JP6374413B2 - 治療化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、2013年3月15日に提出された国際出願番号第PCT/CN2013/072688からの優先権を主張する。
全ての腫瘍細胞は、もっぱら、ピルビン酸キナーゼの胚期M2アイソフォームのみを発現し、これは癌治療のための潜在的な標的としてのPKM2を示唆している。PKM2はまた、脂肪組織および活性化T細胞において発現される。PKM2に結合しているホスホチロシンペプチドは、PKM2からのFBPの解離、および活性な四量体形態から不活性形態へのPKM2の構造変化をもたらす。PKM2に結合して酵素を活性確認に固定する化合物は、解糖からヌクレオチドおよび脂質の生合成に生化学的中間体をシャントするのに必要なPKM2のアロステリック制御の損失をもたらす。このように、PKM2の活性化は、癌細胞、活性化免疫細胞、および脂肪細胞の成長および増殖を阻害する可能性もある。そのため、PKM2の活性化は、癌、肥満、糖尿病、自己免疫状態、および増殖依存性疾患、例えば良性前立腺過形成(BPH)の処置において有効であり得る。
(式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており;
Xは、−NH−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−NH−S(O)2−CH2−、−CH2−S(O)−NH−、−NH−S(O)−CH2−、−NH−S(O)−、−S(O)−NH−、または−CH2−S(O)2−NH−から選択され;
YはC(H)またはNであり;ただし、2を超えないY基がNであることを条件とし;
R1aは、ヒドロキシル、−CH2OH、−CHO、−CO2H、−N(R10a)2、−CO2−C1〜6アルキル、−OP(=O)(OH)2、または−OCO2−CH2−OP(=O)(OH)2であり;
R1bは、1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルキル;1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルケニル;シクロアルキル;複素環;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルケニル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロシクリルアルケニル;アラルキル;アラルケニル;ヘテロアラルキル;ヘテロアラルケニル;または−OHであり、ただし、R1aがOHであるとき、R1bがOHでないことを条件とし;ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており;
各R2は、ハロ、アルキル、CN、OH、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、1〜4個のR5基によって場合により置換されており;あるいは
2個の隣接するR2基が、これらが結合する環原子と一緒になって、5もしくは6員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し;
各R4は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され;
各R5は、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、CN、NH2、−SO2−C1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択され;
各R10aは、水素またはC1〜6アルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1または2である;ただし、式(I)の化合物が以下でないことを条件とする:
(1)4−[[4−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(2)4−[[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−[[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(4)4−[[4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(5)4−フェニル−1−[4−[(フェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;
(6)1−[4−[[(2−メチルフェニル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;または
(7)N−(4−フルオロフェニル)−4−[[4−ヒドロキシ−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド)
を、本明細書において提供する。
定義
各Roは、水素および−C1〜4アルキルから独立して選択され;あるいは
2個のRoは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、S、S(=O)、S(=O)2、およびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含む4〜8員の飽和複素環を形成し、
任意のアルキル置換基が、−OH、−O−(C14アルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2のうち1個以上によって場合によりさらに置換されており;
フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環置換基における任意の炭素原子が、−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1〜4アルキル)、−O−(C1〜4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2のうち1個以上によって場合によりさらに置換されている。
化合物
(式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており;
Xは、−NH−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−NH−S(O)2−CH2−、−CH2−S(O)−NH−、−NH−S(O)−CH2−、−NH−S(O)−、−S(O)−NH−、または−CH2−S(O)2−NH−から選択され;
YはC(H)またはNであり;ただし、2を超えないY基がNであることを条件とし;
R1aは、ヒドロキシル、−CH2OH、−CHO、−CO2H、−N(R10a)2、−CO2−C1〜6アルキル、−OP(=O)(OH)2、または−OCO2−CH2−OP(=O)(OH)2であり;
R1bは、1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルキル;1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルケニル;シクロアルキル;複素環;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルケニル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロシクリルアルケニル;アラルキル;アラルケニル;ヘテロアラルキル;ヘテロアラルケニル;または−OHであり、ただし、R1aがOHであるとき、R1bがOHでないことを条件とし;ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており;
各R2は、ハロ、アルキル、CN、OH、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、1〜4個のR5基によって場合により置換されており;あるいは
2個の隣接するR2基が、これらが結合する環原子と一緒になって、5もしくは6員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し;
各R4は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され;
各R5は、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、CN、NH2、−SO2−C1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択され;
各R10aは、水素またはC1〜6アルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1または2である;ただし、式(I)の化合物が以下でないことを条件とする:
(1)4−[[4−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(2)4−[[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−[[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(4)4−[[4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(5)4−フェニル−1−[4−[(フェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;
(6)1−[4−[[(2−メチルフェニル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;または
(7)N−(4−フルオロフェニル)−4−[[4−ヒドロキシ−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド)
を本明細書において提供する。
(式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており;
Xは、−NH−S(O)2−、−NH−S(O)2−CH2−、−CH2−S(O)−NH−または−CH2−S(O)2−NH−から選択され;
YはC(H)またはNであり;ただし、2を超えないY基がNであることを条件とし;
R1aは、ヒドロキシル、−CH2OH、−CHO、−CO2Hまたは−CO2−C1〜6アルキルであり;
R1bは、1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルキル;1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルケニル;シクロアルキル;複素環;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルケニル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロシクリルアルケニル;アラルキル;アラルケニル;ヘテロアラルキル;ヘテロアラルケニル;または−OHであり、ただし、R1aがOHであるとき、R1bがOHでないことを条件とし;ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており;
各R2は、ハロ、アルキル、CN、OH、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、1〜4個のR5基によって場合により置換されており;あるいは
2個の隣接するR2基が、これらが結合する環原子と一緒になって、5もしくは6員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し;
各R4は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され;
各R5は、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、CN、NH2、−SO2−C1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1または2である;ただし、式(I)の化合物が以下でないことを条件とする:
(1)4−[[4−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(2)4−[[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−[[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(4)4−[[4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(5)4−フェニル−1−[4−[(フェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;
(6)1−[4−[[(2−メチルフェニル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;
(7)1−[4−[メチル[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ベンゾイル]−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸;
(8)1−[4−[(メチルフェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸;
(9)1−[4−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸;または
(10)4−フェニル−1−[4−[[(2−チエニルメチル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル)
を本明細書において提供する。
(式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに縮合しており;
R1bは、1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルキル;1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルケニル;シクロアルキル;複素環;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルケニル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロシクリルアルケニル;アラルキル;アラルケニル;ヘテロアラルキル;ヘテロアラルケニル;または−OHであり、ただし、R1aがOHであるとき、R1bがOHでないことを条件とし;ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており;
各R2は、ハロ、アルキル、CN、OH、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、1〜4個のR5基によって場合により置換されており;あるいは
