ES2803548T3 - Composiciones y compuestos terapéuticos - Google Patents

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Giovanni Cianchetta
Janeta Popovici-Muller
Robert Zahler
Sheldon Cao
Xiaolei Wang
Zhixiong Ye
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: **(Ver fórmula)** A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente condensado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; X se selecciona entre -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH- y -CH2- S(O)2-NH-; Y es C(H) o N; con la condición de que no más de dos grupos Y sean N; R1a se selecciona entre hidroxilo, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2, -CO2-alquilo C1-6, -OP(=O)(OH)2 y -OCO2-CH2- OP(=O)(OH)2; R1b se selecciona entre alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; alquenilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; cicloalquilo; heterociclo; arilo; heteroarilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquenilo; heterociclilalquilo; heterociclilalquenilo; aralquilo; aralquenilo; heteroaralquilo; heteroaralquenilo; y -OH, con la condición de que cuando R1a es OH, R1b no es OH; en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, CN, OH y alcoxi, en donde dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; o dos grupos R2 adyacentes se toman junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxilo; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, OH, alcoxi C1-6, CN, NH2, -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1- 6) y -N(alquilo C1-6)2; cada R10a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; n es 0, 1, 2 o 3; y m es 0, 1 o 2; en donde un alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde un arilo se refiere un fenilo, naftilo o antracenilo; en donde un cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, cíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico que tiene de 3 a 12 carbonos; en donde un heteroarilo se refiere a un sistema de anillos monocíclico totalmente aromático de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros o tricíclico de 11 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S; en donde un heterociclilo se refiere a un sistema de anillos, saturado o insaturado, monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, bicíclico no aromático de 8 a 12 miembros o tricíclico no aromático de 11 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan entre O, N o S; en donde todos los sistemas de anillos o porciones de grupos de sistemas de anillos están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, -C≡N, alquilo C1-C4, =O, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, -OH, -O-(alquilo C1-6), -SO2-(alquilo C1-6), -(alquil C1-4)-N(R°)(R°), -N(R°)(R°-O-(alquil C1-4)-N(R°)(R°), -C(O)-N(R°)(R°), -(alquil C1-4)-C(O)-N(R°)R°), -O-(heteroarilo), -O-(heterociclo), -O-fenilo, -heteroarilo, -heterociclo y -fenilo, en donde: cada R° se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-4; o dos R° se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S, S(=O), S(=O)2 y O, cualquier sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -OH, -O-(alquilo C1-4), halo, -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; y cualquier átomo de carbono en un sustituyente fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-4), -OH, -O-(alquilo C1-4), -O- (fluoroalquilo C1-4), halo, -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; todos los sistemas de anillo heterociclilo (y cualquiera de los sustituyentes heterociclilo en cualquier sistema de anillo) están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles cualesquiera con -alquilo C1-4 o fluoro-alquilo C1-4 sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y compuestos terapéuticos
REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud internacional número de serie PCT/CN2013/072688, presentada el 15 de marzo de 2013.
Antecedentes de la invención
La deficiencia de piruvato cinasa (PKD, por las siglas del inglés Pyruvate Kinase Deficiency), es uno de los defectos enzimáticos más comunes en los eritrocitos del ser humano debido a mutaciones autosómicas recesivas del gen PKLR (Zanella, A., et al., Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25). También es la mutación enzimática más frecuente en la ruta glucolítica central y ocupa la segunda posición detrás de la deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) (Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62) de la derivación de hexosa monofosfato.
Los eritrocitos humanos son únicos ya que se enuclean cuando están maduros. Los eritrocitos inmaduros tienen núcleos, pero durante la eritropoyesis temprana, antes de convertirse en reticulocitos circulantes, extruyen el núcleo así como otros orgánulos, tales como las mitocondrias, el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, para dejar espacio a la hemoglobina transportadora de oxígeno. Como resultado de la falta de mitocondrias, los glóbulos rojos maduros no utilizan el oxígeno que transportan para sintetizar de manera económica adenosina trifosfato (ATP), como hacen otras células normales diferenciadas. En lugar de ello, los glóbulos rojos dependen por completo de la glucólisis anaerobia para ciclar la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) y producir a Tp , una fuente de energía esencial usada en gran medida para impulsar las bombas de K+/Na+ y Ca2+ dependientes de ATPasa, para mantener la integridad y flexibilidad de la membrana a medida que navegan por los vasos sanguíneos. En el trastorno de la PKD, las dos anomalías metabólicas distintivas son el empobrecimiento de ATP y el aumento concomitante de 2,3-difosfoglicerato, lo que es coherente con la acumulación de productos intermedios glucolíticos superiores. Además, una de las consecuencias de la disminución de los niveles de ATP y piruvato es el nivel reducido de lactato, que da lugar a la incapacidad para regenerar el NAD+ a través de la lactato deshidrogenasa para su uso adicional en la glucólisis. La falta de a Tp altera el gradiente de cationes a través de la membrana de los glóbulos rojos, provocando la pérdida de potasio y agua, lo que provoca deshidratación, contracción y crenación y conduce a la destrucción prematura y a la disminución de la vida útil de los glóbulos rojos (GR). Dichos GR defectuosos se destruyen en el bazo y la tasa de hemólisis excesiva en el bazo conduce a la manifestación de la anemia hemolítica. Aún no se ha aclarado el mecanismo exacto mediante el cual la PKD secuestra a los GR recientemente madurados en el bazo para acortar eficazmente las semividas generales de los GR circulantes, pero los estudios recientes sugieren que la desregulación metabólica afecta no solo a la supervivencia celular, sino también al proceso de maduración que da como resultado una eritropoyesis ineficaz (Aizawa, S. et al., Exp Hematol 2005, 33 (11), 1292-8).
La piruvato cinasa cataliza la transferencia de un grupo fosforilo del fosfoenolpiruvato (PEP) al ADP, proporcionando una molécula de piruvato y una molécula de ATP. La enzima tiene una necesidad absoluta de cationes Mg2+ y K+ para impulsar la catálisis. La PK funciona como la última etapa crítica en la glucólisis debido a que es una reacción esencialmente irreversible en condiciones fisiológicas. Además de su papel en la síntesis de una de las dos moléculas de ATP del metabolismo de la glucosa a piruvato, la piruvato cinasa también es un importante regulador del metabolismo celular. Controla el flujo de carbono en la glucólisis inferior para proporcionar metabolitos intermedios clave para alimentar los procesos biosintéticos, tales como, entre otros, la vía de pentosa-fosfato, para mantener un metabolismo celular sano. Debido a estas funciones críticas, la piruvato cinasa está estrechamente controlada tanto a nivel de expresión génica como de alósteros enzimáticos. En mamíferos, la piruvato cinasa completamente activada existe como una enzima tetramérica. Cuatro isoenzimas diferentes (M1, M2, L y R) se expresan a partir de dos genes separados. La isoenzima PKR específica de eritrocitos, se expresa a partir del gen PKLR ("gen L") ubicado en el cromosoma 1q21. Este mismo gen también codifica la isoenzima PKL, que se expresa predominantemente en el hígado. PKLR consiste en 12 exones, siendo el exón 1 específico de eritroides mientras que el exón 2 es específico del hígado. Las otras dos isoenzimas de mamíferos, PKM1 y PKM2, se producen a partir del gen PKM ("gen M") mediante sucesos de corte y empalme alternativo controlados por proteínas de hnRNP (siglas del inglés heterogeneous nuclear ribonucleoproteins, ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas). La isoenzima PKM2 se expresa en tejidos fetales y en células adultas en proliferación, tales como células cancerosas. De hecho, tanto la PKR como la PKM2 se expresan en proeritroblastos. Sin embargo, después de la diferenciación y maduración eritroide, la expresión de la PKM2 disminuye gradualmente y se reemplaza progresivamente por la PKR en los eritrocitos maduros.
Clínicamente, el trastorno hereditario de deficiencia de PKR se manifiesta en forma de anemia hemolítica no esferocítica. La gravedad clínica de este trastorno varía desde síntomas no observables en la hemólisis totalmente compensada hasta anemia grave potencialmente mortal que requiere transfusiones crónicas y/o esplenectomía en el desarrollo temprano o durante el estrés fisiológico o infecciones graves. La mayoría de individuos afectados que son asintomáticos, paradójicamente debido a una mayor capacidad de transferencia de oxígeno, no necesitan tratamiento alguno. Sin embargo, en algunos de los casos más graves, aunque desde la perspectiva poblacional son extremadamente ratos, con una prevalencia estimada de 51 por millón (Beutler, E. Blood 2000, 95 (11), 3585-8), no existe un tratamiento modificador de la enfermedad disponible para estos pacientes más allá de los cuidados paliativos (Tavazzi, D. et al., Pediatr Ann 2008, 37 (5), 303-10). Estos pacientes con anemia hemolítica hereditaria no esferocítica (AHHNE) presentan una clara necesidad médica no satisfecha.
Las mutaciones genéticas heterogéneas en la PKR conducen a la desregulación de su actividad catalítica. Desde la clonación inicial de la PKR y el informe de una sola mutación puntual de Thr384>Met asociada a un paciente con AHHNE (Kanno, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1991, 88 (18), 8218-21), en la actualidad hay casi 200 mutaciones diferentes comunicadas asociadas a esta enfermedad (Zanella, A. et al., Fr. J. Haematol 2005,130 (1), 11-25; Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62; Fermo, E. et al., Br J Haematol 2005, 129 (6), 839-46; Pissard, S. et al., Br J Haematol 2006, 133 (6683-9). Aunque estas mutaciones representan una gran variedad de lesiones genéticas que incluyen anomalías por deleción y transcripcionales o traduccionales, con creces el tipo más común es la mutación de sentido equivocado en la región codificante que de una forma u otra afecta a los restos conservados dentro de dominios que son estructuralmente importantes para la función catalítica óptima de PKF. El patrón de prevalencia de la mutación parece estar distribuido de manera desigual hacia orígenes étnicos específicos. Por ejemplo, las sustituciones de codones más frecuentes comunicadas en pacientes norteamericanos y europeos parecen ser Arg486>Trp y Arg510>Gln, mientras que las mutaciones Arg479>His, Arg490>Trp y Asp331>Gly se encontraron con más frecuencia en pacientes asiáticos (Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62).
Las células cancerosas dependen principalmente de la glucólisis para generar energía celular y productos intermedios bioquímicos para la biosíntesis de lípidos y nucleótidos, mientras que la mayoría de las células "normales" en los tejidos adultos, utilizan la respiración aerobia. Esta diferencia fundamental en el metabolismo celular entre las células cancerosas y las células normales, denominada efecto Warburg, se ha aprovechado para fines diagnósticos, pero aún no se ha aprovechado para beneficio terapéutico.
La piruvato cinasa (PK) es una enzima metabólica que convierte el fosfoenolpiruvato en piruvato durante la glucólisis. Existen cuatro isoformas de PK en los mamíferos: las isoformas L y R se expresan en el hígado y los glóbulos rojos, la isoforma M1 se expresa en la mayoría de los tejidos adultos y la isoforma M2 es una variante de corte y empalme de M1 expresada durante el desarrollo embrionario. Todas las células tumorales expresan exclusivamente la isoforma embrionaria M2. Una diferencia bien conocida entre las isoformas M1 y M2 de la PK, es que la isoforma M2 es una enzima de baja actividad que se basa en la activación alostérica por el producto intermedio glucolítico anterior fructosa-1,6-bisfosfato (FBP), mientras que la isoforma M1 es una enzima constitutivamente activa.
Todas las células tumorales expresan exclusivamente la isoforma embrionaria M2 de la piruvato cinasa, lo que sugiere que la PKM2 es una posible diana para la terapia del cáncer. La PKM2 también se expresa en tejido adiposo y en linfocitos T activados. La unión del péptido de fosfotirosina con la PKM2 conduce a una disociación de FBP de la PKM2 y a cambios conformacionales de la PKM2 de una forma tetramérica activa a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a la PKM2 y que bloquean la enzima en la conformación activa, conducirán a la pérdida del control alostérico de la PKM2 necesario para desviar los productos intermedios bioquímicos de la glucólisis a la biosíntesis de nucleótidos y lípidos. Por tanto, la activación de PKM2 puede inhibir el crecimiento y la proliferación de células inmunitarias activadas por células cancerosas, y adipocitos (células grasas). Por lo tanto, la activación de PKM2 puede ser eficaz en el tratamiento del cáncer, obesidad, diabetes, afecciones autoinmunitarias y enfermedades dependientes de la proliferación, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna (HPB).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
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A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente condensado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; X se selecciona entre -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH- y -CH2-S(O)2-NH-;
Y es C(H) o N; con la condición de que no más de dos grupos Y sean N;
R1a se selecciona entre hidroxilo, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2 , -CO2-alquilo C1-6, -OP(=O)(OH)2 y -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2 ;
R1b se selecciona entre alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; alquenilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; cicloalquilo; heterociclo; arilo; heteroarilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquenilo; heterociclilalquilo; heterociclilalquenilo; aralquilo; aralquenilo; heteroaralquilo; heteroaralquenilo; y -OH, con la condición de que cuando R1a es OH, R1b no es OH; en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, CN, OH y alcoxi, en donde dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; o dos grupos R2 adyacentes se toman junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxilo; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, OH, alcoxi C1-6, CN, NH2 , -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2 ;
cada R10a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;
n es 0, 1, 2 o 3; y
m es 0, 1 o 2;
en donde un alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en donde un arilo se refiere un fenilo, naftilo o antracenilo;
en donde un cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, cíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico que tiene de 3 a 12 carbonos;
en donde un heteroarilo se refiere a un sistema de anillos monocíclico totalmente aromático de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros o tricíclico de 11 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S;
en donde un heterociclilo se refiere a un sistema de anillos, saturado o insaturado, monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, bicíclico no aromático de 8 a 12 miembros o tricíclico no aromático de 11 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan entre O, N o S;
en donde todos los sistemas de anillos o porciones de grupos de sistemas de anillos están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, -C=N, alquilo C1-C4 , =O, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, -OH, -O-(alquilo C1-6), -SO2-(alquilo C1-6), -(alquil C1-4)-N(R°)(R°), -N(R°)(R°), -O-(alquil C1-4)-N(R°)(R°), -C(O)-N(R° )(R° ), -(alquil C1-4)-C(O)-N(R° )R° ), -O-(heteroarilo), -O-(heterociclo), -O-fenilo, -heteroarilo, -heterociclo y fenilo, en donde:
cada Ro se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-4; o
dos Ro se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S, S(=O), S(=O)2 y O,
cualquier sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -OH, -O-(alquilo C1-4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2 ; y
cualquier átomo de carbono en un sustituyente fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-4), -OH, -O-(alquilo C1-4), -O-(fluoroalquilo C1-4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo ^ -4)2 ;
todos los sistemas de anillo heterociclilo (y cualquiera de los sustituyentes heterociclilo en cualquier sistema de anillo) están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles cualesquiera con -alquilo C1-4 o fluoro-alquilo C1-4 sustituido.
Además, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una drepanocitosis. Además, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la talasemia.
Además, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una betatalasemia. Además, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la anemia hemolítica. Además, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la deficiencia de piruvato cinasa (PKD). Además, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de modulación de la actividad de la piruvato cinasa R (PKR) en un sujeto que lo necesite. Además, la presente invención se dirige a un compuesto para su uso en un método para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (GR) que lo necesiten, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se dirige a un compuesto para su uso en la regulación de los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre que lo necesite, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describen compuestos que activan la piruvato cinasa y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, compuestos que activan la PKR y/o la PKM2.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado por la presente y el uso de dichas composiciones en métodos de tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la función de la piruvato cinasa, por ejemplo, la de PKR y/o la función de PKM2 (incluyendo, por ejemplo, cáncer, diabetes, obesidad, trastornos autoinmunitarios e hiperplasia prostática benigna (HPB).
En una realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
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o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente condensado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; X se selecciona entre -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH- o -CH2-S(O)2-NH-;
Y es C(H) o N; con la condición de que no más de dos grupos Y sean N;
R1a es hidroxilo, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2 , -CO2-alquilo C1-6, -OP(=O)(OH)2 o -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2 ; R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; alquenilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; cicloalquilo; heterociclo; arilo; heteroarilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquenilo; heterociclilalquilo; heterociclilalquenilo; aralquilo; aralquenilo; heteroaralquilo; heteroaralquenilo; u -OH, con la condición de que cuando R1a es OH, R1b no es OH; en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, CN, OH y alcoxi, en donde dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; o
dos grupos R2 adyacentes se toman junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxilo; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, OH, alcoxi C1-6, CN, NH2 , -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2 ;
cada R10a se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-6;
n es 0, 1, 2 o 3; y
m es 0, 1 o 2.
En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para el tratamiento o la prevención (por ejemplo, tratamiento) de una enfermedad, una afección o un trastorno como se describe en el presente documento, que comprende administrar un compuesto proporcionado en el presente documento, una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica del mismo.
En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (GR) que lo necesiten, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo y un vehículo; o (3) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en la sangre que lo necesite, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo y un vehículo; o (3) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar la anemia hemolítica hereditaria no esferocítica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar una drepanocitosis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar la anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica causada por deficiencia de fosfoglicerato cinasa, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades o afecciones que se asocian a niveles aumentados de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, hepatopatías (Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) y Parkinson (J. Nerol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952) que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal; solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar una talasemia (por ejemplo, betatalasemia), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías)) o anemia por enfermedades crónicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades o afecciones que se asocian a niveles aumentados de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, hepatopatías (Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) y Parkinson (J. Nerol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952) que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal; solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento, son activadores de mutantes de PKR que tienen menores actividades en comparación con el tipo silvestre, siendo por tanto útiles para los métodos de la presente invención. Dichas mutaciones en PKR pueden afectar a la actividad enzimática (eficacia catalítica), a las propiedades reguladoras (modulación por fructosa bifosfato (FBP)/ATP) y/o a termoestabilidad de la enzima. Se describen ejemplos de dichas mutaciones en Valentini et al., JBC 2002. Algunos ejemplos de los mutantes que se activan mediante los compuestos descritos en el presente documento incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q y R490W. Sin quedar ligados a teoría alguna, los compuestos descritos en el presente documento afectan a las actividades de los mutantes de PKR activando a los mutantes de PKR insensibles a FBP, restaurando la termoestabilidad a los mutantes con estabilidad disminuida o restaurando la eficacia catalítica a los mutantes deteriorados. La actividad activadora de los presentes compuestos contra mutantes de PKR, puede evaluarse siguiendo un método descrito en los ejemplos 2-5. Los compuestos descritos en el presente documento también son activadores de PKR de tipo silvestre.
En una realización, para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos, se añade directamente, de manera extracorpórea, un compuesto, una composición o una composición farmacéutica, descrito en el presente documento, a sangre completa o a concentrado de eritrocitos o se le proporciona directamente al sujeto (por ejemplo, al paciente) (por ejemplo, por vía i.p., i.v., i.m., oral, inhalación (suministro en aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración). Sin quedar ligados a teoría alguna, los compuestos descritos en el presente documento aumentan la vida útil de los GR, contrarrestando así el envejecimiento de la sangre almacenada, impactando sobre la tasa de liberación de 2,3-DPG de la sangre. Una reducción en el nivel de concentración de 2,3-DPG induce un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina y desplaza el equilibrio alostérico hacia el estado R u oxigenado, produciendo así una inhibición terapéutica de la polimerización intracelular que subyace a la formación de drepanocitos, aumentando la afinidad por el oxígeno debido al empobrecimiento de 2,3-DPG, estabilizando de este modo a la oxihemoglobina más estable. Por consiguiente, en una realización, las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento son útiles como agentes antidrepanocíticos. En otra realización, para regular el 2,3-difosfoglicerato, se añade directamente, de manera extracorpórea, un compuesto, una composición o una composición farmacéutica, descrito en el presente documento, a sangre completa o a concentrado de eritrocitos o se le proporciona directamente al sujeto (por ejemplo, al paciente) (por ejemplo, por vía i.p., i.v., i.m., oral, inhalación (suministro en aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración).
En otra realización, se proporciona un método para aumentar, en un paciente que lo necesite, el nivel de actividad de PKM2 y/o de glucólisis. El método comprende la etapa de administrar al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, aumentando así en el paciente el nivel de actividad PKM2 y/o de glucólisis. En algunas realizaciones, se utiliza un compuesto o una composición descrito en el presente documento para mantener en el paciente la PKM2 en su conformación activa o para activar la actividad de la piruvato cinasa en células en proliferación como un medio para desviar los metabolitos de glucosa en procesos catabólicos en lugar de anabólicos.
En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para inhibir la proliferación celular en un paciente que lo necesite. El método comprende la etapa de administrar al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, inhibiendo así la proliferación celular en el paciente. En un aspecto, este método puede inhibir el crecimiento de una célula transformada, más específicamente de una célula cancerosa. En otro aspecto, el método generalmente inhibe el crecimiento de una célula dependiente de PKM2 que se somete a glucólisis aerobia.
En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad, o que es susceptible de padecer una enfermedad o un trastorno asociado a la reducción de la actividad de la PKM2 o a la reducción de la glucólisis en un paciente que lo necesite. El método comprende la etapa de administrar al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y así tratar, prevenir o mejorar la enfermedad o el trastorno del paciente. En determinada realización, el compuesto descrito en el presente documento se proporciona en una composición farmacéutica. En determinadas realizaciones, el método incluye la etapa de identificar o seleccionar un paciente que se beneficiaría de la activación de PKM2 antes del tratamiento. La identificación o selección de dicho paciente puede basarse en el nivel de actividad de PKM2 en una célula del paciente. En un aspecto, el paciente seleccionado padece, o es susceptible de padecer, crecimiento o proliferación celular no deseado, por ejemplo, cáncer, obesidad, diabetes, ateroesclerosis, reestenosis y enfermedades autoinmunitarias. En otro aspecto, el paciente seleccionado padece un cáncer asociado a la función de PKM2.
En otra realización, el compuesto descrito en el presente documento se administra a una dosificación y frecuencia suficiente para aumentar la producción de lactato o la fosforilación oxidativa.
Descripción detallada
Los detalles de la construcción y la disposición de los componentes establecidos en la siguiente descripción e ilustrados en los dibujos no pretenden ser limitantes. Las realizaciones pueden ponerse en práctica o realizarse de diversas maneras. Además, la fraseología y terminología utilizadas en el presente documento tienen el propósito de describir y no deben considerarse como limitantes. En el presente documento, el uso de las expresiones "que incluye", "que comprende" o "que tiene", "que contiene", "que implica" y variaciones de los mismas, pretende incluir los elementos enumerados a continuación en el presente documento y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Definiciones
El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en él. En determinados aspectos, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otros aspectos, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente que puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por halo e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo). El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por halo.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificada, que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquenilo. En determinados aspectos, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificada, que contiene 2-6 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. En otros aspectos, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificada, que contiene 2-4 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo.
Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo está reemplazado por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.
El término "carbocidilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo totalmente saturados (por ejemplo, cicloalquilos), y sistemas de anillo parcialmente saturados.
El término "cicloalquilo" o "carbociclilo" se refiere a grupos de hidrocarburo, saturados o insaturados, cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos no aromáticos que tienen de 3 a 12 carbonos. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos totalmente aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente).
El término "heterociclilo" refiere a un sistema de anillos, saturado o insaturado, monocíclico no aromático de 3-10 miembros, bicíclico no aromático de 8-12 miembros o tricíclico no aromático de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente). El heteroátomo puede estar opcionalmente en el punto de unión del sustituyente heterociclilo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo.
Se considera que los sistemas de anillo bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos y anillos tanto aromáticos como no aromáticos son grupos heterociclilo de acuerdo con presente definición. Se considera que dichos sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos son un arilo o un heteroarilo condensado a un carbociclilo o heterociclilo, donde se requiere que el enlace del anillo al resto de la molécula sea aromático.
Los términos "heteroarilalquilo" y "heteroaralquilo", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "heterociclilalquilo", como se usan en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo.
Todos los sistemas de anillo (es decir, arilo, heteroarilo, carbociclilo, cicloalquilo, heterociclilo, etc.) o porciones de grupos de sistemas de anillos (por ejemplo, la porción arilo de un grupo aralquilo) están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, -CeN, alquilo C1-C4 , =O, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, -OH, -O-(alquilo C1-6), -SO2-(alquilo C1-6), -(alquil C1-4)-N(R° )(R° ), -N(R° )(R° ), -O-(alquil C1-4)-N(Ro)(Ro), -C(O)-N(Ro)(Ro), -(alquil C1-4)-C(O)-N(Ro)Ro), -O-(heteroarilo), -O-(heterociclo), -O-fenilo, -heteroarilo, -heterociclo y -fenilo, en donde:
cada Ro se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-4; o
dos Ro se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S, S(=O), S(=O)2 y O, cualquier sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -OH, -O-(alquilo C1-4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2 ; y
cualquier átomo de carbono en un sustituyente fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-4), -OH, -O-(alquilo C1-4), -O-(fluoroalquilo C1-4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2.
Todos los sistemas de anillo heterociclilo (y cualquiera de los sustituyentes heterociclilo en cualquier sistema de anillo) están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles cualesquiera con -alquilo C1-4 o fluoro­ alquilo C1-4 sustituido.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno por otro grupo.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno, que forma un carbonilo cuando se une a carbono, un N-óxido cuando se une a nitrógeno y un sulfóxido o sulfona cuando se une a azufre.
El término "selectivo" en asociación con un activador de PKM2 significa una activación al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces o 10 veces mayor de PKM2 que PKM1.
El término "activador" de piruvato cinasa R, como se usa en el presente documento, significa un agente que (de manera medible) aumenta la actividad de la piruvato cinasa R de tipo silvestre (PKR ts) o hace que la actividad de la piruvato cinasa R de tipo silvestre (PKR ts) aumente a un nivel que es superior a los niveles basales de actividad de la PKR ts o un agente que (de manera medible) aumenta la actividad de una piruvato cinasa R mutante (PKRm) o hace que la actividad de la piruvato cinasa R mutante (PKRm) aumente a un nivel superior a los niveles basales de actividad de esa PKR mutante, por ejemplo, a un nivel que es un 20 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90% o 100% de la actividad de la PKR de tipo silvestre.
El término "activador" de piruvato quinasa M2, como se usa en el presente documento, significa un agente que (de manera medible) aumenta la actividad de la PKM2 o hace que la actividad de la PKM2 aumente a un nivel que es mayor que los niveles basales de actividad de la PKM2. Por ejemplo, el activador puede imitar el efecto causado por un ligando natural (por ejemplo, FBP). El efecto activador causado por un compuesto proporcionado en el presente documento puede ser igual, o mayor o menor que el efecto activador causado por un ligando natural, pero se produce el mismo tipo de efecto. Para determinar si un compuesto proporcionado en el presente documento es un activador, puede evaluarse midiendo directa o indirectamente la actividad de la piruvato cinasa cuando se somete a dicho compuesto. La actividad de PKM2 puede medirse, por ejemplo, controlando la concentración de un sustrato tal como ATP o NADH.
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. En el primer número de cada volumen de la Journal of Organic Chemistry (Revista de química orgánica) aparece una lista más completa de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos con una habilidad habitual en la técnica; típicamente, la lista se presenta en una tabla titulada Standard List of Abbreviations (lista de abreviaturas estándar).
Compuestos
En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la invención, por ejemplo, útil para activar la PKR de tipo silvestre y/o diversas PKR mutantes tales como las mutantes descritas en el presente documento y/o útil para activar selectivamente la PKM2.
En una realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente condensado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; X se selecciona entre -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH- o -CH2-S(O)2-NH-;
Y es C(H) o N; con la condición de que no más de dos grupos Y sean N;
R1a es hidroxilo, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2 , -CO2-alquilo C1-6, -OP(=O)(OH)2 o -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2 ; R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; alquenilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; cicloalquilo; heterociclo; arilo; heteroarilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquenilo; heterociclilalquilo; heterociclilalquenilo; aralquilo; aralquenilo; heteroaralquilo; heteroaralquenilo; u -OH, con la condición de que cuando R1a es OH, R1b no es OH; en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, CN, OH y alcoxi, en donde dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 ; o
dos grupos R2 adyacentes se toman junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxilo; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, OH, alcoxi C1-6, CN, NH2 , -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2 ;
cada R10a se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-6;
n es 0, 1, 2 o 3; y
m es 0, 1 o 2.
En una realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente condensado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; X se selecciona entre -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH- o -CH2-S(O)2-NH-;
Y es C(H) o N; con la condición de que no más de dos grupos Y sean N;
R1a es hidroxilo, -CH2OH, -CHO, -CO2H o -CO2-alquilo C1-6 ;
R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; alquenilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; cicloalquilo; heterociclo; arilo; heteroarilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquenilo; heterociclilalquilo; heterociclilalquenilo; aralquilo; aralquenilo; heteroaralquilo; heteroaralquenilo; u -OH, con la condición de que cuando R1a es OH, R1b no es OH; en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, CN, OH y alcoxi, en donde dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; o
dos grupos R2 adyacentes se toman junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxilo; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, OH, alcoxi C1-6 , CN, NH2 , -SO2-alquilo C1-6 , -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2 ;
n es 0, 1, 2 o 3; y
m es 0, 1 o 2.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde m es 1. En algunos aspectos de estas realizaciones, R4 es hidroxilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde m es 0 (es decir, no hay sustituyentes R4 en el anillo piperidinilo) y R1a es hidroxilo, teniendo el compuesto la fórmula (Ia):
Figure imgf000010_0002
(en donde cada Y es CH), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A, X, R1b, R2 y n son como se han descrito para la fórmula (I).
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), n es 0. En ciertos aspectos de fórmula (I) o (la), n es 1. En un aspecto más específico, R2 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo). En otro aspecto más específico, R2 es alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En otro aspecto más específico, R2 es halo (por ejemplo, flúor o cloro). En otro aspecto más específico, R2 es haloalcoxi C4 (por ejemplo, trifluorometoxi o difluorometoxi). En otro aspecto más específico, R2 es ciano.
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), n es 2. En un aspecto más específico, dos restos R2, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un ciclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido, isotiazolilo no sustituido). En otro aspecto más específico, cada resto R2 es halo (por ejemplo, flúor).
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), A es un arilo monocíclico opcionalmente sustituido. En un aspecto más específico, A es un fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2,3-diclorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,3-diamino-4-fluorofenilo). En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), A es un arilo bicíclico opcionalmente sustituido. En un aspecto más específico, A es un naftilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, naftilo no sustituido).
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (la), A es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En un aspecto más específico, A es un piridilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un 3-piridilo opcionalmente sustituido o 2-piridilo opcionalmente sustituido). En un aspecto incluso más específico, A es 3-piridilo no sustituido. En un aspecto incluso más específico, A es 2-piridilo no sustituido.
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (la), A es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En un aspecto más específico, A es un quinolin-8-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, quinolin-8-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es quinolin-8-ilo sustituido (por ejemplo, 2-fluoroquinolin-8-ilo, 3-fluoroquinolin-8-ilo, 5-fluoroquinolin-8-ilo o 6-fluoroquinolin-8-ilo). En otro aspecto más específico, A es un quinolin-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, quinolin-3-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un quinolin-5-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, quinolin-5-ilo no sustituido o 2-fluoroquinolin-5-ilo sustituido). En otro aspecto más específico, A es un isoquinolin-5-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, isoquinolin-5-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un quinolin-5-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, quinolin-5-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es quinolin-5-ilo sustituido (por ejemplo, 2-fluoroquinolin-5-ilo). En otro aspecto más específico, A es un benzo[1,2,5]oxadiazol opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[1,2,5]oxadiazol no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un quinoxalin-5-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, quinoxalin-5-ilo no sustituido o 8-hidroxiquinoxalin-5-ilo). En otro aspecto más específico, A es quinoxalin-5-ilo sustituido (por ejemplo, 8-fluoroquinoxalin-5-ilo o 8-hidroxiquinoxalin-5-ilo). En otro aspecto más específico, A es un cromanilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, croman-8-ilo). En otro aspecto más específico, A es un 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un benzo[d]tiazol-4-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[d]tiazol-4-ilo no sustituido, 6-fluorobenzo[d]tiazol-4-ilo, 7-fluorobenzo[d]tiazol-4-ilo, 2-metilbenzo[d]tiazol-4-ilo o 2-amino-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-ilo). En otro aspecto más específico, A es un benzofuranilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzofuran-7-ilo). En otro aspecto más específico, A es un benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un benzo[c]tiazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[c]tiazol-4-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un 1H-indol-2(7aH)-on-5-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1-metil-1H-indol-2(7aH)-on-5-ilo). En otro aspecto más específico, A es un tieno[3,2-b]piridin-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, tieno[3,2-b]piridin-3-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un benzo[1,3]dioxol-5-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo no sustituido o 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo). En otro aspecto más específico, A es un benzo[d]tiazol-7-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[d]tiazol-7-ilo no sustituido o 6-metilbenzo[d]tiazol-7-ilo o 6-fluorobenzo[d]tiazol-7-ilo). En otro aspecto más específico, A es un cinnolin-8-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cinnolin-8-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un imidazo[1,2-a]piridin-8-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazo[1,2-a]piridin-8-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un tiazolo[5,4-b]piridin-7-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiazolo[5,4-b]piridin-7-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo no sustituido). En otro aspecto más específico, A es un benzo[d]oxazol-2(3H)-on-6-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-on-6-ilo). En otro aspecto más específico, A es un benzo[c]isotiazol-7-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzo[c]isotiazol-7-ilo no sustituido).
