BR112018069397B1 - Compostos herbicidas e composição herbicida compreendendo os referidos compostos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de piridino-/pirimidino-piridina herbicidamente ativos. A invenção proporciona ainda processos e intermediários utilizados para a preparação de tais derivados. A invenção se estende adicionalmente a composições herbicidas compreendendo tais derivados, bem como ao uso de tais compostos e composições no controle do crescimento de plantas indesejáveis: em particular ao uso no controle de plantas daninhas, em culturas de plantas úteis.

Description

[0001] A presente invenção se relaciona com derivados de piridino-/pirimidino-piridina herbicidamente ativos, bem como a processos e intermediários utilizados para a preparação de tais derivados. A invenção se estende, adicionalmente, a composições herbicidas compreendendo tais derivados, bem como ao uso de tais compostos e composições no controle do crescimento de plantas indesejáveis: emparticular ao uso no controle de plantas daninhas, em culturas de plantas úteis.
[0002] Certos derivados de pirido-piridina e pirimidino- piridina são conhecidos de JP2014-208631, onde se afirma que eles têm atividade como agentes inseticidas e, em particular, agentes miticidas.
[0003] A presente invenção é baseada na descoberta que derivados de piridino-piridina e pirimidino-piridina da Fórmula (I), como aqui definida, exibem atividade herbicida surpreendentemente boa. Assim, de acordo com a presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula (I)
Figure img0001
[0004] ou um seu sal, em que,
[0005] X1 é N ou CR1;
[0006] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,halogênio, ciano, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, -C(O)OC1-C6alquila, -S(O)pC1-C6alquila, NR6R7, C1-C6haloalcóxi e C1-C6haloalquila;
[0007] R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio,ciano, nitro, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C6cicloalquila, -C(O)OC1-C6alquila, -S(O)p(C1-C6alquila), C1-C6alcóxi, C1-C6haloalcóxi e fenila;
[0008] R3 é -C(O)X2R12;
[0009] X2 é O ou NR10;
[0010] quando X2 é O, R12 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquila, CralcóxiCsalquila, C1- C6haloalquila, CralcóxiCshaloalquila, CralquiltioCsalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila e -(CRaRb)qR11;
[0011] quando X2 é NR10, R12 é selecionado do grupo consistindo em hodrogênio, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, C1- C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi, CralquiltioCsalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila e -(CRaRb)qR11;
[0012] R10 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila; ou, R10 e R12 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados podem formar um anel de 5, 6 ou 7 membros,opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais, cada um selecionado independentemente de O, N ou S, em que o referido anel contém um anel de enxofre, o referido anel de enxofre está na forma S(O)p;
[0013] R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, C1-C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi, C3-C6cicloalquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila e -C(O)R9 e -(CRaRb)qR5;
[0014] Ra é hidrogênio ou uma C1-C2alquila;
[0015] Rb é hidrogênio ou C1-C2alquila ;
[0016] R5 é ciano, -C(O)OC1-C6alquila, -C3-C6cicloalquila,-arila ou -heteroarila, em que a referida arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 R8 independentes;
[0017] R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo consistido em hidrogênio e C1-C6alquila;
[0018] cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi-, C1- C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi-, ciano e S(O)p(C1-C6alquila);
[0019] R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, C1-C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila e -(CRaRb)qR11;
[0020] ou R4 e R10 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel de 5-7 membros compreendendo, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de S, O e N; ou R4 e R12 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel de 5-7 membros contendo, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de S, O e N;
[0021] R11 é ciano, -C3-C6cicloalquila, ou um anel de arila, -heteroarila ou -heterociclila, em que o referido anel é, opcionalmente, substituído por 1 a 3 R8 independentes, e em que quando o referido anel contém um anel de enxofre, o referido anel de enxofre está na forma S(O)p;
[0022] n é 0 ou 1;
[0023] p é 0, 1 ou 2;
[0024] q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[0025] r é 1, 2, 3, 4 ou 5, s é 1, 2, 3, 4 ou 5 e a soma de r+s é menor ou igual a 6;
[0026] com a condição de que o composto de Fórmula (I) não é: (i) N-[2-metil-6-(3-piridil)-3-piridil]carbamato de terc-butila, ou (ii) 1-amino-1-etil-3-[2-metil-6-(3-piridil)-3- piridil]ureia.
[0027] Os compostos da fórmula (I) podem existir como diferentes isômeros geométricos, ou em diferentes formas tautoméricas. Esta invenção abrange o uso de todos tais isômeros e tautômeros e suas misturas em todas as proporções, bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados.
[0028] Pode ser o caso de os compostos de fórmula (I) possam conter um ou mais centros assimétricos e assim podem dar origem a isômeros ópticos e diastereômeros. Embora mostrada sem respeito à estereoquímica, a presente invenção inclui o uso de todos tais isômeros óticos e diastereoisômeros bem como os estereoisômeros R e S racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros e outras misturas dos estereoisômeros R e S e seus sais agroquimicamente aceitáveis.
[0029] Cada fração alquila sozinha ou como parte de um grupo maior (tal como, alcóxi, alquiltio, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila, et al.) pode ter cadeia linear ou ramificada. Tipicamente, a alquila é, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, neopentila ou n-hexila. Os grupos alquila são, geralmente, grupos C1-C6alquila (exceto onde já definidos mais estreitamente), mas são preferencialmente grupos C1-C4alquila ou C1-C3alquila, e, mais preferencialmente, são grupos C1-C2alquila (tais como metila).
[0030] As frações de alquenila e alquinila podem estar na forma de cadeias lineares ou ramificadas, e as frações de alquenila, onde apropriado, podem ter a configuração (E) ou (Z). As frações de alquenila e alquinila podem conter uma ou mais ligações duplas e/ou triplas em qualquer combinação; mas preferencialmente contêm somente uma ligação dupla (para alquenila) ou somente uma ligação tripla (para alquinila).
[0031] As frações de alquenila ou alquinila são,tipicamente, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila, mais especificamente etenila (vinila), prop-2-enila, prop-3-enila (alila), etinila, prop-3-inila (propargila) ou prop-1-inila. Preferencialmente, o termo cicloalquila se refere a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0032] No contexto da presente divulgação, o termo "arila" significa preferencialmente fenila.
[0033] Os grupos heteroarila e anéis de heteroarila (quer sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como heteroarila-alquila-) são sistemas de anéis contendo, pelo menos, um heteroátomo e podem estar na forma mono ou bicíclica. Tipicamente, "heteroarila" é como usado no contexto desta invenção, inclui anéis furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e triazinila, que pode ou não ser substituído como aqui descrito.
[0034] O termo "heterociclila", tal como aqui utilizado, engloba sistemas de anel contendo, pelo menos, um heteroátomo e que estão tipicamente na forma monocíclica. Preferencialmente, os grupos heterociclila conterão até dois heteroátomos que serão, preferencialmente, escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Quando um heterociclo contém um enxofre como um heteroátomo, pode estar na forma oxidada, ou seja, na forma -S(O)p-, em que p um número inteiro de 0, 1 ou 2 como aqui definido. Tais grupos heterociclila são, preferencialmente, anéis com 3 a 8 membros e, mais preferencialmente, 3 a 6 membros. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem grupos oxetanila, tietanila e azetidinila. Tais anéis heterocíclicos podem ou não ser substituídos como aqui descrito.
[0035] Halogênio (ou halo) engloba flúor, cloro, bromo ou iodo. O mesmo se aplica correspondentemente a halogênio no contexto de outras definições, tais como haloalquila ou halofenila.
[0036] Grupos haloalquila com um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono são, por exemplo, a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2- cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro-2,2,2- tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2- tricloroetila, heptafluoro-n-propila e perfluoro-n-hexila.
[0037] Os grupos alcóxi têm, preferencialmente, um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi ou um isômero de pentilóxi ou hexilóxi, preferencialmente, metóxi e etóxi. Deve ser também entendido que dois substituintes alcóxi podem estar presentes no mesmo átomo de carbono.
[0038] Haloalcóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2,2- difluoroetóxi ou 2,2,2-tricloroetóxi, preferencialmente, difluorometóxi, 2-cloroetóxi ou trifluorometóxi.
[0039] C1-C6alquila-S- (alquiltio) é, por exemplo, o grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio ou terc-butiltio, preferencialmente metiltio ou etiltio.
[0040] C1-C6alquila-S(O)- (alquilsulfinila) é, por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, n-butilsulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila ou terc-butilsulfinila, preferencialmente metilsulfinila ou etilsulfinila.
[0041] C1-C6alquila-S(O)2- (alquilsulfonila) é, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila ou terc-butilsulfonila, preferencialmente metilsulfonila ou etilsulfonila.
[0042] Os compostos da fórmula (I) podem formar, e/ou ser usados como, sais agronomicamente aceitáveis com aminas (por exemplo amônia, dimetilamina e trietilamina), bases de metais alcalinos e alcalinoterrosos ou bases de amônio quaternário. Entre os hidróxidos, óxidos, alcóxidos e hidrogenocarbonatos e carbonatos de metais alcalinos e metais alcalinoterrosos usados na formação de sais, é para ser dada ênfase aos hidróxidos, alcóxidos, óxidos e carbonatos de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, mas especialmente aos de sódio, magnésio e cálcio. Pode ser também usado o correspondente sal de trimetilsulfônio.
[0043] Os compostos da fórmula (I) podem também formar (e/ou ser usados como) sais agronomicamente aceitáveis com vários ácidos orgânicos e/ou inorgânicos, por exemplo, acético, propiônico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico, e ácidos similarmente conhecidos aceitáveis, quando o composto da fórmula (I) contém uma fração básica.
[0044] Quando apropriado, os compostos da fórmula (I) podem também estar na forma de/usados como um N-óxido.
[0045] Os compostos da fórmula I podem estar também na forma de/ser usados na forma de hidratos que podem ser formados durante a formação de sais.
[0046] Valores preferidos de X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rl, n, p, q, r e s são como estabelecidos abaixo, e um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, pode compreender qualquer combinação dos referidos valores. O perito na técnica apreciará que os valores para qualquer conjunto especificado de modalidades podem ser combinados com os valores para qualquer outro conjunto de modalidades onde tais combinações não sejam mutuamente exclusivas.
[0047] O perito apreciará também que os valores ou r e s nas definições CralcóxiCsalquila e CralcóxiCshaloalquila são tais que o comprimento da cadeia de carbono dentro do substituinte não excede 6. Valores preferidos de r são 1, 2 ou 3. Valores preferidos de s são 1, 2 ou 3. Em várias modalidades, r é 1, s é 1; ou, r é 1, s é 2; ou r é 1, s é 3; ou r é 2, s é 1; r é 2, s é 2; ou r é 2, s é 3; ou r é 3, s é 1; ou r é 3, s é 2, r é 3, s é 3. Os substituintes particularmente preferidos incluem assim metoximetila e etoximetila.
[0048] Em uma modalidade particular da presente invenção, X1 é N.
[0049] Numa outra modalidade da presente invenção, X1 é CR1 e R1 é, de preferência, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C3alquila, C3-C4alquinila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi e C1- C3tioalquila. Mais preferencialmente, R1 é selecionado de hidrogênio, ciano, cloro, fluoro, metila, propinila, metóxi, trifluorometila, difluorometóxi e tiometila. Mais preferencialemnte ainda, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, fluoro, cloro, metóxi, difluorometila e trifluorometila. Mais preferencialmente, R1 é fluoro.
[0050] Preferencialmente, R2 é selecionado a partir do grupo consistido em halogênio, ciano, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C(O)OC1-C6alquila e fenila; Mais preferencialmente, R2 é cloro, ciano, metila, trifluorometila, metóxi, -C(O)OCH3 ou fenila.
[0051] Em um conjunto de modalidades, R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3- C6cicloalquila, -C(O)OC1-C6alquila, -S(O)p(C1-C6alquila), C1- C6alcóxi e C1-C6haloalcóxi, e é preferencialmente halogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila, mais preferencialmente cloro, metila ou trifluorometila.
[0052] Onde X2 é O (ou seja, onde R3 é -C(O)OR12), R12 é, preferencialemnte, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6alquila, CralcóxiCsalquila, C1-C6haloalquila, CralcóxiCshaloalquila, CralquiltioCsalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila e -(CRaRb)qR11. Em tais modalidades, R12 é preferencialmente, C1-C4alquila, C1-C4haloalquila, C1- C3alcóxiC1-C3alquila, C1-C3alquiltioC1-C3alquila ou CRaRbqR11, em que q é 0, 1 ou 2, Ra e Rb são cada um hidrogênio e R11 é ciano, C3-C6cicloalquila, um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e S, em que o referido S está na forma S(O)p, ou fenila opcionalmente substituída por 1-3 R8.