2個の隣接するR2基が、これらが結合する環原子と一緒になって、5もしくは6員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し;
各R4は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され;
各R5は、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、CN、NH2、−SO2−C1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1または2である)
を本明細書において提供する。
化合物の評価方法
処置方法
血液関連状態
新生物性障害
癌併用療法
化学療法
標的療法
免疫療法
ホルモン療法
肥満および脂肪障害
組成物および投与経路
患者の選択および監視
一般
anhy.無水
aq.水性
Min 分
hr 時間
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
sat 飽和
s.m.出発物質
MS 質量スペクトル
NMR 核磁気共鳴
r.t.(rt) 室温
TLC 薄層クロマトグラフィ
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
スペクトル
Hz ヘルツ
δ 化学シフト
J カップリング定数
s 一重項
d 二重項
t 三重項
q 四重項
m 多重項
br 広幅
qd 二重項の四重項
dquin 四重項の二重項
dd 二重項の二重項
dt 三重項の二重項
溶媒および試薬
CHCl3 クロロホルム
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メチルアルコール
MeCN アセトニトリル
PE 石油エーテル
THF テトラヒドロフラン
AcOH 酢酸
HCl 塩酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 塩化アンモニウム
KOH 水酸化カリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
K2CO3 炭酸カリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
TFA トリフルオロ酢酸
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシリルアミド
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
LAH 水素化アルミニウムリチウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Et3N トリエチルアミン
Py ピリジン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMP デスマーチンペルヨージナン−1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン
NH4OH 水酸化アンモニウム
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウム
Xphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスファニル)−1,1’−ビナフチル
Togni試薬 3,3−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−1,2−ベンズヨードキソール
BOMCl (クロロメトキシ)メチル)ベンゼン
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
MTBE メチルt−ブチルエーテル
m−CPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
実施例1.PKM2アッセイ
・PKM2酵素原液を反応緩衝液中に希釈した。
・まず2μLの化合物を各ウェル内に加え、次いで180μLの反応混合物を添加した。
・化合物を含む反応混合物(ADPを含まない)を4℃で30分間インキュベートした。
・プレートを室温で再平衡化した後、20μLのADPを添加して反応を開始させた。
・反応の進行を室温(25℃)における340nmの波長での吸光度の変化として測定した。
反応混合物:反応緩衝液中PKM2(50ng/ウェル)、ADP(0.7mM)、PEP(0.15mM)、NADH(180μM)、LDH(2単位)
反応緩衝液:100mM KCl、50mMトリスpH7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03% BSA。
実施例2.PKR突然変異体アッセイ
・PKRまたはPKR突然変異体酵素液をアッセイ緩衝液中に希釈した。
・まず2μLの化合物を各ウェル内に加え、次いで180μLの反応混合物を添加した。
・試験化合物を含む反応混合物を、ADPを除いて組み立て、プレートを室温で60分間保存した。
・20μLのADPを添加して室温で反応を開始し、反応の進行を室温における波長340nmでの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製:
・試験化合物原液を100%DMSO(10mM)中100×濃度で作製した。
・1〜3の希釈を、11ポイント(すなわち3.33mMを得るのに100μlの100%DMSOに添加した50μlの第1濃度、1.11mMを得るのに100μlのDMSOに添加した50μlの第1濃度、など)で作製した。
・アッセイ内の1から100の希釈(200μl中2μl)は、11ポイントについて3倍まで減少することで、100μMの開始濃度を得た。
アッセイ緩衝液:100mM KCl、50mMトリス7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03% BSA
反応混合物:PKR突然変異体酵素:80〜400ng/ウェル;ADP:0.22〜1.65mM;PEP:0.1〜0.5mM;NADH:180μM;LDH:0.5単位(Sigma#59023);DTT:1mM;BSA:0.03%。
実施例3.PKR WT単一点パーセント活性化アッセイ
最終濃度:PKR wt(100ng/ウェル)、トリスpH7.5(50mM)、KCl(100mM)、MgCl2(5mM)、ADP(0.48mM)、PEP(0.15mM)、NADH(180μM)、LDH(0.5単位、Sigma#59023)、DTT(1mM)およびBSA(0.03%)。
実施例4.PKR R510Q単一点パーセント活性化アッセイ
最終濃度:PKR R510Q(40ng/ウェル)、トリスpH7.5(50mM)、KCl(100mM)、MgCl2(5mM)、ADP(0.2mM)、PEP(0.11mM)、NADH(180μM)、LDH(0.5単位、Sigma#59023)、DTT(1mM)およびBSA(0.03%)。
実施例5.PKR R532W単一点パーセント活性化アッセイ
最終濃度:PKR R532W(100ng/ウェル)、トリスpH7.5(50mM)、KCl(100mM)、MgCl2(5mM)、ADP(0.36mM)、PEP(0.1mM)、NADH(180μM)、LDH(0.5単位、Sigma#59023)、DTT(1mM)およびBSA(0.03%)。
実施例6:
1H NMR(DMSO−d6)δ10.71(s,1H),9.12(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.47(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),8.51(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.62−7.79(m,4H),7.14−7.22(m,2H).LC−MS:m/z329.3(M+H)+
工程B:化合物2(1当量)のジオキサン溶液に、HClのジオキサン溶液(3当量)を添加し、反応混合物を約2時間室温で撹拌し、このとき、LCMSは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物2Cを付与した。
工程C:丸底フラスコに、化合物2C(1当量)、DMF(5mL)、DIPEA(3.0当量)、HBTU(1.2当量)、および1A(1当量)を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはTLCが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物2Dを、標準方法によって精製した。
N−(4−(4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−エチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−[2−(ジフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ナフタレン−1−スルホンアミド
N−[4−[4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−ヒドロキシ−4−(2−メチルスルホニルフェニル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(o−トリル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−ヒドロキシ−4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
化合物148(基本手順2、工程C)
N−(4−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ナフタレン−1−スルホンアミド
N−(4−(4−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(3−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(3−クロロピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
(4−ヒドロキシ−4−(イソチアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)(4−((キノリン−8−イルスルホニル)メチル)フェニル)メタノン
工程B:化合物3B(1当量)のDCM溶液にTFA(10当量)を添加し、反応混合物を約2時間室温で撹拌し、このとき、LCMSは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して所望生成物3Cを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。
工程C:丸底フラスコに、化合物3C(1当量)、DMF(5mL)、DIPEA(3.0当量)、HBTU(1.2当量)、および1A(1当量)を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはTLCが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物を、標準方法によって精製した。
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソプロピルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−プロピルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(tert−ブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(シクロブチルメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
工程B:化合物4B(1当量)をDCMに溶解して0℃に冷却し、このとき、TFA(10当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、LCMSおよびTLCによって反応の終了が確認されるまで3〜4時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをDCMおよびn−ペンタンで3〜4回トリチュレートして化合物4Cを付与した。
工程C:化合物4C(1.2当量)のDMF溶液に1A(1当量)を添加し、続いてDIPEA(2当量)、HATU(1.2当量)およびDMAP(0.1当量)を室温において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌させた。反応の進行をTLCによって監視し、反応が終了したら、粗混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄した。次いで、得られた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを標準方法によって精製して所望の化合物4Dを付与した。
N−(4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−メチルベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
TFA(300mL)中の4−アミノ安息香酸(44g、0.32mmol)の混合物にトリフルオロ無水酢酸(100mL)を滴加し、温度を10℃未満に保った。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をクラッシュアイスに注ぎ、形成された析出物を濾過し、真空で一晩乾燥して表題化合物(2,72g)を与えた。1H NMR(DMSO−d6)δ11.52(s,1H),7.93−8.07(m,2H),7.76−7.86(m,2H).LC−MS:m/z234.1(M+H)+
工程B:丸底フラスコに、対応する化合物3(21mmol、1当量)、DMF(50mL)、DIPEA(3.0当量)、HBTU(1.2当量)、および中間体2(5g、21mmol、1当量)を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはTLCが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。5C−1:LC−MS:m/z427.8(M+H)+;5C−2:LC−MS:m/z373.4(M+H)+;5C−3:LC−MS:m/z429.4(M+H)+;5C−4:LC−MS:m/z407.4(M+H)+
工程C:メタノール中の対応する化合物5C(1当量)の混合物にK2CO3(2当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、このとき、TLCが出発物質の消費および生成物の形成を示した。次いで混合物を真空で濃縮し、塩水とEtOAcとの間で分配し、有機層を分離および濃縮して粗生成物を与えた。標準方法により、さらなる精製を行った。