En ciertos aspectos de la fórmula (I), (la) o (Ib), A es:
Figure imgf000011_0001
En otra realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (Ib):
Figure imgf000012_0001
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el arilo o heteroarilo está condensado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R16 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; alquenilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; cicloalquilo; heterociclo; arilo; heteroarilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquenilo; heterociclilalquilo; heterociclilalquenilo; aralquilo; aralquenilo; heteroaralquilo; heteroaralquenilo; u -OH, con la condición de que cuando R1a es OH, R1b no es OH; en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, CN, OH y alcoxi, en donde dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; o
dos grupos R2 adyacentes se toman junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxilo; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, OH, alcoxi C1-6 , CN, NH2 , -SO2-alquilo C1-6 , -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2 ;
n es 0, 1, 2 o 3; y
m es 0, 1 o 2.
En ciertos aspectos de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), A es:
Figure imgf000012_0002
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (la), X es -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2- o -CH2-S(O)2-NH-. En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), X es -NH-S(O)2-. En un aspecto incluso más específico de fórmula (I) o (Ib), A es un quinolin-8-ilo opcionalmente sustituido y X es -NH-S(O)2- y el compuesto tiene la estructura expuesta en la fórmula (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000012_0003
en donde R1b, R2, R4, m y n son como se definen para la Fórmula (I).
En un aspecto incluso más específico de fórmula (Ia) o (Ib), A es un quinolin-8-ilo opcionalmente sustituido y X es -NH-S(O)2- y el compuesto tiene la estructura expuesta en la fórmula (IIa) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000012_0004
en donde R1b, R2 y n son como se definen para la Fórmula (la).
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), X es -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2- o -CH2-S(O)2-NH-. En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), X es -NH-S(O)2-. En un aspecto incluso más específico de fórmula (I) o (Ib), A es un quinoxalin-5-ilo opcionalmente sustituido y X es -NH-S(O)2- y el compuesto tiene la estructura expuesta en la fórmula (III) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000013_0001
en donde R1b, R2, R4, m y n son como se definen para la Fórmula (I).
En un aspecto incluso más específico de fórmula (Ia), A es un quinoxalin-5-ilo opcionalmente sustituido y X es -NH-S(O)2- y el compuesto tiene la estructura expuesta en la fórmula (IIIa) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000013_0002
en donde R1b, R2 y n son como se definen para la Fórmula (Ia).
En ciertos aspectos de fórmula (I) o (la), X es -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2- o -CH2-S(O)2-NH-. En ciertos aspectos de fórmula (I) o (Ia), X es -NH-S(O)2-. En un aspecto incluso más específico de fórmula (I) o (Ib), A es un benzo[d]tiazol-4-ilo opcionalmente sustituido y X es -NH-S(O)2- y el compuesto tiene la estructura expuesta en la fórmula (III) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000013_0003
En un aspecto incluso más específico de fórmula (Ia), A es un benzo[d]tiazol-4-ilo opcionalmente sustituido y X es -NH-S(O)2- y el compuesto tiene la estructura expuesta en la fórmula (IIIa) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000013_0004
en donde R1b, R2 y n son como se definen para la Fórmula (Ia).
En ciertas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), A es un arilo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido). En algunas realizaciones, A es 4-clorofenilo. En algunas realizaciones, A es 3-cianofenilo. En algunas realizaciones, A es 2-clorofenilo. En algunas realizaciones, A es 4-cianofenilo. En algunas realizaciones, A es 2-trifluorometilfenilo. En algunas realizaciones, A es 4-trifluorometilfenilo. En algunas realizaciones, A es 3-trifluorometilfenilo. En algunas realizaciones, A es 3-clorofenilo. En algunas realizaciones, A es 4-trifluorometoxifenilo. En algunas realizaciones, A es 2,3-diclorofenilo. En algunas realizaciones, A es 2,4-difluorofenilo. En algunas realizaciones, A es 3-trifluorometoxifenilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), A es fenilo sustituido con dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes que forman un anillo heterociclilo o carbociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, dando como resultado un A que comprende un biciclo).
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es hidroxilo. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es -C(O)H. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es -CH2OH. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es -CO2-alquilo C1-6 (por ejemplo, -CO2Et). En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es -CO2H. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es -N(R10a)2. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es -OP(=O)(OH)2. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1a es -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo, en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, -OH, alcoxi C1-6, -CN, -NH2 , -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 , arilo, haloalquilo o haloalcoxi.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es arilo; heteroarilo; aralquilo; o heteroaralquilo en donde cada arilo; heteroarilo; aralquilo; o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, -OH, alcoxi C1-6, -CN, -NH2 , -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 , arilo, haloalquilo o haloalcoxi.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo, 2,3-difluorobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo).
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo no sustituido, 2-(2-clorofenil)fenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2-cianofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 3-(metilsulfonil)fenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-difluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-etilfenilo, 4-fluorofenilo o 2-metil-4-fluorofenilo). En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es fenilo, opcionalmente sustituido con cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, -Cn, difluorometilo, trifluorometilo, -OCF3 , -SO2-CH3 u -OCH3.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es heteroaralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metil-3-piridazinilo, metil-3-piridilo, metil-2-piridilo, 3-metil-metil-2-piridilo, 2-fluoro-metil-3-piridilo o 3-fluoro-metil-2-piridilo). En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-fluoro-2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-fluoro-4-piridilo, 4-piridilo, 4-isotiazolilo, 3-metil-4-fluoro-2-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 4-fluoro-2-metil-3-piridilo, 4-fluoro-3-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-fluoro-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 6-cloro-2-piridilo, 3-trifluorometil-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo o 6-difluorometil-2-piridilo).
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, n-butilo, t-pentilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 3,3-difluoropropilo, etoximetilo, N,N-dimetilmetilo, pirrolometilo o 2-hidroxipropilo). En algunas realizaciones de fórmula (I), (la) , (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo). En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilmetilo, 1 -metil-ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2,2-difluorociclopropilmetilo). En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-2-propenilo o 3,3-difluoro-2-propenilo). En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (lb) , (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 (por ejemplo, halo, -OH, alcoxi C1-6, CN, NH2 , -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2). En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5 (por ejemplo, cloro, flúor, -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -Cn, -NH2 , -SO2-CH3 , -SO2-CH2CH3 , -NH(CH3), -N(CH3)2 y -N(CH3)(CH2CH3)).
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es -NH-R5. En algunos aspectos adicionales de estas realizaciones, R5 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metoxifenilo). En algunos aspectos adicionales de estas realizaciones, R5 es aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo no sustituido).
En algunas realizaciones de fórmula (I), (la), (Ib), (II), (IIa), (III), (Illa), (IV) o (IVa), R16 es -NH-C(O)-R5 En algunos aspectos adicionales de estas realizaciones, R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-piridilo no sustituido).
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), R1b es:
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En otra realización más, el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos expuestos en la Tabla 1, a continuación:
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Los compuestos descritos en el presente documento son útiles como activadores de mutantes de PKR que tienen menores actividades en comparación con el tipo silvestre, siendo por tanto útiles para los métodos de la presente invención. Dichas mutaciones en PKR pueden afectar a la actividad enzimática (eficacia catalítica), a las propiedades reguladoras (modulación por fructosa bifosfato (FBP)/ATP) y/o a termoestabilidad de la enzima. Se describen ejemplos de dichas mutaciones en Valentini et al., JBC 2002. Algunos ejemplos de los mutantes que se activan mediante los compuestos descritos en el presente documento incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532w , R510Q y R490W. Sin quedar ligados a teoría alguna, los compuestos descritos en el presente documento afectan a las actividades de los mutantes de PKR activando a los mutantes de PKR insensibles a FBP, restaurando la termoestabilidad a los mutantes con estabilidad disminuida o restaurando la eficacia catalítica a los mutantes deteriorados. La actividad activadora de los presentes compuestos contra mutantes de PKR, puede evaluarse siguiendo un método descrito en el ejemplo 8. Los compuestos descritos en el presente documento también son útiles como activadores de PKR de tipo silvestre.
En una realización, para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos, se añade directamente, de manera extracorpórea, un compuesto, una composición o una composición farmacéutica, descrito en el presente documento, a sangre completa o a concentrado de eritrocitos o se le proporciona directamente al sujeto (por ejemplo, al paciente) (por ejemplo, por vía i.p., i.v., i.m., oral, inhalación (suministro en aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración). Sin quedar ligados a teoría alguna, los compuestos descritos en el presente documento aumentan la vida útil de los GR, contrarrestando así el envejecimiento de la sangre almacenada, impactando sobre la tasa de liberación de 2,3-DPG de la sangre. Una reducción en el nivel de concentración de 2,3-DPG induce un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina y desplaza el equilibrio alostérico hacia el estado R u oxigenado, produciendo así una inhibición terapéutica de la polimerización intracelular que subyace a la formación de drepanocitos, aumentando la afinidad por el oxígeno debido al empobrecimiento de 2,3-DPG, estabilizando de este modo a la oxihemoglobina más estable. Por consiguiente, en una realización, las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento son útiles como agentes antidrepanocíticos. En otra realización, para regular el 2,3-difosfoglicerato, se añade directamente, de manera extracorpórea, un compuesto, una composición o una composición farmacéutica, descrito en el presente documento, a sangre completa o a concentrado de eritrocitos o se le proporciona directamente al sujeto (por ejemplo, al paciente) (por ejemplo, por vía i.p., i.v., i.m., oral, inhalación (suministro en aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración).
Un compuesto descrito en el presente documento puede ser un activador de una PKR, por ejemplo, una PKR de tipo silvestre (wt, wild type), mutada (por ejemplo, R510Q o R532W). En la Tabla 2 se muestran las actividades de los compuestos ejemplares contra PKR de ts (en un ensayo enzimático o celular) y PKR mutantes, según las mediciones de los ensayos de los Ejemplos 2-5 mostrados más adelante. Como se muestra en la Tabla 2, AA se refiere a una AC50 inferior a 100 nM, BB se refiere a una AC50 de 101 nM a 1,00 pM, CC se refiere a una AC50 de 1,01 pM a 10,00 pM, DD se refiere a una AC50 mayor que 10,01 pM y EE se refiere a una AC50 que no está disponible.
Tabla 2.
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Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse usando una diversidad de técnicas sintéticas, ejemplos generales y específicos de las cuales se exponen en la sección de Ejemplos.
Como puede apreciarse por el técnico experto, serán evidentes métodos de síntesis de los compuestos de las fórmulas del presente documento para aquellos con una habilidad habitual en la técnica. Además, las diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. En la técnica se conocen transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, aquellas como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto aparecen como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente dentro del alcance. A menos que se indique otra cosa, cuando se nombre o representa un compuesto mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa a todos los posibles estereoisómeros del compuesto. Los compuestos proporcionados junto con el presente documento también pueden contener engarces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) o sustituyentes que pueden restringir la rotación del enlace, por ejemplo, una restricción resultante de la presencia de un anillo o doble enlace. Por consiguiente, todos los isómeros cis/trans y E/Z están expresamente incluidos.
Los compuestos proporcionados en el presente documento (por ejemplo, de Fórmula I) también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, El H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); El C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; El O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares. Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, se incluyen expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, incluso aunque únicamente pueda representarse una sola forma tautomérica (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios; todos estos productos de reacción están expresamente incluidos). Todas estas formas isoméricas de tales compuestos están expresamente incluidas. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento están expresamente incluidas.
Los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen los compuestos en sí mismos, así como sus sales y sus profármacos, cuando proceda. Una sal, por ejemplo, puede formarse entre un anión y un sustituyente cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto descrito en el presente documento. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato y acetato. De manera análoga, una sal también puede formarse entre un catión y un sustituyente cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto descrito en el presente documento. Los cationes adecuados incluyen ion de sodio, ion de potasio, ion de magnesio, ion de calcio y un catión de amonio, tal como ion de tetrametilamonio. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables, que, tras su administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden modificarse añadiendo funcionalidades adecuadas para potenciar propiedades biológicas seleccionadas, por ejemplo, direccionamiento a un tejido particular. Dichas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentar la disponibilidad oral, aumentar la solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la tasa de excreción.
En una realización alternativa, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse como plataformas o armazones que pueden utilizarse en técnicas de química combinatoria para la preparación de derivados y/o bibliotecas químicas de compuestos. Dichos derivados y bibliotecas de compuestos tienen actividad biológica y son útiles para identificar y diseñar compuestos que posean una actividad particular. En la técnicas se conocen técnicas combinatorias adecuadas para utilizar compuestos descritos en el presente documento, como se ilustran por Obrecht, D. y Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998), e incluyen aquellas, tales como las técnicas de síntesis de separación y combinación ("split and pool") o paralela ("parallel"), técnicas de fase sólida y de fase de solución y técnicas codificantes (véase, por ejemplo, Czarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1,60. Por lo tanto, una realización se refiere a un método de uso de los compuestos descritos en el presente documento para generar derivados o bibliotecas químicas que comprende: 1) proporcionar un cuerpo que comprende una pluralidad de pocillos; 2) proporcionar uno o más compuestos identificados por métodos descritos en el presente documento en cada pocillo; 3) proporcionar uno o más productos químicos adicionales en cada pocillo; 4) aislar uno o más de los productos resultantes de cada pocillo. Una realización alternativa se refiere a un método de uso de los compuestos descritos en el presente documento para generar derivados o bibliotecas químicas que comprende: 1) proporcionar uno o más compuestos descritos en el presente documento unidos a un soporte sólido; 2) tratar el uno o más compuestos identificados por métodos descritos en el presente documento unidos a un soporte sólido con uno o más productos químicos adicionales; 3) aislar uno o más de los productos resultantes del soporte sólido. En los métodos descritos anteriormente, los "marcadores" o restos de identificador o etiquetado pueden unirse a y/o desunirse de los compuestos descritos en el presente documento o sus derivados, para facilitar el rastreo, identificación o aislamiento de los productos deseados o sus intermedios. Dichos restos son conocidos en la técnica. Los productos químicos utilizados en los métodos mencionados anteriormente pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupo protector y grupo desprotector y similares. Son ejemplos de dichos productos químicos aquellos que aparecen en diversos textos y tratados de química sintética y de grupo protector a los que se hace referencia en el presente documento.
Métodos de evaluación de compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse para determinar su capacidad para modular la PKM2 (por ejemplo, activar la PKM2) mediante métodos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, se evalúa la capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para modular la PKM2 (por ejemplo, activar la PKM2) en condiciones deficientes en serina. En algunas realizaciones, los métodos ejemplares incluyen poner en contacto el compuesto con una célula en un ensayo celular que permite evaluar la capacidad de modular (por ejemplo, activar) la PKM2. Por ejemplo, el compuesto candidato puede ponerse en contacto con una célula y medir el consumo de oxígeno o la producción de lactato. Para evaluar la capacidad de un compuesto para modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2), también puede utilizarse un cambio en el fosfoenolpiruvato celular, un cambio en el glicerolfosfato, un cambio en la ribosa o desoxirribosa, un cambio en la síntesis de lípidos, o un cambio en la conversión de glucosa a lípidos o ácidos nucleicos o aminoácidos o proteínas. La evaluación también podría incluir la medición de un cambio en el piruvato o la determinación de una alteración en el potencial de membrana mitocondrial, por ejemplo, medido con colorantes potenciométricos fluorescentes.
Para su uso en el método de exploración/análisis, la PKM1 y PKM2 pueden producirse mediante cualquier método conocido en la técnica para la expresión de proteínas recombinantes. Por ejemplo, para la expresión, pueden introducirse ácidos nucleicos que codifican el polipéptido deseado en diversos tipos de células o sistemas acelulares. Pueden generarse sistemas de expresión eucariotas (por ejemplo, líneas celulares COS, HEK293T, CHO y NIH) y procariotas (por ejemplo, E. coli) en los que se introduce una secuencia de PKM en un plásmido u otro vector, que después se utiliza para transformar células vivas. En un plásmido de expresión se insertan, en la orientación correcta, construcciones en las que el ADNc de PKM contiene todo el marco de lectura abierto, o un fragmento del mismo biológicamente activo y puede utilizarse para la expresión de proteínas. Los sistemas de expresión procariotas y eucariotas permiten la expresión y recuperación de proteínas de fusión en las que la proteína PKM está unida covalentemente a una molécula etiqueta en el lado amino terminal o carboxilo terminal, lo que facilita la identificación y/o purificación. Como ejemplos de etiquetas que pueden utilizarse se incluyen hexahistidina, HA, FLAG y etiquetas de epítopo c-myc. Entre la proteína PKM y la molécula etiqueta puede diseñarse un sitio de escisión enzimática o química para que la etiqueta pueda eliminarse después de la purificación.
La actividad de la enzima PKM medida en el ensayo de exploración/análisis puede medirse, por ejemplo, controlando la concentración de un sustrato (por ejemplo, ATP o NADH) presente en la mezcla de reacción. El piruvato, producido por la actividad enzimática de la piruvato quinasa, se convierte en lactato por la lactato deshidrogenasa, que requiere el consumo de NADH (NADH ^ NAD+). Por tanto, la actividad de PKM2 puede medirse indirectamente controlando el consumo de NADH, por ejemplo, mediante ensayos de fluorescencia. Además, la actividad de la enzima PKM2 puede controlarse directamente midiendo la producción de ATP, ya que el ATP se produce cuando el fosfoenolpiruvato se convierte en piruvato. Los métodos para controlar la cantidad de sustrato en una mezcla de reacción incluyen, por ejemplo, ensayos de absorbancia, fluorescencia, dispersión Raman, fosforescencia, luminiscencia y radioactividad.
El procedimiento de exploración requiere la presencia de componentes específicos en la mezcla de reacción. Los componentes utilizados en el ensayo incluyen, por ejemplo, un nucleósido difosfato (por ejemplo, ADP), fosfoenolpiruvato, NADH, lactato deshidrogenasa, FBP, un agente reductor (por ejemplo, ditiotreitol), un detergente (por ejemplo, Brij 35), glicerol y un disolvente (por ejemplo, DMSO). En la Tabla 3 se encuentran condiciones de reacción ejemplares.
Tabla 3
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Los compuestos útiles como activadores de PKM2 son aquellos que demuestran especificidad y activación de la enzima PKM2 en ausencia de FBP a un nivel mayor que el de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 o 100 % en presencia de FBP. Además, los compuestos pueden evaluarse en presencia o ausencia de un péptido de fosfotirosina. La unión del péptido de fosfotirosina con PKM2 conduce a una disociación de FBP de PKM2 y a cambios conformacionales de p KM2 de una forma tetramérica, activa, a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y que bloquean la enzima en la confirmación activa incluso en presencia de un péptido de fosfotirosina, conducirán a la pérdida del control alostérico de PKM2 necesario para desviar los productos intermedios bioquímicos de la glucólisis a la biosíntesis de otros productos intermedios. A la vez, esto conducirá a la inhibición del crecimiento de las células cancerosas, células inmunitarias activadas y adipocitos.
Compuestos para su uso en métodos de tratamiento
En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, afección o trastorno como se describe en el presente documento (por ejemplo, tratamiento), que comprende administrar un compuesto, una sal de un compuesto farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica, que comprende un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), o en la Tabla 1).
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden administrarse a células en cultivo, por ejemplo, in vitro o ex vivo o a un sujeto humano, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluidos los que se describen a continuación.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se define como la aplicación o administración de un compuesto, solo o en combinación con, un segundo agente terapéutico para un sujeto, por ejemplo, un paciente o a la aplicación o administración del compuesto a un tejido o célula aislado, por ejemplo, línea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno como se describe en el presente documento), un síntoma de un trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, calmar o afectar al trastorno o uno o más síntomas del trastorno.
Como se usa en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administración de una dosis única o múltiple a un sujeto, en el tratamiento de una célula o en curar, aliviar, mitigar o mejorar a un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" se define como la aplicación o administración de un compuesto, solo o en combinación con, un segundo agente terapéutico para un sujeto, por ejemplo, un paciente o a la aplicación o administración del compuesto a un tejido o célula aislado, por ejemplo, línea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene predisposición a un trastorno, con el propósito de prevenir la aparición de al menos un síntoma del trastorno o de retrasar la aparición de al menos un síntoma del trastorno).
Como se usa en el presente documento, una cantidad de un compuesto para prevenir un trastorno o una "cantidad profilácticamente eficaz" del compuesto se refiere a una cantidad eficaz, tras la administración de dosis únicas o múltiples al sujeto, para prevenir o retrasar la aparición del inicio o la recurrencia de un trastorno o un síntoma del trastorno.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" pretende incluir seres humanos y animales no humanos. Los sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento o un sujeto normal. La expresión "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o de utilidad agrícola, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Afecciones relacionadas con la sangre
Para tratar una afección relacionada con la sangre, puede utilizarse una composición o un compuesto descrito en el presente documento. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (GR) que lo necesiten, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo y un vehículo; o (3) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en la sangre que lo necesite, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo y un vehículo; o (3) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar la anemia hemolítica hereditaria no esferocítica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar una drepanocitosis (por ejemplo, activando la PKR de tipo silvestre) que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar la anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica causada por deficiencia de fosfoglicerato cinasa, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades o afecciones que se asocian a niveles aumentados de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, hepatopatías (Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) y Parkinson (J. Nerol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952) que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal; solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar una talasemia (por ejemplo, betatalasemia), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías)) o anemia por enfermedades crónicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el presente documento se describen compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades o afecciones que se asocian a niveles aumentados de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, hepatopatías (Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) y Parkinson (J. Nerol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952) que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto desvelado en el presente documento o una sal; solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento, son activadores de mutantes de PKR que tienen menores actividades en comparación con el tipo silvestre, siendo por tanto útiles para los métodos de la presente invención. Dichas mutaciones en PKR pueden afectar a la actividad enzimática (eficacia catalítica), a las propiedades reguladoras (modulación por fructosa bifosfato (FBP)/ATP) y/o a termoestabilidad de la enzima. Se describen ejemplos de dichas mutaciones en Valentini et al., JBC 2002. Algunos ejemplos de los mutantes que se activan mediante los compuestos descritos en el presente documento incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q y R490W. Sin quedar ligados a teoría alguna, los compuestos descritos en el presente documento afectan a las actividades de los mutantes de PKR activando a los mutantes de PKR insensibles a FBP, restaurando la termoestabilidad a los mutantes con estabilidad disminuida o restaurando la eficacia catalítica a los mutantes deteriorados. La actividad activadora de los presentes compuestos contra mutantes de PKR, puede evaluarse siguiendo un método descrito en los ejemplos 2-5. Los compuestos descritos en el presente documento también son activadores de PKR de tipo silvestre.
En una realización, para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos, se añade directamente, de manera extracorpórea, un compuesto, una composición o una composición farmacéutica, descrito en el presente documento, a sangre completa o a concentrado de eritrocitos o se le proporciona directamente al sujeto (por ejemplo, al paciente) (por ejemplo, por vía i.p., i.v., i.m., oral, inhalación (suministro en aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración). Sin quedar ligados a teoría alguna, los compuestos descritos en el presente documento aumentan la vida útil de los GR, contrarrestando así el envejecimiento de la sangre almacenada, impactando sobre la tasa de liberación de 2,3-DPG de la sangre. Una disminución en el nivel de concentración de 2,3-DPG, induce un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina y desplaza el equilibrio alostérico hacia el estado R u oxigenado, produciendo así una inhibición terapéutica de la polimerización intracelular que subyace a la formación de drepanocitos, aumentando la afinidad por el oxígeno debido al empobrecimiento de 2,3-DPG, estabilizando de este modo a la oxihemoglobina más estable. Por consiguiente, en una realización, las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento son útiles como agentes antidrepanocíticos.
Trastornos Neoplásicos
Para tratar un trastorno neoplásico puede utilizarse una composición o un compuesto descrito en el presente documento. Un "trastorno neoplásico" es una enfermedad o un trastorno caracterizado por células que tienen la capacidad de crecer o replicarse de manera autónoma, por ejemplo, un estado anómalo o afección caracterizado por un crecimiento celular proliferativo. Los trastornos neoplásicos ejemplares incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastásicos (por ejemplo, tumores que se presentan en la próstata, colon, pulmón, mama y de origen hepático), trastornos neoplásicos hematopoyéticos, por ejemplo, leucemias, tumores metastásicos. Los cánceres prevalentes incluyen: cáncer de mama, próstata, colon, pulmón, hígado y cánceres pancreáticos. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad /eficaz para mejorar al menos un síntoma del trastorno neoplásico, por ejemplo, proliferación celular reducida, masa tumoral reducida, etc.
Los métodos descritos son útiles en la prevención y el tratamiento del cáncer, incluyendo, por ejemplo, tumores sólidos, tumores de tejidos blandos y metástasis de los mismos. Los métodos desvelados también son útiles en el tratamiento de cánceres no sólidos. Los tumores sólidos ejemplares incluyen tumores malignos (por ejemplo, sarcomas, adenocarcinomas y carcinomas) de los diversos sistemas de órganos, tales como los de pulmón, cáncer de mama, linfático, tubo digestivo (por ejemplo, colon) y aparato genitourinario (por ejemplo, tumores renales, uroteliales o testiculares), faringe, próstata y ovario. Los adenocarcinomas ejemplares incluyen cánceres colorrectales, carcinoma de células renales, cáncer de hígado, carcinoma pulmonar no microcítico y cáncer de intestino delgado.
Sin quedar ligados a teoría alguna, los solicitantes creen que los niveles alterados de PKM2 caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cáncer, sin tener en cuenta su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. Por tanto, los compuestos y métodos desvelados en el presente documento son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracterice por niveles alterados de PKM2.
Terapias combinadas de cáncer
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra junto con uno o más tratamientos contra el cáncer adicionales. Los tratamientos ejemplares contra el cáncer incluyen, por ejemplo: quimioterapia, terapias dirigidas como las terapias con anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. A continuación se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos.
Quimioterapia
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o más quimioterapias. La quimioterapia es el tratamiento del cáncer con fármacos que pueden destruir células cancerosas. La "quimioterapia" generalmente se refiere a fármacos citotóxicos que afectan a las células que, en general, se dividen rápidamente, a diferencia de la terapia dirigida. Los fármacos quimioterapéuticos interfieren con la división celular de varias maneras posibles, por ejemplo, con la duplicación de ADN o la separación de cromosomas recién formados. La mayoría de las formas de quimioterapia se dirigen a todas las células que se dividen rápidamente y no son específicas para las células cancerosas, aunque cierto grado de especificidad puede provenir de la incapacidad de muchas células cancerosas para reparar el daño del ADN, mientras que las células normales generalmente pueden.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos utilizados en la terapia contra el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, ácido fólico, purina y derivados de pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, platino, alquil sulfonatos, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno fusiforme, agentes citotóxicos, inhibidores de toposimerasa y otros). Los agentes ejemplares incluyen aclarrubicina, actinomicina, alitretinón, altretamina, aminopterina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, trióxido arsénico, asparaginasa, atrasentán, belotecán, bexaroteno, endamustina, bleomicina, bortezomib, busulfán, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carbocuona, carmofur, carmustina, celecoxib, clorambucilo, clormetina, cisplatino, ccladribina, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, demecolcina, docetaxel, doxorrubicina, efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirrubicina, estramustina, etoglúcido, etopósido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5FU), fotemustina, gemcitabina, implantes de Gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, irinotecan, irofulveno, ixabepilona, larotaxel, leucovorina, doxorrubicina liposomal, daunorrubicina liposomal, lonidamina, lomustina, lucantona, manosulfán, masoprocol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, aminolevulinato de metilo, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersen, omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina, pirarrubicina, pixantrona, plicamicina, porfimer sódico, prednimustina, procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecán, sapacitabina, semustina, ceradenovec sitimagén, satraplatino, estreptozocina, talaporfina, tegafur-uracilo, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tesetaxel, testolactona, tetranitrato, tiotepa, tiazofurina, tioguanina, tipifarnib, topotecán, trabectedina, triazicuona, trietilenomelamina, triplatino, tretinoína, treosulfán, trofosfamida, uramustina, valrrubicina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, zorrubicina y otros agentes citostáticos o citotóxicos descritos en el presente documento.
Debido a que algunos fármacos funcionan mejor juntos que solos, a menudo se administran dos o más fármacos al mismo tiempo. Con frecuencia, dos o más agentes de quimioterapia se utilizan como quimioterapia de combinación. En algunas realizaciones, los agentes de quimioterapia (incluida la quimioterapia combinada) pueden utilizarse en combinación con un compuesto descrito en el presente documento.
Terapia dirigida
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o más terapias dirigidas. La terapia dirigida constituye la utilización de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células cancerosas. Los fármacos de terapia dirigida de molécula pequeña son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos en proteínas mutadas, sobreexpresadas o, de otro modo, críticas dentro de la célula cancerosa. Ejemplos destacados son los inhibidores de tirosina cinasa, tales como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib y vandetanib, y también inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, como alvocidib y seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína en la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®) que se utiliza normalmente en el cáncer de mama, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y tositumomab que se utilizan normalmente en una variedad de tumores malignos de linfocitos B. Otros anticuerpos ejemplares incluyen Cetuximab, Panitumumab, T rastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab y Gemtuzumab. Las proteínas de fusión ejemplares incluyen Aflibercept y Denileukin diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida puede utilizarse en combinación con un compuesto descrito en el presente documento.
La terapia dirigida también puede implicar pequeños péptidos como "dispositivos de orientación" que se pueden unir a los receptores de la superficie celular o a la matriz extracelular afectada que rodea el tumor. Los radionúclidos que se unen a estos péptidos (por ejemplo, RGD) finalmente destruyen la célula cancerosa si el núclido se desintegra cerca de la célula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
Inmunoterapia
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o más inmunoterapias. La inmunoterapia contra el cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir al sistema inmunitario del sujeto a combatir el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmunitaria contra tumores incluyen inmunoterapia intravesicular con BCG para el cáncer de vejiga superficial y la utilización de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmunitaria en pacientes con carcinoma de células renales y melanoma.
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se puede considerar una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunitarias del donante a menudo atacarán el tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas realizaciones, los agentes de inmunoterapia pueden utilizarse en combinación con un compuesto descrito en el presente documento.
Terapia hormonal
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o más terapias hormonales. El crecimiento de algunos tipos de cáncer se puede inhibir proporcionando o bloqueando determinadas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen determinados tipos de cáncer de mama y próstata. Eliminar o bloquear el estrógeno o la testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En determinados cánceres, la administración de agonistas hormonales, como los progestágenos, puede ser terapéuticamente beneficiosa. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal se pueden utilizar en combinación con un compuesto descrito en el presente documento.
Obesidad y trastornos relacionados con el tejido adiposo
Una composición o un compuesto descrito en el presente documento puede usarse para tratar o prevenir la obesidad, por ejemplo, en un sujeto humano, por ejemplo, en niño o un sujeto adulto. La "obesidad" se refiere a una afección en la que un sujeto tiene un índice de masa corporal mayor o igual a 30. Muchos compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar o prevenir una afección relacionada con el sobrepeso. "Sobrepeso" se refiere a una afección en la que un sujeto tiene un índice de masa corporal mayor o igual a 25,0. El índice de masa corporal (IMC) y otras definiciones están de acuerdo con las "Directrices clínicas de NIH sobre identificación y evaluación y tratamiento del sobrepeso y la obesidad en adultos" (1998). El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para alterar el peso del sujeto, por ejemplo, al menos 2, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 25, 40, 45, 50 o 55 %. El tratamiento con un compuesto puede ser en una cantidad eficaz para reducir el índice de masa corporal del sujeto, por ejemplo, a menos de 30, 28, 27, 25, 22, 20 o 18. Los compuestos pueden utilizarse para tratar o prevenir el aumento de peso, la tasa metabólica o el depósito de grasa, aberrante o inapropiado, por ejemplo, anorexia, bulimia, obesidad, diabetes o hiperlipidemia (por ejemplo, triglicéridos elevados y/o colesterol elevado), así como trastornos del metabolismo de grasas o lípidos.
Una composición o compuesto descrito en el presente documento puede administrarse para tratar la obesidad asociada al Síndrome de Prader-Willi (SPW). El SPW es un trastorno genético asociado a obesidad (por ejemplo, obesidad mórbida).
Una composición o compuesto descrito en el presente documento puede usarse para reducir la grasa corporal, prevenir el aumento de grasa corporal, reducir el colesterol (por ejemplo, colesterol total y/o las relaciones de colesterol total con respecto a colesterol HDL), y/o reducir el apetito en personas que tienen obesidad asociada al SPW, y/o reducir comorbilidades tales como la diabetes, enfermedad cardiovascular e ictus.
Composiciones y vías de administración
Las composiciones definidas en el presente documento incluyen los compuestos definidos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento), así como agentes terapéuticos adicionales si estuvieran presentes, en cantidades eficaces para lograr una modulación de la enfermedad o síntomas de la enfermedad, incluyendo los descritos en el presente documento.
