KR102423205B1 - 제초제 - Google Patents

제초제 Download PDF

Info

Publication number
KR102423205B1
KR102423205B1 KR1020187029394A KR20187029394A KR102423205B1 KR 102423205 B1 KR102423205 B1 KR 102423205B1 KR 1020187029394 A KR1020187029394 A KR 1020187029394A KR 20187029394 A KR20187029394 A KR 20187029394A KR 102423205 B1 KR102423205 B1 KR 102423205B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
pyridyl
mmol
Prior art date
Application number
KR1020187029394A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180128004A (ko
Inventor
네일 브라이언 카터
엠마 브리그스
크리스티아나 키츠이오우
케네스 링
제임스 앨런 모리스
조셉 앤드류 테이트
제프리 스티븐 웨일스
존 윌리엄스
Original Assignee
신젠타 파티서페이션즈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신젠타 파티서페이션즈 아게 filed Critical 신젠타 파티서페이션즈 아게
Publication of KR20180128004A publication Critical patent/KR20180128004A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102423205B1 publication Critical patent/KR102423205B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/32—Ingredients for reducing the noxious effect of the active substances to organisms other than pests, e.g. toxicity reducing compositions, self-destructing compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 제초적으로 활성인 피리디노-/피리미디노-피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 유도체의 제조에 사용되는 방법 및 중간체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 유도체를 포함하는 제초 조성물뿐만 아니라 바람직하지 않은 식물 성장의 제어에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도, 특히 유용한 식물의 농작물에서의 잡초 제어에서의 용도로 확장된다.

Description

제초제
본 발명은 제초적으로 활성인 피리디노-/피리미디노-피리딘 유도체뿐만 아니라 상기 유도체의 제조에 사용되는 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 유도체를 포함하는 제초 조성물뿐만 아니라 바람직하지 않은 식물 성장의 제어에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도, 특히 유용한 식물의 농작물에서의 잡초 제어에서의 용도로 확장된다.
특정 피리도-피리딘 및 피리미디노-피리딘 유도체가 JP2014-208631로부터 공지되어 있으며, 여기서 이들은 살충제, 특히 진드기 살충제로서의 활성을 갖는 것으로 언급되어 있다.
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 유도체인 피리디노-피리딘, 및 피리미디노-피리딘이 놀랍게도 우수한 제초 활성을 나타낸다는 발견을 기초로 한다. 따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 N-옥사이드가 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112018100202873-pct00001
상기 식에서,
X1은 N 또는 CR1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -C(O)OC1-C6알킬, -S(O)pC1-C6알킬, NR6R7, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -S(O)p(C1-C6알킬), C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 -C(O)R9이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, Cr알콕시Cs알킬, -Cr알콕시Cs할로알킬, Cr알콕시Cs티오알킬, -C(O)R9 및 -(CRaRb)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
Rc는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 -C(O)OC1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, 시아노, -NR6R7, -C(O)NRaRb, -S(O)p(R11)n, -아릴 또는 -헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 수소 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6알콕시-, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시-, 시아노 및 S(O)p(C1-C6알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9은 수소, C1-C6알킬, Cr알콕시Cs알킬, C1-C6할로알킬, Cr알콕시Cs할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 및 -(CRaRb)qR10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 고리 시스템을 형성하고, 적어도 하나의 헤테로원자는 N이고, 임의의 추가 헤테로원자는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -아릴, -아릴옥시, -헤테로아릴, -헤테로아릴옥시 또는 -헤테로사이클릴 고리이고, 상기 고리는 1 내지 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
r은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, s는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, r+s의 합계는 6 이하이고;
R11은 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물은 상이한 기하 이성질체, 또는 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성질체 및 토토머, 및 이들의 모든 비율의 혼합물뿐만 아니라 중수소화 화합물과 같은 동위원소 형태의 사용을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체를 발생시킬 수 있음이 사실일 수 있다. 입체화학과 관계 없이 제시되었으나, 본 발명은 모든 상기 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체뿐만 아니라 라세미체 및 분해된 거울상 이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체 이성질체 및 R 및 S 입체 이성질체의 다른 혼합물 및 이들의 농예 화학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 또는 디알킬아미노카보닐 등)의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분기쇄일 수 있다. 통상적으로, 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실이다. 알킬기는 일반적으로 C1-C6 알킬기이지만(이미 더 좁게 정의된 경우 제외), 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬기(예를 들어, 메틸)이다.
알케닐 및 알키닐 모이어티는 직쇄 또는 분기쇄 형태일 수 있으며, 알케닐 모이어티는 적절한 경우 (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있다. 알케닐 및 알키닐 모이어티는 임의 조합으로 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있으나; 바람직하게는 하나의 이중 결합만(알케닐의 경우) 또는 하나의 삼중 결합만(알키닐의 경우) 함유한다.
알케닐 또는 알키닐 모이어티는 통상적으로 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐, 보다 구체적으로 에테닐(비닐), 프로프-2-에닐, 프로프-3-에닐(알릴), 에티닐, 프로프-3-이닐(프로파길), 또는 프로프-1-이닐이다. 바람직하게는, 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "아릴"은 바람직하게는 페닐을 의미한다.
헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 고리(단독이거나 헤테로아릴-알킬-과 같이 더 큰 기의 일부)는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 고리 시스템이며, 모노-사이클릭 또는 바이-사이클릭 형태일 수 있다. 바람직하게는, 단일 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유할 것이다. 통상적으로, 본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 및 트리아지닐 고리를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 통상적으로 모노사이클릭 형태인 고리 시스템을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 최대 2개의 헤테로원자를 함유할 것이다. 헤테로사이클이 헤테로원자로서 황을 함유하는 경우, 이는 산화된 형태, 즉, p가 본원에 정의된 바와 같이 0, 1 또는 2의 정수인 -S(O)p-의 형태일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 3 내지 8원, 그리고 더욱 바람직하게는 3 내지 6원 고리이다. 헤테로사이클릭 기의 예는 옥세타닐, 티에타닐, 및 아제티디닐 기를 포함한다. 상기 헤테로사이클릴릭 고리는 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다.
할로겐(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 이는 다른 정의의 맥락에서의 할로겐, 예를 들어, 할로알킬 또는 할로페닐에도 동일하게 적용된다.
1 내지 6개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 할로알킬기는, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸, 헵타플루오로-n-프로필 및 퍼플루오로-n-헥실이다.
알콕시기는 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다. 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 또는 펜틸옥시 또는 헥실옥시 이성질체, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 2개의 알콕시 치환기가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
할로알콕시는, 예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시, 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
C1-C6 알킬-S-(알킬티오)는, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오이다.
C1-C6 알킬-S(O)-(알킬설피닐)은, 예를 들어, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸설피닐, sec-부틸설피닐 또는 tert-부틸설피닐, 바람직하게는 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.
C1-C6 알킬-S(O)2-(알킬설포닐)은, 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐 또는 tert-부틸설포닐, 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
화학식 I의 화합물은 아민(예를 들어, 암모니아, 디메틸아민 및 트리에틸아민), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염기 또는 사차 암모늄 염기와 함께 농업적으로 허용되는 염을 형성할 수 있고/있거나 농업적으로 허용되는 염으로 사용될 수 있다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 하이드록사이드, 옥사이드, 알콕사이드 및 하이드로겐 카보네이트 및 염 형성제에 이용되는 카보네이트 중에서, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의, 특히 나트륨, 마그네슘 및 칼슘의 하이드록사이드, 알콕사이드, 옥사이드 및 카보네이트가 강조된다. 대응하는 트리메틸설포늄 염도 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우 다양한 유기산 및/또는 무기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 및 유사하게 공지된 허용되는 산과 농업적으로 허용되는 염을 형성할(그리고/또는 농업적으로 허용되는 염으로 사용될) 수 있다.
적절한 경우, 화학식 (I)의 화합물은 또한 N-옥사이드의 형태일 수 있고/N-옥사이드로 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 염 형성 동안 형성될 수 있는 수화물의 형태일 수 있고/수화물로 사용될 수 있다.
X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, n, p, q, r, 및 s의 바람직한 값은 하기에 제시된 바와 같으며, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 상기 값의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 당업자는 임의의 특정 세트의 구현예에 대한 값이 조합이 상호 배타적이지 않게 임의의 다른 세트의 구현예에 대한 값과 조합될 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 Cr알콕시Cs알킬, Cr알콕시Cs티오알킬, 및 Cr알콕시Cs할로알킬 정의에서의 값 또는 r 및 s가 치환기 내의 탄소 사슬의 길이가 6을 초과하지 않도록 하는 것을 인지할 것이다. r의 바람직한 값은 1, 2, 또는 3이다. s에 대한 바람직한 값은 1, 2, 또는 3이다. 다양한 구현예에서, r은 1이고, s는 1이거나; r은 1이고, s는 2이거나; r은 1이고, s는 3이거나; r은 2이고, s는 1이거나; r은 2이고, s는 2이거나; r은 2이고, s는 3이거나; r은 3이고, s는 1이거나; r은 3이고, s는 2이거나, r은 3이고, s는 3이다. 따라서, 특히 바람직한 치환기는 메톡시메틸, 메톡시부틸, 및 에톡시메틸뿐만 아니라 메틸티오메틸 및 에틸 티오메틸을 포함한다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, X1은 N이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X1은 CR1이다. R1은 바람직하게는 할로겐 또는 시아노, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 시아노이다.
가장 바람직하게는, X1은 N 또는 CF이다.
바람직하게는, R2는 할로겐, 시아노, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 더욱 바람직하게는, R2는 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 가장 바람직하게는, R2는 트리플루오로메틸이다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 R3 기의 예는 R9 및 이의 정의에 대한 선호로부터 유래될 수 있다. 특히 바람직한 R3 기는 하기 표 1 내에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C6알케닐, Cr알콕시Cs알킬, Cr알킬티오Cs알킬, C3-C6알키닐, C1-C3할로알킬, Cr알콕시Cs할로알킬, -C(O)R9, 및 (CRaRb)qR5로 구성된 군으로부터 선택된다. R4가 -C(O)R9인 상기 구현예에서, R9이 C1-C3알킬, C2-C4알케닐, 또는 -(CRaRb)qR10인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R4가 -C(O)R9인 경우, R9은 수소, -메틸, 에틸, 프로필, 부테닐, 또는 -(CH2)2C(O)ORc이다.
R4가 (CRaRb)qR5인 경우, 일 세트의 구현예에서, q는 1, 2, 또는 3이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸(바람직하게는, 수소)이고, R5는 -C(O)NRaRb, -NR6R7, 시아노, 또는 -C3-C6사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필), -아릴(예를 들어, 페닐) 또는 -헤테로아릴(특히, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐 고리)이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환된다.
R5가 -C(O)NRaRb인 상기 구현예에서, Ra 및 Rb는 바람직하게는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸(더욱 바람직하게는, 메틸)이다.
R5가 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환되는 경우, 상기 고리가 피리딜 또는 티아졸릴 고리인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 대안적 구현예에서, R4 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 고리 시스템을 형성하고, 적어도 하나의 헤테로원자는 N이고, 임의의 추가 헤테로원자는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 상기 고리 시스템은 5원 또는 6원의 N-결합된 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 더욱 바람직하게는 이는 피롤리디논, 피롤리딘디온 또는 피페리디논 고리이다. 당업자는 이들 구현예에서의 R9이 R3로부터 유래됨을 인지할 것이다.
바람직하게는, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 당업자는 q가 0이면, R4가 (CRaRb)qR5인 경우, 그 때 R4가 R5와 동등함을 인지할 것이다. 유사하게, q가 0이면, R9이 (CRaRb)qR10인 경우, 그 때 R9은 R10과 동등하다.
바람직하게는, 각각의 Rc는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
일 특정 구현예에서, R6 및 R7은 둘 모두 수소이다. 또 다른 구현예에서, R6는 수소이고, R7은 C1-C6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R7은 둘 모두 C1-C6알킬이고, 특히 둘 모두 메틸 또는 둘 모두 에틸이다.
아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이 본원에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 독립적인 R8로 치환되는 경우, 상기 고리 시스템이 1 또는 2개의 독립적인 R8, 더욱 바람직하게는 1개의 R8로 치환되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 R8은 할로겐 또는 C1-C3 알킬, C1-C3할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R8은 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
바람직하게는, R9은 C1-C6알킬[바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필(특히, 이소-프로필) 또는 부틸(특히, tert-부틸)], C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬 또는 (CRaRb)qR10이다.
R10은 바람직하게는 -C(O)ORc, -OC(O)Rc, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 페닐, 페녹시, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티오페닐로부터 선택되는 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 1 내지 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환된다.
하기 표 1은 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 (I)의 제초 화합물의 115개의 특정 예를 제공한다.
