 - 1.50 (2 H, m), 1.06 (3 H, s), 1.05 (3H, s). LCMS (Method B): RT= 0.93 min, ES+ 330 (M+H+).
(3E,3 aR ,8 bS )-8,8-디메틸-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-3a,4,5,6,7,8b- 헥사하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온( P9 )
Figure pct00041
본 화합물은, (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-8,8-디메틸-3a,4,5,6,7,8b-헥사하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 C1 및 2-클로로-3,4-디메틸-2H-푸란-5-온(Tetrahedron, 1978, 34, 19351942)으로부터 출발하는 유사한 절차를 통하여, 부분 입체 이성질체 P9 및 B9의 혼합물로서 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 0.75분, ES+ 344 (M+H+).
실시예 2: (3E,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,4a,5,6,7,8b-옥 타하이드 로인데노[1,2-b]피롤-2-온의 합성
단계 1:
Tert -부틸 2-(2- 알릴사이클로헥실리덴 )아세테이트
Figure pct00042
-10℃에서 THF(200 mL) 중 디이소프로필아민(6.60 mL, 46.6 mmol) 용액에 n-부틸리튬(20.4 mL, 44.4 mmol)의 2.22 M 용액을 첨가하였다. 이 용액을 -10℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰으며, THF 1 mL 중 tert-부틸 2-트리메틸실릴아세테이트(9.7 mL, 44.4 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 2-알릴사이클로헥산온(3.3 mL, 22.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, -25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 포화 NH4Cl로 급랭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(2-알릴사이클로헥실리덴)아세테이트(5.06g, 96%)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.62 (1 H, m), 5.41 (1H, s), 4.89 (2 H,m), 3.83 (1 H, m), 2.16 (3 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.73 (1 H, m), 1.61 (1 H, m), 1.47-1.22 (4 H, m), 1.36 (9 H, s).
tert -부틸 2-(2- 알릴사이클로펜틸리덴 )아세테이트
Figure pct00043
본 화합물은, 2-알릴사이클로펜탄온으로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 1.28분; ES+ 167 (M-tBu+H+).
단계 2 : 2-(2- 알릴사이클로헥실리덴 )아세트산
Figure pct00044
실온에서 디클로로메탄(40 mL) 중 tert-부틸 2-(2-알릴사이클로헥실리덴)아세테이트(1.00 g, 4.230 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.688 mL, 8.883 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 과량의 트리플루오로아세트산을 톨루엔과의 공동 증발에 의해 제거하여, 2-(2-알릴사이클로헥실리덴)아세트산(768 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.59 (1 H, m), 5.46 (1H, s), 4.82 (2 H, m), 3.36 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.12 (2 H, m), 1.93 (1 H, m), 1.71 (1 H, m), 1.61 (1 H, m), 1.55 (1 H, m), 1.47 (2H, m), 1.22 (1 H, m).
2-(2- 알릴사이클로펜틸리덴 )아세트산
Figure pct00045
본 화합물은, tert-부틸 2-(2-알릴사이클로펜틸리덴)아세테이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 0.90분; ES+ 167 (M+H+).
단계 3 : 1,2a,4,5,6,6a,7,7a- 옥타하이드로사이클로부타[a]인덴 -2-온
Figure pct00046
실온에서 디클로로메탄(200 mL) 중 2-(2-알릴사이클로헥실리덴)아세트산(800 mg, 4.44 mmol) 용액에 고세즈 시약(5.77 mmol, 0.795 mL)을 첨가하였다. 산 염화물이 형성될 때까지 이 용액을 45분 동안 교반하였다. 그 다음, N,N-디메틸아미노피리딘(55 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 환류 가열하였다. 디클로로메탄(3.75 mL) 중 트리에틸아민(8.9 mmol, 1.25 mL) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 추가 1시간 동안 환류시키고, 용매를 증류로 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(펜탄/Et2O 95/5)로 정제하여, 1,2a,4,5,6,6a,7,7a-옥타하이드로사이클로부타[a]인덴-2-온(600 mg, 83%)을 무색 액체로서 수득하였는데, 이중 4치환된 구조 이성질체가 20%를 차지하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.59 (1 H, brs), 3.92 (1H, brs), 3.21 (1 H, dddd), 2.92 (1 H, m), 2.73 (1 H, m), 2.51 (1 H, m), 2.04 (4 H, m), 1.79 (1 H, m), 1.48 (2 H, m), 1.05 (1 H, m).
