ES2939686T3 - Derivados de pirazina-4-carbamato o -urea como herbicidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de piridil-/pirimidil-pirazina con actividad herbicida, así como a procesos e intermedios usados para la preparación de tales derivados. La invención se extiende además a composiciones herbicidas que comprenden tales derivados, así como al uso de tales compuestos y composiciones para controlar el crecimiento de plantas indeseables: en particular el uso para controlar malas hierbas, en cultivos de plantas útiles. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirazina-4-carbamato o -urea como herbicidas

La presente invención se refiere a derivados de piridil-/pirimidil-pirazina con actividad herbicida, así como a procedimentos y compuestos intermedios utilizados para la preparación de derivados de este tipo. La invención se extiende, además, a composiciones herbicidas que comprenden derivados de este tipo, así como al uso de compuestos y composiciones de este tipo para el control del crecimiento de plantas indeseables: en particular el uso para controlar malas hierbas, en cultivos de plantas útiles.

Tanto el documento WO2010/141275 como el documento WO2010/071837 describen derivados del ácido piridilpirazincarboxílico para uso farmacéutico.

Determinados derivados de piridil-pirazina y pirimidil-pirazina se conocen por el documento JP2015-147757, en que se establece que tienen actividad como agentes insecticidas y, en particular, como agentes acaricidas.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que derivados de piridil-pirimidina y pirimidil-pirimidina de Fórmula (I) como se define en esta memoria exhiben una actividad herbicida sorprendentemente buena. Por lo tanto, según la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo, en donde

X1 es N o CR1;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo C1-C6, NR6R7, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, trimetilsilil-alquiniil C2-C6-, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo (C1-C6), alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -(CRaRb)qR15, fenilo y benciloxi;

R15 es hidroxi, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -cicloalquilo C3-C6 o un anillo -arilo, -ariloxi, - heteroarilo, -heteroariloxi o -heterociclilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 independientes;

R3 es -C(O)X2R12;

X2 es O o NR10;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, - C(O)R9-(CRaRb)qR5, -C(O)X3R13; o,

cuando X2 es O, R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi Cralquilo Cs, haloalquilo C1-C6, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11, o R4 y R12, junto con los heteroátomos a los que están unidos, forman un sistema de anillo de 5-7 miembros opcionalmente que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de S, O y N, en donde cuando dicho heteroátomo adicional es azufre, está en la forma S(O)p,

cuando X2 e NR10, R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil Crtio-alquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11; o R10 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente de O, N o S, en donde cuando dicho anillo contiene un anillo de azufre, dicho anillo de azufre está en la forma S(O)p; o R4 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un sistema de anillo de 5-7 miembros que comprende opcionalmente de 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N y en donde dicho sistema de anillo contiene un anillo de azufre, dicho anillo de azufre está en la forma S(O)p; o,

R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6;

cuando R4 es -C(O)X3R13, X3 es O o NR14;

cuando X3 es O, R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi Cralquilo Cs, haloalquilo C1-C6, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11, o R3 y R13, junto con los heteroátomos a los que están unidos, forman un sistema de anillo de 5-7 miembros opcionalmente que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de S, O y N, en donde cuando dicho heteroátomo adicional es azufre, está en la forma S(O)p,

cuando X3 es NR14, R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11; o R14 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, pueden forman un sistema de anillo de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente de O, N o S, en donde cuando dicho anillo contiene un azufre en el anillo, dicho azufre en el anillo está en la forma S(O)p;;

Ra es hidrógeno o alquilo C1-C2;

Rb es hidrógeno o alquilo C1-C2;

Rc es hidrógeno o alquilo C1-C4;

R5 es ciano, -C(O)Oalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -arilo o -heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes;

R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y -C(O)Oalquilo C1-C4;

cada uno de los R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);

R9 se selecciona del grupo que consiste en el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11;

R11 es ciano, -cicloalquilo C3-C6, o un anillo -arilo, -heteroarilo o -heterociclilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 independientes y en donde cuando dicho anillo contiene un azufre en el anillo, dicho azufre en el anillo está en la forma S(O)p;

n es 0 o 1;

p es 0, 1 o 2;

q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

r es 1,2, 3, 4 o 5, s es 1,2, 3, 4 o 5, y la suma de r+s es menor que o igual a 6.

Compuestos de fórmula (I) pueden existir como diferentes isómeros geométricos o en diferentes formas tautoméricas. Esta invención cubre el uso de todos estos isómeros y tautómeros, y mezclas de los mismos en todas las proporciones, así como formas isotópicas tales como compuestos deuterados.

Puede ser el caso de que compuestos de fórmula (I) puedan contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, puedan dar lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Aunque se muestran independientemente de la estereoquímica, la presente invención incluye el uso de todos estos isómeros ópticos y diastereoisómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista agroquímico.

Cada uno de los restos alquilo solo o como parte de un grupo más grande (tal como alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, et al.) puede ser de cadena lineal o ramificada. Típicamente, el alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, npentilo, neopentilo o n-hexilo. Los grupos alquilo son generalmente grupos alquilo C1-C6 (excepto cuando ya se han definido más estrictamente), pero son preferiblemente grupos alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 y, más preferiblemente, son grupos grupos alquilo C1-C2 (tal como metilo).

Los restos alquenilo y alquinilo pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas, y los restos alquenilo, cuando sea apropiado, pueden estar en la configuración (E) o (Z). Los restos alquenilo y alquinilo pueden contener uno o más dobles y/o triples enlaces en cualquier combinación; pero preferiblemente contienen solamente un doble enlace (para alquenilo) o solamente un triple enlace (para alquinilo).

Los restos alquenilo o alquinilo son típicamente alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, más específicamente etenilo (vinilo), prop-2-enilo, prop-3-enilo (alilo), etinilo, prop-3-inilo (propargilo) o prop-1 -inilo. Preferiblemente, el término cicloalquilo se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "arilo" preferiblemente significa fenilo.

Los grupos heteroarilo y anillos heteroarilo (en solitario o como parte de un grupo más grande, tal como heteroarilalquilo-) son sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo y pueden estar en forma mono- o bicíclica. Típicamente, "heteroarilo", tal como se utiliza en el contexto de esta invención, incluye anillos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo, que pueden estar sustituidos o no como se describe en esta memoria.

El término "heterociclilo", tal como se utiliza en esta memoria, abarca sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo y que están típicamente en forma monocíclica. Preferiblemente, los grupos heterociclilo contendrán hasta dos heteroátomos que preferiblemente se elegirán entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En los casos en los que un heterociclo contiene azufre como un heteroátomo, éste puede estar en forma oxidada, es decir, en la forma -S(O)p-, en que p es un número entero de 0, 1 o 2 como se define en esta memoria. Grupos heterociclilo de este tipo son preferiblemente anillos de 3 a 8 miembros, y más preferiblemente de 3 a 6 miembros. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen grupos oxetanilo, tietanilo y azetidinilo. Anillos de heterociclilo de este tipo pueden estar sustituidos o no como se describe en esta memoria.

Halógeno (o halo) abarca flúor, cloro, bromo o yodo. Lo mismo se aplica correspondientemente a halógeno en el contexto de otras definiciones, tales como haloalquilo o halofenilo.

Grupos haloalquilo que tienen una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo, heptafluoro-n-propilo y perfluoro-n-hexilo.

Grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi o terc.-butoxi o un isómero pentiloxi o hexiloxi, preferiblemente metoxi y etoxi. También debe apreciarse que pueden estar presentes dos sustituyentes alcoxi en el mismo átomo de carbono.

Haloalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2 ,2-difluoroetoxi o 2 ,2 ,2- tricloroetoxi, preferiblemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi o trifluorometoxi.

alquil C1-C6-S-(alquiltio) es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio o tercbutiltio, preferiblemente metiltio o etiltio

alquil C1-C6-S(O)- (alquilsulfinilo) es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, nbutilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec..-butilsulfinilo o terc..-butilsulfinilo, preferiblemente metilsulfinilo o etilsulfinilo.

Alquil C1-C6-S(O)2- (alquilsulfonilo) es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, nbutilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec.-butilsulfonilo o terc.-butilsulfonilo, preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo.

Compuestos de fórmula (I) pueden formar y/o utilizarse como sales agronómicamente aceptables con aminas (por ejemplo, amoníaco, dimetilamina y trietilamina), bases de metales alcalinos y alcalinotérreos o bases de amonio cuaternario. Entre los hidróxidos, óxidos, alcóxidos, e hidrógeno-carbonatos y carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos utilizados en la formación de sales, cabe destacar a los hidróxidos, alcóxidos, óxidos y carbonatos de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, pero especialmente los de sodio, magnesio y calcio. También puede utilizarse la sal de trimetilsulfonio correspondiente.

Compuestos de fórmula (I) también pueden formar (y/o utilizarse como) sales agronómicamente aceptables con diversos ácidos orgánicos y/o inorgánicos, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canforsulfónico y ácidos aceptables similares conocidos, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto de carácter básico.

Cuando sea apropiado, los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de/pueden utilizarse como un N-óxido.

Compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de/utilizarse como hidratos que pueden formarse durante la formación de la sal.

Valores preferidos de X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc n, p, q, r y s son como se indica a continuación, y un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención puede comprender cualquier combinación de dichos valores. El experto en la materia apreciará que los valores para cualquier conjunto específico de realizaciones pueden combinarse con valores para cualquier otro conjunto de realizaciones en que dichas combinaciones no son mutuamente excluyentes.

La persona experta también apreciará que los valores de r y s en las definiciones alcoxi Cralquilo Cs y alcoxi Crhaloalquilo Cs son tales que la longitud de la cadena de carbono dentro del sustituyente no excede de 6. Valores preferidos de r son 1,2 o 3. Valores preferidos para s son 1,2 o 3. En diversas realizaciones, r es 1, s es 1; o r es 1, s es 2; o r es 1, s es 3; o r es 2, s es 1; r es 2, s es 2; o r es 2, s es 3; o r es 3, s es 1; o r es 3, s es 2, r es 3, s es 3. Sustituyentes particularmente preferidos incluyen, por lo tanto, metoximetilo y etoximetilo.

En una realización particular de la presente invención, X1 es N.

En otra realización de la presente invención, X1 es CR1 y R1 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y -S(O)palquilo C1-C6. Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, fluoro, cloro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y tiometilo. Aún más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo y tiometilo. Incluso más preferiblemente, R1 es ciano, fluoro o tiometilo.

Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, tioalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C5-C6, alquinilo C2-C4, trimetilsilil-alquinilo C2-C4-, -C(O)alquilo C1-C4, -(CRaRb)qR15 fenilo y benciloxi. Más preferiblemente, R2 es halógeno, ciano, alquilo C1-C3, ciclopropilo, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2, tioalquilo C1-C2, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C5-C6, acetileno, trimetilsililacetileno-, -C(O)Oalquilo C1-C4, -CH2OH y -benciloxi.

En los casos en los que X2 es O (es decir, en los casos en los que R3 es -C(O)OR12), R12 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi Cralquilo Cs, haloalquilo C1-C6, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11. En realizaciones de este tipo, R12 es preferiblemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C3alquilo C1-C3, alquil C1-C3tioalquiloC1-C3 o CRaRbqR11, en donde q es 0, 1 o 2, Ra y Rb son cada uno hidrógeno, y R11 es ciano, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O y S, en donde dicho S está en forma de S(O)p, o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R8.

En un conjunto de realizaciones, R3 es -C(O)Oalquilo C1-C6, y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en -C(O)O-metilo, -C(O)O-etilo, -C(O)O-n-propilo, -C(O)O-/'so-propilo, -C(O)O-/'so-butilo, -C(O)O-sec.-butilo y -C(O)O-ferc.-butilo. Se prefiere particularmente en dichas realizaciones que R3 es -C(O)O-ferc.-butilo.

En los casos en los que X2 es NR10 (es decir, en los casos en los que R3 es -C(O)NR10R12) se prefiere que R10 sea hidrógeno o alquilo C1-C6 (en particular metilo), o que forme un sistema de anillo de 5-7 miembros (preferiblemente de 5 o 6 miembros) que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S en forma de S(O)p, O y N, junto con R4 y los átomos a los que R10 y R4 están unidos, o junto con R12 y el átomo de nitrógeno al que están unidos R10 y R12. En realizaciones en las que están unidos R4 y R10, la persona experta apreciará que el sistema de anillo puede aparecer como un sistema de anillo sustituido que porta un sustituyente en el átomo de nitrógeno del grupo NR10, en virtud del sustituyente R12. En estas realizaciones se prefiere que R12 sea hidrógeno o alquilo C1-C6 preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C3; y más preferiblemente hidrógeno o metilo.

En realizaciones en las que R10 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo, se prefiere que dicho sistema de anillo tenga 5 o 6 miembros. En los casos en los que el sistema de anillo tiene 5 miembros, preferiblemente contendrá 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado independientemente de O, N o S en forma de S(O)p. Más preferiblemente, el 1 heteroátomo adicional será S en forma de S(O)p. En los casos en los que el sistema de anillo es de 6 miembros, contendrá preferiblemente 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado independientemente de O, N o S en forma de S(O)p. Más preferiblemente, el 1 heteroátomo adicional será O o N, lo más preferiblemente N. En un conjunto de realizaciones, R10 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de morfolina.

En los casos en los que R10 no forma un anillo con R4 o R12, y es hidrógeno o alquilo C1-C6 (preferiblemente hidrógeno o metilo), se prefiere que R12 sea alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, -(CH2)3SCH3, haloalquilo C1-C3, alquinilo C3-C6 o (CRaRb)qR11. En realizaciones de este tipo, en que R12 es (CRaRb)qR11, se prefiere particularmente que q sea 0 o 1. Se prefiere además que R11 en realizaciones de este tipo sea un sistema de anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6, isoxazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo, que, cuando está sustituido, está sustituido con 1-3 R8 independientes.

Preferiblemente, en los casos en los que R4 no forma un anillo con R10 o R12, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, alilo, but-2-in-1 -ilo, C(O)R9, en que R9 es preferiblemente alcoxi C1-C6, y -CH2)qR5, en donde q es 1 y R5 se selecciona del grupo que consiste en c-propilo, -CO2metilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R8, en donde cada uno de los R8 es independientemente alquilo C1-C3 o halógeno (más preferiblemente, en realizaciones de este tipo R8 es metilo o fluoro). Más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, alilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo. Aún más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y butoxicarbonilo.

En una realización alternativa de la presente invención, R4 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un sistema de anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de S, O y N, tal como se describe supra.

Todavía en otra realización alternativa adicional, R4 y R12, junto con los átomos a los que están unidos, forman un sistema de anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N. En los casos en los que un heteroátomo adicional es S, tendrá la forma de S(O)p. Preferiblemente, dicho sistema de anillo es de 6 miembros.

En una realización, R6 y R7 son ambos hidrógeno. En otra realización, R6 es hidrógeno y R7 es alquiloC1-C6 (p. ej., metilo o etilo). En otra realización, R6 y R7 son ambos alquilo C1-C6. En aún otra realización, R6 es hidrógeno y R7 es - C(O)Oalquilo C4 (en particular -C(O)O-ferc.-butilo).

Preferiblemente, R9 es alquilo C1-C6, preferiblemente etilo, propilo (en particular iso-propilo) o butilo (en particular terc.-butilo).

Preferiblemente, R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R8, un anillo heteroarilo no sustituido de 5 o 6 miembros o un anillo heterociclilo no sustituido de 5 o 6 miembros, y un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido por 1-3 R8. Cuando dichos es fenilo, anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido, está preferiblemente sustituido con 1 o 2 R8.

Preferiblemente, cada uno de los R8 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. Más preferiblemente, cada R8 se selecciona independientemente de metilo, etilo, cloro o fluoro, aún más preferiblemente metilo o cloro.

La Tabla 1 que figura a continuación proporciona 33 ejemplos específicos de compuestos herbicidas de fórmula (I) para uso de acuerdo con la invención.

Tabla 1 Ejemplos específicos de compuestos de Fórmula (I-H) (que son compuestos de fórmula (I), en donde n es 0 y X1, R2, R3 y R4 se dan en la tabla) para uso en la invención.

Compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas, en los que los sustituyentes de X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, se indique explícitamente lo contrario) las definiciones descritas anteriormente , utilizando técnicas conocidas por el experto en la técnica de la química orgánica. Más adelante se describen métodos generales para la producción de compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida utilizados para la preparación de los compuestos de la invención pueden adquirirse de los proveedores comerciales habituales o pueden prepararse por métodos conocidos. Los materiales de partida, así como los compuestos intermedios, se pueden purificar antes de su uso en la etapa siguiente mediante metodologías de última generación, tales como cromatografía, cristalización, destilación y filtración.

Abreviaturas típicas utilizadas en todo momento son como siguen:

ap. = aparente

br. = ancho

tBu = terc.-butilo

t-BuOH = ferc-butanol

d = doblete

dd = doble doblete

DCM = diclorometano

DMF = N, N-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

DPPA = azida de difenilfosforilo

Et3N = trietilamina

Et2O = dietil éter

EtOAc = acetato de etilo

EtOH = etanol

HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución

m = multiplete

Me = metilo

MeOH = metanol

Ph = fenilo

c = cuadruplete

TA o ta = temperatura ambiente

s = singlete

t = triplete

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

TMS = tetrametilsilano

tr = tiempo de retención

Procedimientos para la preparación de compuestos, p. ej., un compuesto de fórmula (I) (que opcionalmente puede ser una sal agroquímicamente aceptable del mismo), se describen ahora y forman aspectos adicionales de la presente invención. Primero se describirá un resumen de los enfoques, seguido de descripciones más detalladas de algunos de los enfoques y transformaciones preferidos.

Debe entenderse por los expertos en la técnica que las diversas transformaciones mediante las cuales se pueden preparar los compuestos de la invención, se pueden llevar a cabo en una diversidad de órdenes. Por ejemplo, el enlace entre los dos heterociclos puede realizarse mediante una reacción de acoplamiento cruzado, después de lo cual los grupos NR3R4 y R2 pueden introducirse o modificarse, o la reacción de acoplamiento cruzado puede ser la etapa final de una secuencia. de reacciones que conducen a los compuestos de la invención.

Las pirazinas de Fórmula (I) se pueden preparar mediante las siguientes ocho etapas clave:

1. (A) Enlace de los dos anillos heteroaromáticos por acoplamiento cruzado. En un enfoque preferido, el acoplamiento cruzado es una reacción de Suzuki en la que un ácido 3-piridil- o 5-pirimidinil-borónico reacciona con una halo-pirazina, pero cualquiera de los heterociclos puede llevar el grupo funcional metálico (o cuasi-metálico) requerido, y cualquiera puede llevar el halógeno complementario u otro grupo saliente, p. ej., OSO2CF3.

2. (B) Introducción regioselectiva de grupos funcionales en el anillo de pirazina, p. ej., bromación en la posición 5 de una 2-amino-pirazina, después de lo cual los nuevos grupos funcionales pueden modificarse adicionalmente.

3. Formación del grupo NR3R4 por modificación de un grupo NH2, NHR3 o NHR4, por ejemplo por alcoxiacilación (para formar un carbamato), acilación, alquilación (ya sea directamente o por formación y luego reducción de una imina, es decir, aminación reductora), o por transposición de Curtius de un grupo carboxilo, o por transposición de Hofmann de una carboxamida primaria. A su vez, se puede preparar un grupo NH2, por ejemplo, por reducción de un grupo nitro o azido, o por hidrólisis del producto de una transposición de Curtius o Hofmann.

4. (D) Introducción del grupo NR3R4 (o un grupo NHR3 or NHR4) por desplazamiento de un halógeno o un grupo saliente alternativo, p. ej., OSO2CF3.

5. (E) Introducción directa del grupo R2, o introducción del grupo R2 por desplazamiento de un grupo saliente en la misma posición en el anillo de pirazina, o construcción del grupo R2 a partir de otro grupo en la misma posición en el anillo de pirazina.

6. (F) N-oxidación del anillo de piridina o pirimidina.

7. (G) Síntesis de novo del anillo de pirazina.

Ahora se dará una descripción más detallada de algunas de las transformaciones y enfoques preferidos, todos mostrados para compuestos de la invención y compuestos intermedios en los que n = 0.

Compuestos de fórmula la son compuestos de la invención de Fórmula (I) en la que X2 = O, y compuestos de Fórmula lb son compuestos de la invención de Fórmula (I) en la que X2 = NR10.