El término "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto proporcionado en el presente documento y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas proporcionadas junto con en el presente documento incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas farmacéuticas como Tween u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, acido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como a-, p- y Y-ciclodextrina o derivados químicamente modificados como las hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados también pueden utilizarse ventajosamente para mejorar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o por medio de un depósito implantado, preferentemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas junto con el presente documento pueden contener cualquier transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, comúnmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede usarse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables, como emulsiones y/o suspensiones. También pueden usarse con fines de formulación otros tensioactivos comúnmente empleados, tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad similares, que se emplean comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo que se puede suspender o disolver en una fase oleosa que se combina con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto proporcionado en el presente documento con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura del recto y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas junto con la presente invención, es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contenga los compuestos activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los transportadores para la administración tópica de los compuestos proporcionados junto con el presente documento incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuestos de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un transportador con agentes emulsionantes adecuados. Los transportadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas junto con la presente invención también pueden aplicarse por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen parches transdérmicos por vía tópica.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse mediante aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se encontrarían presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente el 1 al 100 % y más preferentemente entre aproximadamente el 5 al 95 % de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de los compuestos proporcionados en el presente documento. Como alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma farmacéutica única, mezclados con los compuestos proporcionados en el presente documento en una sola composición.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden, por ejemplo, administrarse por inyección, por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía subdérmica, por vía intraperitoneal, por vía intramuscular o subcutánea; o por vía oral, por vía bucal, por vía nasal, por vía transmucosa, por vía tópica, en una preparación oftálmica o por inhalación, con una dosis que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, como alternativa, dosis de entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas o de acuerdo con los requisitos del fármaco en particular. Los métodos en el presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o establecido. Normalmente, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o como alternativa, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % de compuesto activo (p/p). Como alternativa, dichas preparaciones contienen de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 % de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las mencionadas anteriormente. La dosis específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y evolución de la enfermedad, afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, afección o los síntomas y el criterio del médico tratante.
Al mejorar la afección de un paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación proporcionado en el presente documento, en caso necesario. Posteriormente, se puede reducir la dosis o la frecuencia de administración o ambas, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene el estado mejorado cuando se han aliviado los síntomas hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden necesitar un tratamiento intermitente prolongado ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Selección y control de los pacientes
Los compuestos descritos en el presente documento pueden modular PKM2. Por consiguiente, para el tratamiento, se puede seleccionar un paciente y/o sujeto utilizando un compuesto descrito en el presente documento evaluando primero al paciente y/o al sujeto para determinar si el sujeto necesita modulación de PKM2, y si se determina que el sujeto necesita modulación de PKM2, administrando entonces al sujeto un compuesto descrito en el presente documento.
Se puede evaluar que un sujeto necesita modulación de PKM2 utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, midiendo la presencia y/o actividad de PKM2 en el paciente. En algunas realizaciones, la actividad y/o nivel de PKM2 se evalúa en el cáncer.
Un paciente que recibe un compuesto descrito en el presente documento puede controlarse, por ejemplo, para mejorar la afección y/o los efectos adversos. La mejora de la afección de un paciente puede evaluarse, por ejemplo, controlando el crecimiento, la ausencia de crecimiento o la regresión del cáncer (por ejemplo, un tumor). En algunas realizaciones, el paciente se evalúa utilizando un ensayo radiológico o una evaluación de parámetros hemolíticos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden activar a PKR mutantes. Por consiguiente, puede seleccionarse a un paciente y/o sujeto para el tratamiento utilizando un compuesto descrito en el presente documento, evaluando en primer lugar al paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto lleva una mutación en PKR (por ejemplo, una de las mutaciones como las descritas en el presente documento) y en caso de que se determine que el sujeto lleve una mutación en PKR, necesita la activación de la actividad de la PKR mutante, administrando entonces, opcionalmente, al sujeto un compuesto descrito en el presente documento. Puede evaluarse que un sujeto lleva una mutación utilizando métodos conocidos en la técnica.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, los reactivos (productos químicos) se compraron a proveedores comerciales (tales como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company) y se usaron sin purificación adicional. Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en una RMN Brucker AMX-400 (Brucker, Suiza). Los desplazamientos químicos se indicaron en partes por millón (ppm, 8) con respecto a tetrametilsilano. Los espectros de masas se dieron con ionización por electronebulización (IEN) a partir de un espectrómetro de masas Waters LCT TOF (Waters, EE.UU.). Las reacciones de microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas Initiator 2.5 (Biotage, Suecia).
Listado de abreviaturas:
General
anh. anhidro
ac. acuoso
Min minuto o minutos
h Hora(s)
ml mililitro
mmol milimol o milimoles
mol mol o moles
sat saturado
m. p. Material de partida
EM espectrometría de masas
RMN resonancia magnética nuclear
t.a. (ta) temperatura ambiente
TLC cromatografía de capa fina
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
Espectro
Hz hertzio
8 desplazamiento químico
J constante de acoplamiento
s singlete
d doblete
t triplete
c cuadruplete
m multiplete
a ancho
cd cuadruplete de dobletes
dq doblete de quintupletes
dd doblete de dobletes
dt doblete de tripletes
Disolventes y reactivos
CHCl3 cloroformo
DAST Trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
Et2O éter dietílico
EtOH alcohol etílico
EtOAc acetato de etilo
MeOH alcohol metílico
MeCN acetonitrilo
PE éter de petróleo
THF tetrahidrofurano
AcOH ácido acético
HCl ácido clorhídrico
H2SO4 ácido sulfúrico
NH4Cl cloruro de amonio
KOH hidróxido potásico
NaOH hidróxido sódico
K2CO3 carbonato potásico
Na2CO3 carbonato sódico
TFA ácido trifluoroacético
Na2SO4 sulfato sódico
NaBH4 borohidruro sódico
NaHCOa bicarbonato sódico
LiHMDS hexametildisililamida de litio
NaHMDS hexametildisililamida de sodio
LAH hidruro de litio y aluminio
NaBH4 borohidruro sódico
LDA diisopropilamida de litio
EfeN trietilamina
Py piridina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMP Peryodinano de Dess Martin - 1,1,1-T riacetoxi-1,1-NH4OH dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona hidróxido de amonio
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt 1 - hidroxibenzotriazol
HBTU Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W-tetra-metiluronio
Xphos 2- Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
BINAP 2 ,2 '-bis(difenilfosfanil)-1 ,1 '-binaftilo
Reactivo Togni 3,3-Dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benziodoxol
BOMCl (clorometoxi)metil)benceno
AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo)
MTBE Metil terc-butil éter
m-CPBA Ácido 3-cloroperoxibenzoico
Ejemplo 1. Ensayo con PKM2.
Procedimiento:
• La solución enzimática de reserva PKM2 se diluyó en tampón de reacción
• Primero se añadieron 2 pl de compuesto a cada pocillo, y después se añadieron 180 pl de la mezcla de reacción.
• La mezcla de reacción con el compuesto (sin ADP) se incubó durante 30 minutos a 4° C.
• Las placas se reequilibraron a temperatura ambiente antes de añadir 20 pl de ADP para iniciar la reacción. • El avance de la reacción se midió como cambios en la absorbancia a una longitud de onda de 340 nm a temperatura ambiente (25° C)
Mezcla de reacción: PKM2 (50 ng/pocillo), ADP (0,7 mM), PEP (0,15 mM), NADH (180 pM), LDH (2 unidades) en tampón de reacción
Tampón de reacción: KCl 100 mM, Tris 50 mM, pH 7,5, MgCb 5 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,03 %.
Ejemplo 2 Ensayo de mutantes PKR
Procedimiento:
• Se diluyó enzima PKR o PKR mutante en tampón de ensayo.
• En primer lugar se añadieron 2 pl de compuesto de ensayo a los pocillos y posteriormente se añadieron 180 pl de mezcla de reacción.
• Se preparó la mezcla de reacción con compuesto de ensayo a excepción de ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a temperatura ambiente.
• Se añadieron 20 pl de a Dp para iniciar la reacción a temperatura ambiente y se midió el avance de la reacción como los cambios en la absorbancia a una longitud de onda de 340 nm a temperatura ambiente.
Preparación del compuesto de ensayo:
• Se preparó una solución madre del compuesto de ensayo a una concentración 100x en DMSO al 100 % (10 mM) • Se realizaron de 1 a 3 diluciones durante 11 puntos (es decir, se añadieron 50 pl de la primera concentración a 100 |jl de DMSO al 100 % para producir 3,33 mM, se añadieron 50 |jl de esta a 100 |jl de DMSO para producir 1,11 mM y así sucesivamente)
• La dilución de 1 a 100 en el ensayo (2 j l en 200 j l) produjo una concentración inicial de 100 jiM, reduciéndose 3 veces para 11 puntos.
Tampón de ensayo. KCl 100 mM, Tris 7,550 mM, MgCl25 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,03 %
Mezcla de reacción: Enzima PKR mutante: 80-400 ng/pocillo; ADP: 0,22-1,65 mM; PEP: 0,1-0,5 mM; NADH: 180 uM; LDH: 0,5 unidades (Sigma n.° 59023); DTT: 1 mM; BSA: 0,03 %.
Ejemplo 3. Ensayo de activación porcentual de punto único de PKR TS
Se diluyó un compuesto descrito en el presente documento y se ensayó a una concentración 1 jiM. La enzima se diluyó en tampón 1X: (KCl 100 mM, Tris 7,5 50 mM, MgCb 5 mM, Dt T 1 mM, BSA al 0,03 %). En primer lugar se añadieron 2 j l de solución de compuesto a los pocillos y después se añadieron 180 j l de solución de enzima. Se ensamblaron los ensayos, a excepción de ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a TA. Se añadieron 20 j l de ADP para iniciar el ensayo y la salida del ensayo se evaluó usando la DO340 en el dispositivo SpectraMax. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Concentración final: PKR ts (100 ng/pocillo), Tris pH 7,5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCb (5 mM), ADP (0,48 mM), PEP (0,15 mM), NADH (180 jM ), LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03 %).
Ejemplo 4. Ensayo de activación porcentual de punto único de PKR R510Q
Se diluyó un compuesto descrito en el presente documento y se ensayó a una concentración 1 jM . La enzima se diluyó en tampón 1X: (KCl 100 mM, Tris 7,5 50 mM, MgCb 5 mM, Dt T 1 mM, BSA al 0,03 %). En primer lugar se añadieron 2 j l de solución de compuesto a los pocillos y después se añadieron 180 j l de solución de enzima. Se ensamblaron los ensayos, a excepción de ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a TA. Se añadieron 20 j l de ADP para iniciar el ensayo y la salida del ensayo se evaluó usando la DO340 en el dispositivo SpectraMax. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Concentración final: PKR R510Q (40 ng/pocillo), Tris pH 7,5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCb (5 mM), ADP (0,2 mM), PEP (0,11 mM), NADH (180 jM ), LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03 %).
Ejemplo 5. Ensayo de activación porcentual de punto único de PKR R532W
Se diluyó un compuesto descrito en el presente documento y se ensayó a una concentración 1 jM . La enzima se diluyó en tampón 1X: (KCl 100 mM, Tris 7,5 50 mM, MgCb 5 mM, Dt T 1 mM, BSA al 0,03 %). En primer lugar se añadieron 2 j l de solución de compuesto a los pocillos y después se añadieron 180 j l de solución de enzima. Se ensamblaron los ensayos, a excepción de ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a TA. Se añadieron 20 j l de ADP para iniciar el ensayo y la salida del ensayo se evaluó usando la DO340 en el dispositivo SpectraMax. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Concentración final: PKR R532W (100 ng/pocillo), Tris pH 7,5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCb (5 mM), ADP (0,36 mM), PEP (0,1 mM), NADH (180 jM ), LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03 %).
Ejemplo 6:
Procedimiento General 1:1A
Figure imgf000086_0001
Etapa A: Ácido 4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoico (1A)
Figure imgf000086_0002
A una solución de ácido 4-aminobenzoico (10 g, 73 mmol) en 100 ml de THF anhidro se añadió piridina (1,15 g, 146 mmol) y cloruro de quinolin-8-sulfonilo (20 g, 88 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante una noche. Tras la filtración, el residuo se lavó con EtOH y se obtuvieron 14 g del compuesto del título como producto puro. RMN 1H (DMSO-da) 8 : 10,71 (s, 1H), 9,12 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,79 (m, 4H), 7,14 - 7,22 (m, 2H). CL-EM: m/z 329,3 (M+H)+
Procedimiento general 2:
Figure imgf000087_0001
Etapa A: A una solución del bromuro de arilo correspondiente (1,0 equiv.) en THF anhidro se añadió gota a gota una solución de n-BuLi en THF (1,05 equiv.) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante aproximadamente 0,5 horas. Después, se añadió gota a gota una solución de Boc-4-piperidona en THF mediante una jeringa a -78 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a -78 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h, después se dejó calentar a t.a. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NH4Cl, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc) para proporcionar el compuesto 2B.
Etapa B: A una solución del compuesto 2 (1 equiv.) en dioxano, se añadió una solución de HCl en dioxano (3 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, cuando la CLEM dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 2C.
Etapa C: En un matraz de fondo redondo se añadieron secuencialmente el compuesto 2C (1 equiv.), DMF (5 ml), DIPEA (3,0 equiv.), HBTU (1,2 equiv.) y 1A (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche o hasta que la TLC indicó que el m.p. se había consumido. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El producto deseado 2D se purificó por un método estándar.
Compuesto 142 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(3-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000087_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 9,17 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,34 (td, J = 8,1, 6,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 4H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 6,99 (tdd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,68 (d, J = 9,1 Hz, 2H). CL-EM: m/z 506,6 (M+H)+.
Compuesto 126 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000087_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 9,17 (dd, J = 1,8, 4,1 Hz, 1H), 8,57 (s a, 1H), 8,42 - 8,30 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,47 (m, 4H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 4H), 4,61 (s a, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 4H), 2,30 - 1,85 (m, 4H). CL-EM: m/z 556,5 (M+H)+
Compuesto 127 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(2-etilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000088_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,18 (dd, J = 4,3 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,31 - 8,43 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,23 - 7,27 (m, 1H), 7,14 - 7,23 (m, 3H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 4,58 (s a, 1H), 3,58 (s a, 2H), 3,33 (s a, 1H), 3,01 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,93 (s a, 2H), 1,69 (s a, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). CL-EM: m/z 516,1 (M+H)+
Compuesto 138 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000088_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,14 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,39 - 8,24 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - 7,02 (m, 5H), 6,86 - 6,70 (m, 2H), 4,45 (s a, 1H), 3,50 (s a, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,96 (s a, 2H), 1,84 (s a, 2H). CL-EM: m/z 520,6 (M+H)+
Compuesto 150 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000088_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,16 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,42 - 8,26 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,49 (m, 3H), 7,36 - 7,06 (m, 7H), 4,55 (s a, 1H), 3,54 (s a, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,24 (s a, 1H), 1,83 (s a, 2H), 1,76 (s a, 2H). CL-EM: m/z 572,6 (M+H)+
Compuesto 199 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000088_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,15 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,41 - 8,27 (m, 2H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 - 7,41 (m, 5H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 4,54 (s a, 1H), 3,57 (s a, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,23 (s a, 1H), 2,12 - 1,91 (m, 2H), 1,80 (s a, 2H), 1,68 (s a, 1H). CL-EM: m/z 556,6 (M+H)+
Compuesto 177 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(3-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000089_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,13 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,31 (dd, J = 1,5, 10,6 Hz, 1H), 8,37 - 8,23 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,27 - 7,10 (m, 5H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 4,45 (s a, 1H), 3,59 - 3,29 (m, 2H), 3,17 (s a, 1H), 1,98- 1,61 (s a, 5H). CL-EM: m/z 522,5 (M+H)+ Compuesto 194 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000089_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,16 (dd, J = 1,8, 4,1 Hz, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,42 - 8,24 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 6,97 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,19 (s, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,79 (s a, 3H). CL-EM: m/z 506,6 (M+H)+
Compuesto 245 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000089_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,16 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 1H), 8,67 (s a, 1H), 8,42 - 8,24 (m, 2H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 7,24 - 7,03 (m, 5H), 4,55 (s a, 1H), 3,57-3,23 (s a, 3H), 2,02 - 1,80 (s a, 5H). CL-EM: m/z 572,6 (M+H)+
Compuesto 122 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000089_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 - 9,21 (m, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,39 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,07 - 7,14 (m, 2H), 3,58 - 3,29 (s a, 4H), 2,34 - 1,97 (m. a., 4H). CL-EM: m/z 523,1 (M+H)+
Compuesto 165 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000090_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,37 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 2H), 7,45 (td, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7,00 - 7,17 (m, 4H), 4,56 (s a, 1H), 3,54 (s a, 2H), 3,25 (s a, 1H), 2,44 (s a, 1H), 2,25 (s a, 1H), 2,1 (s, 1H), 1,85 (s, 1H). CL-EM: m/z 506,6 (M+H)+
Compuesto 184 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000090_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (s a, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,25 - 8,42 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,69 (m, 2H), 7,04 - 7,33 (m, 6H), 6,89 - 7,02 (m, 2H), 4,54 (s a, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (s a, 2H), 3,32 (s a, 1H), 2,20 - 1,90 (m, 4H). CL-EM: m/z 518,6 (M+H)+
Compuesto 100 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000090_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 4H), 4,52 (s a, 1H), 3,51 (s a, 2H), 3,22 (s a, 1H), 2,65 (s a, 1H), 2,14 - 2,29 (m, 1H), 2,09 (s a, 1H), 1,79 (s a, 1H). CL-EM: m/z 523,6 (M+H)+
Compuesto 113 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-[2-(difluorometil)fenil]-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000090_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,02 - 9,07 (m, 2H), 8,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,61 (s a, 1H), 3,55 (s a, 1H), 3,31 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,01 - 2,12 (m, 2H), 1,97 (s a, 2H). CL-EM: m/z 537,6 (M+H)+
Compuesto 266 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(2-cianofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000091_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54 - 7,67 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,66 - 4,84 (m, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 1H), 3,46 - 3,64 (m, 1H), 3,21 -3,39 (m, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,71 - 1,88 (m, 2H). CL-EM: m/z 514,7 (M+H)+
Compuesto 255 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-(4-cianofenil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000091_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,42 (s a, 1H), 9,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,81 (m, 4H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 4H), 4,64 (t, J = 17,2 Hz, 1H), 3,53 - 3,81 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,07 (s a, 2H), 2,00 (s. a., 2H). CL-EM: m/z 512,6 (M+H)+ Compuesto 166 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(2-doro-5-fluorofenN)-4-hidroxipiperidm-1-carbonN)fenN)na1:taleno-1-sulfonamida
Figure imgf000091_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,30 - 8,42 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 7,0, 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 - 7,04 (m, 1H), 4,61 (s a, 1H), 3,60 (s a, 1H), 3,50 (s a, 1H), 3,23 (s a, 1H), 2,16 - 2,31 (m, 1H), 2,09 (s a, 1H), 1,82 (s a, 2H). CL-EM: m/z 541,1 (M+H)+
Compuesto 190 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000091_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,79 (s a, 1H), 1,94 (s a, 1H), 2,05 (s a, 1H), 2,13 (s a, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (s a, 1H), 3,27 (s a, 1H), 3,56 (s a, 2H), 4,58 (s a, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 3H), 7,18 - 7,22 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,59 -7,66 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 8,16, 1,13 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,28, 1,51 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,28, 1,25 Hz, 1H), 8,60 (s a, 1H), 9,17 (dd, J = 4,27, 1,51 Hz, 1H). CL-EM: m/z 537,0 (M+H)+
Compuesto 111 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000092_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,57 - 1,76 (m, 4H), 2,04 (s a, 1H), 2,13 (s a, 1H), 3,57 (s a, 2H), 4,57 (s a, 1H), 6,97 -7,04 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 4H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 8,59 (s a, 1H), 9,17 (d, J = 4,03 Hz, 1H). CL-EM: m/z 540,6 (M+H)+ Compuesto 123 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-(2-doro-3-fluoro-fenN)-4-hidroxi-piperidm-1-carbonN]fenN]quinoNn-8-sulfonamida
Figure imgf000092_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,70 - 1,90 (m, 4H), 3,28 (s a, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,60 (s a, 1H), 4,61 (s a, 1H), 7,09 -7,15 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,34 - 7,44 (m, 3H), 7,59 - 7,70 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 8,77 (s a, 1H), 9,20 (d, J = 3,76 Hz, 1H). CL-EM: m/z 540,6 (M+H)+ Compuesto 182 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000092_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,18 (dd, J = 4,3, 1,3 Hz, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,37 (dd, J = 10,6, 1,2 Hz, 1H), 8,32 -8,43 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,96 (m, 2H), 7,57 - 7,74 (m, 5H), 7,14 - 7,19 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 - 7,12 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,36 (s a, 1H), 3,87 (s a, 1H), 3,37 - 3,57 (m, 2H), 3,24 - 3,33 (m, 2H), 3,20 (s a, 1H), 1,79 (s a, 2H), 1,64 (s a, 2H). CL-EM: m/z 566,7 (M+H)+
Compuesto 192 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-hidroxi-4-(2-metilsulfonilfenil)piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000092_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,95 (d, J = 12,89 Hz, 3H), 1,99 - 2,11 (m, 2H), 3,27 (s a, 3H), 3,48 (s a, 2H), 3,87 (s a, 1H), 4,38 (s a, 1H), 7,10 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,17 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,61 - 7,65 (m, 3H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 8,64 (s a, 1H), 9,18 (d, J = 3,49 Hz, 1H). CL-EM: m/z 566,7 (M+H)+
Compuesto 228 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-hidroxi-4-(2-hidroxifenil)piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000093_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,94 - 2,09 (m, 4H), 2,21 - 2,27 (m, 1H), 2,50 (s a, 1H), 3,30 (s a, 1H), 3,50 (s a, 1H), 3,62 (s a, 1H), 4,63 (s a, 1H), 6,89 (t, J = 8,06 Hz, 2H), 7,05 - 7,12 (m, 3H), 7,17 - 7,24 (m, 3H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 8,59 (s a, 1H), 9,17 (d, J = 5,91 Hz, 1H). CL-EM: m/z 504,6 (M+H)+
Compuesto 156
N-(4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000093_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,05 (1H), 8,5 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,4 - 7,05 (m, 7H), 4,2 (a, 2H), 3,2 (a, 2H), 1,85 (a, 2H), 1,6 (a, 2H). CL-EM: m/z 488,6 (M+H)+
Compuesto 103
N-(4-(4-hidroxi-4-(o-tolil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000093_0003
RMN 1H (CD3OD) 5: 9,1 (1H), 8,4 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,2 - 7,05 (m, 7H), 4,4 (a, 1H), 3,5 (a, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2 - 1,8 (m, 4H), 1,4 (a, 2H). CL-EM: m/z 502,6 (M+H)+
Compuesto 247 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-(2-fluoropiridin-4-il)-4-hidroxi-piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000093_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 2,08 (s a, 1H), 2,14 - 2,37 (m, 2H), 2,75 (s a, 1H), 3,22 (s a, 1H), 3,49 (s a, 2H), 3,56 (s a, 1H), 4,55 (s a, 1H), 7,09 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,60 Hz, 3H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,94 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 8,62 (s a, 1H), 9,16 (d, J = 5,91 Hz, 1H). CL-EM: m/z 507,6 (M+H)+
Compuesto 265 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-hidroxi-4-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000094_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,70 (s a, 2H), 1,80 (s a, 2H), 2,02 (s a, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,29 (s a, 1H), 3,63 (s a, 2H), 4,65 (s a, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,58 - 7,66 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 8,58 (s a, 1H), 9,16 (d, J = 5,91 Hz, 1H). CL-EM: m/z 503,6 (M+H)+ Compuesto 174 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-[4-[4-hidroxi-4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000094_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,37 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,02 - 8,08 (m, 1H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 4H), 7,20 - 7,25 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 - 7,13 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 4,50 - 4,71 (m, 2H), 3,60 - 3,71 (m, 1H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 1,80 - 1,97 (m, 2H), 1,74 (s a, 2H). CL-EM: m/z 556,6 (M+H)+
Compuesto 211 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000094_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,12 - 9,19 (m, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,37 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,02 - 8,07 (m, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 4,57 (s a, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (s a, 1H), 3,56 (s a, 2H), 3,29 (s a, 1H), 2,05 - 1,89 (m, 4H). CL-EM: m/z 519,6 (M+H)+
Compuesto 129 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000094_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,33 (dd, J = 19,9, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 18,9, 1,5 Hz, 1H), 8,02 - 8,10 (m, 1H), 7,70 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 4,55 (s a, 1H), 3,56 (s a, 2H), 3,28 (s a, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,92 - 2,08 (m, 4H). CL-EM: m/z 519,6 (M+H)+
Compuesto 171 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1- carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000095_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 (dd, J = 4,3, 1,9 Hz, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,36 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,67 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,53 (s a, 1H), 3,53 (s a, 2H), 3,19 (s a, 2H), 2,50 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,04 - 2,23 (m, 2H), 1,61 - 1,73 (m, 2H). CL-EM: m/z 519,6 (M+H)+
Compuesto 148 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenM)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000095_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,41 - 8,46 (m, 2H), 8,39 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 6,7, 5,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,63 (s a, 1H), 3,60 - 3,23 (m, 3H), 2,32 - 1,86 (m. a., 4H). CL-EM: m/z 507,5 (M+H)+
Compuesto 166
N-(4-(4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)naftaleno-1-sulfonamida
Figure imgf000095_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,30 - 8,42 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 7,0, 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 - 7,04 (m, 1H), 4,61 (s a, 1H), 3,60 (s a, 1H), 3,50 (s a, 1H), 3,23 (s a, 1H), 2,16 - 2,31 (m, 1H), 2,09 (s a, 1H), 1,82 (s a, 2H). CL-EM: m/z 541,0 (M+H)+
Compuesto 133 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000095_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,28 - 8,43 (m, 2H), 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,70 (m, 2H), 7,44 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s a, 1H), 3,18 - 3,56 (m, 3H), 2,04 - 2,34 (m, 2H), 1,63 - 1,65 (m, 2H). CL-EM: m/z 586,4 (M+H)+
Compuesto 147 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000096_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,13 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,38 - 8,26 (m, 2H), 8,22 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,51 (m, 3H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,10 - 6,97 (m, 3H), 4,47 (s a, 1H), 3,53 (s a, 1H), 3,47 - 3,32 (m, 1H), 3,26 (s a, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,09 - 1,71 (m, 5H). CL-EM: m/z 503,6 (M+H)+ Compuesto 164 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000096_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,20 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,45 - 8,38 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,37 (s, 2H), 1,68 (d, J = 11,9 Hz, 3H). CL-EM: m/z 577,7 (M+H)+
Compuesto 191 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(3-doropindin-2-N)-4-hidroxipipendin-1-carbonN)fenN)quinoNn-8-sulfonamida
Figure imgf000096_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,19 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 13,7, 7,9, 4,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 4,68 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 24,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 49,9 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 9,9 Hz, 2H). CL-EM: m/z 523,6 (M+H)+
Compuesto 153 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000096_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,18 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 1H), 2,24 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 1,56 (m, 2H). CL-EM: m/z 503,6 (M+H)+
Compuesto 159 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000097_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 (dd, J = 1,3, 4,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,42 - 8,26 (m, 2H), 8,11 - 7,92 (m, 2H), 7,69 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 4,4, 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,06 (m, 4H), 3,61 - 3,40 (m, 6H), 3,40 - 3,17 (m, 2H), 2,07 (s a, 1H), 2,04 - 1,74 (m, 5H). CL-EM: m/z 557,6 (M+H)+
Compuesto 217 (Procedimiento General 2, Etapa C)
N-(4-(4-(2-fluoropindin-3-N)-4-hidroxipipendm-1-carboml)feml)quinoNn-8-sulfonamida
Figure imgf000097_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,42 - 8,27 (m, 2H), 8,13 (td, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 1,9, 7,7, 10,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,55 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 4,58 (s a, 1H), 3,67 - 3,38 (m, 2H), 3,23 (s a, 1H), 2,22 - 2,09 (s a, 5H). CL-EM: m/z 507,5 (M+H)+
Compuesto 206
N-(4-(4-hidroxi-4-(piridin-4-il)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000097_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,19 - 9,14 (m, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,28 (s, 1H), 1,87 - 1,64 (m, 4H). CL-EM: m/z 489,4 (M+H)+
Compuesto 161
N-(4-(4-(3-cloropiridin-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000097_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,65 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,41 (d, J = 57,6 Hz, 2H), 1,84 (s, 1H). CL-EM: m/z 523,6 (M+H)+
Compuesto 377 (Procedimiento General 2, Etapa C)
(4-hidroxi-4-(isotiazol-4-il)piperidin-1-il)(4-((quinolin-8-ilsulfonil)metil) fenil)metanona
Figure imgf000098_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 - 8,46 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 5H), 4,45 (s a, 1H), 3,49 (s a, 2H), 2,00 (s a, 3H), 1,81 (s a, 1H), 1,31 (s a, 1H). CL-EM: m/z 495,6 (M+H)+
Procedimiento general 3:
Figure imgf000098_0002
Etapa A: A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en THF se añadió gota a gota la solución de RMgBr correspondiente en THF (4 equiv.) mediante una jeringa a -30 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a -30 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h, después se dejó calentar a t.a. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE / EtOAc) para dar el compuesto deseado 3B.
Etapa B: A una solución del compuesto 3B (1 equiv.) en DCM, se añadió TFA (10 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, cuando la CLEM dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 3C. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C: En un matraz de fondo redondo se añadieron secuencialmente el compuesto 3c (1 equiv.), DMF (5 ml), DIPEA (3,0 equiv.), HBTU (1,2 equiv.) y 1A (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche o hasta que la TLC indicó que el m.p. se había consumido. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El producto deseado se purificó por un método estándar.
Compuesto 214 (Procedimiento general 3, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-isopropilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000098_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,48 - 8,34 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,41 (d, J = 53,9 Hz, 4H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL-EM: m/z 454,6 (M+H)+
Compuesto 260 (Procedimiento general 3, Etapa C)
N-(4-(4-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,28 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,32 (s, 2H), 2,40 - 2,22 (m, 4H), 2,14 (dd, J = 23,1, 12,0 Hz, 2H). CL-EM: m/z 452,6 (M+H)+
Compuesto 183 (Procedimiento general 3, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-propilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000099_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,52 - 3,10 (m, 3H), 1,46 (dd, J = 10,2, 4,6 Hz, 4H), 1,33 (ddd, J = 26,6, 11,0, 7,3 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 454,6 (M+H)+
Compuesto 140 (Procedimiento general 3, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000099_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,20 (s, 1H), 1,83 (tt, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 23,9 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 468,6 (M+H)+
Compuesto 195 (Procedimiento general 3, Etapa C)
N-(4-(4-(terc-butN)-4-hidroxipipendin-1-carbonN)fenN)quinoNn-8-sulfonamida
Figure imgf000099_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,19 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 1,71 (s, 4H), 0,93 (s, 9H). CL-EM: m/z 468,6 (M+H)+ Compuesto 124 (Procedimiento general 3, Etapa C)
N-(4-(4-(ciclobutilmetil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000099_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,51 - 3,08 (m, 3H), 2,57 -2,43 (m, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,91 (dd, J = 18,4, 9,5 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 10,5, 8,5 Hz, 1H), 1,76 -1,64 (m, 4H), 1,61 (s, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H). CL-EM: m/z 480,6 (M+H)+
Procedimiento general 4:
Figure imgf000100_0001
Etapa A: A una solución de éter dietílico (recién destilada de sodio/benzofenona) que contenía una cantidad catalítica de 1,2-dibromoetano se añadieron limaduras de magnesio (6,6 equiv.) en una atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió lentamente una solución de bromuro/cloruro de bencilo sustituido (5 equiv.) en éter dietílico seco a la mezcla de reacción durante un periodo de 2h y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2 h más. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, momento en el que el compuesto 4A (1 equiv.) recogido en una solución de éter dietílico seco se añadió lentamente a la mezcla de reacción en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h más. El progreso de la reacción se controló por TLC. Tras finalizar la reacción, la mezcla se inactivó con una solución sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 100-200) y EtOAc al 20 % en hexano para proporcionar el compuesto deseado 4B.
Etapa B: El compuesto 4B (1 equiv.) se disolvió en d Cm y se enfrió a 0 °C, momento en el que se añadió TFA (10 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 3-4 h a t.a. hasta que la CLEM y TLC confirmaron la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentró para obtener el producto en bruto, que se trituró de 3 a 4 veces con DCM y n-pentano para proporcionar el compuesto 4C.
Etapa C: A una solución del compuesto 4C (1,2 equiv.) en DMF, se añadió 1A (1 equiv.), seguido de la adición de DIPEA (2 equiv.), HATU (1,2 equiv.) y DMAP (0,1 equiv.) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y, tras la finalización de la reacción, la mezcla en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y una solución saturada de bicarbonato sódico. Después, la capa orgánica resultante se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por un método estándar para proporcionar el compuesto deseado 4D.