1,2a,4,5,5a,6,6a- 헥사하이드로사이클로부타[a]펜탈렌 -2-온
Figure pct00047
본 화합물은, 2-(2-알릴사이클로펜틸리덴)아세트산으로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 하나의 구조 이성질체로서 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 1.01분; ES+ 149 (M+H+).
단계 4: 3,3a,4,4a,5,6,7,8b- 옥타하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온
Figure pct00048
디클로로메탄(40 mL) 중 1,2a,4,5,6,6a,7,7a-옥타하이드로사이클로부타[a]인덴-2-온(3.70 mmol, 0.600 g)의 용액에 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민(4.44 mmol, 1.47 g)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 락탐(562 mg, 85%)을 황색 오일로서 수득하였는데, 이때 4치환 구조 이성질체가 20%를 차지하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5.53 (1 H, d), 4.30 (1 H, d), 2.97 (1 H, m), 2.63 (2 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.04 (4 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.68 (1 H, m), 1.51 (1 H, m), 1.39 (1 H, m), 1.02 (1 H, m). ); LCMS (Method B): RT= 0.76 min; ES+ 178 (M+H+).
3,3a,4,5,6,7,8,8b- 옥타하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온
Figure pct00049
아르곤 하 클로로포름-d-3(4 mL) 중 3,3a,4,4a,5,6,7,8b-옥타하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(600 mg, 3.38 mmol)의 용액에 트리플산(0.152 mL)을 첨가하고, 이 용액을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 셀라이트를 통과시켰으며, 디클로로메탄으로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 3,3a,4,5,6,7,8,8b-옥타하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(322 mg, 53%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 B): 0.76분; ES+ 178 (M+H+).
(3 aR ,4 aS ,7 bS )-1,3,3a,4,4a,5,6,7b- 옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -2-온
Figure pct00050
본 화합물은, 1,2a,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로부타[a]펜탈렌-2-온으로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 0.69분; ES+ 164 (M+H+).
1,3,3a,4,4a,5,6,7,7a,7b- 데카하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -2-온
Figure pct00051
본 화합물은, 1,2a,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로부타[a]펜탈렌-2-온으로부터 출발하고, O-메시틸렌설포닐하이드록실아민 3당량을 사용하며, 밤새도록 반응을 진행시키는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 0.71분; ES+ 166 (M+H+).
단계 5:
tert -부틸-2-옥소-3,3a,4,4a,5,6,7,8b- 옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00052
CH2Cl2(30 mL) 중 3,3a,4,4a,5,6,7,8b-옥타하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(547 mg, 3.08 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.1 mL, 9.25 mmol), Et3N(1.3 mL, 9.25 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(38 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 20시간 동안 교반하고, 물에 부었으며, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰으며, 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 3/1)로 정제하여, 원하는 화합물을 황색 오일(403 mg, 47%)로서 수득하였는데, 이때 4치환 구조 이성질체는 20%를 차지하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.01 (1 H, brs), 4.81 (1 H, d), 2.78 (2 H, m), 2.44 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.02 (4 H, m), 1.81 (2 H, m), 1.51 (9 H, s), 1.32 (1 H, m), 0.99 (1 H, m); LCMS(방법 B): RT= 1.09분; ES+ 577 (2M+Na+).
tert -부틸-2-옥소-(3 aR ,4 aS ,7 bS ), 3,3a,4,4a,5,6,7b- 옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00053
본 화합물은, 1,3,3a,4,4a,5,6,7b-옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤-2-온으로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다; LCMS(방법 C): RT= 1.02분; ES+ 286 (M+Na+).
tert -부틸 2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b- 옥타하이드로 -3H- 펜탈레노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00054
본 화합물은, 1,3,3a,4,4a,5,6,7,7a,7b-데카하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤-2-온으로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다; LCMS(방법 B): RT= 1.04분; ES+ 288 (M+Na+).
tert -부틸 (3 aR ,8 bS )-2-옥소-3,3a,4,5,6,7,8,8b- 옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00055
본 화합물은, 3,3a,4,5,6,7,8,8b-옥타하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온으로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다; LCMS(방법 C): RT= 1.09분; ES+ 577 (2M+Na+).
