ES2897918T3 - Herbicidas - Google Patents

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Emma Briggs
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Melloney Morris
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en la que: X1 es N o CR1; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo C1-C6, NR6R7, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1- C6; R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)p(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y fenilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C6- y -(CRaRb)qR5; Ra es hidrógeno o alquilo C1-C2; Rb es hidrógeno o alquilo C1-C2; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C6- y -(CRaRb)qR5; R5 es -C(O)Oalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C10, -arilo o -heteroarilo en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N, en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6); n es 0 o 1; p es 0, 1 o 2; y q es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando q es 0 entonces R5 sea -cicloalquilo C3-C10, -arilo o -heteroarilo, en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes; como herbicida.

Description

DESCRIPCIÓN
Herbicidas
La presente invención se refiere a derivados de piridino-/pirimidino-piridina activos como herbicida, así como a procesos e intermedios usados para la preparación de dichos derivados. La invención se refiere además a composiciones herbicidas que comprenden dichos derivados, así como al uso de dichos compuestos y composiciones en el control del crecimiento de plantas indeseables; en particular el uso en el control de malas hierbas, en cultivos de plantas útiles.
Determinados derivados de pirido-piridina y pirimidino-piridina son conocidos del documento JP2014-208631, donde se afirma que tienen actividad como agentes insecticidas, y en particular agentes acaricidas.
El compuesto,
Figure imgf000002_0001
es decir, 6-nitro-[2,3'-bipiridin]-5-amina, también conocido como ácido [3-amino-6-(3-piridil)-2-piridil]azínico, se identifica que está en un catálogo químico en DATABASE REGISTRY [en línea] CHEm Ca L ABSt Ra CTS SERVICE COLUMBUS; 4 de marzo de 2016, n.° de acceso a la base de datos 1859450-36-4.
La presente invención se basa en el hallazgo de que los derivados de piridino-piridina y pirimidino-piridina de fórmula (I) como se define en este documento muestran actividad herbicida sorprendentemente buena. Por tanto, en un primer aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0002
X1 es N o CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo C1-C6, NR6R7, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6;
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)p(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C6- y -(CRaRb)qR5;
Ra es hidrógeno o alquilo C1-C2;
Rb es hidrógeno o alquilo C1-C2;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C6- y -(CRaRb)qR5;
R5 es -C(O)Oalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C10, -arilo o -heteroarilo en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes;
o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N, en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y -C(O)Oalquilo C1-C6;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);
n es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando q es 0 entonces R5 sea -cicloalquilo C3-C10, -arilo o - heteroarilo, en la que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R3 independientes; como herbicida.
Determinados compuestos de fórmula (I) son novedosos. Por tanto, en un segundo aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I-i)
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, fluoro, cloro, metoxi-, difluorometoxi y trifluorometilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)p(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, bencilo, -(CH2)cicloalquilo C3-C10, -CH(CH3)fenilo, -CH2C(O)Oalquilo C1-C6 y -CH(CH3)C(O)Oalquilo C1-C6 en la que dicho bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes,
R4 es hidrógeno;
o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N, en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);
n es 0 o 1; y
p es 0, 1 o 2;
con la condición de que:
(a) R3 y R4 no sean ambos H, cuando R2 es metilo, n sea 0, y R1 sea metoxi, H, fluoro o ciano; y
el compuesto de fórmula (I-i) no sea (i) 2-cloro-6-(3-piridil)piridin-3-amina, (ii) 2-fluoro-6-(3-piridil)piridin-3-amina, (iii) 2-(difluorometil)-6-(3-piridil)piridin-3-amina o (iv) 6-nitro[2,3'-bipiridin]-5-amina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos diferentes, o en diferentes formas tautoméricas. Esta invención cubre el uso de todos estos isómeros y tautómeros, y mezclas de los mismos en todas las proporciones, así como formas isotópicas tales como compuestos deuterados.
Puede ser el caso de que compuestos de fórmula (I) puedan contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, puedan dar lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Aunque se muestran independientemente de la estereoquímica, la presente invención incluye el uso de todos estos isómeros ópticos y diastereoisómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista agroquímico.
Cada resto alquilo, en solitario o como parte de un grupo más grande (tal como alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, etc.), puede ser de cadena lineal o ramificado. Típicamente, el alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, npentilo, neopentilo o n-hexilo. Los grupos alquilo en general son grupos alquilo C1-C6 (excepto cuando ya se han definido en sentido más estricto), pero son preferiblemente grupos alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 y, más preferiblemente, son grupos alquilo C1-C2 (tal como metilo).
Los restos alquenilo y alquinilo pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas, y los restos alquenilo, cuando sea apropiado, pueden estar en la configuración (E) o (Z). Los restos alquenilo y alquinilo pueden contener uno o más dobles y/o triples enlaces en cualquier combinación; pero preferiblemente contienen solamente un doble enlace (para alquenilo) o solamente un triple enlace (para alquinilo).
Los restos alquenilo o alquinilo son típicamente alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, más específicamente etenilo (vinilo), prop-2-enilo, prop-3-enilo (alilo), etinilo, prop-3-inilo (propargilo) o prop-1-inilo. Preferiblemente, el término cicloalquilo se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "arilo" preferiblemente significa fenilo.
Los grupos heteroarilo y anillos heteroarilo (en solitario o como parte de un grupo más grande, tal como heteroarilalquilo-) son sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo y pueden estar en forma mono- o bicíclica. Preferiblemente, los anillos individuales contendrán 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Típicamente, "heteroarilo" como se usa en el contexto de esta invención incluye anillos de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo, que pueden estar sustituidos o no como se describe en este documento.
Halógeno (o halo) abarca flúor, cloro, bromo o yodo. Lo mismo se aplica correspondientemente a halógeno en el contexto de otras definiciones, tales como haloalquilo o halofenilo.
Los grupos haloalquilo que tienen una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo, heptafluoro-n-propilo y perfluoro-n-hexilo.
Los grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi o un isómero de pentiloxi o hexiloxi, preferiblemente metoxi y etoxi. También debe apreciarse que pueden estar presentes dos sustituyentes alcoxi en el mismo átomo de carbono.
Haloalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi o 2,2,2-tricloroetoxi, preferiblemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi o trifluorometoxi.
Alquil C1-C6-S- (alquiltio) es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio o ferc-butiltio, preferiblemente metiltio o etiltio.
Alquil C1-C6-S(O)- (alquilsulfinilo) es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, nbutilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo o ferc-butilsulfinilo, preferiblemente metilsulfinilo o etilsulfinilo.
Alquil Ci-C6-S(O)2- (alquilsulfonilo) es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propiisulfonilo, isopropilsulfonilo, nbutilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo o ferc-butilsulfonilo, preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar, y/o pueden usarse como, sales aceptables desde el punto de vista agronómico con aminas (por ejemplo, amoniaco, dimetilamina y trietilamina), bases de metales alcalinos y metales alcalinotérreos o bases de amonio cuaternario. Entre los hidróxidos, óxidos, alcóxidos, e hidrogenocarbonatos y carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos usados como en la formación de sales, cabe destacar los hidróxidos, alcóxidos, óxidos y carbonatos de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, pero especialmente los de sodio, magnesio y calcio. También puede usarse la sal de trimetilsulfonio correspondiente.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden formar (y/o pueden usarse como) sales aceptables desde el punto de vista agronómico con diversos ácidos orgánicos y/o inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, alcanforsulfónico y ácidos aceptables igualmente conocidos, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto básico.
Cuando sea apropiado, los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de/pueden usarse como un N-óxido.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de/pueden usarse como hidratos que pueden formarse durante la formación de sal.
Valores preferidos de X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, p y q son como se exponen a continuación, y un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención puede comprender cualquier combinación de dichos valores. Los expertos en la materia apreciarán que los valores para cualquier conjunto especificado de realizaciones pueden combinarse con valores para cualquier otro conjunto de realizaciones donde dichas combinaciones no son mutuamente excluyentes.
En una realización particular de la presente invención, X1 es N.
En otra realización de la presente invención, X1 es CR1 y R1 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, fluoro, cloro, metoxi, difluorometoxi y trifluorometilo. Más preferiblemente aún, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, fluoro, cloro, metoxi y trifluorometilo.
Preferiblemente R2 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano, -C(O)Oalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fe preferiblemente R2 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano -C(O)OCH3, metoxi o fenilo. Incluso más preferiblemente
R2 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6. Más preferiblemente aún R2 es metilo o trifluorometilo.