Compuesto 110 (Procedimiento general 4, Etapa C)
N-(4-(4-(2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000100_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,14 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,32 (dd, 2H, J = 6,8 Hz y J = 7,6 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 8H), 4,36 (s a, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 3H). CL-EM: m/z 520,2 (M+H)+
Compuesto 105 (Procedimiento general 4, Etapa C)
N-(4-(4-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
RMN 1H (DMSO-da) 5: 10,40 (s, 1H), 9,13 - 9,12 (m, 1H), 8,45 (dd, 2H, J = 8,4 Hz y J = 7,2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,18 - 6,98 (m, 7H), 4,49 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,62 - 3,61 (m, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,38 - 1,33 (m, 4H). CL-EM: m/z 520,2 (M+H)+
Compuesto 118 (Procedimiento general 4, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-metilbencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000101_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 - 9,13 (m, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 ■ 7,57 (m, 2H), 7,22 - 7,05 (m, 5H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 4,37 (s a, 1H), 3,90 - 3,45 (m, 2H), 3,27 - 2,98 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,51 - 132 (m, 4H). CL-EM: m/z 516,2 (M+H)+
Compuesto 108 (Procedimiento general 4, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-metilbencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000101_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,14 - 9,13 (m, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,63 -7,57 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 8H), 4,35 - 4,48 (m, 1H), 3,60 - 2,95 (m, 3H), 2,80 - 2,79 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,52 - 1,39 (m, 4H). CL-EM: m/z 516,2 (M+H)+
Compuesto 116 (Procedimiento general 4, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-metoxibencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000101_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,15 - 9,14 (m, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,36 - 8,28 (dd, 2H, J = 4,2 Hz y J = 8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,24 - 6,98 (m, 6H), 6,94 - 6,89 (m, 2H), 4,33 (s a, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,41 - 3,12 (m, 3H), 2,85 - 2,83 (m, 3H), 1,57 - 1,29 (m, 4H). CL-EM: m/z 532,6 (M+H)+
Compuesto 135 (Procedimiento general 4, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-metoxibencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000101_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 - 9,14 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,32 (dd, 2H, J = 7,2 Hz y J = 8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,23 - 7,05 (m, 5H), 6,90 - 6,68 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 - 2,98 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 4H). CL-EM: m/z 532,6 (M+H)+
Compuesto 152 (Procedimiento general 4, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-(trifluorometil)bencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000102_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,14 - 9,13 (m, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,32 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 8,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63 - 7,50 (m, 3H), 7,45 - 7,33 (m, 3H), 7,16 - 7,00 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,28 - 2,91 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 3H), 1,58 - 1,33 (m, 4H). CL-EM: m/z 570,2 (M+H)+
Procedimiento general 5:
Figure imgf000102_0002
1D, R= 2,3-diFPh
1E. R= Bn
Etapa A: Ácido 4-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (5B)
A una mezcla de ácido 4-aminobenzoico (44 g, 0,32 mmol) en TFA (300 ml) se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (100 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se vertió en hielo picado, el precipitado que se formó se filtró y se secó al vacío durante una noche para dar el compuesto del título (2, 72 g). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 11,52 (s, 1H), 7,93 - 8,07 (m, 2H), 7,76 - 7,86 (m, 2H). CL-EM: m/z 234,1 (M+H)+
Etapa B: En un matraz de fondo redondo se añadieron secuencialmente el compuesto correspondiente 3 (21 mmol, 1 equiv.), DMF (50 ml), DIPEA (3,0 equiv.), HBTU (1,2 equiv.) y el intermedio 2 (5 g, 21 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche o hasta que la TLC indicó que el m.p. se había consumido. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El producto deseado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
5C-1, CL-EM: m/z 427,8 (M+H)+; 5C-2, CL-EM: m/z 373,4 (M+H)+; 5C-3, CL-EM: m/z 429,4 (M+H)+; 5C-4, CL-EM: m/z 407,4 (M+H)+
Etapa C: A una mezcla del compuesto correspondiente 5C (1 equiv.) en metanol, se añadió K2CO3 (2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el que la TLC indicó el consumo del m.p. y la formación del producto. Después, la mezcla se concentró al vacío, se repartió entre salmuera y EtOAc, la capa orgánica se separó y se concentró para dar el producto en bruto. Se realizó purificación adicional por un método estándar.
1B: 4-aminofenil)(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000102_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,55 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,34 (m, 3H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 6,66 - 6,71 (m, 2H), 4,59 (s a, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,50 (s a, 2H), 2,97 (s a, 1H), 2,33 (s a, 2H), 2,20 -2,29 (m, 1H), 1,97 - 2,16 (m, 2H). CL-EM: m/z 331,8 (M+H)+
1C: (4-aminofenil)(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000103_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,21 - 7,33 (m, 2H), 6,63 - 6,72 (m, 2H), 3,35 (s a, 2H), 1,87 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,62 (s a, 4H), 1,44 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 277,4 (M+H)+
1D: (4-aminofenil)(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000103_0002
CL-EM: m/z 333,3 (M+H)+
1E: (4-aminofenil)(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000103_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32 - 7,16 (m, 5H), 6,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,80 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 2,29 (s, 2H). CL-EM: m/z 311,4 (M+H)+
Etapa D: A una suspensión del 1B-1E (0,5 mmol) y cloruro de sulfonilo (80 mg, 0,55 mmol) en 30 ml de THF anhidro, se añadió piridina (1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó y se agitó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. El compuesto del título se obtuvo por un método de purificación convencional.
Compuesto 155 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000103_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 15,3, 7,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,32 (s, 1H), 2,42 - 1,96 (m, 4H). CL-EM: m/z 528,6 (M+H)+
Compuesto 179 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-5-fluoroquinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000104_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,72 (s a, 2H), 1,96 (s a, 1H), 2,18 (s a, 1H), 2,33 (s a, 1H), 2,96 (s a, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,57 (s a, 2H), 4,61 (s a, 1H), 7,08 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,52, 1,34 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,66, 1,48 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,33, 4,30 Hz, 1H), 8,34 - 8,43 (m, 2H), 8,57 (dd, J = 8,46, 1,48 Hz, 1H), 9,19 - 9,24 (m, 1H). CL-EM: m/z 540,1 (M+H)+
Compuesto 259
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-2-fluoroquinolin-5-sulfonamida
Figure imgf000104_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,98 (s a, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,64 (s a, 1H), 3,55 (s a, 2H), 3,35 (s a, 1H), 3,17 (s a, 1H), 2,42 (s a, 1H), 2,21 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,95 (s, 1H). CL-EM: m/z 541,1 (M+H)+
Compuesto 244 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipiperidin-1-carbonN)feml)benzo[c]isotiazol-7-sulfonamida
Figure imgf000104_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,45 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,59 (s a, 1H), 3,57 (s a, 2H), 3,34 (s a, 2H), 2,26 (s a, 2H), 2,04 (s a, 3H). CL-EM: m/z 529,1 (M+H)+
Compuesto 173 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000104_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 1,83 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 1H), 1,56 (s, 7H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 474,6 (M+H)+
Compuesto 378 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-7-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000105_0001
RMN 1H (DMSO-da) 5: 10,87 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,19 - 7,23 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 - 7,16 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,30 (s a, 1H), 3,43 (s a, 1H), 2,46 (s a, 2H). CL-EM: m/z 529,1 (M+H)+
Compuesto 203 (Procedimiento general 5, Etapa D)
5-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000105_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,44 - 8,32 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1H), 1,57 (s, 4H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 486,7 (M+H)+
Compuesto 240 (Procedimiento general 5, Etapa D)
7-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000105_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,32 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,25 - 4,46 (m, 1H), 3,42 (s a, 2H), 3,20 (s a, 1H), 1,83 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,55 - 1,70 (m, 3H), 1,51 (s a, 1H), 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 492,6 (M+H)+ Compuesto 145 (Procedimiento general 5, Etapa D)
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000105_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,09 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,43 (d, J = 30,3 Hz, 2H), 3,22 (s, 1H), 1,85 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 28,9 Hz, 4H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 507,78 (M+H)+
Compuesto 379 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida
Figure imgf000106_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,33 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,40 (d, J = 25,4 Hz, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 458,72 (M+H)+ Compuesto 380 (Procedimiento general 5, Etapa D)
2-amino-3-hidroxi-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)bencenosulfonamida
Figure imgf000106_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 10,54 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,33 - 2,95 (m, 3H), 1,80 (dp, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 48,4 Hz, 4H), 1,29 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 448,69 (M+H)+ Compuesto 381 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]oxazol-4-sulfonamida
Figure imgf000106_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,33 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,99 (s, 1H). CL-EM: m/z 512,67 (M+H)+
Compuesto 382 (Procedimiento general 5, Etapa D)
2-amino-N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-3-hidroxibencenosulfonamida
Figure imgf000106_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 10,57 (s, 1H), 9,94 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 3H), 7,15 - 7,03 (m, 3H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,11 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 1,53 (d, J = 38,6 Hz, 3H). CL-EM: m/z 502,66 (M+H)+ Compuesto 383 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-2-metilbenzo[d]oxazol-4-sulfonamida
Figure imgf000107_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,38 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,02 (d, J = 45,1 Hz, 2H). CL-EM: m/z 526,70 (M+H)+
Compuesto 384 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)-2-metilbenzo[d]oxazol-4-sulfonamida
Figure imgf000107_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,83 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,39 (dd, J = 73,0, 45,6 Hz, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,84 (dp, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,52 (s, 1H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 472,70 (M+H)+
Compuesto 385 (Procedimiento general 5, Etapa D)
6-cloro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)-2-(metilamino)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000107_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,98 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 - 7,14 (m, 2H), 3,44 (s a, 1H), 3,22 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,82 - 1,87 (m, 1H), 1,64 - 1,66 (m, 2H), 1,42 - 1,44 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 538,1 (M+H)+
Compuesto 154 (Procedimiento general 5, Etapa D)
2-amino-N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipiperidin-1-carbonN)fenN)-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000107_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,01 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H). CL-EM: m/z 561,71 (M+H)+
Compuesto 173 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000108_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 1,83 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 1H), 1,56 (s, 7H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 474,6 (M+H)+
Compuesto 203 (Procedimiento general 5, Etapa D)
5-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000108_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,44 - 8,32 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1H), 1,57 (s, 4H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 486,7 (M+H)+
Compuesto 227 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-5-fluoroquinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000108_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,24 (s a, 1H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,36 - 8,42 (m, 1H), 7,68 - 7,76 (m, 1H), 7,18 - 7,28 (m, 4H), 7,10 (d, m, 4H), 4,58 (s a, 1H), 3,52 (s a, 2H), 3,25 (s a, 1H), 1,99 - 2,29 (m, 4H). CL-EM: m/z 543,6 (M+H)+
Compuesto 205 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000108_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,98 (s a, 1H), 8,33 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, J = 6,8 Hz), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 7H), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,42 (s, 1H), 4,25 - 3,90 (m, 1H), 3,21 - 2,98 (m, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 4H). CL-EM: m/z 543,6 (M+H)+
Compuesto 106 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-2,3,4a,8a-tetrahidrobenzo[b][1,4]dioxino-5-sulfonamida
Figure imgf000109_0001
RMN 1H (DMSO-da) 5: 10,31 (s, 1H), 7,38 - 7,16 (m, 8H), 7,15 - 7,00 (m, 3H), 6,90 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,44 (s a, 1H), 4,28 (d, 4H, J = 8,4 Hz), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,51 - 3,25 (m, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,61 - 1,30 (m, 4H). CL-EM: m/z 511,6 (M+H)+
Compuesto 239 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-6-dorocidohexa-1,3-dieno-1-sulfonamida
Figure imgf000109_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,87 (s a, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,70 - 7,45 (m, 3H), 7,37 - 6,96 (m, 9H), 4,43 (s, 1H), 4,25 - 3,98 (m, 1H), 3,40 - 2,88 (m, 3H), 2,66 (s, 2H), 1,60 - 1,29 (m, 4H). CL-EM: m/z 488,0 (M+H)+
Compuesto 237 (Procedimiento general 5, Etapa D)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-2,3-diclorobencenosulfonamida
Figure imgf000109_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 11,03 (s a, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 -7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,43 (s, 1H), 4,23 - 3,90 (m, 1H), 3,41 - 2,90 (m, 3H), 2,27 (s, 2H), 1,58 - 1,30 (m, 4H). CL-EM: m/z 520,4 (M+H)+
Procedimiento general 6:
Figure imgf000109_0004
Etapa A: A una solución del compuesto 6A (1 equiv.) en THF se añadió piridina (5 equiv.), después cloruro de arilsulfonilo (1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 70 °C con irradiación con microondas durante 20 minutos, momento en el que la CL-EM mostró que la reacción estaba completa. Después, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa (MeOH al 0-100 %/H2O) para proporcionar el compuesto 6B.
Etapa B: A una mezcla del compuesto correspondiente 6B (1 equiv.) en THF, se añadió LiOH (10 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N, después se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se concentró para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el compuesto 6C.
Etapa C: En un matraz de fondo redondo se añadieron secuencialmente el compuesto correspondiente 6C (1 equiv.), DMF (5 ml), DIPEA (3,0 equiv.), HBTU (1,2 equiv.) y el compuesto 6D (1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche o hasta que la TLC mostró que el m.p. se había consumido. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se al vacío. El producto deseado se purificó por un método convencional.
Compuesto 185 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(piridin-3-ilmetil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000110_0001
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,41 (s a, 1H), 9,12 (m, 1H), 8,52 - 8,26 (m, 5H), 7,74 - 7,57 (m, 3H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,11 - 7,09 (m, 4H), 4,54 (s, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,18 - 2,99 (m, 3H), 2,33 (s, 2H), 1,37 - 1,34 (m, 4H). CL-EM: m/z 503,6 (M+H)+
Compuesto 189 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000110_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,14 - 9,12 (m, 1H), 8,48 - 8,47 (m, 2H), 8,31 (dd, 2H, J = 8,4 Hz y J = 7,2 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7,25 - 7,03 (m, 6H), 4,13 (s a, 1H), 3,39 - 3,23 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 1,53 - 1,28 (m, 4H). CL-EM: m/z 503,6 (M+H)+
Compuesto 207 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000110_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,14 - 9,13 (m, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,31 (dd, 2H, J = 7,2 y J = 8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,62 - 7,49 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 - 7,03 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,29 (s, 1H), 4,32 -4,30 (m, 1H), 3,48 - 3,21 (m, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,45 - 1,33 (m, 4H). CL-EM: m/z 517,6 (M+H)+ Compuesto 146 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1- carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000110_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,14 - 9,13 (m, 1H), 8,511 (s a, 1H), 8,32 (dd, 2H, J = 7,2 Hz y J = 7,2), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 - 7,59 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,34 - 4,32 (m, 1H), 3,40 - 3,19 (m, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 4H). CL-EM: m/z 521,6 (M+H)+ Compuesto 168 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000111_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 9,15 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,21-3,07 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,17 (s, 1H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H). CL-EM: m/z 521,6 (M+H)+
Compuesto 143 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000111_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,12 (m, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (s a, 1H), 3,40 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,22 - 3,35 (m, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,32 (td, J = 13,3, 4,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 13,4 Hz, 1H). CL-EM: m/z 540,6 (M+H)+
Compuesto 193 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipiperidin-1-carbonN)-3-fluorofenN)quinoNn-8-sulfonamida
Figure imgf000111_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,12 (m, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (s a, 1H), 3,40 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,22 - 3,35 (m, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,32 (td, J = 13,3, 4,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 13,4 Hz, 1H). CL-EM: m/z 540,6 (M+H)+
Compuesto 104 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-metilfenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000111_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,11 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,04 - 8,10 (m, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,56 (s a, 1H), 3,61 (s a, 1H), 3,52 (s a, 1H), 3,26 (s a, 1H), 2,29 -2,43 (m, 1H), 2,11 - 2,27 (m, 4H), 1,96 - 2,07 (m, 3H), 1,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H). CL-EM: m/z 536,3 (M+H)+ Compuesto 141 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-metilfenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000112_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,13 - 9,19 (m, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,28 - 8,41 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 -7,67 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,48 (s a, 1H), 3,22 - 3,36 (m, 2H), 2,37 (s a, 1H), 2,21 (s a, 1H), 2,15 (s a, 2H), 2.02 - 2,11 (m, 2H), 1,99 (s a, 1H). CL-EM: m/z 536,3 (M+H)+
Compuesto 170 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipiperidin-1-carbonN)-3-metoxifeml)quinolm-8-sulfonamida
Figure imgf000112_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,30 - 8,42 (m, 2H), 8,04 - 8,12 (m, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,35 - 7,57 (m, 2H), 7,23 - 7,34 (m, 3H), 6,83 - 6,99 (m, 2H), 6,36 - 6,49 (m, 1H), 3,64 - 3,78 (m, 3H), 3,18 - 3,35 (m, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,27 - 2,40 (m, 1H), 1,90 - 2,14 (m, 4H). CL-EM: m/z 552,3 (M+H)+
Compuesto 209 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(N-(4-(4-(2-dorofeml)-4-hidroxipipendin-1-carbonN)-3-danofenN)qumoNn-8-sulfonamida
Figure imgf000112_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,33 - 8,44 (m, 2H), 8,08 - 8,14 (m, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 3H), 4,66 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,29 - 3,41 (m, 2H), 3,21 (s a, 1H), 2,64 (s a, 1H), 2,20 - 2,40 (m, 3H), 2,15 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H). CL-EM: m/z 547,7 (M+H)+.
Compuesto 263 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipiperidin-1-carbonN)-2-(difluorometoxi)feml)quinolm-8-sulfonamida
Figure imgf000112_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 2,09 (s a, 4H), 2,35 (s a, 2H), 3,30 (s a, 1H), 3,61 (s a, 2H), 4,60 (s a, 1H), 6,21 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,46, 1,75 Hz, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,79, 1,61 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,66, 1,75 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,57, 3,76 Hz, 1H), 7,63 - 7,66 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,33, 1,34 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,33, 1,61 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 7,39, 1,48 Hz, 1H), 8,97 (s a, 1H), 9,14 (dd, J = 4,30, 1,88 Hz, 1H). CL-EM: m/z 589,0 (M+H)+
Compuesto 151 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-(difluorometoxi)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000113_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,21 (s a, 1H), 8,89 (s a, 1H), 8,38 - 8,50 (m, 2H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,75 (m, 2H), 7,50 (s a, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,07 - 7,16 (m, 1H), 6,94 -7,06 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,66 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,50 (s a, 1H), 3,31 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,29 (s a, 2H), 2,11 (s a, 2H). CL-EM: m/z 589,0 (M+H)+
Compuesto 136
N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipipendin-1-carbonN)-3-(tnfluorometoxi)fenN)quinolm-8-sulfonamida
Figure imgf000113_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,15 (dd, J = 4,3, 1,3 Hz, 1H), 8,67 (s a, 1H), 8,41 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,05 - 8,13 (m, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 7,45 - 7,54 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 1H), 7,09 - 7,20 (m, 2H), 6,96 - 7,09 (m, 1H), 4,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,64 (m, 1H), 3,28 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,01 (s a, 1H), 2,18 - 2,39 (m, 1H), 2,02 - 2,18 (m, 2H), 1,88 - 2,02 (m, 1H). CL-EM: m/z 607,1 (M+H)+
Compuesto 218 (Procedimiento general 6, Etapa C)
3-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
117
Figure imgf000113_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 1,0, 7,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,30 (m, 5H), 7,25 - 7,19 (m, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14 - 7,04 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 4,59 (s a, 1H), 3,71 - 3,42 (m, 2H), 3,33 (s a, 1H), 1,90 - 1,84 (m, 5H). CL-EM: m/z 506,6 (M+H)+ Compuesto 128 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-3-fluoroquinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000113_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,28 - 8,40 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,36 (m, 3H), 7,12 - 7,21 (m, 4H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 4,36 (s a, 1H), 3,27 - 3,09 (m, 3H), 2,74 (s, 2H), 1,76 (s a, 3H), 1,59 (s a, 2H). CL-EM: m/z 520,6 (M+H)+
Compuesto 196 (Procedimiento general 6, Etapa C)
6-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000114_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,08 - 9,19 (m, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,6, 2,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,73 (m, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 1H), 7,21 - 7,27 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 - 7,13 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 4,58 (s a, 1H), 3,58 (s a, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,30 (s a, 1H), 1,95 - 2,20 (m, 2H), 1,86 (s a, 3H). CL-EM: m/z 506,6 (M+H)+
Compuesto 223 (Procedimiento general 6, Etapa C) N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipipendin-1-carboml)feml)-6-fluoroquinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000114_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,94 - 9,05 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 1H), 7,67 - 7,74 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 2H), 7,18 - 7,26 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 - 7,09 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,45 (s a, 1H), 2,71 (s a, 2H), 1,47 - 1,68 (m, 6H). CL-EM: m/z 540,6 (M+H)+
Compuesto 220 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-fluoroquinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000114_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,19 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,46 (m, 2H), 7,09 - 7,20 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,58 (s a, 1H), 4,48 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,52 (s a, 3H), 2,06 - 2,36 (m, 7H). CL-EM: m/z 556,7 (M+H)+
Compuesto 232 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,5-difluorofenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000114_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,15 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (s a, 1H), 8,45 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,69 - 6,80 (m, 2H), 4,67 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,53 - 3,68 (m, 1H), 3,26 - 3,46 (m, 2H), 2,94 (s a, 1H), 2,32-2,00 (m, 4H). CL-EM: m/z 558,1 (M+H)+
Compuesto 246 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(etoximetil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000115_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,10 - 9,20 (m, 1H), 8,55 (s a, 1H), 8,26 - 8,43 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 -7,70 (m, 2H), 7,12 - 7,20 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 - 7,12 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 4,37 (s a, 1H), 3,53 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,45 (s a, 1H), 3,36 (s a, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,29 - 2,41 (m, 1H), 1,65 (s a, 3H), 1,55 (s a, 1H), 1,20 (td, J = 7,0, 2,2 Hz, 3H). CL-EM: m/z 470,6 (M+H)+
Compuesto 225 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-[4-[4-hidroxi-4-(2-metoxietil)piperidin-1-carbonil]fenil]quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000115_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,28 (s a, 3H), 1,58 (s a, 2H), 1,73 - 1,79 (m, 4H), 2,04 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 3,25 (s a, 1H), 3,45 (s a, 2H), 3,65 (s a, 2H), 4,38 (s a, 1H), 7,11 (m, J = 8,22 Hz, 2H), 7,18 (m, J = 8,51 Hz, 2H), 7,61 - 7,72 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 8,36 - 8,44 (m, 2H), 8,86 (s a, 1H), 9,19 - 9,24 (m, 1H). CL-EM: m/z 470,6 (M+H)+ Compuesto 144 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(cidopropNmetN)-4-hidroxipipendin-1-carbonN)fenN)quinoNn-8-sulfonamida
Figure imgf000115_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,42 (d, J = 38,4 Hz, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,62 (d, J = 56,1 Hz, 4H), 1,42 (s, 2H), 0,80 - 0,66 (m, 1H), 0,59 - 0,46 (m, 2H), 0,10 (c, J = 4,9 Hz, 2H). CL-EM: m/z 466,6 (M+H)+
Compuesto 176 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-((2,2-difluorociclopropil)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000115_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,28 - 8,43 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,71 (m, 2H), 7,13 - 7,21 (m, 2H), 7,06 - 7,13 (m, 2H), 4,23 - 4,51 (m, 1H), 3,49 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,34 (s a, 1H), 3,23 (s a, 1H), 1,58 (s a, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 5H), 0,77 - 1,02 (m, 3H). CL-EM: m/z 502,6 (M+H)+ Compuesto 210 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(6-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-metilpiridin-3-M)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000116_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,14 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,09 - 8,14 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,71 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 4,63 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,54 - 3,64 (m, 1H), 3,33 (td, J = 12,9, 2,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,24 - 2,38 (m, 2H), 1,97 - 2,16 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H). CL-EM: m/z 537,7 (M+H)+
Compuesto 261 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(3-ciano-4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000116_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,20 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 12,5,7,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,74 (m, 2H), 7,45 - 7,49 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 4,64 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,27 (s a, 1H), 3,13 (s a, 1H), 2,02 (dd, J = 14,2, 4,0 Hz, 4H). CL-EM: m/z 512,6 (M+H)+
Compuesto 197 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenN)-4-hidroxipipendin-1-carbonN)fenN)naftaleno-1-sulfonamida
Figure imgf000116_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,70 (m, 3H), 7,46 - 7,55 (m, 2H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,64 (s a, 1H), 3,56 (s a, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,31 (s a, 1H), 2,36 (s a, 1H), 2,15 - 2,23 (m, 1H), 1,91 - 2,13 (m, 3H). CL-EM: m/z 521,0 (M+H)+
Compuesto 102 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)croman-8-sulfonamida
Figure imgf000116_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,63 (s a, 1H), 4,36 - 4,47 (m, 2H), 3,61 (s a, 2H), 3,31 (s a, 1H), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,39 (s a, 1H), 2,14 - 2,32 (m, 1H), 2,01 - 2,12 (m, 3H), 1,87 - 2,01 (m, 1H), 1,71 (d, J = 14,2 Hz, 1H). CL-EM: m/z 527,7 (M+H)+
Compuesto 186 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzofuran-7-sulfonamida
Figure imgf000117_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,75 - 7,88 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,64 (s a, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,31 (s a, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,14 - 2,31 (m, 1H), 2,09 (s a, 1H), 1,86 - 2,07 (m, 2H). CL-EM: m/z 511,0 (M+H)+
Compuesto 157 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(3-doro-4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000117_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,95 - 7,13 (m, 3H), 4,63 - 4,73 (m, 1H), 3,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,21 - 3,35 (m, 2H), 2,35 (td, J = 13,2, 4,6 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 11,3 Hz, 2H). CL-EM: m/z 556,5 (M+H)+
Compuesto 222 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(2-cloro-4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000117_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,13 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (s a, 1H), 8,48 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 8,12 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,61 (s a, 2H), 3,31 (s a, 1H), 2,91 (s a, 1H), 2,14 - 2,27 (m, 1H), 1,91 - 2,14 (m, 3H). CL-EM: m/z 556,5 (M+H)+
Compuesto 253 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3-hidroxipropil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000117_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,40 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,85 (m, 2H), 7,01 - 7,16 (m, 4H), 4,39 (s a, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,17 (s a, 2H), 3,07 (s a, 1H), 1,39 - 1,51 (m, 3H), 1,34 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 5H). CL-EM: m/z 470,2 (M+H)+
Compuesto 224 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofeml)-4-hidroxipiperidin-1-carboml)feml)-2-fluoroqumoNn -8-sulfonamida
Figure imgf000118_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,33 - 8,48 (m, 2H), 8,02 - 8,07 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 2H), 3,56 (s a, 3H), 2,18 - 2,38 (m, 2H), 1,64 (s a, 4H). CL-EM: m/z 540,6 (M+H)+
Compuesto 229 (Procedimiento general 6, Etapa C)
5-fluoro-N-(4-(4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000118_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,21 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,45 (m, 2H), 7,68 - 7,74 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,17 - 7,22 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 - 7,11 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 3,46 - 3,65 (m, 2H), 1,91 - 2,08 (m, 4H), 1,62 - 1,82 (m, 4H). CL-EM: m/z 539,7 (M+H)+
Compuesto 115 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-fluorofenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000118_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,67 (s, 1H), 9,119 - 9,110 (m, 1H), 8,48 (dd, 2H, J = 8 Hz y J = 7,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,25 - 7,06 (m, 6H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,12 - 4,09 (m, 1H), 3,17 - 2,98 (m, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 4H). CL-EM: m/z 520,6 (M+H)+
Compuesto 163 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000118_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,88 (s a, 1H), 9,08 - 9,06 (m, 1H), 8,57 - 8,54 (m, 1H), 8,29 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,31 - 7,17 (m, 6H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,21 - 3,02 (m, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,41 - 1,23 (m, 4H). CL-EM: m/z 520,6 (M+H)+
Compuesto 101 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-metilfenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000118_0005
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,35 (s, 1H), 9,3 - 9,12 (m, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,28 (dd, 2H, J = 8,8 Hz y J = 7,2 Hz), 7,77 -7,68 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 5H), 7,04 - 6,95 (m, 3H), 4,08 (s a, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 1H), 3,22 - 3,01 (m, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,40 - 1,24 (m, 4H). CL-EM: m/z 516,6 (M+H)+
Compuesto 112 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000119_0001
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,26 (s a, 1H), 9,13 (s a, 1H), 8,49 - 8,21 (m, 2H), 7,71 - 7,69 (m, 2H), 7,23 - 7,17 (m, 5H), 6,80 - 6,61 (m, 3H), 4,08 - 4,07 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 1,45 - 1,34 (m, 4H). CL-EM: m/z 532,6 (M+H)+
Compuesto 131 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000119_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,14 - 9,13 (m, 1H), 8,36 - 8,27 (m, 2H), 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,16 - 7,15 (m, 3H), 7,14 - 7,13 (m, 2H), 4,36 (s a, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,44 - 3,42 (m, 2H), 3,18 -3,12 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 1,48 - 1,42 (m, 4H). CL-EM: m/z 502,6 (M+H)+
Compuesto 226 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)naftalen-1-il)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000119_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,27 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,39 - 8,48 (m, 2H), 8,29 - 8,38 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 7,5, 4,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,92 (m, 1H), 7,65 - 7,76 (m, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,88 (s a, 1H), 3,33 - 3,59 (m, 2H), 3,17 - 3,33 (m, 2H), 2,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H). CL-EM: m/z 573,1 (M+H)+
Compuesto 169 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2,3-difluorobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000119_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 9,16 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69-7,57 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 3H), 7,04-6,92 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,84-2,74 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 4H). CL-EM: m/z 538,6 (M+H)+
Compuesto 158 (Procedimiento general 6, Etapa C)
5-fluoro-N-(4-(4-(2-fluorobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000120_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,19 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 - 8,33 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 13,3, 6,0 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 14,0, 7,9 Hz, 3H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 4,37 (s, 1H), 3,49 - 3,05 (m, 3H), 2,82 (s, 2H), 1,78 - 1,50 (m, 4H). CL-EM: m/z 538,1 (M+H)+
Compuesto 120 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2,6-difluorobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000120_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,9 Hz, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,35 (dd, J = 18,0, 7,8 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 17,9, 7,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,69 (m, 2H), 7,19 - 7,27 (m, 1H), 7,14 - 7,19 (m, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 2H), 6,86 - 6,94 (m, 2H), 4,35 - 4,45 (m, 1H), 3,41 - 3,53 (m, 1H), 3,31 (s a, 1H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 2,88 -2,92 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 1,70 (s a, 1H), 1,64 (dd, J = 11,1,6,9 Hz, 2H), 1,43 - 1,58 (m, 2H). CL-EM: m/z 538,7 (M+H)+ Compuesto 109 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000120_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,27 - 8,40 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,71 (m, 3H), 7,43 - 7,54 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,12 - 7,21 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 - 7,12 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,41 (s a, 1H), 3,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,27 (s a, 1H), 3,05 (s a, 1H), 2,98 (s, 2H), 1,83 (s a, 1H), 1,66 (s a, 2H), 1,56 (s a, 2H), 1,45 (s a, 1H). CL-EM: m/z 570,7 (M+H)+
Compuesto 117 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-neopentilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000120_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,39 (d, J = 33,4 Hz, 2H), 3,16 (s, 1H), 1,75 - 1,57 (m, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,05 (s, 9H). CL-EM: m/z 482,7 (M+H)+ Compuesto 178 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000121_0001
RMN 1H (DMSO-da) 8: 10,79 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (c, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 3H), 7,11 - 7,15 (m, 2H), 4,31 (s a, 1H), 3,32-3,13 (s a, 3H), 2,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63 (s a, 2H). CL-EM: m/z 530,6 (M+H)+
Compuesto 215 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-(difluorometil)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000121_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s a, 1H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 - 8,14 (m, 1H), 7,93 - 8,03 (m, 1H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 7,44 (s a, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 4,91 - 5,06 (m, 1H), 4,54 - 4,73 (m, 1H), 3,80 (s a, 2H), 3,72 (s a, 1H), 3,45 - 3,65 (m, 2H), 2,32 - 2,61 (m, 2H). CL-EM: m/z 544,7 (M+H)+
Compuesto 241 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000121_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,31 (s a, 1H), 3,40 (s a, 2H), 3,21 (s a, 1H), 1,86 - 1,65 (m. a., 6H), 1,36 (s, 6H). CL-EM: m/z 484,6 (M+H)+ Compuesto 167 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-butil-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000121_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,25 - 8,42 (m, 2H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,68 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,33 (s a, 1H), 3,42 (s a, 1H), 3,34 (s a, 1H), 3,19 (s a, 1H), 1,60 (s a, 2H), 1,37 - 1,37 (m, 11H), 0,9 (t, J = 6,6 Hz, 3H). CL-EM: m/z 468,6 (M+H)+
Compuesto 132 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-((1-metilciclopropil)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000122_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,31 (s, 1H), 8,15 - 8,23 (m, 1H), 8,06 - 8,13 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,24 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 - 7,14 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 4,34 (s a, 1H), 3,29 (s a, 3H), 1,66 (s a, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,33 (s a, 1H), 1,28 (s, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,25 - 0,38 (m, 4H). CL-EM: m/z 480,6 (M+H)+
Compuesto 121 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-((1-metilcidopropil)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000122_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,38 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 - 7,11 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,36 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,36 (s a, 1H), 3,17 (s a, 1H), 1,74 (s a, 1H), 1,70 (s a, 1H), 1,63 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,46 (s, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,24 - 0,37 (m, 4H). CL-EM: m/z 480,6 (M+H)+
Compuesto 198 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000122_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,31 (s a, 1H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (s a, 2H), 7,12 (s a, 2H), 4,38 (s a, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,36 (s a, 2H), 2,06 (s a, 2H), 1,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,43 (s a, 2H), 0,74 (s a, 1H), 0,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,11 (d, J = 4,3 Hz, 2H). CL-EM: m/z 472,6 (M+H)+ Compuesto 201 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(ciclobutilmetil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-5-fluoroquinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000122_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,21 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,54 - 3,08 (m, 4H), 2,49 (dd, J = 15,5, 7,7 Hz, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,91 (dd, J = 18,4, 9,4 Hz, 1H), 1,83 -1,75 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 5H), 1,48 -1,51 (m, 2H), 1,42 (s, 2H), 1,27 (s, 2H). CL-EM: m/z 498,6 (M+H)+ Compuesto 134 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-neopentilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000123_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,22 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 - 7,13 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 1,65 (s a, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,28 (s, 4H), 1,05 (s, 9H). CL-EM: m/z 488,6 (M+H)+
Compuesto 187 (Procedimiento general 6, Etapa C)
5-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-neopentilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000123_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,23 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,50 - 3,02 (m, 3H), 1,70 - 1,58 (m, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,06 (d, J = 8,3 Hz, 9H). CL-EM: m/z 500,71 (M+H)+ Compuesto 208 (Procedimiento general 6, Etapa C)
5-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000123_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 1,46 - 1,64 (m, 3H), 1,81 (s a, 1H), 2,98 (s, 2H), 3,05 (s a, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,38 -3,51 (m, 1H), 4,42 (s a, 1H), 7,06 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 7,16 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 7,23 - 7,27 (m, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,64 - 7,72 (m, 2H), 8,37 (dd, J = 8,19, 5,78 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 8,60, 1,61 Hz, 1H), 9,20 (dd, J = 4,30, 1,61 Hz, 1H). CL-EM: m/z 588,7 (M+H)+
Compuesto 412 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000123_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 1,44 (s a, 1H), 1,51 - 1,70 (m, 3H), 2,99 (s, 2H), 3,06 (s a, 1H), 3,30 (s a, 1H), 3,39 -3,47 (m, 1H), 4,42 (s a, 1H), 7,10 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,17 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 3H), 7,67 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,52, 1,07 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,06, 0,81 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). CL-EM: m/z 576,7 (M+H)+
Compuesto 181 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-metilalil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000124_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,30 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 8,08 - 8,14 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 4,96 - 5,03 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,35 (s a, 1H), 3,17 (s a, 1H), 2,18 - 2,22 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,63 (s a, 2H), 1,48 (s a, 2H). CL-EM: m/z 472,69 (M+H)+
Compuesto 414 (Procedimiento general 6, Etapa C)
Figure imgf000124_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 2H), 6,84 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,42 (s a, 2H), 3,22 (s a, 1H), 1,84 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,64 (s a, 2H), 1,52 (s a, 2H), 1,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 518,7 (M+H)+
Compuesto 415 (Procedimiento general 6, Etapa C)
(E)-N-(4-(4-(3,3-difluoroprop-1-en-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000124_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,21 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (ddd, J = 9,9, 7,9, 1,4 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,28 - 5,84 (m, 3H), 4,43 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,30 (d, J = 69,3 Hz, 2H), 1,82 - 1,52 (m, 4H). CL-EM: m/z 488,63 (M+H)+ Compuesto 386 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000124_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9,47 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,07 - 8,14 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,25 (m, 4H), 4,18 - 4,37 (m, 1H), 3,98 (c, J = 9,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,35 - 3,43 (m, 2H), 3,19 (s a, 1H), 1,65 (s a, 2H), 1,38 - 1,59 (m, 2H). CL-EM: m/z 530,7 (M+H)+
Compuesto 387 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000125_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,24 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 - 7,15 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 5,37 (s a, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,34 (s a, 2H), 3,22 (s a, 1H), 1,93 - 2,08 (m, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 9H). CL-EM: m/z 510,7 (M+H)+
Compuesto 388 (Procedimiento general 6, Etapa C)
4-hidroxi-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinazolin-8-sulfonamida
Figure imgf000125_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 8: 0,97 (d, J = 6,72 Hz, 6H), 1,39 (d, J = 5,91 Hz, 2H), 1,49 (s a, 2H), 1,56 (s a, 1H), 1,66 (s a, 1H), 1,80 - 1,91 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 4H), 7,58 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,39 (ddd, J = 7,72, 6,11, 1,48 Hz, 2H). CL-EM: m/z 485,7 (M+H)+
Compuesto 389 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(4,4-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000125_0003
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8: 1,22 - 1,37 (m, 2H), 1,59 (s a, 6H), 1,75 - 1,94 (m, 2H), 3,19 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 3,32 (s a, 1H), 3,47 (s a, 1H), 5,84 (t, J = 4,30 Hz, 1H), 7,11 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 7,19 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H). CL-EM: m/z 510,5 (M+H)+
Compuesto 390 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)alil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000125_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,1,0,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 1H), 7,17 - 7,23 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 - 7,14 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 5,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,42 (s a, 1H), 3,50 (s a, 1H), 3,35 (s a, 1H), 3,17 (s a, 1H), 2,42 (s, 2H), 1,65 (s a, 2H), 1,45 (s a, 2H). CL-EM: m/z 526,7 (M+H)+
Compuesto 421 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,24 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 - 7,15 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 4,34 (s a, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,12 - 3,41 (m, 2H), 2,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 14,9, 2,0 Hz, 1H), 1,58 (s a, 4H), 1,42 (dd, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 528,6 (M+H)+
Compuesto 442 (Procedimiento general 6, Etapa C)
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)naftalen-1-il)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000126_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,27 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,39 - 8,48 (m, 2H), 8,29 - 8,38 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 7,5, 4,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,92 (m, 1H), 7,65 - 7,76 (m, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,88 (s a, 1H), 3,33 - 3,59 (m, 2H), 3,17 - 3,33 (m, 2H), 2,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H). CL-EM: m/z 573,1 (M+H)+
Procedimiento general 7:
Figure imgf000126_0002
Etapa A: A una mezcla de RBr (0,08 mol) y limaduras de magnesio (4,8 g, 0,2 mol) en tetrahidrofurano seco (80 ml) se añadió un cristal de yodo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que hubo una reacción completa. A esta mezcla se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (7,7 g, 0,039 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C. Después de 1 h a 0 °C y 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre Na2SO4, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 20 %/hexano para proporcionar el compuesto del título 7B.