단계 6:
tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,8b- 헵타하이드로 - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00056
톨루엔(13 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-3,3a,4,4a,5,6,7,8b-옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(349 mg, 1.26 mmol)의 용액에 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(0.78 mL, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이 용액을 실온으로 냉각시키고 나서, 물(20 mL)에 부었으며, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 3회 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰으며, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 원하는 화합물을 오렌지색 오일(392 mg, 89%)로서 수득하였는데, 이때 4치환 구조 이성질체는 20%를 차지하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.11 (1 H, s), 5.97 (1H, m), 4.68 (1 H, d), 3.52 (1 H, m), 3.02 (6 H, s), 2.39 (1 H, m), 1.98 (4 H, m), 1.71 (1 H, m), 1.57 (1 H, m), 1.53 (9 H, s), 1.40 (1 H, m), 0.96 (1 H, m); LCMS(방법 B): RT=1.10 min; ES+ 687 (2M+Na+).
tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,7 bS )-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7b- 헥사하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00057
본 화합물은, tert-부틸-2-옥소-3,3a,4,4a,5,6,7b-옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.06 (1 H, s), 5.57 (1H, m), 4.55 (1 H, d), 3.78 (1 H, t), 3.05 (1 H, m), 3.02 (6 H, s), 2.58 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.01 (1 H, m), 1.96 (1 H, m), 1.53 (9 H, s), 1.40 (2 H, m).
tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,7 aS ,7 bR )-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b- 옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00058
본 화합물은, tert-부틸 2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b-옥타하이드로-3H-펜탈레노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 B): RT= 1.08분; ES+ 321 (M+H+).
tert -부틸 (3E,3 aR ,8 bS )-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-4,5,6,7,8,8b- 헥사하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00059
본 화합물은, tert-부틸 2-옥소-3,3a,4,5,6,7,8,8b-옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 B): RT= 1.11분; ES+ 333 (M+H+).
단계 7:
tert -부틸 (3Z,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-( 하이드록시메틸렌 )-2-옥소-4,4a,5,6,7,8b- 헥사하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 C2
Figure pct00060
실온에서 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 (3E,3aR,4aS,8bS)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,4a,5,6,7,8b-헥사하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(380 mg, 1.09 mmol)의 용액을 염화수소산(2 M, 1.63 mL, 3.27 mmol)과 함께 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였으며, 건조 및 농축시켜, 원하는 화합물을 황색 오일(324 mg, 97%)로서 수득하였는데, 이때 4치환 구조 이성질체는 20%를 차지하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.79 (1 H, d), 7.38 (1 H, d), 5.94 (1 H, brs), 4.69 (1 H, d), 2.17 (2 H, m), 1.98 (4 H, m), 1.69 (1 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.18 (2 H, m), 0-91 (1 H, m). LCMS (Method C): RT= 1.04 min; ES+ 328 (M+Na+).
tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,7 bS )-3-( 하이드록시메틸렌 )-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7b- 헥사하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 C3
Figure pct00061
본 화합물은, tert-부틸 3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7b-헥사하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다; LCMS(방법 C): RT= 0.99분; ES+ 314 (M+Na+).
tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,7 aS ,7 bR )-3-( 하이드록시메틸렌 )-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b- 옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 C4
Figure pct00062
본 화합물은, tert-부틸 (3E,3aR,4aS,7aS,7bR)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b-옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 B): RT= 1.02분; ES-292 (M-H+).
tert -부틸 (3Z,3 aR ,8 bS )-3-( 하이드록시메틸렌 )-2-옥소-4,5,6,7,8,8b- 헥사하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 C5
Figure pct00063
본 화합물은, tert-부틸 tert-부틸 (3E,3aR,8bS)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,5,6,7,8,8b-헥사하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 B): RT= 1.06분; ES+ 328 (M+Na+).