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−5−フルオロキノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2−フルオロキノリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[c]イソチアゾール−7−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
5−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
7−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
2−アミノ−6−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−スルホンアミド
2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−スルホンアミド
2−アミノ−N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−4−スルホンアミド
6−クロロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
2−アミノ−N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
5−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−5−フルオロキノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2,3,4a,8a−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−クロロシクロヘキサ−1,3−ジエン−1−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
工程B:THF中の対応する化合物6B(1当量)の混合物にLiOH(10当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。水層を1N HClで中和し、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物6Cを得た。
工程C:丸底フラスコに、対応する化合物6C(1当量)、DMF(5mL)、DIPEA(3.0当量)、HBTU(1.2当量)、および化合物6D(1.0当量)を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはTLCが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。所望生成物を、標準方法によって精製した。
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−((2−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−フルオロフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−メトキシフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−シアノフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
3−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−フルオロキノリン−8−スルホンアミド
6−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロキノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3,5−ジフルオロフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−[4−[4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(6−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルピリジン−3−イル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(3−シアノ−4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ナフタレン−1−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)クロマニ−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾフラン−7−スルホンアミド
N−(3−クロロ−4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(2−クロロ−4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2−フルオロキノリン−8−スルホンアミド
5−フルオロ−N−(4−(4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−フルオロフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−メトキシフェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ナフタレン−1−イル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2,3−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
5−フルオロ−N−(4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−ネオペンチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ブチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(シクロブチルメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−5−フルオロキノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−ネオペンチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
5−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−ネオペンチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
5−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
(E)−N−(4−(4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−エン−1−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(3,3−ジフルオロブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
4−ヒドロキシ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キナゾリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(4,4−ジフルオロブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)アリル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ナフタレン−1−イル)キノリン−8−スルホンアミド
工程B:HCl溶液中の対応する化合物7B(3.0mmol)の1,4−ジオキサン溶液(3M、5mL)を室温で3時間撹拌した。溶液を減圧下に蒸発乾固させて粗生成物3を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C:化合物7C(0.2mmol)のDMF溶液(5mL)にHBTU(91mg、0.24mmol)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌し、次いで中間体F(0.2mmol)およびDIPEA(0.6mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応物を飽和Na2CO3溶液とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物7Dを与えた。
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソペンチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(4,4−ジフルオロブタ−3−エン−1−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3,4,4−トリフルオロブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(シクロブチルメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
工程B:対応する化合物8B(1.0mmol)の70℃のAcOH/H2O溶液(8mL/3mL)に亜鉛粉末(975mg、15mmol)を添加し、得られた懸濁液を70℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物8Cを与え、これをLCMSによって確認し、さらに精製することなく次の反応で用いた。
工程C:対応する化合物8C(0.9mmol)のエタノール/水(30mL/4mL)の溶液にグリオキサール重亜硫酸ナトリウム水和物(975mg、15mmol)を添加し、得られた懸濁液を100℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムによって精製して表題生成物8Dを与え、これをLCMSによって確認した。
工程D:対応する化合物8D(0.2mmol)のEtOH/H2O(10mL/3mL)の溶液にLiOH.H2O(37mg、0.9mmol)を添加し、得られた懸濁液を70℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を2N HCl水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して所望の粗生成物8Eを与え、これをLCMSによって確認し、さらに精製することなく後の反応で用いた。
工程E:化合物8E(0.2mmol)のDCM溶液(10mL)にHBTU(91mg、0.24mmol)を添加し、室温で20分間撹拌し、次いで対応する化合物8F(0.2mmol)およびDIPEA(0.6mmol)を添加した。30分間撹拌した後、反応物を飽和Na2CO3溶液とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物8Gを与えた。
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−ネオペンチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(3,3−ジフルオロブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3,4,4−トリフルオロブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(4,4−ジフルオロブタ−3−エン−1−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(4,4−ジフルオロブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
1H NMR(クロロホルム−d)δ3.75(d,J=13.8Hz,2H),3.45(dd,J=13.2,9.4,3.8Hz,2H),2.72(s,2H),2.01−2.07(m,2H),1.78−1.86(m,2H),1.50(s,9H)
工程B:tert−ブチル4−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(9C)
工程C:4−(エトキシメチル)ピペリジン−4−オール(9D)
工程B:13mLの6N HCl中の化合物10B(1.62mmol)のジオキサン溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して表題生成物10Cを黄色液体として与え、これを次の工程で直接用いた。
工程B:tert−ブチル4−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(11C)
工程C:4−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−オール(11D)
工程B:tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(12C)
工程C:4−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−オール(12D)
工程B:4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−オール(13C)
工程B:4−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−オール(14C)
工程B:tert−ブチル−4−アセトキシ−4−(ブタ−3−エン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(16C)
工程C:tert−ブチル−4−アセトキシ−4−(3−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(16D)
工程D:tert−ブチル−4−アセトキシ−4−(3,3−ジフルオロブチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(16E)
工程E:tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(16F)
工程F:4−(3,3−ジフルオロブチル)ピペリジン−4−オール(16G)
工程B:4−(2−(トリフルオロメチル)アリル)ピペリジン−4−オール(17C)
工程C:4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−オール(17D)
tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(18C−1)
tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(18C−2)
tert−ブチル4−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(18C−3)
工程B:化合物18C(1当量)をDCMに溶解し、0℃に冷却し、TFA(10当量)を0℃で添加し、次いで、反応混合物を、LCMSおよびTLCによって反応の終了が確認されるまで室温で3〜4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DCMで3〜4回トリチュレートし、n−ペンタンで洗浄して化合物18Dを無色油として付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。
工程B:化合物19B−1または19B−2(1当量)をDCMに溶解し、0℃に冷却し、ここで、TFA(10当量)を0℃で添加し、次いで、反応混合物を、LCMSおよびTLCが反応の終了を確認するまで室温で3〜4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DCMで3〜4回トリチュレートし、n−ペンタンで洗浄して化合物19C−1または19C−2をそれぞれ無色油として生じた。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。
工程B:2−フルオロキノリン−8−スルホニルクロリド(20C)
工程B:3−フルオロキノリン−8−スルホニルクロリド(21C)
工程B:5−フルオロキノリン−8−スルホニルクロリド(22C)
工程B:6−フルオロキノリン−8−アミン(23C)
工程C:6−フルオロキノリン−8−スルホニルクロリド(23D)
(b)6−フルオロキノリン−8−アミン(1g)を少しずつ添加しながら、濃塩酸(6.75mL)を0℃に冷却した。混合物を添加の間に僅かに加温させ、この間に、反応混合物が黄色くなった。添加が終了した後、反応混合物を−5℃に冷却し、NaNO2(0.5g)の水(2mL)溶液を滴加した。添加終了後、−5℃で、得られた混合物を(a)部分からの冷却された塩化チオニル/CuCI混合物にゆっくり添加した。次いで、混合物を0℃で約1時間撹拌した。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して500mgの表題化合物を生じ、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:m/z246.7(M+H)+
工程B:ベンゾ[c]イソチアゾール−7−スルホニルクロリド(24C)
2−フルオロ−6−ニトロアニリン(3g、0.02mol)の濃硫酸(30mL)および水(30mL)の溶液を亜硝酸ナトリウム水溶液(1.45g、0.021mol)によって0〜3℃で90分間ジアゾ化した。チオシアン酸カリウム(2.522g、0.026mol)の水(10mL)溶液を添加後、ジアゾ液を、チオシアン酸第一銅(6.05g、0.05mol)の水(20mL)中懸濁液中5℃で激しく撹拌した。5℃で2時間撹拌した後、混合物を次いで70℃で20分間加熱し、次いで一晩冷却し、濾過し、ケーキをEtOAcで抽出して粗生成物(3.96g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:m/z199.2(M+H)+
工程B:7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(25C)
1−フルオロ−3−ニトロ−2−チオシアナトベンゼン2(3.96g、0.02mol)、エタノール(30mL)、水(25mL)および濃塩酸(25mL)の混合物を、水素還元した鉄粉末(8g)の添加の際に穏やかに還流した。16時間環流後、液を熱濾過し、冷却し、残渣を濾過し、熱水に溶解し、アンモニアで中和し、次いでEtOAcで抽出して化合物7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1g)を無色油として得た。LC−MS:m/z169.2(M+H)+
工程C:7−フルオロベンゾ[d]チアゾール(25D)
7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン25C(1g、5.95mmol)のTHF(10mL)溶液に亜硝酸イソアミル(1.51g、12.9mmol)を室温で添加した。3時間環流後、反応混合物を次いで室温に冷却させ、氷水(50mL)に注ぎ、次いで、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィに供し、7−フルオロベンゾ[d]チアゾールを無色油として得た。LC−MS:m/z154.2(M+H)+
工程D:7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−4−スルホニルクロリド(25E)
7−フルオロベンゾ[d]チアゾール25D(500mg、3.26mmol)をクロロスルホン酸(2.5mmol)に0℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで105℃で加熱し一晩撹拌した。得られた混合物を−10℃に冷却し、クラッシュアイスにゆっくり注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(15%PE/EtOAc)により、200mgの表題化合物を付与した。1H NMR(クロロホルム−d)δ9.44(s,1H),8.32(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),7.38(t,J=8.5Hz,1H)。
工程B:エチル4−(2−アミノ−6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド)ベンゾエート(26C)
工程B:6−クロロ−2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホニルクロリド(27C)
工程B:4−ヒドロキシキナゾリン−8−スルホニルクロリド(28C)
工程B:メチル4−アミノ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンゾエート(29C)
工程B:メチル2−シアノ−4−ニトロベンゾエート(30C)
工程C:メチル4−アミノ−2−シアノベンゾエート(30D)
工程B:6−メチル−5−ニトロピコリン酸(31C)
工程C:5−アミノ−6−メチルピコリン酸(31D)
工程D:メチル5−アミノ−6−メチルピコリネート(31E)
工程B:対応する化合物36B(2.0mol)およびHCl(10mL、4Mの1,4−ジオキサン溶液)の混合物を室温で4時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣を3.0mLのNaOH溶液および2.0mLのメタノールに溶解した。混合物をマイクロ波照射下に110℃で10分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を標準方法によって精製して表題化合物36Cを与えた。
工程C:バイアルに化合物36C(24.36mmol)の10mLのTHF溶液を添加し、次いでボラン−テトラヒドロフラン複合体(3.3mL、32.88mmol)を添加し、混合物を3時間加熱還流した。飽和NaHCO3、塩水で洗浄後、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して粗生成物36Dおよび36Eを得、これを精製することなく次の工程に直接用いた。
工程D:丸底フラスコに化合物36E(または36B−1、36D−1、36D−2、もしくは36D−3)(0.2mmol、1当量)、DMF(5mL)、DIPEA(0.6mmol、3.0当量)、HBTU(2.4mmol、1.2当量)、および中間体36G(例えば、Ar−8−キノリン)(0.2mmol、1.0当量)を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはTLCが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。所望生成物36Fを標準方法によって精製した。
N−(4−(4−ベンジル−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
エチル4−イソブチル−1−(4−(キノリン−8−スルホンアミド)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
N−(4−(4−ホルミル−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
(N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
工程B:tert−ブチル−4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ−1−イン−1−イル)−4−((メトキシカルボニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(37D)
工程C:tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イン−1−イル)−4−((メトキシカルボニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(37E)
工程D:tert−ブチル4−((メトキシカルボニル)オキシ)−4−(3−オキソプロプ−1−イン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(37F)
工程E:tert−ブチル4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イン−1−イル)−4−((メトキシカルボニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(37G)
工程F:tert−ブチル4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−イン−1−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(37H)
工程G:tert−ブチル4−(3,3−ジフルオロプロピル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(37I)
工程H:4−(3,3−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−オール(37J)
工程I:対応する(アリール−スルホンアミド)安息香酸(1.05mmol)の15mLのDMF溶液にHBTU(479mg、1.26mmol)、DIPEA(203mg、1.58mmol)および4−(3,3−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−オール(226.3mg、1.05mmol)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮した。表題化合物を、標準方法によって精製した。
N−(4−(4−(3,3−ジフルオロプロピル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
N−(4−(4−(3,3−ジフルオロプロピル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
N−(4−(4−(3,3−ジフルオロプロピル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
工程B:(E)−4−(3,3−ジフルオロプロプ−1−エニル)ピペリジン−4−オール(38C)
工程B:7−フルオロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルクロリド(39C)
工程C:エチル4−(7−フルオロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−スルホンアミド)ベンゾエート(39D)
工程D:エチル4−(2,3−ジアミノ−4−フルオロフェニルスルホンアミド)ベンゾエート(39E)
工程E:4−(2,3−ジアミノ−4−フルオロフェニルスルホンアミド)安息香酸(39F)
工程F:化合物39F(0.2mmol)のDCM溶液(10mL)にHBTU(91mg、0.24mmol)を添加し、室温で20分間撹拌し、次いで対応する化合物7(0.2mmol)およびDIPEA(0.6mmol)を添加した。30分間撹拌した後、反応物を飽和Na2CO3溶液とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物39Gを与えた。
2,3−ジアミノ−N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
2,3−ジアミノ−4−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
工程G:対応する化合物39G(0.9mmol)のエタノール/水(30mL/4mL)溶液に1,4−ジオキサン−2,3−ジオール(130mg、1.08mmol)を添加し、得られた懸濁液を30℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物39Hを与えた。
8−フルオロ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−8−フルオロキノキサリン−5−スルホンアミド
N−(4−(4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
工程B:2−アミノ−6−クロロキノリン−8−スルホニルクロリド(42C)
工程C:4−(2−アミノ−6−クロロキノリン−8−スルホンアミド)安息香酸(42D)
工程D:4−(2−アミノキノリン−8−スルホンアミド)安息香酸(42E)
工程E:化合物402:2−アミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−8−スルホンアミド
工程B:ベンジル4−(ベンジルオキシメトキシ)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(43C)
工程C:ベンジル4−(ベンジルオキシメトキシ)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(43D)
工程D:ベンジル4−(ベンジルオキシメトキシ)−4−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(43E)
工程E:4−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−オール(43F)
工程F:化合物403:N−(4−(4−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