Como se indica anteriormente en compuestos de fórmula (I) R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C6- y -(CRaRb)qR5.
Cuando R3 o R4 es -(CRaRb)qR5, se prefiere en un conjunto de realizaciones que R5 sea fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido como se describe en este documento. Más preferiblemente R5 es un anillo fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 como se define en este documento. Más preferiblemente aún, R5 es un anillo fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8. En un conjunto de realizaciones, R5 es un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con 1 -3 R8, en particular donde q es 0 o 1.
En realizaciones preferidas R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CRaRb)qR5 (en particular donde R5 es como se prefiere a continuación). Más preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, bencilo, -(CH2)cicloalquilo C3-C10, -CH(CH3)fenilo, -CH2C(O)Oalquilo C1-C6 y -CH(CH3)C(O)Oalquilo C1-C6 en la que dicho bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más (preferiblemente de uno a tres, por ejemplo, uno, dos o tres) R8 independientes. Incluso más preferiblemente R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo,
-alilo, -but-2-inilo, -CH2CO2CH3, -CH(CH3)C(O)OCH3, -(CH2)-cPr, fenilo, bencilo y -CH(CH3)fenilo en el que el bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CF3,
F, Cl y MeO-.
Preferiblemente R4 es hidrógeno.
Preferiblemente R5 es cicloalquilo C3-C6, fenilo o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido como se describe en este documento. Más preferiblemente R5 es un sistema de anillo fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolopiridinilo o triazinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 como se define en este documento. En un conjunto de realizaciones R5 es un anillo fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8, más preferiblemente R5 es un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 R8, en particular donde q es 0 o 1. En un conjunto adicional de realizaciones, R5 es un sistema de anillo fenilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo o pirazolopiridinilo opcionalmente sustituido con 1 -3 R8.
En una realización particular R6 y R7 son ambos hidrógeno. En otra realización R6 es hidrógeno y R7 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo). En otra realización, R6 y R7 son ambos alquilo C1-C6.
En una realización alternativa de la presente invención, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 4, 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente de 5 o 6 miembros, más preferiblemente de 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 independientes. Ejemplos de dichos sistemas de anillo incluyen anillos pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y piperazinilo. Preferiblemente en dichas realizaciones, R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo.
Como se indica anteriormente, cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6). Preferiblemente cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. Más preferiblemente cada R8 es independientemente fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi.
La tabla 1 a continuación proporciona 65 ejemplos específicos de compuestos herbicidas de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la invención.
T l 1 E m l ífi m f rm l I r n l inv n i n
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas, en que los sustituyentes X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, n, p y q tienen (salvo que se indique de otro modo explícitamente) las definiciones descritas anteriormente en este documento, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de química orgánica. A continuación se describen métodos generales para la producción de compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida usados para la preparación de los compuestos de la invención pueden adquirirse de los proveedores comerciales habituales o pueden prepararse por métodos conocidos. Los materiales de partida, así como los intermedios, pueden purificarse antes de su uso en la siguiente etapa mediante metodologías de vanguardia tales como cromatografía, cristalización, destilación y filtración.
Abreviaturas típicas usadas en todo momento son como siguen:
Ac = acetilo
ap. = aparente
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
A. o a = ancho
tBu = ferc-butilo
t-BuOH = ferc-butanol
d = doblete
dd = doble doblete
Dba = dibencilidenacetona
DCM = diclorometanol
DMF = W,W-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DPPA = azida de difenilfosforilo
Et3N = trietilamina
Et2O = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
m = multiplete
mCPBA = ácido mefa-cloro-perbenzoico
Me = metilo
MeOH = metanol
Ms = mesilato
Ph = fenilo
c = cuadruplete
TA = temperatura ambiente
s = singulete
t = triplete
Tf = triflato
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TMS = tetrametilsilano
tr = tiempo de retención
Los procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) (que pueden estar en forma de una sal aceptable desde el punto de vista agronómico de los mismos), se describe ahora, y forman aspectos adicionales de la presente invención.
Figure imgf000010_0001
Un compuesto de fórmula I (donde R3 y/o R4 no es o no son hidrógeno) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula Ia mediante una reacción de alquilación con un compuesto de fórmula A (donde LG es un grupo saliente adecuado, tal como Br, I u OMs) en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio (véase, por ejemplo, C. Kremoser ef al. Bioorg. Med. Chem. Lett (2010) 4911). Disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o DMF. Los compuestos de fórmula A están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000010_0002
Un compuesto de fórmula Ic (un compuesto de fórmula I donde n es 1) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula I (donde n es 0) mediante reacción con un oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Oxidantes adecuados pueden incluir ácido 3-cloroperbenzoico (véase, por ejemplo, el documento de UCB Pharma WO2012032334). Disolventes adecuados pueden incluir DCM.
Figure imgf000011_0001
Un compuesto de fórmula la (es decir, un compuesto de fórmula I donde R4 es hidrógeno) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula T mediante una reacción de desprotección usando un reactivo adecuado en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados pueden incluir ácido trifluoroacético. Disolventes adecuados pueden incluir DCM.
Figure imgf000011_0002
Un compuesto de fórmula T puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula X mediante reacción con un compuesto de fórmula Y (donde LG es un grupo saliente adecuado, tal como Br, I u OMs) en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Bases adecuadas pueden incluir hidruro de sodio. Disolventes adecuados pueden incluir DMF o THF. Los compuestos de fórmula Y están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000011_0003
Un compuesto de fórmula X puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula K mediante una reacción de Curtius en presencia de un reactivo adecuado y en presencia de ferc-butanol y en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados pueden incluir DPPA. Disolventes adecuados pueden incluir tolueno.
Figure imgf000011_0004
En una estrategia alternativa, un compuesto de fórmula X puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula Z (donde Y1 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o un seudohalógeno adecuado tal como OTf) con un compuesto de fórmula E (donde Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, el documento de Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776), Pd2Cl2(PPh3)2 (véase, por ejemplo, el documento de Abbott Laboratories US2012245124) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (véase, por ejemplo, el documento de Dow Agro Sciences US2013005574). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano y/o agua. Los compuestos de fórmula E están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000012_0001
Un compuesto de formula Z puede prepararse a partir de un compuesto de formula N mediante una reacción de Curtius en presencia de un reactivo adecuado y en presencia de ferc-butanol y en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados pueden incluir DPPA. Disolventes adecuados pueden incluir tolueno.
Figure imgf000012_0002
En una estrategia alternativa, un compuesto de fórmula I puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula B (donde Y2 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o seudohalógeno adecuado, tal como OTf) mediante reacción con un compuesto de fórmula C, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de un ligando adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Sistemas de catalizador/ligando adecuados incluyen Pd2dba3/BINAP (véase, por ejemplo, Y-Q. Long ef al. Org. and Biomol. Chem. (2012) 1239). Bases adecuadas incluyen NaOtBu. Disolventes adecuados incluyen tolueno o tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula C están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000012_0003
Un compuesto de fórmula B puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula D (donde Y1 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o un seudohalógeno adecuado tal como OTf) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de fórmula E (donde Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, el documento de Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776), Pd2Cl2(PPh3)2 (véase, por ejemplo, el documento de Abbott Laboratories US2012245124) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (véase, por ejemplo, el documento de Dow Agro Sciences US2013005574). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano y/o agua. Los compuestos de fórmula D y de fórmula E están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000012_0004
En una estrategia alternativa adicional, un compuesto de fórmula I puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula F (donde Y1 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o un seudohalógeno adecuado tal como OTf) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de fórmula E (donde Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, el documento de Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776 o S.M. Bromidge et al. J. Med. Chem. (2000) 1123), Pd2CÍ2(PPh3)2 (véase, por ejemplo, el documento de Abbott Laboratories US2012245124), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (véase, por ejemplo, el documento de Dow Agro Sciences US2013005574). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano y/o agua. Los compuestos de fórmula E están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000013_0001
Un compuesto de fórmula F puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula G (donde Y2 es un halógeno adecuado, tal como Br o I o seudohalógeno adecuado, tal como OTf) mediante reacción con un compuesto de fórmula C, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Sistemas de catalizador/ligando adecuados incluyen Pd2dba3/BINAP (véase, por ejemplo, Y-Q. Long et al. Org. and Biomol. Chem. (2012) 1239). Bases adecuadas incluyen NaOtBu. Disolventes adecuados incluyen tolueno o tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula C y de fórmula G están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
O
lis
R
Fórmula H
----------------
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agente reduelo'
Figure imgf000013_0002
Fórmula Ib Formula la
Un compuesto de fórmula Ia donde R3 no es hidrógeno puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula Ib mediante una reacción de aminación reductora con un compuesto de un compuesto de fórmula H en presencia de un agente reductor adecuado y en un disolvente adecuado. Agentes reductores adecuados incluyen tris(acetoxi)borohidruro de sodio (véase, por ejemplo, C. Kremoser et al. Bioorg. Med. Chem. Lett (2010) 4911), borohidruro de sodio (véase, por ejemplo, el documento de F. Hoffmann-La Roche WO2007/090752) o cianoborohidruro de sodio (véase, por ejemplo, S.R. Katamreddy et al. J. Med. Chem. (2012), 10972). Disolventes adecuados incluyen etanol o metanol. Los compuestos de fórmula H están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000013_0004
Un compuesto de fórmula Ib puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula J mediante una reacción de reducción opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado y/o usando un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados incluyen paladio sobre carbón (véase, por ejemplo, Z. Gao et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 6269), níquel Raney (véase, por ejemplo, el documento de Millenium Pharmaceuticals Ltd WO2010/065134). Agentes reductores adecuados incluyen gas hidrógeno, Fe/HCl (véase, por ejemplo, A. Gangee et al. J. Med. Chem. (1998) 4533), SnCl2 (véase, por ejemplo, el documento de Pharmacia and Upjohn Company WO2004/099201). Disolventes adecuados incluyen etanol, metanol, acetato de etilo o agua.