단계 8:
tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-2-옥소-4,4a,5,6,7,8b-헥사하이드로-3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 P3 및 B3
Figure pct00064
0℃로 냉각시킨 THF(10 mL) 중 tert-부틸 (3Z,3aR,4aS,8bS)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,4a,5,6,7,8b-헥사하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(324 mg, 1.06 mmol)의 용액에 tert-부톡시화칼륨(1.59 mmol, 0.184 g) 및 18-크라운-6(1.59 mmol, 0.420 g)을 첨가하였다. 10분 후, THF 1 mL 중 2-클로로-4-메틸-2H-푸란-5-온(1.27 mmol, 0.169 g)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(4*20 mL). 합한 유기층들을 건조 및 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산 중 30% 에틸 아세테이트 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 원하는 생성물을 2개의 이성질체로서 수득하였는데, 이때 이 이성질체들은 각각 단계 3에서 유래하는 4치환 구조 이성질체를 20% 포함하였다:
- 극성이 더 작은 부분 입체 이성질체: tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-4,4a,5,6,7,8b- 헥사하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 P3(83 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49 (1 H, d), 6.91 (1 H, s), 6.14 (1 H, s), 6.02 (1 H, brs), 4.79 (1 H, d), 3.34 (1 H, dd), 2.28 (1 H, m), 2.17 (1 H, m), 2.04 (2 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.75 (1 H, m), 1.60 (9 H, s), 1.40 (1 H, m), 1.28 (1 H, m), 0.96 (1 H, m). LCMS(방법 B): RT= 1.13분; ES+ 402 (M+H+).
- 극성이 더 큰 부분 입체 이성질체: tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-[[(2S)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-4,4a,5,6,7,8b- 헥사하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 B3(79mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49 (1 H, d), 6.91 (1 H, s), 6.12 (1 H, s), 6.01 (1 H, brs), 4.79 (1 H, d), 3.32 (1 H, dd), 2.28 (1 H, m), 2.14 (1 H, dd), 2.04 (3 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.72 (1 H, m), 1.60 (9 H, s), 1.40 (1 H, m), 1.25 (1 H, m), 0.92 (1 H, m). LCMS(방법 B): RT= 1.14분; ES+ 402 (M+H+).
Tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,7 bS )-3-[[4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7b-헥사하이드로펜탈레노[ 1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 P5
Figure pct00065
본 화합물은, tert-부틸 3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7b-헥사하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 이성질체 P5 및 B5의 혼합물로서 제조되었다: LCMS(방법 C): RT= 1.09분; ES+ 797 (2M+Na+).
tert -부틸 (3E,3 aR ,4 aS ,7 aS ,7 bR )-3-[4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b-옥 타하이드로 펜탈레노[1,2-b]피롤-1- 카르복실레이트 P7 및 B7.
Figure pct00066
본 화합물은, tert-부틸 (3E,3aR,4aS,7aS,7bR)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b-옥타하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 이성질체 P7 및 B7의 혼합물로서 제조되었다. LCMS(방법 B): RT= 1.12분; ES+ 390 (M+H+).
tert -부틸 (3E,3 aR ,8 bS )-3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-4,5,6,7,8,8b-헥사하이드로-3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 P10 및 B10.
Figure pct00067
본 화합물은, tert-부틸 (3Z,3aR,8bS)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,5,6,7,8,8b-헥사하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 이성질체 P10 및 B10의 혼합물로서 제조되었다. LCMS(방법 B): RT= 1.15분; ES+ 465 (M+MeCN+Na+).
단계 9:
(3E,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,4a,5,6,7,8b- 옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 P2
Figure pct00068
40℃에서 아세토니트릴(2.0 mL) 중 P3(70 mg, 0.174 mmol) 및 염화마그네슘(25 mg, 0.261 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였으며, 이 여과액을 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 원하는 생성물 P2(36 mg, 68%)를 수득하였는데, 이때 4치환 이성질체는 20%를 차지하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.21 (1 H, brs), 6.92 (1 H, brs), 6.11 (1 H, brs), 5.70 (1 H, brs), 4.26 (1 H, d), 3.49 (1 H, dd), 2.37 (1 H, m), 2.11 (1 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.99 (2 H, m), 1.76 (1 H, m), 1.62 (1 H, m), 1.38 (2 H, m), 0.96 (1 H, m). LCMS(방법 B): RT= 0.90분; ES+ 302 (M+H+).
(3E,3 aR ,4 aS ,8 bS )-3-[[(2S)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,4a,5,6,7,8b- 옥타하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 B2
Figure pct00069
본 화합물은, B3으로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. (방법 B): 0.89분; ES+ 302 (M+H+).
3E 3-[[4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,4a,5,6,7b- 헥사하이드로 - 펜탈레노[1,2-b]피롤 -2-온 P4
Figure pct00070
본 표제 화합물은, P5 및 B5의 1:1 혼합물로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 0.85분; ES+ 288 (M+H+).