工程B:(E)−tert−ブチル4−アセトキシ−4−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−エニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(44C)
工程C:(E)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−エニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(44D)
工程D:(E)−4−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−エニル)ピペリジン−4−オール(44E)
工程E:化合物404:(E)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−エニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
工程B:tert−ブチル4−((ベンジルオキシ)メトキシ)−4−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(45C)
工程C:tert−ブチル−4−((ベンジルオキシ)メトキシ)−4−(2−メチル−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(45D)
工程D:tert−ブチル4−((ベンジルオキシ)メトキシ)−4−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(45E)
工程E:4−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−オール(45F)
工程F:化合物405:N−(4−(4−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
工程B:4−(ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド)安息香酸(46C)
工程C:4−(2−アミノ−3−メルカプトフェニルスルホンアミド)安息香酸(46D)
工程D:4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド)安息香酸(46E)
工程E:一般手順2、工程Cと同じ手順
工程B:化合物47B(0.6mmol)のTHF(10mL)溶液に水(3mL)中25%のMeNH2を添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、次いで完全に乾燥させ、次いで標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
工程B:丸底フラスコに、対応する化合物48B(0.2mmol)、Pd/C(20mg)、およびメタノール(5mL)を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮して所望生成物48Cを与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C:丸底フラスコに、化合物48C(0.1mmol、1当量)、DMF(5mL)、DIPEA(0.3mmol、3.0当量)、HBTU(0.12mmol、1.2当量)、および48E(0.1mmol、1当量)を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはTLCが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物48Dを方法によって精製した。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.52(s,1H),4.62(d,J=7.1Hz,1H),4.18(dd,J=24.2,9.9Hz,2H),3.52(s,1H),2.68(m,2H),2.51(s,3H),1.93(d,J=13.0Hz,1H),1.72−1.62(m,2H),1.47(s,9H),1.39−1.11(m,2H)。
工程B:tert−ブチル4−(ヒドロキシ(3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50B、60mg、0.192mmol)のDCM(5mL)溶液にDIPEA(28mg、0.212mmol)、続いてMsCl(24.3mg、0.212mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温させ、さらに1時間撹拌した。混合物をDCM(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して50Cを付与した。LC−MS:m/z331.1(M+H)+.
1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.57(s,1H),4.77(d,J=8.4Hz,1H),4.17(d,J=37.5Hz,2H),2.82−2.59(m,2H),2.54(s,3H),2.19−1.99(m,2H),1.47(s,9H),1.36−1.14(m,3H)。
工程C:tert−ブチル4−(クロロ(3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50C、78mg、0.236mmol)のDCM(0.5mL)溶液にDBU(3mL)を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をEtOAc(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して50Dを付与した。LC−MS:m/z295.1(M+H)+.1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.27(s,1H),6.13(s,1H),3.59−3.49(m,2H),3.47−3.38(m,2H),2.46(s,3H),2.38(m,4H),1.50(s,9H).
工程D:tert−ブチル4−((3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート(50D、147mg、0.5mmol)のアセトン(12mL)およびH2O(2mL)の溶液にH2O(0.6mL)中のH2SO4(123mg、1.25mmol)、続いてNBS(134mg、0.75mmol)を0〜5℃で滴加した。反応混合物を0〜5℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して50Eを付与した。LC−MS:m/z391.1(M+H)+.
工程E:tert−ブチル4−ブロモ−4−(ヒドロキシ(3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50E、39.1mg、0.1mmol)のTHF(2mL)溶液にNaH(4.0mg、0.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Clによってクエンチした。混合物をEtOAc(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して50Fを付与した。LC−MS:m/z211.2(M+H−100)+.
工程F:tert−ブチル2−(3−メチルイソチアゾール−4−イル)−1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(10mg、0.032mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(21mg、0.065mmol)のDCM(3mL)溶液にホウ素トリフルオロエーテル複合体(15mg、0.048mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して50Gを付与した。LC−MS:m/z211.2(M+H−56)+.
1H NMR(クロロホルム−d)δ:9.03(s,1H),5.02(s,1H),4.12−3.83(m,2H),3.20−2.93(m,2H),2.52(s,3H),2.18−2.03(m,2H),1.55(dd,J=13.5,2.7Hz,2H),1.47(s,9H).
工程G:tert−ブチル4−(ブロモ(3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(50G、58mg、0.15mmol)およびAIBN(4.9mg、0.03mmol)のトルエン(5mL)溶液にトリブチルスズヒドリド(65.1mg、0.223mmol)をN2下に室温で添加した。反応混合物を90℃で8時間撹拌し、このとき、TLCは、反応が終了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して50Hを与えた。LC−MS:m/z313.2(M+H)+
工程H:tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−((3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50H、55mg)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を添加し、反応混合物を約2時間室温で撹拌し、このとき、LCMSは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物50Iを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。LC−MS:m/z213.2(M+H)+.
工程I:4−(アリールスルホンアミド)安息香酸(0.18mmol)のDCM(5mL)溶液にHBTU(80mg、0.22mmol)、DIPEA(70mg、0.54mmol)および4−((3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−4−オール(50I、38mg、0.18mmol)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮し、標準技術で精製して所望の生成物を付与した。
化合物497:N−(4−(4−ヒドロキシ−4−((3−メチルイソチアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
工程B:化合物448:N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−スルホンアミド
工程B:化合物52B(150mg)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を添加し、反応混合物を約2時間室温で撹拌し、このとき、LCMSは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物52Cを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。
工程C:4−(アリール−4−スルホンアミド)安息香酸(0.45mmol)のDCM(5mL)溶液にHBTU(180mg、0.54mmol)、DIPEA(174mg、1.35mmol)および化合物52C(0.45mmol)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、DCM(20mL)2回で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の化合物を与えた。
化合物489:N−(4−(4−((4−クロロチアゾール−2−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
工程B:バイアルにtert−ブチル4−ヒドロキシ−4−(2−(トリフルオロメチル)アリル)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.29mmol)、EtOH(10mL)、10%Pd/C(250mg)、およびAcOH(0.5mL)を添加した。混合物をH2雰囲気下に40℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程C:バイアルに化合物53C(100mg、0.323mmol)、DCM(5mL)およびHCl/MeOH(4.5M、1mL)を添加し、混合物を0〜15℃で16時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
工程D:対応する4−(アリール−4−スルホンアミド)安息香酸(0.45mmol)のDCM(5mL)溶液にHBTU(180mg、0.54mmol)、DIPEA(174mg、1.35mmol)および化合物53D(0.45mmol)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の生成物を付与した。
化合物456:2−アミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
工程B:マロノニトリル(1.45g、22.0mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液に、NaH(油中60%、845mg、21mmol)を不活性雰囲気下に0℃で少しずつ添加した。0℃で30分間撹拌した後、化合物2(900mg、4.22mmol)のTHF(10mL)溶液を反応混合物に0℃で添加し、撹拌を室温で16時間続けた。反応の進行をTLCによって監視した。反応物を氷−冷水(100mL)でクエンチし、EA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)および塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮して粗材料を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(45%EA/PEで溶出)により精製して、化合物54Cを付与した。LC−MS:m/z280.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:1.48(s,13H),2.68(s,2H),3.17−3.37(m,3H),3.71(d,J=12.36Hz,2H),3.93(br.s.,1H)。
工程C:化合物54C(630mg、2.26mmol)のEtOH(20mL)撹拌溶液に50%ヒドラジン水和物(0.7mL)を添加し、反応混合物を還流温度で4時間加熱した。反応の進行をTLCによって監視した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて化合物54Dを付与した。LC−MS:m/z312.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ1.35−1.58(m,13H),2.25(br.s.,2H),3.05(br.s.,2H),3.76(d,J=11.55Hz,2H),4.79(br.s.,6H).