En una estrategia alternativa, un compuesto de fórmula Ib puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula K mediante un reordenamiento de Curtius usando un reactivo adecuado en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados incluyen DPPA (véase, por ejemplo, el documento de Takeda Pharmaceutical Company Ltd WO2008/156757) y disolventes adecuados incluyen DMF o tolueno.
Figure imgf000014_0001
Un compuesto de fórmula J puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula L (donde Y1 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o seudohalógeno adecuado tal como OTf) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de fórmula E (donde Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, A.P. Johnson et al., ACS Med. Chem. Lett. (2011) 729) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (véase, por ejemplo, Laboratories Almirall, documento WO2009021696). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o agua. Los compuestos de fórmula L y de fórmula E están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000014_0002
Un compuesto de fórmula K puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula M (donde Rz = alquilo C1-6) mediante una reacción de hidrólisis en presencia de un reactivo adecuado en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados incluyen NaOH (véase, por ejemplo, F. Giordanetto et al. Bioorg. Med. Chem. Lett (2014), 2963), LiOH (véase, por ejemplo, AstraZeneca AB, documento WO2006/073361) o KOH (véase, por ejemplo, el documento de Kowa Co. Ltd EP1627875). Disolventes adecuados incluyen H2O, THF, MeOH o EtOH o mezclas de los mismos.
Figure imgf000014_0003
En una estrategia alternativa, un compuesto de fórmula K puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula N (donde Y1 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o seudohalógeno adecuado tal como OTf) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de fórmula E (donde Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, el documento de Pfizer Limited WO2009/153720) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (véase, por ejemplo, AstraZeneca AB, documento WO2009/075160). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o agua. Los compuestos de fórmula E están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000015_0001
Un compuesto de fórmula M puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula O donde Yi es un halógeno adecuado (tal como Cl, Br o I) o seudohalógeno adecuado (tal como OTf) mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de fórmula E (donde Q es un grupo de acoplamiento adecuado, tal como -B(OH)2 o -B(OR)2 o -SnR3) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados pueden incluir Pd(PPh3)4 (véase, por ejemplo, el documento de Pfizer Limited WO2009/153720) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (véase, por ejemplo, el documento de Cytokinetics Incorporated WO2008/016643). Bases adecuadas pueden incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 o CsF. Disolventes adecuados pueden incluir éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o agua. Los compuestos de fórmula E están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000015_0002
Un compuesto de fórmula O (donde Y1 = un halógeno adecuado, tal como Br o Cl) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula P mediante una reacción de halogenación usando un reactivo adecuado, opcionalmente en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados pueden incluir POCl3 (véase, por ejemplo, el documento Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US2011/152273). Disolventes adecuados pueden incluir Dc M o DCE.
Figure imgf000015_0003
Un compuesto de fórmula P puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula Q mediante una reacción de oxidación usando un reactivo oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Oxidantes adecuados pueden incluir ácido 3-cloroperbenzoico (véase, por ejemplo, el documento de Trius Therapeutics Inc. US2012/023875) o complejo de peróxido de hidrógeno con urea/anhídrido trifluoroacético (véase el documento de Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US2011/152273). Disolventes adecuados incluyen DCM o acetonitrilo. Los compuestos de fórmula Q están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
Figure imgf000015_0004
En una estrategia alternativa adicional más, un compuesto de fórmula M puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula U mediante una reducción usando un agente reductor adecuado opcionalmente en un disolvente adecuado. Agentes reductores adecuados incluyen cloruro de indio/amonio (véase, por ejemplo, J.S. Yadav etal. Tet. Lett (2000), 2663) o cloruro de cinc/amonio. Disolventes adecuados pueden incluir MeOH, THF o agua o combinaciones de los mismos.
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Un compuesto de formula U puede prepararse a partir de un compuesto de formula P mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de fórmula V (donde Y3 es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I o seudohalogeno adecuado, tal como OTf) en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Catalizadores adecuados incluyen Pd(OAc)2/tetrafluoroboronato de tri(terc-butil)fosfonio (véase, por ejemplo, F. Glorius et al. JACS (2013) 12204). Una base adecuada es K2CO3. Un disolvente adecuado es tolueno. Los compuestos de fórmula V están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Fwmula o Fórmula N
Un compuesto de fórmula N puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula O donde Rz = alquilo C1-6 mediante una reacción de hidrólisis de éster en presencia de un reactivo adecuado en un disolvente adecuado. Reactivos adecuados pueden incluir NaOH (véase, por ejemplo, R. Skerlj et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 6950), LiOH (véase, por ejemplo, el documento de Glaxo Group Ltd. WO2005/075464) o hidróxido de tetra(n-butil)amonio (véase, por ejemplo, el documento de Neurogen Corporation WO2004/043925). Disolventes adecuados pueden incluir H2O, THF, MeOH, EtOH o combinaciones de los mismos.
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En una estrategia alternativa adicional más, los compuestos de fórmula M pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula W por reacción con compuestos de fórmula X en presencia de acetato de amonio (véase, por ejemplo, el documento de F. Hoffmann-La Roche WO2008/034579). Los compuestos de fórmula X están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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Los compuestos de fórmula W pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Y por reacción con dimetil formamida dimetilacetal (véase, por ejemplo, el documento de F. Hoffmann-La Roche WO2008/034579). Los compuestos de fórmula Y están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía.
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En una estrategia alternativa adicional más, los compuestos de fórmula Id (compuestos de fórmula I donde R4 = CH3) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Ia (compuestos de fórmula I donde R4 = H) por reacción con formaldehído en presencia de ácido fórmico, también conocida como reacción de Eschweiler-Clarke (véase, por ejemplo, M.R. Ranga Prabath et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2015), 8060).
Los compuestos de fórmula (I) como se describe en este documento pueden usarse como herbicidas por sí mismos, pero generalmente se formulan en composiciones herbicidas usando adyuvantes de formulación, tales como vehículos, disolventes y agentes tensioactivos (AT). Por tanto, la presente invención proporciona además una composición herbicida que comprende un compuesto herbicida como se describe en este documento y un adyuvante de formulación agronómicamente aceptable. La composición puede estar en forma de concentrados que se diluyen antes de usarlos, aunque también se pueden preparar composiciones listas para usar. La dilución final se suele hacer con agua, pero se puede hacer, en lugar de con agua, o además de con esta, con, por ejemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.
Dichas composiciones herbicidas en general comprenden de un 0,1 a un 99 % en peso, especialmente de un 0,1 a un 95 % en peso, de compuestos de fórmula (I) y de un 1 a un 99,9 % en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferiblemente de un 0 a un 25 % en peso de una sustancia tensioactiva.