(3E,3 aR ,4 aS ,7 aS ,7 bR )-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b- 옥타하이드로 -1H- 펜탈레노[1,2-b]피롤 -2-온 P8 및 B8
Figure pct00071
본 표제 화합물은, P7 및 B7의 1:1 혼합물로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 0.85분; ES+ 290 (M+H+).
(3E,3 aR ,4 aS ,7 aS ,7 bR )-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b- 옥타하이드로 -1H- 펜탈레노[1,2-b]피롤 -2-온 P11 및 B11
Figure pct00072
본 화합물은, tert-부틸 (3E,3aR,8bS)-3-[[(2R)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-2-옥소-4,5,6,7,8,8b-헥사하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 P10 및 B10의 1:1 혼합물로부터 출발하는 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS(방법 C): RT= 0.90분; ES+ 290 (M+H+).
단계 10:
(3E,3 aR ,4 aS ,7 bS ) 1-아세틸-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-3a,4,4a,5,6,7b- 헥사하이드로펜탈레노[1,2-b]피롤 -2-온 P6
Figure pct00073
3E 3-[[4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,4a,5,6,7b-헥사하이드로-펜탈레노[1,2-b]피롤-2-온 P4 및 B4, 그리고 N,N-디메틸아미노피리딘(0.9 mg, 0.007 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.019 mL, 0.14 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산 무수물(0.010 mL, 0.11 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰으며, 용매를 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산)로 정제하여, P6 및 B6(4 mg, 35%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT= 0.97분; ES+ 330(M+H+).
[표 A]
화학식 I의 화합물로서, 극성이 더 작은 부분 입체 이성질체(R2=R3=R4=R5=R8=H, A4=CH2, R6=Me, W=O)
Figure pct00074
Figure pct00075
* 상응하는 화합물 B와 부분 입체 이성질체들의 1/1 혼합물.
[표 B]
화학식 I의 화합물로서, 극성이 더 큰 부분 입체 이성질체(R2=R3=R4=R5=R8=H, A4=CH2, R6=Me, W=O)
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
* 상응하는 화합물 A와 부분 입체 이성질체들의 1/1 혼합물.
[표 C]
화학식 IIb의 화합물(R2=R3=R4=R5=R8=H, A4=CH2, W=O)
[화학식 II]
Figure pct00079
Figure pct00080
생물학적 실시예
오로반쉬 쿠마나 월(Orobanche cumana Wallr.) 종자의 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과는 페트리 디쉬 중의 유리 섬유 여과지(glass fiber filter paper; GFFP) 상에서 평가하였다. 종자는 특이적인 화학적 발아 자극제에 대해 반응하게 되는 습도 및 적당한 온도에서 전처리하였다.
시험 화합물을 DMSO(10,000mg/L)에 용해시키고 실온에 건조제가 있는 데시케이터에서 보관하였다. 스톡 용액을 탈이온수로 적절한 최종 시험 농도가 되도록 용해시켰다.