표 1. 화학식 (I)의 화합물의 특정 예
Figure 112018100202873-pct00002
Figure 112018100202873-pct00003
Figure 112018100202873-pct00004
Figure 112018100202873-pct00005
화학식 (I)의 화합물은 유기 화학의 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 치환기 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, n, p, q, r, 및 s가 상기 기재된 정의를 갖는(달리 명백히 언급하지 않는 한) 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생성을 위한 일반적 방법이 하기에 기재된다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 시작 물질은 일반적인 상업적 공급업체로부터 구입할 수 있거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 시작 물질뿐만 아니라 중간체는 크로마토그래피, 결정화, 증류 및 여과와 같은 최신 기술의 방법에 의해 다음 단계에 사용하기 전에 정제될 수 있다.
전반적으로 사용되는 통상적인 약어는 하기와 같다:
Ac = 아세틸
app = 겉보기
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
br. = 광범위(broad)
tBu = tert-부틸
t-BuOH = tert-부탄올
d = 더블렛(doublet)
dd = 이중 더블렛
Dba = 디벤질리덴아세톤
DCM = 디클로로메탄
DMF = N, N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
Et3N = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
m = 멀티플렛(multiplet)
mCPBA = 메타-클로로-퍼벤조산
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
Ms = 메실레이트
Ph = 페닐
q = 쿼텟(quartet)
RT = 실온
s = 싱글렛(singlet)
t = 트리플렛(triplet)
Tf = 트리플레이트
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TMS = 테트라메틸실란
tr = 체류 시간
선택적으로 농예 화학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법이 이제 기재되며, 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
Figure 112018100202873-pct00006
화학식 Ia의 화합물은 R3가 COR9인 화학식 I의 화합물이고, 화학식 Ib의 화합물은 R3 및 R4 둘 모두가 COR9인 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112018100202873-pct00007
n = 1인 화학식 I의 화합물인 화학식 Ic의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 산화제와의 반응을 통해 n = 0인 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 산화제는 3-클로로퍼벤조산(예를 들어, 문헌[UCB Pharma WO2012032334] 참조)을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 DCM을 포함할 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00008
화학식 Ia의 화합물은 선택적으로(LG1이 OH 또는 OR인 경우) 적합한 아미드 커플링 시약의 존재하 및 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재(LG1이 적합한 활성화된 이탈기, 예를 들어, F, Cl 또는 펜타플루오로페놀인 경우)하에서 화학식 B의 화합물과의 아미드 형성 반응을 통해 화학식 A의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민을 포함한다. 적합한 아미드 커플링 시약은 1-프로판포스폰산 고리형 무수물(예를 들어, 문헌[Vertex Pharmaceuticals Inc, WO2010/048564] 참조)을 포함한다. 적합한 용매는 DCM, DCE, THF 또는 Me-THF를 포함한다. 화학식 B의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00009
대안적 접근법에서, 화학식 Ia의 화합물은 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 D의 화합물과의 알킬화 반응을 통해 화학식 Iaa의 화합물(R4가 수소인 화학식 I의 화합물)로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기는 수소화 나트륨(예를 들어, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. (2010) 4911] 참조)을 포함한다. 적합한 용매는 THF 또는 DMF를 포함한다. 화학식 D의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00010
화학식 Ib의 화합물은 적합한 염기의 존재하(LG1이 적합한 활성화된 이탈기, 예를 들어, F, Cl 또는 펜타플루오로페놀인 경우) 및 적합한 용매 중에서 화학식 B의 화합물과의 아미드 형성 반응을 통해 화학식 Iaa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 DCM 또는 DCE를 포함할 수 있다. 화학식 B의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00011
대안적 접근법에서, 화학식 I의 화합물은 선택적으로 적합한 촉매/리간드 시스템의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 F의 화합물과의 교차-커플링 반응을 통해 화학식 E의 화합물(여기서, Y2는 적합한 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 또는 I 또는 적합한 슈도할로겐, 예를 들어, OTf임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매/리간드 시스템은 CuI/N,N-디메틸-1,2-디아미노사이클로헥산(예를 들어, 문헌[C. Enguehard-Gueiffer et al Synthesis (2015) 3983] 참조) 또는 CuI/N-메틸-(메틸아미노)에틸아민(예를 들어, 문헌[Tempero Pharmaceuticals Inc WO2013/019682] 참조)을 포함한다. 적합한 염기는 인산 칼륨을 포함하고, 적합한 용매는 톨루엔 또는 1,4-디옥산을 포함할 수 있다. 화학식 F의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00012
화학식 E의 화합물은 적합한 촉매의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 H의 화합물(여기서, Q는 적합한 커플링 기, 예를 들어, -B(OH)2 또는 -B(OR)2 또는 -SnR3임)과의 교차-커플링 반응을 통해 화학식 G의 화합물(여기서, Y1은 적합한 할로겐, 예를 들어, Cl 또는 Br임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 Pd(PPh3)4(예를 들어, 문헌[Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776] 참조), Pd2Cl2(PPh3)2(예를 들어, 문헌[Abbott Laboratories US2012245124] 참조) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(예를 들어, 문헌[Dow Agro Sciences US2013005574] 참조)을 포함할 수 있다. 적합한 염기는 K2CO3 또는 CsF를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, 에탄올, 1,4-디옥산 및/또는 물을 포함할 수 있다. 화학식 G 및 화학식 H의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00013
또 다른 추가의 대안적 접근법에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 촉매의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 H의 화합물(여기서, Q는 적합한 커플링 기, 예를 들어, -B(OH)2 또는 -B(OR)2 또는 -SnR3임)과의 교차-커플링 반응을 통해 화학식 J의 화합물(여기서, Y1은 적합한 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 또는 I 또는 적합한 슈도할로겐, 예를 들어, OTf임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 Pd(PPh3)4(예를 들어, 문헌[Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776 또는 S.M. Bromidge et al J. Med. Chem. (2000) 1123] 참조), Pd2Cl2(PPh3)2(예를 들어, 문헌[Abbott Laboratories US2012245124] 참조), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(예를 들어, 문헌[Dow Agro Sciences US2013005574] 참조)을 포함할 수 있다. 적합한 염기는 K2CO3 또는 CsF를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, 에탄올, 1,4-디옥산 및/또는 물을 포함할 수 있다. 화학식 H의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00014
화학식 J의 화합물은 선택적으로 적합한 촉매/리간드 시스템의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 K의 화합물과의 반응을 통해 화학식 L의 화합물(여기서, Y1은 적합한 할로겐, 예를 들어, Br 또는 I 또는 적합한 슈도할로겐, 예를 들어, OTf임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매/리간드 시스템은 CuI/N,N-디메틸-1,2-디아미노사이클로헥산(예를 들어, 문헌[C. Enguehard-Gueiffer et al Synthesis (2015) 3983] 참조) 또는 CuI/N-메틸-(메틸아미노)에틸아민(예를 들어, 문헌[Tempero Pharmaceuticals Inc WO2013/019682] 참조)을 포함한다. 적합한 염기는 인산 칼륨을 포함하고, 적합한 용매는 톨루엔 또는 1,4-디옥산을 포함할 수 있다. 화학식 K 및 화학식 L의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00015
화학식 Aa의 화합물(R4가 수소인 화학식 A의 화합물)은 선택적으로 적합한 촉매의 존재하 및/또는 적합한 용매 중에서 적합한 환원제를 이용한 환원 반응을 통해 화학식 M의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 온 챠콜(palladium on charcoal)(예를 들어, 문헌[Z. Gao et al Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 6269] 참조), 라니 니켈(Raney nickel)(예를 들어, 문헌[Millenium Pharmaceuticals Ltd WO2010/065134] 참조)을 포함한다. 적합한 환원제는 수소 가스, Fe/HCl(예를 들어, 문헌[A. Gangee et al J. Med. Chem. (1998) 4533] 참조), SnCl2(예를 들어, 문헌[Pharmacia and Upjohn Company WO2004/099201] 참조)를 포함한다. 적합한 용매는 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 물을 포함한다.
Figure 112018100202873-pct00016
대안적 접근법에서, 화학식 Aa의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 시약을 이용한 커티우스 재배열을 통해 화학식 N의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 시약은 DPPA(예를 들어, 문헌[Takeda Pharmaceutical Company Ltd WO2008/156757] 참조)를 포함하고, 적합한 용매는 DMF 또는 톨루엔을 포함한다.
Figure 112018100202873-pct00017
화학식 M의 화합물은 적합한 촉매의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 H의 화합물(여기서, Q는 적합한 커플링 기, 예를 들어, -B(OH)2 또는 -B(OR)2 또는 -SnR3임)과의 교차-커플링 반응을 통해 화학식 O의 화합물(여기서, Y1은 적합한 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 또는 I 또는 적합한 슈도할로겐, 예를 들어, OTf임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 Pd(PPh3)4(예를 들어, 문헌[A.P. Johnson et al, ACS Med. Chem. Lett. (2011) 729] 참조) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(예를 들어, 문헌[Laboratorios Almirall, WO2009/021696] 참조)을 포함할 수 있다. 적합한 염기는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 또는 CsF를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및/또는 물을 포함할 수 있다. 화학식 H 및 화학식 O의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00018
화학식 N의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 시약의 존재하에서 가수분해 반응을 통해 화학식 P의 화합물(여기서, Rx는 C1-6 알킬임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 시약은 NaOH(예를 들어, 문헌[F. Giordanetto et al Bioorg. Med. Chem. Lett (2014), 2963] 참조), LiOH(예를 들어, 문헌[AstraZeneca AB, WO2006/073361] 참조) 또는 KOH(예를 들어, 문헌[Kowa Co. Ltd EP1627875] 참조)를 포함한다. 적합한 용매는 H2O, THF, MeOH 또는 EtOH 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
Figure 112018100202873-pct00019
대안적 접근법에서, 화학식 N의 화합물은 적합한 촉매의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 H의 화합물(여기서, Q는 적합한 커플링 기, 예를 들어, -B(OH)2 또는 -B(OR)2 또는 -SnR3임)과의 교차-커플링 반응을 통해 화학식 Q의 화합물(여기서, Y1은 적합한 할로겐, 예를 들어, Cl 또는 Br임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 Pd(PPh3)4(예를 들어, 문헌[Pfizer Limited WO2009/153720] 참조) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(예를 들어, 문헌[AstraZeneca AB, WO2009/075160] 참조)을 포함할 수 있다. 적합한 염기는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 또는 CsF를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및/또는 물을 포함할 수 있다. 화학식 H의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00020
화학식 R의 화합물은 적합한 촉매의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 H의 화합물(여기서, Q는 적합한 커플링 기, 예를 들어, -B(OH)2 또는 -B(OR)2 또는 -SnR3임)과의 교차-커플링 반응을 통해 화학식 S의 화합물(여기서, Y1은 적합한 할로겐, 예를 들어, Cl 또는 Br임)로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 Pd(PPh3)4(예를 들어, 문헌[Pfizer Limited WO2009/153720] 참조) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(예를 들어, 문헌[Cytokinetics Incorporated WO2008/016643] 참조)을 포함할 수 있다. 적합한 염기는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 또는 CsF를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 및/또는 물을 포함할 수 있다. 화학식 H의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00021
화학식 S의 화합물(여기서, Y1은 적합한 할로겐, 예를 들어, Br 또는 Cl임)은 선택적으로 적합한 용매 중에서 적합한 시약을 이용한 할로겐화 반응을 통해 화학식 T의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 시약은 POCl3를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US2011/152273] 참조). 적합한 용매는 DCM 또는 DCE를 포함할 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00022
화학식 T의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 산화 시약을 이용한 산화 반응을 통해 화학식 U의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 산화제는 3-클로로퍼벤조산(예를 들어, 문헌[Trius Therapeutics Inc. US2012/023875] 참조) 또는 우레아 과산화수소 복합체/트리플루오로아세트산 무수물(문헌[Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US2011/152273] 참조)을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 DCM 또는 아세토니트릴을 포함한다. 화학식 U의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00023
또 다른 추가의 대안적 접근법에서, 화학식 R의 화합물은 암모늄 아세테이트의 존재하에서 화학식 Z의 화합물과의 반응에 의해 화학식 Y의 화합물로부터 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[F. Hoffmann-La Roche WO2008/034579] 참조). 화학식 Z의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00024
화학식 Y의 화합물은 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈과의 반응에 의해 화학식 AA의 화합물로부터 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[F. Hoffmann-La Roche WO2008/034579] 참조). 화학식 AA의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00025
또 다른 추가의 대안적 접근법에서, 화학식 R의 화합물은 선택적으로 적합한 용매 중에서 적합한 환원제를 이용한 환원을 통해 화학식 AB의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 환원제는 염화 인듐/암모늄(예를 들어, 문헌[J.S. Yadav et al Tet. Lett (2000), 2663] 참조) 또는 염화 아연/암모늄을 포함한다. 적합한 용매는 MeOH, THF 또는 물 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
Figure 112018100202873-pct00026
화학식 AB의 화합물은 적합한 촉매의 존재하에서, 선택적으로 적합한 염기의 존재하 및 적합한 용매 중에서 화학식 AC의 화합물(여기서, Y2는 적합한 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 또는 I 또는 적합한 슈도할로겐, 예를 들어, OTf임)과의 교차-커플링 반응을 통해 화학식 T의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 Pd(OAc)2/트리(tert-부틸)포스포늄 테트라플루오로보로네이트(예를 들어, 문헌[F. Glorius et al JACS (2013) 12204] 참조)를 포함한다. 적합한 염기는 K2CO3이다. 적합한 용매는 톨루엔이다. 화학식 AC의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 자체가 제초제로 이용될 수 있지만, 일반적으로 제형 애쥬번트, 예를 들어, 담체, 용매 및 표면 활성제(SFA)를 이용해서 제초 조성물로 제형화된다. 따라서 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 제초 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애쥬번트를 포함하는 제초 조성물을 추가로 제공한다. 즉시 사용 가능한 조성물도 제조될 수 있지만, 조성물은 사용 전 희석되는 농축물 형태일 수 있다. 최종 희석은 보통 물로 수행되지만, 물 대신에 또는 이에 부가하여, 예를 들어, 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매로 수행될 수도 있다.