Etapa B: Una solución del compuesto correspondiente 7B (3,0 mmol) en la solución de HCl en 1,4-dioxano (3 M, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el producto en bruto 3, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: A una solución del compuesto 7C (0,2 mmol) en d Mf (5 ml) se añadió HBTU (91 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 min, después se añadieron el Intermedio F (0,2 mmol) y DIPEA (0,6 mmol). Después de agitar durante una noche, la reacción se repartió entre una solución sat. de Na2CO3 hasta pH 8. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró y después se purificó por un método estándar para dar el producto del título 7D.
Compuesto 392 (Procedimiento general 7, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-isopentilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000126_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 10,76 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,16 (m, 3H), 1,05 - 1,3 (m, 9H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 488,6 (M+H)+
Compuesto 393 (Procedimiento general 7, Etapa C)
N-(4-(4-(4,4-difluorobut-3-en-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000127_0001
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 0,89 (d, J = 6,98 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 1,70 (s a, 2H), 1,76 (s a, 2H), 2,02 - 2,13 (m, 2H), 4,09 - 4,23 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 8,02 - 8,14 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H). CL-EM: m/z 508,5 (M+H)+
Compuesto 394 (Procedimiento general 7, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000127_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,21 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 - 7,15 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 4,37 (s a, 1H), 3,46 (s a, 1H), 3,34 (s a, 1H), 3,21 (s a, 1H), 2,10 (s a, 3H), 1,54 (s a, 4H), 1,33 (s a, 4H). CL-EM: m/z 528,8 (M+H)+
Compuesto 395 (Procedimiento general 7, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3,4,4-trifluorobut-3-enil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000127_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,38 (s a, 3H), 1,50 (s a, 1H), 1,54 - 1,63 (m, 2H), 2,33 (s a, 1H), 2,39 (s a, 1H), 2,98 -3,14 (m, 2H), 3,14 - 3,28 (m, 2H), 4,07 (s a, 1H), 7,10 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,17 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,76 (s, 1H). CL-EM: m/z 526,7 (M+H)+ Compuesto 233 (Procedimiento general 7, Etapa C)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000127_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,9 (t, J = 6,8 Hz, 2H). CL-EM: m/z 514,6 (M+H)+ Compuesto 212 (Procedimiento general 7, Etapa C)
N-(4-(4-(ciclobutilmetil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000128_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,32 (s, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,70 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,43 - 1,45 (m, 5H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 1,26 - 1,31 (m, 4H). CL-EM: m/z 486,6 (M+H)+
Procedimiento general 8:
Figure imgf000128_0002
Etapa A: A una solución del 4-aminobenzoato de metilo correspondiente (8A, 2,5 mmol) en 20 ml de DCM se añadió piridina (600 mg, 7,5 mmol) y cloruro de benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo (585 mg, 2,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante una noche. Después de la retirada del DCM, el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 2 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto 8B, que se confirmó por CLEM y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Etapa B: A una solución del compuesto correspondiente 8B (1,0 mmol) en AcOH/H2O (8 ml/3 ml) a 70 °C se añadió polvo de cinc (975 mg, 15 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 70 °C durante 1 h. El sólido se retiró por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre NaHCO3 sat. y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto 8C, que se confirmó por CLEM y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa C: A una solución del compuesto correspondiente 8C (0,9 mmol) en etanol/agua (30 ml/4 ml) se añadió hidrato de glioxal bisulfito sódico (975 mg, 15 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100 °C durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, se purificó mediante columna ultrarrápida para dar el producto del título 8D, que se confirmó por CLEM.
Etapa D: A una solución del compuesto correspondiente 8D (0,2 mmol) en EtOH/H2O (10 ml/3 ml) se añadió LOH.H2O (37 mg, 0,9 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 70 °C durante una noche. El disolvente se concentró y el residuo se repartió entre HCl acuoso 2 N y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto deseado 8E, que se confirmó por CLEM y se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.
Etapa E: A una solución del compuesto 8E (0,2 mmol) y en DCM (10 ml) se añadió HBTU (91 mg, 0,24 mmol) y se agitó a t.a. durante 20 min, después se añadieron el compuesto correspondiente 8F (0,2 mmol) y DIPEA (0,6 mmol). Después de agitar durante 30 min, la reacción se repartió entre una solución sat. de Na2CO3 hasta pH 8. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró y después se purificó por un método estándar para dar el producto del título 8G.
Compuesto 251 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinoxalin-5-sulfonamida
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,06 (s, 2H), 8,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,40 (m, 2H), 7,83 - 7,88 (m, 1H), 7,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,58 (s a, 1H), 3,58 (s a, 2H), 3,31 (s a, 1H), 2,36 (s a, 2H), 2,18 (s a, 2H). CL-EM: m/z 542,0 (M+H)+
Compuesto 262 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000129_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,06 (s, 2H), 8,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 - 8,40 (m, 2H), 7,83 - 7,89 (m, 1H), 7,76 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 3H), 6,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,59 (s a, 1H), 3,57 (s a, 2H), 3,28 (s a, 1H), 2,25 (s a, 2H), 2,13 (s a, 1H), 1,88 (s a, 2H). CL-EM: m/z 543,5 (M+H)+
Compuesto 160 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000129_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,07 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 - 7,88 (m, 1H), 7,16 - 7,21 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 - 7,11 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 4,33 (s a, 1H), 3,35 (s a, 2H), 3,19 (s a, 1H), 1,82 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1H), 1,50 (s a, 4H), 1,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 469,5 (M+H)+
Compuesto 243 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000129_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,03 - 9,08 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 7,29 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,19 - 7,23 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 - 7,11 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 4,54 (s a, 1H), 3,53 (s a, 2H), 3,20 - 3,36 (m, 1H), 1,93 (s a, 2H), 1,84 (s a, 2H). CL-EM: m/z 488,6 (M+H)+
Compuesto 162 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000129_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,05 - 9,10 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,02 - 8,09 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,56 (s a, 2H), 3,50 (s, 1H), 1,86 - 2,09 (m, 2H), 1,72 (s a, 2H). CL-EM: m/z 523,6 (M+H)+
Compuesto 119 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-metilfenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000130_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,02 - 9,07 (m, 2H), 8,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,61 (s a, 1H), 3,55 (s a, 1H), 3,31 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,01 - 2,12 (m, 1H), 1,97 (s a, 1H). CL-EM: m/z 537,6 (M+H)+ Compuesto 175 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-2-metilfenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000130_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,05 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 2H), 8,51 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,03 - 7,17 (m, 4H), 4,58 (s a, 1H), 3,60 (s a, 1H), 3,39 - 3,57 (m, 1H), 3,24 (s a, 1H), 2,05 - 2,19 (m, 1H), 1,83 (s a, 1H), 1,75 (s a, 2H). CL-EM: m/z 538,6 (M+H)+ Compuesto 213 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(3-(difluorometoxi)-4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000130_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,07 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 6,99 -6,90 (m, 3H), 6,36 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,39 (s a, 1H), 3,25-3,16 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m., 5H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 535,8 (M+H)+
Compuesto 114 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000130_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 1,60 (s a, 4H), 3,01 (s, 2H), 3,12 (s a, 1H), 3,30 (s a, 1H), 3,48 (s a, 1H), 4,47 (s a, 1H), 7,08 (m, J = 7,79 Hz, 2H), 7,20 (m, J = 8,06 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,33, 3,76 Hz, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,82 - 7,89 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8,46, 1,21 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 7,39, 1,21 Hz, 1H), 9,08 (s, 2H). CL-EM: m/z 571,7 (M+H)+
Compuesto 221 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000131_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 4H), 3,18 (s a, 1H), 2,25 (td, J = 11,1, 5,9 Hz, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 3H), 1,56 (s a, 1H), 1,46 (s a, 2H), 1,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H). CL-EM: m/z 509,62 (M+H)+ Compuesto 130 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-hidroxi-4-neopentilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000131_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,08 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 - 7,11 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,36 (s a, 1H), 3,40 (s a, 2H), 3,17 (dd, J = 12,6, 5,9 Hz, 2H), 1,62 (s a, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,05 (s, 9H). CL-EM: m/z 483,6 (M+H)+ Compuesto 188 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(ddopropNmetN)-4-hidroxipipendm-1-carboml)feml)quinoxaNn-5-sulfonamida
Figure imgf000131_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,07 (c, J = 1,7 Hz, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04 - 7,13 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 4,37 (s a, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,27 (s a, 3H), 1,76 (s a, 1H), 1,51 - 1,66 (m, 3H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,65 - 0,80 (m, 1H), 0,46 - 0,58 (m, 2H), 0,05 - 0,13 (m, 2H). CL-EM: m/z 467,6 (M+H)+
Compuesto 396 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000131_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,08 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,24 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 - 7,13 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 4,33 (s a, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,28 (s a, 3H), 1,88 - 2,02 (m, 2H), 1,56 - 1,69 (m, 9H). CL-EM: m/z 505,6 (M+H)+
Compuesto 397 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,08 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 - 7,89 (m, 1H), 7,16 - 7,22 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 - 7,12 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,35 (s a, 1H), 3,43 (s a, 1H), 3,34 (s a, 1H), 3,17 (s a, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 2H), 1,48 - 1,58 (m, 4H), 1,32 (s a, 2H), 1,24 (s a, 2H). CL-EM: m/z 523,7 (M+H)+
Compuesto 398 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-hidroxi-4-(3,4,4-trifluorobut-3-enil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000132_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 1,44 (s a, 1H), 1,49 - 1,65 (m, 3H), 2,31 - 2,45 (m, 2H), 2,57 (d, J = 6,45 Hz, 1H), 3,10 - 3,38 (m, 3H), 7,08 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,18 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,33, 7,52 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,46, 1,21 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 7,39, 1,21 Hz, 1H), 9,03 - 9,10 (m, 2H). CL-EM: m/z 521,7 (M+H)+
Compuesto 399 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(4,4-difluorobut-3-en-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000132_0002
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 0,79 - 0,93 (m, 2H), 1,51 - 1,57 (m, 3H), 1,59 - 1,74 (m, 4H), 1,98 - 2,17 (m, 2H), 3,33 (s a, 2H), 3,50 (s, 1H), 4,08 - 4,24 (m, 1H), 7,08 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 7,19 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,46, 7,39 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8,46, 1,21 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 7,39, 1,21 Hz, 1H), 9,08 (s, 2H). CL-EM: m/z 503,5 (M+H)+
Compuesto 400 (Procedimiento general 8, Etapa E)
N-(4-(4-(4,4-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000132_0003
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 1,25 - 1,29 (m, 2H), 1,51 - 1,69 (m, 7H), 1,78 - 1,87 (m, 2H), 3,06 - 3,24 (m, 1H), 3,24 - 3,36 (m, 1H), 3,41 (s a, 1H), 4,32 (s a, 1H), 5,81 (t, J = 4,30 Hz, 1H), 7,08 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,18 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,33, 7,52 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,46, 1,21 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 7,39, 1,21 Hz, 1H), 8,98 - 9,14 (m, 2H). CL-EM: m/z 505,5 (M+H)+
Procedimiento general 9:
Figure imgf000132_0004
Etapa A: 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (9B)
Figure imgf000133_0001
A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 25 mmol) en BuOH (20 ml) se añadió ferc-butóxido potásico (4,125 g, 18,75 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. Después, se añadió yoduro de trimetil sulfoxonio (11 g, 50 mmol) a la mezcla y la mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante una noche. Cuando la TLC mostró que el m.p. se había consumido, la mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 3,75 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 13,2, 9,4, 3,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,01 - 2,07 (m, 2H), 1,78 - 1,86 (m, 2H), 1,50 (s, 9H)
Etapa B: 4-(etoximetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (9C)
Figure imgf000133_0002
A EtOH anhidro (20 ml) se añadió lentamente NaH (124 mg, 52 mmol) a 0 °C y, después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 1,5 h. Después, se añadió 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (9B, 45 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 h, momento en el que la TLC mostró que el m.p. se había consumido. Después, la mezcla se neutralizó con HCl ac. 1 N y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. para dar el producto deseado 9C en forma de un aceite incoloro (600 mg). RMN 1H (METANOL-d4) 8: 3,78 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,51 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 - 3,29 (m, 2H), 3,15 (s a, 2H), 1,48 - 1,60 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa C: 4-(etoximetil)piperidin-4-ol (9D)
Figure imgf000133_0003
A una solución de 4-(etoximetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (9C, 1 equiv.) en DCM se añadió TFA (10 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h, momento en el que la TLC mostró que el m.p. se había consumido. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 160,2 (M+H)+
Procedimiento general 10:
Figure imgf000133_0004
Etapa A: A una solución del bromobenceno correspondiente (4,7 mmol) en 30 ml de THF anhidro se añadió gota a gota n-BuLi (7,04 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a -78 °C, se añadió gota a gota 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (7,04 mmol) en THF (5 ml) a la solución obtenida anteriormente a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a -78 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h, después se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se inactivó con una solución sat. de NH4Cl, después la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título 10B.
Etapa B: Una solución del compuesto 10B (1,62 mmol) en 13 ml de HCl 6 N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto del título 10C en forma de un líquido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento general 11:
Figure imgf000134_0001
Etapa A: 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (11B)
Figure imgf000134_0002
Boc
A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10 g. 50,2 mmol), bromuro de alilo (10,8 ml, 124 mmol) en THF (10 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) se añadió en porciones polvo de Zn (6,5 g, 100 mmol) por debajo de 10 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una noche, momento en el que la TLC indicó el consumo completo del m.p. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó con varias gotas de H2SO4 al 10 % a pH = 6. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada de NaHCO3, salmuera y se evaporaron, para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título 11B en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 6: 5,77 - 5,92 (m, 1H), 5,05 - 5,21 (m, 2H), 3,76 (s a, 2H), 3,05 - 3,22 (m, 2H), 2,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01 (s a, 1H), 1,50 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa B: 4-((2,2-difluorociclopropil)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (11C)
Figure imgf000134_0003
En un tubo cerrado herméticamente se añadió 4-alil-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo 11B (280 mg, 1,16 mmol), Nal (112 mg, 0,74 mmol), trimetil(trifluorometil)silano (0,6 ml) y THF (10 ml). El tubo se cerró herméticamente y después la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto 11C, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 292,3 (m H)+
Etapa C: 4-((2,2-difluorociclopropil)metil)piperidin-4-ol (11D)
Figure imgf000134_0004
A una solución del compuesto 11C (1 equiv.) en DCM, se añadió TFA (10 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, momento en el que la TLC dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 11D. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 192,3 (M+H)+
Procedimiento general 12:
Figure imgf000135_0001
Etapa A: 4-hidroxi-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (12B)
Figure imgf000135_0002
Boc
Se disolvió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de t-butilo (10 g, 0,05 mol) en 3-bromo-2-metilprop-1-eno (16,9 g, 0,126 mol), THF (100 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (500 ml). La reacción se enfrió a 10 °C y se añadió en porciones polvo de cinc (6,6 g, 0,01 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una noche, momento en el que la TLC (heptano/EtOAc 7:1) indicó que la reacción estaba completa. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con H2SO4 al 10 % a pH 6. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada de NaHCO3, salmuera y se evaporaron para dar 4-hidroxi-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de fercbutilo (12,28 g). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 4,94 - 5,04 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,85 (dt, J = 13,0, 3,4 Hz, 2H), 3,08 - 3,26 (m, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,52 - 1,60 (m, 4H), 1,43 - 1,50 (m, 9H).
Etapa B: 4-hidroxi-4-((1-metilciclopropil)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (12C)
Figure imgf000135_0003
A CH2Cl2 (20 ml) a 0 °C se añadió una solución 1 M de dietilcinc en hexano (11,75 ml, 11,75 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución de ácido trifluoroacético (0,6 ml, 7,83 mmol) en CH2Cl2 (8 ml). Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de diyodometano (0,65 ml, 7,83 mmol) en CH2Cb (8 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y dio como resultado una solución transparente. Se añadió 4-hidroxi-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (12B) (1 g, 3,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de inactivar con HCl acuoso 0,1 M (50 ml), la capa de CH2Cb se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto en bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa C: 4-((1-metilciclopropil)metil)piperidin-4-ol (12D)
Figure imgf000135_0004
A una solución del compuesto 12C (1 equiv.) en DCM, se añadió TFA (10 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, momento en el que la TLC dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 12D. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 170,3 (M+H)+
Procedimiento general 13:
Figure imgf000135_0005
Etapa A: 4-hidroxi-4-(3-hidroxipropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (13B)
Figure imgf000136_0001
Boe
Una mezcla de BH3 en THF (21 ml, 21,0 mmol) se añadió lentamente a una mezcla de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,07 mmol) y THF (5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno y después se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió hidróxido sódico 3 N (1 ml), seguido de la adición de peróxido de hidrógeno al 30 % (1 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Después, la mezcla se trató con agua (10 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (EtOAc al 30 %/PE) para dar 4-hidroxi-4-(3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 13B (629 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 : 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 3,36 (s a, 2H), 3,16 (s a, 2H), 1,63 - 1,71 (m, 2H), 1,53 - 1,62 (m, 4H), 1,41 - 1,48 (m, 9H).
Etapa B: 4-(3-hidroxipropil)piperidin-4-ol (13C)
Figure imgf000136_0002
A una solución del compuesto 2 (1 equiv.) en DCM, se añadió TFA (10 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, momento en el que la TLC dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 3. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 160,2 (M+H)+
Procedimiento general 14:
Figure imgf000136_0003
Etapa A: 4-(ciclopropilmetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (14B)
Figure imgf000136_0004
A una suspensión de 4,4'-di-ferc-butilbifenilo (DTBB, 30,33 mg, 0,114 mmol) y Li (56,7 mg, 8,09 mmol) en 50 ml de THF anhidro se añadió gota a gota una solución de (bromometil)ciclopropano (307,9 mg, 2,28 mmol) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,5 mmol) en THF anhidro (5 ml) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a -78 °C en una atmósfera de N2 durante 8 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NH4Cl a -78 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 262,5 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 : 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,25 - 3,12 (m, 2H), 1,60 (dd, J = 9,4, 4,3 Hz, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 0,82 - 0,70 (m, 1H), 0,57 - 0,47 (m, 2H), 0,16 - 0,06 (m, 2H).
Etapa B: 4-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ol (14C)
Figure imgf000137_0001
A una solución del compuesto 14 B (1 equiv.) en DCM, se anadio TFA (10 equiv.), la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, cuando la CLEM dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 14C. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 156,2 (M+H)+
Procedimiento general 15:
Figure imgf000137_0002
Etapa A: Se añadió sodio (90 mg, 3,9 mmol) (en pequeñas porciones) en 2,2,2-trifluoroetanol (2 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el Na se consumió por completo y después la mezcla resultante se añadió gota a gota en una solución de 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,35 mmol) en 10 ml de THF anhidro a temperatura ambiente. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche, momento en el que la TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) (tinte de I2) indicó la formación de un nuevo punto y el consumo del 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo. Después, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se añadió H2O para detener la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar compuesto del título en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general 16:
Figure imgf000137_0003
Etapa A: 4-(but-3-en-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (16B)
Figure imgf000137_0004
A una mezcla de 4-bromobut-1-eno (10,9 g, 0,08 mol) y limaduras de magnesio (4,8 g, 0,2 mol) en tetrahidrofurano seco (80 ml) se añadió un cristal de yodo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que hubo una reacción completa. A esta mezcla se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,7 g, 0,039 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C. Después de 1 h a 0 °C y 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre Na2SO4, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 25 %/hexano para proporcionar el compuesto del título 16B (3,63 g) en forma de un aceite. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 85,84 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,89 - 5,11 (m, 2H), 3,16 (s a, 2H), 2,16 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,48 - 1,66 (m, 6H), 1,45 (s, 9H). Etapa B: 4-acetoxi-4-(but-3-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (16C)
Figure imgf000138_0001
Boc
Una solución de 4-(but-3-en-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,7 g, 14,51 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,51 mmol), anhídrido acético (4,1 ml, 43,53 mmol) y trietilamina (6,1 ml, 43,53 mmol), se agitó durante una noche a 20 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título 16C en forma de un aceite incoloro (3,4 g).
Etapa C: 4-acetoxi-4-(3-oxobutil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (16D)
Figure imgf000138_0002
A una solución de 4-acetoxi-4-(but-3-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 3,36 mmol) en DMF (6 ml) y H2O (2 ml) se añadió CuCl (0,77 g, 7,73 mmol) y PdCb (0,16 g, 0,91 mmol) y la suspensión resultante se agitó en una atmósfera de oxígeno a temperatura ambiente durante 24 h. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 16D (540 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 3,84 (s a, 2H), 2,97 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,38 - 2,47 (m, 2H), 2,17 - 2,24 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,39 - 1,51 (m, 9H).
Etapa D: 4-acetoxi-4-(3,3-difluorobutil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (16E)
Figure imgf000138_0003
A una solución de 4-acetoxi-4-(3-oxobutil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,66 g, 8,5 mmol,) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió DAST (4,5 ml, 34 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 15 min. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 16E (1,27 g).
Etapa E: 4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (16F) A una solución de 4-acetoxi-4-(3,3-difluorobutil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,426 mmol) en MeOH (10 ml) y H2O (2 ml) se añadió NaOH (145 mg, 8,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con una solución 2 N de HCl. Después de la retirada del MeOH, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa F: 4-(3,3-difluorobutil)piperidin-4-ol (16G)
Figure imgf000138_0004
La solución de 4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,932 g, 3,2 mmol) en la solución de HCl en 1,4-dioxano (3 M, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el producto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM: m/z 194,3 (M+H)+.
Procedimiento general 17:
Figure imgf000139_0001
Etapa A: 4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)alil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (17B)
Figure imgf000139_0002
Una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,51 mmol) y bromuro de alilo (1,2 g, 6,3 mol, 2,5 equiv.) en THF (5 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) se enfrió a 10 °C y se añadió en porciones polvo de cinc (328 mg, 5,0 mol, 2 equiv.). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el que la TLC (heptano/EtOAc 7:1) indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3, salmuera y se evaporó para dar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: 4-(2-(trifluorometil)alil)piperidin-4-ol (17C)
Figure imgf000139_0003
A una solución de 4-mdroxi-4-(2-(trifluorometil)alil)piperidm-1-carboxilato de terc-butilo 17B (300 mg, 0,97 mmol), en DCM (5 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano (3 M, 1 ml, 3 mmol) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto deseado, que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: m/z 210,2 (M+H)+
Etapa C: 4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piperidin-4-ol (17D)
Figure imgf000139_0004
A una mezcla de 4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)alil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,32 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió Pd al 10 %/c (20 mg) y una gota de AcOH. La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h en una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite; el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: m/z 212,2 (M+H)+
Procedimiento general 18:
Figure imgf000140_0001
Etapa A: El compuesto 18B (1 equiv.) se recogió en THF seco y se enfrió a -78 °C, momento en el que se añadió una solución de n-Butillitio (1,2 equiv.) durante un periodo de 15 min a - 78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min -78 °C y después se dejó en agitación a -5 °C durante 30 min. Después, la mezcla resultante se enfrió de nuevo a -78 °C y se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (18A, 0,9 equiv.) en THF durante un periodo de 15 min. Después, la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a t.a. durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Tras completarse la reacción, la mezcla se inactivó con una solución sat. de NH4Cl (500 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 100-200) y EtOAc al 10 % en hexano para proporcionar los compuestos correspondientes 18C-1, 18C-2 y 18C-3 en forma de aceites de color amarillo claro. 4-hidroxi-4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (18C-1)
Figure imgf000140_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,49 - 8,48 (m, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,80 - 3,77 (m, 2H), 3,24 - 3,22 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
4-hidroxi-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (18C-2)
Figure imgf000140_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,36 (s a, 1H), 3,79 - 3,77 (m, 2H), 3,24 - 3,22 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,51 - 1,47 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (18C-3)
Figure imgf000140_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,44 (s, 1H), 3,80 - 3,78 (m, 2H), 3,21 - 3,20 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,63 - 1,49 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Etapa B: El compuesto 18C (1 equiv.) se disolvió en DCM, se enfrió a 0 °C y se añadió TFA (10 equiv.) a 0 °C y después la mezcla de reacción se agitó durante 3-4 h a temperatura ambiente hasta que la CLEM y la TLC confirmaron la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se trituró de 3 a 4 veces con DCM y se lavó con n-pentano para proporcionar el compuesto 18D en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general 19:
Figure imgf000141_0001
Etapa A: La 2-R-3-metilpiridina correspondiente (1 equiv.) se recogió en THF seco y se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución 2,5 M de diisopropilamida de litio (1,8 equiv.) en THF a la mezcla de reacción anterior durante 15 min a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 min la misma temperatura. Después, la mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 30 min antes de enfriarla de nuevo a -78 °C, momento en el que se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (19A, 0,9 equiv.) en THF durante 15 min. Después, la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Tras completarse la reacción, la mezcla se inactivó con una solución sat. de NH4Cl (500 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 100-200) y EtOAc al 10 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 19B en forma de un aceite de color amarillo claro. 4-Hidroxi-4-(piridin-3-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (19B-1)
Figure imgf000141_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,51 - 8,46 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,63 - 1,61 (m, 2H), 1,49 - 1,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa B: El compuesto 19B-1 o 19B-2 (1equiv.) se disolvió en DCM, se enfrió a 0 °C, a lo que se añadió TFA (10 equiv.) a 0 °C y después la mezcla de reacción se agitó durante 3-4 h a temperatura ambiente hasta que la CLEM y la TLC confirmaron la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se trituró de 3 a 4 veces con DCM y se lavó con n-pentano para proporcionar el compuesto 19C-1 o 19C-2, respectivamente, en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento general 20:
Figure imgf000141_0003
Etapa A: 2-fluoroquinolina (20B)
Figure imgf000141_0004
A una solución de 2-cloroquinolina (4,9 g, 30 mmol) en 200 ml de DMSO anhidro se añadió fluoruro de cesio (9,13 g, 60 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante una noche, momento en el que la CL-EM mostró la finalización de la reacción. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc al 6 %/PE) proporcionó 3,34 g del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H). CL-EM: m/z 148,2 (M+H)+
Etapa B: cloruro de 2-fluoroquinolin-8-sulfonilo (20C)
Una solución de 2-fluoroquinolina (1,3 g, 8,9 mmol) en ácido clorosulfónico (15 ml) se agitó a -5-0 °C durante 15 minutos y a 130 °C durante una noche. La mezcla de reacción resultante se vertió en una mezcla de hielo-agua (300 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se extrajo con EtOAc. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de elución del 100 % de PE a EP/EtOAc (100:6) para proporcionar 1,1 g del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H). CL-EM: m/z 246,3 (M+H)+
Procedimiento general 21:
Figure imgf000142_0001
Etapa A: 3-fluoroquinolina (21 B)
Figure imgf000142_0002
Se añadió en porciones quinolin-3-amina (4 g, 27,7 mmol) a HBF4 (26 ml, solución acuosa al 48 %) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (2,4 g, 34,8 mmol) en H2O (8 ml), momento en el que la mezcla de reacción se hizo heterogénea. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, después la mezcla se filtró y la torta filtrada se lavó con EtOH frío, después H2O. El sólido resultante se secó al vacío, después se suspendió en tolueno en un matraz de fondo redondo y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua fría. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró al vacío para obtener el producto deseado (1,6 g). CL-EM: m/z 148,1 (M+H)+
Etapa B: cloruro de 3-fluoroquinolin-8-sulfonilo (21C)
Figure imgf000142_0003
Una mezcla de 3-fluoroquinolina (0,6 g, 4,08 mmol) y HSOaCl (2 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de refrigeración se agitó a 130 °C durante una noche. Cuando la TLC indicó que se había completado la reacción, la mezcla resultante se vertió cuidadosamente en hielo picado, la mezcla se extrajo con DCM (100 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía (acetato de etilo al 5 %/PE) para dar el cloruro de 3-fluoroquinolin-8-sulfonilo deseado. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 2,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,83 (m, 1H). CL-EM: m/z 246,7 (M+H)+
Procedimiento general 22:
Etapa A: 5-fluoroquinolina
Figure imgf000142_0004
Figure imgf000142_0005
A una solución de quinolin-5-amina (2 g, 13,9 mmol) en 10 ml de HBF4 al 48 % a 0 °C se añadió en porciones nitrito sódico (933 mg, 13,5 mmol). Esta se agitó durante 1 hora y después se vertió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico (50 ml). La suspensión resultante se filtró y el sólido se secó. Este sólido se añadió en porciones a xileno a reflujo (30 ml) y se agitó durante 3 horas, después se dejó enfriar. El xileno se retiró por decantación y el residuo se disolvió en HCl 1 N (50 ml). Después de la neutralización con NaHCO3, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 3 %/PE) para proporcionar 800 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CL-EM: m/z 148,2 (M+H)+ Etapa B: cloruro de 5-fluoroquinolin-8-sulfonilo (22C)
Figure imgf000143_0001
Se añadió lentamente 5-fluoroquinolina (800 mg, 5,4 mmol) a 10 ml de ácido clorosulfónico 0 °C. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante una noche. La solución se dejó enfriar y se vertió lentamente sobre hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5 %/PE) para proporcionar 400 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,40 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,60, 4,30 Hz, 1H), 8,55 - 8,64 (m, 2H), 9,32 (dd, J = 4,30, 1,88 Hz, 1H). CL-EM: m/z 4246 (M+H)+
Procedimiento general 23:
Figure imgf000143_0002
Etapa A: 6-fluoro-8-nitroquinolina (23B)
Figure imgf000143_0003
Una mezcla de 6-fluoroquinolina (2 g, 13,6 mmol) y HNO3 fumante (15 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de refrigeración se calentó a reflujo durante 100 horas, la mezcla resultante se enfrió a t.a., se vertió lentamente en hielo picado/H2O y después la mezcla se extrajo con DCM (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice para dar 1,6 g del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,08 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 2,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H). CL-EM: m/z 466,6 (M+H)+
Etapa B: 6-fluoroquinolin-8-amina (23C)
Figure imgf000143_0004
A una mezcla de 6-fluoro-8-nitroquinolina (1,6 g, 8,3 mmol) y NH4Cl (2 g, 41,5 mmol) en EtOH/H2O (10 ml/10 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se añadió en porciones polvo de Zn (5,4 g, 16,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 1,0 g de producto en bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 163,2 (M+H)+
Etapa C: cloruro de 6-fluoroquinolin-8-sulfonilo (23D)
Figure imgf000144_0001
(a) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,1 ml) a agua (12,5 ml) a 5 °C. Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, se añadió CuCl (10 mg) y la solución de color amarillo resultante se enfrió a 0 °C.