O. 쿠마나 품종 'F'의 종자를 각각 2006년(IN146) 및 2008년(IN153)에 만자니야(Manzanilla)(스페인 세비아 소재)의 해바라기밭에서 수집하여 실온에서 보관하였다. 두터운 유기물 부스러기로부터 종자를 분리하기 위하여, 문헌[Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p.494)]에 기술된 바와 같이 변형된 수크로오스 부유 기술을 적용시켰다. 종자를 분리용 깔때기에 충전하고 수중에서 교반시켰다. 종자들이 표면으로 떠오를 때, 두터운 부스러기를 함유하는 물 분획을 버렸다. 종자를 2.5M 수크로오스 용액(비중 1.20)에 재현탁시키고 두터운 부스러기들을 60분간 가라앉혔다. 부스러기를 제거한 후, 종자를 1% 차아염소산나트륨 용액 및 0.025%(v/v) Tween 20에서 2분간 소독하였다. 종자를 치즈클로스의 2개 층상으로 디캔트시키고, 멸균 탈이온수로 세정하였으며 멸균 탈이온수에 재현탁시켰다. 대략 150개 내지 400개의 종자를 함유하는 2 mL의 종자 현탁액을 페트리 디쉬(Ø9 cm) 중의 멸균 유리 섬유 여과지 디스크(Ø9 mm)의 2개 층상에 고르게 펼쳤다. 상기 디스크를 3mL의 멸균 탈이온수로 적신 후, 페트리 디쉬를 파라필름으로 밀봉시켰다. 종자 처리를 위하여 종자를 20℃의 암실에서 10일간 배양하였다. 처리된 종자가 있는 상부 디스크를 잠깐 건조시키고, 무수 GFFP 디스크가 깔려 있는 페트리 디쉬로 옮겼으며, 적절한 시험 용액 6 mL로 적셨다. 화학식 I의 화합물은 0.001mg/L, 0.01mg/L, 및 0.1mg/L의 농도로 시험하였다. 스트리고락톤 유사체 GR24를 양성 대조군으로서 포함시키고, 0.001% DMSO를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 모든 처리는 5회 반복 시험하였다. 종자를 20℃의 암실에서 다시 배양처리하고 10일 후 발아에 대하여 조사하였다. 발아된 종자의 어린뿌리를 문헌[Long et al. Seed Science Research (2008), 18, p.125]에 따라서 5% 아세트산 중 청색 잉크(MIGROS, 스위스)로 5분간 염색시켰다. 염색 후, 카메라 거치대에 디지털 SLR 카메라(Canon EOS 5D)를 장착 사용하여 종자의 사진을 촬영하였다. 반복 실험당 100개의 종자들이 발아한 상태를 디지털 이미지로 평가하였다. 뿌리가 외종피를 뚫고 나왔을 때 해당 종자들은 발아된 것으로 간주하였다. 오로반쉬 종자 발아 테스트 결과들은 표 3 내지 표 6에 나타내어져 있다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
상기 결과들은, 화합물 P1, P2, B2, P4 및 P5가 발아 유도 효과를 가져옴을 나타낸다.
생물학적 실시예
브라시카 올레라세아 씨브이 보트리티스(Brassica oleracea cv Botrytis) 또는 통상의 꽃양배추의 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 2가지 종류의 꽃양배추(온 대형 및 열대형)를 대상으로 시험하였다. 이러한 2가지 종류의 꽃양배추는 발아 동안 빛에 대한 조건과 온도에 대한 상이한 감수성을 나타내기 때문에 선택되었다. 감수성인 온대형 의 것의 발아는 10℃에서 빛이 조사됨으로 인해 억제되었던 반면에, 열대형의 것의 발아는 20℃에서 빛이 존재함으로 인해 촉진되었다. 따라서 10℃의 명 조건과 20℃의 암 조건은 각각 상기 2가지 종류의 것의 발아에 대하여 차선의 조건 또는 스트레스 조건인 것으로 간주되었다.
시험된 온대형 의 종자 회분은 10℃에서 빛에 감수성인 것으로 알려진 다양한 변종의 상업적으로 생산된 종자 회분의 일부이다. 이러한 종자들을 표준적인 상업적 절차에 따라서 수확하고 세정하였다. 파종 준비가 된 회분(ready seed batch)을 사용하였다(여기서"준비가 된"이란 표현은, 이러한 종자들의 가공 수준을 나타내는 것으로서: 종자들이 세정 및 크기별로 분류되되, 기타 다른 처리는 되지 않은 경우를 말한다). 시험된 열대형의 종자 회분은, 기본 종자(부모의 계통을 유지하기 위한 종자)로서 제조된 종자 회분들의 일부이며, 따라서 적당히 처리하였다.
브라시카에 대한 표준적인 페이퍼 발아 시험을 사용하여 발아를 평가하였다: 50개의 종자들을 밀폐된 직사각형 발아 상자 내 푸른색의 발아 페이퍼(germination paper)(적당한 용액으로 가습함) 위에 올려 놓았다. 각각의 조건은 2회씩 반복하여 시험하였다. 발아 상자를 제어형 발아 캐비닛(빛 및 온도에 관한 조건이 적절히 유지됨) 내에 넣었다. 일정한 간격을 두고 발아된 종자의 수를 계수하였다. 종자는, 그 뿌리가 외종피와 내배유를 뚫고 나왔을 때(뿌리의 길이가 약 1mm일 때) 발아된 것으로 간주되었다. 매개 변수들을 얻기 위해서 발아력 시험기 분석 툴을 이용하여 발아 속도를 분석하였다: Gmax(최대 발아율) 및 t50(Gmax의 50%에 도달하는데 필요한 시간). 발아력 시험기 분석 툴은 와게닝겐 대학교에 의해 개발된 엑셀용 애드인(add-in)이다(Joosen, R. V. L., J. Kodde, et al. (2010). ("Germinator: A Software Package for High-Throughput Scoring and Curve Fitting of Arabidopsis Seed Germination." The Plant Journal 62(1): 148-159)).