상기 제초 조성물은 일반적으로 0.1 내지 99 중량%, 특히 0.1 내지 95 중량%의 화학식 (I)의 화합물 및 바람직하게는 0 내지 25 중량%의 표면 활성 물질을 포함하는 1 내지 99.9 중량%의 제형 애쥬번트를 포함한다.
조성물은 여러 제형 유형으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중 다수는 문헌 [Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]에 공지되어 있다. 이들에는 분진성 분말(DP), 가용성 분말(SP), 수용성 과립(SG), 수분산성 과립(WG), 수화 분말(WP), 과립(GR)(서방성 또는 속방성), 가용성 농축물(SL), 오일 혼화성 액체(OL), 초저부피 액체(UL), 유화성 농축물(EC), 분산성 농축물(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유중수(EO) 모두), 마이크로-에멀젼(ME), 현탁 농축물(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁액(CS) 및 종자 처리 제형이 포함된다. 모든 경우 선택되는 제형 유형은 고려되는 특정한 목적 및 화학식 (I)의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 의존할 것이다.
분진성 분말(DP)은 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 고체 희석제(예를 들어, 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬트모릴로나이트, 키젤구어, 초크, 규조토, 인산 칼슘, 탄산 칼슘 및 마그네슘, 황, 석회, 미분, 활석 및 다른 유기 및 무기 고체 담체)와 혼합하고 혼합물을 미세 분말로 기계적으로 연마하여 제조될 수 있다.
가용성 분말(SP)은 화학식 (I)의 화합물을 수분산성/수용성을 개선하기 위해 하나 이상의 수용성 무기 염(예를 들어, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨 또는 황산 마그네슘) 또는 하나 이상의 수용성 유기 고체(예를 들어, 다당류) 및 선택적으로 하나 이상의 수화제, 하나 이상의 분산제, 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 제조될 수 있다. 이후, 혼합물은 미세 분말로 연마된다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 수용성 과립(SG)을 형성할 수 있다.
수화성 분말(WP)은 화학식 (I)의 화합물을 액체 중 분산을 촉진하기 위해 하나 이상의 고체 희석제 또는 담체, 하나 이상의 수화제 및 바람직하게는 하나 이상의 분산제, 그리고 선택적으로 하나 이상의 현탁화제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이후, 혼합물은 미세 분말로 연마된다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 수분산성 과립(WG)을 형성할 수 있다.
과립(GR)은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 분말화된 고체 희석제 또는 담체의 혼합물의 과립화에 의해, 또는 다공성 과립 물질(예를 들어, 부석, 아타풀가이트 점토, 백토, 키젤구어, 규조토 또는 분쇄 옥수수 속대) 중 화학식 (I)의 화합물(또는 적합한 제제 중 이들의 용액)의 흡수에 의해 또는 경질 코어 물질(예를 들어, 모래, 실리케이트, 미네랄 카보네이트, 설페이트 또는 포스페이트) 상으로의 화학식 (I)의 화합물(또는 적합한 제제 중 이들의 용액)의 흡착에 의해 사전 형성된 블랭크 과립으로부터 필요 시 건조하여 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 보조하기 위해 일반적으로 이용되는 제제에는 용매(예를 들어, 지방족 및 방향족 석유계 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)가 포함된다. 하나 이상의 다른 첨가제가 또한 과립에 포함될 수 있다(예를 들어, 유화제, 수화제 또는 분산제).
분산성 농축물(DC)은 물 또는 유기 용매, 예를 들어, 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중 화학식 (I)의 화합물을 용해시켜 제조될 수 있다. 이들 용액은 표면 활성제를 함유할 수 있다(예를 들어, 물 희석을 개선하거나 분무 탱크 중 결정화를 방지하기 위해).
유화성 농축물(EC) 또는 수중유 에멀젼(EW)은 유기 용매(선택적으로 하나 이상의 수화제, 하나 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유) 중 화학식 (I)의 화합물을 용해시켜 제조될 수 있다. EC에 이용하기 적합한 유기 용매에는 방향족 탄화수소(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌, 예로 SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200; SOLVESSO는 등록 상표 마크임), 케톤(예를 들어, 사이클로헥산온 또는 메틸사이클로헥산온) 및 알코올(예를 들어, 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸 아마이드(예를 들어, C8-C10 지방산 디메틸아마이드) 및 염소화된 탄화수소가 포함된다. EC 산물은 물에 첨가 시 자연 유화되어 적절한 장비를 통한 분무 적용을 허용하기 충분한 안정성을 갖는 에멀젼을 생성할 수 있다.
EW의 제조에는 액체로서(실온에서 액체가 아닌 경우, 합당한 온도, 통상적으로 70℃ 미만에서 용융될 수 있음) 또는 용액 중에(이를 적절한 용매 중에 용해시켜) 화학식 (I)의 화합물을 수득한 뒤 생성 액체 또는 용액을 고전단 하에 하나 이상의 SFA를 함유하는 수중에서 유화하여 에멀젼을 생성하는 것이 관여된다. EW에 이용하기 적합한 용매에는 식물성 오일, 염소화된 탄화수소(예를 들어, 클로로벤젠), 방향족 용매(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수중에서 낮은 용해도를 갖는 다른 적절한 유기 용매가 포함된다.
마이크로에멀젼(ME)은 물을 하나 이상의 용매와 하나 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정한 등방성 액체 제형을 자연 생성하여 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 처음에는 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에 이용하기 적합한 용매에는 EC 중 또는 EW 중 이용하기 위해 본원에 전술된 것들이 포함된다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템일 수 있고(어느 시스템이 존재하는지를 전도성 측정에 의해 결정될 수 있음) 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 살충제를 혼합하기에 적합할 수 있다. ME는 수중 희석되어 마이크로에멀젼으로 남거나 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하기에 적합하다.
현탁 농축물(SC)은 화학식 (I)의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁액을 포함할 수 있다. SC는 선택적으로 하나 이상의 분산제와 함께, 적합한 매질 중 화합물의 미세 입자 현탁액을 생성하기 위해 화학식 (I)의 고체 화합물의 볼 또는 비드 밀링에 의해 제조될 수 있다. 하나 이상의 수화제가 조성물에 포함될 수 있고, 입자가 침강되는 속도를 감소시키기 위해 현탁화제가 포함될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 건식 밀링되고 본원에 전술된 제제를 함유하는 물에 첨가되어 원하는 최종 산물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 화학식 (I)의 화합물 및 적합한 추진제(예를 들어, n-부탄)를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 적합한 매질(예를 들어, 물 또는 수 혼화성 액체, 예를 들어, n-프로판올) 중 용해되거나 분산되어 비가압, 수동-가동 분무 펌프에 이용하기 위한 조성물을 제공할 수 있다.
캡슐 현탁액(CS)은 EW 제형의 제조와 유사한 방식으로 그러나 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 하는 추가 중합 단계로 제조될 수 있고, 여기서 각각의 오일 액적은 중합체성 셸에 의해 캡슐화되고 화학식 (I)의 화합물 및 선택적으로 이를 위한 담체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 셸은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션 절차에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 제어 방출을 제공할 수 있고, 이들은 종자 처리를 위해 이용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스 중에 제형화되어 화합물의 느린 제어 방출을 제공할 수 있다.
조성물에는, 예를 들어, 표면 상 수화, 보유 또는 분포; 처리된 표면 상 내수성; 또는 화학식 (I)의 화합물의 흡수 또는 이동성을 개선함으로써 조성물의 생물학적 성능을 개선하기 위해 하나 이상의 첨가제가 포함될 수 있다. 이러한 첨가제에는 표면 활성제(SFA), 오일 기재 분무 첨가제, 예를 들어, 특정 미네랄 오일 또는 천연 식물 오일(예를 들어, 대두유 및 평지씨유), 및 이들과 다른 생체-증강 애쥬번트(화학식 (I)의 화합물의 작용을 보조하거나 개질할 수 있는 성분)의 배합물이 포함된다.
수화제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 SFA일 수 있다.
양이온성 유형의 적합한 SFA에는 사차 암모늄 화합물(예를 들어, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염이 포함된다.
적합한 음이온성 SFA에는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 설폰화된 방향족 화합물의 염(예를 들어, 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 나트륨 디-이소프로필- 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어, 나트륨 라우레트-3-설페이트), 에테르 카복실레이트(예를 들어, 나트륨 라우레트-3-카복실레이트), 포스페이트 에스테르(하나 이상의 지방 알코올 및 인산(주로 모노-에스테르) 또는 인 펜톡사이드(주로 디-에스테르) 간 반응으로부터의 산물, 예를 들어, 라우릴 알코올 및 테트라인산 간 반응으로부터의 산물; 추가적으로 이들 산물은 에톡실화될 수 있음), 설포숙시나메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트가 포함된다.
양쪽성 유형의 적합한 SFA에는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트가 포함된다.
비이온성 유형의 적합한 SFA에는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물과 지방 알코올(예를 들어, 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬페놀(예를 들어, 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레솔)의 축합 산물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 포함); 알칸올아마이드; 단순 에스테르(예를 들어, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴이 포함된다.
적합한 현탁화제에는 친수성 콜로이드(예를 들어, 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스) 및 팽윤 점토(예를 들어, 벤토나이트 또는 아타풀가이트)가 포함된다.