(b) Se enfrió ácido clorhídrico concentrado (6,75 ml) a 0 °C mientras se añadía en porciones 6-fluoroquinolin-8-amina (1 g). La mezcla se dejó calentar ligeramente entre adiciones, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se volvió de color amarillo. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se enfrió a -5 °C y se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (0,5 g) en agua (2 ml). Después de completarse la adición y a -5 °C, la mezcla resultante se añadió lentamente a la mezcla enfriada de cloruro de tionilo/CuCI de la parte (a). Después, la mezcla se agitó a 0 °C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para producir 500 mg del compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 246,7 (M+H)+
Procedimiento general 24-1:
Figure imgf000144_0002
Etapa A: Cloruro de benzo[d]tiazol-4-sulfonilo (24B)
Figure imgf000144_0003
Se añadió gota a gota benzo[d]tiazol (1 g, 7,45 mol) a ácido clorosulfónico (5,5 mmol) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a 105 °C y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a -10 °C y se inactivó vertiendo lentamente en hielo picado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 218 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,41 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H). CL-EM: m/z 234,7 (M+H)+
Procedimiento general 24:
Figure imgf000144_0004
Etapa A: benzo[c]isotiazol (24B)
Figure imgf000144_0005
A una solución de o-toluidina (10 g, 93,4 mmol) en 50 ml de tolueno se añadió gota a gota SOCb (12,1 g, 102 mmol) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en tolueno (100 ml), después se añadió gota a gota una solución de N sulfinilmetanosulfonamida (20,6 g, 146 mmol), seguido de piridina (7,3 g, 93,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esa temperatura durante una noche. Después, el tolueno se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 3 %/PE) para proporcionar 6,2 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,22 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,9, 6,5, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,9, 6,6 Hz, 1H).
Etapa B: Cloruro de benzo[c]isotiazol-7-sulfonilo (24C)
Figure imgf000145_0001
Se añadió gota a gota benzo[c]isotiazol 24B (1 g, 7,45 mmol) a ácido clorosulfónico (5,5 mmol) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a 105 °C y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a -10 °C y se inactivó vertiendo lentamente en hielo picado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 200 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,68 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H).
Procedimiento general 25:
Figure imgf000145_0002
Etapa A: 1-fluoro-3-nitro-2-tiocianatobenceno (25B)
Una solución de 2-fluoro-6-nitroanilina (3 g, 0,02 mol) en ácido sulfúrico conc. (30 ml) y agua (30 ml) se diazotizó a 0 - 3 °C durante 90 min con nitrito sódico acuoso (1,45 g, 0,021 mol). Después de la adición de tiocianato potásico (2,522 g, 0,026 mol) en agua (10 ml), el licor de diazo se agitó vigorosamente en una suspensión de tiocianato cuproso (6,05 g, 0,05 mol) en agua (20 ml) a 5 °C. Después de agitar a 5 °C durante 2 h, la mezcla se calentó después a 70 °C durante 20 min, después se enfrió durante una noche, se filtró y la torta se extrajo con EtOAc para obtener el producto en bruto (3,96 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 199.2 (M+H)+
Etapa B: 7-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (25C)
Una mezcla de 1-fluoro-3-nitro-2-tiocianatobenceno 2 (3,96 g, 0,02 mol), etanol (30 ml), agua (25 ml) y ácido clorhídrico conc. (25 ml) se calentó cuidadosamente a reflujo durante la adición de polvo de hierro reducido con hidrógeno (8 g). Después de someter a reflujo durante 16 h, el licor se filtró en caliente, se enfrió, el residuo se filtró, se disolvió en agua caliente y se neutralizó con amoniaco y después se extrajo con EtOAc para obtener el compuesto 7-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (1 g) en forma de un aceite incoloro. CL-EM: m/z 169,2 (M+H)+ Etapa C: 7-fluorobenzo[d]tiazol (25D)
A una solución de 7-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina 25C (1 g, 5,95 mmol) en THF (10 ml) se añadió nitrito de isoamilo (1,51 g, 12,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de someter a reflujo durante 3 h, después la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y después se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para obtener el 7-fluorobenzo[d]tiazol en forma de un aceite incoloro. CL-EM: m/z 154.2 (M+H)+
Etapa D: cloruro de 7-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonilo (25E)
Se añadió gota a gota 7-fluorobenzo[d]tiazol 25D (500 mg, 3,26 mmol) a ácido clorosulfónico (2,5 mmol) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a 105 °C y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a -10 °C y se inactivó vertiendo lentamente en hielo picado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 200 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,44 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,6, 4,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
Procedimiento general 26:
Figure imgf000146_0001
Se añadió gota a gota 6-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (1 g, 5,95 mol) a ácido clorosulfónico (5,0 mmol) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a 105 °C y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a -10 °C y se inactivó vertiendo lentamente en hielo picado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 50 %/EtOAc) proporcionó 200 mg del compuesto del título. CL-EM: m/z 266,7 (M+H)+
Etapa B: 4-(2-amino-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonamido)benzoato de etilo (26C)
Figure imgf000146_0002
A una solución del 4-aminobenzoato de etilo (413 mg, 2,5 mmol) en 20 ml de DCM se añadió piridina (600 mg, 7,5 mmol) y cloruro de 2-amino-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonilo (668 mg, 2,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante una noche. Después de la retirada del DCM, el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 2 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto puro 26C. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,10 (s, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM: m/z 396,5 (M+H)+
Procedimiento general 27:
Figure imgf000146_0003
Etapa A: 6-cloro-N-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (27B)
Figure imgf000146_0004
A una solución de 2,6-diclorobenzo[d]tiazol (2 g, 10 mmol) en 10 ml de THF se añadió gota a gota MeNH2 al 25 % en agua (3 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se retiró por filtración y se lavó con metanol. El secado al vacío para producir 1,5 g del compuesto deseado. CL-EM: m/z 204,2 (M+H)+
Etapa B: cloruro de 6-cloro-2-(metilamino)benzo[d]tiazol-4-sulfonilo (27C)
Figure imgf000147_0001
Una solución de 6-doro-N-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (500 mg, 2,53 mmol) en ácido clorosulfónico (5 ml) se agitó a 130 °C durante una noche. La solución se dejó enfriar y se añadió lentamente a un gran exceso de hielo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice) eluyendo con EP/AE = 1:1 para obtener el compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 3,16 (d, J = 4,3 Hz, 3H). CL-EM: m/z 297 (M+H)+
Procedimiento general 28:
Figure imgf000147_0002
Etapa A: quinazolin-4-ol (28B)
Figure imgf000147_0003
Una solución de 2-aminobenzoato de etilo (5,0 g, 30 mmol) en metoxietanol (20 ml) se trató con acetato de formamidina (8 g, 77 mmol) a reflujo durante 17 h. Después, se añadió una segunda porción de acetato de formamidina (8 g, 77 mmol) y el reflujo se continuó durante 7 horas más. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado y se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto deseado (4,84 g, 91 %), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 147,7 (M+H)+
Etapa B: cloruro de 4-hidroxiquinazolin-8-sulfonilo (28C)
Figure imgf000147_0004
Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (4,10 ml, 62,6 mmol) a quinazolin-4-ol (1,09 g, 0,26 mmol). La mezcla resultante se calentó a 140 °C y se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo picado. La mezcla se extrajo con DCM (100 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (PE al 5 %: acetato de etilo) para dar 370 mg de cloruro de 4-hidroxiquinazolin-8-sulfonilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,76 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J = 9,67, 7,92, 1,48 Hz, 2H), 9,02 (s, 1H). CL-EM: m/z 245,7 (M+H)+
Procedimiento general 29:
Figure imgf000148_0001
Etapa A: 2-(difluorometoxi)-4-nitrobenzoato de metilo (29B)
Figure imgf000148_0002
Una mezcla de 2-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (1,1 g, 5,6 mmol), 2-cloro-2,2-difluoroacetato sódico (1,0 g, 6 , 6 mmol) y Na2CO3 (710 mg, 6,7 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con dos veces con agua, después salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, y se purificó por un método convencional para dar el producto del título (330 mg). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 : 8,15 - 8,19 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6 , 6 8 (s, 1H), 3,98 (t, J = 72,8 Hz, 1H).
Etapa B: 4-Amino-2-(difluorometoxi)benzoato de metilo (29C)
Figure imgf000148_0003
Una mezcla de 2-(difluorometoxi)-4-nitrobenzoato de metilo (330 mg, 1,3 mmol) y Pd al 10 % sobre carbono (50 mg) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se concentró para dar la anilina en bruto. CL-EM: m/z 218,1 (M+H)+
Procedimiento general 30:
Figure imgf000148_0004
Etapa A: 2-Cloro-4-nitrobenzoato de metilo (30B)
Figure imgf000148_0005
A una solución de ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico (10 g, 0,06 mol) en MeOH (120 ml) se añadió H2SO4 (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se llevó a pH = 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después de la retirada del MeOH, la mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (CH2Ch al 20 %/PE) para proporcionar 4 g del compuesto del título. CL-EM: m/z 2 1 6 , 6 (M+H)+ Etapa B: 2-ciano-4-nitrobenzoato de metilo (30C)
Figure imgf000148_0006
Una mezcla de 2-cloro-4-nitrobenzoato de metilo (2 g, 9,3 mmol), CuCN (3,3 g, 37,2 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,075 g, 0,93 mmol) se suspendió en DMF (15 ml) y después se sometió a irradiación de microondas a 150 °C durante 4 horas. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EA al 20 %/PE) para proporcionar 0,9 g del compuesto del título. CL-EM: m/z 207,1 (M+H)+.
Etapa C: 4-amino-2-cianobenzoato de metilo (30D)
Figure imgf000149_0001
A una solución de 2-ciano-4-nitrobenzoato de metilo (0,9 g, 4,4 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (0,1 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el producto del título (0,77 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 177,2 (M+H)+
Procedimiento general 31:
Figure imgf000149_0002
Etapa A: 6-metil-5-nitropicolinonitrilo (31B)
Figure imgf000149_0003
A una mezcla de 2-bromo-4-nitrobenzoato de metilo (31A, 4 g, 18,4 mmol) en 10 ml de DMA se añadió CuCN (6,6 g, 74 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,06 g, 0,92 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 150 °C con irradiación con microondas durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó agua y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE: EtOAc = 3:1) para dar 500 mg el compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H).
Etapa B: ácido 6-metil-5-nitropicolínico (31C)
Figure imgf000149_0004
A una solución de 6-metil-5-nitropicolinonitrilo (31B, 500 mg, 3,1 mmol) en 2-propanol (1 ml) y agua (5 ml) se añadió terc-butóxido potásico (687 mg, 6,13 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche, cuando la CLEM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con DCM (10 ml x 3). La fase acuosa se acidificó con una solución 1 N de HCl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto en bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 181 (M-H)+
Etapa C: ácido 5-amino-6-metilpicolínico (31D)
Figure imgf000149_0005
A una solución de ácido 6-metil-5-nitropicolínico (31C, 500 mg, 2,75 mmol) en metanol (10 ml) se añadió Pd/C (50 mg). La solución se agitó a t.a. en una atmósfera de H2 durante 1 h, momento en el que la CL-EM mostró que el m.p. se había consumido. Después, la mezcla se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 153 (M+H)+
Etapa D: 5-amino-6-metilpicolinato de metilo (31E)
Figure imgf000150_0001
A una solución de acido 5-ammo-6-metilpicolimco (31D, 240 mg, 1,5 mmol) en metanol se anadio H2SO4 conc. La solución se agitó a 60 °C durante una noche, momento en el que la CL-EM mostró que el m.p. se había consumido. Después, la mezcla se concentró y se neutralizó con una solución de Na2CO3 a pH = 7. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml x 3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título 31E. CL-EM: m/z 167 (M+H)+
Procedimiento general 36:
Figure imgf000150_0002
Etapa A: A una solución de piperidin-1,4-dicarboxilato de 4-etil 1-terc-butilo (36A, 1,24 g, 4,0 mmol) en THF anhidro (50 ml) se añadió gota a gota una solución de LDA (2,1 ml, 5,2 mmol) a -65 °C durante 30 min y la mezcla resultante se agitó a -65 °C durante 15 min y después se agitó a -30 °C durante 30 min más. Después de la adición de RBr (4,8 mmol, 1,2 equiv.) a -65 °C, la mezcla se agitó durante 15 min más a -65 °C y después se dejó calentar hasta t.a. durante 2 h. La reacción se interrumpió añadiendo 50 ml de una solución de NH4Cl (1 M), la fase orgánica se concentró y el producto en bruto se purificó por un método convencional para dar el compuesto del título 36B. Etapa B: Una mezcla del compuesto correspondiente 36B (2,0 mol) y HCl (10 ml, solución 4 M en 1,4-dioxano) se agitó a t.a. durante 4 h. Después, el disolvente se retiró y el residuo se disolvió en 3,0 ml de una solución de NaOH y 2,0 ml de metanol. La mezcla se agitó con irradiación con microondas a 110 °C durante 10 min y después se concentró. El residuo se purificó por un método estándar para dar el compuesto del título 36C.
Etapa C: En un vial se añadió el compuesto 36C (24,36 mmol) en 10 ml de THF, después se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (3,3 ml, 32,88 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de lavar con NaHCO3 sat., salmuera, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío para obtener el producto en bruto 36d y 36E, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa D: En un matraz de fondo redondo se añadió el compuesto 36E (o 36B-1 o 36D-1, o 36D-2 o 36D-3) (0,2 mmol, 1 equiv.), DMF (5 ml), DIPEA (0,6 mmol, 3,0 equiv.), HBTU (2,4 mmol, 1,2 equiv.) y el Intermedio 36G (por ejemplo, Ar-8-quinolina) (0,2 mmol, 1,0 equiv.) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche o hasta que la TLC mostró que el m.p. se había consumido. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto deseado 36F se purificó por un método convencional.
Compuesto 149 (Procedimiento general 36, Etapa D)
N-(4-(4-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000150_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 9,17 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,26-8,19 (m, 1H), 7,78-7,65 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 10H), 4,17-4,06 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 3H), 1,48 - 1,38 (m, 2H). CL-EM: m/z 516,6 (M+H)
Compuesto 250 (Procedimiento general 36, Etapa D)
4-Isobutil-1-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000151_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,16 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 - 7,11 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,15 - 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,61 - 1,74 (m, 4H), 1,47 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,29 - 1,36 (m, 2H), 1,26 (s, 1H), 0,83 - 0,91 (m, 6H). CL-EM: m/z 524,7 (M+H)+
Compuesto 137 (Procedimiento general 36, Etapa D)
N-(4-(4-formil-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000151_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,50 (s, 1H), 9,16 (dd, J = 4,3, 1,3 Hz, 1H), 8,27 - 8,41 (m, 2H), 8,02 - 8,11 (m, 1H), 7,55 - 7,68 (m, 2H), 7,12 - 7,19 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 - 7,11 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,93 - 3,17 (m, 2H), 1,96 (s a, 2H), 1,64 (tt, J = 13,1,6,5 Hz, 1H), 1,48 (s a, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 2H), 0,82 - 0,94 (m, 6H). CL-EM: m/z 480,7 (M+H)+
Compuesto 172 (Procedimiento general 36, Etapa D)
N-(4-(4-(hidroximetil)-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000151_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,17 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,42 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,13 - 7,21 (m, 2H), 7,05 - 7,12 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,30 (s a, 2H), 1,69 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 482,7 (M+H)+
Compuesto 238 (Procedimiento general 36, Etapa D)
(N-(4-(4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000151_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,14 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,02 - 8,07 (m, 1H), 7,57 - 7,65 (m, 2H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,23 -7,28 (m, 1H), 7,11 - 7,16 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 - 7,09 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,06 - 3,16 (m, 2H), 2,16 - 2,30 (m, 1H), 2,10 - 2,16 (m, 1H), 1,71 - 1,91 (m, 3H), 1,67 (dt, J = 5,7, 2,9 Hz, 1H). CL-EM: m/z 502,7 (M+H)+
Compuesto 216 (Procedimiento general 36, Etapa D)
N-(4-(4-(hidroximetil)-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000152_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,49 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 4H), 4,62 (s, 1H), 3,71 (s a, 1H), 3,58 (s a, 1H), 3,47 (s, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,59 (s a, 1H), 1,42 -1,51 (m, 2H), 1,35 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,31 (s a, 2H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H) CL-EM: m/z 488,7 (M+H)+ Compuesto 219 (Procedimiento general 36, Etapa D)
N-(4-(4-(hidroximetil)-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000152_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 4H), 3,70 (s a, 1H), 3,57 (s a, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,28 (s a, 2H), 1,66 - 1,77 (m, 1H), 1,55 (s a, 1H), 1,43 (s a, 2H), 1,24 - 1,37 (m, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). CL-EM: m/z 483,6 (M+H)+
Procedimiento general 37:
Figure imgf000152_0003
Etapa A: 4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (37C)
Figure imgf000152_0004
A una solución de terc-butildimetil(prop-2-in-1-iloxi)silano (0,5 ml, 2,46 mmol) en 30 ml de THF anhidro se añadió gota a gota n-BuLi (1,2 ml, 2,95 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a -78 °C, se añadió gota a gota 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (588,4 mg, 2,95 mmol) en THF (2 ml) a la solución anterior a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a -78 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h, después se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se inactivó con NH4Cl ac. sat. y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío para proporcionar 1,10 g del compuesto del título. CL-EM: m/z 370,7 (M+H)+. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 4,37 (s, 2H), 3,74 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35 -3,24 (m, 2H), 2,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,71 (ddd, J = 12,9, 9,1, 3,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Etapa B: 4-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)-4-((metoxicarbonil)oxi) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (37D)
Figure imgf000153_0001
A una solución de 4-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,353 mmol) en 30 ml de THF anhidro se añadió gota a gota n-BuLi (0,65 ml, 1,623 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a -78 °C, se añadió gota a gota carbonocloridato de metilo (176,2 mg, 1,623 mmol) en THF (1 ml) a la solución anterior a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a -78 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h, después se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 8 h más. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se inactivó con NH4Cl ac. sat. y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 453 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 4,40 (s, 2H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 2H), 3,41 - 3,28 (m, 2H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,00 (ddd, J = 13,1, 9,2, 3,9 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 0,92 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
Etapa C: 4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-4-((metoxicarbonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (37E)
Figure imgf000153_0002
A una solución de 4-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)-4-((metoxicarbonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (450 mg, 1,02 mmol) en 30 ml de THF anhidro se añadió TBAF (800,5 mg, 3,06 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 290 mg del compuesto del título. EM (EN) M+H esperado 313,25, encontrado 313,47. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 4,36 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,41 - 3,29 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 2,00 (ddd, J = 13,2, 9,3, 3,9 Hz, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa D: 4-((metoxicarbonil)oxi)-4-(3-oxoprop-1-in-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (37F)
Figure imgf000153_0003
A una solución de 4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-4-((metoxicarbonil)oxi) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,398 mmol) en 30 ml de Dc M se añadió NaHCO3 (334 mg, 3,98 mmol), DMP (338 mg, 0,796 mmol) a t.a.. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró y la mezcla de residuo se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 110 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,29 (s, 1H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 2H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa E: 4-(3,3-difluoroprop-1-in-1-il)-4-((metoxicarbonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (37G)
Figure imgf000154_0001
A una solución de 4-((metoxicarbonil)oxi)-4-(3-oxoprop-1-in-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (60 mg, 0,1846 mmol) en 5 ml de DCM se añadió dAs T (89,3 mg, 0,5583 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 8 h a t.a., la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y la mezcla resultante se extrajo con DCM (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 63 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 6,27 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 3,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46 - 3,28 (m, 2H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa F: 4-(3,3-difluoroprop-1 -in-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (37H)
Figure imgf000154_0002
A una solución de 4-(3,3-difluoroprop-1-in-1-il)-4-((metoxicarbonil)oxi) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,0 g, 18,5 mmol) en 100 ml de MeOH y 15 ml de agua se añadió K2CO3 (3,822 g, 27,7 mmol) a t.a.. La mezcla de reacción se agitó a 48 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con EtOAc (150 ml, 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 4,81 g del compuesto del título.
Etapa G: 4-(3,3-difluoropropil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (371)
Figure imgf000154_0003
Una solución de 4-(3,3-difluoroprop-1-in-1-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (350 mg, 1,273 mmol) en 30 ml de THF anhidro se agitó con Pd/C (200 mg) en una atmósfera de H2 a 0,1 MPa (15 psi) a 48 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró, y la mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar 293 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 5,89 (tt, J = 56,9, 4,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 9,8, 3,5 Hz, 2H), 3,24 - 3,10 (m, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Etapa H: 4-(3,3-difluoropropil)piperidin-4-ol (37J)
Figure imgf000154_0004
Una solución de 4-(3,3-difluoropropil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (293 mg, 1,075 mmol) en 5 ml de HCl 3,5 N en dioxano se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 301 mg del producto del título que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa I: A una solución del ácido (aril-sulfonamido)benzoico correspondiente (1,05 mmol) en 15 ml de DMF se añadió HBTU (479 mg, 1,26 mmol), DIPEA (203 mg, 1,58 mmol) y 4-(3,3-difluoropropil)piperidin-4-ol (226,3 mg, 1,05 mmol), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh. La capa orgánica combinada se concentró al vacío. El compuesto del título se purificó por un método convencional.
Compuesto 204
N-(4-(4-(3,3-difluoropropil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000155_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 10,41 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 7,11 (c, J = 8,7 Hz, 4H), 6,06 (td, J = 59,4, 55,3 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,16 - 3,92 (m, 1H), 3,16 - 2,91 (m, 2H), 1,84 (dqt, J = 19,9, 13,0, 6,6 Hz, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 3H), 1,40 - 1,29 (m, 3H). CL-EM: m/z 490,68 (M+H)+
Compuesto 235
N-(4-(4-(3,3-difluoropropil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000155_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 10,76 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,06 (tt, J = 57,1, 4,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 51,3, 35,5 Hz, 3H), 1,83 (dd, J = 18,4, 11,9 Hz, 2H), 1,55 - 1,28 (m, 6H). CL-EM: m/z 496,59 (M+H)+
Compuesto 230
N-(4-(4-(3,3-difluoropropil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000155_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 10,65 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 13,1, 1,8 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 25,5, 8,7 Hz, 4H), 6,06 (tt, J = 57,1,4,2 Hz, 1H), 4,10 - 3,93 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,54 - 1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 491,58 (M+H)+
Procedimiento general 38:
Figure imgf000155_0004
Etapa A: 4-(3,3-difluoroprop-1-enil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (38B)
Figure imgf000156_0001
A una solución de 4-(3,3-difluoroprop-1-in-1-il)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (280 mg, 1,016 mmol) en 30 ml de THF anhidro se añadió gota a gota dihidro-bis-(2-metoxietoxi)aluminato sódico (587 mg, 2,032 mmol, 70 %) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C en una atmósfera de N2 durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío para proporcionar 291 mg del compuesto del título. EM (EN) M+H esperado 278,15, encontrado 178,30. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 6,29 - 6,08 (m, 2H), 6,01 - 5,84 (m, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 2H), 3,20 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,76 - 1,62 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Etapa B: (E)-4-(3,3-difluoroprop-1-enil)piperidin-4-ol (38C)
Figure imgf000156_0002
Una solución de 4-(3,3-difluoroprop-1-enil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (38C) (293 mg, 1,075 mmol) en 5 ml de HCl 3,5 N en dioxano se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 300 mg del producto del título en forma de un líquido amarillo, que se usó en la siguiente etapa directamente.
Procedimiento general 39:
Figure imgf000156_0003
Etapa A: N,N'-disulfinil-3-fluoro-1,2-diaminobenceno (39B)
Figure imgf000157_0001
A una solución de 3-fluorobenceno-1,2-diamina (7,9 g, 62,7 mmol) en 80 ml de piridina se añadió gota a gota SOCI2 (16 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 8 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh. La capa orgánica combinada se concentró al vacío. La cromatografía en columna (petróleo al 15 %/EtOAc) proporcionó 11,5 g del compuesto del título.
Etapa B: cloruro de 7-fluorobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo (39C)
Figure imgf000157_0002
Una solución de N,N'-disulfinil-3-fluoro-1,2-diaminobenceno 39B (11,5 g, 52,75 mmol) en 80 ml de ácido clorosulfónico se calentó a 110 °C durante 8 horas. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh. La capa orgánica combinada se concentró al vacío. La cromatografía en columna (petróleo al 15 %/EtOAc) proporcionó 7,1 g del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,48 (dd, J = 8,4 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H). CL-EM: m/z 253,2 (M+H)+. Etapa C: 4-(7-Fluorobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamido)benzoato de etilo (39D)
Figure imgf000157_0003
A una solución de 4-aminobenzoato de etilo (412 mg, 2,5 mmol) en 20 ml de DCM se añadió piridina (600 mg, 7,5 mmol) y cloruro de 7-fluorobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo (39C) (633 mg, 2,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante una noche. Después de la retirada del DCM, el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 2 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto 39D, que se confirmó por CLEM y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,33 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM: m/z 382,4 (M+H)+.
Etapa D: 4-(2,3-diamino-4-fluorofenilsulfonamido)benzoato de etilo (39E)
Figure imgf000157_0004
A una solución del compuesto 39D (382 mg, 1,0 mmol) en AcOH/H2O (8 ml/3 ml) a 70 °C se añadió polvo de cinc (975 mg, 15 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 70 °C durante 1 h. El sólido se retiró por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre NaHCO3 sat. y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto 39E, que se confirmó por CLEM y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CL-EM: m/z 354,4 (M+H)+. Etapa E: ácido 4-(2,3-diamino-4-fluorofenilsulfonamido)benzoico (39F)
Figure imgf000157_0005
A una solución del compuesto 39E (350 mg, 1 mmol) en EtOH/H2O (10 ml/3 ml) se añadió LÍOH.H2O (200 mg, 5 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 70 °C durante una noche. El disolvente se concentró y el residuo se repartió entre HCl acuoso 2 N y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto deseado 39F, que se confirmó por CLEM y se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. CL-EM: m/z 326,3 (M+H)+.
Etapa F: A una solución del compuesto 39F (0,2 mmol) y en d Cm (10 ml) se añadió HBTU (91 mg, 0,24 mmol) y se agitó a t.a. durante 20 min, después se añadieron el compuesto correspondiente 7 (0,2 mmol) y DIPEA (0,6 mmol). Después de agitar durante 30 min, la reacción se repartió entre una solución sat. de Na2CO3 hasta pH 8. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró y después se purificó por un método estándar para dar el producto del título 39G.
Compuesto 256
2,3-diamino-N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-4-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000158_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 10,56 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,12 (s, 1H), 1,78 - 1,12 (m, 4H). CL-EM: m/z 519,70 (M+H)+
Compuesto 254
2,3-diamino-4-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)bencenosulfonamida
Figure imgf000158_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,49 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 1,85 (td, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 465,66 (M+H)+
Etapa G: A una solución del compuesto correspondiente 39G (0,9 mmol) en etanol/agua (30 ml/4 ml) se añadió 1,4-dioxano-2,3-diol (130 mg, 1,08 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 30 °C durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró y después se purificó por un método estándar para dar el producto del título 39H.
Compuesto 444
8-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000158_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 8,3, 5,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,82 (td, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,57 (s, 4H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 487,68 (M+H)+
Compuesto 234
N-(4-(4-(2-dorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-8-fluoroquinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000159_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,15 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 17,0, 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,38 - 2,01 (m, 4H). CL-EM: m/z 541,79 (M+H)+
Procedimiento general 40: Compuesto 202
Figure imgf000159_0002
Etapa A: A una solución de 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil) benzo[d]tiazol-4-sulfonamida (Compuesto 145) (200 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) se añadió nitrito de isoamilo (94 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó por un método convencional.