Las composiciones pueden elegirse de varios tipos de formulaciones, muchas de ellas conocidas del Manual Sobre el Desarrollo y el Uso de las Especificaciones para Productos para la Protección de Plantas de la FAO, 5.a edición, 1999. Estas incluyen polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), gránulos solubles en agua (GS), gránulos dispersables en agua (GD), polvos humectables (PH), gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (SL), líquidos miscibles en aceite (LAc), líquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc)), microemulsiones (ME), concentrados en suspensión (CS), aerosoles, suspensiones de cápsulas (SC) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulación elegido en cualquier caso dependerá del objetivo específico previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I).
Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, diatomita, carbonato de calcio, tierras diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo mecánicamente la mezcla hasta un polvo fino.
Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tales como polisacáridos) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersibilidad/solubilidad en agua. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (GS).
Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando el compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes o vehículos sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferiblemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (GD).
Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más diluyentes o vehículos sólidos en polvo, o a partir de gránulos sin tratar preformados por absorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de batán, diatomita, tierras diatomeas o mazorcas de maíz molidas) o adsorbiendo el compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) sobre un material central duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando si fuera necesario. Agentes que se usan habitualmente para facilitar la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como alcoholes, éteres, cetonas, ésteres y disolventes del petróleo aromáticos y alifáticos) y agentes aglutinantes (tales como poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes vinílicos), dextrinas, glúcidos y aceites vegetales). También se pueden incluir uno o más aditivos diferentes en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).
Los concentrados dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico tal como una cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o evitar la cristalización en un depósito de pulverización).
Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAg) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico (que contenga opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Disolventes orgánicos adecuados para su uso en CE incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de un ácido graso C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto de tipo CE puede emulsionar espontáneamente al añadir agua, para producir una emulsión con una estabilidad suficiente para permitir la aplicación por pulverización con un equipo adecuado.
La preparación de una EAg implica obtener un compuesto de fórmula (I) como un líquido (si no es líquido a temperatura ambiente, puede fundirse a una temperatura razonable, típicamente por debajo de 70 °C) o en solución (disolviéndolo en un disolvente apropiado) y después emulsionando el líquido o solución resultante en agua que contiene uno o más AT, a alta cizalla, para producir una emulsión. Disolventes adecuados para su uso en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presenten una solubilidad baja en agua.
Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT, para producir de forma espontánea una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Hay un compuesto de fórmula (I) presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT. Disolventes adecuados para su uso en las ME incluyen los descritos previamente en este documento para su uso en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar plaguicidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para diluirla en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsión o puede formar una emulsión de aceite en agua convencional.
Los concentrados en suspensión (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (I). Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto de fórmula (I) sólido con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la que sedimentan las partículas. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede molerse en seco y añadirse a agua, que contenga agentes descritos anteriormente en este documento, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado (por ejemplo, nbutano). Un compuesto de fórmula (I) también puede disolverse o dispersarse en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para su uso en bombas de pulverización no presurizadas, accionadas manualmente.
Las suspensiones de cápsulas (SC) se pueden preparar de una manera similar a la preparación de formulaciones de EAg, pero con una fase de polimerización adicional de modo que se obtenga una dispersión acuosa de gotas de aceite, en que cada gota de aceite está encapsulada por una envoltura polimérica y contiene un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un vehículo o diluyente para el mismo. La envoltura polimérica se puede producir mediante una reacción de policondensación interfacial o mediante un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar una liberación controlada del compuesto de fórmula (I) y se pueden usar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (I) también puede formularse en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.
La composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición, por ejemplo, mejorando la humectación, retención o distribución en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la captación o movilidad de un compuesto de fórmula (I). Dichos aditivos incluyen agentes tensioactivos (TA), aditivos de pulverización de base oleosa, por ejemplo, determinados aceites de vaselina o aceites vegetales naturales (tales como aceite de soja y de semilla de colza) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I)).
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico.
AT de tipo catiónico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.
AT aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, butilnaftalensulfonato y mezclas de di/'sopropily tri/'sopropil-naftalenosulfonatos de sodio), sulfatos de éter, sulfatos de éter alcohólicos (por ejemplo, laureth-3-sulfato de sodio), carboxilatos de éter (por ejemplo laureth-3-carboxilato de sodio), ésteres de fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por ejemplo, la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estos productos pueden estar etoxilados), sulfosuccinamatos, sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de parafina u olefina.
AT de tipo anfótero adecuados incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
AT de tipo no iónico adecuados incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros de bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos); óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina); y lecitinas.
Agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas esponjosas (tales como bentonita o atapulgita).
Las composiciones herbicidas como se describe en este documento pueden comprender además al menos un plaguicida adicional. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con otros herbicidas o reguladores del crecimiento vegetal. En una realización preferida, el plaguicida adicional es un herbicida 0 un protector para herbicidas. Ejemplos de dichas mezclas son, en que "I" representa un compuesto de fórmula (I), I acetoclor, I acifluorfén, I acifluorfén-sodio, I aclonifén, I acroleína, I alaclor, I aloxidim, I ametrina, I amicarbazona, I amidosulfurón, I aminopiralid, I amitrol, I anilofós, I asulam, I atrazina, I azafenidina, I azimsulfurón, I BCPC, I beflubutamida, I benazolina, I bencarbazona, I benfluralina, I benfuresato, I bensulfurón, I bensulfurón-metilo, I bensulida, I bentazona, I benzfendizona, I benzobiciclón, I benzofenap, 1 biciclopirona, I bifenox, I bilanafós, I bispiribac, I bispiribac-sodio, I bórax, I bromacilo, I bromobutida, I bromoxinilo, I butaclor, I butamifós, I butralina, I butroxidim, I butilato, I ácido cacodílico, I clorato de calcio, I cafenstrol, I carbetamida, I carfentrazona, I carfentrazona-etilo, I clorflurenol, I clorflurenolmetilo, I cloridazón, I clorimurón, I clorimurón-etilo, I ácido cloroacético, I clorotolurón, I clorprofam, I clorsulfurón, I clortal, I clortal-dimetilo, I cinidón-etilo, I cinmetilina, I cinosulfurón, I cisanilida, I cletodim, I clodinafop, I clodinafop-propargilo, I clomazona, I clomeprop, I clopiralid, I cloransulam, I cloransulam-metilo, I cianazina, I cicloato, I ciclosulfamurón, I cicloxidim, I cihalofop, I cihalofop-butilo, I 2,4-D, I daimurón, I dalapón, I dazomet, I 2,4-DB, I I desmedifam, I dicamba, I diclobenilo, I diclorprop, I diclorprop-P, I diclofop, I diclofop-metilo, I diclosulam, I difenzoquat, I metilsulfato de difenzoquat, I diflufenicán, I diflufenzopir, I dimefurón, I dimepiperato, I dimetaclor, I dimetametrina, I dimetenamida, I dimetenamida-P, I dimetipina, I ácido dimetilarsínico, I dinitramina, I dinoterb, I difenamida, I dipropetrina, I diquat, I dibromuro de diquat, I ditiopir, I diurón, I endotal, I EPTC, I esprocarb, I etalfluralina, I etametsulfurón, I etametsulfurón-metilo, I etefón, I etofumesato, I etoxifeno, I etoxisulfurón, I