工程D:54D(100mg、0.32mmol)の50%次亜リン酸水(10ml)溶液に撹拌しながら水(5.0mL)を0℃で添加した。NaNO2(500mg、7.2mmol)の水(2.0mL)溶液を滴加した。次いで、反応混合物を0℃で30分間連続して撹拌し、最後に室温まで加温させ、次いで3時間撹拌し、このとき、LC−MSが出発物質から生成物への完全な変換を示した。飽和NaOH水溶液による中和後、反応混合物をEA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)および塩水(40mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物54Eを得た。LC−MS:m/z182.2(M+H)+.
工程E:対応する4−(アリール−4−スルホンアミド)安息香酸(0.45mmol)のDCM(5mL)溶液にHBTU(180mg、0.54mmol)、DIPEA(174mg、1.35mmol)および化合物5(0.45mmol)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の化合物を付与した。
化合物499:N−(4−(4−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
工程B:化合物tert−ブチル3−アセチル−2−メチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(570mg、1.93mmol)のEtOH(20mL)撹拌溶液に50%ヒドラジン水和物(1.0mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、55Cを付与した。LC−MS:m/z310.4(M+H)+
55Dの調製と同様の手順を使用した。LC−MS:m/z311.4(M+H)+
工程C:55Cまたは55D(200mg、0.65mmol)を塩化水素のジオキサン(4M、3.0mL)溶液に添加し、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた懸濁液を濾過し、所望の化合物を得た。LC−MS:m/z210.4(M+H)+
工程D:一般手順54、工程Eと同様の手順を用いた。
化合物512:N−(4−(4−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
工程B:アルコール56B(3.00g、19.0mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)磁気撹拌溶液を四臭化炭素(7.55g、22.8mmol)で処理し、得られた混合物を0℃に冷却した。次いでトリフェニルホスフィン(5.97g、22.8mmol)を添加し、窒素雰囲気下に0℃で5時間、撹拌を継続した。この後、H2O(50mL)、続いてCH2Cl2(80mL)を反応混合物に添加し、有機相を分離し、水相をCH2Cl2(80mL)で抽出した。次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標準方法によって精製して56Cを付与した。LC−MS:m/z221.1(M+H)+
工程C:Li(70mg、1.1mmol)のTHF(10mL)溶液に1−ベンジルピペリジン−4−オン(103mg、0.55mmol)をN2下に−78℃で滴加した。1時間後、THF(1mL)中の8−ブロモ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(120mg、0.55mmol)をN2下に−78℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで加温させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を−30℃に冷却し、飽和NH4Clによってクエンチした。得られた混合物をEtOAc(50mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製して56Dを付与した。LC−MS:m/z332.2(M+H)+
工程D:56D(300g、1.1mmol)を水(5mL)に溶解し、濃塩酸(5mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(10mL、2回)で抽出し、水相を氷で冷却しながら2N NaOHで中和した。混合物をDCM(10mL、2回)で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮して56E(213mg)を付与した。LC−MS:m/z288.2(M+H)+
工程E:化合物56E(213mg、0.74mmol)のエタノール(10mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(80mg、2.1mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水を残渣に添加し、酢酸エチル(10mL、2回)による抽出を実施した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して56Fを与えた。LC−MS:m/z290.2(M+H)+
工程F:化合物56H(182mg、0.63mmol)およびPd/C(10%、20mg)のMeOH(20mL)懸濁液を3バールの水素圧で室温にて2時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させ56Gを付与した。LC−MS:m/z200.2(M+H)+
工程G:対応する4−(アリール−4−スルホンアミド)安息香酸(1当量)のDCM(5mL)溶液にHBTU(1.2当量)、DIPEA(3当量)および化合物7(1.0当量)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の化合物を付与した。
化合物502:N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
工程B:エチル4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−5−スルホンアミド)ベンゾエート(500mg、1.34mol)の10mLのPOCl3(10mL)溶液を3時間加熱還流し、得られた混合物を水(40mL)に注意深く添加し、水層をEtOAc(50mL、2回)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて付与した。粗生成物を標準方法によって精製して57Dを付与した。LC−MS:m/z392(M+H)+
工程C:工程Bと同様の手順を用いた。
工程D:エチル4−(3−クロロキノキサリン−5−スルホンアミド)ベンゾエート(360mg、0.92mmol)およびCuI(174mg、0.92mmol)の10mLのDMSO溶液にアンモニア水を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を110℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、水層をEtOAc(5×50mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で洗浄し、濃縮して粗57Eを付与し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR(クロロホルム−d)d:8.33(br.s.,1H),7.77−7.84(m,1H),7.70−7.77(m,1H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.07−7.11(m,1H),6.25(br.s.,1H),4.35(br.s.,1H),3.44(br.s.,1H),3.36(br.s.,1H),3.22(br.s.,1H),3.13(s,3H),1.83(dd,J=12.9,6.4Hz,2H),1.65(br.s.,2H),1.49(br.s.,1H),1.41(d,J=5.9Hz,2H),0.98(d,J=6.7Hz,6H).LC−MS:m/z373(M+H)+
工程E:工程Dと同様の手順を用いた。
工程F:対応する化合物57E(300mg、0.8mmol)のEtOH/H2O(10mL/3mL)溶液にLiOH.H2O(160mg、4.0mmol)を添加し、得られた懸濁液を70℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を2N HCl水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して所望の粗生成物57Fを得、これをさらに精製することなく後の反応で用いた。LC−MS:m/z345.1(M+H)+
工程G:工程Fと同様の手順を用いた。
工程H:対応する4−(アリール−4−スルホンアミド)安息香酸(1当量)のDCM(5mL)溶液にHBTU(1.2当量)、DIPEA(3当量)および化合物57F(1.0当量)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して465を付与した。
工程I:工程Hと同様の手順を用いた。
化合物465:3−アミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
工程B:2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)酢酸(1g、3.86mol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(412mg、4.25mmol)、HBTU(1.6g、4.25mmol)、およびDIPEA(1.5g、11.58mmol)のDCM(20mL)中の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水(3×20mL)、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させ、標準方法によって精製して58Cを得た。LC−MS:m/z303(M+H)+
工程C:0.5M臭化エチニルマグネシウムのTHF溶液(10mL、5mmol)にtert−ブチル4−ヒドロキシ−4−(2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.65mmol)を添加し、次いで混合物を1時間で50℃に加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で処理し、次いで、1時間で50℃に加熱した。この後、反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標準方法によって精製して58Dを付与した。LC−MS:m/z329(M+H)+
工程D:(E)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−(4−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.762mmol)のEtOH(10mL)溶液にヒドラジン水和物(50%、0.5mL)を添加し、次いで混合物を1時間、還流撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、水(3×20mL)で洗浄し、有機層を収集して塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して58Eを与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:m/z282.1(M+H)+
工程E:tert−ブチル4−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.43mmol)のDCM(10mL)溶液にジオキサン(5滴)中の4M HClを添加し、次いで混合物を室温で10分間撹拌した。次いで溶媒を除去し、58Fをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:m/z182.1(M+H)+
工程F:対応する4−(アリール−4−スルホンアミド)安息香酸(1当量)のDCM(5mL)溶液にHBTU(1.2当量)、DIPEA(3当量)および化合物58F(1.0当量)を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮し、標準方法によって精製して500を得た。
工程B:エチル4−(5−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−8−スルホンアミド)ベンゾエート61B(800mg、2.1mmol)およびNaOH(260mg、6.3mmol)のメタノール(30mL)中の混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、HCl水(1N)によってpH=7に調整した。固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥して61Cを付与した。LC−MS:m/z346.1(M+H)+
工程C:10mLのオキシ塩化リンに、撹拌しながら4−(5−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−8−スルホンアミド)安息香酸(61C、450mg、1.3mol)を添加した。混合物を12時間還流した。冷却後、混合物を濃縮し、氷水に注いだ。固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥して61Dを付与した。LC−MS:m/z364.0(M+H)+
工程D:4−(5−クロロ−1,6−ナフチリジン−8−スルホンアミド)安息香酸61D(400mg)およびヒドラジン水和物(50mg、1.0mmol)のTHF(15mL)中の混合物を65℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、氷水に注いだ。固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥して61Eを付与し、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:m/z360.1(M+H)+
工程E:4−(1,6−ナフチリジン−8−スルホンアミド)安息香酸(61F)
工程F:化合物513:N−(4−(4−ヒドロキシ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−8−スルホンアミド
工程B:ベンジル4−ヒドロキシ−4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1−カルボキシレート62B(2.9g、10mmol)の50mLのDCM溶液にピリジン(2.4g、30mmol)およびクロロカルボノクロリジン酸メチル(1.9g、15mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。DCMの除去後、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を2N HCl、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、標準方法によって精製して62Cを与えた。LC−MS:m/z382.1(M+H)+.