Compuesto 446: 6-fluoro-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000159_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,26 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,52 (d, J = 51,2 Hz, 4H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 492,68 (M+H)+
Compuesto 401 (Procedimiento general 39, partió del Compuesto 154)
N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000159_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,26 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 2,39 - 1,99 (m, 4H). CL-EM: m/z 546,7 (M+H)+
Procedimiento general 42:
Figure imgf000160_0001
Etapa A: 6-cloroquinolin-2-amina (42B)
Figure imgf000160_0002
Una mezcla de 2,6-dicloroquinolina (500 mg, 2,5 mmol), acetamida (3 g, 50,8 mmol) y K2CO3 (1,75 g, 12,7 mmol) en un matraz de fondo redondo se agitó a 200 °C durante 1,5 horas hasta que la TLC indicó que la 2,6-didoroquinolina se había consumido. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano y H2O, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y el residuo se purificó por un método estándar para dar 440 mg del compuesto del título. CLEM (m/z): 179,7 (M+1)+
Etapa B: cloruro 2-amino-6-cloroquinolin-8-sulfonilo (42C)
Figure imgf000160_0003
Se añadió en porciones 6-cloroquinolin-2-amina (350 mg) a 5 ml de HClSO3 a 0 °C y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, después se vertió con precaución en hielo picado y H2O, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron para proporcionar el compuesto del título en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (m/z): 278,1 (M+1)+
Etapa C: ácido 4-(2-amino-6-cloroquinolin-8-sulfonamido)benzoico (42D)
Figure imgf000160_0004
Una mezcla de cloruro de 2-amino-6-cloroquinolin-8-sulfonilo (500 mg, 1,8 mmol), ácido 4-aminobenzoico (300 mg, 2,2 mmol) y piridina (1 ml) en 10 ml de t Hf se agitó a 30 °C durante una noche, cuando la CLEM indicó que la reacción se había completado. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por un método convencional para producir el compuesto del título. CLEM (m/z): 378,8 (M+1)+
Etapa D: ácido 4-(2-aminoquinolin-8-sulfonamido)benzoico (42E)
Figure imgf000160_0005
Una mezcla de ácido 4-(2-amino-6-cloroquinolin-8-sulfonamido)benzoico (150 mg, 0,44 mmol), Pd al 10 %/C (20 mg) en metanol (5 ml) se agitó en una atmósfera de H2 durante una noche, momento en el que la CLEM indicó que la reacción se había completado. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para producir 100 mg del compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (m/z): 344,6 (M+1)+ Etapa E: Compuesto 402: 2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
Figure imgf000161_0001
A una mezcla de 4-isobutilpiperidin-4-ol (70 mg, 0,44 mmol), ácido 4-(2-aminoquinolin-8-sulfonamido)benzoico (100 mg, 0,44 mmol) y HBTU (134 mg, 0,53 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota DIPEA (1 ml) a temperatura ambiente y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró, se purificó por un método convencional para producir el compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,10 - 8,20 (m, 1H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,82 (m, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 5H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,33 (s a, 1H), 3,41 - 3,19 (m, 3H), 1,82 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 4H), 1,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CLEM (m/z): 483,7 (M+1)+
Procedimiento general 43:
Figure imgf000161_0002
Etapa A: 4-Hidroxi-4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de etilo (43B)
Figure imgf000161_0003
En un matraz de fondo redondo que contenía polvo de Zn (2,3 g, 36 mmol) se añadió dibromoetano (585 mg, 3,11 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se dejó enfriar durante 1 min. Este proceso de calentamiento-refrigeración se repitió tres veces más y después el matraz se dejó enfriar durante 3 min más. Se añadió cloruro de trimetilsililo (456 mg, 4,2 mmol) en THF (5 ml), seguido de la adición de 2-bromoacetato de etilo (2 g, 12 mmol) en THF (8 ml). La reacción se calentó a 60 °C durante dos horas más hasta que se obtuvo una suspensión de color gris oscuro. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; después se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (1,9 g, 8,2 mmol) en THF (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 días y después se inactivó con agua. El sólido se retiró por filtración y el material acuoso se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La purificación por un método convencional dio el producto deseado. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,33 - 7,43 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 3,89 - 4,05 (m, 2H), 3,68 - 3,79 (m, 3H), 3,22 - 3,36 (m, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,19 (s, 1H), 1,71 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,53 (dd, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H). CLEM (m/z): 308,1 (M+1)+
Etapa B: 4-(benciloximetoxi)-4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (43C)
Figure imgf000162_0001
Una solución del compuesto 43B (0,5 g, 1,63 mmol) y diisopropiletilamina (1,26 g, 9,8 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se trató con bencilo clorometiléter (636 mg 4,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación por un método convencional dio el producto deseado. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,30 - 7,44 (m, 9H), 5,15 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,91 (s a, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,29 (s a, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,20 (s, 1H), 2,02 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,69 (ddd, J = 14,1, 11,7, 4,6 Hz, 3H). CL-EM: m/z 428,6 (M+H)+
Etapa C: 4-(benciloximetoxi)-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (43D)
Figure imgf000162_0002
A una solución de 4-(benciloximetoxi)-4-(2-metoxi-2-oxoetil) piperidin-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 1,17 mmol) en THF anhidro (15 ml) se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (2 ml, 6 mmol) en éter dietílico a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se enfrió de nuevo en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio. El precipitado resultante se disolvió mediante la adición de agua (30 ml). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para obtener el producto en bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (m/z): 428,2 (M+1)+ Etapa D: 4-(benciloximetoxi)-4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (43E)
Figure imgf000162_0003
A una solución de (4-hidroxi-4-(isotiazol-4-il)piperidin-1-il)(4-((quinolin-8-ilsulfonil) metil)fenil)metanona (500 mg, 1,17 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota DAST (282 mg, 1,75 mmol) mientras se enfriaba en un baño de hielo-agua. La mezcla se dejó calentar hasta 0 °C a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de una solución saturada de cloruro de amonio, después se lavó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se concentró para obtener el producto en bruto. La purificación por un método convencional dio el producto deseado. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,30 - 7,59 (m, 10H), 5,15 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,83 (s a, 2H), 3,38 (s a, 2H), 1,91 - 2,05 (m, 3H), 1,59 -1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 1H).
Etapa E: 4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-ol (43F)
Figure imgf000162_0004
En un matraz de fondo redondo se añadió 4-(benciloximetoxi) -4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (50 mg, 0,12 mmol), Pd/C (20 mg) y metanol (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para obtener una solución, que se concentró para dar el producto deseado. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: m/z 176,2 (M+H)+
Etapa F: Compuesto 403: N-(4-(4-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000163_0001
En un matraz de fondo redondo se añadió 4-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-ol (25 mg 0,143 mmol), ácido 4-(benzo[d]tiazol-4-sulfonamido)benzoico (47 mg, 0,143 mmol), DIPEA (110 mg, 0,85 mmol), HATU(54 mg, 0,143 mmol) y DCM (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. Después de lavar con NaHCO3 sat., salmuera, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La purificación por un método convencional dio el compuesto deseado. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,1,
0,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,23 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 - 7,15 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 4,19 - 4,47 (m, 1H), 3,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,49 - 1,55 (m, 3H), 1,46 (s, 3H). CL-EM: m/z 492,65 (M+H)+
Procedimiento General 44:
Figure imgf000163_0002
Etapa A: 4-acetoxi-4-alilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (44B)
Figure imgf000163_0003
Una solución de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, 14,51 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,51 mmol), anhídrido acético (4,1 ml, 43,53 mmol) y trietilamina (6,1 ml, 43,53 mmol), y se agitó durante una noche a 20 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por un método convencional para proporcionar el compuesto del título 44B (3,4 g). CL-EM: m/z 284,4 (M+H)+
Etapa B: 4-acetoxi-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (44C)
Figure imgf000163_0004
Un vial secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se cargó con un reactivo Togni (2,0 g,
7,0 mmol) y Cul (34 mg, 0,35 mmol) y se cerró herméticamente con un septo. El vial se evacuó y se cargó de nuevo con N2 tres veces. Después, se añadieron MeOH (8 ml) y 4-acetoxi-4-alilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 14 mmol) mediante una jeringa. El vial se mantuvo a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo en bruto se purificó por un método convencional para proporcionar el producto (2,1 g). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8: 1,47 (s, 9H), 1,66 - 1,77 (m, 2H), 2,00 - 2,07 (m, 3H), 2,22 (d, J = 13,43 Hz, 2H), 2,85 (qdd, J = 10,61, 10,61, 10,61, 7,25, 1,21 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 11,82 Hz, 2H), 3,81 (s a, 2H), 5,58 (dt, J = 15,98, 7,19 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 16,12 Hz, 1H).
Etapa C: 4-Hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (44D)
Figure imgf000164_0001
A una mezcla de 4-acetoxi-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (200 mg, 0,57 mmol) en metanol (5 ml) se añadió NaOH 2 M (2 ml, 4 mmol), la mezcla se mantuvo en agitación a t.a. durante 16 h, momento en el que la TLC (EA al 20 %/PE) indicó la finalización de la reacción. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se concentró al vacío para obtener el producto en bruto, que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa D: (E)-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-4-ol (44E)
Figure imgf000164_0002
Una solución de 4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (200 mg, 0,65 mmol) en HCl 3 M/1,4-dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el producto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 210,2 (M+H)+.
Etapa E: Compuesto 404: (E)-N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000164_0003
En un matraz de fondo redondo se añadió con (E)-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-4-ol (50 mg 0,24 mmol), ácido 4-(benzo[d]tiazol-4-sulfonamido)benzoico (80 mg, 0,24 mmol), DIPEA (155 mg, 1,2 mmol), HATU (110 mg, 0,29 mmol) y DCM (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La purificación por un método convencional dio el compuesto deseado. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,24 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 - 7,15 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 5,78 - 5,94 (m, 1H), 5,64 - 5,76 (m, 1H), 4,28 - 4,47 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,32 - 3,48 (m, 1H), 3,27 (s a, 1H), 2,84 (dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 1H), 1,66 (s a, 4H), 1,46 (d, J = 9,7 Hz, 2H). CL-EM: m/z 526,7 (M+H)+
Procedimiento general 45:
Figure imgf000165_0005
Etapa A: 4-((benciloxi)metoxi)-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45B)
Figure imgf000165_0001
A una solución de 4-((benciloxi)metoxi)-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,55 g, 10,0 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió BOMCl (3,12 g, 20,0 mmol) y TEA (3,03 g, 30,0 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 16 h. Después, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por un método convencional para obtener el producto deseado (3 g). CL-EM: m/z 376,6 (M+H)+
Etapa B: 4-((benciloxi)metoxi)-4-(3-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45C)
Figure imgf000165_0002
A una solución de 4-((benciloxi)metoxi)-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,05 g, 8,1 mmol) en THF (50 ml) se añadió una solución de BH3 en THF (32 ml, 1 mol/l, 32,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, se añadieron lentamente una solución al 30 % de H2O2 (30 ml) y una solución al 10 % de hidróxido sódico (50 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 2 h más. Después, la mezcla se trató con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por un método convencional para dar el producto (1,97 g). CL-EM: m/z 394,5 (M+H)+
Etapa C: 4-((benciloxi)metoxi)-4-(2-metil-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45D)
Figure imgf000165_0003
Una mezcla de 4-((benciloxi)metoxi)-4-(3-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,97 g, 5,0 mmol) y reactivo de Dess-Martin (3,18 g) se agitó en diclorometano (60 ml) a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo una solución al 25 % de bicarbonato sódico (100 ml), después la mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml x 2). La fase orgánica se combinó y se concentró para dar un residuo, que se purificó adicionalmente por un método convencional para dar el producto (0,88 g). CL-EM: m/z 392,5 (M+H)+
Etapa D: 4-((benciloxi)metoxi)-4-(3,3-difluoro-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45E)
Figure imgf000165_0004
Una mezcla de 4-((benciloxi)metoxi)-4-(2-metil-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,88 g, 2,25 mmol) y DAST (0,8 g) en DCM (5 ml) se agitó a t.a. durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo una solución al 25 % de bicarbonato sódico (20 ml). Después, la mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se combinó y se concentró para dar un residuo, que se purificó adicionalmente por un método convencional para obtener el compuesto del título (0,33 g). CL-EM: m/z 414,5 (M+H)+
Etapa E: 4-(3,3-difluoro-2-metilpropil)piperidin-4-ol (45F)
Figure imgf000166_0001
Una mezcla de 4-((benciloxi)metoxi)-4-(3,3-difluoro-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de rere-butilo (0,33 g) y HCl 5 M en MeOH (4 ml) se agitó en metanol (15 ml) durante 3 h. Después, el disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto, (4-(3,3-difluoro-2-metilpropil)piperidin-4-ol (0,11 g). CL-EM: m/z 194,2 (M+H)+ Etapa F: Compuesto 405: N-(4-(4-(3,3-difluoro-2-metilpropil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil) benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000166_0002
En un matraz de fondo redondo se añadió 4-(3,3-difluoro-2-metilpropil)piperidin-4-ol (110 mg 0,57 mmol), ácido 4-(benzo[d]tiazol-4-sulfonamido)benzoico (190 mg, 0,57 mmol), DIp EA (367 mg, 2,8 mmol), HAt U(261 mg, 0,69 mmol) y DCM (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La purificación por un método convencional dio el compuesto deseado. RMN 1H (CL0ROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,90­ 5,61 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,57-3,42 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,36 (dd, J = 14,8, 6,3 Hz, 4H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 510,5 (M+H)+
Proeedimiento general 46:
Figure imgf000166_0003
Etapa A: Cloruro de benzo[d]tiazol-4-sulfonilo (46 B)
Figure imgf000166_0004
Se añadió gota a gota benzo[d]tiazol (1 g, 7,45 mol) a ácido clorosulfónico (5,5 mmol) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a 105 °C y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a -10 °C y se inactivó vertiendo lentamente en hielo picado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (EP al 15 %/EtOAc) proporcionó 218 mg del compuesto del título. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,41 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H). CL-EM: m/z 234,7 (M+H)+
Etapa B: ácido 4-(benzo[d]tiazol-4-sulfonamido)benzoico (46C)
Figure imgf000167_0001
A una solución de acido 4-aminobenzoico (10 g, 73 mmol) en DCM (100 ml) se anadio piridina (29 g, 365 mmol), después cloruro de aril-sulfonilo (20 g, 88 mmol). La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 16 h, momento en el que la CL-EM mostró que la reacción estaba completa. Después, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con Et2O y se secó para proporcionar el producto del título (23 g). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 12,56 (s a, 1H), 11,05 (s, 1H), 9,63 - 9,68 (m, 1H), 8,51 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,18 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,11 - 7,20 (m, 2H). CL-EM: m/z 335,2 (M+H)+
Etapa C: acido 4-(2-amino-3-mercaptofenilsulfonamido)benzoico (46D)
Figure imgf000167_0002
A una solución de acido 4-(benzo[d]tiazol-4-sulfonamido)benzoico (500 mg, 1,5 mmol) en 6 ml de EtOH se anadió hidrato de hidrazina (479 mg, 15 mmol) a t.a. Después, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C en el microondas durante 1,5 h. Después, la mezcla resultante se enfrió y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (449,0 mg). CL-EM: m/z 323,4 (M+H)+
Etapa D: ácido 4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-sulfonamido)benzoico (46E)
Figure imgf000167_0003
A una solución de acido 4-(2-amino-3-mercaptofenilsulfonamido)benzoico (671 mg, 2,07 mmol) en THF (15 ml) se anadió bromuro ciánico (439,1 mg, 4,14 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 8 h. Después, la mezcla resultante se enfrió y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (730 mg). CL-EM: m/z 348,7 (M+H)+
Etapa E: Mismo procedimiento que el Procedimiento General 2, Etapa C
Compuesto 406: 2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000167_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,47 - 3,19 (m, 3H), 1,84 (dt, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 1,67 (s, 2H), 1,51 (s, 2H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 489,70 (M+H)+
Compuesto 407: 2-amino-N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000167_0005
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 5H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 1,72 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 14,7 Hz, 1H).
CL-EM: m/z 543,67 (M+H)+
Procedimiento general 47:
Figure imgf000168_0001
Etapa A: Una solución del compuesto 47A (1,23 mol) en MeCN (10 ml) se mezcló con agua (5 ml), CuCI (243 mg, 2,46 mmol), NaCl (500 mg) y 18-corona-6 (0,5 ml). Después, se añadió gota a gota con agitación una solución de nitrito de terc-butilo (165 mg), la solución se calentó a reflujo durante 15 h. Después, la mezcla resultante se vertió en agua (20 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para obtener el compuesto del título. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: A una solución del compuesto 47B (0,6 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota MeNH2 al 25 % en agua (3 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se retiró por filtración, se lavó con metanol, después se secó concienzudamente y después se purificó por un método convencional para dar el producto deseado.
Compuesto 408: N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)-2-(metilamino)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000168_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,33 (s a, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 1H), 7,70 - 7,77 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,35 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,36 (s a, 1H), 3,22 (s a, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 12,9, 6,4 Hz, 2H), 1,65 (s a, 2H), 1,49 (s a, 1H), 1,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 503,6 (M+H)+
Compuesto 409: 2-cloro-N-(4-(4-(2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000168_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,25 (s a, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 3H), 7,10 - 7,19 (m, 3H), 6,12 (s a, 1H), 4,62 (s a, 1H), 3,62 (s a, 1H), 3,52 (s a, 1H), 3,32 (s a, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,92 (s, 1H), 2,09 (s a, 2H), 1,84 (s a, 2H). CL-EM: m/z 558,1 (M+H)+
Procedimiento general 48:
Figure imgf000168_0004
Etapa A: A una solución del bromuro de arilo correspondiente (1,0 equiv.) en THF anhidro se añadió gota a gota una solución de n-BuLi en THF (1,05 equiv.) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante aproximadamente 0,5 horas. Después, se añadió gota a gota mediante una jeringa una solución de Cbz-4-piperidona en THF a -78 °C. Después de completarse la adición, la mezcla resultante se agitó a -78 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h y después se dejó calentar a t.a. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución sat. de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por un método convencional para proporcionar el compuesto 48B, que se confirmó por CLEM.
Etapa B: En un matraz de fondo redondo se añadió el compuesto correspondiente 48B (0,2 mmol), Pd/C (20 mg) y metanol (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y la solución resultante se concentró para dar el producto deseado 48C. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: En un matraz de fondo redondo se añadió el compuesto 48C (0,1 mmol, 1 equiv.), DMF (5 ml), DIPEA (0,3 mmol, 3,0 equiv.), HBTU (0,12 mmol, 1,2 equiv.) y 48E (0,1 mmol, 1 equiv.) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche o hasta que la TLC indicó que el m.p. se había consumido. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El producto deseado 48D se purificó por un método.
Compuesto 410: N-[4-[4-hidroxi-4-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-carbonil]fenil]benzotiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000169_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 12,57 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,73 (s, 4H). CL-EM: m/z 484,7 (M+H)+
Compuesto 411: N-[4-[4-hidroxi-4-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-1-carbonil]fenil]benzotiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000169_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,23 - 8,16 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,87 (s, 2H). CL-EM: m/z 498,7 (M+H)+
Compuesto 412
Figure imgf000169_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 8: 9,47 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 4H), 6,10 - 6,21 (m, 1H), 4,27 - 4,48 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,39 - 3,60 (m, 2H), 1,81 -2,11 (m, 5H). CL-EM: m/z 498,7 (M+H)+
Los siguientes compuestos representados en la Tabla 4 siguiente se prepararon usando el mismo procedimiento general que se ha descrito anteriormente.
Tabla 4:
Figure imgf000169_0004
(continuación)
Figure imgf000170_0001
(continuación)
Figure imgf000171_0001
Procedimiento General 50:
Figure imgf000172_0001
Etapa A: A una solución de 4-yodo-3-metilisotiazol (50A, 225 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (2 N, 0,55 ml, 1,1 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3h y después se añadió gota a gota una solución de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (213 mg, 1,0 mmol) en THF (1 ml) a la solución anterior a -10 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a t.a. en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 50B. CL-EM: m/z 313,5 (M+H)+. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,52 (s, 1H), 4,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 24,2, 9,9 Hz, 2H), 3,52 (s, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,39 - 1,11 (m, 2H).
Etapa B: A una solución de 4-(hidroxi(3-metilisotiazol-4-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (50B, 60 mg, 0,192 mmol) en DCM (5 ml) se añadió DIPEA (28 mg, 0,212 mmol), seguido de MsCl (24,3 mg, 0,212 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 1 h más. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 50C. CL-EM: m/z 331,1 (M+H)+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,57 (s, 1H), 4,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 37,5 Hz, 2H), 2,82 - 2,59 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,19 - 1,99 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 - 1,14 (m, 3H).
Etapa C: A una solución de 4-(cloro(3-metilisotiazol-4-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50C, 78 mg, 0,236 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió DBU (3 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en el microondas durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a t.a. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 50D. CL-EM: m/z 295,1 (M+H)+. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 8,27 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
Etapa D: A una solución de 4-((3-metilisotiazol-4-il)metileno)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50D, 147 mg, 0,5 mmol) en acetona (12 ml) y H2O (2 ml) se añadió gota a gota H2SO4 (123 mg, 1,25 mmol) en H2O (0,6 ml), seguido de NBS (134 mg, 0,75 mmol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 50E. CL-EM: m/z 391,1 (M+H)+.
Etapa E: A una solución de 4-bromo-4-(hidroxi(3-metilisotiazol-4-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50E, 39,1 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaH (4,0 mg, 0,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 50F. CL-EM: m/z 211,2 (M+H-100)+.
Etapa F: A una solución de 2-(3-metilisotiazol-4-il)-1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (10 mg, 0,032 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (21 mg, 0,065 mmol) en DCM (3 ml) se añadió gota a gota un complejo de borontrifluro éter (15 mg, 0,048 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se extrajo con DCM (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 50G. CL-EM: m/z 211,2 (M+H-56)+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,03 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,12 - 3,83 (m, 2H), 3,20 - 2,93 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 1,55 (dd, J = 13,5, 2,7 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa G: A una solución de 4-(bromo(3-metilisotiazol-4-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50G, 58 mg, 0,15 mmol) y AIBN (4,9 mg, 0,03 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió hidruro de tributilestaño (65,1 mg, 0,223 mmol) a t.a. en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 8 h, momento en el que la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 50H. CL-EM: m/z 313,2 (M+H)+.
Etapa H: A una solución de 4-hidroxi-4-((3-metilisotiazol-4-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50H, 55 mg) en DCM (5 ml), se añadió TFA (1 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, cuando la CLEM dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 501. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 213,2 (M+H)+.
Etapa I: A una solución de ácido 4-(arilsulfonamido)benzoico (0,18 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (80 mg, 0,22 mmol), DIPEA (70 mg, 0,54 mmol) y 4-((3-metilisotiazol-4-il)metil)piperidin-4-ol (50I, 38 mg, 0,18 mmol), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh. La capa orgánica combinada se concentró al vacío y se purificó usando técnicas convencionales para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 50.
Compuesto 497: N-(4-(4-hidroxi-4-((3-metilisotiazol-4-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000173_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,08 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 8,40 - 8,32 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,60 - 1,35 (m, 4H). CL-EM: m/z 524,4 (M+H)+.
Compuesto 519: N-(4-(4-hidroxi-4-((3-metilisotiazol-4-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-7-sulfonamida
Figure imgf000173_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,49 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 4H), 4,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,66 - 1,40 (m, 4H). CL-EM: m/z 529,77 (M+H)+
Procedimiento General 51:
Figure imgf000173_0003
Etapa A: A una suspensión de benzo[d][1,3]dioxol-4-amina (800 mg, 5,84 mmol) en HCl (30 ml) se añadió gota a gota NaNO2 (604,4 mg, 8,76 mmol) en agua (2 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. En una solución de CuCI (867,2 mg, 8,76 mmol) en CH3COOH (30 ml) se bombeó SO2 durante 3 h a 20 °C y la mezcla de reacción resultante se añadió a la solución previa a t.a. Después, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío para dar 51B. CL-EM: m/z 221,6 (M+H)+.
Etapa B: Compuesto 448: N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-4-sulfonamida
Figure imgf000174_0001
A una suspensión del 51C correspondiente (124 mg, 0,45 mmol) y cloruro de sulfonilo (100 mg, 0,45 mmol) en 30 ml de THF anhidro, se añadió piridina (1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó y se agitó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío y se purificó por métodos convencionales. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 6: 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 2H), 6,12 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,58-3,15 (m, 3H), 1,86 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1H), 1,58 (dd, J = 29,1, 11,7 Hz, 4H), 1,44 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 461,7 (M+H)+.
Procedimiento General 52:
Figure imgf000174_0002
Etapa A: A una solución del reactivo de 4-cloroarilo correspondiente (0,9 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (0,392 ml, 0,98 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a -78 °C, se añadió gota a gota una solución de 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,98 mmol) en 1 ml de THF a la mezcla de reacción, seguido de BF3.OEt2 (299,3 mg, 0,98 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 h y después la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a -30 °C y se inactivó con NH4Cl sat. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. El residuo se purificó por métodos convencionales para proporcionar 52B.
Etapa B: A una solución del compuesto 52B (150 mg) en DCM (5 ml), se añadió TFA (1 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, cuando la CLEM dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 52C. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: A una solución de ácido 4-(aril-4-sulfonamido)benzoico (0,45 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (180 mg, 0,54 mmol), DIPEA (174 mg, 1,35 mmol) y el compuesto 52C (0,45 mmol), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío, y se purificó por métodos convencionales para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 52.
Compuesto 489: N-(4-(4-((4-dorotiazol-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000175_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,31 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,37 (dd, J = 50,3, 26,0 Hz, 3H), 3,10 (s, 2H), 1,57 (dd, J = 28,7, 9,8 Hz, 4H). CL-EM: m/z 549,2 (M+H)+.
Compuesto 462: N-(4-(4-hidroxi-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000175_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,49 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 6,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,85 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,85 (s, 2H), 1,71 - 1,45 (m, 4H). CL-EM: m/z 512,1 (M+H)+.
Compuesto 461: N-(4-(4-hidroxi-4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000175_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 8: 9,48 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 4H), 6,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 1,49 - 1,65 (m, 4H). CL-EM: m/z 512,1 (M+H)+.
Compuesto 508: N-(4-(4-hidroxi-4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000175_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 8: 9,07 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,25 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 - 7,14 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,41 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (s a, 1H), 3,31 (s a, 1H), 3,12 (s a, 1H), 2,81 (s, 2H), 1,64 (s a, 2H), 1,51 - 1,60 (m, 2H). CL-EM: m/z 507,5 (M+H)+
Procedimiento General 53:
Figure imgf000176_0001
Etapa A: Se disolvió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 5,02 mmol) en 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (1900 mg, 10,038 mol) en THF (20 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml). La reacción se enfrió a 10 °C y se añadió en porciones polvo de cinc (656 mg, 10 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se tomó la TLC (heptano/EtOAc 7:1) y mostró una conversión completa del m.p. en el producto. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron y se evaporaron para dar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: En un vial se añadió 4-hidroxi-4-(2-(trifluorometil)alil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 1,29 mmol), EtOH (10 ml), Pd al 10 %/C (250 mg) y AcOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h en una atmósfera de H2. Después, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: En un vial se añadió el compuesto 53C (100 mg, 0,323 mmol), DCM (5 ml) y HCl/MeOH (4,5 M, 1 ml), la mezcla se agitó a 0-15 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el producto en bruto, que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa D: A una solución del ácido 4-(aril-4-sulfonamido)benzoico correspondiente (0,45 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (180 mg, 0,54 mmol), DIPEA (174 mg, 1,35 mmol) y el compuesto 53D (0,45 mmol), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío, y se purificó por métodos convencionales para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 53.
Compuesto 456: 2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000176_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 : 7,79 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,31 (m, 4H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,34 (m, 1H), 3,40 (s a, 2H), 3,21 (s a, 1H), 2,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 1,48 - 1,59 (m, 2H), 1,43 (dd, J = 14,6, 7,9 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 543,5 (M+H)+
Compuesto 458: 4-hidroxi-N-(4-(4-hidroxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinazolin-8-sulfonamida
Figure imgf000177_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 8: 8,36 - 8,44 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (tt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 4H), 4,27 (s a, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 2H), 3,20 (s a, 1H), 2,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,51 (s a, 2H), 1,43 (dd, J = 14,6, 7,9 Hz, 1H), 1,24 - 1,37 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H). CL-EM: m/z 539,6 (M+H)+
Procedimiento General 54:
Figure imgf000177_0002
Etapa A: A una solución en agitación del 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (9,0 g, 45,4 mmol) en cloroformo (150 ml) a 0 °C se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (12,2 g, 70,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC y se añadieron porciones adicionales de m-CPBA según se necesitaron. Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con Na2SO3 ac. al 10 % (2 x 60 ml), NaHCO3 ac. al 10 % (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró y se purificó por métodos convencionales para dar 54b . RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8: 1,41 - 1,52 (m, 11 H), 1,81 (ddd, J = 13,50, 9,34, 4,30 Hz, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,44 (ddd, J = 13,23, 9,60, 3,76 Hz, 2H), 3,67 - 3,80 (m, 2H).
Etapa B: A una solución agitada de malononitrilo (1,45 g, 22,0 mmol) en THF (20 ml) se añadió en porciones NaH (al 60 % en aceite, 845 mg, 21 mmol) a 0 °C en una atmósfera inerte. Después de agitarse durante 30 min a 0 °C, se añadió una solución del compuesto 2 (900 mg, 4,22 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C y la agitación se continuó durante 16 h a TA. El progreso de la reacción se controló por TLC. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el material en bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con EA al 45 %/PE) proporcionó el compuesto 54C. CL-EM: m/z 280,3 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8: l , 48 (s, 13H), 2,68 (s, 2 H), 3,17 - 3,37 (m, 3H), 3,71 (d, J = 12,36 Hz, 2H), 3,93 (s a, 1H).
Etapa C: A una solución agitada del compuesto 54C (630 mg, 2,26 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió hidrato de hidrazina al 50 % (0,7 ml) y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto 54D. CL-EM: m/z 312,3 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 81,35 - 1,58 (m, 13H), 2,25 (s a, 2H), 3,05 (s a, 2H), 3,76 (d, J = 11,55 Hz, 2H), 4,79 (s a, 6H).
Etapa D: A una solución de 54D (100 mg, 0,32 mmol) en ácido hipofosforoso acuoso al 50 % (10 ml) se añadió agua (5,0 ml) a 0 °C mientras se agitaba. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (500 mg, 7,2 mmol) en agua (2,0 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó continuamente durante 30 min a 0 °C y finalmente se dejó calentar a TA y después se agitó durante 3,0 h, momento en el que la CL-EM mostró una conversión completa del m. p. en el producto. Después de neutralización con NaOH acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml) y después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto 54E. CL-EM: m/z 182,2 (M+H)+.
Etapa E: A una solución del ácido 4-(aril-4-sulfonamido)benzoico correspondiente (0,45 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (180 mg, 0,54 mmol), DIPEA (174 mg, 1,35 mmol) y el compuesto 5 (0,45 mmol), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío, y se purificó por métodos convencionales para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 54.
Compuesto 499: N-(4-(4-((1H-pirazol-4-il)metil)-4-hidroxipipendin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000178_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 1,47 (d, J = 6,18 Hz, 2H), 1,62 (s a, 2H), 2,67 (s, 2 H), 3,09 (s a, 3H), 4,39 (s a, 1H), 7,08 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,19 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,48 (s, 2 H), 7,85 (dd, J = 8,46, 7,39 Hz, 1H), 8,04 (s, 1 H), 8,36 (dd, J = 8,33, 1,34 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 7,25, 1,34 Hz, 1H), 9,08 (s, 2H). CL-EM: m/z 493,4 (M+H)+
Compuesto 498: N-(4-(4-((1H-pirazol-4-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000178_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 81,32 (s a, 4H), 2,60 (s, 2 H), 3,03 (s a, 1H), 3,20 (s a, 2H), 4,05 (s a, 1H), 7,11 (c, J = 8,87 Hz, 4H), 7,36 (s a, 2H), 7,65 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,52, 1,07 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,06, 1,07 Hz, 1H), 9,65 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 12,50 (s a, 1H). CL-EM: m/z 498,1 (M+H)+
Procedimiento General 55:
Figure imgf000178_0003
Etapa A: A una solución de nitrato cérico de amonio (CAN) (1,1 g, 1,88 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadieron 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (197 mg, 1,0 mmol) y pentano-2, 4-diona (200 mg,2,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a t.a. y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAC (3 x 60 ml), después la capa orgánica se lavó con agua (60 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. El residuo se purificó por métodos convencionales (EP/AE = 4/1) para dar 55B. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 81,42 - 1,44 (m, 9H), 1,52 - 1,65 (m, 3H), 1,76 (s a, 1H), 2,16 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,65 - 2,71 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 13,30, 9,81, 3,22 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 13,16 Hz, 2H). CL-EM: m/z 296,4 (M+H)+
Etapa B: A una solución agitada del compuesto 3-acetil-2-metil-1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-2 -eno-8-carboxilato de terc-butilo (570 mg, 1,93 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió hidrato de hidrazina al 50 % (1,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para proporcionar 55C. CL-EM: m/z 310,4 (M+H)+. Se empleó un procedimiento similar a la preparación de 55D. Cl-e M: m/z 311,4 (M+H)+
Etapa C: Se añadió 55C o 55D (200 mg, 0,65 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 3,0 ml) y la solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trató con éter dietílico. La suspensión resultante se filtró para dar el compuesto deseado. CL-EM: m/z 210,4 (M+H)+
Etapa D: Se usó un procedimiento similar al Procedimiento General 54, etapa E.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 55.