시험 화합물을 DMSO에 농도 50mM로 용해하고, 이를 -20℃에 보관하였다. 스트리고락톤 유사체 GR24(2개의 부분 입체 이성질체의 라세미체 혼합물로서 상업적으로 입수가능한 것으로서, "합성 스트리고락톤 GR-24"라고도 칭해지고, Johnson A.W.& all에 의해 처음 제조됨(Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1981, page 1734-1743))를 양성 대조군으로서 포함시켰다. 스톡 용액을 25μM이 될 때까지 순수로 희석하여 발아 용액을 제조하였다. 대조군 용액으로서는 순수와 0.05% v/v DMSO 용액을 사용하였다.
발아에 대한 스트리고락톤 유도체의 효과는 표 7 및 표 8에 나타내어져 있다. 이 결과들은, 차선의 조건에서 스트리고락톤이 발아를 자극한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00085
a: 총 발아율
b: DMSO 처리시와 비교하였을 때 과잉 발아율로서, DMSO 처리시의 백분율로 표시
Figure pct00086
a: 총 발아율
b: 총 발아율의 50%에 이르게되는데 필요한 시간
c: 총 발아율의 50%에 이르게되는데 DMSO 처리시보다 앞당겨진 시간
　　　

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드.
    [화학식 I]
    Figure pct00087

    (상기 식 중,
    W는 O 또는 S이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 하이드록실, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고;
    R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고;
    R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며;
    A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C-Xn, C-(Xn)C-(Xn), O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 결합이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A4는 C-Xn 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며;
    A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-X, 질소 또는 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A1 및 A2, A2 및 A3, A3 및 A4, A4 및 A5, A5 및 A6, A6 및 A1은 서로 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 독립적으로 결합되어 있되, 단 A1 내지 A6은 방향족 고리가 아니며;
    n은 1 또는 2이고;
    X는 수소, 할로겐, 시아노, 아민, 니트로, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R11로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭이며;
    R11은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬임)
  2. 제1항에 있어서, W는 O인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸 또는 에틸이며;
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며;
    R10은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬이고;
    A1, A2, A3 및 A4는 C-Xn이며;
    A5 및 A6은 독립적으로 C-X 또는 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C이고;
    n은 1 또는 2이며;
    X는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 하이드록실, 메틸하이드록실, 메톡시 또는 메틸아세테이트인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, A5 및 A6은 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는, 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 단계를 포함하는, 서식지에서 식물 생장을 조절하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 단계를 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 종자 식물은 브라시카 속으로부터 선택되는 식물인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을 잡초 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 단계, 종자가 발아되도록 하는 단계, 및 그 다음 발아 후 제초제를 서식지에 적용하는 단계를 포함하는 잡초를 방제하는 방법.
  10. 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진제로서의, 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드.
    [화학식 II]
    Figure pct00088

    (상기 식 중,
    W는 O 또는 S이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이고;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며;
    R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며;
    A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C-Xn, C-(Xn)C-(Xn), O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 결합이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A4는 C-Xn 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며;
    A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-X, 질소 또는 이중 결합에 의해 결합되어 있는 C이되, 여기서 X는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
    A1 및 A2, A2 및 A3, A3 및 A4, A4 및 A5, A5 및 A6, A6 및 A1은 서로 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 독립적으로 결합되어 있되, 단 A1 내지 A6은 방향족 고리가 아니며;
    n은 1 또는 2이고;
    X는 수소, 할로겐, 시아노, 아민, 니트로, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R11로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭이며;
    R11은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬임)
  12. 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용함으로써 농작물을 강화하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물 수확량을 개선하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물의 투입 요소 사용 효율(input use efficiency)을 개선하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물의 생장력 및/또는 식물의 품질 및/또는 스트레스 요인에 대한 식물의 내성을 개선하는 방법.
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