工程C:ベンジル4−((クロロメトキシ)カルボニルオキシ)−4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1−カルボキシレート62C(382mg、1.0mmol)およびジ−tert−ブチルリン酸カリウム(496mg、2mmol)のDMF(15mL)中の混合物を45℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣水とEtOAcとの間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、次いで標準方法によって精製して62Dを与えた。LC−MS:m/z556.3(M+H)+.
工程D:ベンジル4−(((((ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ)メトキシ)カルボニル)オキシ)−4−(2−メチルアリル)ピペリジン−1−カルボキシレート62D(1.2g、2.2mmol)および炭素担持Pdのエタノール(20mL)中の混合物を水素雰囲気下に室温で3時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、溶媒を濃縮して62Eを与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:m/z424.5(M+H)+.
工程E:(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)メチル4−イソブチル−1−(4−(キノキサリン−5−スルホンアミド)ベンゾイル)ピペリジン−4−イルカーボネート(62F)
工程F:化合物527:4−イソブチル−1−(4−(キノキサリン−5−スルホンアミド)ベンゾイル)ピペリジン−4−イルホスホノオキシメチルカーボネート
工程B:tert−ブチル4−(ヒドロキシ(3−メチルイソチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(63B、60mg、0.192mmol)のDCM(5mL)溶液にDIPEA(28mg、0.212mmol)、続いてMsCl(24.3mg、0.212mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温させ、さらに1時間撹拌した。混合物をDCM(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して63Cを付与した。LC−MS:m/z331.1(M+H)+.
工程C:tert−ブチル4−(クロロ(3−メチルイソチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(63C、78mg、0.236mmol)のDCM(0.5mL)溶液にDBU(3mL)を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して63Dを付与した。1H NMR(クロロホルム−d)δ6.82(s,1H),6.44(s,1H),3.51(dd,J=11.2,5.3Hz,4H),2.54(t,J=5.7Hz,2H),2.45(d,J=12.6Hz,3H),2.38(t,J=5.7Hz,2H),1.49(s,9H).LC−MS:m/z295.1(M+H)+.
工程D:tert−ブチル4−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート(63D、147mg、0.5mmol)のアセトン(12mL)およびH2O(2mL)の溶液に、H2O(0.6mL)中のH2SO4(123mg、1.25mmol)、続いてNBS(134mg、0.75mmol)を0〜5℃で滴加した。反応混合物を0〜5℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して63Eを付与した。LC−MS:m/z391.1(M+H)+.
工程E:tert−ブチル4−(ブロモ(3−メチルイソチアゾール−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(63E、58mg、0.15mmol)およびAIBN(4.9mg、0.03mmol)のトルエン(5mL)溶液にトリブチルスズヒドリド(65.1mg、0.223mmol)をN2下に室温で添加した。反応混合物を90℃で8時間撹拌し、このとき、TLCは、反応が終了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して63Fを付与した。1H NMR(クロロホルム−d)δ6.82(s,1H),3.84(s,2H),3.16(s,2H),3.06(s,2H),2.48(s,3H),1.77(s,2H),1.58(s,2H),1.47(s,9H)LC−MS:m/z313.2(M+H)+.
工程F:tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(63F、55mg)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を添加し、反応混合物を約2時間室温で撹拌し、このとき、LCMSは、出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物63Gを付与し、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。LC−MS:m/z213.2(M+H)+.
工程G:化合物511:N−(4−(4−ヒドロキシ−4−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
1H NMR(クロロホルム−d)δ9.08(s,2H),8.45(dd,J=7.3,1.3Hz,1H),8.36(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.82(s,1H),4.40(s,1H),3.38(m,3H),3.07(s,2H),2.50(s,3H),1.53(s,4H).LC−MS:m/z524.52(M+H)+
化合物473:N−(4−(4−(3,3−ジフルオロブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
化合物478:N−(4−(4−(3,3−ジフルオロブチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3−フルオロフェニル)キノキサリン−5−スルホンアミド
化合物452:(E)−2−アミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−エニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
化合物445:2−アミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
化合物515:N−(4−(4−ヒドロキシ−4−(イソチアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−4−スルホンアミド
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩
式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており;
Xは、−NH−S(O) 2 −、−S(O) 2 −NH−、−NH−S(O) 2 −CH 2 −、−CH 2 −S(O)−NH−、−NH−S(O)−CH 2 −、−NH−S(O)−、−S(O)−NH−、または−CH 2 −S(O) 2 −NH−から選択され;
YはC(H)またはNであり;ただし、2を超えないY基がNであることを条件とし;
R 1a は、ヒドロキシル、−CH 2 OH、−CHO、−CO 2 H、−N(R 10a ) 2 、−CO 2 −C 1〜6 アルキル、−OP(=O)(OH) 2 、または−OCO 2 −CH 2 −OP(=O)(OH) 2 であり;
R 1b は、1〜4個のR 5 基によって場合により置換されているC 1〜8 アルキル;1〜4個のR 5 基によって場合により置換されているC 1〜8 アルケニル;シクロアルキル;複素環;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルケニル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロシクリルアルケニル;アラルキル;アラルケニル;ヘテロアラルキル;ヘテロアラルケニル;または−OHであり、ただし、R 1a がOHであるとき、R 1b がOHでないことを条件とし;ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており;
各R 2 は、ハロ、アルキル、CN、OH、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシは、1〜4個のR 5 基によって場合により置換されており;あるいは
2個の隣接するR 2 基が、これらが結合する環原子と一緒になって、5もしくは6員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し;
各R 4 は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され;
各R 5 は、ハロ、OH、C 1〜6 アルコキシ、CN、NH 2 、−SO 2 −C 1〜6 アルキル、−NH(C 1〜6 アルキル)、および−N(C 1〜6 アルキル) 2 から独立して選択され;
各R 10a は、水素またはC 1〜6 アルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1または2である;ただし、式(I)の化合物が以下でないことを条件とする:
(1)4−[[4−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(2)4−[[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−[[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(4)4−[[4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル]−N−2−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド;
(5)4−フェニル−1−[4−[(フェニルアミノ)スルホニル]ベンゾイル]−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;
(6)1−[4−[[(2−メチルフェニル)アミノ]スルホニル]ベンゾイル]−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル;または
(7)N−(4−フルオロフェニル)−4−[[4−ヒドロキシ−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド)。
(項目2)
前記化合物が、式(Ia)の化合物:
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(Ib)の化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩
(式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに融合しており;
R 1b は、1〜4個のR 5 基によって場合により置換されているC 1〜8 アルキル;1〜4個のR 5 基によって場合により置換されているC 1〜8 アルケニル;シクロアルキル;複素環;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルケニル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロシクリルアルケニル;アラルキル;アラルケニル;ヘテロアラルキル;ヘテロアラルケニル;または−OHであり、ただし、R 1a がOHであるとき、R 1b がOHでないことを条件とし;ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており;
各R 2 は、ハロ、アルキル、CN、OH、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシは、1〜4個のR 5 基によって場合により置換されており;あるいは
2個の隣接するR 2 基が、これらが結合する環原子と一緒になって、5もしくは6員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し;