본원에 기재된 바와 같은 제초 조성물은 적어도 하나의 추가 살충제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 또한 다른 제초제 또는 식물 성장 조절제와의 조합으로 이용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 추가 살충제는 제초제 및/또는 제초제 독성완화제이다. 이러한 혼합물의 예는 I + 아세토클로르, I + 아시플루오르펜, I + 아시플루오르펜-나트륨, I + 아클로니펜, I + 아크롤레인, I + 알라클로르, I + 알록시딤, I + 아메트린, I + 아미카르바존, I + 아미도설푸론, I + 아미노피랄리드, I + 아미트롤, I + 아닐로포스, I + 아설람, I + 아트라진, I + 아자페니딘, I + 아짐설푸론, I + BCPC, I + 베플루부타미드, I + 베나졸린, I + 벤카르바존, I + 벤플루랄린, I + 벤푸레세이트, I + 벤설푸론, I + 벤설푸론-메틸, I + 벤설라이드, I + 벤타존, I + 벤즈펜디존, I + 벤조바이사이클론, I + 벤조페납, I + 바이사이클로피론, I + 바이페녹스, I + 바이라나포스, I + 비스피리박, I + 비스피리박-나트륨, I + 보락스, I + 브로마실, I + 브로모부타이드, I + 브로목시닐, I + 부타클로르, I + 부타미포스, I + 부트랄린, I + 부트록시딤, I + 부틸레이트, I + 카코딜산, I + 칼슘 클로레이트, I + 카펜스트롤, I + 카르베타마이드, I + 카르펜트라존, I + 카르펜트라존-에틸, I + 클로르플루레놀, I + 클로르플루레놀-메틸, I + 클로리다존, I + 클로리무론, I + 클로리무론-에틸, I + 클로로아세트산, I + 클로로톨루론, I + 클로르프로팜, I + 클로르설푸론, I + 클로르탈, I + 클로르탈-디메틸, I + 시니돈-에틸, I + 신메틸린, I + 시노설푸론, I + 시스아닐라이드, I + 클레토딤, I + 클로디나폽, I + 클로디나폽-프로파길, I + 클로마존, I + 클로메프롭, I + 클로피랄리드, I + 클로란설람, I + 클로란설람-메틸, I + 시아나진, I + 사이클로에이트, I + 사이클로설파무론, I + 사이클록시딤, I + 사이할로폽, I + 사이할로폽-부틸, I + 2,4-D, I + 다이무론, I + 달라폰, I + 다조메트, I + 2,4-DB, I + I + 데스메디팜, I + 디캄바, I + 디클로베닐, I + 디클로르프롭, I + 디클로르프롭-P, I + 디클로폽, I + 디클로폽-메틸, I + 디클로설람, I + 디펜조콰트, I + 디펜조콰트 메틸설페이트, I + 디플루페니칸, I + 디플루펜조피르, I + 디메푸론, I + 디메피페레이트, I + 디메타클로르, I + 디메타메트린, I + 디메텐아미드, I + 디메텐아미드-P, I + 디메티핀, I + 디메틸아르신산, I + 디니트라민, I + 디노테르브, I + 디펜아미드, I + 디프로페트린, I + 디콰트, I + 디콰트 디브로마이드, I + 디티오피르, I + 디우론, I + 엔도탈, I + EPTC, I + 에스프로카르브, I + 에탈플루랄린, I + 에타메트설푸론, I + 에타메트설푸론-메틸, I + 에테폰, I + 에토푸메세이트, I + 에톡시펜, I + 에톡시설푸론, I + 에토벤즈아니드, I + 페녹사프로프-P, I + 페녹사프로프-P-에틸, I + 펜트라즈아마이드, I + 페로스 설페이트, I + 플람프로프-M, I + 플라자설푸론, I + 플로라설람, I + 플루아지폽, I + 플루아지폽-부틸, I + 플루아지폽-P, I + 플루아지폽-P-부틸, I + 플루아졸레이트, I + 플루카르바존, I + 플루카르바존-나트륨, I + 플루세토설푸론, I + 플루클로랄린, I + 플루펜아세트, I + 플루펜피르, I + 플루펜피르-에틸, I + 플루메트랄린, I + 플루메트설람, I + 플루미클로락, I + 플루미클로락-펜틸, I + 플루미옥사진, I + 플루미프로핀, I + 플루오메투론, I + 플루오로글리코펜, I + 플루오로글리코펜-에틸, I + 플루옥사프로프, I + 플루폭삼, I + 플루프로파실, I + 플루프로파네이트, I + 플루피르설푸론, I + 플루피르설푸론-메틸-나트륨, I + 플루레놀, I + 플루리돈, I + 플루오로클로리돈, I + 플루오르옥시피르, I + 플루르타몬, I + 플루티아세트, I + 플루티아세트-메틸, I + 포메사펜, I + 포람설푸론, I + 포사민, I + 글루포시네이트, I + 글루포시네이트-암모늄, I + 글리포세이트, I + 할라욱시펜, I + 할로설푸론, I + 할로설푸론-메틸, I + 할록시폽, I + 할록시폽-P, I + 헥사지논, I + 이마자메타벤즈, I + 이마자메타벤즈-메틸, I + 이마자목스, I + 이마자픽, I + 이마자피르, I + 이마자퀸, I + 이마제타피르, I + 이마조설푸론, I + 인다노판, I + 인다지플람, I + 요오도메탄, I + 요오도설푸론, I + 요오도설푸론-메틸-나트륨, I + 아이옥시닐, I + 이소프로투론, I + 이소우론, I + 이속사벤, I + 이속사클로르톨, I + 이속사플루톨, I + 이속사피리폽, I + 카르부틸레이트, I + 락토펜, I + 레나실, I + 리누론, I + 메코프롭, I + 메코프롭-P, I + 메펜아세트, I + 메플루이다이드, I + 메조설푸론, I + 메조설푸론-메틸, I + 메조트리온, I + 메탐, I + 메타미폽, I + 메타미트론, I + 메타자클로르, I + 메타벤즈티아주론, I + 메타졸, I + 메틸아르손산, I + 메틸다임론, I + 메틸 이소티오시아네이트, I + 메톨라클로르, I + S-메톨라클로르, I + 메토설람, I + 메톡수론, I + 메트리부진, I + 메트설푸론, I + 메트설푸론-메틸, I + 몰리네이트, I + 모놀리누론, I + 나프로아닐라이드, I + 나프로르아마이드, I + 납탈람, I + 네부론, I + 니코설푸론, I + n-메틸 글리포세이트, I + 노난산, I + 노르플루라존, I + 올레산(지방산), I + 오르벤카르브, I + 오르소설파무론, I + 오리잘린, I + 옥사디아르길, I + 옥사디아존, I + 옥사설푸론, I + 옥사지클로메폰, I + 옥시플루오르펜, I + 파라콰트, I + 파라콰트 디클로라이드, I + 페불레이트, I + 펜디메탈린, I + 페녹스설람, I + 펜타클로로페놀, I + 펜타노클로르, I + 펜톡사존, I + 페톡사미드, I + 펜메디팜, I + 피클로람, I + 피콜리나펜, I + 피녹사덴, I + 피페로포스, I + 프레틸라클로르, I + 프리미설푸론, I + 프리미설푸론-메틸, I + 프로디아민, I + 프로폭시딤, I + 프로헥사디온-칼슘, I + 프로메톤, I + 프로메트린, I + 프로파클로르, I + 프로파닐, I + 프로파퀴자폽, I + 프로파진, I + 프로팜, I + 프로프이소클로르, I + 프로폭시카르바존, I + 프로폭시카르바존-나트륨, I + 프로피즈아마이드, I + 프로설포카르브, I + 프로설푸론, I + 피라클로닐, I + 피라플루펜, I + 피라플루펜-에틸, I + 피라설포톨, I + 피라졸리네이트, I + 피라조설푸론, I + 피라조설푸론-에틸, I + 피라족시펜, I + 피리벤족심, I + 피리부티카르브, I + 피리다폴, I + 피리데이트, I + 피리프탈리드, I + 피리미노박, I + 피리미노박-메틸, I + 피리미설판, I + 피리티오박, I + 피리티오박-나트륨, I + 피록사설폰, I + 피록스설람, I + 퀸클로락, I + 퀸메락, I + 퀴노클라민, I + 퀴잘로폽, I + 퀴잘로폽-P, I + 림설푸론, I + 사플루페나실, I + 세톡시딤, I + 시두론, I + 시마진, I + 시메트린, I + 나트륨 클로레이트, I + 설코트리온, I + 설펜트라존, I + 설포메투론, I + 설포메투론-메틸, I + 설포세이트, I + 설포설푸론, I + 황산, I + 테부티우론, I + 테푸릴트리온, I + 템보트리온, I + 테프랄옥시딤, I + 테르바실, I + 테르부메톤, I + 테르부틸아진, I + 테르부트린, I + 테닐클로르, I + 티아조피르, I + 티펜설푸론, I + 티엔카르바존, I + 티펜설푸론-메틸, I + 티오벤카르브, I + 토프라메존, I + 트랄콕시딤, I + 트리-알레이트, I + 트리아설푸론, I + 트리아지플람, I + 트리베누론, I + 트리베누론-메틸, I + 트리클로피르, I + 트리에타진, I + 트리플록시설푸론, I + 트리플록시설푸론-나트륨, I + 트리플루랄린, I + 트리플루설푸론, I + 트리플루설푸론-메틸, I + 트리하이드록시트리아진, I + 트리넥사팍-에틸, I + 트리토설푸론, I + [3-[2-클로로-4-플루오로-5-(1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2-일)페녹시]-2-피리딜옥시]아세트산 에틸 에스테르(CAS RN 353292-31-6)이다(여기서 'I'는 화학식 (I)의 화합물을 나타냄). 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 조성물은 또한 WO06/024820 및/또는 WO07/096576에 개시된 제초 화합물과 조합될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 혼합 파트너는 또한, 예로 문헌[The Pesticide Manual, Sixteenth Edition, British Crop Protection Council, 2012]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 다른 농업화학물질, 예를 들어, 살진균제, 살선충제, 또는 살충제와의 혼합물로 이용될 수 있고, 그 예는 문헌[The Pesticide Manual(상기)]에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 대 혼합 파트너의 혼합 비는 바람직하게는 1:100 내지 1000:1이다.
혼합물은 유리하게는 상기 언급된 제형에 이용될 수 있다(이 경우, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 혼합 파트너의 각각의 혼합물에 관한 것이다).
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 하나 이상의 독성완화제와의 조합으로 이용될 수 있다. 마찬가지로, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 추가 제초제의 혼합물은 또한 하나 이상의 독성완화제와의 조합으로 이용될 수 있다. 독성완화제는 AD 67(MON 4660), 베톡사코르, 클로퀸토세트-멕실, 사이프로설파마이드(CAS RN 221667-31-8), 디클로르미드, 펜클로라졸-에틸, 펜클로림, 플룩소페님, 푸릴라졸 및 대응하는 R 이성질체, 이속사디펜-에틸, 메펜피르-디에틸, 옥사베트리닐, N-이소프로필-4-(2-메톡시-벤조일설파모일)벤즈아마이드(CAS RN 221668-34-4)일 수 있다. 다른 가능성에는, 예를 들어, EP0365484에 개시된 독성완화제 화합물, 예로 N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸아미노카보닐)아미노]벤젠설폰아마이드가 포함된다. 화학식 I의 화합물과 사이프로설파마이드, 이속사디펜-에틸, 클로퀸토세트-멕실 및/또는 N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸-아미노카보닐)아미노]벤젠설폰아마이드의 혼합물이 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물의 독성완화제는 또한 문헌[The Pesticide Manual(상기)]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다. 클로퀸토세트-멕실에 대한 언급은 WO 02/34048에 개시된 바와 같이 이들의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 암모늄, 사차 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 염에도 적용될 수 있고, 펜클로르아졸-에틸에 대한 언급은 또한 펜클로르아졸 등에 적용된다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 대 독성완화제의 혼합 비는 100:1 내지 1:10, 특히 20:1 내지 1:1이다.
혼합물은 유리하게는 상기 언급된 제형에 이용될 수 있다(이 경우, "활성 성분"은 화학식 (I)의 화합물과 독성완화제의 각각의 혼합물에 관한 것이다).
상기 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은 원치 않는 식물 성장을 제어하는 방법, 특히 유용한 식물의 농작물에서의 원치 않는 식물 성장을 제어하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 농작 식물 및 잡초를 포함하는 장소에서 잡초를 선택적으로 제어하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 잡초 제어량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 조성물의 상기 장소에 대한 적용을 포함한다. '제어'는 사멸, 성장 감소 또는 지연 또는 발아 방지 또는 감소를 의미한다. 일반적으로, 제어될 식물은 원치 않는 식물(잡초)이다. '장소'는 식물이 성장 중이거나 성장할 영역을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물의 적용 비는 넓은 한계 내에서 변하고, 토양의 성질, 적용 방법(출현-전 또는 -후; 종자 드레싱; 종자 고랑으로의 적용; 경작지 적용 없음 등), 농작 식물, 제어될 잡초(들), 지배적 기후 조건, 및 적용 방법에 의해 지배되는 다른 요인, 적용 시간 및 표적 농작물에 의존할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 10 내지 2000 g/ha, 특히 50 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다.
적용은 일반적으로 조성물의 분무에 의해, 통상적으로 큰 영역에 대한 트랙터 실장 분무기에 의해 수행되지만, 분진화(분말의 경우), 소량 적심 또는 흠뻑 적심과 같은 다른 방법도 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 이용될 수 있는 유용한 식물에는 농작물, 예를 들어, 곡물, 예를 들어, 보리 및 밀, 목화, 유채씨, 해바라기, 옥수수, 쌀, 대두, 사탕무, 사탕수수 및 잔디가 포함된다.
농작 식물에는 또한 나무, 예를 들어, 과실 나무, 야자 나무, 코코넛 나무 또는 다른 너트가 포함될 수 있다. 또한 덩굴나무, 예를 들어, 포도, 과일 관목, 과일 식물 및 야채가 포함된다.
농작물은 또한 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전 조작에 의해 제초제 또는 제초제 클래스(예를 들어, ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- 및 HPPD-저해제)에 내성이 생긴 농작물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어, 이마자목스에 내성이 만들어진 농작물의 한 예는 Clearfield® 하절기 평지(캐놀라)이다. 유전 조작 방법에 의해 제초제에 내성이 만들어진 농작물의 예에는, 예를 들어, 상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink® 하에 상업적으로 이용 가능한 글리포세이트- 및 글루포시네이트-내성 옥수수 품종뿐만 아니라 농작 식물이, 예를 들어, WO2010/029311에 교시된 바와 같이 호모겐티세이트 솔라네실트랜스퍼라아제를 과발현하도록 조작된 것들이 포함된다.
농작물은 또한 유전 조작 방법에 의해 유해 곤충에 내성이 생긴 것들, 예를 들어, Bt 옥수수(조명충 나방에 대한 내성), Bt 목화(목화 바구미에 대한 내성) 및 또한 Bt 감자(미국 감자 해충에 대한 내성)인 것으로 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 하이브리드이다. Bt 독소는 바실러스 튜링기엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 박테리아에 의해 천연 형성되는 단백질이다. 독소 또는 이러한 독소를 합성할 수 있는 트랜스제닉 식물의 예는 EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 및 EP-A-427 529에 기재되어 있다. 살충 내성을 코딩하고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 트랜스제닉 식물의 예는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®이다. 식물 농작물 또는 이들의 종자 물질은 제초제에 내성이 있는 동시에 곤충 먹이가 되는데 내성이 있을 수 있다("중첩" 트랜스제닉 이벤트). 예를 들어, 종자는 글리포세이트에 대해 내성이 있는 동시에 살충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있다.