etobenzanida, I fenoxaprop-P, I fenoxaprop-P-etilo, I fentrazamida, I sulfato ferroso, I flamprop-M, I flazasulfurón, I florasulam, I fluazifop, I fluazifop-butilo, I fluazifop-P, I fluazifop-P-butilo, I fluazolato, I flucarbazona, I flucarbazona-sodio, I flucetosulfurón, I flucloralina, I flufenacet, I flufenpir, I flufenpir-etilo, I flumetralina, I flumetsulam, I flumiclorac, I flumiclorac-pentilo, I flumioxazina, I flumipropina, I fluometurón, I fluoroglicofeno, I fluoroglicofeno-etilo, I fluoxaprop, I flupoxam, I flupropacilo, I flupropanato, I flupirsulfurón, I flupirsulfurónmetil-sodio, I flurenol, I fluridona, I flurocloridona, I fluroxipir, I flurtamona, I flutiacet, I flutiacet-metilo, I fomesafeno, I foramsulfurón, I fosamina, I glufosinato, I glufosinato-amonio, I glifosato, I halauxifeno, I halosulfurón, I halosulfurón-metilo, I haloxifop, I haloxifop-P, I hexazinona, I imazametabenz, I imazametabenz-metilo, I imazamox, I imazapic, I imazapir, I imazaquina, I imazetapir, I imazosulfurón, I indanofano, I indaziflam, I yodometano, I yodosulfurón, I yodosulfurón-metil-sodio, I ioxinilo, I isoproturón, I isourón, I isoxabeno, I isoxaclortol, I isoxaflutol, I isoxapirifop, I karbutilato, I lactofeno, I lenacilo, I linurón, I mecoprop, I mecoprop-P, I mefenacet, I mefluidida, I mesosulfurón, I mesosulfurón-metilo, I mesotriona, I metam, I metamifop, I metamitrón, I metazaclor, I metabenztiazurón, I metazol, I ácido metilarsónico, I metildimrón, I isotiocianato de metilo, I metolaclor, I S-metolaclor, I metosulam, I metoxurón, I metribuzina, I metsulfurón, I metsulfurón-metilo, I molinato, I monolinurón, I naproanilida, I napropamida, I naptalam, I neburón, I nicosulfurón, I glifosato de n-metilo, I ácido nonanoico, I norflurazón, I ácido oleico (ácidos grasos), I orbencarb, I ortosulfamurón, I orizalina, I oxadiargilo, I oxadiazona, I oxasulfurón, I oxaziclomefona, I oxifluorfeno, I paraquat, I dicloruro de paraquat, I pebulato, I pendimetalina, I penoxsulam, I pentaclorofenol, I pentanoclor, I pentoxazona, I petoxamida, I fenmedifam, I picloram, I picolinafeno, I pinoxadeno, I piperofós, I pretilaclor, I primisulfurón, I primisulfurón-metilo, I prodiamina, I profoxidim, I prohexadiona-calcio, I prometón, I prometrina, I propaclor, I propanilo, I propaquizafop, I propazina, I profam, I propisoclor, I propoxicarbazona, I propoxicarbazona-sodio, I propizamida, I prosulfocarb, I prosulfurón, I piraclonilo, I piraflufeno, I piraflufeno-etilo, I pirasulfotol, I pirazolinato, I pirazosulfurón, I pirazosulfurón-etilo, I pirazoxifeno, I piribenzoxim, I piributicarb, I piridafol, I piridato, I piriftalida, I piriminobac, I piriminobac-metilo, I pirimisulfano, I piritiobac, I piritiobac-sodio, I piroxasulfona, I piroxsulam, I quinclorac, I quinmerac, I quinoclamina, I quizalofop, I quizalofop-P, I rimsulfurón, I saflufenacilo, I setoxidim, I sidurón, I simazina, I simetrina, I clorato de sodio, I sulcotriona, I sulfentrazona, I sulfometurón, I sulfometurón-metilo, I sulfosato, I sulfosulfurón, I ácido sulfúrico, I tebutiurón, I tefuriltriona, I tembotriona, I tepraloxidim, I terbacilo, I terbumetona, I terbutilazina, I terbutrina, I tenilclor, I tiazopir, I tifensulfurón, I tiencarbazona, I tifensulfurón-metilo, I tiobencarb, I topramezona, I tralkoxidim, I tri-alato, I triasulfurón, I triaziflam, I tribenurón, I tribenurón-metilo, I triclopir, I trietazina, I trifloxisulfurón, I trifloxisulfurón-sodio, I trifluralina, I triflusulfurón, I triflusulfurón-metilo, I trihidroxitriazina, I trinexapac-etilo, I tritosulfurón, I éster etílico del ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1 -metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridiloxijacético) (n.° de reg. CAS 353292-31-6). Los compuestos de fórmula (I) y/o composiciones de la presente invención también pueden combinarse con compuestos herbicidas divulgados en el documento WO06/024820 y/o el documento WO07/096576.
Los compañeros de mezcla del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual, decimosexta edición, Consejo Británico para la Protección de Cultivos, 2012.
El compuesto de fórmula (I) también puede usarse en mezclas con otros agentes agroquímicos tales como fungicidas, nematicidas o insecticidas, cuyos ejemplos se proporcionan en The Pesticide Manual (supra).
La relación de mezcla del compuesto de fórmula (I) respecto al compañero de mezcla es preferiblemente de 1: 100 a 1000:1.
Las mezclas pueden usarse ventajosamente en las formulaciones mencionadas anteriormente (en cuyo caso el "ingrediente activo" se refiere a la mezcla respectiva de compuesto de fórmula I con el compañero de mezcla).
Los compuestos de fórmula (I) como se describe en este documento también pueden usarse en combinación con uno o más protectores. Asimismo, también pueden usarse mezclas de un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento con uno o más herbicidas adicionales en combinación con uno o más protectores. Los protectores pueden ser AD 67 (MON 4660), benoxacor, cloquintocet-mexilo, ciprosulfamida (n.° de reg. CAS 221667-31-8), diclormida, fenclorazol-etilo, fenclorim, fluxofenim, furilazol y el isómero R correspondiente, isoxadifeno-etilo, mefenpirdietilo, oxabetrinilo, N-isopropil-4-(2-metoxibenzoilsulfamoil)benzamida (n.° de reg. CAS 221668-34-4). Otras posibilidades incluyen compuestos protectores divulgados, por ejemplo, en el documento EP0365484, por ejemplo, N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida. Particularmente se prefieren mezclas de un compuesto de fórmula I con ciprosulfamida, isoxadifeno-etilo, cloquintocet-mexilo y/o N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida.
Los protectores del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual (supra). La referencia a cloquintocet-mexilo también se aplica a una sal de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, amonio, amonio cuaternario, sulfonio o fosfonio del mismo, como se describe en el documento WO 02/34048, y la referencia a fenclorazol-etilo también se aplica a fenclorazol, etc.
Preferiblemente, la relación de mezcla de compuesto de fórmula (I) respecto al protector es de 100:1 a 1:10, especialmente de 20:1 a 1:1.
Las mezclas pueden usarse ventajosamente en las formulaciones mencionadas anteriormente (en cuyo caso el "ingrediente activo" se refiere a la mezcla respectiva del compuesto de fórmula (I) con el protector).
Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y/o composiciones que comprenden dichos compuestos pueden usarse en métodos de control del crecimiento de plantas indeseadas y, en particular, en el control del crecimiento de plantas indeseadas en cultivos de plantas útiles. Por tanto, la presente invención proporciona además un método de control selectivo de malas hierbas en un emplazamiento que comprende plantas de cultivo y malas hierbas, en el que método comprende la aplicación al emplazamiento, de una cantidad de control de malas hierbas de un compuesto de fórmula (I), o una composición como se describe en este documento. "Controlar" significa eliminar, reducir o ralentizar el crecimiento, o prevenir o reducir la germinación. En general, las plantas a controlar son plantas no deseadas (malas hierbas). "Emplazamiento" significa el área en la que las plantas están creciendo o crecerán.
Las tasas de aplicación de compuestos de fórmula (I) pueden variar dentro de amplios límites y dependen de la naturaleza del suelo, del método de aplicación (antes o después de la germinación; recubrimiento de semillas; aplicación en el surco de semillas; sin aplicación de labranza, etc.), de la planta de cultivo, de la o las malas hierbas a controlar, de las condiciones climáticas predominantes y de otros factores que se rigen por el método de aplicación, el momento de aplicación y el cultivo objetivo. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se aplican generalmente a una tasa de 10 a 2000 g/ha, especialmente de 50 a 1000 g/ha.
La aplicación se realiza generalmente pulverizando la composición, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para áreas grandes, pero también se pueden usar otros métodos tales como espolvoreo (para polvos), goteo o empapado.
Plantas útiles en las que puede usarse la composición de acuerdo con la invención incluyen cultivos tales como cereales, por ejemplo, cebada y trigo, algodón, colza oleaginosa, girasol, maíz, arroz, soja, remolacha azucarera, caña de azúcar y hierba.
Las plantas de cultivo también pueden incluir árboles, tales como árboles frutales, palmeras, cocoteros u otros árboles de frutos secos. También se incluyen vides tales como uvas, arbustos frutales, plantas frutales y hortalizas.
Debe entenderse que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que se han modificado para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (por ejemplo, inhibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCasa y HPPD) mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o por ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que se ha modificado para que sea tolerante a imidazolinonas, por ejemplo, imazamox, mediante métodos convencionales de cultivo selectivo es la colza de verano (canola) Clearfield®. Ejemplos de cultivos que se han modificado para que sean tolerantes a herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen, por ejemplo, variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato disponibles en el mercado con los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink®, así como aquellos donde la planta de cultivo se ha manipulado para que sobreexprese homogentisato solanosiltransferasa como se muestra en, por ejemplo, el documento WO2010/029311.