各R 4 は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され;
各R 5 は、ハロ、OH、C 1〜6 アルコキシ、CN、NH 2 、−SO 2 −C 1〜6 アルキル、−NH(C 1〜6 アルキル)、および−N(C 1〜6 アルキル) 2 から独立して選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1または2である)。
(項目4)
Aが:
である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が、式(II)の化合物:
である、項目3に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、式(III)の化合物:
である、項目3に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物が、式(IV)の化合物:
である、項目3に記載の化合物。
(項目8)
R 1b が、1〜4個のR 5 基によって場合により置換されているC 1〜8 アルキル;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;またはヘテロアラルキルであり;ここで、各アリール;ヘテロアリール;アラルキル;またはヘテロアラルキルは;場合により置換されている、項目3に記載の化合物。
(項目9)
各アリール;ヘテロアリール;アラルキル;またはヘテロアラルキルが、ハロ、C 1〜6 アルキル、−OH、C 1〜6 アルコキシ、−CN、−NH 2 、−SO 2 −C 1〜6 アルキル、−NH(C 1〜6 アルキル)、−N(C 1〜6 アルキル) 2 、アリール、ハロアルキル、またはハロアルコキシによって場合により置換されている、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 1b が、1〜4個のR 5 基によって場合により置換されているC 1〜8 アルキルである、項目3に記載の化合物。
(項目11)
R 5 が、フルオロ、−OH、または−SO 2 −CH 3 である、項目3に記載の化合物。
(項目12)
R 1b が、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、−CN、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−OCF 3 、−SO 2 −CH 3 、または−OCH 3 によって場合により置換されているフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目13)
前記式(I)の化合物が、表1の化合物100〜529から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
(項目15)
それを必要とする対象においてPKM2活性を調節する方法であって、前記対象に項目14に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目16)
それを必要とする対象においてPKM2活性に関連する癌を処置する方法であって、前記対象に項目14に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目17)
PKM2活性を調節するための医薬の製造における、項目14に記載の医薬組成物の使用。
(項目18)
PKM2活性に関連する癌を処置するための医薬の製造における、項目14に記載の医薬組成物の使用。
(項目19)
それを必要とする、赤血球(RBC)の寿命を増加させるための方法であって、血液を、有効量の(1)項目1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩;または(2)項目14に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目20)
前記化合物を、体外で全血またはパック細胞に直接添加する、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する、項目19に記載の方法。
(項目22)
それを必要とする、血中の2,3−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法であって、血液を、有効量の(1)項目1に記載の化合物;または(2)項目14に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目23)
遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の有効量の(1)項目1に記載の化合物;または(2)項目14に記載の薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目24)
鎌状細胞貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の有効量の(1)項目1に記載の化合物;または(2)項目14に記載の薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、前記方法。
Claims (41)
- 式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
(式中:
R1bは、1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルキル;1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルケニル;シクロアルキル;複素環;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルケニル;ヘテロシクリルアルキル;ヘテロシクリルアルケニル;アラルキル;アラルケニル;ヘテロアラルキル;およびヘテロアラルケニルから選択され;ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており;
各R2は、ハロ、アルキル、CN、OH、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシは、1〜4個のR5基によって場合により置換されており;あるいは
2個の隣接するR2基が、これらが結合する環原子と一緒になって、5もしくは6員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し;
各R4は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され;
各R5は、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、CN、NH2、−SO2−C1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択され;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1または2である)。 - R1bが、1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルキル;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;またはヘテロアラルキルであり;ここで、各アリール;ヘテロアリール;アラルキル;またはヘテロアラルキルは;場合により置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各アリール;ヘテロアリール;アラルキル;またはヘテロアラルキルが、ハロ、C1〜6アルキル、−OH、C1〜6アルコキシ、−CN、−NH2、−SO2−C1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、アリール、ハロアルキル、またはハロアルコキシによって場合により置換されている、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1bが、1〜4個のR5基によって場合により置換されているC1〜8アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5が、フルオロ、−OH、または−SO2−CH3である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1bが、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、−CN、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−OCF3、−SO2−CH3、または−OCH3によって場合により置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1bが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、n−ブチル、t−ペンチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−メトキシエチル、3,3−ジフルオロプロピル、エトキシメチル、N,N−ジメチルメチル、ピロロメチルおよび2−ヒドロキシプロピルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1bが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、n−ブチルおよびt−ペンチルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 赤血球(RBC)の寿命を増加させるための組成物であって、有効量の(1)請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩;または(2)請求項28に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 前記化合物が、体外で全血またはパック細胞に直接添加されることを特徴とする、請求項29に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、請求項29に記載の組成物。
- 血中の2,3−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための組成物であって、有効量の(1)請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩;または(2)請求項28に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 溶血性貧血を処置するための組成物であって、治療有効量の(1)請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩;または(2)請求項28に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 前記溶血性貧血が、遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血である、請求項33に記載の組成物。
- 前記溶血性貧血が、先天性貧血である、請求項33に記載の組成物。
- 前記溶血性貧血が、遺伝性球状赤血球症である、請求項33に記載の組成物。
- 鎌状細胞貧血を処置するための組成物であって、治療有効量の(1)請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩;または(2)請求項28に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 地中海貧血;遺伝性球状赤血球症;遺伝性楕円赤血球症;無βリポタンパク血症もしくはバッセン‐コーンツバイク症候群;発作性夜間ヘモグロビン尿症;後天性溶血性貧血;または慢性疾患の貧血を処置するための組成物であって、治療有効量の(1)請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩;または(2)請求項28に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 前記地中海貧血が、β−地中海貧血である、請求項38に記載の組成物。
- 前記先天性貧血が、酵素病である、請求項35に記載の組成物。
- ピルビン酸キナーゼ欠損症(PKD)を処置するための組成物であって、治療有効量の(1)請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩;または(2)請求項28に記載の医薬組成物を含む、組成物。
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