농작물은 또한 통상적 육종 방법 또는 유전 조작에 의해 수득되며 소위 소출 형질(예로, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양적 가치 및 개선된 풍미)을 함유하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다른 유용한 식물에는, 예를 들어, 골프-코스, 잔디밭, 공원 및 길가에서의, 또는 떼를 입히기 위해 상업적으로 키우는 잔디 풀, 및 원예 식물, 예를 들어, 꽃 또는 관목이 포함된다.
조성물은 원치 않는 식물('잡초'로 총칭)을 제어하기 위해 이용될 수 있다. 제어될 잡초에는 외떡잎식물(예를 들어, 풀) 종, 예를 들어, 아그로스티스(Agrostis), 알로페쿠루스(Alopecurus), 아베나(Avena), 브라키아리아(Brachiaria), 브로무스(Bromus), 센크루스(Cenchrus), 사이페루스(Cyperus), 디지타리아(Digitaria), 에키노클로아(Echinochloa), 엘로이신(Eleusine), 롤리움(Lolium), 모노코리아(Monochoria), 로트보엘리아(Rottboellia), 사기타리아(Sagittaria), 시르푸스(Scirpus), 세타리아(Setaria) 및 소르검(Sorghum), 및 쌍떡잎식물 종, 예를 들어, 아부틸론(Abutilon), 아마란투스(Amaranthus), 암브로시아(Ambrosia), 케노포디움(Chenopodium), 크리산테뭄(Chrysanthemum), 코니자(Conyza), 갈리움(Galium), 이포모에아(Ipomoea), 코키아(Kochia), 나스투르티움(Nasturtium), 폴리고눔(Polygonum), 시다(Sida), 시나피스(Sinapis), 솔라눔(Solanum), 스텔라리아(Stellaria), 베로니카(Veronica), 비올라(Viola), 및 잔티움(Xanthium)이 모두 포함된다. 잡초에는 또한 농작 식물로 간주될 수 있지만 농작 영역 외부로 자라거나('도피체') 상이한 농작물의 이전 파종에서 남은 종자로부터 자라는('자생체') 식물이 포함될 수 있다. 이러한 자생체 또는 도피체는 특정한 다른 제초제에 내성이 있을 수 있다.
바람직하게는, 제어되고/되거나 성장 억제되는 잡초는 외떡잎식물 잡초, 더욱 바람직하게는 풀 같은 외떡잎식물 잡초, 특히 아그로스티스, 알로페쿠루스, 아페라(Apera), 아베나, 브라키아리아, 브로무스, 센크루스, 사이페루스(사초(sedge)의 한 속), 디지타리아, 에키노클로아, 엘로이신, 에리오클로아(Eriochloa), 핌브리스틸리스(Fimbristylis)(사초의 한 속), 준쿠스(Juncus)(등심초(rush)의 한 속), 렙토클로아(Leptochloa), 롤리움, 모노코리아, 오토클로아(Ottochloa), 파니쿰(Panicum), 페니세툼(Pennisetum), 팔라리스(Phalaris), 포아(Poa), 로트보엘리아, 사기타리아, 시르푸스(사초의 한 속), 세타리아 및/또는 소르검, 및/또는 자생 곡물(자생 옥수수) 잡초의 속으로부터의 것; 특히, 알로페쿠루스 미오수로이데스(Alopecurus myosuroides)(ALOMY, 영문명 "블랙그래스(blackgrass)"), 아페라 스피카-벤티(Apera spica - venti), 아베나 파투아(Avena fatua)(AVEFA, 영문명 "야생 귀리"), 아베나 루도비시아나(Avena ludoviciana), 아베나 스테릴리스(Avena sterilis), 아베나 사티바(Avena sativa)(영문명 "귀리"(자생)), 브라키아리아 데쿰벤스(Brachiaria decumbens), 브라키아리아 플란타기네아(Brachiaria plantaginea), 브라키아리아 플라티필라(Brachiaria platyphylla)(BRAPP), 브로무스 테크토룸(Bromus tectorum), 디지타리아 호리존탈리스(Digitaria horizontalis), 디지타리아 인술라리스(Digitaria insularis), 디지타리아 상귀날리스(Digitaria sanguinalis)(DIGSA), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli)(영문명 "커먼 반야드 그래스(common barnyard grass)", ECHCG), 에키노클로아 오리조이데스(Echinochloa oryzoides), 에키노클로아 콜로나(Echinochloa colona) 또는 콜로눔(colonum), 엘로이신 인디카(Eleusine indica), 에리오클로아 빌로사(Eriochloa villosa)(영문명 "울리 컵그래스(woolly cupgrass)"), 렙토클로아 키넨시스(Leptochloa chinensis), 렙토클로아 파니코이데스(Leptochloa panicoides), 롤리움 페레네(Lolium perenne)(LOLPE, 영문명 "페레니얼 라이그래스(perennial ryegrass)"), 롤리움 멀티플로룸(Lolium multiflorum)(LOLMU, 영문명 "이탈리안 라이그래스(Italian ryegrass)"), 롤리움 페르시쿰(Lolium persicum)(영문명 "페르시안 다르넬(Persian darnel)"), 롤리움 리기둠(Lolium rigidum), 파니쿰 디코토미플로룸(Panicum dichotomiflorum)(PANDI), 파니쿰 밀리아세움(Panicum miliaceum)(영문명 "와일드 프로소 밀레(wild proso millet)"), 팔라리스 마이너(Phalaris minor), 팔라리스 파라독사(Phalaris paradoxa), 포아 아누아(Poa annua)(POAAN, 영문명 "애뉴얼 블루그래스(annual bluegrass)"), 시르푸스 마리티무스(Scirpus maritimus), 시르푸스 준코이데스(Scirpus juncoides), 세타리아 비리디스(Setaria viridis)(SETVI, 영문명 "그린 폭스테일(green foxtail)"), 세타리아 파베리(Setaria faberi)(SETFA, 영문명 "자이언트 폭스테일(giant foxtail)"), 세타리아 글라우카(Setaria glauca), 세타리아 루테센스(Setaria lutescens)(영문명 "옐로우 폭스테일(yellow foxtail)"), 소르검 바이컬러(Sorghum bicolor), 및/또는 소르검 할레펜세(Sorghum halepense)(영문명 "존슨 그래스(Johnson grass)"), 및/또는 소르검 불가레(Sorghum vulgare); 및/또는 자생 곡물(자생 옥수수) 잡초를 포함한다.
일 구현예에서, 제어되는 풀 같은 외떡잎식물 잡초는 아그로스티스, 알로페쿠루스, 아페라, 아베나, 브라키아리아, 브로무스, 센크루스, 디지타리아, 에키노클로아, 엘로이신, 에리오클로아, 렙토클로아, 롤리움, 오토클로아, 파니쿰, 페니세툼, 팔라리스, 포아, 로트보엘리아, 세타리아 및/또는 소르검의 속으로부터의 잡초, 및/또는 자생 곡물(자생 옥수수) 잡초; 특히, 아그로스티스, 알로페쿠루스, 아페라, 아베나, 브라키아리아, 브로무스, 센크루스, 디지타리아, 에키노클로아, 엘로이신, 에리오클로아, 렙토클로아, 롤리움, 파니쿰, 팔라리스, 포아, 로트보엘리아, 세타리아 및/또는 소르검의 속으로부터의 잡초, 및/또는 자생 곡물(자생 옥수수) 잡초를 포함한다.
추가 구현예에서, 풀 같은 외떡잎식물 잡초는 "따듯한 계절"(따뜻한 기후)의 풀 같은 잡초이며, 이 경우, 이들은 바람직하게는 브라키아리아, 센크루스, 디지타리아, 에키노클로아, 엘로이신, 에리오클로아, 렙토클로아, 오토클로아, 파니쿰, 페니세툼, 팔라리스, 로트보엘리아, 세타리아 및/또는 소르검의 속으로부터의 잡초, 및/또는 자생 곡물(자생 옥수수) 잡초를 포함한다(예를 들어, 이들이다). 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 제어되고/되거나 성장 억제되는 풀 같은 외떡잎식물 잡초는 브라키아리아, 센크루스, 디지타리아, 에키노클로아, 엘로이신, 에리오클로아, 파니쿰, 세타리아 및/또는 소르검의 속으로부터의 잡초, 및/또는 자생 곡물(자생 옥수수) 잡초를 포함하는(예를 들어, 이들인) "따뜻한 계절"(따뜻한 기후)의 풀 같은 잡초이다.
또 다른 특정한 구현예에서, 풀 같은 외떡잎식물 잡초는 "시원한 계절"(시원한 기후)의 풀 같은 잡초이며, 이 경우, 이들은 통상적으로 아그로스티스, 알로페쿠루스, 아페라, 아베나, 브로무스, 롤리움 및/또는 포아의 속으로부터의 잡초를 포함한다.
본 발명의 다양한 양태 및 구현예는 이제 예로서 더욱 상세히 예시될 것이다. 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 세부사항의 변형이 이루어질 수 있음이 인지될 것이다.
제조 예
당업자는, 예를 들어, 문헌[S.A. Richards and J.C. Hollerton, Essential Practical NMR for Organic Chemistry, John Wiley and sons (2010)]에 기재된 바와 같이 치환기 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc, n, p, q, r, 및 s의 특성에 따라 화학식 I의 화합물이 상이한 상호 변환이 가능한 회전이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 명확함을 위해, 주요 회전이성질체 형태에 대한 분광 데이터만이 인용된다.
일반적 방법
[Pd(IPr*)(cin)Cl]은 하기 촉매를 나타낸다 - 문헌[Chem . Eur . J. 2012, 18, 4517] 참조:
Figure 112018100202873-pct00027
.
Xantphos palladacycle 4th generation는 하기 촉매를 나타낸다 - 문헌[Org . Lett. 2014, 16, 4296 및 WO13184198] 참조:
Figure 112018100202873-pct00028
.
JackiePhos Pd G3는 하기 촉매를 나타낸다 - 문헌[J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16720] 참조:
Figure 112018100202873-pct00029
.
tBuBrettPhos Pd G3는 하기 촉매를 나타낸다 - 문헌[Org . Lett ., 2013, 15, 1394] 참조:
Figure 112018100202873-pct00030
.