También debe entenderse que los cultivos son aquellos que se han modificado para que sean resistentes a insectos nocivos mediante métodos de ingeniería genética, por ejemplo, el maíz Bt (resistente al barrenador del maíz europeo), algodón Bt (resistente al gorgojo del algodón) y también patatas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado). Ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). La toxina Bt es una proteína producida de manera natural por la bacteria del suelo Bacillus thuringiensis. Ejemplos de toxinas, o plantas transgénicas que pueden sintetizar dichas toxinas, se describen en los documentos EP-A-451 878, EP-A-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 y EP-A-427 529. Ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican una resistencia insecticida y expresan una o más toxinas son KnockOut® (maíz), Yield Gard® (maíz), NuCOTIN33B® (algodón), Bollgard® (algodón), NewLeaf ® (patatas), NatureGard® y Protexcta®. Los cultivos de plantas o el material seminal de las mismas pueden ser resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, resistentes a la alimentación de insectos (acontecimientos transgénicos "apilados"). Por ejemplo, la semilla puede tener la capacidad de expresar una proteína Cry3 insecticida y al mismo tiempo ser tolerante a glifosato.
También debe entenderse que los cultivos incluyen aquellos que se obtienen mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos productivos (por ejemplo, estabilidad mejorada en almacenamiento, mayor valor nutritivo y sabor mejorado).
Otras plantas útiles incluyen hierba, por ejemplo, en campos de golf, prados, parques y bordes de carreteras, o cultivadas comercialmente para césped y plantas ornamentales, tales como flores o arbustos.
Las composiciones pueden usarse para controlar plantas no deseadas (colectivamente, "malas hierbas"). Las malas hierbas a controlar incluyen tanto especies monocotiledóneas (por ejemplo, herbosas), por ejemplo: Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria y Sorghum; como especies dicotiledóneas, por ejemplo: Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola y Xanthium. Las malas hierbas también pueden incluir plantas que pueden considerarse plantas de cultivo pero que crecen fuera de un área de cultivo ("escapes"), o que crecen a partir de semillas sobrantes de una siembra previa de un cultivo diferente ("voluntarios"). Dichos voluntarios o escapes pueden ser tolerantes a otros herbicidas determinados.
Preferiblemente, las malas hierbas a controlar y/o a inhibir su crecimiento, incluyen malas hierbas monocotiledóneas, más preferiblemente malas hierbas monocotiledóneas herbosas, en particular las del siguiente género: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus (un género de juncias), Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Fimbristylis (un género de juncias), Juncus (un género de juncos), Leptochloa, Lolium, Monochoria, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus (un género de juncias), Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario; en particular: Alopecurus myosuroides (ALOMY, nombre en inglés "blackgrass"), Apera spica-venti, Avena fatua (AVEFA, nombre en inglés "wild oats"), Avena ludoviciana, Avena sterilis, Avena sativa (nombre en inglés "oats" (voluntario)), Brachiaria decumbens, Brachiaria plantaginea, Brachiaria platyphylla (BRAPP), Bromus tectorum, Digitaria horizontalis, Digitaria insularis, Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa crusgalli (nombre en inglés "common barnyard grass", ECHCG), Echinochloa oryzoides, Echinochloa colona o colonum, Eleusine indica, Eriochloa villosa (nombre en inglés "woolly cupgrass"), Leptochloa chinensis, Leptochloa panicoides, Lolium perenne (LOLPE, nombre en inglés "perennial ryegrass"), Lolium multiflorum (LOLMU, nombre en inglés "Italian ryegrass"), Lolium persicum (nombre en inglés "Persian darnel"), Lolium rigidum, Panicum dichotomiflorum(PANDI), Panicummiliaceum(nombre en inglés "wild proso millet"), Phalarisminor, Phalarisparadoxa, Poa annua (POAAN, nombre en inglés "annual bluegrass"), Scirpus maritimus, Scirpus juncoides, Setaria viridis (SETVI, nombre en inglés "green foxtail"), Setaria faberi (SETFA, nombre en inglés "giant foxtail"), Setaria glauca, Setaria lutescens (nombre en inglés "yellow foxtail"), Sorghum bicolor y/o Sorghum halepense (nombre en inglés "Johnson grass"), y/o Sorghum vulgare; y/o malas hierbas de maíz voluntario.
En una realización, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas a controlar comprenden malas hierbas del género: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario; en particular: malas hierbas del género Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario.
En una realización adicional, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas son malas hierbas herbosas "de estación templada" (clima templado); en cuyo caso comprenden preferiblemente (por ejemplo, son): malas hierbas del género Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario. Más preferiblemente, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas, por ejemplo, a controlar y/o a inhibir su crecimiento, son malas hierbas herbosas de "estación templada" (clima templado) que comprenden (por ejemplo, son): malas hierbas del género Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Panicum, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario.
En otra realización particular, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas son malas hierbas herbosas "de estación fría" (clima frío); en cuyo caso típicamente comprenden malas hierbas del género Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Bromus, Lolium y/o Poa.
Diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora en mayor detalle a modo de ejemplo. Se apreciará que se pueden realizar modificaciones de detalles sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN
[Pd(IPr*)(cin)Cl] se refiere al catalizador siguiente, véase Chem. Eur. J. 2012, 18, 4517
Figure imgf000022_0001
Xantphos palladacycle de 4.a generación se refiere al catalizador siguiente, véase Org. Lett. 2014, 16, 4296 y documento WO13184198.
Figure imgf000022_0002
Xantphos palladacycle de 3.a generación se refiere al catalizador siguiente, véase Chem. Sci. 2014, 5, 2383 y documento WO13184198.
Figure imgf000023_0001
RuPhos palladacycle de primera generación se refiere al catalizador siguiente, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6686.
Figure imgf000023_0002
Ejemplo P1 Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A33)
Figure imgf000023_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-oxido-2-(trifluorometil)piridin-1-io-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000023_0004
A una suspensión agitada de compuesto de adición de peróxido de hidrógeno con urea recién molido (0,099 g, 1,05 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadió 2-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,46 mmol) seguido de adición lenta (aprox. 5 minutos) de una solución de anhídrido trifluoroacético (0,13 ml, 0,91 mmol) en DCM (5 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó agitando durante una noche. La reacción se lavó con solución ac. de carbonato de sodio 2 M (5 ml) y solución ac. de metabisulfito de sodio 2 M (2 x 10 ml) y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (76 mg, 73 %) como un aceite incoloro espeso.
1H RMN (400MHz, CDCta) 58,28 (1H, d), 7,44 (1 H, dd), 7,21 (1 H, d), 4,43 (2H, c), 1,44 (3H, t)
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000024_0001
Una mezcla de 1 -oxido-2-(trifluorometil)piridin-1 -io-3-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,85 mmol) y POCI3 (2 ml, 21,24 mmol) se calentó hasta 80 °C durante 6 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con solución ac. de Na2CO32 M y después se extrajo con Et2O (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se preabsorbieron sobre sílice para purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (0,14 g, 61 %) como un aceite incoloro.
1H RMN (400MHz, CDCh) 58,09 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,43 (c, 2H), 1,43 (t, 3H).
Etapa 3: Síntesis de ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico
Figure imgf000024_0002
A una solución de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de etilo (190 mg, 0,75 mmol) en THF (4 ml) y H2O (2 ml) se le añadió UOH.H2O (72 mg, 1,72 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró a presión reducida y se añadió HCl 2 N lentamente hasta alcanzar pH 3-4, después se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto deseado (170 mg, cuant.) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CDCh) 58,12 (1H, d), 7,62 (1 H, d)
Etapa 4: Síntesis de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000024_0003
A una solución agitada de ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (3,0 g, 13,3 mmol) en í-butanol (25 ml) se le añadió trietilamina (17,29 mmol) y azida de difenilfosforilo (DPPA) (17,29 mmol). Esta reacción se calentó a 90 °C durante 2 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x2), después salmuera (x1), se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de un 5-50 % de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (3,24 g, 82 %) como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,64 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,89 (a,s 1H), 1,52 (s, 9H)
Etapa 5: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000024_0004
A una suspensión agitada de ácido (5-fluoro-3-piridil)bo rónico (1,7 g, 1 mmol), Xantphos palladacycle de 4.a generación (0,2 g, 0,21 mmol) y N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (2,50 g, 8,4 mmol) en una mezcla de etanol (6,8 ml) y tolueno (25 ml) se le añadió K2CO3 (8,4 ml de 2 M en agua, 17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando a gradiente de un 5-100 % de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto deseado (2,57 g, 85 %).