Compuesto 512: N-(4-(4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000179_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 81,44 - 1,51 (m, 2H), 1,57 (dd, J = 12,36, 6,98 Hz, 2H), 2,24 (s, 6 H), 2,51 (s, 2 H), 3,32 (s a, 3H), 4,44 (s a, 1H), 7,09 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,20 (m, J = 8,60 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 8,46, 7,39 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,36 (dd, J = 8,60, 1,34 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,39, 1,21 Hz, 1H), 9,08 (s, 2 H), 11,22 (s a, 1H). CL-EM: m/z 521,5 (M+H)+
Compuesto 514: N-(4-(4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000179_0002
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8: 1,51-1,60 (m, 4H), 2,25 (s, 6 H), 2,54 (s, 2 H), 3,09 - 3,40 (m, 3H), 4,35 (s a, 1H), 7,13 - 7,30 (m, 4H), 7,58 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,52, 1,07 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,19, 0,94 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H). CL-EM: m/z 526,5 (M+H)+
Compuesto 521: N-(4-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000179_0003
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8: 1,33 - 1,47 (m, 2H), 1,57 (s a, 2H), 2,18 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,39 - 2,46 (m, 2H), 3,05 (s a, 1H), 3,26 (s a, 1H), 3,35 (d, J = 4,30 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 12,89 Hz, 1H), 7,17 (s, 4 H), 7,84 - 7,93 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 8,60, 1,07 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,39, 1,21 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 1,61 Hz, 1H). CL-EM: m/z 522,8 (M+H)+
Compuesto 520: N-(4-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000179_0004
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8: 1,43 (d, J = 16,12 Hz, 1H), 1,51 (s a, 1H), 1,61 (s a, 2H), 2,17 - 2,24 (m, 3H), 2,29 - 2,39 (m, 3H), 2,47 (s, 2 H), 3,10 (s a, 2H), 3,41 (s a, 1H), 4,32 (d, J = 6,98 Hz, 1H), 7,19 (s, 4 H), 7,59 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 8,06 - 8,20 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 8,51 (s a, 1H), 9,50 (s a, 1H). CL-EM: m/z 527,6 (M+H)+
Procedimiento General 56:
Figure imgf000180_0001
Etapa A: Una solución agitada magnéticamente de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal 56A (5,00 g, 32,0 mmol) en MeOH (30 ml) a 0 °C, se trató con borohidruro sódico (1,57 g, 41,5 mmol). Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se calentó a 18 °C y se agitó a esta temperatura durante 0,5 h más. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre H2O (30 ml) y CH2Cl2 (30 ml). La fase acuosa separada se extrajo con CH2Cl2 (20 ml) y después las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 56B. CL-EM: m/z 159,1 (M+H)+ Etapa B: Una solución en agitación magnética del alcohol 56B (3,00 g, 19,0 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml) se trató con tetrabromuro de carbono (7,55 g, 22,8 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Después, se añadió trifenilfosfina (5,97 g, 22,8 mmol) y la agitación se continuó a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Después de este tiempo, se añadieron H2O (50 ml), seguido de CH2Cl2 (80 ml) a la mezcla de reacción, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (80 ml). Después, las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por métodos convencionales para proporcionar 56c . CL-EM: m/z 221,1 (M+H)+
Etapa C: A una solución de Li (70 mg, 1,1 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota 1-bencilpiperidin-4-ona (103 mg, 0,55 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después de 1 h, se añadió gota a gota 8-bromo-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (120 mg, 0,55 mmol) en THF (1 ml) a la mezcla de reacción a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 h y después la mezcla de reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a -30 °C y se inactivó con NH4Cl sat. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh. y se concentró al vacío. El residuo se purificó por métodos convencionales para proporcionar 56D. CL-EM: m/z 332,2 (M+H)+
Etapa D: Se disolvió 56D (300 g, 1,1 mmol) en agua (5 ml), se añadió ácido clorhídrico conc. (5 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (10 ml, dos veces), la fase acuosa se neutralizó con NaOH 2 N mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml, dos veces) y el extracto se combinó, se secó y se concentró para proporcionar 56E (213 mg). CL-EM: m/z 288,2 (M+H)+ Etapa E: A una solución del compuesto 56E (213 mg, 0,74 mmol) en etanol (10 ml) se añadió borohidruro sódico (80 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió agua al residuo y se realizó extracción con acetato de etilo (10 ml, dos veces). Los extractos combinados se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar 56F. CL-EM: m/z 290,2 (M+H)+
Etapa F: Una suspensión del compuesto 56H (182 mg, 0,63 mmol) y Pd/C (10 %, 20 mg) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3 bar a t.a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 56G. CL-EM: m/z 200,2 (M+H)+
Etapa G: A una solución del ácido 4-(aril-4-sulfonamido)benzoico correspondiente (1 equiv.) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (1,2 equiv.), DIPEA (3 equiv.) y el compuesto 7 (1,0 equiv.), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío, y se purificó por métodos convencionales para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 56.
Compuesto 502: N-(4-(4-hidroxi-4-(4-hidroxiciclohexil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000181_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 1,68 (s a, 28H), 1,84 (s, 4 H), 1,81 (s, 5H), 2,07 (s, 4H), 2,05 (s, 4H), 3,09 (s a, 4H), 3,30 (d, J = 18,27 Hz, 4H), 3,41 - 3,60 (m, 8H), 4,46 (s a, 3H), 7,08 (d, J = 8,60 Hz, 7H), 7,19 (d, J = 8,33 Hz, 7H), 7,85 (dd, J = 8,46, 7,39 Hz, 4H), 8,04 (s, 4H), 8,35 (dd, J = 8,33, 1,34 Hz, 3H), 8,45 (dd, J = 7,52, 1,34 Hz, 3H), 9,07 (s, 7H). CL-EM: m/z 511,7 (M+H)+
Compuesto 501: N-(4-(4-hidroxi-4-(4-hidroxicidohexil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000181_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 81,68 (s a, 28H), 1,84 (s, 4H), 1,81 (s, 5H), 2,07 (s, 4H), 2,05 (s, 4H), 3,09 (s a, 4H), 3,30 (d, J = 18,27 Hz, 4H), 3,41 - 3,60 (m, 8H), 4,46 (s a, 3H), 7,08 (d, J = 8,60 Hz, 7H), 7,19 (d, J = 8,33 Hz, 7H), 7,85 (dd, J = 8,46, 7,39 Hz, 4H), 8,04 (s, 4H), 8,35 (dd, J = 8,33, 1,34 Hz, 3H), 8,45 (dd, J = 7,52, 1,34 Hz, 3H), 9,07 (s, 7H). CL-EM: m/z 516,7 (M+H)+
Procedimiento General 57:
Figure imgf000182_0001
Etapa A: A una suspensión agitada de 4-(2,3-diaminofenilsulfonamido)benzoato de etilo (5 g, 15 mmol) en etanol (50 ml) se añadió una solución de glioxalato de etilo en tolueno (1,6 M, 3 ml, 18 mmol) durante un periodo de 5 min. Después de calentar a 45 °C durante 10 h, la mezcla se dejó a t.a. con agitación. El precipitado se filtró y la torta se lavó con agua y se secó para dar 57B. CL-EM: m/z 374 (M+H)+. El filtrado se concentró y se purificó por métodos convencionales para proporcionar 57C. CL-EM: m/z 374 (M+H)+
Etapa B: Una solución de 4-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-sulfonamido)benzoato de etilo (500 mg, 1,34 mol) en 10 ml de POCla (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 h, la mezcla resultante se añadió cuidadosamente en agua (40 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml, dos veces), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar. El producto en bruto se purificó por métodos convencionales para proporcionar 57D. CL-EM: m/z 392 (M+H)+
Etapa C: Se usó un procedimiento similar a la Etapa B.
Etapa D: A una solución de 4-(3-cloroquinoxalin-5-sulfonamido)benzoato de etilo (360 mg, 0,92 mmol) y Cul (174 mg, 0,92 mmol) en 10 ml de DMSO se añadió gota a gota amoniaco acuoso. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante una noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5x50 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar 57E en bruto, y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CLOROFORMO-d) d: 8,33 (s a, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 1H), 7,70 - 7,77 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,35 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,36 (s a, 1H), 3,22 (s a, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 12,9, 6,4 Hz, 2H), 1,65 (s a, 2H), 1,49 (s a, 1H), 1,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 373 (M+H)+
Etapa E: Se usó un procedimiento similar a la Etapa D.
Etapa F: A una solución del compuesto 57E correspondiente (300 mg, 0,8 mmol) en EtOH/H2O (10 ml/3 ml) se añadió LÍOH.H2O (160 mg, 4,0 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 70 °C durante una noche. El disolvente se concentró y el residuo se repartió entre HCl acuoso 2 N y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto deseado 57F, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CL-EM: m/z 345,1 (M+H)+
Etapa G: Se usó un procedimiento similar a la Etapa F.
Etapa H: A una solución del ácido 4-(aril-4-sulfonamido)benzoico correspondiente (1 equiv.) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (1,2 equiv.), DIPEA (3 equiv.) y el compuesto 57F (1,0 equiv.), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío, y se purificó por métodos convencionales para proporcionar 465.
Etapa I: Se usó un procedimiento similar a la Etapa H.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 57.
Compuesto 465: 3-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000183_0001
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6: 8,39 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,32 -7,40 (m, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 4H), 4,23 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,12 - 3,26 (m, 1H), 1,79 - 1,90 (m, 1H), 1,61 - 1,73 (m, 1H), 1,51 - 1,61 (m, 1H), 1,47 (s a, 2H), 1,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 484,5 (M+H)+
Compuesto 468: 2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000183_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 610,30 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,21 (s a, 2H), 3,06 (s a, 1H), 1,78 (dt, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 1,49 (s a, 1H), 1,36 (s a, 3H), 1,27 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 6H). CL-EM: m/z 484,5 (M+H)+
Compuesto 486: 2-amino-N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000183_0003
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6: 8,52 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,56 -7,64 (m, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 4H), 4,26 (s a, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,14 - 3,26 (m, 1H), 1,87 - 2,02 (m, 2H), 1,43 - 1,68 (m, 9H). CL-EM: m/z 520,2 (M+H)+
Compuesto 493: 2-amino-N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000183_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 68,50 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,62 (s a, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,26 (s a, 1H), 2,29 (s a, 1H), 2,12 (s a, 1H), 1,89 (s a, 1H), 1,76 (s a, 1H). CL-EM: m/z 540,1 (M+H)+ Compuesto 482: 2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000184_0001
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8: 1,41 - 1,58 (m, 24H), 1,58 - 1,70 (m, 15H), 2,08 - 2,22 (m, 9H), 3,37 (s a, 6H), 7,20 (s, 19H), 7,60 (d, J = 7,52 Hz, 4H), 7,73 (dd, J = 8,33, 1,34 Hz, 5H), 7,97 (dd, J = 7,39, 1,21 Hz, 5H), 8,52 (s, 4H). CL-EM: m/z 537,7 (M+H)+
Procedimiento General 58:
Figure imgf000184_0002
Etapa A: A una suspensión agitada de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10 g, 35 mmol) en THF (100 ml), a t.a. se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (5,1 g, 122 mmol) en agua (20 ml). Después de calentar a reflujo durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml), la capa acuosa se acidificó a pH = 3 - 5 mediante la adición de HCl 1 N. Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 58B. CL-EM: m/z 260,1 (M+H)+. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 83,84 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,73 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,49 - 1,58 (m, 2H), 1,47 (s, 9H)
Etapa B: Una mezcla de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)acético (1 g, 3,86 mol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (412 mg, 4,25 mmol), HBTU (1,6 g, 4,25 mmol) y DlPEA (1,5 g, 11,58 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se lavó agua (3 x 20 ml), después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó y se purificó por métodos convencionales para obtener 58C. CL-EM: m/z 303 (M+H)+
Etapa C: Una solución de bromuro de etinilmagnesio 0,5 M en THF (10 ml, 5 mmol) se añadió a 4-hidroxi-4-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,65 mmol), después la mezcla se calentó a 50 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y después se calentó a 50 °C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por métodos convencionales para proporcionar 58d . CL-EM: m/z 329 (M+H)+
Etapa D: A una solución de 4-hidroxi-4-(4-(metoxi(metil)amino)-2-oxobut-3-enil)piperidin-1-carboxilato de (E)-tercbutilo (250 mg, 0,762 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió hidrato de hidrazina (50 %, 0,5 ml) y después la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml), la capa orgánica se recogió y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 58E, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 282,1 (M+H)+
Etapa E: A una solución de 4-((1H-pirazol-3-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,43 mmol) en DCM (10 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (5 gotas), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, el disolvente se retiró y se usó 58F en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 182,1 (M+H)+
Etapa F: A una solución del ácido 4-(aril-4-sulfonamido)benzoico correspondiente (1 equiv.) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (1,2 equiv.), DIPEA (3 equiv.) y el compuesto 58F (1,0 equiv.), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh. La capa orgánica combinada se concentró al vacío y se purificó por métodos convencionales para dar 500.
Compuesto 500: N-(4-(4-((1H-pirazol-3-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000185_0001
RMN 1H (400 MHz, METANOL-c/4) 8: 9,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,11 - 7,21 (m, 4H), 6,19 (s, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,12 -3,22 (m, 1H), 2,81 (s, 2H), 1,60 (s a, 2H), 1,48 (s a, 1H), 1,43 (s a, 1H). CL-EM: m/z 493,4 (M+H)+
Procedimiento general 61:
Figure imgf000185_0002
Etapa A: A la solución de 4-aminobenzoato de etilo (405 mg, 2,5 mmol) en DCM (15 ml) se añadieron piridina (395 mg, 5,0 mmol) y cloruro de 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridin-8-sulfonilo (61A, 600 mg, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 h y después se lavó con agua. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 61B. CL-EM: m/z 374,1 (M+H)+
Etapa B: Una mezcla de 4-(5-hidroxi-1,6-naftiridin-8-sulfonamido)benzoato de etilo 61B (800 mg, 2,1 mmol) y NaOH (260 mg, 6,3 mmol) en metanol (30 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se ajustó a pH = 7 con HCl acuoso (1 N). El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 61C. CL-EM: m/z 346,1 (M+H)+
Etapa C: En 10 ml de oxicloruro de fósforo se añadió ácido 4-(5-hidroxi-1,6-naftiridin-8-sulfonamido)benzoico (61C, 450 mg, 1,3 mol) con agitación. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró y se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 61D. CL-EM: m/z 364,0 (M+H)+
Etapa D: Una mezcla de ácido 4-(5-cloro-1,6-naftiridin-8-sulfonamido)benzoico 61D (400 mg) e hidrato de hidrazina (50 mg, 1,0 mmol) en THF (15 ml) se agitó a 65 °C durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró y se vertió en el agua helada. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 61E, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 360,1 (M+H)+ Etapa E: ácido 4-(1,6-naftiridin-8-sulfonamido)benzoico (61F)
Figure imgf000186_0001
Una mezcla de ácido 4-(5-hidrazinil-1,6-naftiridin-8-sulfonamido)benzoico (400 mg, en bruto de la última etapa) y sulfato cúprico (110 mg, 0,69 mmol) en agua (10 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 61F, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 330,1 (M+H)+
Etapa F: Compuesto 513: N-(4-(4-hidroxi-4-isobutilpiperidin-1-carbonil)fenil)-1,6-naftiridin-8-sulfonamida
Figure imgf000186_0002
A la solución de ácido 4-(1,6-naftiridin-8-sulfonamido)benzoico 61F (350 mg) en DCM (15 ml) se añadió HBTU (644 mg, 1,7 mmol), TEA (222 mg, 2,2 mmol) y 4-isobutilpiperidin-4-ol (204 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó por TLC prep. (EP/AE = 1/1) para proporcionar 513. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,50 (a, 1H), 9,35 (a, 1H), 9,29 (a, 1H), 8,50 (a, 1H), 8,20 (s, 1 H), 7,79 (a, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,30 (a, 1H), 3,47 (a, 3H), 2,04 - 1,98 (m, 4H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 469,2 (M+H)+
Procedimiento general 62:
Etapa A: 62B se prepara usando procedimientos descritos en el presente documento.
Etapa B: A una solución de 4-hidroxi-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de bencilo 62B (2,9 g, 10 mmol) en 50 ml de DCM se añadió piridina (2,4 g, 30 mmol) y carbonocloridato de clorometilo (1,9 g, 15 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante una noche. Después de la retirada del DCM, el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 2 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por métodos convencionales para dar 62C. CL-EM: m/z 382,1 (M+H)+.
Etapa C: Una mezcla de 4-((clorometoxi)carboniloxi)-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de bencilo 62C (382 mg, 1,0 mmol) y di-terc-butil fosfato potásico (496 mg, 2 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 45 °C durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, después se purificó por métodos convencionales para proporcionar 62D. CL-EM: m/z 556,3 (M+H)+.
Etapa D: Una mezcla de 4-(((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)oxi)-4-(2-metilalil)piperidin-1-carboxilato de bencilo 62D (1,2 g, 2,2 mmol) y Pd sobre carbono en etanol (20 ml) se agitó a t.a. en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se concentró para dar 62E, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 424,5 (M+H)+.
Etapa E: 4-isobutil-1-(4-(quinoxalin-5-sulfonamido)benzoil)piperidin-4-il carbonato de (di-tercbutoxifosforiloxi)metilo (62F)
Figure imgf000187_0001
A una solución de ácido 4-(quinoxalin-5-sulfonamido)benzoico (1 equiv.) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (1,2 equiv.), DIPEA (3 equiv.) y 4-isobutilpiperidin-4-ilcarbonato de (di-terc-butoxifosforiloxi)metilo 62E (1,0 equiv.), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío, y se purificó por métodos convencionales para proporcionar 62F. CL-EM: m/z 735,3 (M+H)+.
Etapa F: Compuesto 527: carbonato de 4-isobutil-1-(4-(quinoxalin-5-sulfonamido)benzoil)piperidin-4-ilfosfonooximetilo
Figure imgf000187_0002
A una solución de 4-isobutil-1-(4-(quinoxalin-5-sulfonamido)benzoil)piperidin-4-il carbonato de (di-tercbutoxifosforiloxi)metilo 62F (360 mg, 0,5 mmol) en DCM (15 ml) se añadió gota a gota una solución de TFA (1 ml) en DCM (2 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por métodos convencionales para proporcionar 527. RMN 1H (DMSO-d6) 810,70 (s a, 1H), 9,10 (s, d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,51 (s a, 1H), 8,38 (s a, 1H), 7,99 - 7,77 (m, 1H), 7,17 (s a, 2H), 7,09 (s a, 2H), 5,26 - 5,49 (m, 2H), 4,06 (s a, 1H), 3,25 (s a, 2H), 2,97 (s a, 1H), 2,14 (s a, 1H), 1,99 (s a, 1H), 1,74 (s a, 3H), 1,50 (s a, 2H), 0,84 (d, J = 5,9 Hz, 6H). CL-EM: m/z 623,1 (M+H)+.
Procedimiento General 63:
Figure imgf000188_0001
Etapa A: A una solución de 5-yodo-3-metilisotiazol (63 A, 225 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (2 N, 0,55 ml, 1,1 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y después se añadió gota a gota una solución de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (213 mg, 1,0 mmol) en THF (1 ml) a la solución anterior a -10 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a t.a. en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 63B. CL-EM: m/z 313,5 (M+H)+.
Etapa B: A una solución de 4-(hidroxi(3-metilisotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (63 B, 60 mg, 0,192 mmol) en DCM (5 ml) se añadió DIPEA (28 mg, 0,212 mmol), seguido de MsCl (24,3 mg, 0,212 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 1 h más. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 63C. CL-EM: m/z 331,1 (M+H)+.
Etapa C: A una solución de 4-(cloro(3-metilisotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (63C, 78 mg, 0,236 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió DBU (3 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en el microondas durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se extrajo con EtOAc (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 63D. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 86,82 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,51 (dd, J = 11,2, 5,3 Hz, 4H), 2,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 2,38 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H). CL-EM: m/z 295,1 (M+H)+. Etapa D: A una solución de 4-((3-metilisotiazol-5-il)metileno)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (63D, 147 mg, 0,5 mmol) en acetona (12 ml) y H2O (2 ml) se añadió gota a gota H2SO4 (123 mg, 1,25 mmol) en H2O (0,6 ml), seguido de NBS (134 mg, 0,75 mmol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 ml, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 63E. CL-EM: m/z 391,1 (M+H)+.
Etapa E: A una solución de 4-(bromo(3-metilisotiazol-5-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (63E, 58 mg, 0,15 mmol) y AIBN (4,9 mg, 0,03 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió hidruro de tributilestaño (65,1 mg, 0,223 mmol) a t.a. en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 8 h, momento en el que la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 63F. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 86,82 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,58 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). CL-EM: m/z 313,2 (M+H)+.
Etapa F: A una solución de 4-hidroxi-4-((3-metilisotiazol-5-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (63F, 55 mg) en DCM (5 ml), se añadió TFA (1 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, cuando la CLEM dejó de detectar m.p. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado 63G, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z 213,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 63.
Etapa G: Compuesto 511: N-(4-(4-hidroxi-4-((3-metilisotiazol-5-il)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5 -sulfonamida
Figure imgf000189_0001
A una solución de ácido 4-(quinoxalin-5-sulfonamido)benzoico (0,18 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HBTU (80 mg, 0,22 mmol), DIPEA (70 mg, 0,54 mmol) y 4-((3-metilisotiazol-5-il)metil)piperidin-4-ol (7, 38 mg, 0,18 mmol), secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anh., se concentró al vacío, y se purificó por métodos convencionales para proporcionar 511. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,08 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,07 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,53 (s, 4H). CL-EM: m/z 524,52 (M+H)+
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General 6, Etapa C).
Compuesto 473: N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-(difluorometoxi)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000189_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 89,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 - 7,04 (m, 2H), 6,35 (t, J = 72 Hz, 1H), 4,42 (s a, 1H), 3,20 (s a, 3H), 1,96 (s a, 2H), 1,55 - 1,70 (m, 7H), 1,43 - 1,53 (m, 2H). CL-EM: m/z 576,1 (M+H)+
Compuesto 477: N-(3-ciano-4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000189_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 1,55 - 1,70 (m, 9H), 1,87 - 2,04 (m, 2H), 3,12 - 3,33 (m, 2H), 3,43 (s a, 1H), 4,43 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,36 - 7,48 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 8,21 - 8,32 (m, 2H), 9,33 (s, 1H). CL-EM: m/z 535,1 (M+H)+
Compuesto 469: N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-fluorofenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000189_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 81,31 (s, 1H) 1,51 - 1,72 (m, 8H), 1,87 - 2,04 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 12,22, 9,27 Hz, 2H), 3,37 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 13,43 Hz, 1H), 6,95 - 7,08 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,52, 1,07 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,19, 0,94 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H). CL-EM: m/z 528,1 (M+H)+
Compuesto 491: 2-amino-N-(3-ciano-4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-6-fluorobenzo[d]tiazol4-sulfonamida
Figure imgf000190_0001
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5: 1,47 - 1,69 (m, 9H), 1,86 - 2,07 (m, 2H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 3,20 - 3,29 (m, 1H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 4,37 (d, J = 12,89 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,44 - 7,62 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 7,92, 2,55 Hz, 1H). CL-EM: m/z 568,1 (M+H)+
Compuesto 483: 2-amino-N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-fluorofenil)-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000190_0002
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5: 1,45 - 1,73 (m, 9H), 1,87 - 2,05 (m, 2H), 3,17 - 3,29 (m, 2H), 3,37 (s, 1 H), 4,33 (d, J = 13,16 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,40 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,60, 2,69 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,06, 2,69 Hz, 1H). CL-EM: m/z 561,1 (M+H)+
Compuesto 459: N-(4-(4-((2,2-difluorocidopropN)metN)-4-hidroxipiperidm-1-carboml)feml)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000190_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,25 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 - 7,16 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 4,38 (s a, 1H), 3,35 (s a, 2H), 3,23 (s a, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,63 (s, 2H), 1,48 - 1,57 (m, 4H), 0,91 - 1,02 (m, 1H). CL-EM: m/z 508,6 (M+H)+
Compuesto 454: 4-hidroxi-N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinazolin-8-sulfonamida
Figure imgf000190_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 58,35 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,0 - 3,3 (m, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,36 - 1,53 (m, 8H). CL-EM: m/z 539,1 (M+H)+
Compuesto 453:
Figure imgf000190_0005
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5: 8,40 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 4H), 4,28 (s, 1H), 3,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,20 (m, 2H), 1,66 - 1,72 (m, 4H), 1,45 - 1,55 (m, 2H). CL-EM: m/z 525,5 (M+H)+
Compuesto 455: N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-4-hidroxiquinazolin-8-sulfonamida
Figure imgf000191_0001
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 88,41 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 4H), 7,18 (pd, J = 8,5, 3,6 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,22 (d, J = 57,2 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 58,7 Hz, 2H). CL-EM: m/z 541,42 (M+H)+
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General 8, etapa E:
Compuesto 478: N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3-fluorofenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000191_0002
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 81,45 - 1,67 (m, 10 H), 1,84 - 2,04 (m, 2H), 3,08 - 3,30 (m, 2H), 3,34 (s a, 1H), 4,39 (d, J = 13,16 Hz, 1H), 6,73 - 6,86 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 10,75, 1,61 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,33, 7,52 Hz, 1H), 8,14 (s, 1 H), 8,39 (dd, J = 8,46, 1,21 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,25, 1,34 Hz, 1H), 9,03 - 9,12 (m, 2H). CL-EM: m/z 523,5 (M+H)+
Compuesto 464: N-(4-(4-(3,3-difluorobutN)-4-hidroxipiperidm-1-carboml)-3-(difluorometoxi)fenN)quinoxaNn-5-sulfonamida
Figure imgf000191_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 810,84 (s a, 1H), 9,12 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,42 (m, 1H), 7,97 - 8,05 (m, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,99 (t, J = 72 Hz, 1H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,12 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,12 (s a, 1H), 3,01 (s a, 1H), 2,93 (s a, 1H), 1,87 (s a, 2H), 1,58 (t, J = 18,9 Hz, 3H), 1,47 (s a, 2H), 1,25 - 1,27 (s a, 2H), 1,26 (m, 2H). CL-EM: m/z 535,32 (M+H)+
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General 44, Etapa E.
Compuesto 452: (E)-2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000191_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 87,68 - 7,83 (m, 2H), 7,17 - 7,33 (m, 4H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,71 (dt, J = 15,5, 7,0 Hz, 1H), 4,28 (s a, 1H), 3,43 (s a, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 2H), 1,64 (s a, 3H), 1,48 (s a, 1H). CL-EM: m/z 555,5 (M+H)+
Compuesto 451: (E)-4-hidroxi-N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)piperidin-1-carbonil)fenil)quinazolin-8-sulfonamida
Figure imgf000192_0001
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5: 8,42 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,11 - 7,23 (m, 4H), 5,72 - 5,82 (m, 1H), 5,59 - 5,72 (m, 1H), 3,42 (s a, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,82 (dd, J = 10,3, 7,1 Hz, 2H), 1,66 (s a, 2H), 1,49 (s a, 2H). CL-EM: m/z 537,6 (M+H)+
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General 46, Etapa E.
Compuesto 445: 2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000192_0002
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5: 1,28 - 1,41 (m, 4H), 1,44 - 1,59 (m, 23H), 1,60 - 1,72 (m, 14H), 2,09 - 2,23 (m, 9H), 3,22 (s a, 5H), 3,40 (s a, 7H), 4,25 (s a, 4H), 7,07 (t, J = 7,79 Hz, 5H), 7,19 - 7,25 (m, 19H), 7,73 (dd, J = 7,79, 1,07 Hz, 5H), 7,79 (dd, J = 7,79, 1,07 Hz, 5H). CL-EM: m/z 543,7 (M+H)+
Compuesto 457: 2-amino-N-(4-(4-hidroxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000192_0003
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,79 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 4H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,26 -3,12 (m, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 1,70 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H). CL-EM: m/z 529,5 (M+H)+
Compuesto 447: 2-amino-N-(4-(4-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000192_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 57,76 (ddd, J = 16,2, 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,31 -7,21 (m, 4H), 7,17 (tdd, J = 1 1 ,4 , 7 ,4 , 3 , 7 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,27 (s, 1H), 2,23 (d, J = 52,7 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 67,6, 12,8 Hz, 2H). CL-EM: m/z 545,73 (M+H)+
Compuesto 463: 2-amino-N-(4-(4-(3,3-difluorobutil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000192_0005
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,26 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,10 - 7,17 (m, J = 8 , 6 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,10 (s a, 1H), 3,26 (s a, 2H), 3,08 (s a, 1H), 1,89 (s a, 2H), 1,59 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,39 (s a, 2H), 1,24-1,27 (m, 2H). CL-EM: m/z 543,5 (M+H)+ Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con Procedimiento General 48.
Compuesto 515: N-(4-(4-hidroxi-4-(isotiazol-5-il)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000193_0001
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5: 1,83 (s a, 1H), 2,00 (s a, 3H), 3,50 (s a, 3H), 4,46 (s a, 1H), 7,13 - 7,30 (m, 5H), 7,58 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,66, 0,94 Hz, 1H), 8,28 - 8,43 (m, 2H), 9,49 (s, 1H). CL-EM: m/z 501,4 (M+H)+ Compuesto 528: N-(4-(4-hidroxi-4-(3-metilisotiazol-5-il)piperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000193_0002
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,69 - 3,23 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,19 - 1,69 (m, 4H). CL-EM: m/z 515,48 (M+H)+
Compuesto 518: N-(4-(4-hidroxi-4-(3-metilisotiazol-5-il)piperidin-1-carbonil)fenil)quinoxalin-5-sulfonamida
Figure imgf000193_0003
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,24 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,89 (m, 4H). CL-EM: m/z 510,5 (M+H)+
Compuesto 480: N-(4-(4-(4-clorotiazol-5-il)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000193_0004
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,32 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,36 (d, J = 63,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 1,97 (s, 2H). CL-EM: m/z 535,32 (M+H)+
Compuesto 516: N-(4-(4-(4-doroisotiazol-5-N)-4-hidroxipipendin-1-carboml)feml)qumoxaNn-5-sulfonamida
Figure imgf000193_0005
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 59,08 (s, 2H), 8,46 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,06 -7,18 (m, 2H), 4,60 (s a, 1H), 3,62 (s a, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 3,23 (s a, 1H), 2,37 (s a, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,87 (s a, 2H). CL-EM: m/z 530,5 (M+H)+
Compuesto 522: N-(4-(4-(4-doroisotiazol-5-N)-4-hidroxipipendin-1-carboml)feml)benzo[d]tiazol-4-sulfonamida
Figure imgf000194_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 59,50 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,27 (m, 4H), 4,52 (s a, 1H), 3,50 (s a, 2H), 3,21 (s a, 1H), 2,72 (s a, 1H), 2,44 (s a, 1H), 2,30 (s a, 1H), 1,70 (s a, 2H). CL-EM: m/z 535,5 (M+H)+
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos descritos en el presente documento.
Figure imgf000194_0002
(continuación)
Figure imgf000195_0001
(continuación)
Figure imgf000196_0001
(continuación)
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(continuación)
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
Figure imgf000199_0001
A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente condensado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido; X se selecciona entre -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH- y -CH2-S(O)2-NH-;
Y es C(H) o N; con la condición de que no más de dos grupos Y sean N;
R1a se selecciona entre hidroxilo, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2 , -CO2-alquilo C1-6, -OP(=O)(OH)2 y -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2;
R1b se selecciona entre alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; alquenilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; cicloalquilo; heterociclo; arilo; heteroarilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalquenilo; heterociclilalquilo; heterociclilalquenilo; aralquilo; aralquenilo; heteroaralquilo; heteroaralquenilo; y -OH, con la condición de que cuando R1a es OH, R1b no es OH; en donde cada cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo está opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, CN, OH y alcoxi, en donde dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; o dos grupos R2 adyacentes se toman junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxilo; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, OH, alcoxi C1-6, CN, NH2 , -SO2-alquilo C1-6, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2 ;
cada R10a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;
n es 0, 1, 2 o 3; y
m es 0, 1 o 2;
en donde un alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en donde un arilo se refiere un fenilo, naftilo o antracenilo;
en donde un cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, cíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico que tiene de 3 a 12 carbonos;
en donde un heteroarilo se refiere a un sistema de anillos monocíclico totalmente aromático de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros o tricíclico de 11 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S;
en donde un heterociclilo se refiere a un sistema de anillos, saturado o insaturado, monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, bicíclico no aromático de 8 a 12 miembros o tricíclico no aromático de 11 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan entre O, N o S;
en donde todos los sistemas de anillos o porciones de grupos de sistemas de anillos están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, -C=N, alquilo C1-C4 , =O, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, -OH, -O-(alquilo C1-6), -SO2-(alquilo C1-6), -(alquil C1-4)-N(R°)(R°), -N(R°)(R°-O-(alquil C1-4)-N(R°)(R°), -C(O)-N(R°)(R°), -(alquil C1-4)-C(O)-N(R°)R°), -O-(heteroarilo), -O-(heterociclo), -O-fenilo, -heteroarilo, -heterociclo y -fenilo, en donde:
cada R° se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-4; o
dos R° se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S, S(=O), S(=O)2 y O,
cualquier sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -OH, -O-(alquilo C1-4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; y
cualquier átomo de carbono en un sustituyente fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-4), -OH, -O-(alquilo C1-4), -O-(fluoroalquilo C1-4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo ^ -4)2 ;
todos los sistemas de anillo heterociclilo (y cualquiera de los sustituyentes heterociclilo en cualquier sistema de anillo) están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles cualesquiera con -alquilo
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de fórmula (lb):
Figure imgf000200_0001
3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A es:
Figure imgf000200_0002
4. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000200_0003
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5; arilo; heteroarilo; aralquilo; o heteroaralquilo; en donde cada arilo; heteroarilo; aralquilo; o heteroaralquilo; está opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada arilo; heteroarilo; aralquilo; o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6 , -OH, alcoxi C1-6 , -CN, -NH2 , -SO2-alquilo C1-6 , -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 , arilo, haloalquilo o haloalcoxi.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1b es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R5
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R5 es flúor, -OH o -SO2-CH3.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1b es fenilo, opcionalmente sustituido con cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, -CN, difluorometilo, trifluorometilo, -OCF3 , -SO2-CH3 u -OCH3.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1b se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, n-butilo, t-pentilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 3,3-difluoropropilo, etoximetilo, N,N-dimetilmetilo, pirrolometilo y 2-hidroxipropilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1b se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, n-butilo y t-pentilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre:
Figure imgf000201_0001
(continuación)
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Figure imgf000253_0001
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una drepanocitosis.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una talasemia.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una betatalasemia.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una anemia hemolítica.
17. El compuesto para uso según la reivindicación 16, en donde la anemia hemolítica es anemia congénita, o en donde la anemia hemolítica es anemia hemolítica hereditaria no esferocítica, o en donde la anemia hemolítica es esferocitosis hereditaria.
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