실시예 P1: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]-2-메틸-프로판아미드(화합물 C10)의 합성
Figure 112018100202873-pct00031
단계 1: 에틸 1- 옥사이도 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-1-윰-3-카복실레이트의 합성
Figure 112018100202873-pct00032
0℃에서 DCM(10 ㎖) 중 새로이 분쇄된 우레아 과산화수소 첨가 화합물(0.099 g, 1.05 m㏖)의 교반된 현탁액에 에틸 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실레이트(0.1 g, 0.46 m㏖)를 첨가한 후, DCM(5 ㎖) 중 트리플루오로아세트산 무수물(0.13 ㎖, 0.91 m㏖)의 용액을 천천히 첨가(약 5분)하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 2M 탄산 나트륨 수용액(5 ㎖) 및 2M 나트륨 메타바이설파이트 수용액(2 × 10 ㎖)으로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 진한 무색 오일로서 원하는 생성물(76 ㎎, 73%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 4.43 (2H, q), 1.44 (3H, t)
단계 2: 에틸 6- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 카복실레이트의 합성
Figure 112018100202873-pct00033
에틸 1-옥사이도-2-(트리플루오로메틸)피리딘-1-윰-3-카복실레이트(0.2 g, 0.85 m㏖) 및 POCl3(2 ㎖, 21.24 m㏖)의 혼합물을 6시간 동안 80℃까지 가열한 후, 주위 온도로 냉각하였다. 반응물을 2M Na2CO3 수용액으로 켄칭시킨 후, Et2O(3 × 15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제를 위해 실리카 겔 상에 예비 흡착시켜, 무색 오일로서 원하는 생성물(0.14 g, 61%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
단계 3: 6 - 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 카복실산의 합성
Figure 112018100202873-pct00034
THF(4 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중 에틸 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실레이트(190 ㎎, 0.75 m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(72 ㎎, 1.72 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하고, 2N HCl을 천천히 첨가하여 pH 3 내지 4에 도달시킨 후, EtOAc(2 × 10 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축 건조하여, 백색 고체로서 원하는 생성물(170 ㎎, 정량적)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d), 7.62 (1H, d)
단계 4: tert -부틸 N-[6- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ] 카바메이트의 합성
Figure 112018100202873-pct00035
t-부탄올(25 ㎖) 중 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(3.0 g, 13.3 m㏖)의 교반된 용액에 트리에틸아민(2.41 ㎖, 17.29 m㏖) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(3.73 ㎖, 17.29 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 90℃에서 가열한 후, 밤새 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(×2) 및 이후 염수(×1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에 흡착시키고, 용리액으로서 이소헥산 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 원하는 생성물(3.24 g, 82%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.89 (br.s, 1H), 1.52 (s, 9H)
단계 5: tert -부틸 N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]카바메이트의 합성
Figure 112018100202873-pct00036
에탄올(6.8 ㎖) 및 톨루엔(25 ㎖)의 혼합물 중 (5-플루오로-3-피리딜)보론산 (1.70 g, 12 m㏖), Xantphos palladacycle 4th generation(0.2 g, 0.21 m㏖) 및 tert-부틸 N-[6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트(2.50 g, 8.4 m㏖)의 교반된 현탁액에 K2CO3(8.4 ㎖의 물 중 2M, 17 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 상에 흡착시키고, 용리액으로서 5 내지 100% EtOAc/이소헥산의 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물(2.57 g, 85%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.02 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.01 (br.s, 1H), 1.56 (s, 9H)
단계 6: 6 -(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 합성
Figure 112018100202873-pct00037
트리플루오로아세트산(1.4 ㎖, 18 m㏖)을 DCM(7 ㎖) 중 tert-부틸 N-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트(685 ㎎, 1.92 m㏖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH(따라서, 수성액의 pH는 12를 초과함)와 DCM 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 셀라이트 상에 건조 로딩하였다. 용리액으로서 이소헥산 중 0 내지 30% EtOAc의 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고체로서 원하는 화합물(472 ㎎, 96%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.75 (d 1H), 7.21 (d, 1H), 4.38 (br.s, 2H)
단계 7: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]-2- 메틸 -프로판아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00038
DCM(20 ㎖) 중 6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(423 ㎎, 1.64 m㏖) 및 피리딘(0.54 ㎖, 6.58 m㏖)의 교반된 용액에 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(3.2894 m㏖, 0.405 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 실리카 상에서 농축하고, 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 화합물(0.41 g, 76%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (br.s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.52 (1H, br. s), 8.12 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (br.s, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.31 (d, 6H)
실시예 P2: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]아세트아미드(화합물 C9)의 합성
Figure 112018100202873-pct00039
단계 1: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]아세트아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00040
DCM(5 ㎖) 중 6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(0.05 g, 0.194 m㏖)의 교반된 용액에 피리딘(0.064 ㎖, 0.78 m㏖) 및 아세트산 무수물(0.038 ㎖, 0.39 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 72시간 동안 실온에서 방치하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 원하는 생성물(16 ㎎, 27%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58 (br.s, 1H), 2.30 (s, 3H)
실시예 P3: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]-N,2-디메틸-프로판아미드(화합물 C4)의 합성
Figure 112018100202873-pct00041
단계 1: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]- N,2 -디메틸-프로판아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00042
0℃(얼음조)에서 DMF(9 ㎖) 중 N-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-메틸-프로판아미드(0.135 g, 0.4125 m㏖)의 교반된 용액에 수소화 나트륨(무기질유 중 60% 분산액)(0.017 g, 0.4331 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 얼음조로부터 분리하고, 추가 5분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응물을 0℃(얼음조)까지 재냉각하고, 요오도메탄(0.027 ㎖, 0.4331 m㏖)을 적가하였다. 10분 후, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl (500 ㎕)로 켄칭시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 원하는 화합물(9 ㎎, 6%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD, 주요 회전이성질체) δ 9.18 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.17 (1H, m), 8.12 (1H, d), 7.77 (1H, d), 3.18 (3H, s), 2.21 (1H, m), 1.12 (3H, d), 0.97 (3H, d)
실시예 P4: N-아세틸-N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3-피리딜]아세트아미드(화합물 C5)의 합성
Figure 112018100202873-pct00043
단계 1: N-아세틸-N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]아세트아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00044
DCM(20 ㎖) 중 6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(0.2 g, 0.778 m㏖)의 교반된 용액에 피리딘(0.25 ㎖)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드(0.067 ㎖, 0.93 m㏖)를 적가하였다. 생성된 담황색 용액을 밤새 실온에서 방치하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 샘플을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 미정제 물질을 질량-특이적 역상 HPLC로 추가로 정제하여, 원하는 화합물(20.3 ㎎, 8%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 2.33 (s, 6H)
실시예 P5: N-[6-(5- 클로로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]- N,2 -디메틸-프로판아미드(화합물 C12)의 합성
Figure 112018100202873-pct00045
단계 1: 6 - 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 합성
Figure 112018100202873-pct00046
DCM(8 ㎖) 중 tert-부틸 N-[6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트(2.5 g, 8.4 m㏖)의 교반된 용액에 TFA(6.6 ㎖, 84 m㏖)를 첨가하였다. 시약을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 염기화한 후, DCM(2 × 10 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여, 왁스성의 백색 고체로서 원하는 화합물(1.50 g, 91%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.27 (br.s, 2H)
단계 2: N-[6- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]-2- 메틸 - 프로판아미드 의 합성
Figure 112018100202873-pct00047
DCM(3 ㎖) 및 피리딘(0.58 ㎖, 7.14 m㏖) 중 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(351 ㎎, 1.79 m㏖)의 교반된 용액에 2-메틸프로파노일 클로라이드(0.374 ㎖, 3.57 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 용리액으로서 이소헥산 중 5 내지 100% EtOAc의 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 화합물(234 ㎎, 49%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1H), 7.58 (br.s, 1H), 7.51 (d, 1H), 2.67-2.54 (m, 1H), 1.29 및 1.21 (2 × d, 6H)
단계 3: N-[6-(5- 클로로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]- N,2 -디메틸-프로판아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00048
마이크로파 바이알에 N-[6-클로로-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-메틸-프로판아미드(117 ㎎, 0.44 m㏖), (5-클로로-3-피리딜)보론산(138 ㎎, 0.88 m㏖), 탄산 세슘(429 ㎎, 1.32 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(32 ㎎, 0.044 m㏖), 1,4-디옥산(3 ㎖) 및 H2O(0.3 ㎖)를 충전하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고, 비우고 질소로 퍼징하여 내용물을 탈기시켰다(×3). 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 용리액으로서 이소헥산 중 5 내지 100% EtOAc로부터의 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 화합물(100 ㎎, 66%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (br s, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)
실시예 P6: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]-N-메틸-프로판아미드(화합물 C15)의 합성
Figure 112018100202873-pct00049
단계 1: tert -부틸 N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]-N-메틸-카바메이트의 합성
Figure 112018100202873-pct00050
N2 대기하에서 5℃에서 DMF(4.2 ㎖) 중 tert-부틸 N-[6-피리미딘-5-일-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트(422 ㎎, 1.24 m㏖)의 교반된 용액에 수소화 나트륨(무기질유 중 60% 분산액)(0.059 g, 1.49 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후, 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.115 ㎖, 1.86 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 × 10 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여, 황색 검을 생성시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 이소헥산 중 5 내지 100% EtOAc로부터의 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지색 검으로서 원하는 화합물(354 ㎎, 81%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 주요 회전이성질체) δ 9.07 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (br.d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
단계 2: 6 -(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-N- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 아민의 합성
Figure 112018100202873-pct00051
DCM(10 ㎖) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[6-피리미딘-5-일-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트(453 ㎎, 1.28 m㏖)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.49 ㎖, 6.39 m㏖)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액을 나누어 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 DCM(×2)으로 다시 추출하였다. 유기물을 조합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH로부터의 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 화합물(317 ㎎, 98%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.72 (br.s, 1H), 2.98 (app. d, 3H)
단계 3: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]-N- 메틸 -프로판아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00052
1,4-디옥산(3 ㎖) 중 6-피리미딘-5-일-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(80 ㎎, 0.33 m㏖)의 교반된 용액에 피리딘(0.03 ㎖, 0.4 m㏖) 및 이후 프로피오닐 클로라이드(0.035 ㎖, 0.4 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 이후 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후, 질량-특이적 역상 HPLC로 정제하여, 오일로서 원하는 화합물(36 ㎎, 19%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 주요 회전이성질체) δ 9.15 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.00 (2H, m), 1.08 (3H, t)
실시예 P7: 2- 메틸 -N- (2-메틸-6-피리미딘-5-일-3-피리딜)프로판아미드(화합물 C2)의 합성
Figure 112018100202873-pct00053
단계 1: tert -부틸 N-(6- 클로로 -2- 메틸 -3- 피리딜 ) 카바메이트의 합성
Figure 112018100202873-pct00054
tert-부탄올(15 ㎖) 중 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-카복실산의 교반된 용액에 Et3N(1.85 ㎖, 13.3 m㏖) 및 DPPA(2.86 ㎖, 3.3 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 밤새 실온까지 냉각하고, 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 × 30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(15 ㎖), 염수(15 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하였다. 잔여물을 용리액으로서 5 내지 50% EtOAc/이소헥산의 구배를 이용한 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물(1.75 g, 71%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br. d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.26 (br.d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: 6 - 클로로 -2- 메틸 -피리딘-3- 아민의 합성
Figure 112018100202873-pct00055
DCM(8 ㎖) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트(500 ㎎, 2.06 m㏖)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1.63 ㎖, 20.6 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 DCM(3 × 20 ㎖)으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하여, 왁스성 고체로서 원하는 생성물(320 ㎎, 정량적)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.59 (br.s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 3: N-(6- 클로로 -2- 메틸 -3- 피리딜 )-2- 메틸 - 프로판아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00056
DCM(3 ㎖) 중 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-아민(320 ㎎, 2.24 m㏖)의 교반된 용액에 피리딘(0.726 ㎖, 8.98 m㏖) 및 2-메틸 프로피오닐 클로라이드(0.47 ㎖, 4.49 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압하에서 증발 건조하고, 잔여물을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물(259 ㎎, 54%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.93 (br.s, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
단계 4: 2 - 메틸 -N-(2- 메틸 -6-피리미딘-5-일-3- 피리딜 ) 프로판아미드의 합성
Figure 112018100202873-pct00057
EtOH(10 ㎖) 중 N-(6-클로로-2-메틸-3-피리딜)-2-메틸-프로판아미드(130 ㎎, 0.611 m㏖)의 용액에 피리미딘-5-일 보론산(114 ㎎, 0.92 m㏖), K2CO3(188 ㎎, 1.34 m㏖) 및 [Pd(IPr*)(cin)Cl](36 ㎎, 0.03 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 감압하에서 증발 건조하였다. 잔여물을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 원하는 생성물(146 ㎎, 93%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.08 (br.s, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
실시예 P8: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]피리딘-3-카복사미드(화합물 C50)의 합성
Figure 112018100202873-pct00058
단계 1: 3 - 클로로 -6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘의 합성
Figure 112018100202873-pct00059
EtOH(5.4 ㎖), 톨루엔(20 ㎖) 및 물(9.25 ㎖)의 혼합물 중 3,6-디클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘(2.0 g, 9.26 m㏖) 및 (5-플루오로-3-피리딜)보론산(1.44 g, 10.19 m㏖)의 현탁액에 실온에서 30분 동안 N2를 살포하였다. K2CO3(2.56 g, 18.52 m㏖) 및 Xantphos Pd G4(222 ㎎, 0.232 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(100 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 추가의 EtOAc(2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하였다. 미정제 물질을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 엷은 오렌지색 오일로서 원하는 생성물(2.16 g, 84%)을 생성시키고, 이를 방치하여 고형화시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
단계 2: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]피리딘-3-카복사미드(화합물 C50)의 합성
Figure 112018100202873-pct00060
마이크로파 바이알에 3-클로로-6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(50 ㎎, 0.18 m㏖), tBuBrettPhos Pd G3(6 ㎎, 0.0072 m㏖), K3PO4(54 ㎎, 0.25 m㏖), 피리딘-3-카복사미드(26 ㎎, 0.22 m㏖) 및 tBuOH(1 ㎖)를 충전하고, 마이크로파 조사하에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 추가 EtOAc(2 × 20 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하여, 오렌지색 오일을 생성시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 원하는 화합물(30 ㎎, 46%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 9.10-9.00 (m, 2H), 8.91-8.87 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (br. s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H).
실시예 P9: 1-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]피페리딘-2-온(화합물 C54)의 합성
Figure 112018100202873-pct00061
단계 1: 1 -[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]피페리딘-2-온(화합물 C54)의 합성
Figure 112018100202873-pct00062
마이크로파 바이알에 3-클로로-6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(150 ㎎, 0.54 m㏖), JackiePhos Pd G3(25 ㎎, 0.022 m㏖), Cs2CO3(353 ㎎, 1.08 m㏖), 피페리딘-2-온(134 ㎎, 1.36 m㏖) 및 톨루엔(1.5 ㎖)을 충전하고, 마이크로파 조사하에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)에 희석하고, 물(20 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 추가 EtOAc(2 × 20 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 담갈색 고체를 물로 분쇄하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 추가 물로 세척하였다. 이후, 플러그를 DCM으로 용리하고, 용리액을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하여, 엷은 오렌지색 고체로서 원하는 생성물(25 ㎎, 14%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 2.17-2.53 (m, 2H), 2.11-1.90 (m, 4H).