1H RMN (400MHz, CDCb) 59,02 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,01 (a.s, 1H), 1,56 (s, 9H)
Etapa 6: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A33)
Figure imgf000025_0001
Se añadió ácido trifluoroacético (1,4 ml, 18 mmol) a N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (685 mg, 1,92 mmol) en DCM (7 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h antes de dejar que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre NaOH 2 M (de modo que el pH de la fase acuosa fuera mayor de 12) y DCM. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se cargaron secos en Celite. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de un 0-30 % de EtOAc en isohexano como eluyente dio el compuesto deseado (472 mg, 96 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CDCh) 58,93 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12-8,00 (m, 1 H), 7,75 (d 1H), 7,21 (d, 1H), 4,38 (a.s, 2H) Ejemplo P2: Síntesis de 6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A35)
Figure imgf000025_0002
Etapa 1: Síntesis de N-[6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000025_0003
A una suspensión agitada de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (2,0 g, 6,74 mmol), ácido pirimidin-5-ilborónico (1,25 g, 10,1 mmol) y [Pd(lPr*)(cin)Cl) (0,395 g, 0,34 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió K2CO3 (2,07 g, 14,8 mmol). Esta mezcla entonces se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se absorbió directamente sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando a gradiente de un 5-100 % de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (1,98 g, 86 %) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400MHz, CDCh) 59,33 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 8,81 (d, 1 H), 7,92 (d, 1H), 7,02 (a.s, 1H), 1,54 (s, 9H) Etapa 2: Síntesis de 6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A35)
Figure imgf000026_0001
A una solución de N-[6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (750 mg, 2,20 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió, en porciones, TFA (1,70 ml, 22,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio, en porciones, hasta que cesó la efervescencia. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un sólido amarillo. El producto en bruto se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de un 0-10 % de MeOH en DCM como eluyente para dar el producto deseado (404 mg, 76 %) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400MHz, CDCb) 59,28 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,23 (d, 1 H), 4,43 (a.s, 2H)
Ejemplo P3 Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-N-fenil-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A32)
Figure imgf000026_0002
Etapa 1: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-N-fenil-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A32)
Figure imgf000026_0003
A un vial de microondas se le añadió bromobenceno (0,39 mmol, 0,061 g), 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (0,1 g, 0,39 mmol), Xantphos palladacycle de 3.s generación (0,031 mmol, 0,033 g), carbonato de cesio (0,19 g, 0,58 mmol) y tolueno (2 ml). El vial se tapó y se calentó bajo irradiación de microondas durante 40 minutos a 130 °C. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para producir el producto deseado (18 mg, 14 %) como una goma amarilla.
1H RMN (400MHz, CDCh) 58,95 (s, 1H), 8,47 (d, 1 H), 8,09 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,22­ 7,16 (m, 3H), 6,32 (a.s, 1H)
Ejemplo P4: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-N-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A34)
Figure imgf000026_0004
Etapa 1: Síntesis de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N-metil-carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000027_0001
Una solución de N-[6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (422 mg, 1,240 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,2 ml) se enfrió hasta 5 °C (baño de hielo), en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite de vaselina) (1,49 mmol, 0,060 g) en una porción. Esta mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 1 h, después se añadió yodometano (1,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar una goma amarilla. El producto en bruto se absorbió directamente sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de un 5-100 % de EtOAc en isohexano como eluyente para dar el producto deseado (354 mg, 81 %) como una goma naranja.
1H RMN (400MHz,CDCl3, rotámero mayoritario) 59,07 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,20 (a.d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
Etapa 2: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-N-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A34)
Figure imgf000027_0002
A una solución de N-metil-N-[6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (453 mg, 1,28 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió, en porciones, TFA (0,27 ml, 6,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio en porciones (no se observaba efervescencia). Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de un 0-10 % de MeOH en DCM como eluyente para dar el producto deseado (317 mg, 98 %) como un polvo amarillo.
1H RMN (400MHz, CDCh) 58,93 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,72 (a.s, 1H), 2,98 (app. d, 3H)
Ejemplo P5 Síntesis de 3-amino-6-(5-fluoro-3-piridil)piridin-2-carbonitrilo (compuesto A9)
Figure imgf000027_0003
Etapa 1: Síntesis de 3-amino-6-(5-fluoro-3-piridil)piridin-2-carbonitrilo (compuesto A9)
Figure imgf000027_0004
Una mezcla de 3-amino-6-cloro-piridin-2-carbonitrilo (330 mg, 2,15 mmol), ácido 5-fluoropiridin-3-borónico (394 mg, 2,69 mmol), carbonato de potasio (633 mg, 4,73 mmol) y [Pd(lPr*)(cin)Cl) (126 mg, 0,11 mmol) en EtOH (9,9 ml) se calentó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de N2 y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. La goma naranja-parda resultante se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (80 mg, 17 %) como una goma parda.
1H RMN (400MHz, CD3OD) 58,95 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,18-8,09 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (d, 1H)
Ejemplo P6 Síntesis de 4-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]morfolina (compuesto A39)
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridina
Figure imgf000028_0002
Una mezcla de 3,6-dicloro-2-(trifluorometil)piridina (200 mg, 0,94 mmol) y ácido (5-fluoro-3-piridil)borónico (144 mg, 1, 02 mmol) en etanol (0,54 ml), tolueno (2 ml) y H2O (0,93 ml) se roció con N2 durante 30 minutos. Se añadieron K2CO3 (256 mg, 1,85 mmol) y Xantphos palladacycle G4 (22 mg, 0,023 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta TA, se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (0,192 g, 75 %) como un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,03 (s, 1H), 8,58 (s, 1 H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1 H), 7,92 (d, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 4-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]morfolina (compuesto A39)
Figure imgf000028_0003
Un vial de microondas se cargó con 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridina (150 mg, 0,542 mmol), RuPhos palladacycle de primera generación (11 mg, 0,014 mmol), RuPhos (7 mg, 0,014 mmol), NaOtBu (65 mg, 0,65 mmol), morfolina (0,06 ml, 0,65 mmol) y THF (1 ml). La reacción se calentó a 120 °C bajo irradiación microondas durante 1 hora y se dejó enfriar hasta TA. La reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (117 mg, 66 %) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,00 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,16-8,11 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,07-3,00 (m, 4H).
Ejemplo P7: Síntesis de N-(ciclobutilmetil)-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A51)
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: Síntesis de N-(ciclobutilmetil)-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A51)
Figure imgf000029_0002
A una solución agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (130 mg, 0,50 mmol) y ciclobutanaldehído (73 mg, 0,85 mmol) en EtOAc (1,6 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,12 ml, 1,5 mmol) seguido de adición en porciones de triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg, 0,95 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 horas, después se interrumpió con NaOH 2 N (3 ml), se agitó vigorosamente durante 5 minutos y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad a presión reducida y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (102 mg, 63 %) como un aceite incoloro.
1H RMN (400MHz, CDCh) ó 8,92 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,54 (s a, 1H), 3,23 (dd, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H).
Ejemplo P8: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A38).
Figure imgf000029_0003
Etapa 1: Síntesis de 6-(5-fluoro-3-piridil)-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (compuesto A38).
Figure imgf000029_0004
A una solución agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (300 mg, 1,17 mmol) en ácido fórmico (4,5 ml) a 0 °C se le añadió formaldehído (solución al 37 % en agua) (3,75 ml 50,4 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta TA. La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas y después se dejó enfriar hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó en agua (40 ml), después se hizo básica mediante la adición cuidadosa de NaOH ac. dil. La emulsión entonces se extrajo con Et2O (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El producto amarillo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el producto deseado (249 mg, 75 %) como un aceite amarillo muy pálido que cristalizó con el tiempo.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1 H), 8,12 (dt, 1 H), 7,85 (d, 1H), 7,61 (d, 1H,), 2,90 (s, 6H).
Se prepararon ejemplos adicionales de la invención de una manera análoga usando los métodos descritos anteriormente en los ejemplos P1 a P8, con respecto a los compuestos A33, A35, A32, A34, A9, A39, A51 y A38. La tabla 2 a continuación, muestra la estructura de estos compuestos y los datos de caracterización física obtenidos usando uno o más de los métodos A a C como se resume a continuación.
Tabla 2: Datos de caracterización para los compuestos de fórmula (I) preparados por los métodos descritos anteriormente.
Figure imgf000030_0001
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Caracterización física
Los compuestos de la invención se caracterizaron usando uno o más de los siguientes métodos. RMN
Los espectros de RMN contenidos en este documento se registraron en un Bruker AVANCE II1 HD de 400 MHz equipado con una sonda Bruker SMART o un Bruker AVANCE III de 500 MHz equipado con una sonda Bruker Prodigy. Los desplazamientos químicos se expresan como ppm campo abajo de TMS, con una referencia interna de TMS o las señales de disolvente residual. Se usan las siguientes multiplicidades para describir los picos: s = singulete, d = doblete, t = triplete, dd = doble doblete, m = multiplete. Además a. se usa para describir una señal ancha y ap. se usa para describir una multiplicidad aparente.
CLEM
Los datos de CLEM contenidos en este documento consisten en el ion molecular [MH+] y el tiempo de retención (tr) del pico registrado en el cromatograma. Se usaron los siguientes instrumentos, métodos y condiciones para obtener los datos de CLEM:
Método A
Instrumentación: UPLC-EM Waters Acquity usando un organizador de muestras con manipulador de muestras FTN, H-Class QSM, manipulador de columna, 2 x manipulador de columna aux., matriz de fotodiodos (intervalo de longitud de onda (nm): 210 a 400, ELSD y SQD 2 equipado con una columna Waters HSS T3 C18 (longitud de columna 30 mm, diámetro interno de columna 2,1 mm, tamaño de partícula 1,8 micrómetros).
Método de ionización: Electronebulización positiva y negativa: Capilar (kV) 3,00, cono (V) 30,00, temperatura de la fuente (°C) 500, flujo de gas de cono (l/h) 10, flujo de gas de desolvatación (l/h) 1000. Intervalo de masa (Da): positiva 95 a 800, negativa 115 a 800.
El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de dos minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C:
Figure imgf000044_0001
Disolvente A: H2O con TFA al 0,05 %
Disolvente B: CH3CN con TFA al 0,05%
Método B (método de 2 min)
Instrumentación: O bien (a) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters SQD2, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min); o bien (b) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters Da, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min).
Método de CL:
Columna Phenomenex 'Kinetex C18100A' (50 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 2,6 micrómetros),
Caudal: 2 ml/min a 313 K (40 Celsius),
gradiente (disolvente A: H2O con ácido fórmico al 0,1 %; disolvente B: acetonitrilo con ácido
fórmico al 0,1 %):
El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de dos minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C.
Figure imgf000045_0001
Método C (método de 1 min)
Instrumentación: O bien (a) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters SQD2, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min); o bien (b) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters Da, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min).
Método de CL:
Columna Phenomenex 'Kinetex C18100A' (50 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 2,6 micrómetros), Caudal: 2 ml/min a 313 K (40 Celsius),
gradiente (disolvente A: H2O con ácido fórmico al 0,1 %; disolvente B: acetonitrilo con ácido
fórmico al 0,1 %):
El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de un minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C.
Figure imgf000045_0002
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
B1 Actividad herbicida antes de la germinación
Se sembraron semillas de una diversidad de especies de prueba en suelo convencional en macetas: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli(ECHCG), Loliumperenne (LOLPE), Zea Mays (ZeAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) y Setaria faberi (SETFA). Después de cultivo durante un día (antes de la germinación) en condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se pulverizaron con una solución acuosa de pulverización derivada de la formulación del ingrediente activo técnico en solución de acetona/agua (50:50) que contenía Tween 20 (monolaurato de polioxietelilensorbitán, n.° de reg. CAS 9005-64-5) al 0,5 %. Las plantas de prueba entonces se cultivaron en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día. Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta). Los resultados se muestran en las tablas B1a y B1 b.
Tablas B1a y B1b Control de especies de malas hierbas por el compuesto de fórmula (I) después de aplicación antes de la erminación
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
B2 Actividad herbicida después de la germinación
Se sembraron semillas de una diversidad de especies de prueba en suelo convencional en macetas: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli(ECHCG), Loliumperenne (LOLPE), Zea Mays (ZeAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) y Setaria faberi (SETFA). Después de 8 días de cultivo (después de la germinación) en condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se pulverizaron con una solución acuosa de pulverización derivada de la formulación del ingrediente activo técnico en solución de acetona/agua (50:50) que contenía Tween 20 (monolaurato de polioxietelilensorbitán, n.° de reg. CAS 9005-64-5) al 0,5 %. Las plantas de prueba entonces se cultivaron en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día. Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta). Los resultados se muestran en las tablas B2a y B2b.
Tablas B2a y B2b Control de especies de malas hierbas por el compuesto de fórmula (I) tras aplicación después de la erminación
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000050_0001
o una sal del mismo, en la que:
X1 es N o CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo C1-C6, NR6R7, haloalcoxi C1-C C6;
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)p(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo
C2-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C3-, haloalquilo C1-C6- y -(CRaRb)qR5;
Ra es hidrógeno o alquilo C1-C2;
Rb es hidrógeno o alquilo C1-C2;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-
Figure imgf000050_0002
C2-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C haloalquilo C1-C6- y -(CRaRb)qR5;
R5 es -C(O)Oalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C10, -arilo o -heteroarilo en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes;
o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y
N, en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);
n es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando q es 0 entonces R5 sea -cicloalquilo C3-C10, -arilo o -heteroarilo, en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes;
como herbicida.
Figure imgf000051_0001
o una sal del mismo, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, fluoro, cloro, metoxi-, difluorometoxi y trifluorometilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)p(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y fenilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, bencilo, -
(CH2)cicloalquilo C3-C10, -CH(CH3)fenilo, -CH2C(O)Oalquilo C1-C6 y -CH(CH3)C(O)Oalquilo C1-C6 en la que dicho bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes,
R4 es hidrógeno;
o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N, en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);
n es 0 o 1; y
p es 0, 1 o 2;
con la condición de que:
(a) R3 y R4 no sean ambos H, cuando R2 es metilo, n sea 0, y R1 sea metoxi, H, fluoro o ciano; y
(b) el compuesto de fórmula (I-i) no sea (i) 2-cloro-6-(3-piridil)piridin-3-amina, (ii) 2-fluoro-6-(3-piridil)piridin-3-amina, (iii) 2-(difluorometil)-6-(3-piridil)piridin-3-amina o (iv) 6-nitro[2,3'-bipiridin]-5-amina.
3. El compuesto de fórmula (I-i) de acuerdo con la reivindicación 2, en la que R2 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano, -C(O)Oalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fenilo.
4. Un compuesto de fórmula (I-ii)
o una sal del mismo, en la que
R2 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano, -C(O)Oalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, bencilo, -(CH2)cicloalquilo C3-C10, -CH(CH3)fenilo, -CH2C(O)Oalquilo C1-C6 y -CH(CH3)C(O)Oalquilo C1-C6 en la que dicho bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes,
R4 es hidrógeno;
o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 4-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N, en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);
n es 0 o 1; y
p es 0, 1 o 2;
con la condición de que R3 y R4 no sean ambos H, cuando R2 es metilo y n es 0.
5. El compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en la que R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N, en la que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 independientes.
6. El compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 5, en la que R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 independientes.
7. Una composición herbicida que comprende una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 5 o reivindicación 6, y un adyuvante de formulación agronómicamente aceptable.
8. Una composición herbicida que comprende una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de fórmula (I-i) como se define en la reivindicación 2 o reivindicación 3, y un adyuvante de formulación agronómicamente aceptable.
9. Una composición herbicida que comprende una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de fórmula (I-ii) como se define en la reivindicación 4, y un adyuvante de formulación agronómicamente aceptable.
10. La composición herbicida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende además al menos un plaguicida adicional.
11. Un método de control de malas hierbas en un emplazamiento, que comprende la aplicación al emplazamiento de una cantidad de control de malas hierbas de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una cantidad de control de malas hierbas de una composición como se define en la reivindicación 7 o reivindicación 8.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I-i) como se define en la reivindicación 2 o reivindicación 3 como herbicida.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I-ii) como se define en la reivindicación 4 como herbicida.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 5 o reivindicación 6 como herbicida.
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