[0053] Em um conjunto de modalidades, R3 é -C(O)OC1- C6alquila e, preferencialmente, selecionado do grupo consistindo de -C(O)O-etila, -C(O)O-iso-propila e -C(O)O- terc-butila.
[0054] Onde X2 é NR10 (ou seja, onde R3 é -C(O)NR10R12) é preferido que R10 é hidrogênio ou C1-C6alquila (em particular, metila), ou que forma um sistema de anel de 5-7 membros (preferencialmente de 5 ou 6 membros) contendo, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, O e N, em conjunto ou com R4 e os átomos aos quais R10 e R4 estão unidos, ou em conjunção com R12 e o átomo de nitrogênio ao qual R10 e R12 estão ligados. Em modalidades em que R4 e R10 estão ligados, o perito irá apreciar que o sistema em anel pode aparecer como um sistema de anel substituído tendo um substituinte no átomo de nitrogênio do grupo NR10, em virtude do substituinte R12. Nestas modalidades, é preferido que R12 seja hidrogênio, ou C1-C6alquila; preferencialmente hidrogênio ou C1-C3alquila; e mais preferencialmente hidrogênio ou metila.
[0055] Em modalidades onde R10 e R12 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel, é preferido que o referido sistema de anel tenha 5 ou 6 membros. Onde o sistema de anel tem 5 membros, conterá preferencialmente 0 ou 1 heteroátomo adicional selecionado independentemente de O, N ou S na forma de S(O)p. Mais preferencialmente, o 1 heteroátomo adicional será S na forma de S(O)p. Onde o sistema de anel tem 6 membros, conterá preferencialmente 0 ou 1 heteroátomo adicional selecionado independentemente de O, N ou S na forma de S(O)p. Mais preferencialmente, o 1 heteroátomo adicional será O ou N.
[0056] Onde R10 não forma um anel com tanto R4 ou R12, e é hidrogênio ou C1-C6alquila (preferencialmente, hidrogênio ou metila), é preferido que R12 seja C1-C4alquila, C1-C3alcóxi, -(CH2)3SCH3, C1-C3haloalquila, C3-C6alquinila ou (CRaRb)qR11. Em tais modalidades, em que R12 é (CRaRb)qR11, é particularmente preferido que q seja 0 ou 1. É ainda preferido que R11 em tais modalidades seja um sistema de anel opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C3- C6cicloalquila, isoxazolila, fenila, piridila, pirimidinila, tetra-hidropiranila e morfolinila, a qual, quando substituída, é substituída por 1-3 R8 independentes.
[0057] Preferencialmente R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, alila, but- 2-in-1-ila, C(O)R9 em que R9 é, de preferência, C1-C6alquila, e -(CH2)qR5 em que q é 1 e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em c-propila, -CO2metila, e fenila opcionalmente substituída com 1-2 grupos R8, em que cada R8 é independentemente C1-C3alquila ou halogênio (mais preferencialmente em tais modalidades R8 é metila ou fluoro). Numa modalidade em que R4 é -(CH2)qR5, R4 é o grupo -CH2—2,4- difluorofenila. Noutras modalidades em que R4 é -(CH2)qR5, R4 é -etil-ciclopropila ou etil-difluoro-benzila.
[0058] Em modalidades particularmente preferidas, R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila e butoxicarbonila.
[0059] Numa modalidade alternativa da presente invenção, R4 e R10 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel de 5-7 membros contendo, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de S, O e N, como descrito supra.
[0060] Em uma modalidade particular, R6 e R7 são ambos hidrogênio. Em outra modalidade, R6 é hidrogênio e R7 é C1- C6alquila (por exemplo, metila ou etila). Em outra modalidade, R6 e R7 são ambos C1-C6alquila.
[0061] Preferencialmente, R9 é C1-C6alquila, preferencialmente etila, propila (em particular iso-propila) ou butila (em particular terc-butila).
[0062] Preferencialmente, R11 selecionado do grupo consistindo de C3-C6cicloalquila, fenila opcionalmente substituída por 1-3 R8, heteroarila não substituída de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico não substituído de 5 ou 6 membros, e uma heteroarila de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada substituído com 1-3 R8. Quando o referido anel fenila, heterocíclico ou heteroarila são substituídos, são preferencialmente substituídos por 1 ou 2 R8.
[0063] Preferencialmente, cada R8 é independentemente selecionado de C1-C3-alquila e C1-C3haloalquila. Mais preferencialmente, cada R8 é independentemente selecionado de metila, etila, cloro ou fluoro, mais preferencialmente ainda metila ou cloro.
[0064] Num conjunto de modalidades, R11 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila ou fenila substituída por 1-3 R8.
[0065] A Tabela 1 abaixo proporciona 113 exemplos específicos de compostos herbicidas da Fórmula (I) para uso de acordo com a invenção.TABELA 1 EXEMPLOS ESPECÍFICOS DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) # ao lado de uma entrada denota que um composto foi isolado como um sal TFA.
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[0066] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os esquemas seguintes, nos quais os substituintes X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rl, n, p, q, r e s têm (salvo indicação em contrário explicitamente) as definições descritas anteriormente, utilizando técnicas conhecidas do perito na técnica da química orgânica. Os métodos gerais para a preparação dos compostos da fórmula (I) são descritos abaixo. Os materiais de partida usados para a preparação dos compostos da invenção podem ser adquiridos a partir dos fornecedores comerciais usuais ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Os materiais de partida bem como os intermediários podem ser purificados antes do uso no passo seguinte por metodologias do estado da técnica tais como cromatografia, cristalização, destilação e filtração.
[0067] As abreviaturas típicas utilizadas ao longo do documento são as seguintes: Ac = acetila app = aparente BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil Br. = alargado tBu = terc-butila t-BuOH = terc-butanol d = dupleto dd = dupleto duplo Dba = dibenzilidenoacetona DCM = diclorometano DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetila DPPA = difenilfosforil azida Et3N = trietilamina Et2O = éter de dietila EtOAc = acetato de etila EtOH = etanol m = multipleto mCPBA = ácido meta-cloro-perbenzóico Me = metila MeOH = metanol Ms = mesilato Ph = fenila q = quarteto TA ou ta = temperatura ambiente s = singleto t = tripleto Tf = triflato TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano TMS = tetrametilsilano tr = tempo de retenção
[0068] Processos para preparação de compostos, por exemplo, um composto da fórmula (I) (que pode ser opcionalmente um seu sal agroquimicamente aceitável), são agora descritos e formam aspectos adicionais da presente invenção.
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[0069] Compostos de Fórmula Ia são compostos de Fórmula I em que X2 = O, compostos de Fórmula Ib são compostos de Fórmula I foram X2 = NR10
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[0070] Um composto de Fórmula Ic (um composto de Fórmula I em que R3 é hidrogênio) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula A por reação com um composto de Fórmula C, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. O composto de fórmula A (isocianato) pode ser preparado in situ a partir de um composto adequado de Fórmula B (onde FG representa, por exemplo, um grupo de ácido carboxílico) via um rearranjo de Curtius com um reagente adequado, tal como azida de difenilfosforila (ver exemplos Nissan Chemical Industries Ltd JP2014/208631). Outros métodos para gerar um isocianato in situ são conhecidos na literatura. Alternativamente, o isocianato pode ser preparado e isolado antes da reação com um composto de Fórmula C, novamente os métodos para tal procedimento são conhecidos na literatura. Os compostos de Fórmula C estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0071] Um composto de Fórmula Ia pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula D (onde LG é um grupo lábil adequado, tal como Cl (ver, por exemplo, M.C. Fernandez et al Bioorg. Med. Chem. Lett. (2012) 3056) ou p-NO2-fenol (ver, por exemplo, Johnson&Johnson US2006/281768)) por reação com um composto de Fórmula Ca (um composto de Fórmula C onde X = O), opcionalmente na presença de uma base adequada em um solvente adequado. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, N-etil-N,N-diisopropilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina ou trietilamina. Os solventes adequados podem incluir CH3CN, THF, DMSO ou CH2Cl2.
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[0072] Um composto de Fórmula Ib pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula D (onde LG é um grupo lábil adequado, tal como Cl (ver, por exemplo, Smithkline Beecham Corporation WO2009/058921) ou p-NO2-fenol (ver, por exemplo, Johnson&Johnson US2006/281772)) por reação com um composto de Fórmula E, opcionalmente na presença de uma base adequada num solvente adequado. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, N-etil-N,N-diisopropilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina ou trietilamina. Os solventes adequados podem incluir CH3CN, THF, DMSO ou CH2Cl2.
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[0073] Um composto de Fórmula Id (um composto de Fórmula I em que n = 1) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula I (onde n = 0) via reação com um oxidante adequado num solvente adequado. Oxidantes adequados podem incluir ácido 3-cloroperbenzóico (ver, por exemplo, UCB Pharma WO2012032334). Solventes adequados podem incluir DCM.
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[0074] Um composto de Fórmula D pode ser preparado de um composto de Fórmula F através da reação com um composto de Fórmula G (onde LG‘ é um grupo lábil adequado, tal como Cl (ver, por exemplo, Smithkline Beecham Corporation WO2009/058921)), opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Bases adequadas podem incluir piridina. Solventes adequados podem incluir CH2Cl2.
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[0075] Um composto de Fórmula F pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula G (onde PG é um grupo protetor adequado, tal como terc-butoxicarbonila) através de uma reação de desproteção utilizando um reagente adequado num solvente adequado. Reagentes adequados para a remoção de um grupo terc-butoxicarbonila incluem ácido trifluoroacético (ver, por exemplo, Hoffmann La Roche US2006/183754) ou ácido clorídrico (ver, por exemplo, Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. WO2004/022540). Solventes adequados podem incluir CH2Cl2 ou EtOAc.
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[0076] Um composto de Fórmula Ga (um composto de Fórmula G em que R4 é H e onde PG é um grupo protetor adequado, tal como terc-butoxicarbonila) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula H através de reação com um composto de Fórmula J (onde LG é um grupo lábil adequado, tal como OtBu) opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Um composto adequado de Fórmula J pode incluir dicarbonato de di-terc-butildicarbonato (ver, por exemplo, Incyte Corporation US2015/175604). Bases apropriadas podem incluir a hexametildissilazida de lítio. Solventes adequados podem incluir THF. Os compostos de Fórmula J estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0077] Um composto da Fórmula H pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula K através de uma reação de redução, opcionalmente na presença de um catalisador adequado e/ou na presença de um agente redutor num solvente adequado. Catalisadores adequados incluem paládio sobre carvão (ver, por exemplo, Z. Gao et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 6269), níquel de Raney (ver, por exemplo, Millenium Pharmaceuticals Ltd WO2010/065134). Agentes redutores adequados incluem gás de hidrogênio, Fe/HCl (ver por exemplo A. Gangee et al J. Med. Chem. (1998) 4533), SnCl2 (ver por exemplo Pharmacia e Upjohn Company WO2004/099201).Solventes adequados incluem etanol, metanol, acetato de etila ou água.
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[0078] Em uma abordagem alternativa, um composto da Fórmula H pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula L através de um rearranjo de Curtius, usando um reagente adequado em um solvente adequado. Reagentes adequados incluem DPPA (ver por exemplo Takeda Pharmaceutical Company Ltd WO2008/156757) e solvents adequados incluem DMF ou tolueno.
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[0079] Um composto de Fórmula K pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula M (onde Y1 é um halogênio adequado, tal como Cl, Br ou I ou pseudo-halogênio adequado, tal como OTf) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula N (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2 ou —SnR3) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Catalisadores adequados podem incluir Pd(PPh3)4 (ver por exemplo A.P. Johnson et al, ACS Med. Chem. Lett. (2011) 729) ou [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) (ver, por exemplo, Laboratorios Almirall, WO2009/021696). Bases adequadas podem incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 ou CsF. Solventes adequados podem incluir éter de dimetila de etilenoglicol, acetonitrila, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e/ou água. Os compostos de Fórmula M e de Fórmula N estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0080] Um composto da Fórmula L pode ser preparado a partir de um composto da Fórmula O (onde Rx é C1-6alquila) através de uma reação de hidrólise na presença de um reagente adequado em um solvente adequado. Reagentes adequados incluem NaOH (ver por exemplo F. Giordanetto et al Bioorg. Med. Chem. Lett (2014), 2963), LiOH (ver por exemplo AstraZeneca AB, WO2006/073361) ou KOH (ver por exemplo Kowa Co. Ltd EP1627875). Solventes adequados incluem H2O, THF, MeOH ou EtOH ou suas misturas.
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[0081] Em uma abordagem alternativa, um composto de Fórmula L pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula P (onde Y1 é um halogênio adequado, tal como Cl ou Br) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula N (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2 ou —SnR3) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Catalisadores adequados podem incluir Pd(PPh3)4 (ver, por exemplo, Pfizer Limited WO2009/153720) ou [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalio(II) (ver, por exemplo, AstraZeneca AB, WO2009/075160). Bases adequadas podem incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 ou CsF. Solventes adequados podem incluir éter de dimetila de etilenoglicol, acetonitrila, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e/ou água. Os compostos de Fórmula E estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0082] Um composto de Fórmula O pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula Q (onde Y1 é um halogênio adequado, tal como Cl ou Br) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula N (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2 ou -SnR3) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Catalisadores adequados podem incluir Pd(PPh3)4 (ver, por exemplo, Pfizer Limited WO2009/153720) ou [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalio(II) (ver, por exemplo, Cytokinetics Incorporated WO2008/016643). Bases adequadas podem incluir K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 ou CsF.Solventes adequados podem incluir éter de dimetila de etilenoglicol, acetonitrila, DMF, etanol, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e/ou água. Os compostos de Fórmula E estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0083] Um composto de Fórmula Q (onde Y1 é um halogênio adequado, tal como Br ou Cl) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula R através de uma reação de halogenação utilizando um reagente adequado, opcionalmente num solvente adequado. Reagentes adequados podem incluir POCl3 (ver por exemplo Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US2011/152273). Solventes adequados podem incluir DCM ou DCE.
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[0084] Um composto da Fórmula R pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula S através de uma reação de oxidação, usando um reagente oxidante adequado em um solvente adequado. Oxidantes adequados podem incluir ácido 3- cloroperbenzoico (ver, por exemplo, Trius Therapeutics Inc. US2012/023875) ou complexo de peróxido de hidrogênio ureico/anidrido trifluoroacético (ver Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US2011/152273). Solventes adequados incluem DCM ou acetonitrila. Os compostos de Fórmula Q estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0085] Em uma abordagem ainda mais alternativa, um composto de Fórmula O pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula AF através de uma redução utilizando um agente redutor adequado opcionalmente num solvente adequado. Agentes redutores adequados incluem cloreto de índio/amônio (ver por exemplo J.S. Yadav et al Tet. Lett (2000), 2663) ou cloreto de zinco/amônio. Solventes adequados podem incluir MeOH, THF ou água ou suas combinações.
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[0086] Um composto de Fórmula AF pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula R através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula AH (onde Y3 é um halogênio adequado, tal como Cl, Br ou I ou pseudo- halogênio adequado, tal como OTf) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Catalisadores adequados incluem Pd(OAc)2/tetrafluoroboronato de tri(terc- butil)fosfônio (ver, por exemplo, F. Glorius et al. JACS (2013)12204). Uma base adequada é K2CO3. Um solvente adequado é tolueno. Os compostos de Fórmula AH estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0087] Numa abordagem ainda mais alternativa, compostos de Fórmula O podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula AI por reação com compostos de Fórmula AJ na presença de acetato de amônio (ver por exemplo F. Hoffmann-La Roche WO2008/034579). Os compostos de Fórmula AJ estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0088] Os compostos de fórmula AI podem ser preparados a partir de compostos de fórmula AK por reação com dimetilacetal de dimetilformamida (ver por exemplo F. Hoffmann-La Roche WO2008/034579). Os compostos de Fórmula AK estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0089] Em uma abordagem alternativa, um composto de Fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula W (onde Y1 é um halogênio adequado, tal como Cl, Br ou I ou um pseudo-halogênio adequado, tal como OTf) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula N (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2 ou —SnR3) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Catalisadores adequados podem incluir Pd(PPh3)4 (ver por exemplo Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776 ou S.M. Bromidge et al J. Med. Chem. (2000) 1123), Pd2Cl2(PPh3)2 (ver por exemplo Abbott Laboratories US2012245124), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) (ver por exemplo Dow Agro Sciences US2013005574). Base adequadas podem incluir K2CO3 ou CsF. Solventes adequados podem incluir éter de dimetila de etilenoglicol, acetonitrila, DMF, etanol, 1,4-dioxano e/ou água. Os compostos de Fórmula N estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0090] Um composto de Fórmula W pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula X (onde Y2 é um halogênio adequado, tal como Br ou I) através de uma reação com um composto de Fórmula Y, opcionalmente na presença de um catalisador adequado ou opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Sistemas de catalisador/ligante adequados incluem Pd2dba3/BINAP (ver por exemplo Y-Q. Long et al Org. and Biomol. Chem. (2012) 1239). Base adequadas incluem NaOtBu. Solventes adequados incluem tolueno ou tetra-hidrofurano. Os compostos de Fórmula Y e de Fórmula X estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0091] Em uma bordagem alternativa, um composto de Fórmula Id (um composto de Fórmula I em que R4 não é hidrogênio) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula Ic (um composto de Fórmula I em que R4 é hidrogênio) através de uma reação de alquilação com um composto de Fórmula Z na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Bases adequadas podem incluir hidreto de sódio (ver, por exemplo, Smithkline Beecham Corporation WO2007/019098) ou hexametildisilazida de sódio (ver, por exemplo, Gilead Sciences Inc. US2010/022508). Solventes adequados podem incluir THF e/ou DMF. Os compostos de Fórmula Z estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
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[0092] Um composto de Fórmula Ic pode ser preparado de um composto de Fórmula H através da reação de acilação com um composto de Fórmula AA (onde LG é um grupo lábil adequado, tal como Cl), opcionalmente na presença de uma base adequada e em um solvente adequado. Bases adequadas podem incluir NaOH (ver, por exemplo, Array Biopharma Inc. WO2014/078408) ou piridina (ver, por exemplo, Incyte Corporation US2014/200216). Solventes adequados podem incluir THF, EtOAc e/ou água. Os compostos de Fórmula AA estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0039
[0093] Em uma abordagem alternativa, um composto de Fórmula Iba (um composto de Fórmula Ib, onde R9 é hidrogênio) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula F através de reação com um composto de Fórmula AF, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Bases adequadas podem incluir trietilamina ou piridina. Solventes adequados podem incluem diclorometano, tolueno ou tetra-hidrofurano. Os compostos de Fórmula AF estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0040
[0094] Em uma abordagem alternativa, um composto de Fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula AC (onde Y2 é um halogênio adequado, tal como Cl, Br ou I ou um pseudo-halogênio adequado, tal como OTf) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula Y na presença de um catalisador/ligante adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Combinações de catalisador/ligante adequadas podem incluir tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio/9,9-dimetil- 4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XantPhos) (ver, por exemplo, F. Hoffmann-La Roche WO2011/154327), Pd(OAc)2/2-(diciclo- hexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila (ver, por exemplo, D. Zou et al Tet. Lett. (2010) 4445) ou iodeto de cobre(I)/1,2-diaminociclo-hexano (ver, por exemplo, Novartis AG WO2015/059668). Bases adequadas incluem Cs2CO3 ou K3PO4. Solventes apropriados incluem o 1,4-dioxano. Os compostos de Fórmula Y e de Fórmula AC estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0041
[0095] Um composto de Fórmula AC pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula Ad (onde Y1 é um halogênio adequado, tal como Cl ou Br) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula N (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2 ou -SnR3) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Catalisadores adequados podem incluir Pd(PPh3)4 (ver por exemplo Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776), Pd2Cl2(PPh3)2 (ver por exemplo Abbott Laboratories US2012245124) ou [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) (ver por exemplo Dow Agro Sciences US2013005574). Base adequadas podem incluir K2CO3 ou CsF. Solventes adequados podem incluir éter de dimetila de etilenoglicol, acetonitrila, DMF, etanol, 1,4-dioxano e/ou água. Os compostos de Fórmula AD e de Fórmula N estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0042
[0096] Em uma abordagem alternativa, um composto de Fórmula AC pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula AF (onde Y4 é um halogênio adequado, tal como Cl) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula AG (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, XantPhos paladaciclo de 4a geração), opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Bases adequadas podem incluir K2CO3. Solventes adequados podem incluir combinações de etanol, tolueno e/ou água. Os compostos de Fórmula AG estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0043
[0097] Um composto de Fórmula AF (onde Y4 é um halogênio adequado, tal como Cl) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula AH através de uma reação de halogenação utilizando um reagente adequado, opcionalmente num solvente adequado. Reagentes adequados podem incluir POCl3.
Figure img0044
[0098] Um composto de Fórmula AH pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula AI (onde Y1 e Y2 são halogênios adequados, tal como Cl) através de uma reação de acoplamento cruzado com um composto de Fórmula N (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, XantPhos paladaciclo de 4a geração), opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Bases adequadas podem incluir K2CO3. Solventes adequados podem incluir combinações de etanol, tolueno e/ou água. Os compostos de Fórmula AI e de Fórmula N estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0045
[0099] Em uma abordagem alternativa, um composto de Fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula AE (em que Y1 é um halogênio adequado, tal como Cl, Br ou I ou um pseudo-halogênio adequado, tal como OTf) através de uma reação de acoplamento cruzado com um compost de Fórmula N (onde Q é um grupo de acoplamento adequado, tal como -B(OH)2 ou -B(OR)2 ou —SnR3) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Catalisadores adequados podem incluir Pd(PPh3)4 (ver por exemplo Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO2011087776 ou S.M. Bromidge et al J. Med. Chem. (2000) 1123), Pd2Cl2(PPh3)2 (ver por exemplo Abbott Laboratories US2012245124), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) (ver por exemplo Dow Agro Sciences US2013005574). Base adequadas podem incluir K2CO3 ou CsF. Solventes adequados podem incluir éter de dimetila de etilenoglicol, acetonitrila, DMF, etanol, 1,4-dioxano e/ou água. Os compostos de Fórmula N estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0046
[0100] Um composto de Fórmula AE pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula AD (onde Y2 é um halogênio adequado, tal como Br ou I) através de uma reação com um composto de Fórmula Y, opcionalmente na presença de um catalisador/ligante adequado ou, opcionalmente, na presença de uma base adequada e num solvente adequado. Combinações de catalisador/ligante adequadas podem incluir tris- (dibenzilidenoacetona)dipaládio/9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (XantPhos) (ver, por exemplo, F. Hoffmann-La Roche WO2011/154327), Pd(OAc)2/2-(diciclo- hexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila (ver, por exemplo, D. Zou et al Tet. Lett. (2010) 4445) ou iodeto de cobre(l)/1,2-diaminociclo-hexano (ver, por exemplo, Novartis AG WO2015/059668). Bases adequadas incluem Cs2CO3 ou K3PO4. Solventes apropriados incluem o 1,4-dioxano. Os compostos de Fórmula Y e de Fórmula AD estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na literatura.
Figure img0047
[0101] Um composto de Fórmula Ie (um composto de Fórmula I onde R4 e R10 em conjunto com os átomos de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado de O, N ou S) pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula If (um composto de Fórmula I onde R4 e R10 = H) através de uma reação de ciclização usando um reagente adequado, por exemplo formaldeído (ver por exemplo a Nissan Chemical Industries US2012/029187).
[0102] Os compostos da Fórmula (I) como descritos aqui podem ser usados como herbicidas por si próprios, mas são geralmente formulados em composições herbicidas usando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e agentes tensoativos (SFAs). Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição herbicida compreendendo um composto herbicida como descrito aqui e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A composição pode estar na forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora também possam ser preparadas composições prontas-para-uso. A diluição final é usualmente preparada com água, mas pode ser preparada ao invés de, ou adicionalmente a, água, com, por exemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.
[0103] Tais composições herbicidas compreendem geralmente de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de compostos da Fórmula (I) e de 1 a 99,9% em peso de um adjuvante de formulação, que inclui preferencialmente de 0 a 25% em peso de uma substância tensoativa.
[0104] As composições podem ser escolhidas de um número de tipos de formulação, muitos dos quais são conhecidos do “Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products”, 5a Edição, 1999. Estes incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsificáveis (EC), concentrados dispersíveis (DC), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados em suspensão (SC), aerossóis, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. O tipo de formulação escolhido dependerá em qualquer caso do propósito particular pretendido e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da Fórmula (I).
[0105] Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, diatomito, giz, terras diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros transportadores sólidos orgânicos e inorgânicos) e trituração mecânica da mistura até um pó fino.
[0106] Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes dispersantes, ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é então triturada em um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).
[0107] Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes ou transportadores sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é então triturada em um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG).
[0108] Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação de uma mistura de um composto da Fórmula (I) e um ou mais diluentes ou transportadores sólidos em pó, ou a partir de grânulos vazios pré-formados por absorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material granular poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgita, terra de Fuller, diatomito, terras diatomáceas ou espigas de milho trituradas), ou por adsorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem se necessário. Agentes que são comummente usados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (tais como acetatos de polivinila, álcoois de polivinila, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais outros aditivos podem ser também incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente molhante ou agente dispersante).
[0109] Os Concentrados Dispersíveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter de glicol. Estas soluções podem conter um agente com superfície ativa (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização em um tanque de pulverização).
[0110] Os concentrados emulsificáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos referidos agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tais como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona) e álcoois (tais como álcool de benzila, álcool de furfurila ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos graxos (tais como dimetilamida de C8-C10ácido graxo) e hidrocarbonetos clorados. Um produto de EC pode emulsificar espontaneamente após adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por pulverização através de equipamento apropriado.
[0111] A preparação de uma EW envolve obtenção de um composto da Fórmula (I) como um líquido (se não for um líquido à temperatura ambiente pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70 oC) ou em solução (por sua dissolução em um solvente apropriado) e depois emulsificação do líquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob elevado cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que tenham uma baixa solubilidade em água.
[0112] As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir espontaneamente uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto da Fórmula (I) está presente inicialmente na água ou na combinação solvente/SFA. Solventes adequados para uso em MEs incluem aqueles aqui anteriormente descritos para uso em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água-em-óleo (qual o sistema que está presente pode ser determinado por medições de condutividade) e pode ser adequada para mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
[0113] Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da Fórmula (I). Os SCs podem ser preparados por moagem em moinho de bolas ou esférulas do composto sólido da Fórmula (I) em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Podem ser incluídos na composição um ou mais agentes molhantes e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa à qual as partículas sedimentam. Alternativamente, um composto da Fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado à água contendo os agentes anteriormente descritos, para produzir o produto final desejado.
[0114] As formulações de aerossóis compreendem um composto da Fórmula (I) e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano). Um composto da Fórmula (I) pode ser também dissolvido ou disperso em um meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível com água, tal como n-propanol) para proporcionar composições para uso em bombas de pulverização manuais, não pressurizadas.
[0115] As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações EW, mas com uma etapa adicional de polimerização tal que seja obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, na qual cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da Fórmula (I) e, opcionalmente, um transportador ou diluente para o mesmo. O invólucro polimérico pode ser produzido por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar liberação controlada do composto da Fórmula (I) e podem ser usadas para tratamento de sementes. Um composto da Fórmula (I) pode ser também formulado em uma matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma liberação lenta, controlada do composto.
[0116] A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo por melhoria do umedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto da Fórmula (I). Tais aditivos incluem agentes tensoativos (SFAs), aditivos de pulverização baseados em óleos, por exemplo certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como óleo de soja e colza), e combinações destes com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da Fórmula (I)).
[0117] Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser SFAs do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não iônico.
[0118] SFAs adequados do tipo catiônico incluem compostos de amônio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetilamônio), imidazolinas e sais de aminas.
[0119] SFAs aniônicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo lauril sulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de di- isopropil- e tri-isopropilnaftalenossulfonatos de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo lauret- 3-sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo lauret- 3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo a reação entre álcool de laurila e ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, parafina ou olefina sulfonatos, tauratos e lignossulfonatos.
[0120] SFAs adequados do tipo anfotérico incluem betaínas, propionatos e glicinatos.
[0121] SFAs adequados do tipo não iônico incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas, com álcoois graxos (tais como álcool de oleíla ou álcool de cetila) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros de bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol e ácido graxo); óxidos de aminas (por exemplo, óxido de laurildimetilamina), e lecitinas.
[0122] Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofílicos (tais como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansíveis (tais como bentonita ou atapulgita).
[0123] As composições herbicidas como descritas aqui podem compreender adicionalmente, pelo menos, um pesticida adicional. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem ser também usados em combinação com outros herbicidas ou reguladores do crescimento de plantas. Em uma modalidade preferencial, o pesticida adicional é um herbicida e/ou fitoprotetor de herbicida. Exemplos de tais misturas são, nas quais “I” representa um composto da Fórmula (I), I + acetoclor, I + acifluorfena, I + acifluorfen-sódio, I + aclonifena, I + acroleína, I + alaclor, I + aloxidim, I + ametrina, I + amicarbazona, I + amidossulfurona, I + aminopiralide, I + amitrol, I + anilofos, I + asulam, I + atrazina, I + azafenidina, I + azimsulfurona, I + BCPC, I + beflubutamida, I + benazolina, I + bencarbazona, I + benfluralina, I + benfuresato, I + bensulfurona, I + bensulfuron-metila, I + bensulida, I + bentazona, I + benzfendizona, I + benzobiciclona, I + benzofenap, I + biciclopirona, I + bifenox, I + bilanafos, I + bispiribac, I + bispiribac-sódio, I + bórax, I + bromacil, I + bromobutida, I + bromoxinila, I + butaclor, I + butamifos, I + butralina, I + butroxidim, I + butilato, I + ácido cacodílico, I + clorato de cálcio, I + cafenstrol, I + carbetamida, I + carfentrazona, I + carfentrazona-etila, I + clorflurenol, I + clorflurenol-metila, I + cloridazon, I + clorimuron, I + clorimuron-etila, I + ácido cloroacético, I + clorotolurona, I + clorprofam, I + clorsulfurona, I + clortal, I + clortal-dimetila, I + cinidon-etila, I + cinmetilina, I + cinossulfurona, I + cisanilida, I + cletodim, I + clodinafop, I + clodinafop-propargila, I + clomazona, I + clomeprop, I + clopiralide, I + cloransulam, I + cloransulam-metila, I + cianazina, I + cicloato, I + ciclossulfamurona, I + cicloxidim, I + cihalofop, I + cihalofop-butila, I + 2,4-D, I + daimuron, I + dalapon, I + dazomete, I + 2,4-DB, I + I + desmedifam, I + dicamba, I + diclobenila, I + diclorprop, I + diclorprop-P, I + diclofop, I + diclofop-metila, I + diclossulam, I + difenzoquate, I + metilsulfato de difenzoquate, I + diflufenicano, I + diflufenzopir, I + dimefurona, I + dimepiperato, I + dimetaclor, I + dimetametrina, I + dimetenamida, I + dimetenamida-P, I + dimetipina, I + ácido dimetilarsínico, I + dinitramina, I + dinoterb, I + difenamida, I + dipropetrina, I + diquate, I + dibrometo de diquate, I + ditiopir, I + diuron, I + endotal, I + EPTC, I + esprocarbe, I + etalfluralina, I + etametsulfuron, I + etametsulfuron- metila, I + etefona, I + etofumesato, I + etoxifena, I + etoxissulfurona, I + etobenzanide, I + fenoxaprop-P, I + fenoxaprop-P-etila, I + fentrazamida, I + sulfato ferroso, I + flamprop-M, I + flazassulfurona, I + florasulam, I + fluazifop, I + fluazifop-butila, I + fluazifop-P, I + fluazifop-P-butila, I + fluazolato, I + flucarbazona, I + flucarbazona-sódio, I + flucetossulfuron, I + flucloralina, I + flufenacete, I + flufenpir, I + flufenpir-etila, I + flumetralina, I + flumetsulam, I + flumiclorac, I + flumiclorac-pentila, I + flumioxazina, I + flumipropina, I + fluometuron, I + fluoroglicofen, I + fluoroglicofen-etila, I + fluoxaprop, I + flupoxam, I + flupropacil, I + flupropanato, I + flupirsulfuron, I + flupirsulfuron-metil- sódio, I + flurenol, I + fluridona, I + flurocloridona, I + fluroxipir, I + flurtamona, I + flutiacete, I + flutiacete- metila, I + fomesafen, I + foramsulfuron, I + fosamina, I + glufosinato, I + glufosinato-amônio, I + glifosato, I + halauxifen, I + halossulfuron, I + halossulfuron-metila, I + haloxifop, I + haloxifop-P, I + hexazinona, I + imazametabenz, I + imazametabenz-metila, I + imazamox, I + imazapic, I + imazapir, I + imazaquina, I + imazetapir, I + imazossulfuron, I + indanofan, I + indaziflam, I + iodometano, I + iodossulfuron, I + iodossulfuron-metil-sódio, I + ioxinil, I + isoproturon, I + isouron, I + isoxaben, I + isoxaclortol, I + isoxaflutol, I + isoxapirifop, I + carbutilato, I + lactofen, I + lenacil, I + linuron, I + mecoprop, I + mecoprop-P, I + mefenacete, I + mefluidida, I + mesossulfuron, I + mesossulfuron-metila, I + mesotriona, I + metam, I + metamifop, I + metamitron, I + metazaclor, I + metabenztiazuron, I + metazol, I + ácido metilarsônico, I + metildimron, I + isotiocianato de metila, I + metolaclor, I + S-metolaclor, I + metosulam, I + metoxuron, I + metribuzina, I + metsulfuron, I + metsulfuron-metila, I + molinato, I + monolinuron, I + naproanilida, I + napropamida, I + naptalam, I + neburon, I + nicossulfuron, I + glifosato de n-metila, I + ácido nonanoico, I + norflurazon, I + ácido oleico (ácidos graxos), I + orbencarbe, I + ortossulfamuron, I + orizalina, I + oxadiargil, I + oxadiazon, I + oxassulfurona, I + oxaziclomefona, I + oxifluorfen, I + paraquate, I + dicloreto de paraquate, I + pebulato, I + pendimetalina, I + penoxsulam, I + pentaclorofenol, I + pentanoclor, I + pentoxazona, I + petoxamida, I + fenmedifam, I + picloram, I + picolinafen, I + pinoxaden, I + piperofos, I + pretilaclor, I + primissulfuron, I + primissulfuron-metila, I + prodiamina, I + profoxidim, I + prohexadiona-cálcio, I + prometon, I + prometrina, I + propaclor, I + propanil, I + propaquizafop, I + propazina, I + profam, I + propisoclor, I + propoxicarbazona, I + propoxicarbazona-sódio, I + propizamida, I + prossulfocarbe, I + prossulfuron, I + piraclonil, I + piraflufen, I + piraflufen-etila, I + pirassulfotol, I + pirazolinato, I + pirazossulfuron, I + pirazossulfuron-etila, I + pirazoxifen, I + piribenzoxim, I + piributicarbe, I + piridafol, I + piridato, I + piriftalide, I + piriminobac, I + piriminobac-metila, I + pirimissulfan, I + piritiobac, I + piritiobac-sódio, I + piroxassulfona, I + piroxsulam, I + quinclorac, I + quinmerac, I + quinoclamina, I + quizalofop, I + quizalofop-P, I + rimsulfuron, I + saflufenacil, I + setoxidim, I + siduron, I + simazina, I + simetrina, I + clorato de sódio, I + sulcotriona, I + sulfentrazona, I + sulfometuron, I + sulfometuron-metila, I + sulfosato, I + sulfossulfuron, I + ácido sulfúrico, I + tebutiuron, I + tefuriltriona, I + tembotriona, I + tepraloxidim, I + terbacil, I + terbumeton, I + terbutilazina, I + terbutrina, I + tenilclor, I + tiazopir, I + tifensulfuron, I + tiencarbazona, I + tifensulfuron-metila, I + tiobencarbe, I + topramezona, I + tralcoxidim, I + tri- alato, I + triassulfuron, I + triaziflam, I + tribenuron, I + tribenuron-metila, I + triclopir, I + trietazina, I + trifloxissulfuron, I + trifloxissulfuron-sódio, I + trifluralina, I + triflussulfuron, I + triflussulfuron- metila, I + tri-hidroxitriazina, I + trinexapac-etila, I + tritossulfuron, I + éster de etila do ácido [3-[2-cloro-4- fluoro-5-(1-metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidropirimidin-3-il)fenóxi]-2-piridilóxi]acético (RN de CAS 353292-31-6). Os compostos da fórmula (I) e/ou composições da presente invenção podem ser também combinados com compostos herbicidas divulgados em WO06/024820 e/ou WO07/096576.
[0124] Os parceiros de mistura do composto da Fórmula (I) podem estar também na forma de ésteres ou sais, como mencionado, por exemplo, em The Pesticide Manual, Décima Sexta Edição, British Crop Protection Council, 2012.
[0125] O composto da Fórmula (I) pode ser também usado em misturas com outros agroquímicos tais como fungicidas, nematicidas ou inseticidas, exemplos dos quais são apresentados em The Pesticide Manual (supra).
[0126] A razão de mistura do composto da Fórmula (I) em relação ao parceiro de mistura é preferencialmente de 1: 100 a 1000:1.
[0127] As misturas podem ser vantajosamente usadas nas formulações acima mencionadas (caso em que o “ingrediente ativo” se refere à respectiva mistura do composto da Fórmula I com o parceiro de mistura).
[0128] Os compostos da Fórmula (I) como descritos aqui podem ser também usados em combinação com um ou mais fitoprotetores. Da mesma forma, as misturas de um composto da Fórmula (I) como descrito aqui com um ou mais herbicidas adicionais podem ser também usadas em combinação com um ou mais fitoprotetores. Os fitoprotetores podem ser AD 67 (MON 4660), benoxacor, cloquintocete-mexila, ciprossulfamida (RN de CAS 221667-31-8), diclormide, fenclorazol-etila, fenclorim, fluxofenim, furilazol e o correspondente isômero R, isoxadifeno-etila, mefenpir-dietila, oxabetrinil, N- isopropil-4-(2-metóxi-benzoílsulfamoíl)-benzamida (RN de CAS 221668-34-4). Outras possibilidades incluem compostos fitoprotetores divulgados em, por exemplo, EP0365484, por exemplo, N-(2-metoxibenzoíl)-4- [(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida. Misturas de um composto da Fórmula I com ciprossulfamida, isoxadifeno- etila, cloquintocete-mexila e/ou N-(2-metoxibenzoíl)-4- [(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida são particularmente preferidas.
[0129] Os fitoprotetores do composto da Fórmula (I) podem estar também na forma de ésteres ou sais, como mencionado, por exemplo, em The Pesticide Manual (supra). A referência ao cloquintocete-mexila se aplica também a um seu sal de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, amônio, amônio quaternário, sulfônio ou fosfônio como divulgado em WO 02/34048, e a referência ao fenclorazol- etila se aplica também ao fenclorazol, etc.
[0130] Preferencialmente, a razão de mistura do composto da Fórmula (I) em relação ao fitoprotetor é de 100:1 a 1:10, especialmente de 20:1 a 1:1.
[0131] As misturas podem ser vantajosamente usadas nas formulações acima mencionadas (caso em que o “ingrediente ativo” se refere à respectiva mistura do composto da Fórmula (I) com o fitoprotetor).
[0132] Como descrito acima, os compostos da fórmula (I) e/ou composições compreendendo tais compostos podem ser usados em métodos de controle do crescimento de plantas indesejadas, e em particular no controle do crescimento de plantas indesejadas em culturas de plantas úteis. Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente um método de controle seletivo de plantas daninhas em um lócus compreendendo plantas de cultura e plantas daninhas, em que o método compreende aplicação ao lócus de uma quantidade de controle de plantas daninhas de um composto da fórmula (I), ou uma composição como descrito aqui. “Controle” significa morte, redução ou retardamento do crescimento ou prevenção ou redução da germinação. Geralmente, as plantas a serem controladas são plantas indesejadas (plantas daninhas). “Lócus” significa a área na qual as plantas estão crescendo ou irão crescer.
[0133] As taxas de aplicação dos compostos da Fórmula (I) podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação (pré- ou pós-emergência; tratamento de sementes; aplicação no sulco da semente; nenhuma aplicação de lavra, etc.), da planta de cultura, da(s) planta(s) daninha(s) a ser(em) controlada(s), das condições climáticas prevalecentes, e de outros fatores controlados pelo método de aplicação, do momento de aplicação e da cultura alvo. Os compostos da Fórmula I de acordo com a invenção são, geralmente, aplicados a uma taxa de 10 a 2000 g/ha, especialmente de 50 a 1000 g/ha.
[0134] A aplicação é, geralmente, feita por pulverização da composição, tipicamente por pulverizador montado em um trator para áreas grandes, mas outros métodos tais como polvilhamento (para pós), irrigação ou encharcamento podem ser também usados.
[0135] Plantas úteis nas quais a composição de acordo com a invenção pode ser usada incluem culturas tais como cereais, por exemplo cevada e trigo, algodão, colza, girassol, maís, arroz, soja, beterraba-sacarina, cana-de-açúcar e gramado.
[0136] As plantas de cultura podem também incluir árvores,tais como árvores de frutos, palmeiras, coqueiros ou outros frutos secos. Estão também incluídas videiras tais como uvas, arbustos de frutos, plantas de frutos e vegetais.
[0137] As culturas são para ser entendidas como incluindo também aquelas culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (por exemplo, inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCase e HPPD) por métodos convencionais de melhoramento ou por engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por métodos convencionais de melhoramento é colza de verão Clearfield® (canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem, por exemplo, variedades de milho resistentes ao glifosato e glufosinato, disponíveis comercialmente sob as designações comerciais RoundupReady® e LibertyLink®, bem como aquelas em que a planta de cultura foi manipulada para sobre-expressar a solanasiltransferase homogeneizada, como ensinado, por exemplo, em WO2010/029311.
[0138] Também deve ser entendido que culturas são aquelas que foram tornadas resistentes a insetos nocivos por métodos de engenharia genética, por exemplo, milho Bt (resistente à broca do milho europeia), algodão Bt (resistente ao bicudo- do-algodoeiro) e também batatas Bt (resistentes ao besouro do Colorado). Exemplos de milho Bt são os híbridos de milho Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é naturalmente formada por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Exemplos de toxinas, ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas, são descritos em EP-A- 451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Exemplos de plantas transgênicas compreendendo um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut® (maís), Yield Gard® (maís), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. As culturas de plantas ou seu material de sementes podem ser resistentes a herbicidas e, ao mesmo tempo, resistentes a alimentação por insetos (eventos transgênicos “empilhados”). Por exemplo, as sementes podem ter a capacidade de expressar uma proteína Cry3 inseticida enquanto são ao mesmo tempo tolerantes ao glifosato.
[0139] As culturas são também para ser entendidas como incluindo aquelas obtidas por métodos convencionais de melhoramento ou engenharia genética e contêm os chamados traços de produção (por exemplo, estabilidade no armazenamento melhorada, valor nutricional mais elevado e sabor melhorado).
[0140] Outras plantas úteis incluem grama, por exemplo em campos de golfe, gramados, parques e margens das estradas, ou cultivada comercialmente para gramados, e plantas ornamentais tais como flores ou arbustos.
[0141] As composições podem ser usadas para controlar plantas indesejadas (coletivamente, “plantas daninhas”). As plantas daninhas a serem controladas incluem espécies de monocotiledôneas (por exemplo, gramíneas), por exemplo: Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria e Sorghum; e espécies de dicotiledóneas, por exemplo: Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola e Xanthium. As plantas daninhas podem também incluir plantas que podem ser consideradas plantas de cultura, mas que estão crescendo fora de uma área de cultura (“fugitivas”), ou que crescem a partir de sementes deixadas de um plantio prévio de uma cultura diferente (“voluntárias”). Tais voluntárias ou fugitivas podem ser tolerantes a certos outros herbicidas.
[0142] Preferencialmente, as plantas daninhas a serem controladas e/ou inibidas pelo crescimento incluem plantas daninhas monocotiledôneas, mais preferencialmente plantas daninhas gramíneas monocotiledôneas, em particular aquelas do seguinte gênero: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus (um gênero de junças), Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Fimbristylis (um gênero de junças), Juncus (um gênero de junco), Leptochloa, Lolium, Monochoria, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus (um gênero de junças), Setaria e/ou Sorghum, e/ou plantas daninhas de milho voluntário (maís voluntário); em particular: Alopecurus myosuroides (ALOMY, nome português “rabo-de-raposa”), Apera spica-venti, Avena fatua (AVEFA, nome português “aveia selvagem”), Avena ludoviciana, Avena sterilis, Avena sativa (nome português “aveia” (voluntário)), Brachiaria decumbens, Brachiaria plantaginea, Brachiaria platyphylla (BRAPP), Bromus tectorum, Digitaria horizontalis, Digitaria insularis, Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa crus-galli (nome português “pé-de-galinha comum”, ECHCG), Echinochloa oryzoides, Echinochloa colona ou colonum, Eleusine indica, Eriochloa villosa (nome inglês “woolly cupgrass”), Leptochloa chinensis, Leptochloa panicoides, Lolium perenne (LOLPE, nome português “azevém perene”), Lolium multiflorum (LOLMU, nome português “azevém-italiano”), Lolium persicum (nome português “joio persa”), Lolium rigidum, Panicum dichotomiflorum (PANDI), Panicum miliaceum (nome português “milho-miúdo selvagem”), Phalaris minor, Phalaris paradoxa, Poa annua (POAAN, nome português “cabelo- de-cão”), Scirpus maritimus, Scirpus juncoides, Setaria viridis (SETVI, nome português “milhã-verde”), Setaria faberi (SETFA, nome português “milhã-gigante”), Setaria glauca, Setaria lutescens (nome português “milhã-amarelada”), Sorghum bicolor, e/ou Sorghum halepense (nome português “sorgo-de-alepo”), e/ou Sorghum vulgare; e/ou plantas daninhas de milho voluntário (maís voluntário).
[0143] Em uma modalidade, as plantas daninhas gramíneas monocotiledôneas a serem controladas compreendem plantas daninhas do gênero: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena,Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria e/ou Sorghum, e/ou plantas daninhas de milho voluntário (maís voluntário); em particular: Ervas daninhas do gênero Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria, e/ou Sorghum, e/ou plantas daninhas de milho voluntário (maís voluntário).
[0144] Em uma modalidade adicional, as plantas daninhas gramíneas monocotiledôneas são plantas daninhas gramíneas de “estação quente” (clima quente); em cujo caso compreendem preferencialmente (por exemplo, são): plantas daninhas do gênero Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Rottboellia, Setaria e/ou Sorghum, e/ou plantas daninhas de milho voluntário (maís voluntário). Mais preferencialmente, as ervas daninhas gramíneas monocotiledôneas, por exemplo, a serem controladas e/ou inibidas em seu crescimento, são ervas daninhas gramíneas de “estação quente” (clima quente) compreendendo (por exemplo, sendo): ervas daninhas do gênero Brachiaria, Cenchrus,Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Panicum, Setaria e/ou Sorghum e/ou ervas daninhas de milho voluntário (maís voluntário).
[0145] Noutra modalidade particular, as ervas daninhas gramíneas monocotiledôneas são ervas daninhas gramíneas "de estação fria" (clima frio); caso em que tipicamente compreendem ervas daninhas do gênero Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Bromus, Lolium e/ou Poa.
[0146] Vários aspectos e modalidades da presente invenção serão agora ilustrados em mais detalhe a título de exemplo. Será apreciado que podem ser feitas modificações em detalhes sem se afastar do escopo da invenção.
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO
[0147] Os peritos na técnica apreciarão que, dependendo da natureza dos substituintes,X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rl, n, p e q, os compostos de Fórmula I podem existir em diferentes formas rotaméricas interconvertíveis como descrito em, por exemplo, S.A. Richards e J.C. Hollerton, Essential Practical NMR for Organic Chemistry, John Wiley and sons (2010). Para maior clareza, apenas os dados espectroscópicos para a forma rotamerica principal são citados.
MÉTODOS GERAIS
[0148] [Pd(IPr*)(cin)Cl] refere-se ao catalisador abaixo - ver Chem. Eur. J. 2012, 18, 4517
Figure img0048
[0149] XantPhos paladaciclo de 4a geração refere-se ao catalisador abaixo - ver Org. Lett. 2014, 16, 4296 e WO13184198.
Figure img0049
[0150] JackiePhos Pd G3 refere-se ao catalisador abaixo - ver J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16720.
Figure img0050
[0151] BrettPhos Pd G3 refere-se ao catalisador abaixo —ver Org. Lett., 2014, 16, 3844.
Figure img0051
tBuBrettPhos Pd G3 refere-se ao catalisador abaixo — ver Org. Lett., 2013, 15, 1394
Figure img0052
EXEMPLO P1: SÍNTESE DE N-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL)-2- (TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO B30)
Figure img0053
passo 1: síntese 3-carboxilato de etila de 1-óxido-2-(trifluorometil)piridín-1-io- etila
Figure img0054
[0152] A uma suspensão agitada de composto de adição de peróxido de hidrogênio-ureia acabado de moer (0,099 g, 1,05 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C adicionou-se 2-(trifluorometil)piridina-3-carboxilato de etila (0,1 g, 0,46 mmol) seguido por adição lenta (cerca de 5 minutos) de uma solução de anidrido trifluoroacético (0,13 mL, 0,91 mmol) em DCM (5 mL). Se permitiu que a reação aquecesse até à temperatura ambiente e deixada a agitar durante a noite. A reação foi lavada com solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (5 mL) e solução aquosa de metabissulfito de sódio 2 M (2 x 10 mL) e o solvente foi removido sob vácuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna flash em gel de sílica, utilizando um gradiente de EtOAc/iso- hexano como eluente para dar o produto desejado (76 mg, 73%) como um óleo incolor espesso. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 8,28 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 4,43 (2H, q), 1,44 (3H, t) Passo 2: Síntese de 6-cloro-2-(trifluorometil)piridina-3- carboxilato de etila
Figure img0055
[0153] Uma mistura de 1-óxido-2-(trifluorometil)piridin- 1-io-3-carboxilato de etila (0,2 g, 0,85 mmol) e POCla (2 mL, 21,24 mmol) foi aquecida para 80 °C durante 6 horas e então esfriada para a temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução aquosa de Na2CO3 a 2 M e depois extraída com Et2O (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e pré-adsorvidos em gel de sílica para purificação através de cromatografia Flash em sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (0,14 g, 61%) como um óleo incolor. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 8,09 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,43 (t, 3H) Passo 3: Síntese de ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico
Figure img0056
[0154] A uma solução de 6-cloro-2- (trifluorometil)piridina-3—carboxilato de etila (190 mg, 0,75 mmol) em THF (4 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (72 mg, 1,72 mmol) e a reação foi agitada à TA durante 3 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e HCl a 2 N foi adicionado lentamente para alcançar pH 3-4, depois foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados até à secura sob pressão reduzida, dando origem ao produto desejado (170 mg, quant) como um sólido branco. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 8,12 (1H, d), 7,62 (1H, d) Passo 4: Síntese de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3- piridil]carbamato de terc-butila
Figure img0057
[0155] A uma solução agitada de ácido 6-cloro-2- (trifluorometil)piridina-3—carboxílico (3,0 g, 13,3 mmol) em t-butanol (25 mL) foi adicionada trietilamina (2,41 mL, 17,29 mmol) e difenilfosforilazida (DPPA) (3,73 mL, 17,29 mmol). A reação foi aquecida a 90 °C durante 2 h e depois foi deixada esfriar até à TA durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água (x2), em seguida com salmoura (x1), seca sobre MgSO4 e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi adsorvido em sílica e purificado por cromatografia flash sobre sílica usando um gradiente de 5-50% de EtOAc em iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (3,24 g, 82%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 8,64 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,89 (s l, 1H), 1,52 (s, 9H) Passo 5: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2- (trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butila
Figure img0058
[0156] A uma suspensão agitada de ácido (5-fluoro-3- piridil)borônico (1,70 g, 12 mmol), paladaciclo Xantphos de 4a geração (0,2 g, 0,21 mmol) e N-[6-cloro-2- (trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butila (2,50 g, 8,4 mmol) em uma mistura de etanol (6,8 mL) e tolueno (25 mL) foi adicionado K2CO3 (8,4 mL de uma solução 2 M em água, 17 mmol). A mistura reacional foi aquecida no refluxo durante 3 h. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada até à secura. O resíduo foi adsorvido em sílica e purificado por cromatografia Flash em sílica usando um gradiente de 5-100% de EtOAc/iso-hexano como eluente, dando origem ao composto desejado (2,57 g, 85%). 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,02 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,01 (s l, 1H), 1,56 (s, 9H) EXEMPLO P2:SÍNTESE DE N-[6-PIRIMIDIN-5-IL-2- (TRIFLUOROMETIL) - 3-PIRIDIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO B32)
Figure img0059
Passo 1: Síntese de N-[6-pirimidin-5-il-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butila
Figure img0060
[0157] A uma suspensão agitada de N-[6-cloro-2- (trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butila (2,0 g, 6,74 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (1,25 g, 10,1 mmol) e [Pd(IPr*)(cin)Cl) (0,395 g, 0,34 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado K2CO3 (2,07 g, 14,8 mmol) . Esta mistura foi então aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi adsorvida diretamente em sílica e purificada por cromatografia flash sobre sílica usando um gradiente de 5 100% de EtOAc/iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (1,98 g, 86%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,33 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,02 (s l, 1H), 1,54 (s, 9H) EXEMPLO P3:SÍNTESE DE N-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL) -2- (TRIFLUOROMETIL) -3-PIRIDIL] -N-METIL-CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO B29)
Figure img0061
Passo 1: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N-metil-carbamato de terc-
Figure img0062
[0158] Uma solução de N-[6-pirimidin-5-il-2- (trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butila (422 mg, 1,24 mmol) em N,N-dimetilformamida (4,2 mL) foi esfriada até 5 °C (banho de gelo), sob nitrogênio. Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (1,49 mmol, 0,060 g) foi adicionado em uma porção. Esta mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h, depois foi adicionado iodometano (1,860 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 2 h adicionais. A mistura reacional foi diluída cuidadosamente com água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados para dar uma goma amarelo. O produto em bruto foi adsorvido diretamente em sílica e purificado por cromatografia flash sobre sílica usando um gradiente de 5-100% EtOAc em iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (354 mg, 81%) como uma goma. 1H RMN (400Mhz, CDCl3, rotâmero maioritário) δ 9,07 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,20 (d l, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) EXEMPLO P4:SÍNTESE DE N-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL) -2-(TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]CARBAMATO DE ETILA (COMPOSTO B15)
Figure img0063
Passo 1: Síntese de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2- (trifluorometil)piridin-3-amina
Figure img0064
[0159] Ácido trifluoroacético (1,4 mL, 18 mmol) foi adicionado a N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)- 3-piridil]carbamato de terc-butila (685 mg, 1,92 mmol) em DCM (7 mL) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 h antes de ser deixada esfriar até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi submetida a partição entre NaOH a 2 M (de modo que o pH do meio aquoso era superior a 12) e DCM. A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4 e carregados secos em celite. Purificação por cromatografia Flash em sílica usando um gradiente de 0-30% de EtOAc em iso-hexano como eluente, dando origem ao composto desejado (472 mg, 96%) como um sólido branco. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 8,93 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,128,00 (m, 1H), 7,75 (d 1H), 7,21 (d, 1H), 4,38 (s l, 2H) Passo 2: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de etila
Figure img0065
[0160] A uma solução agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (100 mg, 0,39 mmol) e trietilamina (0,065 mL, 0,47 mmol) em DCM (2 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado cloroformato de etila (0,045 mL, 0,47 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite. Adicionou-se mais 0,05 mL de cloroformato de etila e 0,07 mL de trietilamina à mistura reacional, juntamente com 5 mg de DMAP e aqueceu-se a 40 °C durante 8 horas e depois deixou-se repousar à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se mais 0,20 mL de cloroformato de etila à mistura reacional e a mistura reacional foi aquecida a 40 °C durante 7 horas e depois deixada em repouso durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi interrompida lentamente com água e foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e depois secas com MgSO4 e carregadas secas em celite. Purificação por cromatografia flash em sílica usando 0-30% de EtOAc em iso-hexano como eluente, dando origem ao produto desejado (48 mg, 38%) como um sólido branco. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,03 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,14 (s l, 1H), 4,30 (q, 2H), 1,37 (t, 3H) EXEMPLO P5:SÍNTESE DE N-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL) -2- (TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]CARBAMATO DE ISOPROPILA (COMPOSTO B16)
Figure img0066
Passo 1: Síntese de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)-3- piridil]carbamato de isopropila
Figure img0067
[0161] A uma solução de ácido 6-cloro-2- (trifluorometil)piridina-3—carboxílico (300 mg, 1,33 mmol) em propan-2-ol (5 mL) foi adicionado DPPA (0,42 g, 1,73 mmol) e trietilamina (0,24 mL, 1,73 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 70 °C por 2,5 horas antes de ser deixada esfriar para a temperatura ambiente e deixada estar durante uma noite. A mistura reacional foi carregada seca em celite e purificada por cromatografia em coluna em sílica usando um gradiente de 0-20% de EtOAc em iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (278 mg, 74%) como um óleo incolor. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 8,66 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,98 (s l, 1H), 5,04 (m, 1H), 1,34 (d, 6H). Passo 2: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de isopropila
Figure img0068
[0162] A uma suspensão de N-[6-cloro-2-(trifluorometil)- 3-piridil]carbamato de isopropila (100 mg, 0,35 mmol), ácido 5-fluoro-3-piridil)borônico (75 mg, 0,53 mmol) e [Pd(IPr*)(cin)Cl) (20 mg, 0,018 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (109 mg, 0,78 mmol). A mistura foi então aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e depois concentrada em vácuo em celite. A purificação por cromatografia flash em sílica utilizando um gradiente de 20% de EtOAc em iso-hexano como eluente, seguido de um segundo ciclo de purificação por cromatografia em coluna em sílica utilizando um gradiente de EtOAc a 0-15% em iso-hexano como eluente originou o composto desejado (45 mg, 37%) como um sólido branco. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,02 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,09 (s l, 1H), 5,07 (m, 1H), 1,36 (d, 6H) EXEMPLO P6:SÍNTESE DE 1-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL)-2- (TRIFLUOROMETIL) -3-PIRIDIL] -3-ISOPROPILA-UREIA (COMPOSTO B37)
Figure img0069
Passo 1: Síntese de 1-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-3-isopropila-ureia
Figure img0070
[0163] A uma solução agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)- 2-(trifluorometil)piridin-3-amina (200 mg, 0,78 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se piridina (0,252 mL, 3,11 mmol), DMAP (0,010 g, 0,07 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (0,313 g, 1,56 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois foi adicionada isopropilamina (0,334 mL, 3,89 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h adicionais, evaporada até à secura sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em SiO2 usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente para dar o composto desejado (117 mg, 44%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 9,01 (m, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 6,68 (s l, 1H), 4,69 (s l, 1H), 4,05-3,94 (m, 1H), 1,25 (m, 6H) EXEMPLO P7:SÍNTESE DE N-[2-CIANO-6- (5-FLUORO-3-PIRIDIL) -3- PIRIDIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO B34) PASSO 1: SÍNTESE DE 3-AMINO-6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL)PIRIDINA-2-CARBONITRILA
Figure img0071
[0164] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- amino-6-cloro-piridina-2-carbonitrila (210 mg, 1,37 mmol), ácido (5-fluoro-3-piridil)borônico (301 mg, 2,05 mmol), carbonato de potássio (756 mg, 5,47 mmol), Pd(PPh3)4 (158 mg, 0,137 mmol) e tolueno (5 mL). A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 15 minutos. A mistura reacional foi filtrada a através de celite, evaporada até à secura sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em SiO2 usando um gradiente de EtOAc/iso- hexano como eluente para dar o composto desejado (101 mg, 34%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,47 (s, 2H) Passo 2: Síntese de N-[2-ciano-6-(5-fluoro-3-piridil)-3-piridil]carbamato
Figure img0072
[0165] A uma solução agitada de 3-amino-6-(5-fluoro-3- piridil)piridina-2-carbonitrila (87 mg, F0,41 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaHMDS (0,81 mL de solução 1 M em THF, 0,81 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi adicionada uma solução de carbonato de terc-butoxicarbonila e terc-butila (90 mg, 0,41 mmol) em THF (2 mL) numa única porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois adicionou-se H2O (20 mL) e a reação foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia Flash em SiO2 usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente, dando origem ao composto desejado (13 mg, 10%) como um sólido branco. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,06-8,90 (m, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,15-8,00 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,18 (s l, 1H), 1,58 (s, 9H) EXEMPLO P8:SÍNTESE DE N-[6-(5-FLUORO-1-ÓXIDO-PIRIDIN-1-IO-3- IL) -2- (TRIFLUOROMETIL) -3-PIRIDIL] -N-METIL-CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO B1)
Figure img0073
Passo 1: Síntese de N-[6-(5-fluoro-1-óxido-piridin-1-io-3- il)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N-metil-carbamato de terc-butila
Figure img0074
[0166] A uma solução agitada de N-[6-(5-fluoro-3- piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-N-metil-carbamato de terc-butila (234 mg, 0,631 mmol) em CHCl3 (5 mL) foi adicionado mCPBA (233 mg, 0,95 mmol) em uma única porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h, interrompida com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa de metabissulfito de sódio a 10% (10 mL), salmoura (10 mL), secos em MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre SiO2 utilizando um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM como eluente. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 10 mL), água (10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada até à secura sob pressão reduzida, dando origem ao produto desejado (64 mg, 26%) como um sólido branco. 1H RMN (400Mhz, CD3OD, rotâmero maioritário) δ 8,97 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) EXEMPLO P9:SÍNTESE DE 3- [6- (5-FLUORO-3-PIRIDIL) -2- (TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]OXAZOLIDIN-2-ONA (COMPOSTO B45)
Figure img0075
Passo 1: Síntese de 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridina
Figure img0076
[0167] Uma suspensão de 3,6-dicloro-2- (trifluorometil)piridina (2,0 g, 9,26 mmol) e ácido (5- fluoro-3-piridil) borônico (1,44 g, 10,19 mmol) em uma mistura de EtOH (5,4 mL), tolueno (20 mL) e água (9,25 mL) foi aspergida com N2 durante 30 minutos à TA. K2CO3 (2,56 g, 18,52 mmol) e paladaciclo Xantphos de 4a geração (222 mg, 0,232 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida para 80 °C durante 2,5 horas. A reação foi deixada esfriar para a TA, foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia Flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente, dando origem ao produto desejado (2,16 g, 84%) na forma de um óleo laranja pálido que solidificou por repouso. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 1H). Passo 2: Síntese de 3-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]oxazolidin-2-ona
Figure img0077
[0168] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,362 mmol), JackiePhos Pd G3 (16,9 mg, 0,0145 mmol), Cs2CO3 (236 mg, 0,723 mmol), oxazolidin-2-ona (79 mg, 0,904 mmol) e tolueno (1 mL), selado e aquecido para 150 °C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A reação foi esfriada até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (25 mL), filtrada através de um tampão de celite e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente. O sólido incolor resultante foi triturado com água, o sólido restante foi recolhido por filtração, lavado com mais água e, em seguida, dissolvido em DCM. A solução foi seca sobre MgSO4 e evaporada até à secura sob pressão reduzida, dando origem ao produto desejado (24 mg, 20%) como um sólido incolor. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 4,63 (dd, 2H), 4,05 (dd, 2H) EXEMPLO P10: SÍNTESE DE 3-[BIS(TERC-BUTOXICARBONIL)AMINO]-6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL)PIRIDINA-2-CARBOXILATO DE METILA (COMPOSTO B76)
Figure img0078
Passo 1: Síntese de 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0079
[0169] Uma mistura de 3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (1,00 g, 4,85 mmol) e ácido (5-fluoro-3- piridil)borônico (0,752 g, 5,34 mmol) em etanol (2,7 mL), foi lavado tolueno (10,0 mL) e água (4,6 mL) com N2 durante 30 min à ta. K2CO3 (1,342 g, 9,71 mmol) e Xantphos paladaciclo de G4 (0,117 g, 0,121 mmol) foram depois adicionados e a solução amarela aquecida a 85 °C sob uma atmosfera de N2 durante 2 horas. A reação foi deixada esfriar para a TA, foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (50 mL). A fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente, dando origem ao produto desejado (0,94 g, 73%) na forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,14-8,10 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 4,05 (s, 3H). Passo 2: Síntese de 3-(benzidrilidenoamino)-6-(5-fluoro-3- piridil)piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0080
[0170] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3- cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)piridina-2-carboxilato de metila (50 mg, 0,19 mmol), BrettPhos paladaciclo de G3 (8,5 mg, 0,0094 mmol), BrettPhos (5,1 mg 0,0094 mmol), K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol), benzofenona imina (41 mg, 0,23 mmol) e tBuOH anidro (1 mL) e foi aquecido durante 1 hora a 160 °C sob irradiação de micro-ondas. A reação foi esfriada para a TA, diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com porções de DCM adicionais (2 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (29,g, 38%) como uma goma amarela. 1H RMN (400Mhz, CDCl3) δ 8,93 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,128,06 (m, 1H), 7,78 (s l, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,36 (m l, 8H), 7,11 (d, 1H), 3,92 (s, 3H). Passo 3: Síntese de 3-amino-6-(5-fluoro-3-piridil)piridina- 2-carboxilato de metila
Figure img0081
[0171] A uma solução agitada de 3-(benzidrilidenoamino)- 6-(5-fluoro-3-piridil)piridina-2-carboxilato de metila (121 mg, 0,294 mmol) em MeOH (3 mL) adicionou-se acetato de sódio tri-hidratado (96 mg, 0,706 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (37 mg, 0,529 mmol) e a reação foi agitada à TA durante 2 horas. Adicionou-se mais acetato de sódio tri- hidratado (40 mg) e cloridrato de hidroxilamina (15 mg) e agitou-se a mistura à TA durante 16 horas. A reação foi diluída em DCM (20 mL) e lavada com NaOH aq. (0,1 M, 20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM adicional (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente, dando origem ao produto desejado (57 mg, 78%), como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 Mhz, 2:1 d4-MeOH:d6-DMSO) δ 9,08 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,30 (s, 3H). Passo 4: Síntese de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(5-fluoro-3-piridil)piridina-2-carboxilato de metila (B76)
Figure img0082
[0172] A uma suspensão agitada de 3-amino-6-(5-fluoro-3- piridil)piridina-2-carboxilato de metila (30 mg, 0,12 mmol), DMAP (1,5 mg) e piridina (0,04 mL, 0,49 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc- butila (53 mg, 0,24 mmol). A reação foi agitada à TA durante 2 horas e depois foi adicionado mais DMAP (14 mg) e 1 mL de acetonitrila. A reação foi agitada à TA durante mais 3 horas e depois adicionou-se mais carbonato de terc-butoxicarbonila e terc-butila (53 mg). A reação foi agitada à TA durante 17 horas e depois diluída em DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com mais DCM (2 x 20 mL) e depois os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente, dando origem ao produto desejado (28 mg, 52%) na forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 9,04 (s l, 1H), 8,54 (s l, 1H), 8,22-8,17 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,41 (s, 18H). EXEMPLO P11: SÍNTESE DE N-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL)-2-FENIL-3-PIRIDIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO B112)
Figure img0083
Passo 1: Síntese de 5-cloro-2-(5-fluoro-3-piridil)-1-óxido- piridin-1-io
Figure img0084
[0173] Uma mistura de 2,5-dicloro-1-óxido-piridin-1- io(0,25 g, 1,52 mmol) e ácido (5-fluoro-3-piridil)borônico (0,258 g, 1,83 mmol) em EtOH (0,675 mL), tolueno (2,5 mL) e água (1,15 mL) foi aspergida com N2 durante 30 min à ta. K2CO3 (0,421 g, 3,05 mmol) e Xantphos paladaciclo de G4 (37 mg, 0,0381 mmol) foram depois adicionados e a solução amarela aquecida a 85 °C sob uma atmosfera de N2 durante 22 horas. A reação foi deixada esfriar para a TA e foi diluída em EtOAc (150 mL) e lavada com água (100 mL). A fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente, dando origem ao produto desejado (0,21 g, 61%), como um sólido incolor. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,22-8,17 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H). Passo 2: Síntese de 2,3-dicloro-6-(5-fluoro-3-piridil)piridina
Figure img0085
[0174] Uma mistura de 5-cloro-2-(5-fluoro-3-piridil)-1- óxido-piridin-1-io (0,205 g, 0,913 mmol) e POCl3 (2 mL) foi aquecida a refluxo durante 90 minutos. A mistura foi então esfriada e interrompida por adição gota a gota em solução aquosa saturada de NaHCO3 esfriada (250 mL). Uma vez cessada a liberação de gás, a solução foi extraída com porções de EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso- hexano como eluente, dando origem ao produto desejado (112 mg, 51%) na forma de um sólido incolor. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 8,99 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (d, 1H). Passo 3: Síntese de 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-fenil- piridina
Figure img0086
[0175] Uma mistura de 2,3-dicloro-6-(5-fluoro-3- piridil)piridina (0,17 g, 0,70 mmol) e ácido fenilborônico (0,094 g) em EtOH (0,46 mL), tolueno (1,70 mL) e água (0,78 mL) foi aspergida com N2 durante 30 min à TA. K2CO3 (0,193 g, 1,40 mmol) e Xantphos paladaciclo de G4 (17 mg, 0,0175 mmol) foram depois adicionados e a solução amarela aquecida a 85 °C sob uma atmosfera de N2 durante 2 horas. A reação foi esfriada para a TA e depois diluída em EtOAc (30 mL) e lavada com água (30 mL). A fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (0,185 g, 93%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,198,15 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H). Passo 4: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-fenil-3-piridil]carbamato de terc-butila (Composto B112)
Figure img0087
[0176] Um frasco de micro-ondas foi carregado com uma mistura de 3-cloro-6-(5-fluoro-3-piridil)-2-fenil-piridina (150 mg, 0,53 mmol), tBuBrettPhos Pd G3 (18 mg, 0,021 mmol), cianato de sódio (72 mg, 1,05 mmol) e tBuOH anidro (2 mL) e foi aquecido durante 1 hora a 140 °C sob irradiação de microondas. A reação foi esfriada para a TA, diluída com DCM (10 mL) e filtrada através de um tampão de celite que foi depois lavada com porções adicionais de DCM (2 x 7,5 mL). O eluído combinado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano como eluente para dar o produto desejado (121 mg, 63%) como um sólido incolor. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,64 (d l, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 1,50 (s, 9H). EXEMPLO P12: SÍNTESE DE N-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]TIAZOLIDINA-3-CARBOXAMIDA (COMPOSTO B68)
Figure img0088
Passo 1: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2- (trifluorometil)-3-piridil]tiazolidina-3-carboxamida (composto B68)
Figure img0089
[0177] A uma solução agitada de 6-(5-fluoro-3-piridil)]- 2-(trifluorometil)piridin-3-amina (250 mg, 0,97 mmol) em 1,4-dioxano (6,25 mL) se adicionou difosgênio (115 mg, 0,58 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e a tiazolidina (0,867 g, 9,7204 mmol) foi então adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reacional foi evaporada até à secura e o material em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa dirigida à massa para dar o produto desejado (168 mg, 46%) como um sólido branco. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ 9,12 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,388,30 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,14 (t, 2H). EXEMPLO P13: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3- carboxamida (composto B116) e N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2- (trifluorometil)-3-piridil]-1-oxo-1,3-tiazolidina-3-carboxamida (composto B117)
Figure img0090
Passo 1: Síntese de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3- carboxamida (composto B116) e N-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-1-oxo-1,3-tiazolidina-3- carboxamida (composto B117)
Figure img0091
[0178] A uma solução agitada de N-[6-(5-fluoro-3-piridil)- 2-(trifluorometil)-3-piridil] tiazolidina-3-carboxamida (200 mg, 0,54 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado mCPBA (265 mg, 1,07 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL) e depois basificada cuidadosamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As duas camadas foram separadas e a aquosa foi extraída novamente com DCM (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de metabissulfito de sódio a 10%, secos em MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, direcionado à massa para dar os produtos desejados; B116 (40 mg, 19%) como um sólido branco; B117(30 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado. B116 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,38-8,31 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,97 (t, 2H). B117 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ 9,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,41-8,34 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H). EXEMPLO P14: SÍNTESE DE 3-[6-(5-FLUORO-3-PIRIDIL)-2-(TRIFLUOROMETIL) -3-PIRIDIL] -5-METIL-1,3,5-OXADIAZINAN-4-ONA (COMPOSTO B121)
Figure img0092
Passo 1: Síntese de 3-[6-(5-fluoro-3-piridil)-2- (trifluorometil)-3-piridil]-5-metil-1,3,5-oxadiazinan-4-ona (Composto B121)
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[0179] A uma solução agitada de 1-[6-(5-fluoro-3- piridil)-2-(trifluorometil)-3-piridil]-3-metil-ureia (200 mg, 0, 6365 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado paraformaldeído (172 mg, 1,91 mmol) e ácido trifluoroacético (0,32 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi interrompida com água (10 mL) e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4 e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc/iso-hexano, seguido de um gradiente MeOH/DCM como eluente. O produto em bruto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa dirigida à massa, dando origem ao composto desejado (13 mg, 6%), como um sólido branco. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ 9,17 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,40-8,32 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 5,19-5,05 (m l, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,94 (s, 3H).
[0180] Outros exemplos da invenção foram realizados de uma maneira análoga utilizando os métodos descritos acima nos Exemplos P1 até P14, com respeito aos compostos B1, B15, B16, B29, B30, B32, B34, B37, B45, B76, B112, B68, B116, B117 e B121. A Tabela 2 abaixo mostra a estrutura destes compostos e os dados de caracterização física obtidos usando um ou mais dos métodos A até C como delineado abaixo.TABELA 2: DADOS DE CARACTERIZAÇÃO PARA COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) PREPARADOS PELOS MÉTODOS DESCRITOS ACIMA
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CARACTERIZAÇÃO FÍSICA
[0181] Os compostos da invenção foram caracterizados utilizando um ou mais dos seguintes métodos.
RMN
[0182] Os espectros de RMN aqui contidos foram registados em um Bruker AVANCE III HD a 400 MHz equipado com uma sonda Bruker SMART ou um Bruker AVANCE III a 500 MHz equipado com uma sonda Bruker Prodigy. Os desvios químicos são expressos como ppm abaixo de TMS, com uma referência interna de TMS ou dos sinais residuais do solvente. As multiplicidades seguintes são utilizadas para descrever os picos: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, dd = dupleto duplo, m = multipleto. Adicionalmente br. é usado para descrever um sinal largo e app. é usado para descrever uma multiplicidade aparente.
LCMS
[0183] Os dados de LCMS aqui contidos consistem no íon molecular [MH+] e no tempo de retenção (tr) do pico registado no cromatograma. Os seguintes instrumentos, métodos e condições foram utilizados para obter dados de LCMS:
Método A
[0184] Instrumentação: UPLC-MS Waters Acquity usando um Organizador de Amostra com Gestor de Amostra FTN, QSM de Classe H, Gestor de Coluna, 2 x Gestor de Coluna Aux, Conjunto de Fotodíodos (Gama de comprimentos de onda (nm): 210 a 400, ELSD e SQD 2 equipado com uma coluna Waters HSS T3 C18 (comprimento da coluna 30 mm, diâmetro interno da coluna 2,1 mm, tamanho de partículas 1,8 mícrones).
[0185] Método de ionização: Eletropulverização positiva e negativa: Capilar (kV) 3,00, Cone (V) 30,00, Temperatura da Fonte (°C) 500, Fluxo de Gás no Cone (L/h) 10, Fluxo de Gás de Dessolvatação (L/h) 1000. Gama de massas (Da): positiva 95 a 800, negativa 115 a 800.
[0186] A análise foi conduzida usando um tempo de execução de dois minutos, de acordo com a seguinte tabela de gradient a 40 °C:
Figure img0176
Solvente A: H2O com TFA a 0,05% Solvente B: CH3CN com TFA a 0,05%
MÉTODO B (MÉTODO DE 2 MIN)
[0187] Instrumentação: Quer (a) sistema UPLC Waters Acquity com detector de MS simples-quad Waters SQD2, Detector de Arranjo de Fotodíodos (Comprimento de Onda da Absorvância: 254 nm, 10 pts/s, Constante de Tempo: 0,2000 s), Detector de Aerossol Carregado (Corona) e unidade de autoamostrador Waters CTC 2770 (volume de injeção: 2 microlitros, 1 min de lavagem vedante); ou (b) sistema de UPLC Waters Acquity com detector de MS simples-quad Waters QDa, Detector de Arranjo de Fotodíodos (Comprimento de Onda da Absorvância: 254 nm, 10 pts/s, Constante de Tempo: 0,2000 s), Detector de Aerossol Carregado (Corona) e unidade de autoamostrador Waters CTC 2770 (volume de injeção: 2 microlitros, 1 min de lavagem vedante).
Método LC:
[0188] Coluna Phenomenex 'Kinetex C18 100A' (50 mm x 4,6 mm, tamanho de partículas 2,6 mícrons),
[0189] Taxa de Fluxo: 2 mL/min a 313 K (40 Celsius),
[0190] Gradiente (Solvente A: H2O com Ácido Fórmico a 0,1%; Solvente B: Acetonitrila com Ácido Fórmico a 0,1%):
[0191] A análise foi conduzida usando um tempo de execução de dois minutos, de acordo com a seguinte tabela de gradiente a 40 °C.
Figure img0177
MÉTODO C (MÉTODO DE 1 MIN)
[0192] Instrumentação: Quer (a) sistema UPLC Waters Acquity com detector de MS simples-quad Waters SQD2, Detector de Arranjo de Fotodíodos (Comprimento de Onda da Absorvância: 254 nm, 10 pts/s, Constante de Tempo: 0,2000 s), Detector de Aerossol Carregado (Corona) e unidade de autoamostrador Waters CTC 2770 (volume de injeção: 2 microlitros, 1 min de lavagem vedante); ou (b) sistema de UPLC Waters Acquity com detector de MS simples-quad Waters QDa, Detector de Arranjo de Fotodíodos (Comprimento de Onda da Absorvância: 254 nm, 10 pts/s, Constante de Tempo: 0,2000 s), Detector de Aerossol Carregado (Corona) e unidade de autoamostrador Waters CTC 2770 (volume de injeção: 2 microlitros, 1 min de lavagem vedante).
Método LC:
[0193] Coluna Phenomenex 'Kinetex C18 100A' (50 mm x 4,6 mm, tamanho de partícula 2,6 mícrons),
[0194] Taxa de Fluxo: 2 mL/min a 313 K (40 °Celsius),
[0195] Gradiente (Solvente A: H2O com Ácido Fórmico a 0,1%; Solvente B: Acetonitrila com Ácido Fórmico a 0,1%):
[0196] A análise foi conduzida usando de um tempo de execução de um minuto, de acordo com a seguinte tabela de gradiente a 40 °C.
Figure img0178
EXEMPLOS BIOLÓGICOS B1 ATIVIDADE HERBICIDA PRÉ-EMERGÊNCIA
[0197] Sementes de uma variedade de espécies de teste foram semeadas em solo padrão em vasos: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Lolium perenne (LOLPE), Zea Mays (ZEAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) e Setaria faberi (SETFA). Após cultivo durante um dia (pré-emergência) sob condições controladas em uma estufa (a 24/16 °C, dia/noite; 14 horas de luz; umidade a 65%), as plantas foram pulverizadas com uma solução de pulverização aquosa derivada a partir da formulação do ingrediente ativo técnico em solução de acetona/água (50:50) contendo Tween 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitana, CAS RN 9005-64-5) a 0,5%. As plantas de teste foram depois cultivadas em uma estufa sob condições controladas (a 24/16 °C, dia/noite; 14 horas de luz; umidade a 65%) e regadas duas vezes diariamente. Após 13 dias, o teste foi avaliado (5 = danos totais à planta; 0 = nenhum dano à planta). Os resultados estão apresentados nas Tabelas B1a e B1b.TABELAS B1a E B1b CONTROLE DE ESPÉCIES DE PLANTAS DANINHAS POR COMPOSTO DA FÓRMULA (I) APÓS APLICAÇÃO PRÉ-EMERGÊNCIA TABELA B1a: TESTE 1a
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TABELA B1b: TESTE 1b
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[0198] Compostos que pontuam 4 ou 5 em uma ou mais espécies de plantas são particularmente preferidos.
B2 ATIVIDADE HERBICIDA PÓS-EMERGÊNCIA
[0199] Sementes de uma variedade de espécies de teste foram semeadas em solo padrão em vasos: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Lolium perenne (LOLPE), Zea Mays (ZEAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) e Setaria faberi (SETFA). Após cultivo durante 8 dias (pós-emergência) sob condições controladas em uma estufa (a 24/16 °C, dia/noite; 14 horas de luz; umidade a 65%), as plantas foram pulverizadas com uma solução de pulverização aquosa derivada da formulação do ingrediente ativo técnico em solução de acetona/água (50:50) contendo Tween 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitana, CAS RN 9005-64-5) a 0,5%. As plantas de teste foram depois cultivadas em uma estufa sob condições controladas (a 24/16 °C, dia/noite; 14 horas de luz; umidade a 65%) e regadas duas vezes diariamente. Após 13 dias, o teste foi avaliado (5 = danos totais à planta; 0 = nenhum dano à planta). Os resultados estão apresentados nas Tabelas B2a e B2b.TABELA B2a E B2b CONTROLE DE ESPÉCIES DE PLANTAS DANINHAS POR COMPOSTO DA FÓRMULA (I) APÓS APLICAÇÃO PÓS-EMERGÊNCIA TABELA B2a TESTE 2a
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TABELA B2a: TESTE 2a
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Compostos que pontuam 4 ou 5 em uma ou mais espécies de plantas são particularmente preferidos.

Claims (8)

1. Composto de Fórmula (I)
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ou um sal do mesmo, caracterizado por X1 ser N ou CR1; R1 ser selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, -C(O)OC1-C6alquila, -S(O)pC1-C6alquila, NR6R7, C1-C6haloalcóxi e C1-C6haloalquila; R2 ser selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C6cicloalquila, -C(O)OC1-C6alquila, - S(O)p(C1-C6alquila), C1-C6alcóxi, C1-C6haloalcóxi e fenila; R3 ser -C(=O)X2R12; em que X2 é NR10 e: (i) R10 em conjunto com R4 e os átomos aos quais R10 e R4 estão ligados formam um sistema de anel de 5-7 membros contendo opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, O e N; e R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, C1-C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi, CralquiltioCsalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila e - (CRaRb)qR11; ou (ii) R10 em conjunto com R12 e o átomo de nitrogênio ao qual R10 e R12 estão ligados formam um sistema de anel de 5-7 membros contendo opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, na forma S(O)p, O e N; e R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, C1-C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi, C3- C6cicloalquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, -C(O)R9 e - (CRaRb)qR5; Ra ser hidrogênio ou C1-C2alquila; Rb ser hidrogênio ou C1-C2alquila; R5 ser ciano, -C(O)OC1-C6alquila, -C3-C6cicloalquila, - arila ou -heteroarila, em que a referida arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 R8 independentes; R6 e R7 serem independentemente selecionados do grupo consistido em hidrogênio e C1-C6alquila; cada R8 ser independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi-, C1- C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi-, ciano e S(O)p(C1-C6alquila); R9 ser selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, C1-C6haloalquila, C1-C6haloalcóxi, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila e -(CRaRb)qR11; R11 é ciano, -C3-C6cicloalquila, ou uma -arila, - heteroarila ou anel -heterociclila, em que o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 3 R8 independentes, e em que quando o referido anel contém um anel de enxofre, o referido anel de enxofre está na forma S(O)p; n ser 0 ou 1; p ser 0, 1 ou 2; q ser 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; r ser 1, 2, 3, 4 ou 5, s ser 1, 2, 3, 4 ou 5 e a soma de r+s ser menor ou igual a 6, com a condição de que o composto de Fórmula (I) não é: (iii) N-[2-metil-6-(3-piridil]-3-piridil]carbamato de terc-butila, ou (iv) 1-amino-1-etil-3-[2-metil-6-(3-piridil)-3- piridil]ureia.
2. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X1 ser N.
3. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X1 ser CR1 e R1 ser selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C3alquila, C3-C4alquinila, C1-C3alcóxi, C1- C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi e C1-C3tioalquila.
4. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser halogênio, ciano, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C(O)OC1- C6alquila ou fenila.
5. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R10 em conjunto com R12 e o átomo de nitrogênio ao qual R10 e R12 estão ligados formam um sistema de anel de 5-7 membros contendo opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, na forma de S(O)p, O e N; e R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, alila, but-2-inila, C(O)R9 e -(CH2)qR5.
6. Composição herbicida caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
7. Composição herbicida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por compreender ainda pelo menos um pesticida adicional.
8. Composição herbicida, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o pesticida adicional ser um herbicida ou fitoprotetor herbicida.
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