실시예 P10: 1-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]피롤리딘-2,5-디온(화합물 C67)의 합성
Figure 112018100202873-pct00063
단계 1: 1 -[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ] 피롤리딘 -2,5-디온(화합물 C67)의 합성
Figure 112018100202873-pct00064
DCM(250 ㎖) 중 6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(1.0 g, 3.9 m㏖)의 교반된 용액에 Et3N(1.3 ㎖, 9.2 m㏖)을 첨가하고, 숙시닐 클로라이드(1.3 ㎖, 11.0 m㏖)를 적가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 증발 건조하였다. 미정제 물질을 처음에 용리액으로서 MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 질량-특이적 역상 HPLC로 정제하여, 황갈색 고체로서 원하는 생성물(395 ㎎, 30%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.46 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.15-2.87 (m, 4H).
실시예 P11: N-[2- 시아노 -6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-3- 피리딜 ]-2- 메톡시 -아세트아미드(화합물 C114)의 합성.
Figure 112018100202873-pct00065
단계 1: 3 -아미노-6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )피리딘-2- 카보니트릴의 합성
Figure 112018100202873-pct00066
EtOH(9.9 ㎖) 중 3-아미노-6-클로로-피리딘-2-카보니트릴(330 ㎎, 2.15 m㏖), 5-플루오로피리딘-3-보론산(394 ㎎, 2.69 m㏖), 탄산 칼륨(633 ㎎, 4.73 m㏖) 및 [Pd(IPr*)(cin)Cl)(126 ㎎, 0.11 m㏖)의 혼합물을 N2 대기하에서 1시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 오렌지색-갈색 검을 실리카 상에 흡착시키고, 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 검으로서 원하는 생성물(80 ㎎, 17%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)
단계 2: N-[2- 시아노 -6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-3- 피리딜 ]-2- 메톡시 -아세트아미드(화합물 C114)의 합성.
Figure 112018100202873-pct00067
0℃에서 DCM(3 ㎖) 중 3-아미노-6-(5-플루오로-3-피리딜)피리딘-2-카보니트릴(0.2 g, 0.93 m㏖) 및 피리딘(0.30 ㎖, 3.73 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(2 ㎖) 중 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.127 g, 1.17 m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 증발 건조하고, 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하여, 원하는 화합물(126 ㎎, 47%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12 (br. s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 3H)
실시예 P12: N-아세틸-N- [6-(5-플루오로-3-피리딜)-2- ( 트리플루오로메틸 )-3-피리딜]프로판아미드(화합물 C121)의 합성
Figure 112018100202873-pct00068
단계 1: N-아세틸-N- [6-(5-플루오로-3-피리딜)-2- ( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]프로판아미드(화합물 C121)의 합성
Figure 112018100202873-pct00069
N2 대기하에서 0℃에서 THF(15 ㎖) 중 N-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]프로판아미드(0.1 g, 0.32 m㏖)의 교반된 용액에 NaHMDS(THF 중 1M)(0.32 ㎖, 0.3193 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 아세틸 클로라이드(0.05 ㎖, 0.7024 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 3시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 10% 나트륨 메타바이설파이트(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 물질을 감압하에서 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 상-분리 카트리지를 통과시켰다. 생성된 용액을 감압하에서 증발 건조하고, 미정제 물질을 용리액으로서 EtOAc/이소헥산 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하여, 무색 검으로서 원하는 화합물(5 ㎎, 4%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
실시예 P13: 4-[[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]아미노]-4-옥소-부탄산(화합물 C113)의 합성.
Figure 112018100202873-pct00070
단계 1: 4 -[[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]아미노]-4-옥소-부탄산(화합물 C113)의 합성.
Figure 112018100202873-pct00071
THF(2 ㎖) 중 1-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피롤리딘-2,5-디온(0.1 g, 0.29 m㏖)의 교반된 용액에 NaOH(H2O 중 2M)(0.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조하고, 밤새 -20℃에서 저장하였다. 잔여물을 질량-특이적 역상 HPLC로 정제하여, 무색 고체로서 원하는 생성물(16 ㎎, 15%)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) 9.14 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.32-8.24 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (m, 2H).
실시예 P14: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]피리미딘-5-카복사미드(화합물 C120)의 합성
Figure 112018100202873-pct00072
단계 1: N-[6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-2-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리딜 ]피리미딘-5-카복사미드(화합물 C120)의 합성
Figure 112018100202873-pct00073
톨루엔(3.1 ㎖) 중 6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(80 ㎎, 0.31 m㏖) 및 피리미딘-5-카복실산(116 ㎎, 0.93 m㏖)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27 ㎖, 1.56 m㏖) 및 이후 1-프로판포스폰산 무수물(EtOAc 중 50% 용액)(790 ㎎, 1.24 m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖)에 부었다. 반응물을 DCM(2 × 10 ㎖)으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 감압하에서 증발 건조하고, 잔여물을 질량-특이적 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물(90 ㎎, 80%)을 생성시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.09 (t, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.33 (br. s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.10 (d, 1H).
본 발명의 추가 예가 화합물 C2, C4, C5, C9, C10, C12, C15, C50, C54, C67, C114, C121, C113 및 C120에 대해 실시예 P1 내지 P14에서 상기 기재된 방법을 이용하여 유사한 방식으로 제조되었다. 하기 표 2는 이들 화합물의 구조 및 하기에 설명되는 바와 같은 방법 A 내지 C 중 하나 이상을 이용하여 획득된 물리적 특성규명 데이터를 제시한다.
표 2: 상기 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물에 대한 특성규 명 데이터
Figure 112018100202873-pct00074
Figure 112018100202873-pct00075
Figure 112018100202873-pct00076
Figure 112018100202873-pct00077
Figure 112018100202873-pct00078
Figure 112018100202873-pct00079
Figure 112018100202873-pct00080
Figure 112018100202873-pct00081
Figure 112018100202873-pct00082
Figure 112018100202873-pct00083
Figure 112018100202873-pct00084
Figure 112018100202873-pct00085
Figure 112018100202873-pct00086
Figure 112018100202873-pct00087
Figure 112018100202873-pct00088
Figure 112018100202873-pct00089
Figure 112018100202873-pct00090
Figure 112018100202873-pct00091
Figure 112018100202873-pct00092
Figure 112018100202873-pct00093
Figure 112018100202873-pct00094
Figure 112018100202873-pct00095
Figure 112018100202873-pct00096
Figure 112018100202873-pct00097
Figure 112018100202873-pct00098
Figure 112018100202873-pct00099
Figure 112018100202873-pct00100
Figure 112018100202873-pct00101
물리적 특성규명
본 발명의 화합물을 하기 방법 중 하나 이상을 이용하여 특성규명하였다.
NMR
본원에 포함된 NMR 스펙트럼을 Bruker SMART 프로브가 장착된 400MHz Bruker AVANCE III HD 또는 Bruker Prodigy 프로브가 장착된 500MHz Bruker AVANCE III에서 기록하였다. 화학적 이동은 TMS 또는 잔여 용매 신호의 내부 표준과 함께 TMS로부터의 ppm 다운필드로 표현된다. 피크를 기재하기 위해 다음과 같은 다중도가 사용된다: s = 싱글렛(singlet), d = 더블렛(doublet), t = 트리플렛(triplet), dd = 이중 더블렛, m = 멀티플렛(multiplet). 또한, br.은 광범위한 신호를 기재하기 위해 사용되며, app.은 겉보기 다중도를 기재하기 위해 사용된다.
LCMS
본원에 포함된 LCMS 데이터는 크로마토그램에 기록된 피크의 분자 이온 [MH+] 및 체류 시간(tr)으로 구성된다. LCMS 데이터를 획득하기 위해 하기 장비, 방법 및 조건을 이용하였다:
방법 A
장비: Sample Manager FTN을 갖는 Sample Organizer, H-Class QSM, Column Manager, 2 × Column Manager Aux, Photodiode Array(파장 범위(㎚): 210 내지 400, Waters HSS T3 C18 컬럼(컬럼 길이 30 ㎜, 컬럼의 내부 직경 2.1 ㎜, 입자 크기 1.8 마이크론)이 장착된 ELSD 및 SQD 2를 이용하는 Waters Acquity UPLC-MS.
이온화 방법: 전기분무 양성 및 음성: 모세관(kV) 3.00, 콘(Cone)(V) 30.00, 선원 온도(℃) 500, 콘 가스 흐름(L/Hr.) 10, 탈용매화 가스 흐름(L/Hr.) 1000. 질량 범위(Da): 양성 95 내지 800, 음성 115 내지 800.
분석을 40℃에서 하기 구배 표에 따라 2분의 실행 시간을 이용하여 수행하였다:
Figure 112018100202873-pct00102
용매 A: 0.05% TFA를 갖는 H2O
용매 B: 0.05% TFA를 갖는 CH3CN
방법 B (2분 방법)
장비: (a) Waters SQD2 단일-쿼드 MS 검출기, Photodiode Array Detector(흡수 파장: 254 ㎚, 10 pts/sec, 시간 상수: 0.2000 sec), Charged Aerosol Detector(Corona) 및 Waters CTC 2770 오토-샘플러 유닛(주입 부피: 2 마이크로리터, 1 min 밀봉 세척)을 갖는 Waters Acquity UPLC 시스템; 또는 (b) Waters QDa 단일-쿼드 MS 검출기, Photodiode Array Detector(흡수 파장: 254 ㎚, 10 pts/sec, 시간 상수: 0.2000 sec), Charged Aerosol Detector(Corona) 및 Waters CTC 2770 오토-샘플러 유닛(주입 부피: 2 마이크로리터, 1 min 밀봉 세척)을 갖는 Waters Acquity UPLC 시스템.
LC-방법:
Phenomenex 'Kinetex C18 100A' 컬럼(50 ㎜ × 4.6 ㎜, 입자 크기 2.6 마이크론),
유량: 313K(섭씨 40)에서 2 ㎖/min,
구배(용매 A: 0.1% 포름산을 갖는 H2O; 용매 B: 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴):
분석을 40℃에서 하기 구배 표에 따라 2분의 실행 시간을 이용하여 수행하였다.
Figure 112018100202873-pct00103
방법 C(1분 방법)
장비: (a) Waters SQD2 단일-쿼드 MS 검출기, Photodiode Array Detector(흡수 파장: 254 ㎚, 10 pts/sec, 시간 상수: 0.2000 sec), Charged Aerosol Detector(Corona) 및 Waters CTC 2770 오토-샘플러 유닛(주입 부피: 2 마이크로리터, 1 min 밀봉 세척)을 갖는 Waters Acquity UPLC 시스템; 또는 (b) Waters QDa 단일-쿼드 MS 검출기, Photodiode Array Detector(흡수 파장: 254 ㎚, 10 pts/sec, 시간 상수: 0.2000 sec), Charged Aerosol Detector(Corona) 및 Waters CTC 2770 오토-샘플러 유닛(주입 부피: 2 마이크로리터, 1 min 밀봉 세척)을 갖는 Waters Acquity UPLC 시스템.
LC-방법:
Phenomenex 'Kinetex C18 100A' 컬럼(50 ㎜ × 4.6 ㎜, 입자 크기 2.6 마이크론),
유량: 313K(섭씨 40)에서 2 ㎖/min,
구배(용매 A: 0.1% 포름산을 갖는 H2O; 용매 B: 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴):
분석을 40℃에서 하기 구배 표에 따라 1분의 실행 시간을 이용하여 수행하였다.
Figure 112018100202873-pct00104
생물학적 실시예
B1: 출현-전 제초 활성
이하의 다양한 시험 종의 종자를 화분 내의 표준 토양에 파종하였다: 트리티쿰 아에스티비움(Triticum aestivium)(TRZAW), 아베나 파투아(Avena fatua)(AVEFA), 알로페쿠루스 미오수로이데스(Alopecurus myosuroides)(ALOMY), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus - galli)(ECHCG), 롤리움 페레네(Lolium perenne)(LOLPE), 제아 마이스(Zea Mays)(ZEAMX), 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti)(ABUTH), 아마란투스 레트로플렉수스(Amaranthus retroflexus)(AMARE) 및 세타리아 파베리(Setaria faberi)(SETFA). 온실에서 조절된 조건(24/16℃, 낮/밤; 14시간 조명; 65% 습도)하에서 1일(출현-전) 동안 재배 후, 0.5% Tween 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5)를 함유하는 아세톤/물(50:50) 용액 중 기술적 활성 성분의 제형으로부터 유래된 수성 분무 용액을 식물에 분무하였다. 이후, 시험 식물을 조절된 조건(24/16℃, 낮/밤; 14시간 조명; 65% 습도)하에서 온실에서 성장시켰고, 하루에 2회 물을 주었다. 13일 후, 시험을 평가하였다(5 = 식물에 대한 전체 손상; 0 = 식물에 대한 손상 없음). 결과는 표 B1a 및 B1b에 제시된다.