Fórmula la Fórmula Ib

Un compuesto de Fórmula la se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula 1 utilizando, por ejemplo, un carbonato de alcoxicarbonil-alquilo de fórmula (R12O.CO)2O, o un cloroformiato de fórmula R12O.COCl, opcionalmente en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 1. Si R4 = H en el compuesto de Fórmula 1, la alcoxiacilación puede tener lugar una o dos veces, dando lugar a un compuesto de la invención de Fórmula la, en la que 4 = H o en la que R4 = CO2R12. Las condiciones de reacción, incluyendo relaciones de los reaccionantes, se pueden elegir para favorecer uno u otro de estos dos productos. Para ejemplos de reacciones de estos tipos, véase S Regnier et al., J. Org. Chem., 2016, 81, 10348; Publicaciones de Patente Internacional N°s WO 2009/037247, WO 2008/153752; y K Tsuzuki y M Tada, J Het. Chem., 1986, 23, 1299.

Esquema 1

Fórmula 1 Fórmula la

Alternativamente, se puede preparar un compuesto de Fórmula Ia mediante el tratamiento de un isocianato de Fórmula 2 con un alcohol de fórmula R12OH, en un disolvente adecuado (véase, por ejemplo, F Fernandez et al., Bioorg. and Med. Chem. , 2009, 17, 3618). Isocianatos de Fórmula 2 se pueden preparar mediante tratamiento de las aminopirazinas correspondientes con fosgeno o un reactivo equivalente tal como trifosgeno (véase, por ejemplo, J S Nowick et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 7364 y P Majer y R S Randad, J. Org. Chem., 1994, 59, 1937). Alternativamente, los isocianatos de Fórmula 2 se pueden preparar a partir de los ácidos pirazina-2-carboxílicos correspondientes mediante una transposición de Curtius o una de las transposiciones relacionadas, tal como se describe en el esquema 2 que figura a continuación.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula la en la que R4 no es hidrógeno a partir de un compuesto de Fórmula la en la que R4 = H, como se muestra en el Esquema 3. Si R4 = CO2R12 en el producto de esta reacción, el la conversión se puede llevar a cabo de la misma forma que se ha descrito anteriormente (Esquema 1), y reacciones similares darán lugar a compuestos de Fórmula la, en la que R4 = acilo. Si R4 = alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, alilo o propargilo en el producto, la reacción se puede llevar a cabo utilizando un reactivo adecuado de fórmula R4-LG, en la que LG es un grupo saliente tal como un halógeno u OSO2CH3, opcionalmente en presencia de una base, y en un disolvente adecuado (véase, por ejemplo, M Chioua et al., Eur. J. Org. Chem., 2013, 35). Compuestos de fórmula R4-LG están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula Ib en la que R10 y R12 no son hidrógeno, a partir de un compuesto de Fórmula 1 mediante tratamiento con un cloruro de carbamoílo de fórmula R10R12N.CO.Cl, en un disolvente adecuado y habitualmente en presencia de una base, tal como se muestra en el Esquema 4 (véase, por ejemplo, Boehringer Ingelheim International GMBH, documento WO 2008/113760). Cloruros de carbamoílo de fórmula R10R12N.CO.Cl están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula Ib en el que R10 = H por tratamiento de un compuesto de Fórmula 1 con un isocianato de fórmula R12NCO, en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base, como se muestra en el Esquema 4 (véase, por ejemplo, G Heinisch et al., J. Het. Chem., 1995, 32, 13). Isocianatos de fórmula R12NCO se pueden preparar, por ejemplo, a partir de las correspondientes aminas primarias de fórmula R12NH2, o por transposición de Curtius de ácidos carboxílicos de fórmula R12CO2, utilizando métodos descritos en la bibliografía.

Un compuesto de Fórmula Ib se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula 3, en el que U es un grupo lábil tal como imidazol-1-ilo o ariloxi por tratamiento con una amina de fórmula R10R12NH, en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada, como se muestra en el Esquema 5.

A su vez, un compuesto de Fórmula 3 se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula 1 por tratamiento, por ejemplo, con 1,1'-carbonildiimidazol (U = imidazol-1-ilo) o un cloroformiato de arilo (U = ariloxi), en un disolvente adecuado en cada caso y, para el cloroformiato de arilo, habitualmente en presencia de una base, como se muestra arriba en el Esquema 5.

Para ejemplos de reacciones de este tipo utilizando 1,1'-carbonildiimidazol, véase la Publicación de Patente Internacional N° WO 2005/066145. Para ejemplos de reacciones de este tipo utilizando cloroformiato de fenilo, véase la Publicación de Patente Internacional N° WO 2008/153752.

Un compuesto de Fórmula Ib en el que R4 = H puede prepararse a partir de un isocianato de Fórmula 2 mediante tratamiento con una amina de fórmula R10R12NH, en un disolvente adecuado. Véase, por ejemplo, R Aslanian et al., Bioorg. Med. Chem. Letts., 2002, 12, 937.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula lb en la que R4 no es hidrógeno a partir de un compuesto de Fórmula lb en la que R4 = H, como se muestra en el Esquema 7. Si R4 = CO2R12 en el producto, la conversión se puede llevar a cabo de la misma forma que se ha descrito arriba (Esquema 1), y reacciones similares conducirán lugar a compuestos de Fórmula la, en la que R4 = acilo. Si R4 = alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, alilo o propargilo en el producto, la reacción se puede llevar a cabo utilizando un reactivo adecuado de fórmula R4-LG, en la que LG es un grupo saliente tal como un halógeno u OSO2CH3, opcionalmente en presencia de una base, y en un disolvente adecuado (véase, por ejemplo, Abbott GMBH & CO. K.G., documento ^w O 2008/046919). Compuestos de fórmula R4-LG están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula 1, en la que R4 es alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, alilo o propargilo a partir de un compuesto de Fórmula 4 mediante tratamiento con un reactivo R4-lG, en el que LG es un grupo saliente tal como halógeno u OSO2CH3, opcionalmente en presencia de una base y en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 8 (véase, por ejemplo, P Jeanjot et al., Synthesis, 2003, 513). Compuestos de fórmula R4-LG están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Amino-pirazinas también se pueden mono-metilar en el grupo amino utilizando metanol, hidróxido de sodio y un catalizador de iridio (véase F Li et al., RSC Advances, 2012, 2, 8645). También se han reseñado N-alquilaciones relacionadas utilizando otros alcoholes (véase, por ejemplo, S Li et al., Green Chem., 2015, 17, 3260).

En un enfoque alternativo, un compuesto de Fórmula 1 en el que R4 no es hidrógeno se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula 4 por reacción con un aldehído RW-CHO, en el que RW-CH2 = R4, en presencia de un agente reductor, y en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 9 (para ejemplos, véase P Jeanjot et al., Synthesis, 2003, 513). También se pueden utilizar cetonas en lugar del aldehído RW-CHO, y conducir a sustituyentes ramificados en el grupo amino (véase, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional N° WO 2011/073149). Aldehidos de fórmula RW-CHO y las correspondientes cetonas están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Amino-pirazinas también se pueden mono-alquilar (o mono-bencilar, etc.) mediante acilación en el grupo amino y luego reducción de la amida resultante utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado (para ejemplos, véase P Jeanjot et al., Synthesis, 2003, 513).

En un enfoque alternativo, se puede preparar un compuesto de Fórmula 1 a partir de un compuesto de Fórmula 5, en el que W es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I, u otro grupo saliente adecuado, tal como OSO2CF3, mediante reacción con una amina de fórmula R4NH2, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado y/o un ligando adecuado y/o una base adecuada, y en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 10. Para ejemplos de reacciones de este tipo, véase A J Henderson et al., Bioorg. y Med. Chem. Letts., 2010, 20, 1137, y P J J Colbon et al., J Het. Chem., 2008, 45, 1451. Aminas de fórmula R4NH2 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Un compuesto de la invención de Fórmula la también se puede preparar por reacción de una pirazina de Fórmula 5, en la que W es un halógeno adecuado, tal como Cl, Br o I, u otro grupo saliente adecuado, tal como OSO2CF3, con un carbamato de fórmula R12O.C(O).NHR4, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado y/o un ligando adecuado y/o una base adecuada, y en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 11.

Para ejemplos de reacciones de este tipo, con y sin catálisis de paladio, véase la Publicación de Patente Internacional N° WO 03/000666 y D Falcone et al., Tet. Letts., 2014, 55, 2646. Carbamatos de fórmula R12O.C(O).NHR4 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

De manera similar, se puede preparar un compuesto de la invención de Fórmula Ib por reacción de una pirazina de Fórmula 5 con una urea de fórmula R10R12N.C(O).NHR4, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado y/o un ligando adecuado y/o una base adecuada, y en un disolvente adecuado, como se muestra arriba en el Esquema 11. Para ejemplos de reacciones relacionadas, véase J B Ernst et al., Org. Letts., 2014, 16, 3844. Ureas de fórmula R10R12N.C(O).NHR4 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula 4 por reducción del compuesto nitro correspondiente, opcionalmente en presencia de un catalizador y en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 12 (véase, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional N° WO 2013/078254).

De manera similar, se puede preparar un compuesto de Fórmula 4 por reducción de la azida correspondiente, opcionalmente en presencia de un catalizador y en un disolvente adecuado (véase, por ejemplo, N Sato et al., Synthesis, 1994, 931).

En un enfoque alternativo, un compuesto de la invención de Fórmula la en la que R4 = H se puede preparar mediante una transposición de Curtius del ácido carboxílico correspondiente, en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 13.

El primer producto formado de la transposición es un isocianato, pero el tratamiento con un alcohol de fórmula R12OH, habitualmente en el mismo recipiente de reacción, conduce a un compuesto de la invención de Fórmula la en la que R4 = H. Alternativamente, el isocianato intermedio se puede hidrolizar para dar la amino-pirazina de Fórmula 4. Para ejemplos de reacciones de Curtius de este tipo, véase S Sunami y M Ohkubo, Tetrahedron, 2009, 65, 638. Los ácidos carboxílicos de paertida que se muestran en el Esquema 13 se pueden preparar, por ejemplo, por hidrólisis de los ásteres metílicos o etílicos correspondientes.

Compuestos de la invención de Fórmula Ib en la que R4 = H también se pueden preparar mediante una transposición de Curtius, tratando el isocianato formado en primer lugar con una amina de fórmula R10R12NH. Para ejemplos de reacciones de Curtius de este tipo, véase Millenium Pharmaceuticals, Inc., documento WO 03/101444.

Las mismas transformaciones también se pueden realizar utilizando la reacción de Schmidt o el reordenamiento de Lossen.

En un enfoque relacionado, un compuesto de la invención de Fórmula la en la que R4 = H se puede preparar mediante una transposición de Hofmann de la carboxamida primaria correspondiente, en un disolvente adecuado, como se muestra en el Esquema 14 (véase, por ejemplo, G Madhusudhan et al., Org. Chem.: An Indian Journal, 2009, 5, 274).

El primer producto formado de la transposición es un isocianato, pero el tratamiento con un alcohol de fórmula R12OH, habitualmente en el mismo recipiente de reacción, conduce a un compuesto de la invención de Fórmula la en la que R4 = H. Alternativamente, el isocianato intermedio se puede hidrolizar para dar la amino-pirazina de Fórmula 4. La carboxamida de partida mostrada en el Esquema 7 se puede preparar, por ejemplo, a partir del ácido carboxílico correspondiente a través del cloruro de ácido, o del éster metílico o etílico correspondiente, o por hidrólisis parcial del cianuro correspondiente.

Compuestos de la invención de Fórmula Ib en la que R4 = H también se pueden preparar mediante una transposición de Hofmann, tratando el isocianato formado en primer lugar con una amina de fórmula R10R12NH. Para ejemplos de reacciones de este tipo, véase P Liu et al., Eur. J. Org. Chem., 2012, 1994.

Un compuesto de la invención de Fórmula (I) también se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento cruzado, como se muestra en el Esquema 15. Los participantes en el acoplamiento cruzado pueden ser una pirazina de Fórmula 6, en la que Y es cloro, bromo, yodo o un pseudohalógeno tal como OSO2CF3, y una piridina o pirimidina de Fórmula 7, en la que Q es el grupo B(ORY)2 (esto es el preferido) o Sn(RZ)3 (en el que RY = H o alquilo o los dos grupos RY pueden unirse para formar un anillo, y RZ = alquilo), en presencia de un catalizador adecuado, habitualmente un catalizador de paladio y, opcionalmente, en presencia de un ligando adecuado y/o una base adecuada, y en un disolvente adecuado. Alternativamente, los participantes en el acoplamiento cruzado pueden ser una pirazina de Fórmula 6, en la que Y es el grupo B(ORY)2 (esto es el preferido) o Sn(RZ)3, y una piridina o pirimidina de Fórmula 7, en donde Q es cloro, bromo, yodo o un pseudohalógeno tal como OSO2CF3, en presencia de un catalizador adecuado, habitualmente un catalizador de paladio y, opcionalmente, en presencia de un ligando adecuado y/o una base adecuada, y en un disolvente adecuado.

Para ejemplos de reacciones de acoplamiento cruzado del tipo que se muestra en el Esquema 15, véase la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2010/0099684, J J Caldwell et al., Tetrahedron, 2012, 68, 9713, y K Chen et al., Tet. Letts., 2012, 53, 4873.

Una pirazina de Fórmula 6 se puede preparar por funcionalización de una pirazina de Fórmula 8, como se muestra en el Esquema 16. Por ejemplo, cuando Y = bromo, esto se puede llevar a cabo por bromación utilizando bromo o N-bromosuccinimida, o cuando Y = yodo , esto se puede llevar a cabo por yodación utilizando yodo o N-yodosuccinimida, o cuando Y = B(ORY)2 se puede llevar a cabo por reacción de la pirazina correspondiente en la que Y = bromo o yodo con (RyO)2B-B(ORy)2 bajo catálisis de paladio, en un disolvente adecuado en cada caso. Para un ejemplo de una bromación de este tipo, véase la Publicación de Patente Internacional N° WO 2010/071837.

Piridinas y pirimidinas de Fórmula 7 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía.

Los expertos en la técnica entenderán que las reacciones de acoplamiento cruzado de los tipos mostrados en el Esquema 15 también se pueden llevar a cabo de manera similar en pirazinas relacionadas que, en lugar de NR3R4, contienen grupos que luego se convierten en NR3R4 y/o R2 después de la reacción de acoplamiento cruzado, utilizando métodos como los que se muestran en los Esquemas 1, 4, 5, 11, 13 y 14. El grupo NR3R4 también puede ser modificado después del acoplamiento cruzado, utilizando métodos como los que se muestran en los Esquemas 3 y 7.

En un enfoque alternativo, se puede preparar un compuesto de Fórmula (I) a partir de un compuesto de Fórmula 9 mediante el método mostrado en el Esquema 17.

En la primera etapa, se introduce directamente un grupo Z, que puede ser un halógeno, alquiltio o nitro, para dar un compuesto de Fórmula 10. Por ejemplo, si Z = bromo, se puede introducir utilizando bromo o N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado (véase, por ejemplo, N Sato y R Takeuchi, Synthesis, 1990, 659). Si Z es igual a un valor reivindicado de R2, esto constituye una forma de introducir directamente el grupo R2 para preparar los correspondientes compuestos de la invención de Fórmula (I). Alternativamente, el grupo Z se puede convertir en una o más etapas mediante métodos reseñados en la bibliografía en el grupo R2 para dar un compuesto de la invención de Fórmula (I). Por ejemplo, si el grupo Z es bromo, se puede introducir un sustituyente R2 que es alquilo, cicloalquilo, alquenilo o arilo mediante acoplamiento cruzado catalizado con paladio, y se puede introducir un sustituyente R2 que es alquinilo mediante una reacción de Sonogashira, en un disolvente adecuado en cada caso.

Pirazinas de Fórmula 11, en la que M es cloro, bromo, yodo o un pseudohalógeno tal como OSO2CF3, y los compuestos relacionados en los que el grupo NR3R4 está reemplazado, por ejemplo, por NH2 o NH-alquilo, pueden reaccionar regioselectivamente en la posición 3 en reacciones de desplazamiento y acoplamiento cruzado, como se ejemplifica en el Esquema 18. Por ejemplo, el grupo 3-bromo de 2-amino-3,5-dibromo-pirazina se desplaza selectivamente con alcóxidos o aminas secundarias (véanse los Ejemplos 3= O y 3-P de la Publicación de Patente Internacional N° WO 2003/000666).

Un compuesto de la invención de Fórmula (I) también se puede preparar mediante enfoques que implican la síntesis de novo del anillo de pirazina. Una diversidad de enfoques de este tipo han sido reseñados en la bibliografía. Véase, por ejemplo, la Sección 6.03.10 del Capítulo 6.03, Pyrazines and their Benzo Derivatives, de N Sato, en el Vol. 6 de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editores A R Katritzky, C W Rees y F V Scriven, Pergamon, 1996; N Sato, Science of Synthesis, 2004, 16, 751; y M P Cabal, Modern Heterocyclic Chemistry, 2011, 3, 1683. Ejemplos representativos de síntesis de anillos de pirazina se muestran en los Esquemas 19 y 20 que figuran más adelante.

El Esquema 19 muestra la reacción de una 1,2-diamina con un cianuro de acilo que conduce, después de la oxidación, a 2-amino-3-pirazinas sustituidas (véase, por ejemplo, R Lakhan y B J Rai, Synthesis, 1987, 914).

El Esquema 20 muestra un enfoque de dos etapas para 5-arilo/heteroaril-pirazin-2-onas 3-sustituidas (véase, por ejemplo, R H Bradbury et al., Heterocycles, 1990, 31, 1647). Estas pirazin-2-onas se pueden convertir, utilizando métodos reseñados en la bibliografía, en las correspondientes pirazinas con un grupo W en la posición 2, en que W es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un grupo tal como OSO2CF3. A su vez, estas pirazinas se pueden convertir en compuestos de la invención de Fórmula (I), como se muestra en el Esquema 11.

Los compuestos de Fórmula (I) tal como se describe en esta memoria pueden utilizarse como herbicidas por sí mismos, pero generalmente se formulan en composiciones herbicidas utilizando adyuvantes de formulación, tales como soportes, disolventes y agentes tensioactivos (SFAs, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, la presente invención proporciona además una composición herbicida que comprende un compuesto herbicida como se describe en esta memoria y un adyuvante de formulación agronómicamente aceptable. La composición puede estar en forma de concentrados que se diluyen antes de su uso, aunque también se pueden preparar composiciones listas para su uso. La dilución final se realiza habitualmente con agua, pero se puede realizar, en lugar de con agua, o además de con la misma, con, por ejemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.

Composiciones herbicidas de este tipo comprenden generalmente de 0,1 a 99 % en peso, especialmente de 0,1 a 95 % en peso de compuestos de Fórmula (I) y de 1 a 99,9 % en peso de un adyuvante de formulación, que incluye preferiblemente de 0 a 25 % en peso de una sustancia tensioactiva.

Las composiciones pueden elegirse de un cierto número de tipos de formulaciones, muchas de ellas conocidas del Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a edición, 1999. Estas incluyen polvos espolvoreables (DP), polvos solubles (SP), gránulos solubles en agua (SG), gránulos dispersables en agua (WG), polvos humectables (WP), gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (SL), líquidos miscibles en aceite (OL), líquidos de volumen ultrabajo (UL), concentrados emulsionables (EC), concentrados dispersables (DC), emulsiones (tanto de aceite en agua (EW) como de agua en aceite (EO)), microemulsiones (ME), concentrados en suspensión (SC), aerosoles, suspensiones de cápsulas (CS) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulación elegido en cualquier caso dependerá del objetivo específico previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I).

Los polvos espolvoreables (DP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, diatomita, carbonato de calcio, tierras de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo mecánicamente la mezcla hasta un polvo fino.

Los polvos solubles (SP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tales como polisacáridos) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersibilidad/solubilidad en agua. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos (SG) solubles en agua.

Los polvos humectables (WP) se pueden preparar mezclando el compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes o vehículos sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferentemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (WG).

Los gránulos (GR) pueden formarse granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más diluyentes o vehículos sólidos en polvo, o a partir de gránulos en blanco preformados mediante la absorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de batán, diatomita, tierras de diatomeas o mazorcas de maíz molidas) o mediante la adsorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución del mismo, en un agente adecuado) sobre un material de núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y, si es necesario, secado. Los agentes que se usan habitualmente para facilitar la absorción o la adsorción incluyen disolventes (tales como alcoholes, éteres, cetonas, ésteres y disolventes de petróleo aromáticos y alifáticos) y agentes adhesivos (tales como poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes vinílicos), dextrinas, azúcares y aceites vegetales). También se pueden incluir uno o más aditivos diferentes en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, un agente humectante o un agente dispersante).

Los concentrados dispersables (DC) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico tal como una cetona, alcohol o glicol éter. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o evitar la cristalización en un depósito de pulverización).

Los concentrados emulsionables (EC) o las emulsiones de aceite en agua (EW) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico (que contiene opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Los disolventes orgánicos adecuados para su uso en EC incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de un ácido graso C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto de tipo EC puede emulsionarse espontáneamente al añadir agua para producir una emulsión con una estabilidad suficiente como para permitir su aplicación por pulverización con un equipo adecuado.

La preparación de un EW implica obtener un compuesto de fórmula (I) ya sea en forma de líquido (si no es líquido a temperatura ambiente, puede fundirse a una temperatura razonable, normalmente por debajo de 70 °C) o en solución (disolviéndolo en un disolvente apropiado) y después emulsionar el líquido o la solución resultante en agua que contiene uno o más AT, con alta cizalladura, para producir una emulsión. Los disolventes adecuados para su uso en EW incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presenten una solubilidad baja en agua.

Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT, para producir de forma espontánea una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Hay un compuesto de fórmula (I) presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT. Disolventes adecuados para su uso en las ME incluyen los descritos anteriormente en el presente documento para su uso en EC o en EW. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar plaguicidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para diluirla en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsión o puede formar una emulsión de aceite en agua convencional.

Los concentrados en suspensión (SC) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (I). Los SC se pueden preparar moliendo con bolas o perlas el compuesto sólido de fórmula (I) en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la que sedimentan las partículas. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I) se puede moler en seco y añadir al agua, que contiene los agentes descritos anteriormente en esta memoria, para producir el producto final deseado.

Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un propulsor adecuado (por ejemplo, nbutano). Un compuesto de Fórmula (I) también se puede disolver o dispersar en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para uso en bombas de pulverización accionadas manualmente, no presurizadas.

Suspensiones de cápsulas (CS) se pueden preparar de manera similar a la preparación de formulaciones EW, pero con una etapa de polimerización adicional de manera que se obtiene una dispersión acuosa de gotitas de aceite, en la que cada una de las gotitas de aceite está encapsulada por una envoltura polimérica y contiene un compuesto de Fórmula (I) y, opcionalmente, un soporte o diluyente para el mismo. La envoltura polimérica se puede producir mediante una reacción de policondensación interfacial o mediante un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar una liberación controlada del compuesto de Fórmula (I) y pueden utilizarse para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (I) también se puede formular en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.

La composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición, por ejemplo para mejorar la humectación, la retención o la distribución sobre las superficies; la resistencia a la lluvia sobre superficies tratadas; o la captación o la movilidad de un compuesto de fórmula (I). Aditivos de este tipo incluyen agentes tensioactivos (SFAs), aditivos de pulverización basados en aceites, por ejemplo, determinados aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como el aceite de semilla de soja y colza), y mezclas de estos con otros adyuvantes biomejoradores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de Fórmula (I)).

Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico.

ATs de tipo catiónico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.

SFAs aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, butilnaftalenosulfonato y mezclas de diisopropil- y tri-/'sopropil -naftaleno sulfonatos), éter sulfatos, alcohol éter sulfatos (por ejemplo, laureth-3-sulfato de sodio), éter carboxilatos (por ejemplo, laureth-3-carboxilato de sodio), ésteres de fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por ejemplo la reacción entre el alcohol laurílico y el ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estos productos pueden estar etoxilados), sulfosuccinatos, parafina u olefina sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos.

SFAs adecuados del tipo anfótero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.

Los AT de tipo no iónico adecuados incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros de bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos); óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina); y lecitinas.

Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas hinchables (tales como bentonita o atapulgita).

Las composiciones herbicidas como se describe en este documento pueden comprender además al menos un plaguicida adicional. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar en combinación con otros herbicidas o reguladores del crecimiento de las plantas. En una realización preferida, el plaguicida adicional es un herbicida y/o un protector de herbicida. Ejemplos de mezclas de este tipo, en las que I representa un compuesto de Fórmula (I), son I acetocloro, I acifluorfén, I acifluorfén-sodio, I aclonifén, I acroleína, I alaclor, I aloxidim, I ametrina, I amicarbazona, I amidosulfurón, I aminopiralid, I amitrol, I anilofós, I asulam, I atrazina, I azafenidina, I azimsulfurón, I BCPC, I beflubutamida, I benazolina, I bencarbazona, I benfluralina, I benfuresato, I bensulfurón, I bensulfurón-metilo, I bensulida, I bentazona, I benzfendizona, I benzobiciclón, I benzofenap, I biciclopirona, I bifenox, I bilanafós, I bispiribac, I bispiribac-sodio, I bórax, I bromacilo, I bromobutida, I bromoxinilo, I butaclor, I butamifós, I butralina, I butroxidim, I butilato, I ácido cacodílico, I clorato de calcio, I cafenstrol, I carbetamida, I carfentrazona, I carfentrazona-etilo, I clorflurenol, I clorflurenol-metilo, I cloridazón, I clorimurón, I clorimurón-etilo, I ácido cloroacético, I clorotolurón, I clorprofam, I clorsulfurón, I clortal, I clortal-dimetilo, I cinidón-etilo, I cinmetilina, I cinosulfurón, I cisanilida, I cletodim, I clodinafop, I clodinafop-propargilo, I clomazona, I clomeprop, I clopiralid, I cloransulam, I cloransulam-metilo, I cianazina, I cicloato, I ciclosulfamurón, I cicloxidim, I cihalofop, I cihalofop-butilo, I 2,4-D, I daimurón, I dalapón, I dazomet, I 2,4-DB, I I desmedifam, I dicamba, I diclobenilo, I diclorprop, I diclorprop-P, I diclofop, I diclofop-metilo, I diclosulam, I difenzoquat, I metilsulfato de difenzoquat, I diflufenicán, I diflufenzopir, I dimefurón, I dimepiperato, I dimetaclor, I dimetametrina, I dimetenamida, I dimetenamida-P, I dimetipina, I ácido dimetilarsínico, I dinitramina, I dinoterb, I difenamida, I dipropetrina, I diquat, I dibromuro de diquat, I ditiopir, I diurón, I endotal, I EPTC, I esprocarb, I etalfluralina, I etametsulfurón, I etametsulfurón-metilo, I etefón, I etofumesato, I etoxifeno, I etoxisulfurón, I etobenzanida, I fenoxaprop-P, I fenoxaprop-P-etilo, I fentrazamida, I sulfato ferroso, I flamprop-M, I flazasulfurón, I florasulam, I fluazifop, I fluazifop-butilo, I fluazifop-P, I fluazifop-P-butilo, I fluazolato, I flucarbazona, I flucarbazona-sodio, I flucetosulfurón, I flucloralina, I flufenacet, I flufenpir, I flufenpir-etilo, I flumetralina, I flumetsulam, I flumiclorac, I flumiclorac-pentilo, I flumioxazina, I flumipropina, I fluometurón, I fluoroglicofeno, I fluoroglicofeno-etilo, I fluoxaprop, I flupoxam, I flupropacilo, I flupropanato, I flupirsulfurón, I flupirsulfurónmetil-sodio, I flurenol, I fluridona, I flurocloridona, I fluroxipir, I flurtamona, I flutiacet, I flutiacet-metilo, I fomesafeno, I foramsulfurón, I fosamina, I glufosinato, I glufosinato-amonio, I glifosato, I halauxifeno, I halosulfurón, I halosulfurón-metilo, I haloxifop, I haloxifop-P, I hexazinona, I imazametabenz, I imazametabenz-metilo, I imazamox, I imazapic, I imazapir, I imazaquina, I imazetapir, I imazosulfurón, I indanofano, I indaziflam, I yodometano, I yodosulfurón, I yodosulfurón-metil-sodio, I ioxinilo, I isoproturón, I isourón, I isoxabeno, I isoxaclortol, I isoxaflutol, I isoxapirifop, I karbutilato, I lactofeno, I lenacilo, I linurón, I mecoprop, I mecoprop-P, I mefenacet, I mefluidida, I mesosulfurón, I mesosulfurón-metilo, I mesotriona, I metam, I metamifop, I metamitrón, I metazaclor, I metabenztiazurón, I metazol, I ácido metilarsónico, I metildimrón, I isotiocianato de metilo, I metolaclor, I S-metolaclor, I metosulam, I metoxurón, I metribuzina, I metsulfurón, I metsulfurón-metilo, I molinato, I monolinurón, I naproanilida, I napropamida, I naptalam, I neburón, I nicosulfurón, I glifosato de n-metilo, I ácido nonanoico, I norflurazón, I ácido oleico (ácidos grasos), I orbencarb, I ortosulfamurón, I orizalina, I oxadiargilo, I oxadiazona, I oxasulfurón, I oxaziclomefona, I oxifluorfeno, I paraquat, I dicloruro de paraquat, I pebulato, I pendimetalina, I penoxsulam, I pentaclorofenol, I pentanoclor, I pentoxazona, I petoxamida, I fenmedifam, I picloram, I picolinafeno, I pinoxadeno, I piperofós, I pretilaclor, I primisulfurón, I primisulfurón-metilo, I prodiamina, I profoxidim, I prohexadiona-calcio, I prometón, I prometrina, I propaclor, I propanilo, I propaquizafop, I propazina, I profam, I propisoclor, I propoxicarbazona, I propoxicarbazona-sodio, I propizamida, I prosulfocarb, I prosulfurón, I piraclonilo, I piraflufeno, I piraflufeno-etilo, I pirasulfotol, I pirazolinato, I pirazosulfurón, I pirazosulfurón-etilo, I pirazoxifeno, I piribenzoxim, I piributicarb, I piridafol, I piridato, I piriftalida, I piriminobac, I piriminobac-metilo, I pirimisulfano, I piritiobac, I piritiobac-sodio, I piroxasulfona, I piroxsulam, I quinclorac, I quinmerac, I quinoclamina, I quizalofop, I quizalofop-P, I rimsulfurón, I saflufenacilo, I setoxidim, I sidurón, I simazina, I simetrina, I clorato de sodio, I sulcotriona, I sulfentrazona, I sulfometurón, I sulfometurón-metilo, I sulfosato, I sulfosulfurón, I ácido sulfúrico, I tebutiurón, I tefuriltriona, I tembotriona, I tepraloxidim, I terbacilo, I terbumetona, I terbutilazina, I terbutrina, I tenilclor, I tiazopir, I tifensulfurón, I tiencarbazona, I tifensulfurón-metilo, I tiobencarb, I topramezona, I tralkoxidim, I tri-alato, I triasulfurón, I triaziflam, I tribenurón, I tribenurón-metilo, I triclopir, I trietazina, I trifloxisulfurón, I trifloxisulfurón-sodio, I trifluralina, I triflusulfurón, I triflusulfurón-metilo, I trihidroxitriazina, I trinexapac-etilo, I tritosulfurón, I éster etílico del ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1 -metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridiloxijacético) (n.° de reg. CAS 353292-31-6). Los compuestos de fórmula (I) y/o las composiciones de la presente invención también se pueden combinar con compuestos herbicidas descritos en los documentos WO06/024820 y/o WO07/096576.

Los participantes en la mezcla del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual, decimosexta edición, Consejo Británico para la Protección de Cultivos, 2012.

El compuesto de Fórmula (I) también se puede utilizar en mezclas con otros agentes agroquímicos, tales como fungicidas, nematicidas o insecticidas, ejemplos de los cuales se dan en The Pesticide Manual (supra).

La relación de mezcla del compuesto de Fórmula (I) al participante en la mezcla es preferiblemente de 1: 100 a 1000:1.

Las mezclas se pueden utilizar ventajosamente en las formulaciones antes mencionadas (en cuyo caso, "ingrediente activo" se refiere a la mezcla respectiva del compuesto de fórmula I con el participante en la mezcla).

Los compuestos de Fórmula (I) como se describe en esta memoria también se pueden utilizar en combinación con uno o más protectores. De igual manera, mezclas de un compuesto de Fórmula (I) como se describe en esta memoria con uno o más herbicidas adicionales también se pueden utilizar en combinación con uno o más protectores. Los protectores pueden ser AD 67 (MON 4660), benoxacor, cloquintocet-mexil, ciprosulfamida (n° de reg. CAS 22166731-8), diclormid, fenclorazol-etilo, fenclorim, fluxofenim, furilazol y el correspondiente isómero R, isoxadifen-etilo, mefenpir-dietilo, oxabetrinilo, N-isopropil-4-(2-metoxi-benzoilsulfamoil)-benzamida (n° de reg. CAS 221668-34-4). Otras posibilidades incluyen compuestos protectores descritos, por ejemplo, en el documento EP0365484, p. ej., N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida. Particularmente se prefieren mezclas de un compuesto de fórmula I con ciprosulfamida, isoxadifeno-etilo, cloquintocet-mexilo y/o N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida.

Los protectores del compuesto de Fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, p. ej., en The Pesticide Manual (supra). La referencia a cloquintocet-mexilo también se aplica a una sal de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, amonio, amonio cuaternario, sulfonio o fosfonio del mismo, como se describe en el documento WO 02/34048, y la referencia a fenclorazol-etilo también se aplica a fenclorazol, etc.

Preferiblemente, la relación de mezcla de compuesto de fórmula (I) respecto al protector es de 100:1 a 1:10, especialmente de 20:1 a 1:1.

Las mezclas pueden usarse ventajosamente en las formulaciones mencionadas anteriormente (en cuyo caso el "ingrediente activo" se refiere a la mezcla respectiva del compuesto de fórmula (I) con el protector).

Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y/o composiciones que comprenden dichos compuestos pueden usarse en métodos de control del crecimiento de plantas indeseadas y, en particular, en el control del crecimiento de plantas indeseadas en cultivos de plantas útiles. Por lo tanto, la presente invención también proporciona un método para controlar selectivamente las malas hierbas en un emplazamiento que comprende plantas de cultivo y malas hierbas en donde el método comprende aplicar al emplazamiento una cantidad controladora de las malas hierbas de un compuesto de fórmula (I), o una composición como se describe en el presente documento. "Controlar" significa matar, reducir o retardar el crecimiento o prevenir o reducir la germinación. Generalmente las plantas a controlar son plantas no deseadas (malas hierbas). 'Locus' significa el área en la que las plantas crecen o crecerán.

Las relaciones de aplicación de compuestos de Fórmula (I) pueden variar dentro de amplios límites y dependen de la naturaleza del suelo, del método de aplicación (antes o después del brote; recubrimiento de semillas; aplicación en el surco de la semilla; aplicación sin labranza, etc.), la planta de cultivo, la o las malas hierbas a controlar, las condiciones climáticas prevalecientes y otros factores regidos por el método de aplicación, el momento de la aplicación y el cultivo objetivo. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se aplican generalmente a una tasa de 10 a 2000 g/ha, especialmente de 50 a 1000 g/ha.

La aplicación se realiza generalmente pulverizando la composición, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para áreas grandes, pero también se pueden usar otros métodos tales como espolvoreo (para polvos), goteo o empapado.

Plantas útiles en las que puede usarse la composición de acuerdo con la invención incluyen cultivos tales como cereales, por ejemplo, cebada y trigo, algodón, colza oleaginosa, girasol, maíz, arroz, soja, remolacha azucarera, caña de azúcar y hierba.

Las plantas de cultivo también pueden incluir árboles, tales como árboles frutales, palmeras, cocoteros u otros árboles de frutos secos. También se incluyen vides tales como uvas, arbustos frutales, plantas frutales y hortalizas.

Debe entenderse que los cultivos incluyen también aquellos cultivos que se han vuelto tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (p. ej., inhibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCasa y HPPD) por métodos convencionales de cultivo o por ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que se ha vuelto tolerante a las imidazolinonas, por ejemplo imazamox, mediante procedimientos convencionales de cultivo es la colza de verano (canola) Clearfield®. Ejemplos de cultivos que se han vuelto tolerantes a los herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, p. ej., variedades de maíz resistentes al glifosato y al glufosinato disponibles comercialmente con los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink®, así como aquellos en los que la planta de cultivo ha sido diseñada para sobre-expresar homogentisato solanesiltransferasa como se enseña, por ejemplo, en el documento WO2010/029311.

También debe entenderse por cultivos aquellos que se han vuelto resistentes a los insectos nocivos mediante métodos de ingeniería genética, por ejemplo, maíz Bt (resistente al barrenador europeo del maíz), algodón Bt (resistente al picudo algodonero) y también patatas Bt (resistentes al escarabajo de la patata). Ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de N^k® (Syngenta Seeds). La toxina Bt es una proteína que se forma de forma natural por bacterias del suelo Bacillus thuringiensis. En los documentos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 y EP-A-427 529 se describen ejemplos de toxinas o plantas transgénicas capaces de sintetizar toxinas de este tipo. Ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican una resistencia a los insecticidas y expresan una o más toxinas son KnockOut® (maíz), Yield Gard® (maíz), NuCOTIN33B® (algodón), Bollgard® (algodón), NewLeaf® (patatas), NatureGard® y Protexcta®. Los cultivos de plantas o el material de semillas de los mismos pueden ser resistentes a los herbicidas y, al mismo tiempo, resistentes a la alimentación de insectos (eventos transgénicos "apilados"). Por ejemplo, la semilla puede tener la capacidad de expresar una proteína Cry3 insecticida y al mismo tiempo ser tolerante a glifosato.

También debe entenderse que los cultivos incluyen aquellos que se obtienen mediante procedimientos convencionales de cultivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos productivos (por ejemplo, estabilidad mejorada en almacenamiento, mayor valor nutritivo y sabor mejorado).

Otras plantas útiles incluyen césped, por ejemplo, en campos de golf, céspedes, parques y bordes de carreteras, o cultivadas comercialmente para césped, y plantas ornamentales tales como flores o arbustos.

Las composiciones pueden usarse para controlar plantas no deseadas (en conjunto, "malas hierbas"). Las malas hierbas a controlar incluyen especies monocotiledóneas (p. ej., herbosas), por ejemplo: Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria y Sorghum; como dicotiledóneas, por ejemplo: Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola y Xanthium. Las malas hierbas también pueden incluir plantas que pueden considerarse plantas de cultivo pero que crecen fuera de un área de cultivo ("escapes"), o que crecen a partir de semillas sobrantes de una siembra previa de un cultivo diferente ("voluntarios"). Voluntarios o escapes de este tipo pueden ser tolerantes a otros herbicidas determinados.

Preferiblemente, las malas hierbas a controlar y/o a inhibir su crecimiento, incluyen malas hierbas monocotiledóneas, más preferiblemente malas hierbas monocotiledóneas herbosas, en particular las del siguiente género: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus (un género de juncias), Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Fimbristylis (un género de juncias), Juncus (un género de juncos), Leptochloa, Lolium, Monochoria, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus (un género de juncias), Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario (maíz voluntario); en particular: Alopecurus myosuroides (ALOM^y , nombre en español "hierba negra"), Apera spica-venti, Avena fatua (AVEFA, nombre en español "avena silvestre"), Avena ludoviciana, Avena sterilis, Avena sativa ("avena" (sativa)), Brachiaria decumbens, Brachiaria plantaginea, Brachiaria platyphylla (BRAPP), Bromus tectorum, Digitaria horizontalis, Digitaria insularis, Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa crusgalli (nombre en español "hierba del corral común", ECHCG), Echinochloa oryzoides, Echinochloa colona o colonum, Eleusine indica, Eriochloa villosa (nombre en español "cupgrass lanudo"), Leptochloa chinensis, Leptochloa panicoides, Lolium perenne (LOLPE, nombre en español "raigrás perenne"), Lolium multiflorum (LOLMU, nombre en español "raigrás italiano"), Lolium persicum (English name "cizaña persa"), Lolium rigidum, Panicum dichotomiflorum (PANDI), Panicum miliaceum (nombre en español "mijo común"), Phalaris minor, Phalaris paradoxa, Poa annua (POAAN, nombre en español "poa anual"), Scirpus maritimus, Scirpus juncoides, Setaria viridis (SETVI, nombre en español "almorejo"), Setaria faberi (SETFA, nombre en español "almorejo gigante"), Setaria glauca, Setaria lutescens (nombre en español "almorejo amarillo"), Sorghum bicolor, y/o Sorghum halepense (nombre en español "sorgo de Alepo"), y/o Sorghum vulgare; y/o grano voluntario (maíz voluntario).

En una realización, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas a controlar comprenden malas hierbas del género: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario; en particular: malas hierbas del género Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario (maíz voluntario).

En una realización adicional, las malas hierbas monocotiledóneas herbáceas son malas hierbas herbáceas de "estación cálida" (clima cálido); en cuyo caso comprenden preferentemente (p. ej., son): malas hierbas del género Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Rottboellia, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario (maíz voluntario). Más preferiblemente, las malas hierbas monocotiledóneas herbosas, p. ej., a controlar y/o a inhibir su crecimiento, son malas hierbas herbosas de "estación templada" (clima templado) que comprenden (por ejemplo, son): malas hierbas del género Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Panicum, Setaria y/o Sorghum, y/o malas hierbas de maíz voluntario (maíz voluntario).

En otra realización particular las males hierbas monocotiledóneas, son malas hierbas de “temporada fría” (clima fresco); en cuyo caso comprenden típicamente malas hierbas del género Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Bromus, Lolium y/o Poa.

Diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora con más detalle a modo de ejemplo. La metodología novedosa y compuestos intermedios descritos allí se consideran aspectos adicionales de la invención. Se apreciará que se pueden realizar modificaciones en los detalles sin apartarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS

EJEMPLOS DE PREPARACIÓN

Los expertos en la técnica apreciarán que dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc, n, p, q, r y s, compuestos de Fórmula (I) pueden existir en diferentes formas rotaméricas interconvertibles como descrito, por ejemplo, en S.A. Richards y J.C. Hollerton, Essential Practical NMR for Organic Chemistry, John Wiley and sons (2010). Para mayor claridad, solo se citan los datos espectroscópicos para la forma rotámera principal.

EJEMPLO P1: Preparación de 2-b¡s(terc.-butox¡carbon¡l)am¡no-3-metil-5-(5-fluorop¡r¡d-3-¡l)p¡raz¡na (H2)

Etapa 1: Preparac¡ón de 2-b¡s(terc.-butox¡carbon¡l)am¡no-3-met¡l-5-(5-fluorop¡r¡d-3-¡l)p¡raz¡na (H2)

Ácido 2-bis-(terc.-butoxicarbonil)amino-3-metil-5-bromopirazina (1,50 g, 3,86 mmol), ácido (5-fluoro-3-piridil)borónico (0,79 g, 5,4 mmol) y carbonato de cesio (3,15 g, 9,7 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (40 ml) y agua (8 ml) y se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (160 mg, 0,22 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos, luego se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua. La solución orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, luego se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite pardo claro (2,1 g) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en isohexano como eluyente para dar el compuesto del título (1,32 g, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz CDCh) 59,10 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 18H).

EJEMPLO P2: Preparac¡ón de N-(3-met¡l-5-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-p¡raz¡n-2-¡l)-N-met¡l-carbamato de terc.-but¡lo (H19)

Etapa 1: Preparac¡ón de N-(3-met¡l-5-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-p¡raz¡n-2-¡l)-N-met¡l-carbamato de terc.-but¡lo (H19)

Una solución de carbonato de terc-butoxicarbonilo y terc-butilo (610 mg, 2,8 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-(5-fluoro-3-piridil)-N,3-dimetil-pirazin-2-amina (400 mg, 1,8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en isohexano como eluyente para dar N-(3-metil-5-(5-fluoropiridin-3-il)-pirazin-2-il)-N-metil-carbamato de terc.-butilo (210 mg, 31 % de rendimiento) en forma de un aceite viscoso.

1H RMN 400 MHz CDCla 5 9,05 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

EJEMPLO P3: Preparación de 5-(5-fluoro-3-piridil)-3-isopropenil-pirazin-2-amina (compuesto G14)

Etapa 1: Preparación de 2-amino-3-(prop-2-enil)-5-bromopirazina

4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-2-enil)-1,3,2-dioxaborolano (4,9 g, 27 mmol), carbonato de cesio (20 g, 62 mmol), agua (16 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (960 mg, 1,2 mmol) se añadieron a una solución agitada de 2-amino-3,5-dibromopirazina (6,5 g, 25 mmol) en 1,4-dioxano (65 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar y luego se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo rojo resultante y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un aceite rojo. La purificación se logró mediante cromatografía, primero sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en isohexano como eluyente, y luego mediante HPLC de fase inversa dirigida por masas para dar el compuesto del título (1,3 g, 24 %) en forma de un sólido blanco esponjoso.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,15 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,15 (s a, 2H), 2,15 (s, 3H).

Etapa 2: Preparación de 5-(5-fluoro-3-piridil)-3-isopropenil-pirazin-2-amina (compuesto G14)

2-amino-3-(prop-2-enil)-5-bromopirazina (428 mg, 2,00 mmol), ácido (5-fluoro-3-piridil)borónico (411 mg, 2,80 mmol) y carbonato de cesio (1,63 g, 5,00 mmol) se disolvieron en una mezcla de 1,4-dioxano (4,5 ml) y agua (1 ml) y se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (85 mg, 0,11 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua. La solución orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, luego se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2 un líquido amarillo oscuro que comenzó a cristalizar. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en isohexano como eluyente para dar el compuesto del título (400 mg, 86 %) en forma de un sólido amarillo.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,95 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,55 (s, 1H) 5,10 (s a, 2H), 2,25 (s, 3H).

EJEMPLO P4: Preparación de 2-amino-3-(prop-2-il)-5-(5-fluoropirid-3-il)pirazina

Etapa 1: Preparación de 2-amino-3-(prop-2-il)-5-(5-fluoropirid-3-il)pirazina (Compuesto G15)

Se añadió paladio al 5 % sobre carbono (55 % de agua, 10 mg, 0,09 mmol) a una solución agitada de 2-amino-3-(prop-2-enil)-5-(5-fluoropirid-3-il)pirazina (300 mg, 1,30 mmol) en etanol (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a una atmósfera de hidrógeno (1,5 bares). Después de 2 horas, la reacción se detuvo y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, luego se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (280 mg, 93 %) en forma de un sólido blanco esponjoso. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 4,75 (s a, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,35 (d, 6H).

EJEMPLO P5: Preparación de 2-bis-(terc.-butoxicarbonil)amino-3,5-dibromopirazina

O OBu

Etapa 1: Preparación de 2-bis-(terc.-butoxicarbonil)amino-3,5-dibromopirazina

Se añadió 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0,49 mmol) a una solución agitada de 2-amino-3,5-dibromopirazina (2,5 g, 9,8 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota con agitación a lo largo de 10 minutos una solución de carbonato de terc.-butoxicarbonilo y terc.-butilo (5,4 g, 24 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se concentró a presión reducida para dar 2-bis-(terc.-butoxicarbonil)amino-3,5-dibromopirazina (4,3 g, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido beige.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,45 (s, 1H), 1,40 (s, 18H).

EJEMPLO P6: Preparación de 2-amino-3-bromo-5-(5-fluoropirid-3-il)pirazina

Etapa 1: Preparación de 2-amino-3-bromo-5-(5-fluoropirid-3-il)pirazina

Se añadió gota a gota bromo (0,20 ml, 3,8 mmol) a una solución agitada de 2-amino-(5-fluoropirid-3-il)pirazina (600 mg, 3,2 mmol) y piridina (300 mg, 3,8 mmol) en 1,4-dioxano. (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y luego con metabisulfito de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexano como eluyente para dar 2-amino-3-bromo-5-(5-fluoropirid-3-il)pirazina (160 mg, 19 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H),

EJEMPLO P7: Preparación de N-(5-bromo-3-metil-pirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo

Etapa 1: Preparación de N-(3-metil-pirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo

Se añadió azida de difenilfosforilo (22,2 g, 80,5 mmol) a una solución agitada de ácido 3-metilpirazina-2-carboxílico (9,0 g, 61,9 mmol) en tolueno (90 ml), terc.-butanol (45 ml) y trietilamina (8,18 g, 80,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 4 horas (se observó que la reacción comenzaba durante el calentamiento, a una temperatura interna de aproximadamente 65 °C) y luego se dejó enfriar. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (150 ml). La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso 2 M, luego se secó utilizando una membrana de separación de fases, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexano como eluyente para dar N-(3-metilpirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo (8,0 g, 59%) en forma de un aceite incoloro que cristalizó lentamente. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,27 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 6,85 (s a, 1H), 1,53 (s, 9H).

Etapa 2: Preparación de N-(5-bromo-3-metil-pirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo

Se añadió gota a gota bromo (127 mg, 0,79 mmol) a la temperatura ambiente a una solución agitada de N-(3-metilpirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo (150 mg, 0,72 mmol) y piridina (69 mg, 0,86 mmol) en cloroformo (4,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se lavó con agua, se secó utilizando una membrana de separación de fases y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente para dar N-(5-bromo-3-metil-pirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo en forma de un sólido blanco (140 mg, 68 %).

1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,30 (s, 1H), 6,65 (s a, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

EJEMPLO P8: Preparación de 3-trifluorometil-2-aminopirazina

Etapa 1: Preparación de N-(3-trifluorometilpirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo

Se añadió azida de difenilfosforilo (3,47 g, 12,6 mmol) a una solución agitada de ácido 3-trifluorometilpirazina-2-carboxílico (1,92 g, 9,70 mmol) y trietilamina (1,28 g, 12,6 mmol) en terc.-butanol (9,6 ml, 100 mmol) y tolueno (19,2 ml). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 4 horas y luego se dejó enfriar. Se lavó con bicarbonato de sodio acuoso 2 M, luego se secó a través de un filtro de separación de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexano como eluyente para dar N-(3-trifluorometilpirazin-2-il)-carbamato de terc.-butilo (2,0 g) en forma de un aceite incoloro que cristalizó lentamente para dar un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 1,55 (s, 9H).

Etapa 2: Preparación de 3-trifluorometil-2-aminopirazina

Se añadió ácido trifluoroacético (1,1 ml, 14 mmol) en porciones a una solución agitada de N-(3-trifluorometilpirazin-2-il)-carbamato de terc-butilo (0,92 g, aprox. 3,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (9,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar, luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó a través de un filtro de separación de fases. Después, la concentración a presión reducida dio 3-trifluorometil-2-aminopirazina (0,48 g) en forma de un sólido amarillo. 1H r Mn (400 MHz, CDCh) 58,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,15 (s a, 1H).

EJEMPLO P9: Preparación de N-(3-metil-pirazin-2-il)-N-metilcarbamato de terc.-butilo

Etapa 1: Preparación de N-(3-metil-pirazin-2-il)-N-metil-carbamato de terc.-butilo

Se añadió gota a gota una solución de N-(3-metil-pirazin-2-il)-carbamato de terc-butilo (1,05 g, 5,0 mmol) en DMF seca a una suspensión agitada de hidruro de sodio (220 mg, 5,5 mmol) en DMF seca a temperatura ambiente (volumen total de DMF ~10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió yoduro de metilo (3,6 g, 25 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, luego se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa dirigida por masas para dar N-(3-metil-pirazin-2-il)-N-metil-carbamato de terc.-butilo (24 mg, 2 %) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,35 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

EJEMPLO P10: Preparación de 3-difluorometilpirazina-2-carboxilato de etilo

Etapa 1: Preparación de 2-cloro-4,4-difluoroacetoacetoacetato de etilo

Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (14,9 g, 0,11 mol) a 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (16,6 g, 0,1 mol) con agitación a temperatura ambiente. Después de la adición, la solución se agitó durante 12 h y luego se destiló para dar 2-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (17,1 g, 85 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 11,79 (t, 1H), 5,75-6,16 (m, 0,5H), 5,49 (s, 0,5H), 4,2-4,34 (m, 2H), 1,27-1,39 (m, 3H).

Etapa 2: Preparación de 3-difluorometilpirazina-2-carboxilato de etilo

Se añadió Pd/C (10 g, al 5 %) a una mezcla de 2-cloro-4,4-difluoroaceto-acetato de etilo (10 g, 50 mmol), azida de sodio (7,8 g, 120 mmol) y dihidrocloruro de 1,2-etanodiamina (7,98 g, 60 mmol) en agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml) a 30 °C, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 en forma de un eluyente para dar 3-difluorometil-pirazina-2-carboxilato de etilo (3,0 g, 30 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,86 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 4,54 (c, 2H), 1,48 (t, 3H).

Se pueden preparar ejemplos adicionales de la invención de manera similar utilizando los métodos arriba descritos. La Tabla 2 que figura a continuación muestra la estructura de estos compuestos y los datos de caracterización física obtenidos utilizando uno o más de los métodos que se describen más adelante.

Tabla 2: Datos de caracterización de compuestos de Fórmula (I) preparados mediante los métodos arriba descritos.

Caracterización física

Los compuestos de la invención se caracterizaron utilizando uno o más de los siguientes métodos.

RMN

Los espectros de RMN contenidos en esta memoria se registraron en un Bruker AVANCE III HD de 400 MHz equipado con una sonda Bruker SMART o un Bruker AVANCE III de 500 MHz equipado con una sonda Bruker Prodigy. Los desplazamientos químicos se expresan como ppm campo abajo de TMS, con una referencia interna de TMS o las señales de disolvente residual. Se utilizan las siguientes multiplicidades para describir los picos: s = singlete, d = doblete, t = triplete, dd = doble doblete, m = multiplete. Adicionalmente, br. se utiliza para describir una señal ancha y app. se utiliza para describir una aparente multiplicidad.

CLEM

Los datos de CLEM contenidos en esta memoria consisten en el ion molecular [MH+] y el tiempo de retención (tr) del pico registrado en el cromatograma. Se usaron los siguientes instrumentos, métodos y condiciones para obtener los datos de CLEM:

Método A

Instrumentación: UPLC-EM Waters Acquity usando un organizador de muestras con manipulador de muestras FTN, H-Class QSM, manipulador de columna, 2 x manipulador de columna aux., matriz de fotodiodos (intervalo de longitud de onda (nm): 210 a 400, ELSD y SQD 2 equipado con una columna Waters HSS T3 C18 (longitud de columna 30 mm, diámetro interno de columna 2,1 mm, tamaño de partícula 1,8 micrómetros).

Método de ionización: Electronebulización positiva y negativa: Capilar (kV) 3,00, cono (V) 30,00, temperatura de la fuente (°C) 500, flujo de gas de cono (l/h) 10, flujo de gas de desolvatación (l/h) 1000. Intervalo de masa (Da): positiva 95 a 800, negativa 115 a 800.

El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de dos minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C:

Disolvente A: H2O con TFA al 0,05 %

Disolvente B: CH3CN con TFA al 0,05 %

Método B (método de 2 min)

Instrumentación: O bien (a) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters SQD2, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min); o bien (b) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters QDa, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min).

Método de LC:

Columna Phenomenex ‘Kinetex C18 100A’ (50 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 2,6 micras), Caudal: 2 ml/min a 313 K (40 Celsius),

gradiente (disolvente A: H2O con ácido Fórmico al 0,1 %; Disolvente B: Acetonitrilo con Ácido Fórmico al 0,1 %): El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de dos minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C.

Método C (método de 1 min)

Instrumentación: O bien (a) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters SQD2, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min); o bien (b) sistema de UPLC Waters Acquity con detector de EM de un cuadrupolo Waters QDa, detector de matriz de fotodiodos (longitud de onda de absorbancia: 254 nm, 10 pts/s, constante de tiempo: 0,2000 s), detector de aerosol cargado (Corona) y unidad de tomamuestras automático Waters CTC 2770 (volumen de inyección: 2 microlitros, lavado de precinto de 1 min).

Método de LC:

Columna Phenomenex ‘Kinetex C18 100A’ (50 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula 2,6 micras), Caudal: 2 ml/min a 313 K (40 Celsius),

gradiente (disolvente A: H2O con acido Fórmico al 0,1 %; Disolvente B: Acetonitrilo con Ácido Fórmico al 0,1 %):

El análisis se realizó usando un tiempo de ejecución de un minutos, de acuerdo con la siguiente tabla de gradientes a 40 °C.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS

B1 Actividad herbicida antes de la germinación

Se sembraron semillas de una diversidad de especies de prueba en suelo convencional en macetas: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli(ECHCG), Loliumperenne (LOLPE) y Setaria faberi (SETFA). Después del cultivo durante un día (antes del brote) bajo condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se rociaron con una solución de rociado acuosa derivada de la formulación. del ingrediente activo técnico en una solución de acetona/agua (50:50) que contiene Tween 20 al 0,5 % (monolaurato de polioxietilén sorbitán, CAS RN 9005-64-5). Las plantas de prueba se cultivaron entonces en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día. Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta). Los resultados se muestran en la Tabla B1.

Tabla B1 Control de especies de malas hierbas por compuestos de Fórmula (I) después de la aplicación antes del brote

Se prefieren particularmente los compuestos que puntúan 4 o 5 en una o más especies de plantas.

B2 Actividad herbicida después de la germinación

Se sembraron semillas de una diversidad de especies de prueba en suelo convencional en macetas: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli(ECHCG), Loliumperenne (LOLPE) y Setaria faberi (SETFA). Después del cultivo durante 8 días (antes del brote) bajo condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se rociaron con una solución de rociado acuosa derivada de la formulación del ingrediente activo técnico en una solución de acetona/agua (50:50) que contiene Tween 20 al 0,5 % (monolaurato de polioxietilén sorbitán, CAS RN 9005-64-5). Las plantas de prueba entonces se cultivaron en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día. Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta). Los resultados se muestran en la Tabla B2.

Tabla B2 Control de especies de malas hierbas por compuestos de Fórmula (I) después de la aplicación después del brote

Se prefieren particularmente los compuestos que puntúan 4 o 5 en una o más especies de plantas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo, en donde

X1 es N o CR1;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo C1-C6, NR6R7, haloalcoxi C1-C6 y hal C6;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, trimetilsilil-alquiniil C2-C6l-, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -S(O)palquilo

(C1-C6), alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -(CRaRb)qR15, fenilo y benciloxi;

R15 es hidroxi, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -cicloalquilo C3-C6 o un anillo -arilo, -ariloxi, - heteroarilo, -heteroariloxi o -heterociclilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 independientes;

R3 es -C(O)X2R12;

X2 es O o NR10;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -C(O)R9-(CRaRb)qR5, -C(O)X3R13; o,

cuando X2 es O, R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi Cralquilo Cs, haloalquilo C1-C6, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11, o R4 y R12, junto con los heteroátomos a los que están unidos forman un sistema de anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de S, O y N, en donde, cuando dicho heteroátomo adicional es azufre, está en la

forma S(O)p;

cuando X2 e NR10, R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil Crtio-alquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11; o R10 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente de O, N o S, en donde

cuando dicho anillo contiene un anillo de azufre, dicho anillo de azufre está en la forma S(O)p; o R4 y R10 junto con los

átomos a los que están unidos forman un sistema de anillo de 5-7 miembros que comprende opcionalmente de 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N y en donde dicho sistema de anillo contiene

un anillo de azufre, dicho anillo de azufre está en la forma S(O)p; o,

R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6;

cuando R4 es -C(O)X3R13, X3 es O o NR14;

cuando X3 es O, R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi Cralquilo Cs, haloalquilo C1-C6, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11, o R3 y R13, junto con los heteroátomos a los que están unidos forman un sistema de anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de S, O y N, en donde, cuando dicho heteroátomo adicional es azufre, está en la

forma S(O)p;

cuando X3 es NR14, R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11; o R14 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, pueden forman un sistema de anillo de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente de O, N o

S, en donde cuando dicho anillo contiene un azufre en el anillo, dicho azufre en el anillo está en la forma S(O)p;;

Ra es hidrógeno o alquilo C1-C2;

Rb es hidrógeno o alquilo C1-C2;

Rc es hidrógeno o alquilo C1-C4;

R5 es ciano, -C(O)Oalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -arilo o -heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R8 independientes;

R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y -C(O)Oalquilo C1-C4;

cada uno de los R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6-, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, ciano y S(O)p(alquilo C1-C6);

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11;

R11 es ciano, -cicloalquilo C3-C6, o un anillo -arilo, -heteroarilo o -heterociclilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R8 independientes y en donde cuando dicho anillo contiene un azufre en el anillo, dicho azufre en el anillo está en la forma S(O)p;

n es 0 o 1;

p es 0, 1 o 2;

q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

r es 1,2, 3, 4 o 5, s es 1,2, 3, 4 o 5, y la suma de r+s es menor que o igual a 6.

2. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es N.

3. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es CR1 y R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, halógeno, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y -S(O)palquilo C1-C6.

4. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, tioalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C5-C6, alquinilo C2-C4, trimetiilsililalquinil C2-C4-, -C(O)Oalquilo C1-C4, -(CRaRb)qR15, fenilo y benciloxi.

5. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X2 es O.

6. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi CralquiloCs, haloalquilo C1-C6, alcoxi Crhaloalquilo Cs, alquil Crtioalquilo Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -(CRaRb)qR11.

7. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X2 es NR10.

8. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R10 es: hidrógeno o alquilo C1-C6.

9. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, y R12 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, -(CH2)3SCH3, haloalquilo C1-C3, alquinilo C3-C6 o (CRaRb)qR11.

10. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, alilo, but-2-in-1 -ilo, C(O)R9, en que R9 es preferiblemente alcoxi C1-C6 y -(CH2)qR5, en donde q es 1 y R5 se selecciona del grupo que consiste en c-propilo, -CO2metilo y fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R8, en donde cada uno de los R8 es independientemente alquilo C1-C3 o halógeno.

11. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R9 es alcoxi C1-C6.

12. Una composición herbicida que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura.

13. La composición herbicida de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende, además, al menos un plaguicida adicional.

14. La composición herbicida de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el plaguicida adicional es un herbicida o un protector de herbicida.

15. Un método para controlar malas hierbas en un lugar, que comprende la aplicación al lugar de una cantidad para controlar las malas hierbas de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición herbicida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14.

16. Uso de un compuesto de Fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como un herbicida.