표 B1a 및 B1b : 출현-전 적용 후의 화학식 (I)의 화합물에 의한 잡초 종의 제어
표 B1a: 시험 1a
Figure 112018100202873-pct00105
Figure 112018100202873-pct00106
표 B1b: 시험 1b -
Figure 112018100202873-pct00107
B2: 출현-후 제초 활성
이하의 다양한 시험 종의 종자를 화분 내의 표준 토양에 파종하였다: 트리티쿰 아에스티비움(TRZAW), 아베나 파투아(AVEFA), 알로페쿠루스 미오수로이데스(ALOMY), 에키노클로아 크루스-갈리(ECHCG), 롤리움 페레네(LOLPE), 제아 마이스(ZEAMX), 아부틸론 테오프라스티(ABUTH), 아마란투스 레트로플렉수스(AMARE) 및 세타리아 파베리(SETFA). 온실에서 조절된 조건(24/16℃, 낮/밤; 14시간 조명; 65% 습도)하에서 8일(출현-후) 재배 후, 0.5% Tween 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5)를 함유하는 아세톤/물(50:50) 용액 중 기술적 활성 성분의 제형으로부터 유래된 수성 분무 용액을 식물에 분무하였다. 이후, 시험 식물을 조절된 조건(24/16℃, 낮/밤; 14시간 조명; 65% 습도)하에서 온실에서 성장시켰고, 하루에 2회 물을 주었다. 13일 후, 시험을 평가하였다(5 = 식물에 대한 전체 손상; 0 = 식물에 대한 손상 없음). 결과는 표 B2a 및 B2b에 제시된다.
표 B2a 및 B2b : 출현-후 적용 후의 화학식 (I)의 화합물에 의한 잡초 종의 제어
표 B2a: 시험 2a
Figure 112018100202873-pct00108
Figure 112018100202873-pct00109
표 B2b: 시험 2b -
Figure 112018100202873-pct00110

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112022061426096-pct00113

    상기 식에서,
    X1은 N 또는 CR1이고;
    R1은 할로겐 또는 시아노이고;
    R2는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, -C(O)OC1-C6알킬, -S(O)pC1-C6알킬, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -C(O)R9이고;
    R4는 -C(O)R9a이고;
    각각의 R9은 수소, C1-C6알킬, Cr알콕시Cs알킬, C1-C6할로알킬, Cr알콕시Cs할로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 및 -(CRaRb)qR10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9a는 C1-C3알킬, C2-C4알케닐, 또는 -(CRaRb)qR10이고;
    R10이 -C(O)ORc, -OC(O)Rc, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 페닐, 페녹시, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티오페닐로부터 선택되는 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템이 1 내지 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6알콕시-, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시-, 시아노 및 S(O)p(C1-C6알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
    Rc는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    r은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    s는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, r+s의 합계는 6 이하다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 N인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1이 CR1이고, R1이 할로겐 또는 시아노인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 할로겐, 시아노, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3에서, R9이 C1-C6알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬 또는 -(CRaRb)qR10인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R9가 -(CRaRb)qR10이고, R10이 -C(O)ORc, -OC(O)Rc, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 페닐, 페녹시, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티오페닐로부터 선택되는 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템이 1 내지 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환되는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제초적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애쥬번트를 포함하는 제초 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 하나의 추가 살충제를 추가로 포함하며, 추가 살충제가 제초제 또는 제초제 독성완화제(herbicide safener)인 제초 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020187029394A 2016-03-23 2017-03-16 제초제 KR102423205B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1604970.2 2016-03-23
GBGB1604970.2A GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-03-23 Improvements in or relating to organic compounds
PCT/EP2017/056291 WO2017162524A1 (en) 2016-03-23 2017-03-16 Herbicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180128004A KR20180128004A (ko) 2018-11-30
KR102423205B1 true KR102423205B1 (ko) 2022-07-19

Family

ID=55968797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187029394A KR102423205B1 (ko) 2016-03-23 2017-03-16 제초제

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11230538B2 (ko)
EP (2) EP3433245B1 (ko)
JP (1) JP7171437B2 (ko)
KR (1) KR102423205B1 (ko)
CN (1) CN108884069B (ko)
AR (1) AR107953A1 (ko)
AU (1) AU2017239002B2 (ko)
BR (2) BR112018069394B1 (ko)
CA (1) CA3016207A1 (ko)
DK (1) DK3433245T3 (ko)
ES (1) ES2921649T3 (ko)
GB (1) GB201604970D0 (ko)
HU (1) HUE059462T2 (ko)
MY (1) MY197968A (ko)
PL (1) PL3433245T3 (ko)
RS (1) RS63363B1 (ko)
RU (1) RU2762575C2 (ko)
UA (1) UA124061C2 (ko)
UY (1) UY37162A (ko)
WO (1) WO2017162524A1 (ko)
ZA (1) ZA201805795B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201604970D0 (en) * 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
JP2019514847A (ja) * 2016-03-23 2019-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 除草剤
WO2018136265A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
GB201715323D0 (en) * 2017-09-22 2017-11-08 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB201715413D0 (en) 2017-09-22 2017-11-08 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
KR20200070295A (ko) 2017-10-12 2020-06-17 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014208631A (ja) * 2013-03-29 2014-11-06 日産化学工業株式会社 ピリジン誘導体および有害生物防除剤
WO2015094118A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Agency For Science, Technology And Research Maleimide derivatives as modulators of wnt pathway
WO2015187094A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Agency For Science, Technology And Research Phthalimide derivatives as modulators of wnt pathway

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8600161A (pt) 1985-01-18 1986-09-23 Plant Genetic Systems Nv Gene quimerico,vetores de plasmidio hibrido,intermediario,processo para controlar insetos em agricultura ou horticultura,composicao inseticida,processo para transformar celulas de plantas para expressar uma toxina de polipeptideo produzida por bacillus thuringiensis,planta,semente de planta,cultura de celulas e plasmidio
DE58903221D1 (en) 1988-10-20 1993-02-18 Ciba Geigy Ag Sulfamoylphenylharnstoffe.
CA2005658A1 (en) 1988-12-19 1990-06-19 Eliahu Zlotkin Insecticidal toxins, genes encoding these toxins, antibodies binding to them and transgenic plant cells and plants expressing these toxins
ATE121267T1 (de) 1989-11-07 1995-05-15 Pioneer Hi Bred Int Larven abtötende lektine und darauf beruhende pflanzenresistenz gegen insekten.
US5201938A (en) 1991-07-19 1993-04-13 Dowelanco N-pyrazolyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine-2-sulfonamide herbicides
UA48104C2 (uk) 1991-10-04 2002-08-15 Новартіс Аг Фрагмент днк, який містить послідовність,що кодує інсектицидний протеїн, оптимізовану для кукурудзи,фрагмент днк, який забезпечує направлену бажану для серцевини стебла експресію зв'язаного з нею структурного гена в рослині, фрагмент днк, який забезпечує специфічну для пилку експресію зв`язаного з нею структурного гена в рослині, рекомбінантна молекула днк, спосіб одержання оптимізованої для кукурудзи кодуючої послідовності інсектицидного протеїну, спосіб захисту рослин кукурудзи щонайменше від однієї комахи-шкідника
US5530195A (en) 1994-06-10 1996-06-25 Ciba-Geigy Corporation Bacillus thuringiensis gene encoding a toxin active against insects
AR031027A1 (es) 2000-10-23 2003-09-03 Syngenta Participations Ag Composiciones agroquimicas
WO2003052073A2 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Syngenta Participations Ag Novel corn event
CA2524519A1 (en) 2003-05-09 2004-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds as crf1 receptor antagonists
EP1627875B1 (en) 2003-05-28 2013-07-31 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
ES2338135T3 (es) 2004-09-03 2010-05-04 Syngenta Limited Derivados de isoxazolina y su utilizacion como herbicidas.
WO2006073361A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Astrazeneca Ab Novel pyridine compounds
GB0603891D0 (en) 2006-02-27 2006-04-05 Syngenta Ltd Novel herbicides
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008034579A1 (en) 2006-09-20 2008-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-heterocyclyl-5-phenoxymethylpyridine derivatives as anticancer agents
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
JP2009141269A (ja) 2007-12-10 2009-06-25 Sony Chemical & Information Device Corp 電気部品の実装方法及び実装装置
GB0808664D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Syngenta Ltd Chemical compounds
CA2724998A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
GB0816880D0 (en) 2008-09-15 2008-10-22 Syngenta Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP5645834B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
JP5684719B2 (ja) 2008-12-05 2015-03-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｐｌｋ阻害剤としての５，７−ジヒドロ−６ｈ−ピリミド［５、−４ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン
AU2010270464B2 (en) * 2009-07-06 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
ES2842399T3 (es) 2009-12-22 2021-07-14 Vertex Pharma Inhibidores isoindolinona de fosfatidilinositol 3-quinasa
BR112012015651B1 (pt) 2009-12-23 2021-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto de pirrolidinana heteroaromática fundida, sua composição farmacêutica, seu uso e sua combinação
WO2012018690A2 (en) 2010-08-01 2012-02-09 Cosapien Gmbh Automated contract mediator
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
CA2839627C (en) * 2011-06-30 2021-01-19 Dow Agrosciences Llc 3-alkoxy, thioalkyl and amino-4-amino-6-(substituted)picolinates and their use as herbicides
WO2013019682A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
JP6294314B2 (ja) 2012-06-08 2018-03-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ホスフィン配位パラジウムスルホナートパラダサイクル
PT2952510T (pt) * 2013-02-02 2019-04-16 Centaurus Biopharma Co Ltd Inibidor de proteína-cinase de 2-aminopiridina substituída
CN105208859A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 美国陶氏益农公司 作为除草剂的新型的4-氨基吡啶和6-氨基嘧啶羧酸酯
UA118035C2 (uk) * 2013-10-07 2018-11-12 Сінгента Партісіпейшнс Аг Гербіцидні сполуки
JP2019514847A (ja) 2016-03-23 2019-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 除草剤
GB201604969D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB201604970D0 (en) * 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014208631A (ja) * 2013-03-29 2014-11-06 日産化学工業株式会社 ピリジン誘導体および有害生物防除剤
WO2015094118A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Agency For Science, Technology And Research Maleimide derivatives as modulators of wnt pathway
WO2015187094A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Agency For Science, Technology And Research Phthalimide derivatives as modulators of wnt pathway

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018136229A3 (ko) 2020-04-30
UA124061C2 (uk) 2021-07-14
EP3433245B1 (en) 2022-04-27
HUE059462T2 (hu) 2022-11-28
RU2018136229A (ru) 2020-04-23
AR107953A1 (es) 2018-07-04
CA3016207A1 (en) 2017-09-28
JP7171437B2 (ja) 2022-11-15
KR20180128004A (ko) 2018-11-30
PL3433245T3 (pl) 2022-08-01
US11230538B2 (en) 2022-01-25
BR112018069394A2 (pt) 2019-01-22
EP3433245A1 (en) 2019-01-30
US20190330179A1 (en) 2019-10-31
CN108884069A (zh) 2018-11-23
US20210130319A1 (en) 2021-05-06
JP2019514848A (ja) 2019-06-06
EP3868749A1 (en) 2021-08-25
RS63363B1 (sr) 2022-07-29
CN108884069B (zh) 2021-04-27
BR122022000691B1 (pt) 2023-02-23
WO2017162524A1 (en) 2017-09-28
MY197968A (en) 2023-07-25
GB201604970D0 (en) 2016-05-04
AU2017239002B2 (en) 2021-07-29
DK3433245T3 (da) 2022-07-11
ZA201805795B (en) 2019-06-26
UY37162A (es) 2017-10-31
AU2017239002A1 (en) 2018-09-13
BR112018069394B1 (pt) 2022-08-02
RU2762575C2 (ru) 2021-12-21
ES2921649T3 (es) 2022-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102441427B1 (ko) 제초제
KR102423205B1 (ko) 제초제
KR102459331B1 (ko) 제초 피리다지논 유도체
KR102390392B1 (ko) 제초제
JP7237946B2 (ja) 除草活性を有するピリジル－／ピリミジル－ピリミジン誘導体
JP7271518B2 (ja) 除草剤としてのピラジン－４カルバメート又は－尿素誘導体
JP7153068B2 (ja) 除草剤としてのピラジン－４－カルバメート又は尿素誘導体
ES2903441T3 (es) Derivados de pirimidin-4-carbamato o urea en calidad de herbicidas
JP7206261B2 (ja) 除草活性を有するピリジル－／ピリミジル－ピリミジン誘導体
JP7206262B2 (ja) 除草活性を有するピリジル－／ピリミジル－ピラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant