KR20150131308A - 치료 화합물 및 조성물 - Google Patents

치료 화합물 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150131308A
KR20150131308A KR1020157029625A KR20157029625A KR20150131308A KR 20150131308 A KR20150131308 A KR 20150131308A KR 1020157029625 A KR1020157029625 A KR 1020157029625A KR 20157029625 A KR20157029625 A KR 20157029625A KR 20150131308 A KR20150131308 A KR 20150131308A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
optionally substituted
carbonyl
nmr
Prior art date
Application number
KR1020157029625A
Other languages
English (en)
Inventor
지오바니 시안체타
자네타 포포비치-뮬러
로버트 자흘러
쉘던 카오
소뢰 왕
쯔슝 예
Original Assignee
아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. filed Critical 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
Priority claimed from PCT/CN2014/000260 external-priority patent/WO2014139325A1/en
Publication of KR20150131308A publication Critical patent/KR20150131308A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 및 피루브산 키나제를 조절하는 해당 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 본 명세서에 기재된다. 또한 질환의 치료에서 피루브산 키나제를 조절하는 상기 화합물을 이용하는 방법이 본 명세서에 기재된다:
[화학식 I]

Description

치료 화합물 및 조성물{THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS}
본 출원은 2013년 3월 15일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/CN2013/072688호로부터의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
피루브산 키나제 결핍증(pyruvate kinase deficiency: PKD)은 PKLR 유전자의 상염색체 열성 돌연변이에 기인하는 인간에서의 적혈구의 가장 흔한 효소 결함 중 하나 이다(Zanella, A., et al., Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25). 이는 또한 중심 해당 경로(glycolytic pathway)에서 가장 빈번하고, 헥소스 일인산염 회로의 글루코스-6 인산 탈수소효소(G6PD) 결핍에 대해 단지 두 번째인 효소 돌연변이이다(Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62).
인간 적혈구는 성숙되었을 때 무핵이라는 점에서 독특하다. 미성숙 적혈구는 핵이 있지만, 순환 망상적혈구가 되기 전에 초기 적혈구 생성 동안, 그들은 산소-운반 헤모글로빈을 위한 방을 만들기 위해 핵뿐만 아니라 다른 세포기관, 예컨대 미토콘드리아, 소포체 및 골지체를 밀어낸다. 미토콘드리아가 없는 결과로서, 성숙 적혈구 세포는, 다른 정상 분화 세포가 산소를 이용하는 것처럼 그들이 수송하는 임의의 산소를 이용하지 않아서 아데노신 삼인산염(adenosine triphosphate ATP)을 경제적으로 합성한다. 대신에, 적혈구 세포가 혈관을 통해 돌아다님에 따라 세포막 완전성 및 유연성을 유지하기 위해, 적혈구 세포는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD+)를 순환시키는데 그리고 ATP 분해효소-의존적 K+/Na+ 및 Ca2 + 펌프를 구동하기 위해 흔히 사용되는 필수 에너지 공급원인 ATP를 생성하는데 혐기성 해당과정에 전적으로 의존한다. PKD 장애에서, 2가지 주요한 독특한 대사 이상은 ATP 고갈 및 동시에 상부의 해당 중간체 축적과 일치되는 2,3-다이포스포글라이세레이트의 증가이다. 게다가, 감소된 ATP 및 피루브산염 수준의 결과 중 하나는 젖산 수준을 저하시켜, 해당과정에서 추가 사용을 위해 젖산 탈수소효소를 통해 NAD+를 재생하는 것에 대한 불능을 야기하는 것이다. ATP의 결여는 적혈구 세포막을 가로지르는 양이온 구배를 방해하여, 칼륨 및 수분의 손실을 야기하는데, 이는 세포 탈수, 수축 및 원거치상(crenation)의 원인이 되며, 적혈구 세포(red blood cell: RBC)의 조기 파괴 및 수명 감소를 야기한다. 이러한 결함 RBC는 비장에서 파괴되며, 비장 내 과량의 용혈 속도는 용혈성 빈혈의 징후를 야기한다. PKD가 순환 RBC의 효과적으로 단축된 전체 반감기에 대해 비장 내에서 새로 성숙된 RBC를 격리시키는 정확한 메커니즘은 아직 분명하지 않지만, 최근의 연구는 대사 조절장애가 세포 생존뿐만 아니라 비효과적 적혈구 생성을 초래하는 성숙 과정에 영향을 미친다는 것을 시시한다(Aizawa, S. et al., Exp Hematol 2005, 33 (11), 1292-8).
피루브산 키나제는 포스포엔올피루브산염(PEP)으로부터 ADP로의 포스포릴기의 이동을 촉매하여, 한 분자의 피루브산염과 한 분자의 ATP를 수득한다. 효소는 Mg2+ 및 K+ 양이온이 촉매작용을 구동할 절대적인 필요를 가진다. PK는 해당과정에서 마지막의 결정적 단계로서 작용하는데, 이는 생리적 조건 하에서 본질적으로 비가역적인 반응이기 때문이다. 피루브산염에 대한 글루코스의 대사로부터 2개의 ATP 분자 중 하나를 합성하는 그의 역할에 추가적으로, 피루브산 키나제는 또한 중요한 세포 대사 조절제이다. 이는 특히 건강한 세포 대사를 유지함에 있어서 펜토스-인산염 경로와 같은 생합성 과정에 공급하기 위한 중요한 대사 중간체를 제공하기 위하여 하부-해당과정에서의 탄소 유입을 제어한다. 이들 중요한 기능 때문에, 피루브산 키나제는 유전자 발현과 효소의 다른자리 입체성 수준 둘 다에서 엄격히 제어된다. 포유류에서, 완전히 활성화된 피루브산 키나제는 사량체 효소로서 존재한다. 4종의 상이한 아이소자임(M1, M2, L 및 R)은 2가지 별개의 유전자로부터 발현된다. 적혈구-특이적 아이소자임 PKR은 염색체 1q21 상에 위치된 PKLR 유전자("L 유전자")로부터 발현된다. 이 동일한 유전자는 또한 간 내에서 우세하게 발현되는 PKL 아이소자임을 암호화한다. PKLR은 12종의 엑손으로 이루어지는데, 엑손 1은 적혈구-특이적인 반면, 엑손 2는 간-특이적이다. 2종의 다른 포유류 아이소자임 PKM1 및 PKM2는 hnRNP 단백질에 의해 제어되는 대안의 스플라이싱 사건에 의해 PKM 유전자("M 유전자")로부터 생성된다. PKM2 아이소자임은 태아 조직에서 및 성인 증식 세포, 예컨대 암세포에서 발현된다. PKR과 PKM2는 둘 다 사실 전적혈구모세포에서 발현된다. 그러나, 적혈구 분화 및 성숙 시, PKM2는 발현에서 점진적으로 감소되고, 성숙 적혈구에서 PKR에 의해 점차적으로 대체된다.
임상적으로, 유전성 PKR 결핍증 장애는 비-구상적혈구 용혈성 빈혈로서 나타난다. 이 장애의 임상적 중증도는 완전 보상 용혈(fully-compensated hemolysis)에서 관찰 가능하지 않은 증상으로부터 초기 발생에서 또는 생리적 스트레스 또는 심한 감염 동안 만성 수혈 및/또는 비장절제술을 필요로 하는 잠재적으로 치명적인 중증의 빈혈까지의 범위에 있다. 증진된 산소-전달 능력에 기인하여 역설적으로 무증상인 대부분의 병에 걸린 개체는 임의의 치료를 필요로 하지 않는다. 그러나, 백만명 당 51명의 추정 유병률을 지니는 극도로 드문 집단-방식이긴 하지만, 일부 가장 중증의 경우에 대해(Beutler, E. Blood 2000, 95 (11), 3585-8), 고식적 관리 이외에 이들 환자에 대해 이용가능한 질환-변형 치료는 없다(Tavazzi, D. et al., Pediatr Ann 2008, 37 (5), 303-10). 이들 유전성 비-구상적혈구 용혈성 빈혈(haemolytic anemia: HNSHA) 환자는 분명한 충족되지 않은 의학적 필요를 제공한다.
PKR에서 이종성 유전자 돌연변이는 그의 촉매적 활성의 조절장애를 야기한다. PKR의 초기 클로닝 및 단일 점 돌연변이 Thr384>Met의 보고는 HNSHA 환자와 관련되기 때문에(Kanno, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1991, 88 (18), 8218-21), 현재 거의 200종의 상이한 보고된 돌연변이가 전세계적으로 보고된 이 질환과 관련된다(Zanella, A. et al., Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25; Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62; Fermo, E. et al., Br J Haematol 2005, 129 (6), 839-46; Pissard, S. et al., Br J Haematol 2006, 133 (6), 683-9). 이들 돌연변이는 결실 및 전사 또는 번역 이상을 포함하는 광범위 유전자 병변을 나타내지만, 단연코 가장 흔한 유형은, PKR의 최적의 촉매 기능에 대해 구조적으로 중요한 도메인 내에서 어떻게 해서든 보존적 잔기에 영향을 미치는 암호 영역 내의 미스센스 돌연변이이다. 돌연변이 출현율의 패턴은 구체적 민족 배경에 대해 고르지 않게 분포되는 것으로 보인다. 예를 들어, 북미 및 유럽 환자에 대해 보고된 가장 빈번한 코돈 치환은 Arg486>Trp 및 Arg510>Gln인 것으로 나타난 반면, 돌연변이 Arg479>His, Arg490>Trp 및 Asp331>Gly은 아시아 환자에서 가장 빈번하게 발견되었다(Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62).
암세포는 지질 및 뉴클레오타이드의 생합성에 대해 세포 에너지 및 생화학 중간체를 생성하는 해당과정에 주로 의존하는 반면, 성체 조직에서 대부분의 "정상" 세포는 호기성 호흡을 이용한다. 바르부르크 효과(Warburg Effect)로 지칭되는, 암세포와 정상 세포간의 세포 대사에서의 이런 근본적인 차이는 진단적 목적을 위해 이용되었지만, 아직 치료적 이점을 위해 이용된 적이 없었다.
피루브산 키나제(PK)는 해당과정 동안 포스포엔올피루브산염을 피루브산염으로 전환시키는 대사 효소이다. 4종의 PK 아이소폼이 포유류에 존재한다: L 및 R 아이소폼은 간 및 적혈구 세포에서 발현되며, M1 아이소폼은 대부분의 성체 조직에서 발현되고, M2 아이소폼은 배아 발생 동안 발현된 M1의 스플라이스 변이체이다. 모든 종양 세포는 배아 M2 아이소폼을 배타적으로 발현시킨다. PK의 M1과 M2 사이의 잘 알려진 차이점은 M2가 상류 글라이콜 중간체인 프럭토스-1,6-비스포스페이트(FBP)에 의한 다른자리 입체성 활성화에 의존하는 저활성 효소인 반면, M1은 구조적으로 활성인 효소라는 점이다.
모든 종양 세포는 피루브산 키나제의 배아 M2 아이소폼을 배타적으로 발현시키는데, 이는 암 요법에 대한 잠재적 표적으로서 PKM2를 제안한다. PKM2는 또한 지방 조직 및 활성화된 T-세포에서 발현된다. PKM2에 대한 포스포타이로신 펩타이드 결합은 PKM2로부터 FBP의 해리 및 활성의 사량체 형태로부터 불활성 형태로 PKM2의 구조적 변화를 야기한다. PKM2에 결합하고 활성 형태로 효소를 잠그는(lock) 화합물은 해당과정으로부터 생화학적 중간체를 뉴클레오타이드 및 지질의 생합성으로 전환시키는데 필요한 PKM2의 다른자리 입체성 제어의 손실을 야기한다. 따라서, PKM2의 활성화는 암세포, 활성화된 면역 세포 및 지방 세포의 성장 및 증식을 저해할 수 있다. 따라서 PKM2의 활성화는 암, 비만, 당뇨병, 자가면역 병태 및 증식 의존적 질환, 예를 들어 전립선 비대증(BPH)의 치료에서 효과적일 수 있다.
피루브산 키나제를 활성화시키는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물, 예를 들어, PKR 및/또는 PKM2를 활성화시키는 화합물이 본 명세서에 기재된다.
또한 본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 피루브산 키나제 기능, 예를 들어, PKR 기능, 및/또는 PKM2 기능과 관련된 질환 및 병태(예를 들어, 암, 당뇨병, 비만, 자가면역 장애, 및 전립선 비대증(BPH)을 포함)를 치료하는 방법에서 이러한 조성물의 용도가 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중:
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴에 선택적으로 축합되고;
X는 -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH-, 또는 -CH2-S(O)2-NH-로부터 선택되며;
Y는 C(H) 또는 N이고; 단, 2개 이하의 Y기는 N이며;
R1a는 하이드록실, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2, -CO2-C1-6 알킬, -OP(=O)(OH)2 또는 -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2이고;
R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬; 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1 -8 알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬알케닐; 헤테로사이클릴알킬; 헤테로사이클릴알케닐; 아르알킬; 아르알케닐; 헤테로아르알킬; 헤테로아르알케닐; 또는 -OH(단, R1a가 OH일 때, R1b는 OH가 아님)이며; 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐은 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 할로, 알킬, CN, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R2기는 그들이 부착된 고리 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환식, 아릴, 복소환식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R4는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 할로, OH, C1-6 알콕시, CN, NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10a는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이며; 단, 화학식 I의 화합물은 하기가 아니다:
(1) 4-[[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(2) 4-[[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(3) 4-[[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(4) 4-[[4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(5) 4-페닐-1-[4-[(페닐아미노)설포닐]벤조일]-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터;
(6) 1-[4-[[(2-메틸페닐)아미노]설포닐]벤조일]-4-페닐-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터; 또는
(7) N-(4-플루오로페닐)-4-[[4-하이드록시-4-(메톡시메틸)-1-피페리딘일]카보닐]-벤젠설폰아마이드.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하는(예를 들어, 치료하는) 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요할 때 혈액을 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 염, 용매화물 또는 이의 수화물 및 담체를 포함하는 조성물; 또는 (3) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적혈구 세포(RBC)의 수명을 증가시키기 위한 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요할 때, 혈액을 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물 및 담체를 포함하는 조성물; 또는 (3) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 혈액 내 2,3-다이포스포글라이세레이트 수준을 조절하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 유전성 비-구상적혈구 용혈성 빈혈을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 겸상 적혈구 빈혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 용혈성 빈혈(예를 들어, 포스포글라이세레이트 키나제 결핍증에 의해 야기되는 만성 용혈성 빈혈, 문헌[Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206])을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 2,3-다이포스포글라이세레이트 수준과 관련된 질환 또는 병태(예를 들어, 간질환(Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) 및 파킨슨병(J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952)을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 탈라세미아(예를 들어, 베타-탈라세미아), 유전성 구상적혈구증, 유전성 타원적혈구증, 무베타 지질단백혈증(또는 바센-코르츠바이크 증후군), 발작성 야간 혈색소뇨증, 후천성 용혈성 빈혈(예를 들어, 선천성 빈혈 (예를 들어, 효소병)), 또는 만성 질환의 빈혈을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 2,3-다이포스포글라이세레이트 수준과 관련된 질환 또는 병태(예를 들어, 간질환(Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) 및 파킨슨병(J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952)을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 야생형에 비해 더 낮은 활성을 가지며, 따라서 본 발명의 방법에 대해 유용한 PKR 돌연변이체의 활성체이다. PKR에서의 이러한 돌연변이는 효소 활성(촉매 효율), 조절 특성(프럭토스 비스포스페이트(FBP)/ATP에 의한 조절) 및/또는 효소의 열안정성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 돌연변이의 예는 문헌[Valentini et al, JBC 2002]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 화합물에 의해 활성화된 돌연변이체의 일부 예는 G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, 및 R490W를 포함한다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 화합물은 FBP 비-반응성 PKR 돌연변이체를 활성화시키거나, 감소된 안정성을 지니는 돌연변이체에 대해 열안정성을 회복시키거나 또는 손상된 돌연변이체에 촉매적 효율을 회복시킴으로써 PKR 돌연변이체의 활성에 영향을 미친다. PKR 돌연변이체에 대한 본 화합물의 활성을 활성화시키는 것은 실시예 2 내지 5에 기재된 방법에 따라 시험될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 야생형 PKR의 활성체이다.
실시형태에서, 적혈구 세포의 수명을 증가시키기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물은 전혈 또는 패킹 세포에 대해 직접적으로 체외에서 첨가되거나 또는 대상체(예를 들어, 환자)에게 직접적으로(예를 들어, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입(에어로졸화된 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 화합물은 RBC의 수명을 증가시키고, 따라서, 혈액으로부터 2,3-DPG의 방출 속도에 영향을 미침으로써 저장된 혈액의 노화에 대응한다. 2,3-DPG 농도 수준의 감소는 산소-헤모글로빈 해리 곡선의 좌측 이동 및 다른자리 입체성 평형상태의 R 또는 산소화된 상태로의 이동을 유도하며, 따라서, 2,3-DPG 고갈에 기인하여 산소 친화도를 증가시키고, 이에 의해 더 많은 가용성 옥시-헤모글로빈을 안정화시킴으로써 겸상적혈구화의 기저를 이루는 세포내 중합의 치료적 저해를 생성한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 항겸상적혈구화제로서 유용하다. 다른 실시형태에서, 2,3-다이포스포글라이세레이트를 조절하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물은 전혈 또는 패킹 세포에 대해 직접적으로 체외에서 첨가되거나 또는 대상체(예를 들어, 환자)에게 직접적으로(예를 들어, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입(에어로졸화된 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 환자에서 PKM2 활성 및/또는 해당과정의 수준을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물을 투여함으로써, 환자에서 PKM2 활성 및/또는 해당과정의 수준을 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 그의 활성 형태로 PKM2를 유지하기 위해 또는 환자에서 글루코스 대사물질을 동화작용 과정보다는 이화작용으로 방향을 바꾸게 하는 수단으로서 세포를 증식시킴에 있어서 피루브산 키나제 활성을 활성화시키기 위해 사용된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 환자에서 세포 증식을 저해하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물을 투여함으로써, 환자에서 세포 증식을 저해하는 단계를 포함한다. 일 양태에서 이 방법은 형질전환된 세포, 더 구체적으로는 암세포의 성장을 저해할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 방법은 일반적으로 호기성 해당과정을 겪는 PKM2-의존적 세포의 성장을 저해한다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 환자에서 감소된 PKM2 활성 또는 감소된 해당과정과 관련된 질환 또는 장애로 고통받거나 또는 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물을 투여함으로써, 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적 조성물로 제공된다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 치료 전에 PKM2의 활성화가 유리한 환자를 동정 또는 선택하는 단계를 포함한다. 이러한 환자를 동정 또는 선택하는 단계는 환자의 세포 내 PKM2 활성의 수준에 기반할 수 있다. 일 양태에서, 선택된 환자는 원치않는 세포 성장 또는 증식, 예를 들어, 암, 비만, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 재협착증 및 자가면역질환으로 고통받고 있거나 또는 이들에 걸리기 쉽다. 다른 양태에서, 선택된 환자는 PKM2 기능과 관련된 암으로 고통받고 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 젖산 생성 또는 산화적 인산화를 증가시키기에 충분한 투약량 및 빈도로 투여된다.
다음의 설명에 제시되거나 또는 도면에 도시된 구성성분의 구성 및 배열의 상세한 설명은 제한하는 것을 의미하지 않는다. 실시형태는 다양한 방법으로 실행되거나 또는 수행될 수 있다. 또는, 본 명세서에서 사용되는 어법 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다. 본 명세서에서 "포함하는", "포함하는" 또는 "갖는", "함유하는", "수반하는"의 사용은 이후에 열거하는 항목 및 이의 동등물뿐만 아니라 추가적인 항목을 포함하는 것으로 의미된다.
정의
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드의 임의의 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1가 탄화수소쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C12 알킬은 해당 기가 그 안에 1 내지 12개의(1과 12를 포함) 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 특정 양태에서, 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1가 탄화수소쇄를 지칭한다. 다른 양태에서, 용어 "알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1가 탄화수소쇄를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 대체되고, 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알킬 모이어티를 포함하는 알킬(예를 들어, 퍼플루오로알킬)을 지칭한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로로 대체되는 알콕시를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가의 직선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 지칭한다. 알케닐기의 예는, 알릴, 프로페닐, 2-뷰테닐, 3-헥센일 및 3-옥테닐기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이중결합 탄소 중 하나는 선택적으로 알케닐 치환체의 부착지점일 수 있다. 특정 양태에서, 용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가의 직선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 지칭한다. 다른 양태에서, 용어 "알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가의 직선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "아릴"은 단환식, 2환식 또는 3환식 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 모이어티의 예는, 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴기에 의해 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아르알킬은 하나 이상의 수소 원자가 아릴기에 의해 대체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴 및 트라이틸기를 포함한다.
용어 "카보사이클릴"은 비-방향족, 단환식, 2환식 또는 3환식 탄화수소 고리계를 지칭한다. 카보사이클릴기는 완전한 포화 고리계(예를 들어, 사이클로알킬), 및 부분적 포화 고리계를 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클릴"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 포화 또는 불포화 환식, 2환식, 3환식 또는 다환식 비-방향족 탄화수소기를 지칭한다. 사이클로알킬 모이어티의 예는, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노르보닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 단환식이라면 1 내지 3개의 헤테로원자, 2환식이라면 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 3환식이라면 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는, 완전한 방향족 5 내지 8원 단환식, 8 내지 12원 2환식 또는 11 내지 14원 3환식 고리계를 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된다(예를 들어, 단환식, 2환식 또는 3환식이라면 각각, 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3, 1 내지 6 또는 1 내지 9개의 헤테로원자).
용어 "헤테로사이클릴"은 단환식이라면 1 내지 3개의 헤테로원자, 2환식이라면 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 3환식이라면 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 3 내지 10원 비-방향족 단환식, 8 내지 12원 비-방향족 2환식, 또는 11 내지 14원 비-방향족 3환식 고리계를 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된다(예를 들어, 단환식, 2환식 또는 3환식이라면 각각, 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3, 1 내지 6 또는 1 내지 9개의 헤테로원자). 헤테로원자는 선택적으로 헤테로사이클릴 치환체의 부착지점일 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피라닐, 피페리딘일, 몰폴리노, 피롤린일, 피리미딘일, 및 피롤리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
하나 이상의 헤테로원자 및 방향족과 비방향족 고리를 둘 다 함유하는 2환식 및 3환식 고리계는 본 정의에 따른 헤테로사이클릴기가 되는 것으로 고려된다. 이러한 2환식 또는 3환식 고리계는, 분자의 나머지에 결합된 고리가 방향족이 되는 것을 필요로 하는 경우, 아릴 또는 헤테로아릴이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴에 축합되는 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
모든 고리계(즉, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등) 또는 기의 고리계 부분(예를 들어, 아르알킬기의 아릴 부분)은 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자에서, 할로, -C=N, C1-C4 알킬, =O, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알킬, -OH, -O-(C1-6 알킬), -SO2-(C1-6 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Ro)(Ro), -N(Ro)(Ro), -O-(C1-4 알킬)-N(Ro)(Ro), -C(O)-N(Ro)(Ro), -(C1-4 알킬)-C(O)-N(Ro)Ro), -O-(헤테로아릴), -O-(헤테로사이클), -O-페닐, -헤테로아릴, -헤테로사이클 및 -페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서:
각각의 Ro는 수소 및-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
2개의 Ro는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2 및 O로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클을 형성하며,
임의의 알킬 치환체는 선택적으로 -OH, -O-(C14 알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-4 알킬) 또는 -N(C1-4 알킬)2 중 하나 이상으로 추가로 치환되고;
페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 치환체 상의 임의의 탄소 원자는 선택적으로 -(C1-C4 알킬), -(C1-4 플루오로알킬), -OH, -O-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 플루오로알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-4 알킬) 또는 -N(C1-4 알킬)2 중 하나 이상으로 추가로 치환된다.
모든 헤테로사이클릴 고리계(및 임의의 고리계 상의 임의의 헤테로사이클릴 치환체)는 선택적으로 하나 이상의 임의의 치환가능한 질소 원자 상에서 -C1-4　알킬 또는 플루오로-치환된 C1-4　알킬로 치환된다.
용어 "치환된"은 다른 기에 의한 수소의 대체를 지칭한다.
용어 "옥소"는 탄소에 부착될 때 카보닐을 형성하고, 질소에 부착될 때 N-옥사이드를 형성하며, 황에 부착될 때 설폭사이드 또는 설폰을 형성하는 산소 원자를 지칭한다.
PKM2 활성체와 관련하여 용어 "선택적"은 PKM1보다 PKM2의 적어도 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배 또는 10-배 초과의 활성화를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 피루브산 키나제 R의 "활성체"라는 용어는 야생형 피루브산 키나제 R(wtPKR)의 활성을 (측정가능하게) 증가시키거나 또는 PKR의 기본 활성 수준 초과인 수준으로 야생형 피루브산 키나제 R(wt PKR) 활성의 증가를 야기하는 작용제 또는 돌연변이체 피루브산 키나제 R(mPKR)의 활성을 증가시키거나 또는 PKR의 기본 활성 수준 초과인 수준으로, 예를 들어 야생형 PKR의 활성의 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%인 수준으로 돌연변이체 피루브산 키나제 R(mPKR) 활성의 증가를 야기하는 작용제를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 피루브산 키나제 M2의 "활성체"라는 용어는 PKM2의 활성을 (측정가능하게) 증가시키거나 또는 PKM2의 기본 활성 수준 초과인 수준으로 PKM2 활성의 증가를 야기하는 작용제를 의미한다.　예를 들어, 활성체는 천연 리간드(예를 들어, FBP)에 의해 야기되는 효과를 모방할 수 있다.　 본 명세서에 제공된 화합물에 의해 야기되는 활성체 효과는 천연 리간드에 의해 야기되는 활성화 효과와 동일하거나, 더 크거나 또는 더 적은 정도일 수 있지만, 동이한 유형의 효과가 야기될 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물은 상기 화합물에 실시될 때 피루브산 키나제의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 측정함으로써 그것이 활성체인지 여부를 결정하기 위하여 평가될 수 있다. PKM2의 활성은, 예를 들어 ATP 또는 NADH와 같은 기질의 농도를 모니터링함으로써 측정될 수 있다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트라이플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당업계의 보통의 기술 중 유기 화학에 의해 이용되는 약어의 더 포괄적인 목록은 문헌[Journal of Organic Chemistry]의 각각의 볼륨의 첫 번째 쟁점에서 나타내며; 이 목록은 전형적으로 약어의 표 제목인 표준 약어 목록에 제시된다. 약어는 상기 목록에 포함되며, 유기 화학의 당업자에 의해 이용되는 모든 약어는 본 명세서에 참고로 포함된다.
화합물
예를 들어, 야생형 PKR 및/또는 다양한 돌연변이체 PKR, 예컨대 본 명세서에 기재된 해당 돌연변이체를 활성화하는데 유용하고/하거나 PKM2를 선택적으로 활성화하는데 유용한, 발명의 내용에서 상기 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 본 명세서에서 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
식 중:
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴에 선택적으로 축합되고;
X는 -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH-, 또는 -CH2-S(O)2-NH-로부터 선택되며;
Y는 C(H) 또는 N이고; 단, 2개 이하의 Y기는 N이며;
R1a는 하이드록실, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2, -CO2-C1-6 알킬, -OP(=O)(OH)2 또는 -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2이고;
R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬; 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1 -8 알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬알케닐; 헤테로사이클릴알킬; 헤테로사이클릴알케닐; 아르알킬; 아르알케닐; 헤테로아르알킬; 헤테로아르알케닐; 또는 -OH(단, R1a가 OH일 때, R1b는 OH가 아님)이며; 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐은 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 할로, 알킬, CN, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R2기는 그들이 부착된 고리 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환식, 아릴, 복소환식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R4는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 할로, OH, C1-6 알콕시, CN, NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10a는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이며; 단, 화학식 I의 화합물은 하기가 아니다:
(1) 4-[[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(2) 4-[[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(3) 4-[[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(4) 4-[[4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(5) 4-페닐-1-[4-[(페닐아미노)설포닐]벤조일]-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터;
(6) 1-[4-[[(2-메틸페닐)아미노]설포닐]벤조일]-4-페닐-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터; 또는
(7) N-(4-플루오로페닐)-4-[[4-하이드록시-4-(메톡시메틸)-1-피페리딘일]카보닐]-벤젠설폰아마이드.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00003
식 중:
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴에 선택적으로 축합되고;
X는 -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH- 또는 -CH2-S(O)2-NH-로부터 선택되며;
Y는 C(H) 또는 N이고; 단, 2개 이하의 Y기는 N이며;
R1a는 하이드록실, -CH2OH, -CHO, -CO2H 또는 -CO2-C1-6 알킬이고;
R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬; 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1 -8 알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬알케닐; 헤테로사이클릴알킬; 헤테로사이클릴알케닐; 아르알킬; 아르알케닐; 헤테로아르알킬; 헤테로아르알케닐; 또는 -OH(단, R1a가 OH일 때, R1b는 OH가 아님)이며; 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐은 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 할로, 알킬, CN, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R2기는 그들이 부착된 고리 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환식, 아릴, 복소환식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R4는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 할로, OH, C1-6 알콕시, CN, NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이며; 단, 화학식 I의 화합물은 하기가 아니다:
(1) 4-[[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(2) 4-[[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(3) 4-[[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(4) 4-[[4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
(5) 4-페닐-1-[4-[(페닐아미노)설포닐]벤조일]-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터;
(6) 1-[4-[[(2-메틸페닐)아미노]설포닐]벤조일]-4-페닐-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터;
(7) 1-[4-[메틸[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]벤조일]-4-페닐-4-피페리딘카복실산;
(8) 1-[4-[(메틸페닐아미노)설포닐]벤조일]-4-페닐-4-피페리딘카복실산;
(9) 1-[4-[(사이클로프로필아미노)설포닐]벤조일]-4-페닐-4-피페리딘카복실산; 또는
(10) 4-페닐-1-[4-[[(2-티에닐메틸)아미노]설포닐]벤조일]-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되되, m은 1이다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, R4는 하이드록실이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물(여기서, m은 0이고(즉, 피페리딘일 고리 상에 R4 치환체가 없음) R1a는 하이드록실임), 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물(여기서 각각의 Y는 CH임) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
[화학식 Ia]
Figure pct00004
, 식 중, A, X, R1b, R2 및 n은 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, n은 0이다. 화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, n은 1이다. 더 구체적인 양태에서, R2는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, R2는 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, R2는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, R2는 C4 할로알콕시(예를 들어, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, R2는 사이아노이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, n은 2이다. 더 구체적인 양태에서, 2개의 R2 모이어티는 그들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 사이클릴(예를 들어, 비치환된 페닐, 비치환된 아이소티아졸릴)을 형성한다. 다른 더 구체적인 양태에서, 각각의 R2 모이어티는 할로(예를 들어, 플루오로)이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, A는 선택적으로 치환된 단환식 아릴이다. 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 2,3-다이클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메톡시페닐, 4-트라이플루오로메톡시페닐, 2,3-다이아미노-4-플루오로페닐)이다. 화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, A는 선택적으로 치환된 2환식 아릴이다. 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 나프틸(예를 들어, 비치환된 나프틸)이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, A는 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴이다. 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 피리딜(예를 들어, 선택적으로 치환된 3-피리딜 또는 선택적으로 치환된 2-피리딜)이다. 훨씬 더 구체적인 양태에서, A는 비치환된 3-피리딜이다. 훨씬 더 구체적인 양태에서, A는 비치환된 2-피리딜이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, A는 선택적으로 치환된 2환식 헤테로아릴이다. 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴놀린-8-일(예를 들어, 비치환된 퀴놀린-8-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 치환된 퀴놀린-8-일(예를 들어, 2-플루오로퀴놀린-8-일, 3-플루오로퀴놀린-8-일, 5-플루오로퀴놀린-8-일 또는 6-플루오로퀴놀린-8-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴놀린-3-일(예를 들어, 비치환된 퀴놀린-3-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴놀린-5-일(예를 들어, 비치환된 퀴놀린-5-일 또는 2-플루오로퀴놀린-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린-5-일(예를 들어, 비치환된 아이소퀴놀린-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴놀린-5-일(예를 들어, 비치환된 퀴놀린-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 치환된 퀴놀린-5-일(예를 들어, 2-플루오로퀴놀린-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[1,2,5]옥사다이아졸(예를 들어, 비치환된 벤조[1,2,5]옥사다이아졸)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴녹살린-5-일(예를 들어, 비치환된 퀴녹살린-5-일 또는 8-하이드록시퀴녹살린-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 치환된 퀴녹살린-5-일(예를 들어, 8-플루오로퀴녹살린-5-일 또는 8-하이드록시퀴녹살린-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 크로만일(예를 들어, 크로만-8-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신일(예를 들어, 비치환된 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸-4-일(예를 들어, 비치환된 벤조[d]티아졸-4-일, 6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일, 7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일, 2-메틸벤조[d]티아졸-4-일 또는 2-아미노-6-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조퓨란일(예를 들어, 벤조퓨란-7-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[1,2,5]티아다이아졸-5-일(예를 들어, 비치환된 벤조[1,2,5]티아다이아졸-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일(예를 들어, 비치환된 벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[c]티아졸릴(예를 들어, 비치환된 벤조[c]티아졸-4-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일(예를 들어, 비치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 1H-인돌-2(7aH)-온-5-일(예를 들어, 1-메틸-1H-인돌-2(7aH)-온-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 티에노[3,2-b]피리딘-3-일(예를 들어, 비치환된 티에노[3,2-b]피리딘-3-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[1,3]다이옥솔-5-일(예를 들어, 비치환된 벤조[1,3]다이옥솔-5-일 또는 2,2-다이플루오로벤조[1,3]다이옥솔-5-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸-7-일(예를 들어, 비치환된 벤조[d]티아졸-7-일 또는 6-메틸벤조[d]티아졸-7-일 또는 6-플루오로벤조[d]티아졸-7-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 신놀린-8-일(예를 들어, 비치환된 신놀린-8-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일(예를 들어, 비치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일(예를 들어, 비치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-7-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일(예를 들어, 비치환된 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일(예를 들어, 비치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일(예를 들어, 3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일)이다. 다른 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[c]아이소티아졸-7-일(예를 들어, 비치환된 벤조[c]아이소티아졸-7-일)이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 양태에서, A는,
Figure pct00005
이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00006
식 중,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴에 축합되며;
R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬; 1 내지 4개의 R5 기 선택적으로 치환된 C1-8 알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬알케닐; 헤테로사이클릴알킬; 헤테로사이클릴알케닐; 아르알킬; 아르알케닐; 헤테로아르알킬; 헤테로아르알케닐; 또는 -OH(단, R1a가 OH일 때, R1b는 OH가 아님)이되; 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐은 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 할로, 알킬, CN, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환되고; 또는
2개의 인접한 R2기는 그들이 부착된 고리 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환식, 아릴, 복소환식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
각각의 R4는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 할로, OH, C1-6 알콕시, CN, NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 양태에서 A는:
Figure pct00007
이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, X는 -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2- 또는 -CH2-S(O)2-NH-이다. 화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, X는 -NH-S(O)2-이다. 화학식 I 또는 Ib의 훨씬 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴놀린-8-일이고, X는 -NH-S(O)2-이며, 화합물은 하기 화학식 II에 제시된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
[화학식 II]
Figure pct00008
식 중, R1b, R2, R4, m 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ia 또는 Ib의 훨씬 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴놀린-8-일이고, X는 -NH-S(O)2-이며, 화합물은 하기 화학식 IIa에 제시된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
[화학식 IIa]
Figure pct00009
식 중, R1b, R2 및 n은 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, X는 -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2- 또는 -CH2-S(O)2-NH-이다. 화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, X는 -NH-S(O)2-이다. 화학식 I 또는 Ib의 훨씬 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴녹살린-5-일이고, X는 -NH-S(O)2-이며, 화합물은 하기 화학식 III에 제시된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
[화학식 III]
Figure pct00010
식 중, R1b, R2, R4, m 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 훨씬 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 퀴녹살린-5-일이고, X는 -NH-S(O)2-이며, 화합물은 하기 화학식 IIIa에 제시된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00011
식 중, R1b, R2 및 n은 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, X는 -NH-S(O)2-, -NH-S(O)2-CH2- 또는 -CH2-S(O)2-NH-이다. 화학식 I 또는 Ia의 특정 양태에서, X는 -NH-S(O)2-이다. 화학식 I 또는 Ib의 훨씬 더 특이적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸-4-일이고, X는 -NH-S(O)2-이며, 화합물은 화학식 III에 제시한 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
[화학식 IV]
Figure pct00012
식 중, R1b, R2, R4, m 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 훨씬 더 구체적인 양태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조[d]티아졸-4-일이고, X는 -NH-S(O)2-이며, 화합물은 화학식 IIIa에 제시된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
[화학식 IVa]
Figure pct00013
식 중, R1b, R2 및 n은 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 실시형태에서, A는 선택적으로 치환된 단환식 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)이다. 일부 실시형태에서, A는 4-클로로페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 3-사이아노페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 2-클로로페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 4-사이아노페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 2-트라이플루오로메틸페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 4-트라이플루오로메틸페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 3-트라이플루오로메틸페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 3-클로로페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 4-트라이플루오로메톡시페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 2,3-다이클로로페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 2,4-다이플루오로페닐이다. 일부 실시형태에서, A는 3-트라이플루오로메톡시페닐이다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 실시형태에서, A는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 고리를 형성하는 인접한 탄소 상의 2개의 치환체로 치환된 페닐이다(예를 들어, 2고리를 포함하는 A를 생성함).
화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 하이드록실이다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 -C(O)H이다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 -CH2OH이다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 -CO2-C1-6 알킬(예를 들어, -CO2Et)이다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 -CO2H이다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 -N(R10a)2이다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 -OP(=O)(OH)2이다. 화학식 I의 일부 실시형태에서, R1a는 -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐이되, 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐은 할로, C1-6 알킬, -OH, C1-6 알콕시, -CN, -NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 할로알킬 또는 할로알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 아릴; 헤테로아릴; 아르알킬; 또는 헤테로아르알킬이되, 각각의 아릴; 헤테로아릴; 아르알킬; 또는 헤테로아르알킬은 할로, C1-6 알킬, -OH, C1-6 알콕시, -CN, -NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 할로알킬 또는 할로알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 아르알킬(예를 들어, 벤질, 2,3-다이플루오로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 2-트라이플루오로메틸벤질, 3-트라이플루오로메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질)이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 비치환된 페닐, 2-(2-클로로페닐)페닐, 4-사이아노페닐, 3-사이아노페닐, 2-사이아노페닐, 2-하이드록시페닐, 2-(메틸설포닐)페닐, 3-(메틸설포닐)페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-다이플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트라이플루오로메톡시페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 2-트라이플루오로메톡시페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2-에틸페닐, 4-플루오로페닐 또는 2-메틸-4-플루오로페닐)이다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, -CN, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, -OCF3, -SO2-CH3 또는 -OCH3으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬(예를 들어, 메틸-3-피리다진일, 메틸-3-피리딜, 메틸-2-피리딜, 3-메틸-메틸-2-피리딜, 2-플루오로-메틸-3-피리딜 또는 3-플루오로-메틸-2-피리딜)이다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 3-플루오로-2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 3-플루오로-4-피리딜, 4-피리딜, 4-아이소티아졸릴, 3-메틸-4-플루오로-2-피리딜, 2-클로로-4-피리딜, 4-플루오로-2-메틸-3-피리딜, 4-플루오로-3-브로모-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 6-플루오로-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 3-트라이플루오로메틸-2-피리딜, 6-트라이플루오로메틸-2-피리딜, 2-플루오로-3-피리딜, 2-트라이플루오로메틸-3-피리딜 또는 6-다이플루오로메틸-2-피리딜)이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, t-뷰틸, 아이소뷰틸, n-뷰틸, t-펜틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-3-메틸뷰틸, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-메톡시에틸, 3,3-다이플루오로프로필, 에톡시메틸, N,N-다이메틸메틸, 피롤로메틸 또는 2-하이드록시프로필)이다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필)이다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 1-메틸-사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 2,2-다이플루오로사이클로프로필메틸)이다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(예를 들어, 2-메틸-2-프로페닐 또는 3,3-다이플루오로-2-프로페닐)이다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 1 내지 4개의 R5기(예를 들어, 할로, -OH, C1-6 알콕시, CN, NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2)로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 1 내지 4개의 R5기(예를 들어, 클로로, 플루오로, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -NH2, -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -NH(CH3), -N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3))로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 -NH-R5이다. 이들 실시형태의 일부 추가 양태에서, R5는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 2-메톡시페닐)이다. 이들 실시형태의 일부 추가 양태에서, R5는 선택적으로 치환된 아르알킬(예를 들어, 비치환된 벤질)이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는 -NH-C(O)-R5이다. 이들 실시형태의 일부 추가 양태에서, R5는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 비치환된 2-피리딜)이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa의 일부 실시형태에서, R1b는:
Figure pct00014
이다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 이하의 표 1에 제시된 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
본 명세서에 기재된 화합물은 야생형에 비해 더 낮은 활성을 갖는 PKR 돌연변이체의 활성체로서 유용하며, 따라서, 본 발명의 방법에 유용하다. PKR에서 이러한 돌연변이는 효소 활성(촉매 효율), 조절 특성(프럭토스 비스포스페이트(FBP)/ATP의 조절) 및/또는 효소의 열안정성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 돌연변이의 예는 문헌[Valentini et al, JBC 2002]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 화합물에 의해 활성화되는 돌연변이체의 일부 예는 G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q 및 R490W를 포함한다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 화합물은 FBP 비-반응성 PKR 돌연변이체를 활성화시키거나, 감소된 안정성을 지니는 돌연변이체에 대해 열안정성을 회복시키거나 또는 손상된 돌연변이체에 촉매적 효율을 회복시킴으로써 PKR 돌연변이체의 활성에 영향을 미친다. PKR 돌연변이체에 대한 본 화합물의 활성을 활성화시키는 것은 실시예 8에 기재된 방법에 따라 시험될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 야생형 PKR의 활성체로서 유용하다.
실시형태에서, 적혈구 세포의 수명을 증가시키기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물은 조성물 또는 약제학적 조성물은 전혈 또는 패킹 세포에 대해 직접적으로 체외에서 첨가되거나 또는 환자에게 직접적으로(예를 들어, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입(에어로졸화된 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 화합물은 RBC의 수명을 증가시키고, 따라서, 혈액으로부터 2,3-DPG의 방출 속도에 영향을 미침으로써 저장된 혈액의 노화에 대응한다. 2,3-DPG 농도 수준의 감소는 산소-헤모글로빈 해리 곡선의 좌측 이동 및 다른자리 입체성 평형상태의 R 또는 산소화된 상태로의 이동을 유도하며, 따라서, 2,3-DPG 고갈에 기인하여 산소 친화도를 증가시키고, 이에 의해 더 많은 가용성 옥시-헤모글로빈을 안정화시킴으로써 겸상적혈구화의 기저를 이루는 세포내 중합의 치료적 저해를 생성한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 항겸상적혈구화제로서 유용하다. 다른 실시형태에서, 2,3-다이포스포글라이세레이트를 조절하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물은 전혈 또는 패킹 세포에 대해 직접적으로 체외에서 첨가되거나 또는 환자에게 직접적으로(예를 들어, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입(에어로졸화된 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 PKR, 예를 들어, 야생형(wt), 돌연변이된 PKR(예를 들어, R510Q 또는 R532W)의 활성체일 수 있다.　PKR(효소적 또는 세포 기반 분석에서) 및 돌연변이체 PKR에 대한 예시적인 화합물의 활성을 이하의 실시예 2 내지 5의 분석에 의해 측정하여 표 2에 나타낸다. 표 2에 나타낸 바와 같이, AA는 100nM 미만의 AC50을 지칭하며, BB는 101nM 내지 1.00μM의 AC50을 지칭하고, CC는 1.01μM 내지 10.00μM의 AC50을 지칭하며, DD는 10.01μM 초과의 AC50을 지칭하고, EE는 이용가능하지 않은 AC50을 지칭한다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 합성 기법을 이용하여 생성될 수 있으며, 이의 일반적 및 구체적 예는 실시예 부문에 제시한다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 본 명세서의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 당업자에 의해 명백할 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계가 대안의 순서로 또는 목적으로 하는 화합물을 제공하기 위한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학적 전환 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이의 후속판에 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상체, 개개 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 생길 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 명확히 포함된다. 달리 표시되지 않는 한, 화합물이 입체화학을 구체화하지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시되며 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 때, 본 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 제공된 화합물은 또한 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합) 또는 결합 회전을 제한할 수 있는 치환체, 예를 들어, 고리 또는 이중 결합의 존재로부터 생기는 제한을 함유할 수 있다. 따라서, 모든 시스 /트랜스 및 E/Z 이성질체는 명확하게 포함된다.
본 명세서에 제공된 (예를 들어, 화학식 I의) 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D 또는 중수소) 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는, 임의의 동위원소 형태 등일 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물은 또한 다수의 호변체 형태로 나타낼 수 있으며, 이러한 예에서 단일 호변체 형태가 표시될 수 있음에도 불구하고, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변체 형태를 명백하게 포함한다(예를 들어, 고리계의 알킬화는 다수 부위에서 알킬화를 초래하며; 모든 이러한 반응 산물을 명백하게 포함한다). 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질체는 명백하게 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 명백하게 포함된다.
본 명세서에 제공된 화합물은 화합물 그 자체뿐만 아니라 적용가능하다면, 그들의 염 및 그들의 프로드러그를 포함한다. 염은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 상에서 음이온과 양으로 하전된 치환체(예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은, 염화물, 브로민화물, 요오드화물, 황산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 트라이플루오로아세트산염 및 아세트산염을 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한 본 명세서에 기재된 화합물 상에서 양이온과 음으로 하전된 치환체(예를 들어, 카복실산염) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스터 및 다른 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는데, 이는 대상체에 투여 시, 활성 화합물을 제공할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물은 선택된 생물학적 특성에 적절한 기능성을 덧붙임으로써, 예를 들어 특정 조직에 대한 표적화에 의해 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 구획(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용가능성을 증가시키는 것, 주사에 의한 투여를 허용하도록 가용성을 증가시키는 것, 대사를 변용시키는 것 및 배출 속도를 변용시키는 것을 포함한다.
대안의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 유도체 및/또는 화합물의 화학적 라이브러리의 제조를 위한 조합 화학 기법에서 이용될 수 있는 플랫폼 또는 스캐폴드로서 사용될 수 있다. 화합물의 이러한 유도체 및 라이브러리는 생물학적 활성을 가지면, 특정 활성을 갖는 화합물을 동정하고 설계하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 화합물을 이용하는데 적합한 조합 기법은 문헌[Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)]에 의해 예시된 바와 같이 당업계에 공지되어 있으며, "분할 및 풀링(pool)" 또는 "병용" 합성 기법, 고체상 및 용해상 기법 및 암호화 기법과 같은 것을 포함한다(예를 들어, 문헌[Czarnik, A.W., Curr . Opin . Chem . Bio., (1997) 1, 60]. 따라서, 일 실시형태는 하기 단계들을 포함하는 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다: 1) 복수의 웰을 포함하는 몸체를 제공하는 단계; 2) 각각의 웰에 본 명세서에 기재된 방법에 의해 동정된 하나 이상의 화합물을 제공하는 단계; 3) 각각의 웰 내에 추가적인 하나 이상의 화학물질을 제공하는 단계; 4) 얻어진 하나 이상의 생성물을 각각의 웰로부터 단리시키는 단계. 대안의 실시형태는 하기를 포함하는 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다: 1) 고체 지지체에 부착된 하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물을 제공하는 단계; 2) 고체 지지체에 부착된 본 명세서에 기재된 방법에 의해 동정된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가적인 화학물질로 처리하는 단계; 3) 얻어진 하나 이상의 생성물을 고체 지지체로부터 단리시키는 단계. 상기 기재된 상기 방법에서, "태그" 또는 식별자 또는 표지 모이어티는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그들의 유도체로부터 부착 및/또는 탈착되어 목적으로 하는 생성물 또는 그들의 중간체의 추적, 동정 또는 단리를 용이하게 할 수 있다. 이러한 모이어티는 당업계에 공지되어 있다. 앞서 언급한 방법에서 사용되는 화학물질은, 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 시약 등을 포함할 수 있다. 이러한 화학물질의 예는 본 명세서에 언급된 다양한 합성 및 보호기 화학 문헌 및 논문에서 나타나는 것이다.
화합물의 평가 방법
본 명세서에 기재된 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 PKM2를 조절하는(예를 들어, PKM2를 활성화하는) 능력에 대해 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 세린 결여 조건에서 PKM2를 조절하는(예를 들어, PKM2를 활성화하는) 능력에 대해 평가된다. 일부 실시형태에서, 예시적인 방법은 PKM2를 조절하는(예를 들어, 활성화하는) 능력을 평가하게 하는 세포 기반 분석과 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 후보 화합물은 세포화 접촉될 수 있고, 산소의 소모 또는 젖산의 생성을 측정할 수 있다. 세포 포스포엔올피루브산염에서의 변화, 글라이세롤-인산염에서의 변화, 리보스 또는 데옥시리보스에서의 변화, 지질 합성에서의 변화 또는 지질 또는 핵산 또는 아미노산 또는 단백질로의 글루코스 전환에서의 변화는 또한 PKM2를 조절하기 위한(예를 들어, PKM2를 활성화하기 위한) 화합물의 능력에 대해 화합물을 평가하는데 사용될 수 있다. 평가는 또한 피루브산염에서의 변화의 측정 또는, 예를 들어 형광 전위차 염료에 의해 측정되는 미토콘드리아 막 전위에서 변용의 결정을 포함할 수 있었다.
선별/시험 방법에서 사용을 위한 PKM1 및 PKM2는 재조합 단백질의 발현을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 목적으로 하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산은 발현을 위해 다양한 세포 유형 또는 무세포 시스템에 도입될 수 있다. PKM 서열이 플라스미드 또는 다른 벡터 내로 도입되고, 이어서, 살아있는 세포를 형질전환시키기 위해 사용되는, 진핵생물(예를 들어, COS, HEK293T, CHO 및 NIH 세포주) 및 원핵생물(예를 들어, 이콜라이(E. coli)) 발현 시스템이 생성될 수 있다. PKM cDNA가 전체 오픈 리딩 프레임 또는 이의 생물학적으로 활성인 단편을 함유하는 작제물은 정확한 배향으로 발현 플라스미드 내로 삽입되고, 단백질 발현을 위해 사용될 수 있다. 원핵생물 및 진핵생물 발현 시스템은 PKM 단백질이 아미노 말단 또는 카복시 말단측면 중 하나 상에서 태그 분자에 공유적으로 연결되고, 동정 및/또는 정제를 용이하게 하는 융합 단백질을 발현 및 회수하게 한다. 사용될 수 있는 태그의 예는 헥사히스티딘, HA, FLAG 및 c-myc 에피토프 태그를 포함한다. 효소적 또는 화학적 절단 부위는 PKM 단백질과 태그 분자 사이에서 유전자 조작될 수 있고, 따라서 태그는 정제 후에 제거될 수 있다.
선별/시험 분석에서 측정되는 PKM 효소의 활성은, 예를 들어, 반응 혼합물에 존재하는 기질(예를 들어, ATP 또는 NADH)의 농도를 모니터링함으로써 측정될 수 있다. 피루브산 키나제의 효소적 활성에 의해 생성되는 피루브산염은 NADH(NADH NAD+)의 소모를 필요로 하는 젖산 탈수소효소에 의해 젖산으로 전환된다. 따라서, PKM2의 활성은, 예를 들어 형광 분석을 통해 NADH의 소모를 모니터링함으로써 간접적으로 측정될 수 있다. 추가적으로, 포스포엔올피루브산염이 피루브산염으로 전환될 때 ATP가 생성됨에 따라, ATP의 생성을 측정함으로써 PKM2 효소의 활성은 간접적으로 모니터링될 수 있다. 반응 혼합물 중의 기질의 양을 모니터링하기 위한 방법은, 예를 들어, 흡광도, 형광, 라만 산란, 형광, 발광, 루시퍼라제 분석 및 방사성을 포함한다.
선별 절차는 반응 혼합물 내 구체적 구성성분의 존재를 필요로 한다. 분석에서 이용되는 화합물은, 예를 들어, 뉴클레오사이드 이인산염(예를 들어, ADP), 포스포엔올피루브산염, NADH, 젖산 탈수소효소, FBP, 환원제(예를 들어, 다이티오트레이톨), 세정제(예를 들어, Brij 35), 글라이세롤 및 용매(예를 들어, DMSO)를 포함한다. 예시적인 반응 조건을 표 3에서 찾는다.
반응 조건의 구성성분 활성화 분석에서의 양
ADP 0.1-5.0mM
포스포엔올피루브산염 0.1-5.0mM
NADH 10-1000μM
젖산 탈수소효소 0.1-10 단위
프럭토스-1,6-비스포스페이트 0
DTT 0.1-50mM
Brij 35 0.01-1%
글라이세롤 0.1-10%
피루브산 키나제 M2(선별을 위해 사용함) 1-100pg
DMSO 1-10%
PKM2 활성체로서 유용한 화합물은 FBP의 존재 하에 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 또는 100% 초과의 수준으로 FBP가 없는 PKM2 효소의 특이성 및 활성화를 입증하는 것이다. 더 나아가, 화합물은 포스포타이로신 펩타이드의 존재 또는 부재 하에 평가될 수 있다. PKM2에 대한 포스포타이로신 펩타이드 결합은 PKM2로부터 FBP의 해리 및 활성의 사량체 형태로부터 불활성 형태로의 PKM2의 구조적 변화를 야기한다. 포스포타이로신 펩타이드의 존재에서 조차 PKM2에 결합하고 활성 형태의 효소를 잠그는 화합물은 해당과정으로부터의 생화학적 중간체를 다른 중간체의 생합성으로 전환시키는데 필요한 PKM2의 다른자리 입체성 제어의 손실을 야기할 것이다. 이는 결국, 암세포, 활성화된 면역 세포 및 지방 세포의 성장 저해를 야기할 것이다.
치료 방법
일 실시형태에서, 화합물, 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 또는 표 1의 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하는(예를 들어, 치료하는) 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 배양물 내 세포에, 예를 들어, 시험관내 또는 생체밖 또는 대상체에 대해, 예를 들어 생체 내에서 본 명세서에서 이하에 기재하는 것을 포함하는 다양한 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 대상체, 예를 들어 환자에게 단독으로 또는 제2 치료제와의 조합으로 화합물의 적용 또는 투여로서, 또는 장애 또는 장애의 하나 이상의 증상을 고치거나, 치유하거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 변용시키거나, 구제하거나, 개선시키거나, 향상시키거나 또는 영향을 미치기 위한 목적으로 장애(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 장애), 장애의 증상을 갖는 대상체, 예를 들어 환자로부터의 단리된 조직 또는 세포, 예를 들어 세포주에 화합물의 적용 또는 투여로서 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 장애를 치료하는데 유효한 화합물의 양, 또는 "치료적 유효량"은 세포를 대상체에 단일 또는 다회 용량 투여 시, 세포를 처리하거나, 이러한 처리 없을 때 예상되는 이후의 장애를 지니는 대상체를 낫게 하거나, 완화시키거나, 경감시키거나 또는 향상시키는데 있어서 유효한 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "예방하다"는 대상체, 예를 들어 환자에게 단독으로 또는 제2 치료제와 조합한 화합물의 적용 또는 투여로서 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 발생을 방지하거나 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 개시를 지연시키기 위한 목적으로, 장애에 대한 성향을 갖는 대상체, 예를 들어 환자로부터 단리된 조직 또는 세포, 예를 들어 세포주에 대한 화합물의 적용 또는 투여로서 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 장애를 예방하는데 유효한 화합물의 양 또는 화합물의 "예방적 유효량"은 장애의 개시의 발생 또는 장애의 재발 또는 장애의 징후를 예방 또는 지연시키는데 있어서, 대상체에게 단일- 또는 다회 용량 투여 시 유효한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 장애를 갖는 인간 환자 또는 정상 대상체를 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 비-포유류(예컨대 닭, 양서류, 파충류) 및 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등을 포함한다.
혈액 관련 병태
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 혈액 관련 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료가 필요할 때, 혈액을 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물 및 담체를 포함하는 조성물; 또는 (3) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적혈구 세포(RBC)의 수명을 증가시키기 위한 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요할 때, 혈액을 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물 및 담체를 포함하는 조성물; 또는 (3) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 혈액 내 2,3-다이포스포글라이세레이트 수준을 조절하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 유전성 비-구상적혈구 용혈성 빈혈을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, (예를 들어, 야생형 PKR을 활성화시킴으로써) 겸상 적혈구 빈혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 용혈성 빈혈(예를 들어, 포스포글라이세레이트 키나제 결핍증에 의해 야기되는 만성 용혈성 빈혈, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206)을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 2,3-다이포스포글라이세레이트 수준과 관련된 질환 또는 병태(예를 들어, 간질환(Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) 및 파킨슨병(J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952)을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 탈라세미아(예를 들어, 베타-탈라세미아), 유전성 구상적혈구증, 유전성 타원적혈구증, 무베타 지질단백혈증(또는 바센-코르츠바이크 증후군), 발작성 야간 혈색소뇨증, 후천성 용혈성 빈혈(예를 들어, 선천성 빈혈 (예를 들어, 효소병)), 또는 만성 질환의 빈혈을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 2,3-다이포스포글라이세레이트 수준과 관련된 질환 또는 병태(예를 들어, 간질환(Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) 및 파킨슨병(J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952)을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 야생형에 비해 더 낮은 활성을 갖는 PKR 돌연변이체의 활성체이며, 따라서, 본 발명의 방법에 유용하다. PKR에서 이러한 돌연변이는 효소 활성(촉매 효율), 조절 특성(프럭토스 비스포스페이트(FBP)/ATP의 조절) 및/또는 효소의 열안정성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 돌연변이의 예는 문헌[Valentini et al, JBC 2002]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 화합물에 의해 활성화되는 돌연변이체의 일부 예는 G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q 및 R490W를 포함한다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 화합물은 FBP 비-반응성 PKR 돌연변이체를 활성화시키거나, 감소된 안정성을 지니는 돌연변이체에 대해 열안정성을 회복시키거나 또는 손상된 돌연변이체에 촉매적 효율을 회복시킴으로써 PKR 돌연변이체의 활성에 영향을 미친다. PKR 돌연변이체에 대한 본 화합물의 활성을 활성화시키는 것은 실시예 2 내지 5에 기재된 방법에 따라 시험될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 야생형 PKR의 활성체이다.
실시형태에서, 적혈구 세포의 수명을 증가시키기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물은 전혈 또는 패킹 세포에 대해 직접적으로 체외에서 첨가되거나 또는 대상체(예를 들어, 환자)에게 직접적으로(예를 들어, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입(에어로졸화된 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 화합물은 RBC의 수명을 증가시키고, 따라서, 혈액으로부터 2,3-DPG의 방출 속도에 영향을 미침으로써 저장된 혈액의 노화에 대응한다. 2,3-DPG 농도 수준의 감소는 산소-헤모글로빈 해리 곡선의 좌측 이동 및 다른자리 입체성 평형상태의 R 또는 산소화된 상태로의 이동을 유도하며, 따라서, 2,3-DPG 고갈에 기인하여 산소 친화도를 증가시키고, 이에 의해 더 많은 가용성 옥시-헤모글로빈을 안정화시킴으로써 겸상적혈구화의 기저를 이루는 세포내 중합의 치료적 저해를 생성한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 항겸상적혈구화제로서 유용하다.
신생물 장애
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 신생물 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. "신생물 장애"는 자율적 성장 또는 복제 능력을 갖는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 장애, 예를 들어, 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 병태이다. 예시적인 신생물 장애는 암종, 육종, 전이성 장애(예를 들어, 전립선, 결장, 폐, 유방 및 간 유래로부터 생긴 종양), 조혈 신생물 장애, 예를 들어, 백혈병, 전이성 종양을 포함한다. 일반적 암은 유방, 전립선, 결장, 폐, 간 및 췌장암을 포함한다. 화합물에 의한 처리는 신생물 장애의 적어도 하나의 증상을 개선, 예를 들어, 세포 증식 감소, 종양 덩어리 감소 등 시키는데 유효한 양일 수 있다.
개시된 방법은, 예를 들어, 고형 종양, 연조직 종양 및 이들의 전이를 포함하는, 암의 예방 및 치료에서 유용하다. 개시된 방법은 또한 비고형 암을 치료하는데 유용하다. 예시적인 고형 종양은 다양한 기관계의 악성종양(예를 들어, 육종, 선암종 및 암종), 예컨대 폐, 유방, 림프, 위장(예를 들어, 결장) 및 비뇨생식기(예를 들어, 신장, 방광 또는 고환 종양) 관, 인두, 전립선 및 난소의 악성종양을 포함한다. 예시적인 선암종은 직장결장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종 및 소장의 암을 포함한다.
이론에 의해 구속되는 일 없이, 출원인은 변용된 PKM2 수준이 신체 내에서 그들의 세포 특성 또는 위치와 관련 없이 모든 유형의 암의 서브세트를 특성규명한다는 것을 믿는다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 방법은 변용된 PKM2 수준을 특징으로 하는 임의의 유형의 암을 치료하는데 유용하다.
암 병용 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 추가적인 암 치료와 함께 투여된다. 예시적인 암 치료는, 예를 들어, 화학요법, 표적화 요법, 예컨대 항체 요법, 면역요법 및 호르몬 요법을 포함한다. 각각의 이들 치료의 예는 이하에 제공된다.
화학요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 화학요법과 함께 투여된다. 화학요법은 암세포를 파괴할 수 있는 약물을 이용하는 암의 치료이다. "화학요법"은 일반적으로 표적화 요법과 대조적으로 빠르게 분할하는 세포에 영향을 미치는 세포독성 약물을 보통 지칭한다. 화학요법 약물은, 예를 들어 DNA 중복 또는 새로 형성된 염색체의 분리를 이용하는 다양한 가능한 방법으로 세포 분할을 방해한다. DNA 손상을 수선하기 위한 다수의 암세포의 불능으로부터 일정 정도의 특이성이 생길 수 있음에도 불구하고, 대부분의 화학요법 형태는 모든 빠르게 분할하는 세포를 표적화하는 한편, 일반적으로 정상 세포를 표적화할 수 있다.
암 치료에 사용되는 화학치료제의 예는, 예를 들어, 대사길항물질(예를 들어, 폴산, 퓨린 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제(예를 들어, 질소 머스터드, 나이트로소유레아, 백금, 알킬 설폰산염, 하이드라진, 트라이아젠, 아지리딘, 방추체 저해제, 세포독성제, 토포아이소머라제 저해제 및 기타)를 포함한다. 예시적인 작용제는 아크라루비신, 악티노마이신, 알리트레티논, 알트레타민, 아미노프테린, 아미노레뷸린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐라이드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아트라센탄, 벨로테칸, 벡사로텐, 엔다무스틴, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 캄토테신, 캄페시타빈, 카보플라틴, 카보쿠온, 카모푸르, 카무스틴, 셀레콕십, 클로람뷰실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데메콜신, 도세탁셀, 독소루비신, 에파프록시랄, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에녹시타빈, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 에토포사이드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실(5FU), 포테무스틴, 겜시타빈, 클리아델 이식물, 하이드록시카바마이드, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 이로플루벤, 익사베필론, 라로탁셀, 류코보린, 리포조멀 독소루비신, 리포조멀 다우노루비신, 로니다민, 로무스틴, 루칸톤, 만노설판, 마소프로콜, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불리네이트, 미노브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 미토마이신, 미톡산트론, 네다플라틴, 니무스틴, 오블리메르센, 오마세탁신, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페가스파라가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피라루비신, 픽산트론, 플리카마이신, 포피머 나트륨,프레드니무스틴, 프로카바진, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 세무스틴, 시티마겐 세라데노벡, 사트라플라틴, 스트렙토조신, 탈라포르핀, 테가푸르-유라실, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테세탁셀, 테스토락톤, 테트라나이트레이트, 티오테파, 티아조퓨린, 티오구아닌, 티피파닙, 토포테칸, 트라벡테?, 트라이아지쿠온, 트라이에틸렌멜라민, 트라이플라틴, 트레티노인, 트레오설판, 트로포스파마이드, 유라무스틴, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 조루비신 및 기타 본 명세서에 기재된 세포정지 또는 세포독성제를 포함한다.
일부 약물은 단독으로보다 함께 더 양호하게 작용하기 때문에, 2 이상의 약물이 종종 동시에 주어진다. 종종, 2 이상의 화학치료제는 병용 화학요법으로서 사용된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제(병용 요법을 포함)는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
표적화 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 표적화 요법과 함께 투여된다. 표적화 요법은 암세포의 하향조절된 단백질에 특이적인 작용제의 용도를 구성한다. 소분자 표적화 요법 약물은 일반적으로 암세포 내에서 돌연변이되거나, 과발현되거나 또는 달리 중요한 단백질에 대한 효소적 도메인의 저해제이다. 두드러진 예는 타이로신 키나제 저해제, 예컨대 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 다사티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙 및 반데타닙 및 또한 사이클린-의존적 키나제 저해제, 예컨대, 알보시딥 및 셀리시클립이다. 단클론성 항체 요법은 치료제가 암세포의 표면 상에서 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 다른 전략이다. 예는 전형적으로 유방암에서 사용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)(등록상표)) 및 전형적으로 다양한 B-세포 악성종양에서 사용되는 항-CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙을 포함한다. 다른 예시적인 항체는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙 및 겜투주맙을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 알플리베르셉트 및 데니류킨 디프티톡스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 요법은 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
표적화 요법은 또한 세포 표면 수용체 또는 종양을 둘러싸는 병에 걸린 세포밖 기질에 결합할 수 있는 "귀소 장치(homing device)"로서 작은 펩타이드를 수반할 수 있다. 핵종이 세포 부근에서 붕괴된다면, 이들 펩타이드에 부착되는 방사성핵종(예를 들어, RGD)은 종국적으로 암세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예는 벡사(BEXXAR)(등록상표)를 포함한다.
면역요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 면역요법과 함께 투여된다. 암 면역요법은 종양과 싸우는 환자 자신의 면역계를 유도하도록 설계된 치료 전략의 다양한 세트를 지칭한다. 종양에 대해 면역 반응을 생성하기 위한 동시대의 방법은 표재성 방광암에 대한 소포내 BCG 면역요법 및 신세포 암종 및 흑색종 환자에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 다른 사이토카인의 사용을 포함한다.
다른자리 입체성 조혈 줄기 세포 이식은 면역요법 형태로 고려될 수 있는데, 공여체의 면역 세포가 이식편대종양 효과에서 종양을 종종 공결할 것이기 때문이다. 일부 실시형태에서, 면역요법제는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
호르몬 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 호르몬 요법과 함께 투여된다. 일부 암의 성장은 특정 호르몬을 제공하거나 또는 차단함으로써 저해될 수 있다. 호르몬-민감성 종양의 통상적인 예는 특정 유형의 유방 및 전립선 암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론을 제거 또는 차단하는 것은 종종 중요한 추가적인 치료이다. 특정 암에서, 호르몬 효현제, 예컨대 프로게스테론의 투여는 치료적으로 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서, 호르몬 요법제는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
비만 및 지방 장애
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 인간 대상체, 예를 들어, 어린이 또는 성인 대상체에서 비만을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. "비만"은 대상체가 30 이상의 체질량 지수를 갖는 병태를 지칭한다. 다수의 본 명세서에 기재된 화합물은 과체중 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. "과체중"은 대상체가 25.0 이상의 체질량 지수를 갖는 병태를 지칭한다. 체질량 지수(BMI) 및 다른 정의는 문헌["NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults" (1998)]에 따른다. 화합물에 의한 치료는 대상체의 체중을, 예를 들어, 적어도 2, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 25, 40, 45, 50 또는 55% 변용시키는데 유효한 양일 수 있다. 화합물에 의한 치료는 대상체의 체질량 지수를, 예를 들어 30, 28, 27, 25, 22, 20 또는 18 미만으로 감소시키는데 유효한 양일 수 있다. 화합물은 비정상의 또는 부적절한 체중 증가, 대사속도 또는 지방 축적, 예를 들어 식욕부진, 식욕 이상 항진증, 비만, 당뇨병 또는 고지혈증(예를 들어, 상승된 트라이글라이세라이드 및/또는 상승된 콜레스테롤)뿐만 아니라 지방 또는 지질 대사의 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome: PWS)과 관련된 비만을 치료하기 위해 투여될 수 있다. PWS는 비만(예를 들어, 병적비만)과 관련된 유전자 장애이다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 체지방을 감소시키고/시키거나, 체지방 증가를 예방하고/하거나, 콜레스테롤(예를 들어, 총 콜레스테롤 및/또는 총 콜레스테롤 대 HDL 콜레스테롤의 비)을 감소시키고/시키거나, 비만과 관련된 PWS를 갖는 개체에서 식욕을 감소시키고/시키거나 당뇨병, 심혈관 질환 및 뇌졸중과 같은 공병(comorbidity)을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
투여 조성물 및 경로
본 명세서에 기술된 조성물은 본 명세서에 상술된 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물)뿐만 아니라, 존재한다면 본 명세서에 기재된 것을 포함하는 질환 또는 질환 증상의 조절을 달성하는데 유효한 양으로 추가적인 치료제를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 애주번트(adjuvant)"는 본 명세서에 제공된 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 이의 약학적 활성을 파괴하지 않으며 치료적 양의 화합물을 전달하는데 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인, 담체 또는 애주번트를 지칭한다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system: SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글라이콜 1000 숙신산염, 약제학적 제형에 사용되는 계면활성제(트윈(Tween) 또는 다른 유사한 중합체 전달 기질, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글라이신, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글라이세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴산염, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글라이콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린 또는 가용화된 유도체는 또한 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시키기 위한 약제학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충제에 의해 조절될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서, 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, Tween 80) 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액으로서 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드를 포함하는, 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글라이세라이드 유도체는 자연적인 약제학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유와 같이, 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태로 주사용의 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 약제학적으로 허용가능한 제형, 예컨대 에멀전 및 또는 현탁액의 제형에서 통상적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제일 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈 또는 스팬(Span) 및/또는 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생물학적 이용가능성 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀전 및 수성 현탁액, 분산물 및 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 임의의 경구적으로 허용가능한 제형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태에서 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀전이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유성상 중에서 현탁되거나 또는 용해될 수 있고, 유화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 따라서, 활성 성분을 방출하기에 적합한 비자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 국소 투여는 목적으로 하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 면적 또는 기관을 수반할 때 유용하다. 피부에 국소적으로 적용을 위해, 약제학적 조성물은 담체 중에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 명세서에 제공된 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백랍판, 프로필렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체 주에서 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 또한 직장 좌약 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형에서 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적-경피 패치가 또한 포함된다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 업계에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되며, 식염수 중의 용액으로서, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용가능성을 증진시키기 위한 흡수 프로모터, 플루오로탄소 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물이 본 명세서에 기재된 제형의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함할 때, 화합물과 추가 작용제는 둘 다 단일치료 요법으로 정상적으로 투여된 약 1 내지 100%의 투약량 수준, 및 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투약량의 투약량 수준으로 존재하여야 한다. 추가적인 작용제는 본 명세서에 제공된 화합물로부터 다회 용량 요법의 부분으로서 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 해당 작용제는 단일 조성물 중에서 본 명세서에 제공된 화합물과 함께 혼합되는 단일 제형의 부분일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏ 체중의 범위에 있는 투약량, 대안적으로 1㎎ 내지 1000㎎/용량의 투약량으로, 4 내지 120시간마다 또는 특정 약물의 필요에 따라, 예를 들어, 주사, 정맥내, 동맥내, 진피내, 복강내, 근육내 또는 피하로; 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소로, 안과용 제제 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서의 방법은 목적으로 하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위한 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 상정한다. 전형적으로, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 1일 당 약 1 내지 6회 또는 대안적으로 연속적 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여방식에 따라서 다를 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기 인용된 것보다 더 낮거나 또는 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투약량 및 처리 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 배출속도, 약물 조합, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 기질 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다.
환자의 병태의 개선 시, 필요하다면, 화합물의 유효 용량, 본 명세서 제공된 조성물 또는 조합물이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투약량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는 증상이 목적으로 하는 수준을 완화시킬 때 남아있는 수준으로 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발 시 장기간 기준에 대해 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
환자 선택 및 모니터링
본 명세서에 기재된 화합물은 PKM2를 조절할 수 있다. 따라서, 대상체가 PKM2의 조절이 필요한지 여부를 결정하기 위해 환자 및/또는 대상체를 우선 평가함으로써 환자 및/또는 대상체는 본 명세서에 기재된 화합물을 이용하는 치료에 대해 선택될 수 있고, 대상체가 PKM2의 조절이 필요한 것으로 결정되었다면, 대상체에 본 명세서에 기재된 화합물을 투여한다.
대상체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 환자에서 PKM2의 존재 및/또는 활성을 측정함으로써 PKM2의 조절이 필요한지가 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, PKM2의 활성 및/또는 수준이 암에서 평가된다.
본 명세서에 기재된 화합물을 수용하는 환자는, 예를 들어 병태 및/또는 부작용의 개선에 대해 모니터링될 수 있다. 환자 병태의 개선은, 예를 들어, 암(예를 들어, 종양)의 성장, 성장의 부재 또는 퇴축을 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 용혈성 파라미터의 방사선 분석 또는 평가를 이용하여 평가된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 돌연변이체 PKR을 활성화시킬 수 있다. 따라서, 환자 및/또는 대상체는 대상체가 PKR에서의 돌연변이(본 명세서에 기재된 바와 같은 돌연변이 중 하나)를 운반하는지 여부를 결정하기 위해 환자 및/또는 대상체를 우선 평가함으로써 본 명세서에 기재된 화합물을 이용하는 치료에 대해 선택될 수 있고, 대상체가 PKR에서 돌연변이를 운반하고 이에 따라 돌연변이체 PKR의 활성의 활성화가 필요한 것으로 결정된다면, 선택적으로 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여한다. 대상체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 PKR에서 돌연변이를 운반하는 것으로 평가될 수 있다.
실시예
다음의 실시예에서, 시약(화학물질)을 화학물질 공급원(예컨대 알파(Alfa), 아크로스(Acros), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), TCI 및 상하이 케미칼 리에이전트 컴퍼니(Shanghai Chemical Reagent Company))으로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 핵자기공명(Nuclear magnetic resonance: NMR) 스펙트럼을 브루커(Brucker) AMX-400 NMR(스위스에 소재한 브루커) 상에서 얻었다. 테트라메틸실란으로부터 백만분율(ppm, δ) 다운필드로 화학적 이동을 보고하였다. 워터스(Waters) LCT TOF 질량 분석계(미국 워터스)로부터 전자분무 이온화(ESI)를 이용하여 질량 스펙트럼을 제공하였다. 마이크로파 반응을 이니시에이터 2.5 마이크로파 합성기(스웨덴에 소재한 바이오티지(Biotage)) 상에서 실행하였다.
약어 목록:
일반
anhy. 무수
aq. 수성
Min 분(들)
hr 시간(들)
㎖ 밀리리터
m㏖ 밀리몰(들)
㏖ 몰(들)
sat 포화
s.m. 출발물질
MS 질량분석법
NMR 핵자기공명
r.t.(rt) 실온
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
스펙트럼
㎐ 헤르츠
δ 화학적 이동
J 결합상수
s 단일선
d 이중선
t 삼중선
q 사중선
m 다중선
br 브로드
qd 이중선의 사중선
dquin 오중선의 이중선
dd 이중선의 이중선
dt 삼중선의 이중선
용매 및 시약
CHCl3 클로로폼
DAST 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DCM 다이클로로메탄
DMF 다이메틸폼아마이드
Et2O 다이에틸 에터
EtOH 에틸 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메틸 알코올
MeCN 아세토나이트릴
PE 석유 에터
THF 테트라하이드로퓨란
AcOH 아세트산
HCl 염산
H2SO4 황산
NH4Cl 염화암모늄
KOH 수산화칼륨
NaOH 수산화나트륨
K2CO3 탄산칼륨
Na2CO3 탄산나트륨
TFA 트라이플루오로아세트산
Na2SO4 황산나트륨
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
LiHMDS 리튬 헥사메틸다이실릴아마이드
NaHMDS 나트륨 헥사메틸다이실릴아마이드
LAH 수소화알루미늄리튬
NaBH4 수소화붕소나트륨
LDA 리튬 다이아이소프로필아마이드
Et3N 트라이에틸아민
Py 피리딘
DMAP 4-(다이메틸아미노)피리딘
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMP 데스 마틴 페리오디난-1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈아이옥솔-3(1H)-온
NH4OH 수산화암모늄
EDCI 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아아졸
HBTU 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄
Xphos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐
BINAP 2,2'-비스(다이페닐포스판일)-1,1'-바이나프틸
토그니(Togni) 시약 3,3-다이메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,2-벤즈아이독솔
BOMCl (클로로메톡시)메틸)벤젠
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)
MTBE 메틸 tert뷰틸 에터
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
실시예 1. PKM2 분석.
절차:
Figure pct00068
PKM2 저장 효소 용액을 반응 완충제 중에서 희석시켰다
Figure pct00069
2㎕의 화합물을 우선 각각의 웰에 첨가하고, 이어서, 180㎕의 반응 혼합물을 첨가하였다.
Figure pct00070
화합물(ADP 없음)과의 반응 혼합물을 30분 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다.
Figure pct00071
플레이트를 실온에서 다시 평형상태로 만든 후에 20㎕ ADP를 첨가하여 반응을 개시하였다.
Figure pct00072
실온에서(25℃)에서 340㎚ 파장의 흡광도에서 반응 진행을 변화시키면서 측정하였다
반응 혼합물: 반응 완충제 중에서　　PKM2(50ng/웰), ADP(0.7mM), PEP (0.15mM), NADH(180μM), LDH(2 단위)
반응 완충제: 　100mM KCl, 50mM 트리스 pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.03% BSA.
실시예 2 PKR 돌연변이체 분석
절차 :
Figure pct00073
PKR 또는 PKR 돌연변이체 효소 용액을 분석 완충제 중에서 희석시켰다.
Figure pct00074
2㎕의 시험 화합물을 우선 웰에 첨가하고, 이어서, 180㎕ 반응 혼합물을 첨가하였다.
Figure pct00075
시험 화합물과 함께 반응 혼합물을 ADP를 제외하고 모으고 나서, 플레이트를 60분 동안 실온에 저장하였다.
Figure pct00076
20㎕ ADP를 첨가하여 반응을 실온에서 시작하고 나서, 반응 진행을 340㎚ 파장 흡광도에서 실온에서의 변화로서 측정하였다.
시험 화합물 제조 :
Figure pct00077
시험 화합물 저장액을 100% DMSO(10mM)에서 100x 농도로 만들었다
Figure pct00078
11 지점에 대해 1 내지 3회 희석물을 제조하였다(즉, 50㎕의 제1 농축물을 100㎕ 100% DMSO에 첨가하여 3.33mM을 수득함, 이 중 50㎕를 100㎕ DMSO에 첨가하여 1.11mM을 수득함, 등등)
Figure pct00079
분석물 내로의 1 내지 100회 희석물(200㎕ 중의 2㎕)을 100μM 농도에서 시작하여 11 지점에 대해 3배로 감소시키면서 수득하였다.
완충제 : 100mM KCl, 50mM 트리스 7.5, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.03% BSA
반응 혼합물 : PKR 돌연변이체 효소: 80 내지 400ng/웰; ADP: 0.22 내지 1.65 mM; PEP: 0.1 내지 0.5mM; NADH:180μM; LDH: 0.5 단위(시그마(Sigma) 번호 59023); DTT: 1mM; BSA: 0.03%.
실시예 3. PKR WT 단일 지점 백분율 활성 분석
본 명세서에 기재된 화합물을 DMSO로 희석시키고 나서, 1μM 농도에서 시험하였다. 효소를 1X 완충제(100mM KCl, 50mM 트리스 7.5, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.03% BSA)로 희석시켰다. 2㎕의 화합물 용액을 우선 웰에 첨가하고, 이어서, 180㎕의 효소를 용액을 첨가하였다. ADP를 제외하고 분석물을 모으고, 플레이트를 60분 동안 RT에서 저장하였다. 분석을 시작하기 위해 20㎕ ADP를 첨가하고 나서, 스펙트로맥스(SpectraMax)에서 OD340를 이용하여 분석 결과를 평가하였다. 분석을 실온에서 실행하였다.
최종 농도: PKR wt(100ng/웰), 트리스 pH 7.5(50mM), KCl(100mM), MgCl2 (5mM), ADP(0.48mM), PEP(0.15mM), NADH(180μM), LDH(0.5 단위, 시그마 59023), DTT(1mM) 및 BSA(0.03%).
실시예 4. PKR R510Q 단일 지점 백분율 활성화 분석
본 명세서에 기재된 화합물을 DMSO로 희석시키고 나서, 1μM 농도에서 시험하였다. 효소를 1X 완충제(100mM KCl, 50mM 트리스 7.5, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.03% BSA) 중에서 희석시켰다. 2㎕의 화합물 용액을 우선 웰에 첨가하고, 이어서, 180㎕의 효소를 용액을 첨가하였다. ADP를 제외하고 분석물을 모으고, 플레이트를 60분 동안 RT에서 저장하였다. 분석을 시작하기 위해 20㎕ ADP를 첨가하고 나서, 스펙트로맥스에서 OD340를 이용하여 분석 결과를 평가하였다. 분석을 실온에서 실행하였다.
최종 농도: PKR R510Q(40ng/웰), 트리스 pH 7.5(50mM), KCl(100mM), MgCl2(5mM), ADP(0.2mM), PEP(0.11mM), NADH(180μM), LDH(0.5 단위, 시그마 59023), DTT(1mM) 및 BSA(0.03%).
실시예 5. PKR R532W 단일 지점 백분율 활성화 분석
본 명세서에 기재된 화합물을 DMSO로 희석시키고 나서, 1μM 농도에서 시험하였다. 효소를 1X 완충제(100mM KCl, 50mM 트리스 7.5, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.03% BSA) 중에서 희석시켰다. 2㎕의 화합물 용액을 우선 웰에 첨가하고, 이어서, 180㎕의 효소를 용액을 첨가하였다. ADP를 제외하고 분석물을 모으고, 플레이트를 60분 동안 RT에서 저장하였다. 분석을 시작하기 위해 20㎕ ADP를 첨가하고 나서, 스펙트로맥스에서 OD340를 이용하여 분석 결과를 평가하였다. 분석을 실온에서 실행하였다.
최종 농도: PKR R532W(100ng/웰), 트리스 pH 7.5(50mM), KCl(100mM), MgCl2(5mM), ADP(0.36mM), PEP(0.1mM), NADH(180μM), LDH(0.5 단위, 시그마 59023), DTT(1mM) 및 BSA(0.03%).
실시예 6:
일반 절차 1: 1A
Figure pct00080
단계 A: 4-(퀴놀린-8- 설폰아미도 )벤조산(1A)
Figure pct00081
100㎖의 무수 THF 중의 4-아미노벤조산(10g, 73m㏖)의 용액에 피리딘(1.15g, 146m㏖) 및 염화 퀴놀린-8-설포닐(20g, 88m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 여과 후, 잔사를 EtOH로 세척하고 나서, 14g의 표제 화합물을 순수한 생성물로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.71 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.47 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.62 - 7.79 (m, 4H), 7.14 - 7.22 (m, 2H). LC-MS: m/z 329.3 (M+H)+
일반 절차 2:
Figure pct00082
단계 A: 무수 THF 중의 대응하는 브로민화 아릴(1.0당량)의 용액에 THF 중의 n-BuLi(1.05당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 약 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, THF 중의 Boc-4-피페리돈의 용액을 -78℃에서 주사기를 통해 적가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 퀀칭시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 2B를 얻었다.
단계 B: 다이옥산 중의 화합물 2(1당량)의 용액에, 다이옥산 중의 HCl(3당량) 용액을 첨가하고 나서, LCMS로 출발물질이 검출되지 않았을 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 2C를 얻었다.
단계 C: 둥근 바닥 플라스크에 화합물 2C(1당량), DMF(5㎖), DIPEA(3.0당량), HBTU(1.2당량) 및 1A(1당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 또는 TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타내지 않을 때까지 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물 2D를 표준 방법에 의해 정제하였다.
화합물 142(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(3- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00083
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.17 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 7.3, 1.4 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (td, J = 8.1, 6.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.99 (tdd, J = 8.2, 2.5, 0.8 ㎐, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.68 (d, J = 9.1 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 506.6 (M+H)+.
화합물 126(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00084
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.17 (dd, J = 1.8, 4.1 ㎐, 1 H), 8.57 (br. s., 1 H), 8.42 - 8.30 (m, 2 H), 8.06 (dd, J = 1.2, 8.2 ㎐, 1 H), 7.80 (d, J = 7.9 ㎐, 1 H), 7.67 - 7.47 (m, 4 H), 7.47 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.07 (m, 4 H), 4.61 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.50 (m, 4 H), 2.30 - 1.85 (m, 4 H). LC-MS: m/z 556.5 (M+H)+
화합물 127(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(2-에틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00085
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.18 (dd, J = 4.3 ㎐, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.31 - 8.43 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 8.4 ㎐, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 3H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.58 ( br. s., 2H), 3.33 ( br. s., 1H), 3.01 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.03 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 1.93 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 2H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 516.1 (M+H)+
화합물 138(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00086
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.14 (dd, J = 1.6, 4.3 ㎐, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 8.39 - 8.24 (m, 2 H), 8.04 (dd, J = 1.3, 8.4 ㎐, 1 H), 7.66 - 7.52 (m, 2 H), 7.25 - 7.02 (m, 5 H), 6.86 - 6.70 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.50 (br. s., 2 H), 3.33 - 3.20 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.05 (d, J = 9.1 ㎐, 1 H), 1.96 (br. s., 2 H), 1.84 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 520.6 (M+H)+
화합물 150(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00087
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.16 (dd, J = 1.6, 4.3 ㎐, 1 H), 8.61 (br. s., 1 H), 8.42 - 8.26 (m, 2 H), 8.05 (dd, J = 1.2, 8.2 ㎐, 1 H), 7.67 - 7.49 (m, 3 H), 7.36 - 7.06 (m, 7 H), 4.55 (br. s., 1 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.24 (br. s., 1 H), 1.83 (br. s., 2 H), 1.76 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 572.6 (M+H)+
화합물 199(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00088
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.15 (dd, J = 1.6, 4.3 ㎐, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 8.41 - 8.27 (m, 2 H), 8.10 - 8.01 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.68 - 7.41 (m, 5 H), 7.23 - 7.15 (m, 2 H), 7.15 - 7.02 (m, 2 H), 4.54 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.23 (br. s., 1 H), 2.12 - 1.91 (m, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H), 1.68 (br. s., 1 H). LC-MS : m/z 556.6 (M+H)+
화합물 177(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(3-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00089
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.13 (dd, J = 1.6, 4.3 ㎐, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.31 (dd, J = 1.5, 10.6 ㎐, 1 H), 8.37 - 8.23 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 1.2, 8.2 ㎐, 1 H), 7.65 - 7.51 (m, 2 H), 7.44 - 7.35 (m, 1 H), 7.27 - 7.10 (m, 5 H), 7.10 - 7.01 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 1 H), 3.59 - 3.29 (m, 2 H), 3.17 (br. s., 1 H), 1.98 - 1.61 (br. s., 5 H). LC-MS: m/z 522.5 (M+H)+
화합물 194(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00090
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.16 (dd, J = 1.8, 4.1 ㎐, 1 H), 8.58 (br. s., 1 H), 8.42 - 8.24 (m, 2 H), 8.06 (dd, J = 1.5, 8.2 ㎐, 1 H), 7.68 - 7.55 (m, 2 H), 7.47 - 7.36 (m, 2 H), 7.24 - 7.16 (m, 2 H), 7.13 - 6.97 (m, 4 H), 3.50 (s, 3 H), 3.19 (s, 1 H), 2.06 (s, 1 H), 1.79 (br. s., 3 H). LC-MS: m/z 506.6 (M+H)+
화합물 245(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00091
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.16 (dd, J = 1.8, 4.4 ㎐, 1 H), 8.67 (br. s., 1 H), 8.42 - 8.24 (m, 2 H), 8.10 - 8.00 (m, 1 H), 7.68 - 7.53 (m, 2 H), 7.42 - 7.29 (m, 3 H), 7.24 - 7.03 (m, 5 H), 4.55 (br. s., 1 H), 3.57- 3.23 (br. s., 3 H), 2.02 - 1.80 (br. s., 5 H). LC-MS: m/z 572.6 (M+H)+
화합물 122(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00092
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 - 9.21 (m, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.39 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 3.58 - 3.29 (br. s., 4H), 2.34 - 1.97 (br. m., 4H). LC-MS: m/z 523.1 (M+H)+
화합물 165(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00093
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.8 ㎐, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.37 (dd, J = 7.4, 1.4 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (td, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.00 - 7.17 (m, 4H), 4.56 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.44 (br. s., 1H), 2.25 (br. s., 1H), 2.1 (s, 1H), 1.85 (s, 1H). LC-MS: m/z 506.6 (M+H)+
화합물 184(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00094
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.25 - 8.42 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.53 - 7.69 (m, 2H), 7.04 - 7.33 (m, 6H), 6.89 - 7.02 (m, 2H), 4.54 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (br. s., 2H), 3.32 (br. s., 1H), 2.20 - 1.90 (m, 4H). LC-MS: m/z 518.6 (M+H)+
화합물 100(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00095
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 4H), 4.52 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.14 - 2.29 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 523.6 (M+H)+
화합물 113(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-[2-(다이플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00096
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.02 - 9.07 (m, 2H), 8.51 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.31 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 2.35 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 2.20 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 1.97 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 537.6 (M+H)+
화합물 266(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(2-사이아노페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00097
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.39 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.66 - 4.84 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 1H), 3.46 - 3.64 (m, 1H), 3.21 - 3.39 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.71 - 1.88 (m, 2H). LC-MS: m/z 514.7 (M+H)+
화합물 255(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-(4-사이아노페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00098
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.42 (br. s., 1H), 9.29 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.14 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 4H), 4.64 (t, J = 17.2 ㎐, 1H), 3.53 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.07 (br. s., 2H), 2.00 (br. s. 2H). LC-MS: m/z 512.6 (M+H)+
화합물 166(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)나프탈렌-1-설폰아마이드
Figure pct00099
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.18 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.30 - 8.42 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.0, 2.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.95 - 7.04 (m, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 541.1 (M+H)+
화합물 190(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-(2-클로로-4-메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00100
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.79 (br. s.,1H), 1.94 (br. s., 1 H), 2.05 (br. s., 1 H), 2.13 (br. s., 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.98 (br. s., 1 H), 3.27 (br. s., 1 H), 3.56 (br. s., 2 H), 4.58 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 3 H), 7.18 - 7.22 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 8.03 ㎐, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.06 (dd, J = 8.16, 1.13 ㎐, 1 H) 8.32 (dd, J = 8.28, 1.51 ㎐, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.28, 1.25 ㎐, 1H), 8.60 (br. s., 1 H), 9.17 (dd, J = 4.27, 1.51 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 537.0 (M+H)+
화합물 111(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00101
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.57 - 1.76 (m, 4 H), 2.04 (br. s., 1 H), 2.13 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 2 H), 4.57 (br. s., 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.06 ㎐, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 4 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 8.06 ㎐, 1 H), 8.32 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J = 7.52 ㎐, 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 9.17 (d, J = 4.03 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 540.6 (M+H)+
화합물 123(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00102
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.70 - 1.90 (m, 4 H), 3.28 (br. s., 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 8.36 (d, J = 8.06 ㎐, 1 H), 8.41 (d, J = 7.25 ㎐, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 9.20 (d, J = 3.76 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 540.6 (M+H)+
화합물 182(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3-(메틸설포닐)페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00103
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.18 (dd, J = 4.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.37 (dd, J = 10.6, 1.2 ㎐, 1H), 8.32 - 8.43 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.74 (m, 5H), 7.14 - 7.19 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.06 - 7.12 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.36 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.37 - 3.57 (m, 2H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 3.20 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 2H), 1.64 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 566.7 (M+H)+
화합물 192(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-하이드록시-4-(2-메틸설포닐페닐)피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00104
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.95 (d, J = 12.89 ㎐, 3 H), 1.99 - 2.11 (m, 2 H), 3.27 (br. s., 3 H), 3.48 (br. s., 2 H), 3.87 (br. s., 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 7.10 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.17 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 8.60 ㎐, 2 H), 8.07 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 8.34 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J = 7.25 ㎐, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 9.18 (d, J = 3.49 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 566.7 (M+H)+
화합물 228(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-하이드록시-4-(2-하이드록시페닐)피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00105
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.94 - 2.09 (m, 4 H), 2.21 - 2.27 (m, 1 H), 2.50 (br. s., 1 H), 3.30 (br. s., 1 H), 3.50 (br. s., 1 H), 3.62 (br. s., 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 6.89 (t, J = 8.06 ㎐, 2 H), 7.05 - 7.12 (m, 3 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 8.06 ㎐, 1 H), 8.32 (d, J = 6.72 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J = 7.25 ㎐, 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 9.17 (d, J = 5.91 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 504.6 (M+H)+
화합물 156
N-(4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00106
1H NMR (DMSO-d6) δ:9.05 (1H), 8.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.05 (m, 7H), 4.2 (br, 2H), 3.2 (br, 2H), 1.85 (br, 2H), 1.6 (br, 2H). LC-MS: m/z 488.6 (M+H)+
화합물 103
N-(4-(4-하이드록시-4-(o-톨릴)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00107
1H NMR (CD3OD) δ:9.1 (1H), 8.4 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 - 7.05 (m, 7H), 4,4 (br, 1H), 3.5 (br, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.2 - 1.8 (m, 4H), 1.4 (br, 2H). LC-MS: m/z 502.6 (M+H)+
화합물 247(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-(2-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00108
1H NMR (클로로폼-d) δ:2.08 (br. s., 1 H), 2.14 - 2.37 (m, 2 H), 2.75 (br. s., 1 H), 3.22 (br. s., 1 H), 3.49 (br. s., 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 7.09 (d, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.19 (d, J = 8.60 ㎐, 3 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.94 (t, J = 8.19 ㎐, 1 H), 8.05 (d, J = 8.06 ㎐, 1 H), 8.12 (d, J = 4.57 ㎐, 1 H), 8.31 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 8.37 (d, J = 7.25 ㎐, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 9.16 (d, J = 5.91 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 507.6 (M+H)+
화합물 265(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00109
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.70 (br. s., 2 H), 1.80 (br. s., 2 H), 2.02 (br. s., 1 H), 2.56 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 3.63 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 4 H), 7.24 (d, J=8.60 ㎐, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 3 H), 8.05 (d, J=8.33 ㎐, 1 H), 8.31 (d, J=6.72 ㎐, 1 H), 8.38 (d, J=7.25 ㎐, 1 H), 8.58 (br. s., 1 H), 9.16 (d, J=5.91 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 503.6 (M+H)+
화합물 174(일반 절차 2, 단계 C)
N-[4-[4-하이드록시-4-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00110
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.37 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 4H), 7.20 - 7.25 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.07 - 7.13 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.50 - 4.71 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 1.80 - 1.97 (m, 2H), 1.74 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 556.6 (M+H)+
화합물 211(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00111
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.12 - 9.19 (m, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.37 (dd, J = 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0, 1.5 ㎐, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.91 (dd, J = 7.3, 5.0 ㎐, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 2H), 3.29 (br. s., 1H), 2.05 - 1.89 (m, 4H). LC-MS: m/z 519.6 (M+H)+
화합물 129(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00112
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.33 (dd, J = 19.9, 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 18.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.02 - 8.10 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.68 (dd, J = 8.6, 3.5 ㎐, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 2H), 3.28 (br. s., 1H), 2.70 (s, 3H), 1.92 - 2.08 (m, 4H). LC-MS: m/z 519.6 (M+H)+
화합물 171(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00113
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 (dd, J = 4.3, 1.9 ㎐, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.36 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.55 - 7.67 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.53 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 2.50 (d, J = 3.5 ㎐, 3H), 2.04 - 2.23 (m, 2H), 1.61 - 1.73 (m, 2H). LC-MS: m/z 519.6 (M+H)+
화합물 148(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00114
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.41 - 8.46 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 7.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 6.7, 5.3 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 3.60 - 3.23 (m, 3H), 2.32 - 1.86 (br. m., 4H). LC-MS: m/z 507.5 (M+H)+
화합물 166
N-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)나프탈렌-1-설폰아마이드
Figure pct00115
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.18 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.30 - 8.42 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.0, 2.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.95 - 7.04 (m, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 541.0 (M+H)+
화합물 133(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00116
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.4, 1.8 ㎐,1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.28 - 8.43 (m, 2H), 8.13 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.57 - 7.70 (m, 2H), 7.44 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.18 - 3.56 (m, 3H), 2.04 - 2.34 (m, 2H), 1.63 - 1.65 (m, 2H). LC-MS: m/z 586.4 (M+H)+
화합물 147(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00117
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.13 (dd, J = 1.6, 4.3 ㎐, 1 H), 8.66 (br. s., 1 H), 8.38 - 8.26 (m, 2 H), 8.22 (d, J = 4.7 ㎐, 1 H), 8.04 (dd, J = 1.2, 8.2 ㎐, 1 H), 7.66 - 7.51 (m, 3 H), 7.18 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 6.97 (m, 3 H), 4.47 (br. s., 1 H), 3.53 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.32 (m, 1 H), 3.26 (br. s., 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.09 - 1.71 (m, 5 H). LC-MS: m/z 503.6 (M+H)+
화합물 164(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00118
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.20 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 1.68 (d, J = 11.9 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 577.7 (M+H)+
화합물 191(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(3-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00119
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.19 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 4.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.40 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.65 (ddd, J = 13.7, 7.9, 4.4 ㎐, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 4.68 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.60 (d, J = 24.5 ㎐, 2H), 3.31 (t, J = 13.6 ㎐, 1H), 2.75 (d, J = 49.9 ㎐, 2H), 1.52 (d, J = 9.9 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 523.6 (M+H)+
화합물 153(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00120
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.18 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.4, 1.8 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 2H),6.71 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 10.2, 4.5 ㎐, 1H), 1.56 (m, 2H). LC-MS: m/z 503.6 (M+H)+
화합물 159(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00121
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 (dd, J = 1.3, 4.3 ㎐, 1 H), 8.62 (d, J = 4.4 ㎐, 1 H), 8.42 - 8.26 (m, 2 H), 8.11 - 7.92 (m, 2 H), 7.69 - 7.55 (m, 2 H), 7.47 (dd, J = 4.4, 8.2 ㎐, 1 H), 7.22 - 7.06 (m, 4 H), 3.61 - 3.40 (m, 6 H), 3.40 - 3.17 (m, 2 H), 2.07 (br. s., 1 H), 2.04 - 1.74 (m, 5 H). LC-MS: m/z 557.6 (M+H)+
화합물 217(일반 절차 2, 단계 C)
N-(4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00122
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 1.8, 4.4 ㎐, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 8.42 - 8.27 (m, 2 H), 8.13 (td, J = 1.6, 4.7 ㎐, 1 H), 8.06 (dd, J = 1.3, 8.4 ㎐, 1 H), 7.94 (ddd, J = 1.9, 7.7, 10.1 ㎐, 1 H), 7.69 - 7.55 (m, 2 H), 7.26 - 7.16 (m, 3 H), 7.14 - 7.05 (m, 2 H), 4.58 (br. s., 1 H), 3.67 - 3.38 (m, 2 H), 3.23 (br. s., 1 H), 2.22 - 2.09 (br. s., 5 H). LC-MS: m/z 507.5 (M+H)+
화합물 206
N-(4-(4-하이드록시-4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00123
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.19 - 9.14 (m, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.39 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 3.9 ㎐, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 4H). LC-MS: m/z 489.4 (M+H)+
화합물 161
N-(4-(4-(3-클로로피리딘-4-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00124
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.65 (d, J = 19.1 ㎐, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.41 (d, J = 57.6 ㎐, 2H), 1.84 (s, 1H). LC-MS: m/z 523.6 (M+H)+
화합물 377(일반 절차 2, 단계 C)
(4-하이드록시-4-(아이소티아졸-4-일)피페리딘-1-일)(4-((퀴놀린-8-일설포닐)메틸) 페닐)메타논
Figure pct00125
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.15 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.39 - 8.46 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3㎐, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 5H), 4.45 (br. s., 1H), 3.49 (br. s., 2H), 2.00 (br. s., 3H), 1.81(br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 495.6 (M+H) +
일반 절차 3:
Figure pct00126
단계 A: THF 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1당량)의 용액에 -30℃에서 주사기를 통해 THF 중의 대응하는 RMgBr(4당량) 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 -30℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반시켰고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 퀀칭시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물 3B를 제공하였다.
단계 B: DCM 중의 화합물 3B의 용액에(1당량) TFA(10당량)를 첨가하고 나서, LCMS로 출발물질이 검출되지 않았을 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 3C를 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 둥근 바닥 플라스크에 화합물 3C(1당량), DMF(5㎖), DIPEA(3.0당량), HBTU(1.2당량) 및 1A(1당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 또는 TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물을 표준 방법에 의해 정제하였다.
화합물 214(일반 절차 3, 단계 C)
N-(4-(4- 하이드록시 -4-아이소 프로필피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00127
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.48 - 8.34 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.41 (d, J = 53.9 ㎐, 4H), 0.92 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LC-MS : m/z 454.6 (M+H)+
화합물 260(일반 절차 3, 단계 C)
N-(4-(4-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00128
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.28 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.65 (t, J = 6.4 ㎐, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 4H), 2.14 (dd, J = 23.1, 12.0 ㎐, 2H). LC-MS : m/z 452.6 (M+H)+
화합물 183(일반 절차 3, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-프로필피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00129
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.52 - 3.10 (m, 3H), 1.46 (dd, J = 10.2, 4.6 ㎐, 4H), 1.33 (ddd, J = 26.6, 11.0, 7.3 ㎐, 4H), 0.95 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 454.6 (M+H)+
화합물 140(일반 절차 3, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00130
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 1.83 (tt, J = 13.0, 6.5 ㎐, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.31 (d, J = 23.9 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 468.6 (M+H)+
화합물 195(일반 절차 3, 단계 C)
N-(4-(4-(tert-뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00131
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.19 (dd, J = 4.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.71 (s, 4H), 0.93 (s, 9H). LC-MS: m/z 468.6 (M+H)+
화합물 124(일반 절차 3, 단계 C)
N-(4-(4-(사이클로뷰틸메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00132
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.51 - 3.08 (m, 3H), 2.57 -2.43 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 18.4, 9.5 ㎐, 1H), 1.79 (dd, J = 10.5, 8.5 ㎐, 1H), 1.76 -1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H). LC-MS: m/z 480.6 (M+H)+
일반 절차 4:
Figure pct00133
단계 A: 촉매적 양의 1,2-다이브로모에탄을 함유하는 다이에틸 에터의 용액(나트륨/벤조페논으로부터 새로 증류)에 아르곤 하에 마그네슘 터닝(6.6당량)을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 건조 다이에틸 에터 중의 치환된 브로민화벤질/염화벤질(5당량) 용액을 2시간의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하고 나서, 실온에서 추가 2시간 동안 계속해서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 다이에틸 에터 중에서 취한 화합물 4A(1당량)를 아르곤 분위기 하에 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 다른 4시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이어서, 조질의 생성물을 실리카겔(100 내지 200메쉬) 및 헥산 중의 20% EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물 4B를 얻었다.
단계 B: 화합물 4B(1당량)를 DCM 중에 용해시키고 나서, TFA(10당량)를 0℃에서 첨가하였을 때 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, LCMS 및 TLC로 반응의 완료를 확인하였을 때까지 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 DCM 및 n-펜탄과 함께 3 내지 4회 분쇄시켜 화합물 4C를 얻었다.
단계 C: DMF 중의 화합물 4C(1.2당량)의 용액에, 1A(1당량) 다음에 실온에서 질소 분위기 하에 DIPEA(2당량), HATU(1.2당량) 및 DMAP(0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고 나서, 반응의 완료 시, 조질의 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 순차적을 세척하였다. 이어서, 얻어진 유기층을 분리시키고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하여, 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물 4D를 얻었다.
화합물 110(일반 절차 4, 단계 C)
N-(4-(4-(2-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00134
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.32 (dd, 2H, J = 6.8 ㎐ & J = 7.6 ㎐), 8.03 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 8H), 4.36 ( bs, 1H), 3.44( m, 1H), 3.27 (m,1H), 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 3H). LC-MS: m/z 520.2 (M+H)+
화합물 105(일반 절차 4, 단계 C)
N-(4-(4-(3-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00135
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.40(s, 1H), 9.13 - 9.12 (m, 1H), 8.45 (dd, 2H, J = 8.4 ㎐ & J = 7.2 ㎐), 8.27 (d,1H, J = 8 ㎐), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 7H), 4.49 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.62 - 3.61 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.38 - 1.33 (m, 4H). LC-MS: m/z 520.2 (M+H)+
화합물 118(일반 절차 4, 단계 C)
N-(4-(4- 하이드록시 -4-(3- 메틸벤질 )피페리딘-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00136
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 - 9.13 (m, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 ㎐), 7.63 - 7.57 (m, 2H),7.22 - 7.05 (m, 5H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.37 (bs, 1H), 3.90 - 3.45 (m, 2H), 3.27 - 2.98 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.51 - 132 (m, 4H). LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+
화합물 108(일반 절차 4, 단계 C)
N-(4-(4- 하이드록시 -4-(2- 메틸벤질 )피페리딘-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00137
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 - 9.13 (m, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 8H), 4.35 - 4.48 (m, 1H), 3.60 - 2.95 (m, 3H), 2.80 - 2.79 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 4H). LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+
화합물 116(일반 절차 4, 단계 C)
N-(4-(4- 하이드록시 -4-(2-메톡시벤질)피페리딘-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00138
1H NMR (DMSO-d6) δ:9.15 - 9.14 (m, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.36 - 8.28 (dd, 2H, J = 4.2 ㎐ & J = 8 ㎐), 8.03 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.24 - 6.98 (m, 6H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 4.33 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41 - 3.12 (m, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 3H), 1.57 - 1.29 (m, 4H). LC-MS: m/z 532.6 (M+H)+
화합물 135(일반 절차 4, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00139
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 - 9.14 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (dd, 2H, J = 7.2 ㎐ & J = 8 ㎐), 8.03 (d, 1H, J= 8 ㎐), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 6.90 - 6.68 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 - 2.98 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 4H). LC-MS: m/z 532.6 (M+H)+
화합물 152(일반 절차 4, 단계 C)
N-(4-(4- 하이드록시 -4-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )피페리딘-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00140
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 - 9.13 (m, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.32 (dd, 2H, J = 6.8 ㎐, J = 8.4 ㎐), 8.03 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.63 - 7.50(m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 4.38 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.28 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 3H), 1.58 - 1.33 (m, 4H). LC-MS: m/z 570.2 (M+H)+
일반 절차 5:
Figure pct00141
단계 A: 4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)벤조산(5B)
TFA(300㎖) 중의 4-아미노벤조산(44g, 0.32m㏖)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(100㎖)을 적가하였고, 10℃ 미만의 온도로 유지하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 혼합물을 쇄빙에 붓고 나서, 형성된 침전물을 여과시킨 후, 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(2, 72g)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ:11.52 (s, 1H), 7.93 - 8.07 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 2H). LC-MS: m/z 234.1 (M+H)+
단계 B: 둥근 바닥 플라스크에 대응하는 화합물 3(21m㏖, 1당량), DMF(50㎖), DIPEA(3.0당량), HBTU(1.2당량) 및 중간체 2(5g, 21m㏖, 1당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 또는 TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5C-1, LC-MS: m/z 427.8 (M+H)+; 5C-2, LC-MS: m/z 373.4 (M+H)+; 5C-3, LC-MS: m/z 429.4 (M+H)+ ; 5C-4, LC-MS: m/z 407.4 (M+H)+
단계 C: 메탄올 중의 대응하는 화합물 5C(1당량)의 혼합물에 K2CO3(2당량)를 첨가하였다. TLC가 출발물질의 소모 및 생성물 형성을 나타낼 때까지, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축시키고, 염수와 EtOAc로 나누고, 유기층을 분리시키고 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 추가 정제를 표준 방법에 의해 행하였다.
1B: 4-아미노페닐)(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00142
1H NMR (클로로폼-d) δ:7.55 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 4.59 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.97 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 2H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 1.97 - 2.16 (m, 2H). LC-MS: m/z 331.8 (M+H)+
1C: (4-아미노페닐)(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00143
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.21 - 7.33 (m, 2H), 6.63 - 6.72 (m, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 1.87 (dt, J = 12.9, 6.4 ㎐, 1H), 1.62 (br. s., 4H), 1.44 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 277.4 (M+H)+
1D: (4-아미노페닐)(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00144
LC-MS: m/z 333.3 (M+H)+
1E: (4-아미노페닐)(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00145
1H NMR (DMSO-d6) δ:7.44 (d, 2H, J = 8 ㎐), 7.32 - 7.16 (m, 5H), 6.66 (d, 2H, J = 8.4 ㎐), 4.80 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 2.29 (s, 2H). LC-MS: m/z 311.4 (M+H)+
단계 D: 30㎖의 무수 THF 중의 1B 내지 1E(0.5m㏖) 및 염화설포닐(80㎎, 0.55m㏖)의 현탁액에 실온에서 피리딘(1.0m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가열하고 나서, 환류에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(100㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 표준 정제 방법에 의해 얻었다.
화합물 155(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00146
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.3, 7.6 ㎐, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.42 - 1.96 (m, 4H). LC-MS: m/z 528.6 (M+H)+
화합물 179(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-5-플루오로퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00147
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.72 (br. s., 2 H), 1.96 (br. s., 1 H), 2.18 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.96 (br. s., 1 H), 3.28 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 7.08 (d, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.21 (d, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.52, 1.34 ㎐, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.66, 1.48 ㎐, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.33, 4.30 ㎐, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 2 H), 8.57 (dd, J = 8.46, 1.48 ㎐, 1 H), 9.19 - 9.24 (m, 1 H). LC-MS: m/z 540.1 (M+H)+
화합물 259
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-2-플루오로퀴놀린-5-설폰아마이드
Figure pct00148
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.22 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.21 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.35 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.42 (br. s., 1H), 2.21 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.95 (s, 1H). LC-MS: m/z 541.1 (M+H)+
화합물 244(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[c]아이소티아졸-7-설폰아마이드
Figure pct00149
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.45 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.59 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 2H), 3.34 (br. s., 2H), 2.26 (br. s., 2H), 2.04 (br. s., 3H). LC-MS: m/z 529.1 (M+H)+
화합물 173(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00150
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.5 ㎐, 1H), 1.56 (s, 7H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 474.6 (M+H)+
화합물 378(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00151
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.87 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 5.1 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.23 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.10 - 7.16 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 1H), 2.46 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 529.1 (M+H)+
화합물 203(일반 절차 5, 단계 D)
5-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00152
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.22 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.3 ㎐, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 486.7 (M+H)+
화합물 240(일반 절차 5, 단계 D)
7-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00153
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.32 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 4.8 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.25 - 4.46 (m, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 3.20 (br. s., 1H), 1.83 (dt, J = 12.9, 6.4 ㎐, 1H), 1.55 - 1.70 (m, 3H), 1.51 (br. s., 1H), 1.42 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 492.6 (M+H)+
화합물 145(일반 절차 5, 단계 D)
2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00154
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.09 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.98 (d, J = 15.1 ㎐, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.43 (d, J = 30.3 ㎐, 2H), 3.22 (s, 1H), 1.85 (dt, J = 12.9, 6.4 ㎐, 1H), 1.49 (d, J = 28.9 ㎐, 4H), 1.43 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 507.78 (M+H)+
화합물 379(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]옥사졸-4-설폰아마이드
Figure pct00155
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.40 (d, J = 25.4 ㎐, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 458.72 (M+H)+
화합물 380(일반 절차 5, 단계 D)
2-아미노-3-하이드록시-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤젠설폰아마이드
Figure pct00156
1H NMR (클로로폼-d) δ: 10.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 6.45 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.33 - 2.95 (m, 3H), 1.80 (dp, J = 12.7, 6.4 ㎐, 1H), 1.44 (d, J = 48.4 ㎐, 4H), 1.29 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 448.69 (M+H)+
화합물 381(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]옥사졸-4-설폰아마이드
Figure pct00157
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 ㎐, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (s, 1H). LC-MS: m/z 512.67 (M+H)+
화합물 382(일반 절차 5, 단계 D)
2-아미노-N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-하이드록시벤젠설폰아마이드
Figure pct00158
1H NMR (클로로폼-d) δ: 10.57 (s, 1H), 9.94 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.45 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.53 (d, J = 38.6 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 502.66 (M+H)+
화합물 383(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-설폰아마이드
Figure pct00159
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.83 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 13.5, 7.1 ㎐, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.02 (d, J = 45.1 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 526.70 (M+H)+
화합물 384(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-설폰아마이드
Figure pct00160
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.83 (dd, J = 7.8, 0.7 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 73.0, 45.6 ㎐, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.84 (dp, J = 12.9, 6.5 ㎐, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 472.70 (M+H)+
화합물 385(일반 절차 5, 단계 D)
6-클로로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00161
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.98 (br. s., 1H), 7.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 2H), 3.44 (br. s., 1H), 3.22 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 1.82 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.44 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 538.1 (M+H)+
화합물 154(일반 절차 5, 단계 D)
2-아미노-N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-6-플루오로벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00162
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.01 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 2.03 (s, 1H). LC-MS: m/z 561.71 (M+H)+
화합물 173(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00163
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.5 ㎐, 1H), 1.56 (s, 7H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 474.6 (M+H)+
화합물 203(일반 절차 5, 단계 D)
5-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00164
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.22 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.3 ㎐, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 486.7 (M+H)+
화합물 227(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-5-플루오로퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00165
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.24 (br. s., 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.36 - 8.42 (m, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 4H), 7.10 (d, m, 4H), 4.58 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 1H), 1.99 - 2.29 (m, 4H). LC-MS: m/z 543.6 (M+H)+
화합물 205(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[c][1,2,5]티아다이아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00166
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.98 (bs, 1H), 8.33 (dd, 2H, J = 8.8 ㎐, J = 6.8 ㎐), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 7H), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 ㎐), 4.42 (s, 1H), 4.25 - 3.90 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H). LC-MS: m/z 543.6 (M+H)+
화합물 106(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-2,3,4a,8a-테트라하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-설폰아마이드
Figure pct00167
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.31 (s, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 8H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.90 (t, 1H, J = 8㎐), 4.44 (bs, 1H), 4.28 (d, 4H, J = 8.4 ㎐), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.51 - 3.25 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.61 - 1.30 (m, 4H). LC-MS: m/z 511.6 (M+H)+
화합물 239(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-6-클로로사이클로헥사-1,3-다이엔-1-설폰아마이드
Figure pct00168
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.87 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.70 - 7.45 (m, 3H), 7.37 - 6.96 (m, 9H), 4.43 (s, 1H), 4.25 - 3.98 (m, 1H), 3.40 - 2.88 (m, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.60 - 1.29 (m, 4H). LC-MS: m/z 488.0 (M+H)+
화합물 237(일반 절차 5, 단계 D)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-2,3-다이클로로벤젠설폰아마이드
Figure pct00169
1H NMR (DMSO-d6) δ:11.03 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 7.6 ㎐), 7.89 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.54 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.31 - 7.11 (m, 7H), 7.07 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 4.43 (s, 1H), 4.23 - 3.90 (m, 1H), 3.41 - 2.90 (m, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.58 - 1.30 (m, 4H). LC-MS: m/z 520.4 (M+H)+
일반 절차 6:
Figure pct00170
단계 A: THF 중의 화합물 6A(1당량)의 용액에 피리딘(5당량)을 첨가하고, 이어서, 염화아릴-설포닐(1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 마이크로파 조사 하에 20분 동안 LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 가열하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 나서, 역상 크로마토그래피(0-100% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 화합물 6B를 얻었다.
단계 B: THF 중의 대응하는 화합물 6B(1당량)의 혼합물에, LiOH(10당량)를 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 중화시키고 나서, 이어서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6C를 얻었다.
단계 C: 둥근 바닥 플라스크에 대응하는 화합물 6C (1당량), DMF(5㎖), DIPEA(3.0당량), HBTU(1.2당량) 및 화합물 6D(1.0당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 또는 TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물 표준 방법에 의해 정제하였다.
화합물 185(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4- 하이드록시 -4-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00171
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.41 (bs, 1H), 9.12 (m, 1H), 8.52 - 8.26 (m, 5H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 4H), 4.54 (s, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 3H), 2.33 (s, 2H), 1.37 - 1.34 (m, 4H). LC-MS: m/z 503.6 (M+H)+
화합물 189(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4- 하이드록시 -4-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-1- 카보닐 )페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00172
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 - 9.12 (m, 1H), 8.48 - 8.47 (m, 2H), 8.31 (dd, 2H, J = 8.4 ㎐ & J = 7.2 ㎐), 8.02 (d, 1H, J = 7.2 ㎐), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.25 - 7.03 (m, 6H), 4.13 (bs, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.53 - 1.28 (m, 4H). LC-MS: m/z 503.6 (M+H)+
화합물 207(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00173
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 - 9.13 (m, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.31 (dd, 2H,J = 7.2 & J = 8 ㎐), 8.03 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 ㎐), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 7.6 ㎐), 5.29 (s, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 3.48 - 3.21 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.45 - 1.33 (m, 4H). LC-MS: m/z 517.6 (M+H)+
화합물 146(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00174
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 - 9.13 (m, 1H), 8.511 (bs, 1H), 8.32 (dd, 2H, J = 7.2 ㎐ & J = 7.2), 8.03 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.76 - 7.59 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 ㎐), 7.04(d, 2H, J = 8.4 ㎐), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 4H). LC-MS: m/z 521.6 (M+H)+
화합물 168(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00175
1H NMR (400 M㎐, CDCl3) δ:9.15 (dd, J = 4.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 7.2, 1.2 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H). LC-MS: m/z 521.6 (M+H)+
화합물 143(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00176
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.40 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.22 - 3.35 (m, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.32 (td, J = 13.3, 4.6 ㎐, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.98 (d, J = 13.4 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 540.6 (M+H)+
화합물 193(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00177
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.40 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.22 - 3.35 (m, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.32 (td, J = 13.3, 4.6 ㎐, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.98 (d, J = 13.4 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 540.6 (M+H)+
화합물 104(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00178
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.11 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.43 (dd, J = 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.04 - 8.10 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.29 - 2.43 (m, 1H), 2.11 - 2.27 (m, 4H), 1.96 - 2.07 (m, 3H), 1.90 (d, J = 7.8 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 536.3 (M+H)+
화합물 141(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-메틸페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00179
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.13 - 9.19 (m, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.28 - 8.41 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 6.92 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.69 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H), 2.37 (br. s., 1H), 2.21 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 2H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 1.99 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 536.3 (M+H)+
화합물 170(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-메톡시페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00180
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.30 - 8.42 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.35 - 7.57 (m, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 3H), 6.83 - 6.99 (m, 2H), 6.36 - 6.49 (m, 1H), 3.64 - 3.78 (m, 3H), 3.18 - 3.35 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.27 - 2.40 (m, 1H), 1.90 - 2.14 (m, 4H). LC-MS: m/z 552.3 (M+H)+
화합물 209(일반 절차 6, 단계 C)
N-(N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-사이아노페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00181
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.33 - 8.44 (m, 2H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 4.66 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.65 (t, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.29 - 3.41 (m, 2H), 3.21 (br. s., 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.20 - 2.40 (m, 3H), 2.15 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 2.06 (d, J = 7.3 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 547.7 (M+H)+.
화합물 263(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00182
1H NMR (클로로폼-d) δ:2.09 (br. s., 4 H) 2.35 (br. s., 2 H), 3.30 (br. s., 1 H), 3.61 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 1 H), 6.21 (t, J = 72 ㎐1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.46, 1.75 ㎐, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.79, 1.61 ㎐, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.66, 1.75 ㎐, 1 H), 7.61 (dd, J = 4.57, 3.76 ㎐, 1 H), 7.63 - 7.66 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 8.08 (dd, J = 8.33, 1.34 ㎐, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.33, 1.61 ㎐, 1 H), 8.43 (dd, J = 7.39, 1.48 ㎐, 1 H), 8.97 (br. s., 1 H), 9.14 (dd, J = 4.30, 1.88 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 589.0 (M+H)+
화합물 151(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-(다이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00183
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.21 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.38 - 8.50 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.50 (br. s., 1H), 7.39 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 1H), 6.94 - 7.06 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.31 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 2.29 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 589.0 (M+H)+
화합물 136
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00184
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 (dd, J = 4.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.41 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.05 - 8.13 (m, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.09 - 7.20 (m, 2H), 6.96 - 7.09 (m, 1H), 4.65 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.43 - 3.64 (m, 1H), 3.28 (d, J = 9.7 ㎐, 2H), 3.01 (br. s., 1H), 2.18 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 1H). LC-MS: m/z 607.1 (M+H)+
화합물 218(일반 절차 6, 단계 C)
3-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00185
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.06 (d, J = 2.6 ㎐, 1 H), 8.36 (dd, J = 1.0, 7.2 ㎐, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.07 - 8.02 (m, 1 H), 7.96 - 7.89 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 7.8 ㎐, 1 H), 7.51 - 7.30 (m, 5 H), 7.25 - 7.19 (m, J = 8.2 ㎐, 2 H), 7.14 - 7.04 (m, J = 8.5 ㎐, 2 H), 4.59 (br. s., 1 H), 3.71 - 3.42 (m, 2 H), 3.33 (br. s., 1 H), 1.90 - 1.84 (m, 5 H). LC-MS: m/z 506.6 (M+H)+
화합물 128(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-플루오로퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00186
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.04 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.28 - 8.40 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.8 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 3H), 7.12 - 7.21 (m, 4H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 4.36 (br. s., 1H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 1.76 (br. s., 3H), 1.59 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 520.6 (M+H)+
화합물 196(일반 절차 6, 단계 C)
6-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00187
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.08 - 9.19 (m, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.61 - 7.73 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 7.27 (m, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.07 - 7.13 (m, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 1H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 1.86 (br. s., 3H). LC-MS : m/z 506.6 (M+H)+
화합물 223(일반 절차 6, 단계 C) N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-6-플루오로퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00188
1H NMR (클로로폼-d) δ:8.94 - 9.05 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 3.0 ㎐, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 4.3 ㎐, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.96 - 7.09 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.45 (br. s., 1H), 2.71 (br. s., 2H), 1.47 - 1.68 (m, 6H). LC-MS: m/z 540.6 (M+H)+
화합물 220(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-5-플루오로퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00189
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.19 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.63 (dd, J = 8.5, 1.7 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.3, 5.9 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 4.3 ㎐, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 2H), 7.09 - 7.20 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.48 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 3.52 (br. s., 3H), 2.06 - 2.36 (m, 7H). LC-MS: m/z 556.7 (M+H)+
화합물 232(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3,5-다이플루오로페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00190
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.45 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 6.69 - 6.80 (m, 2H), 4.67 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.53 - 3.68 (m, 1H), 3.26 - 3.46 (m, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 2.32-2.00 (m, 4H). LC-MS: m/z 558.1 (M+H)+
화합물 246(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(에톡시메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00191
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.10 - 9.20 (m, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.26 - 8.43 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 - 7.70 (m, 2H), 7.12 - 7.20 (m, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.03 - 7.12 (m, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.53 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.45 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.26 (s, 3H), 2.29 - 2.41 (m, 1H), 1.65 (br. s., 3H), 1.55 (br. s., 1H), 1.20 (td, J = 7.0, 2.2 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 470.6 (M+H)+
화합물 225(일반 절차 6, 단계 C)
N-[4-[4-하이드록시-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카보닐]페닐]퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00192
1H NMR (클로로폼-d) δ:1.28 (br. s., 3 H), 1.58 (br. s., 2 H), 1.73 - 1.79 (m, 4 H), 2.04 (d, J=4.99 ㎐, 1 H), 3.25 (br. s., 1 H), 3.45 (br. s., 2 H), 3.65 (br. s., 2 H), 4.38 (br. s., 1 H), 7.11 (m, J=8.22 ㎐, 2 H), 7.18 (m, J=8.51 ㎐, 2 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 8.09 (d, J=8.22 ㎐, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 2 H), 8.86 (br. s., 1 H), 9.19 - 9.24 (m, 1 H). LC-MS: m/z 470.6 (M+H)+
화합물 144(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(사이클로프로필메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00193
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.19 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.42 (d, J = 38.4 ㎐, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.62 (d, J = 56.1 ㎐, 4H), 1.42 (s, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 1H), 0.59 - 0.46 (m, 2H), 0.10 (q, J = 4.9 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 466.6 (M+H)+
화합물 176(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00194
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.28 - 8.43 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.54 - 7.71 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 4.23 - 4.51 (m, 1H), 3.49 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 1.58 (br. s., 2H), 1.38 - 1.56 (m, 5H), 0.77 - 1.02 (m, 3H). LC-MS: m/z 502.6 (M+H)+
화합물 210(일반 절차 6, 단계 C)
N-(6-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00195
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 (dd, J = 4.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.46 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.61 - 7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 4.63 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.33 (td, J = 12.9, 2.6 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.38 (m, 2H), 1.97 - 2.16 (m, 2H), 1.60 - 1.75 (m, 2H). LC-MS: m/z 537.7 (M+H)+
화합물 261(일반 절차 6, 단계 C)
N-(3-사이아노-4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00196
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.20 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.43 (dd, J = 12.5, 7.8 ㎐, 1H), 8.43 (dd, J = 15.6, 7.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.6 ㎐, 4H), 4.64 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 3.74 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.27 (br. s., 1H), 3.13 (br. s., 1H), 2.02 (dd, J = 14.2, 4.0 ㎐, 4H). LC-MS: m/z 512.6 (M+H)+
화합물 197(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)나프탈렌-1-설폰아마이드
Figure pct00197
1H NMR (클로로폼-d) δ:8.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.70 (m, 3H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.51 (s, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 1.91 - 2.13 (m, 3H). LC-MS: m/z 521.0 (M+H)+
화합물 102(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)크로만-8-설폰아마이드
Figure pct00198
1H NMR (클로로폼-d) δ:7.68 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.87 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.36 - 4.47 (m, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.81 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.14 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 3H), 1.87 - 2.01 (m, 1H), 1.71 (d, J = 14.2 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 527.7 (M+H)+
화합물 186(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-7-설폰아마이드
Figure pct00199
1H NMR (클로로폼-d) δ:7.75 - 7.88 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.51 (s, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 2.91 (s, 1H), 2.14 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.86 - 2.07 (m, 2H). LC-MS: m/z 511.0 (M+H)+
화합물 157(일반 절차 6, 단계 C)
N-(3-클로로-4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00200
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 - 7.13 (m, 3H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.21 - 3.35 (m, 2H), 2.35 (td, J = 13.2, 4.6 ㎐, 2H), 2.10 (t, J = 11.3 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 556.5 (M+H)+
화합물 222(일반 절차 6, 단계 C)
N-(2-클로로-4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00201
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.13 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.48 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.05 - 8.12 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.14 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 2.14 (m, 3H). LC-MS: m/z 556.5 (M+H)+
화합물 253(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8- 설폰아마이드
Figure pct00202
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.40 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 4.1, 1.8 ㎐, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 1.8 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 - 7.85 (m, 2H), 7.01 - 7.16 (m, 4H), 4.39 (br. s., 1H), 4.25 (s, 1H), 3.17 (br. s., 2H), 3.07 (br. s., 1H), 1.39 - 1.51 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 9.4, 5.6 ㎐, 5H). LC-MS: m/z 470.2 (M+H)+
화합물 224(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-2-플루오로퀴놀린 - 8- 설폰아마이드
Figure pct00203
1H NMR (클로로폼-d) δ:8.33 - 8.48 (m, 2H), 8.02 - 8.07 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 3.56 (br. s., 3H), 2.18 - 2.38 (m, 2H), 1.64 (br. s., 4H). LC-MS: m/z 540.6 (M+H)+
화합물 229(일반 절차 6, 단계 C)
5-플루오로-N-(4-(4-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00204
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.21 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.57 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 8.34 - 8.45 (m, 2H), 7.68 - 7.74 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 - 7.22 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.05 - 7.11 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.70 (dd, J = 8.5, 3.6 ㎐, 1H), 3.46 - 3.65 (m, 2H), 1.91 - 2.08 (m, 4H), 1.62 - 1.82 (m, 4H). LC-MS: m/z 539.7 (M+H)+
화합물 115(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00205
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.67 (s, 1H), 9.119 - 9.110 (m, 1H), 8.48 (dd, 2H, J = 8 ㎐ & J = 7.2 ㎐), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 6H), 6.94 - 6.90(m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H ), 3.17 - 2.98 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 4H). LC-MS: m/z 520.6 (M+H)+
화합물 163(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00206
1H NMR (DMSO-d6) δ:9.88 (bs, 1H), 9.08 - 9.06 (m, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.29 ( t, 2H, J = 8.4 ㎐), 7.31 - 7.17 (m, 6H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.09 - 4.01(m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 4H). LC-MS: m/z 520.6 (M+H)+
화합물 101(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00207
1H NMR (DMSO-d6) δ:9.35(s, 1H), 9.3 - 9.12 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 8.28 (dd, 2H, J = 8.8 ㎐ & J = 7.2 ㎐), 7.77 -7.68 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 4.08 (bs, 1H), 3.39 - 3.37(m, 1H ), 3.22 - 3.01 (m, 3H ), 2.65 (s, 2H), 2.04 (s,3H), 1.40 - 1.24 (m, 4H). LC-MS: m/z 516.6 (M+H)+
화합물 112(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-메톡시페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00208
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.26 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.49 - 8.21 (m, 2H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 5H ), 6.80 - 6.61 (m, 3H), 4.08 - 4.07 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). LC-MS: m/z 532.6 (M+H)+
화합물 131(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00209
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 - 9.13 (m, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.62 - 7.56 ( m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 7.15 ( m, 3H), 7.14 - 7.13 ( m, 2H), 4.36 ( bs, 1H), 3.72 - 3.66 ( m, 1H ), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 4H). LC-MS: m/z 502.6 (M+H)+
화합물 226(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)나프탈렌-1-일)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00210
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.27 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 8.39 - 8.48 (m, 2H), 8.29 - 8.38 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 7.5, 4.3 ㎐, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 7.65 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 3.33 - 3.59 (m, 2H), 3.17 - 3.33 (m, 2H), 2.56 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 2.45 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 1.85 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 1.73 (d, J = 16.1 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 573.1 (M+H)+
화합물 169(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2,3-다이플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00211
1H NMR (400 M㎐, CDCl3) δ:9.16 (dd, J = 4.2, 1.4 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.06(d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.40(s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H). LC-MS: m/z 538.6 (M+H)+
화합물 158(일반 절차 6, 단계 C)
5-플루오로-N-(4-(4-(2-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00212
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.19 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 13.3, 6.0 ㎐, 2H), 7.17 (dd, J = 14.0, 7.9 ㎐, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 ㎐, 3H), 4.37 (s, 1H), 3.49 - 3.05 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 4H). LC-MS: m/z 538.1 (M+H)+
화합물 120(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2,6-다이플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00213
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.9 ㎐, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.35 (dd, J = 18.0, 7.8 ㎐,1H), 8.35 (dd, J = 17.9, 7.9 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.57 - 7.69 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m,1H), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 1H), 3.41 - 3.53 (m, 1H),3.31 (br. s., 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 2.88 - 2.92 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.64 (dd, J = 11.1,6.9 ㎐, 2H), 1.43 - 1.58 (m, 2H). LC-MS: m/z 538.7 (M+H) +
화합물 109(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00214
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.27 - 8.40 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.55 - 7.71 (m, 3H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.01 - 7.12 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.41 (br. s., 1H), 3.46 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 3.05 (br. s., 1H), 2.98 (s, 2H), 1.83 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 570.7 (M+H) +
화합물 117(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-펜틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00215
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.20 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.39 (d, J = 33.4 ㎐, 2H), 3.16 (s, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.05 (s, 9H). LC-MS: m/z 482.7 (M+H)+
화합물 178(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00216
1H NMR (DMSO-d6) δ:10.79 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.33 (q, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 3H), 7.11 - 7.15 (m, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 3.32-3.13 (br. s., 3H), 2.00 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.63 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 530.6 (M+H)+
화합물 215(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00217
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.31 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 8.03 (m, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H), 7.44 (br. s., 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 4.91 - 5.06 (m, 1H), 4.54 - 4.73 (m, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.45 - 3.65 (m, 2H), 2.32 - 2.61 (m, 2H). LC-MS: m/z 544.7 (M+H)+
화합물 241(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00218
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.8 ㎐, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.38 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.21 (br. s., 1H), 1.86 - 1.65 (br.m, 6H), 1.36 (s, 6H). LC-MS: m/z 484.6 (M+H)+
화합물 167(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-뷰틸-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00219
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.25 - 8.42 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.55 - 7.68 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.19 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 2H), 1.37 - 1.37 (m, 11H), 0.9 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 468.6 (M+H)+
화합물 132(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-((1-메틸사이클로프로필)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00220
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.16 - 7.24 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.07 - 7.14 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 3H), 1.66 (br. s., 2H), 1.47 (s, 2H), 1.33 (br. s., 1H), 1.28 (s, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.25 - 0.38 (m, 4H). LC-MS: m/z 480.6 (M+H)+
화합물 121(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-((1-메틸사이클로프로필)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00221
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.16 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.38 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.14 - 7.20 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.04 - 7.11 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.36 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.63 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.24 - 0.37 (m, 4H). LC-MS: m/z 480.6 (M+H)+
화합물 198(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(사이클로프로필메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00222
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.20 (br. s., 2H), 7.12 (br. s., 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 2H), 2.06 (br. s., 2H), 1.69 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.43 (br. s., 2H), 0.74 (br. s., 1H), 0.53 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 0.11 (d, J = 4.3 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 472.6 (M+H)+
화합물 201(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(사이클로뷰틸메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-5-플루오로퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00223
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.21 (dd, J = 4.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 5.7 ㎐, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.54 - 3.08 (m, 4H), 2.49 (dd, J = 15.5, 7.7 ㎐, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 18.4, 9.4 ㎐, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 ㎐, 5H), 1.48 -1.51( m,2H), 1.42 (s, 2H), 1.27 (s, 2H). LC-MS: m/z 498.6 (M+H)+
화합물 134(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-펜틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00224
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.18 - 7.22 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.09 - 7.13 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 1.65 (br. s., 4H), 1.50 (s, 2H), 1.28 (s, 4H), 1.05 (s, 9H). LC-MS: m/z 488.6 (M+H)+
화합물 187(일반 절차 6, 단계 C)
5-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-펜틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00225
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.23 (dd, J = 4.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 5.7 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.50 - 3.02 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.06 (d, J = 8.3 ㎐, 9H). LC-MS: m/z 500.71 (M+H)+
화합물 208(일반 절차 6, 단계 C)
5-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00226
1H NMR (클로로폼-d) δ: 1.46 - 1.64 (m, 3H), 1.81 (br. s., 1H), 2.98 (s, 2H), 3.05 (br. s., 1H), 3.28 (br. s., 1H), 3.38 - 3.51 (m, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 7.06 (m, J = 8.33 ㎐, 2H), 7.16 (m, J = 8.33 ㎐, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 8.19, 5.78 ㎐, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.60, 1.61 ㎐, 1H), 9.20 (dd, J = 4.30, 1.61 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 588.7 (M+H)+
화합물 412(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00227
1H NMR (클로로폼-d) δ: 1.44 (br. s., 1 H), 1.51 - 1.70 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 7.10 (m, J = 8.60 ㎐, 2H), 7.17 (m, J = 8.60 ㎐, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.79 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.52, 1.07 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 8.06, 0.81 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). LC-MS: m/z 576.7 (M+H)+
화합물 181(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00228
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.30 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 4.96 - 5.03 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.18 - 2.22 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 472.69 (M+H) +
화합물 414(일반 절차 6, 단계 C)
Figure pct00229
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.14 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.80 (br. s., 1H),8.43 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.62 - 7.72 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 6.84 (t, J = 56 ㎐, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 1H), 1.84 (dt, J = 12.9, 6.4 ㎐, 1H), 1.64 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., 2H), 1.42 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 518.7 (M+H)+
화합물 415(일반 절차 6, 단계 C)
(E)-N-(4-(4-(3,3-다이플루오로프로프-1-엔-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00230
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.21 (dd, J = 4.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.40 (ddd, J = 9.9, 7.9, 1.4 ㎐, 2H), 8.09 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.28 - 5.84 (m, 3H), 4.43 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.30 (d, J = 69.3 ㎐, 2H), 1.82 - 1.52 (m, 4H). LC-MS: m/z 488.63 (M+H)+
화합물 386(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00231
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.47 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.11 - 7.25 (m, 4H), 4.18 - 4.37 (m, 1H), 3.98 (q, J = 9.0 ㎐, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.19 (br. s., 1H), 1.65 (br. s., 2H), 1.38 - 1.59 (m, 2H). LC-MS: m/z 530.7 (M+H)+
화합물 387(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00232
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.16 - 7.24 (m, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.06 - 7.15 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 5.37 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 1H), 3.34 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 1H), 1.93 - 2.08 (m, 2H), 1.56 - 1.71 (m, 9H). LC-MS: m/z 510.7 (M+H)+
화합물 388(일반 절차 6, 단계 C)
4-하이드록시-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴나졸린-8-설폰아마이드
Figure pct00233
1H NMR (메탄올-d4) δ: 0.97 (d, J = 6.72 ㎐, 6 H), 1.39 (d, J = 5.91 ㎐, 2 H), 1.49 (br. s., 2 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.66 (br. s., 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 4 H), 7.58 (t, J = 7.92 ㎐, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.39 (ddd, J = 7.72, 6.11, 1.48 ㎐, 2 H). LC-MS: m/z 485.7 (M+H)+
화합물 389(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(4,4-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00234
1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ: 1.22 - 1.37 (m, 2 H), 1.59 (br. s., 6 H), 1.75 - 1.94 (m, 2 H), 3.19 (d, J = 4.57 ㎐, 1 H), 3.32 (br. s., 1 H), 3.47 (br. s., 1 H), 5.84 (t, J = 4.30 ㎐, 1 H), 7.11 (m, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.19 (m, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.54 (t, J = 7.92 ㎐, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.52 ㎐, 1 H), 8.19 (d, J = 8.06 ㎐, 1 H), 9.31 (s, 1 H). LC-MS: m/z 510.5 (M+H)+
화합물 390(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)알릴)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00235
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5, 1.1 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.09 - 7.14 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.93 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.42 (s, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 526.7(M+H)+
화합물 421(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00236
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.15 - 7.24 (m, J = 8.3㎐, 2H), 7.05 - 7.15 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 3.51 (s, 1H), 3.12 - 3.41 (m, 2H), 2.44 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.87 (dd, J = 14.9, 2.0 ㎐, 1H), 1.58 (br.s., 4H), 1.42 (dd, J = 14.9, 7.4 ㎐, 2H), 1.21 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 528.6 (M+H) +
화합물 442(일반 절차 6, 단계 C)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)나프탈렌-1-일)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00237
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.27 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 8.39 - 8.48 (m, 2H), 8.29 - 8.38 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 7.5, 4.3 ㎐, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 7.65 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 3.33 - 3.59 (m, 2H), 3.17 - 3.33 (m, 2H), 2.56 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 2.45 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 1.85 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 1.73 (d, J = 16.1 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 573.1 (M+H)+
일반 절차 7:
Figure pct00238
단계 A：건조 테트라하이드로퓨란(80㎖) 중의 RBr(0.08㏖) 및 마그네슘 터닝(4.8g, 0.2㏖)의 혼합물에 요오드 결정을 첨가하고 나서, 완전한 반응이 일어날 때까지 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물에 0℃에서 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(7.7g, 0.039㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 희석시키고 나서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 20% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 7B를 얻었다.
단계 B: 1,4-다이옥산 중의 HCl 용액(3M, 5㎖) 중의 대응하는 화합물 7B(3.0m㏖)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에 증발 건조시켜 조질의 생성물 3을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: DMF(5㎖) 중의 화합물 7C(0.2m㏖)의 용액에 HBTU(91㎎, 0.24m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 중간체 F(0.2m㏖) 및 DIPEA(0.6m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응물을 포화 Na2CO3 용액과 DCM으로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 이어서, 표준 방법에 의해 정제하여 표제 생성물 7D를 제공하였다.
화합물 392(일반 절차 7, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-아이소펜틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00239
1H NMR (클로로폼-d) δ: 10.76 (s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.16 (m, 3H), 1.05 - 1.3 (m, 9H), 0.82 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 488.6 (M+H)+
화합물 393(일반 절차 7, 단계 C)
N-(4-(4-(4,4-다이플루오로뷰트-3-엔-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00240
1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ: 0.89 (d, J = 6.98 ㎐, 2 H), 1.56 (d, J = 8.60 ㎐, 2 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.76 (br. s., 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 4.09 - 4.23 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.19 (d, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.54 (t, J = 7.79 ㎐, 1 H), 8.02 - 8.14 (m, 2 H), 8.19 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 9.30 (s, 1 H). LC-MS: m/z 508.5 (M+H)+
화합물 394(일반 절차 7, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00241
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.16 - 7.21 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.07 - 7.15 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.46 (br. s., 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.10 (br. s., 3H), 1.54 (br. s., 4H), 1.33 (br. s., 4H). LC-MS: m/z 528.8 (M+H)+
화합물 395(일반 절차 7, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3,4,4-트라이플루오로뷰트-3-엔일)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00242
1H NMR (클로로폼-d) δ: 1.38 (br. s., 3 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 2 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.39 (br. s., 1 H), 2.98 - 3.14 (m, 2 H), 3.14 - 3.28 (m, 2 H), 4.07 (br. s., 1 H), 7.10 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.17 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.64 (t, J = 7.92 ㎐, 1 H), 8.11 (d, J = 6.72 ㎐, 1 H), 8.50 (d, J = 8.06 ㎐, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H). LC-MS: m/z 526.7 (M+H)+
화합물 233(일반 절차 7, 단계 C)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00243
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 0.9 (t, J = 6.8 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 514.6 (M+H)+
화합물 212(일반 절차 7, 단계 C)
N-(4-(4-(사이클로뷰틸메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00244
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.32 (s, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 10.2, 6.4 ㎐, 2H), 3.16 (dd, J = 7.4, 4.2 ㎐, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.43 - 1.45 (m, 5H), 1.40 - 1.36 (m, 2H), 1.26 - 1.31 (m, 4H). LC-MS: m/z 486.6 (M+H)+
일반 절차 8:
Figure pct00245
단계 A: 20㎖의 DCM 중의 대응하는 메틸 4-아미노벤조에이트(8A, 2.5m㏖)의 용액에 피리딘(600㎎, 7.5m㏖) 및 벤조[c][1,2,5]티아다이아졸-4-염화설포닐(585㎎, 2.5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. DCM의 제거 후에, 잔사를 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 2N HCl, 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물 8B를 제공하여, 이를 LCMS에 의해 확인하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 B: 70℃에서 AcOH/H2O(8㎖/3㎖) 중의 대응하는 화합물 8B (1.0m㏖)의 용액에 아연 분말(975㎎, 15m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 나서, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 포화 NaHCO3과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물 8C을 제공하여, 이를 LCMS에 의해 확인하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 C: 에탄올/물(30㎖/4㎖) 중의 대응하는 화합물 8C(0.9m㏖)의 용액에 글라이옥살 아황산수소나트륨 수화물(975㎎, 15m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 표제 생성물 8D를 제공하였고, 이를 LCMS에 의해 확인하였다.
단계 D: EtOH/H2O(10㎖/3㎖) 중의 대응하는 화합물 8D(0.2m㏖) 중의 용액에 LiOH.H2O(37㎎, 0.9m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시키고 나서, 잔사를 수성 2N HCl과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 목적으로 하는 조질의 생성물 8E를 제공하였고, 이를 LCMS에 의해 확인하였고, 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
단계 E: 화합물 8E(0.2m㏖)의 용액에 그리고 DCM(10㎖) 중에서 HBTU(91㎎, 0.24m㏖)를 첨가하고 나서, 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, 대응하는 화합물 8F(0.2m㏖) 및 DIPEA(0.6m㏖)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 반응물을 w포화 Na2CO3 용액과 DCM으로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시키고, 이어서, 표준 방법에 의해 정제하여 표제 생성물 8G를 제공하였다.
화합물 251(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00246
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.06 (s, 2H), 8.46 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 2H), 2.18 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 542.0 (M+H)+
화합물 262(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00247
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.06 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 2H), 3.28 (br. s., 1H), 2.25 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 1H), 1.88 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 543.5 (M+H)+
화합물 160(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00248
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.07 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.2 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.06 - 7.11 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 1H), 1.82 (dt, J = 12.8, 6.3 ㎐, 1H), 1.50 (br. s., 4H), 1.40 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 0.97 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 469.5 (M+H)+
화합물 243(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00249
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.03 - 9.08 (m, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.34 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 7.5 ㎐, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.23 (m, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.07 - 7.11 (m, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.54 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 2H), 3.20 - 3.36 (m, 1H), 1.93 (br. s., 2H), 1.84 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 488.6 (M+H)+
화합물 162(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00250
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.05 - 9.10 (m, 2H), 8.45 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.60 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.56 (br. s., 2H), 3.50 (s, 1H), 1.86 - 2.09 (m, 2H), 1.72 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 523.6 (M+H)+
화합물 119(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00251
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.02 - 9.07 (m, 2H), 8.51 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.31 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 2.35 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.97 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 537.6 (M+H)+
화합물 175(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00252
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.05 (dd, J = 9.2, 1.6 ㎐, 2H), 8.51 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 4H), 4.58 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.39 - 3.57 (m, 1H), 3.24 (br. s., 1H), 2.05 - 2.19 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.75 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 538.6 (M+H)+
화합물 213(일반 절차 8, 단계 E)
N-(3-(다이플루오로메톡시)-4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00253
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.07 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 8.48 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 1H), 6.99 -6.90 (m, 3H), 6.36 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 3.25-3.16 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (m., 5H), 0.98 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 535.8 (M+H)+
화합물 114(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00254
1H NMR (클로로폼-d) δ: 1.60 (br. s., 4 H), 3.01 (s, 2H), 3.12 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 1 H), 4.47 (br. s., 1H), 7.08 (m, J = 7.79 ㎐, 2H), 7.20 (m, J = 8.06 ㎐, 2H), 7.39 (dd, J = 8.33, 3.76 ㎐, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.79 ㎐, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.46, 1.21 ㎐, 1H), 8.45 (dd, J = 7.39, 1.21 ㎐, 1H), 9.08 (s, 2H). LC-MS: m/z 571.7 (M+H)+
화합물 221(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00255
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.12 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 9.03 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 4H), 3.18 (br. s., 1H), 2.25 (td, J = 11.1, 5.9 ㎐, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 3H), 1.56 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 2H), 1.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 509.62 (M+H) +
화합물 130(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-하이드록시-4-펜틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00256
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.08 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.15 - 7.22 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.03 - 7.11 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.36 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.17 (dd, J = 12.6, 5.9 ㎐, 2H), 1.62 (br. s., 4H), 1.49 (s, 2H), 1.05 (s, 9H). LC-MS: m/z 483.6 (M+H)+
화합물 188(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(사이클로프로필메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00257
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.07 (q, J = 1.7 ㎐, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 7.15 - 7.22 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.04 - 7.13 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.49 (br. s., 1H), 3.27 (br. s., 3H), 1.76 (br. s., 1H), 1.51 - 1.66 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.65 - 0.80 (m, 1H), 0.46 - 0.58 (m, 2H), 0.05 - 0.13 (m, 2H). LC-MS: m/z 467.6 (M+H)+
화합물 396(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00258
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.08 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.5, 1.2 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.14 - 7.24 (m, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.04 - 7.13 (m, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.51 (s, 1H), 3.28 (br. s., 3H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 1.56 - 1.69 (m, 9H). LC-MS: m/z 505.6 (M+H)+
화합물 397(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00259
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.08 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.06 - 7.12 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.35 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 4H), 1.32 (br. s., 2H), 1.24 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 523.7 (M+H)+
화합물 398(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-하이드록시-4-(3,4,4-트라이플루오로뷰트-3-엔일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00260
1H NMR (클로로폼-d) δ: 1.44 (br. s., 1 H), 1.49 - 1.65 (m, 3 H), 2.31 - 2.45 (m, 2 H), 2.57 (d, J = 6.45 ㎐, 1 H), 3.10 - 3.38 (m, 3 H), 7.08 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.18 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.84 (dd, J = 8.33, 7.52 ㎐, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.46, 1.21 ㎐, 1 H), 8.45 (dd, J = 7.39, 1.21 ㎐, 1 H), 9.03 - 9.10 (m, 2 H). LC-MS: m/z 521.7 (M+H)+
화합물 399(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(4,4-다이플루오로뷰트-3-엔-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00261
1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ: 0.79 - 0.93 (m, 2 H), 1.51 - 1.57 (m, 3 H), 1.59 - 1.74 (m, 4 H), 1.98 - 2.17 (m, 2 H), 3.33 (br. s., 2 H), 3.50 (s, 1 H), 4.08 - 4.24 (m, 1 H), 7.08 (m, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.19 (m, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.85 (dd, J = 8.46, 7.39 ㎐, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.46, 1.21 ㎐, 1 H), 8.45 (dd, J = 7.39, 1.21 ㎐, 1 H), 9.08 (s, 2 H). LC-MS: m/z 503.5 (M+H)+
화합물 400(일반 절차 8, 단계 E)
N-(4-(4-(4,4-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00262
1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ: 1.25 - 1.29 (m, 2 H), 1.51 - 1.69 (m, 7 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 3.06 - 3.24 (m, 1 H), 3.24 - 3.36 (m, 1 H), 3.41 (br. s., 1 H), 4.32 (br. s., 1 H), 5.81 (t, J = 4.30 ㎐, 1 H), 7.08 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.18 (m, J = 8.33 ㎐, 2 H), 7.84 (dd, J = 8.33, 7.52 ㎐, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.46, 1.21 ㎐, 1 H), 8.45 (dd, J = 7.39, 1.21 ㎐, 1 H), 8.98 - 9.14 (m, 2 H). LC-MS : m/z 505.5 (M+H)+
일반 절차 9:
Figure pct00263
단계 A: tert-뷰틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(9B)
Figure pct00264
BuOH(20㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5g, 25m㏖)의 용액에 칼륨 tert-뷰톡사이드(4.125g, 18.75m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이메틸 설폭소늄 아이오다이드(11g, 50m㏖)를 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타냈을 때, 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 정제하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (클로로폼-d) δ:3.75 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 3.45 (dd, J = 13.2, 9.4, 3.8 ㎐, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.01 - 2.07 (m, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 B: tert-뷰틸 4-(에톡시메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(9C)
Figure pct00265
무수 EtOH(20㎖)에 서서히 NaH(124㎎, 52m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, tert-뷰틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(9B, 45m㏖)를 첨가하고 나서, TLC가 출발물질이 소모되었을 때, 얻어진 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 1N 수성 HCl로 중화시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 무색의 오일로서 목적으로 하는 생성물 9C(600㎎)를 제공하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ:3.78 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 3.51 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.15 (br. s., 2H), 1.48 - 1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
단계 C: 4-(에톡시메틸)피페리딘-4-올(9D)
Figure pct00266
DCM 중의 tert-뷰틸 4-(에톡시메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(9C, 1당량)의 용액에 TFA(10당량)를 첨가하였다. TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타내었을 때, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 160.2 (M+H)+
일반 절차 10:
Figure pct00267
단계 A: 30㎖의 무수 THF 중의 대응하는 브로모벤젠(4.7m㏖)의 용액에 -78℃에서 N2하에 n-BuLi(7.04m㏖)을 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후에, -78℃에서 N2 하에 상기 얻어진 용액에 THF(5㎖) 중의 tert-뷰틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5] 옥탄-6-카복실레이트(7.04m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 N2하에 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 나서, 포화 NH4Cl 용액에 의해 퀀칭시키고, 이어서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 10B를 제공하였다.
단계 B: 다이옥산 중의 13㎖의 6N HCl 중의 화합물 10B(1.62m㏖)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 표제 생성물 10C를 제공하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
일반 절차 11:
Figure pct00268
단계 A: tert-뷰틸 4-알릴-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(11B)
Figure pct00269
tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10g, 50.2m㏖)의 용액, THF(10㎖) 중의 브로민화알릴(10.8㎖, 124m㏖) 및 포화 염화암모늄 용액(50㎖)의 용액에 10℃ 미만에서 Zn 분진(6.5g, 100m㏖)을 일부분 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, TLC가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 나서, 몇 점적의 10% H2SO4를 이용하여 pH=6으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 x 200㎖). 유기층을 합하고 나서, NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, 증발시켜, 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일 표제 화합물 11B를 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:5.77 - 5.92 (m, 1H), 5.05 - 5.21 (m, 2H), 3.76 (br. s., 2H), 3.05 - 3.22 (m, 2H), 2.21 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.01 (br. s., 1H), 1.50 (dd, J = 7.2, 4.0 ㎐, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 B: tert-뷰틸 4-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(11C)
Figure pct00270
밀봉관에 tert-뷰틸 4-알릴-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 11B(280㎎, 1.16m㏖), NaI(112㎎, 0.74m㏖), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(0.6㎖) 및 THF(10㎖)를 첨가하였다. 관을 밀봉시키고 나서, 이어서, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 조질의 생성물 11C를 제공하여, 이를 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 292.3 (M+H)+
단계 C: 4-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)피페리딘-4-올(11D)
Figure pct00271
DCM 중의 화합물 11C(1당량)의 용액에 TFA(10당량)를 첨가하고 나서, TLC가 출발물질을 검출하지 못할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 11D를 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 192.3 (M+H)+
일반 절차 12:
Figure pct00272
단계 A: tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트(12B)
Figure pct00273
t-뷰틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10g, 0.05㏖)를 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔(16.9g, 0.126㏖), THF(100㎖) 및 포화 염화암모늄 용액(500㎖) 중에서 용해시켰다. 반응물을 10℃로 냉각시키고 나서, 아연 분진(6.6g, 0.01㏖)을 일부분 첨가하였다. 첨가 후에, TLC(헵탄/EtOAc 7:1)가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 나서, 10% H2SO4를 이용하여 pH 6으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50㎖). 유기층을 합하고 나서, NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하였고, 증발시켜 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트(12.28g)를 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 4.94 - 5.04 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.85 (dt, J = 13.0, 3.4 ㎐, 2H), 3.08 - 3.26 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.52 - 1.60 (m, 4H), 1.43 - 1.50 (m, 9H).
단계 B: tert-뷰틸 4-하이드록시-4-((1-메틸사이클로프로필)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(12C)
Figure pct00274
0℃에서 CH2Cl2(20㎖)에 헥산(11.75㎖, 11.75m㏖) 중의 다이에틸아연 1M 용액을 첨가한 다음, CH2Cl2(8㎖) 중의 트라이플루오로아세트산 용액(0.6㎖, 7.83m㏖)을 적가하였다. 15분 동안 교반시킨 후에, CH2Cl2(8㎖) 중의 다이요오도메탄 용액(0.65㎖, 7.83m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고 나서, 맑은 용액이 생성되었다. tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트(12B)(1g, 3.92m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 0.1 M 수성 HCl(50㎖)로 퀀칭시킨 후에, CH2Cl2 층을 분리시키고 나서, 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 C: 4-((1-메틸사이클로프로필)메틸)피페리딘-4-올(12D)
Figure pct00275
DCM 중의 화합물 12C(1당량)의 용액에 TFA(10당량)를 첨가하고 나서, TLC가 출발물질을 검출하지 못할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 12D를 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 170.3 (M+H)+
일반 절차 13:
Figure pct00276
단계 A: tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(13B)
Figure pct00277
0℃에서 질소 하에 tert-뷰틸 4-알릴-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 2.07m㏖)와 THF(5㎖)의 혼합물에 THF 중의 BH3의 혼합물(21㎖, 21.0m㏖)을 서서히 첨가하고, 이어서, 30분 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 3N 수산화나트륨(1㎖)을 첨가한 후, 30% 과산화수소(1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 물(10㎖)로 처리하고 나서, EA로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 (30% EtOAc/PE)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필) 피페리딘-1-카복실레이트 13B(629㎎)를 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:3.65 (t, J = 5.7 ㎐, 4H), 3.36 (br. s., 2H), 3.16 (br. s., 2H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 1.53 - 1.62 (m, 4H), 1.41 - 1.48 (m, 9H).
단계 B: 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-4-올(13C)
Figure pct00278
DCM 중의 화합물 2(1당량)의 용액에 TFA(10당량)를 첨가하고, TLC가 출발물질을 검출하지 못할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 3을 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 160.2 (M+H)+
일반 절차 14:
Figure pct00279
단계 A: tert-뷰틸 4-(사이클로프로필메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(14B)
Figure pct00280
50㎖의 무수 THF 중의 4,4'-다이-tert-뷰틸바이페닐(DTBB, 30.33㎎, 0.114m㏖) 및 Li(56.7㎎, 8.09m㏖)의 현탁액에 -78℃에서 N2 하에 무수 THF(5㎖) 중의 (브로모메틸)사이클로프로판(307.9㎎, 2.28m㏖) 및 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 2.5m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 N2 하에 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 -78℃에서 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(50㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 무색의 오일로서 262.5㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 9.4, 4.3 ㎐, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 0.82 - 0.70 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.16 - 0.06 (m, 2H).
단계 B: 4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-올(14C)
Figure pct00281
DCM 중의 화합물 14B(1당량)의 용액에 TFA(10당량)을 첨가하고 나서, LCMS가 출발물질을 검출하지 못할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 14C를 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 156.2 (M+H)+
일반 절차 15:
Figure pct00282
단계 A: 나트륨(90㎎, 3.9m㏖)(작은 조각으로)을 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2㎖)에 실온에서 첨가하고, 이어서, Na가 전체적으로 소모되었을 때까지, 혼합물을 실온에서 교반시키고, 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 10㎖의 무수 THF 중의 tert-뷰틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(500㎎, 2.35m㏖)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, TLC (석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)(I2 염색)가 새로운 스팟의 형성 및 tert-뷰틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, H2O를 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 표제 화합물을 제공하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 절차 16:
Figure pct00283
단계 A: tert-뷰틸- 4-(뷰트-3-엔-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(16B)
Figure pct00284
건조 테트라하이드로퓨란(80㎖) 중의 4-브로모뷰트-1-엔(10.9g, 0.08㏖)과 마그네슘 터닝(4.8g, 0.2㏖)의 혼합물에 요오드 결정을 첨가하고 나서, 완전한 반응이 일어날 때까지 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(7.7g, 0.039㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 25% 아세트산에틸/헥산을 이용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 오일로서 표제 화합물 16B(3.63g)을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ 5.84 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.89 - 5.11 (m, 2H), 3.16 (br. s., 2H), 2.16 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 1.48 - 1.66 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
단계 B: tert-뷰틸 -4-아세톡시-4-(뷰트-3-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(16C)
Figure pct00285
다이클로로메탄(20㎖) 중의 tert-뷰틸-4-(뷰트-3-엔-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(3.7g, 14.51m㏖)의 용액을 다이메틸아미노피리딘(1.8g, 14.51m㏖), 아세트산 무수물(4.1㎖, 43.53m㏖) 및 트라이에틸아민(6.1㎖, 43.53m㏖)으로 처리하고 나서, 20℃에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분액시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 감압 하에 여과액을 농축시켜, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 16C(3.4g)을 제공하였다.
단계 C: tert-뷰틸 -4-아세톡시-4-(3-옥소뷰틸)피페리딘-1-카복실레이트(16D)
Figure pct00286
DMF(6㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 tert-뷰틸 -4-아세톡시-4-(뷰트-3-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1g, 3.36m㏖)의 용액에 CuCl(0.77g, 7.73m㏖) 및 PdCl2(0.16g, 0.91m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 산소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 나서, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 16D(540㎎)를 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 3.84 (br. s., 2H), 2.97 (t, J = 12.1 ㎐, 2H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 2.17 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.39 - 1.51 (m, 9H).
단계 D: tert-뷰틸 -4-아세톡시-4-(3,3-다이플루오로뷰틸)피페리딘-1-카복실레이트(16E)
Figure pct00287
CH2Cl2(15㎖) 중의 tert-뷰틸-4-아세톡시-4-(3-옥소뷰틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.66g, 8.5m㏖)의 용액에 DAST(4.5㎖, 34m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반시켰다. 두 층을 분리시키고 나서, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 16E(1.27g)을 제공하였다.
단계 E: tert-뷰틸- 4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(16F)
Figure pct00288
MeOH(10㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 tert-뷰틸-4-아세톡시-4-(3,3-다이플루오로뷰틸)피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.426m㏖)의 용액에 NaOH(145㎎, 8.45m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온에서 냉각시킨 후에, 혼합물을 2N HCl 용액으로 산성화시켰다. MeOH의 제거 후에, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발건조시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: 4-(3,3-다이플루오로뷰틸)피페리딘-4-올(16G)
Figure pct00289
1,4-다이옥산(3M, 5㎖) 중의 HCl 용액 중에서 tert-뷰틸-4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(0.932g, 3.2m㏖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에 증발 건조시켜 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 194.3 (M+H)+.
일반 절차 17:
Figure pct00290
단계 A: tert-뷰틸 -4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)알릴)피페리딘-1-카복실레이트(17B)
Figure pct00291
THF(5㎖) 및 포화 염화암모늄 용액(20㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 2.51m㏖) 및 브로민화알릴(1.2g, 6.3㏖, 2.5당량)의 용액을 10℃로 냉각시키고, 아연 분진(328㎎, 5.0㏖, 2당량)을 일부분 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, TLC(헵탄/EtOAc 7:1)가 완전한 전환을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고 나서, 이어서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고 나서, 증발시켜 표제 화합물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 4-(2-(트라이플루오로메틸)알릴)피페리딘-4-올(17C)
Figure pct00292
DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸-4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)알릴)피페리딘-1-카복실레이트 17B(300㎎, 0.97m㏖)의 용액에 다이옥산 중의 HCl 용액(3M, 1㎖, 3m㏖)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 목적으로 하는 화합물을 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 210.2 (M+H) +
단계 C: 4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-올(17D)
Figure pct00293
EtOH(5㎖) 중의 tert-뷰틸-4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)알릴)피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.32m㏖)의 혼합물에 10% Pd/C(20㎎) 및 한 방울의 AcOH를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 H2 분위기 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 나서; 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 212.2 (M+H) +
일반 절차 18:
Figure pct00294
단계 A: 화합물 18B(1당량)을 건조 THF 중에서 취하고 나서, 헥산 중의 n-뷰틸리튬 (1.2당량)의 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에 15분의 기간 동안 첨가하였을 때, -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고 나서, 이어서, -5℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고 나서, THF 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(18A, 0.9당량)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(500㎖)으로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔(100 내지 200 메쉬) 및 헥산 중의 10% EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 대응하는 화합물 18C-1, 18C-2 및 18C-3을 얻었다.
tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트(18C-1)
Figure pct00295
1H NMR (클로로폼-d) δ:8.49 - 8.48 (m, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 8 ㎐), 7.18 (t, 1H, J = 8 ㎐), 7.12 (d, 1H, J = 7.6 ㎐), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
tert-뷰틸 4-하이드록시-4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(18C-2)
Figure pct00296
1H NMR (클로로폼-d) δ:7.51 (t, 1H, J = 7.6 ㎐), 7.02 (d, 1H, J = 7.6 ㎐), 6.90 (d, 1H, J = 7.6 ㎐ ), 6.36 (bs, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.51 - 1.47 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
tert-뷰틸 4-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(18C-3)
Figure pct00297
1H NMR (클로로폼-d) δ:7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.2 ㎐), 6.82 (d, 1H, J = 8 ㎐), 4.44 (s, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 3.21 - 3.20 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 B: 화합물 18C(1당량)을 DCM 중에 용해시키고 나서, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 TFA(10당량)를 첨가하고 나서, 이어서 LCMS 및 TLC로 반응물의 완료를 확인할 때까지 반응 혼합물을 3 내지 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, DCM과 함께 3 내지 4회 분쇄시키고, n-펜탄으로 세척하여 무색의 오일로서 화합물 18D을 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
일반 절차 19:
Figure pct00298
단계 A: 대응하는 2-R-3-메틸피리딘(1당량)을 건조 THF 중에서 취하고 나서, -78℃로 냉각시켰다. THF 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드(1.8당량) 2.5M 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에 15분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 동일한 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반시킨 후에 THF 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(19A, 0.9당량)를 15분에 걸쳐 첨가하였을 때 그것을 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(500㎖)으로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔(100 내지 200 메쉬) 및 헥산 중의 10% EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 19B를 얻었다.
tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트(19B-1)
Figure pct00299
1H NMR (클로로폼-d) δ:8.51 - 8.46 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 8 ㎐), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 B: 화합물 19B-1 또는 19B-2(1당량)를 DCM 중에 용해시키고 나서, 0℃로 냉각시키고 이것에 0℃에서 TFA(10당량)를 첨가하고 나서, 이어서, LCMS 및 TLC로 반응의 완료를 확인할 때까지 반응 혼합물을 3 내지 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, DCM과 함께 3 내지 4회 분쇄시키고, n-펜탄으로 세척하여 무색의 오일로서 화합물 19C-1 또는 19C-2를 각각 얻었다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
일반 절차 20:
Figure pct00300
단계 A: 2- 플루오로퀴놀린( 20B)
Figure pct00301
200㎖의 무수 DMSO 중의 2-클로로퀴놀린(4.9g, 30m㏖)의 용액에 플루오르화세슘(9.13g, 60m㏖)을 첨가하고 나서, LC-MS가 반응의 완료를 나타내었을 때까지 얻어진 혼합물을 130℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 나서, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(6 % EtOAc/PE)로 3.34 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:8.23 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5, 7.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 148.2 (M+H)+
단계 B: 2- 플루오로퀴놀린 -8- 염화설포닐 (20C)
Figure pct00302
클로로설폰산(15㎖) 중의 2-플루오로퀴놀린(1.3g, 8.9m㏖)의 용액을 -5-0℃에서 15분 동안 130℃에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 얼음물 혼합물(300㎖)에 붓고 나서, 실온에서 20분 동안 교반시키고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 100% PE 내지 PE/EtOAc(100:6)의 구배 용리를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.1 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:8.56 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.43 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 3.0 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 246.3 (M+H)+
일반 절차 21:
Figure pct00303
단계 A: 3- 플루오로퀴놀린( 21B)
Figure pct00304
퀴놀린-3-아민(4g, 27.7m㏖)을 실온에서 HBF4(26㎖, 48 % 수성 용액)에 일부분 첨가하고 나서, 그것이 균질하게 될 때까지 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물이 균질하게 될 때까지, H2O(8㎖) 중의 NaNO2(2.4g, 34.8m㏖) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 혼합물을 여과 후, 여과시킨 케이크를 차가운 EtOH, 다음에 Et2O로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시키고, 이어서, 둥근 바닥 플라스크 내에서 톨루젱 중에서 현탁시킨 다음, 1.5시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 찬물에 부었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 진공에서 농축시켜 목적으로 하는 생성물(1.6g)을 얻었다. LC-MS: m/z 148.1 (M+H)+
단계 B: 3- 플루오로퀴놀린 -8- 염화설포닐 (21C)
Figure pct00305
냉각 컨덴서를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내 3-플루오로퀴놀린(0.6g, 4.08m㏖)과 HSO3Cl(2㎖)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반시켰다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 얻어진 혼합물을 조심해서 쇄빙에 붓고 나서, 혼합물을 DCM으로 추출하고(100㎖ x 3), 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 혼합물을 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/PE)에 의해 정제하여 목적으로 하는 3-플루오로퀴놀린-8-염화설포닐을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:9.15 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 7.69 - 7.83 (m, 1H). LC-MS: m/z 246.7 (M+H)+
일반 절차 22:
Figure pct00306
단계 A: 5-플루오로퀴놀린(22A)
Figure pct00307
0℃에서 10㎖의 48% HBF4 중의 퀴놀린-5-아민(2g, 13.9m㏖)의 용액에 아질산나트륨(933㎎, 13.5m㏖)을 일부분 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 1:1 에틸 아세테이트 다이에틸 에터 혼합물(50㎖)에 부었다. 얻어진 현탁액을 여과시키고 나서, 고체를 건조시켰다. 이 고체를 환류 자일렌(30㎖)에 일부분 첨가하고 나서, 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 냉각시켰다. 자일렌을 디캔팅하고 나서 잔사를 1N HCl(50㎖) 중에 용해시켰다. NaHCO3으로 중화시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50㎖). 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과후, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(3% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 800㎎의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: m/z 148.2 (M+H)+
단계 B: 5- 플루오로퀴놀린 -8- 염화설포닐(22C)
Figure pct00308
5-플루오로퀴놀린(800㎎, 5.4m㏖)을 0℃에서, 10㎖의 클로로설폰산에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고 나서, 서서히 얼음 위에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50㎖). 합한 추출물을 건조시키고 나서, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(5% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 400㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:7.40 (t, J = 8.46 ㎐, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.60, 4.30 ㎐, 1 H), 8.55 - 8.64 (m, 2 H), 9.32 (dd, J = 4.30, 1.88 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 4 246 (M+H)+
일반 절차 23:
Figure pct00309
단계 A: 6- 플루오로 -8- 나이트로퀴놀린 (23B)
Figure pct00310
냉각 컨덴서를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내 6-플루오로퀴놀린(2g, 13.6m㏖)과 발연 HNO3(15㎖)의 혼합물을 100시간 동안 환류시키고 나서, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 서서히 쇄빙/H2O에 붓고, 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다(200㎖ x 3). 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 짧은 패드를 통해 통과시켜 1.6g의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 7.5, 2.8 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 4.3 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 466.6 (M+H)+
단계 B: 6- 플루오로퀴놀린 -8- 아민 (23C)
Figure pct00311
환류 컨덴서를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내 EtOH/H2O(10㎖/10㎖) 중의 6-플루오로-8-나이트로퀴놀린(1.6g, 8.3m㏖)과 NH4Cl(2g, 41.5m㏖)의 혼합물에 Zn(5.4g, 16.6m㏖) 분진을 실온에서 일부분 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 1.0 g의 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 163.2 (M+H)+
단계 C: 6- 플루오로퀴놀린 -8- 염화설포닐 (23D)
Figure pct00312
(a) 염화티오닐(2.1㎖)을 5℃에서 물(12.5㎖)에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 밤새 교반시켰다. 이어서, CuCl(10㎎)을 첨가하고 나서,얻어진 황색 용액을 0℃로 냉각시켰다.
(b) 진한 염산(6.75㎖)을 0℃로 냉각시킨 한편, 6-플루오로퀴놀린-8-아민(1g)을 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물이 황색으로 바뀌는 시간 동안 혼합물을 첨가 사이에 약간 가온시켰다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 물(2㎖) 중의 NaNO2(0.5g) 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후 -5℃에서, 얻어진 혼합물을 부분 (a)로부터의 냉각시킨 염화티오닐/CuCI 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하고 나서, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 500㎎의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LC-MS: m/z 246.7 (M+H)+
일반 절차 24-1:
Figure pct00313
단계 A: 벤조[d]티아졸 -4- 염화설포닐 (24B)
Figure pct00314
벤조[d]티아졸(1g, 7.45㏖)을 클로로설폰산(5.5m㏖)에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 105℃로 가열하고 나서, 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 나서, 쇄빙 상에 서서히 부어서 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(100㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 218㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:9.41 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 234.7 (M+H)+
일반 절차 24:
Figure pct00315
단계 A: 벤조[c]아이소티아졸(24B)
Figure pct00316
50㎖ 톨루엔 중의 o-톨루이딘(10g, 93.4m㏖)의 용액에 0℃에서 SOCl2(12.1g, 102m㏖)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 환류로 가열하고 나서, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 오일을 톨루엔(100㎖) 중에 용해시키고, 이어서, N-설피닐메탄설폰아마이드(20.6g, 146m㏖)의 용액을 적가한 후에, 피리딘(7.3g, 93.4m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고 나서 밤새 해당 온도에서 교반시켰다. 이어서, 톨루엔을 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 EtOAc(200㎖) 중에 용해시키고, 물로 세척하였다(2 x 200㎖). 유기층을 염수로 세척하고 나서, 건조시키고 증발시켜서 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(3% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 6.2g 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ 9.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.9, 6.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 7.9, 6.6 ㎐, 1H).
단계 B: 벤조[c]아이소티아졸- 7-염화설포닐 (24C)
Figure pct00317
벤조[c]아이소티아졸 24B(1g, 7.45m㏖)을 0℃에서 클로로설폰산(5.5m㏖)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 105℃에서 가열하고 나서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 나서, 쇄빙 상에 서서히 부어서 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(100㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 200㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:9.68 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 9.4, 2.1 ㎐, 1H).
일반 절차 25:
Figure pct00318
단계 A: 1- 플루오로 -3-나이트로-2- 티오사이아네이토벤젠( 25B)
진한 황산(30㎖) 및 물(30㎖) 중의 2-플루오로-6-나이트로아닐린(3g, 0.02㏖) 용액을 0 내지 3℃에서 90분 동안 수성 아질산나트륨(1.45g, 0.021㏖)으로 다이아조화시켰다. 물(10㎖) 중의 칼륨 티오사이아네이토(2.522g, 0.026㏖)의 첨가 후에, 다이아조-리큐어를 5℃에서 물(20㎖) 중의 제1구리 티오사이아네이토(6.05g, 0.05㏖) 현탁액 내로 격렬하게 교반시켰다. 5℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 이어서 혼합물을 70℃에서 20분 동안 가열하고, 이어서, 밤새 냉각시키고 나서, 여과 후, 케이크를 EtOAc로 추출하여 조질의 생성물(3.96g)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 199.2 (M+H)+
단계 B: 7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(25C)
1-플루오로-3-나이트로-2-티오사이아네이토벤젠 2(3.96g, 0.02㏖), 에탄올(30㎖), 물(25㎖) 및 진한 염산(25㎖)의 혼합물을 수소-감소 철 분말(8g)의 첨가 동안 부드럽게 환류시켰다. 16시간 동안 환류시킨 후에, 리큐르를 뜨겁게 여과시키고 나서, 냉각시키고, 잔사를 여과 후, 뜨거운 물 중에 용해시키고 나서, 암모니아로 중화시키고, 이어서, EtOAc로 추출하여 무색의 오일로서 화합물 7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(1g)을 얻었다. LC-MS: m/z 169.2 (M+H)+
단계 C: 7-플루오로벤조[d]티아졸(25D)
THF(10㎖) 중의 7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 25C(1g, 5.95m㏖)의 용액에 실온에서 아이소아밀 나이트라이트(1.51g, 12.9m㏖)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류시킨 후에, 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 얼음물(50㎖)에 붓고, 이어서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 추출하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색의 오일로서 7-플루오로벤조[d]티아졸을 얻었다. LC-MS: m/z 154.2 (M+H)+
단계 D: 7-플루오로벤조[d]티아졸-4-염화설포닐 (25E)
7-플루오로벤조[d]티아졸 25D(500㎎, 3.26m㏖)을 0℃에서 클로로설폰산(2.5m㏖)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 105℃에서 가열하고, 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 나서, 쇄빙 상에 서서히 부어서 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(20㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 200㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.44 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 4.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 8.5 ㎐, 1H).
일반 절차 26:
Figure pct00319
단계 A: 2-아미노-6- 플루오로벤조[d]티아졸- 4-염화설포닐 (26B)
Figure pct00320
6-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(1g, 5.95㏖)을 클로로설폰산(5.0m㏖)에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고 105℃에서 가열하고 나서, 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고, -10℃로 쇄빙 상에 서서히 부어서 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(100㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(50% PE/EtOAc)로 200㎎의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: m/z 266.7 (M+H)+
단계 B: 에틸 4- (2-아미노-6-플루오로벤조 [d] 티아졸- 4- 설폰아미도 ) 벤조에이트 (26C)
Figure pct00321
20㎖의 DCM 중의 에틸 4-아미노벤조에이트(413㎎, 2.5m㏖)의 용액에 피리딘(600㎎, 7.5m㏖) 및 2-아미노-6-플루오로벤조[d]티아졸-4-염화설포닐(668㎎, 2.5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. DCM의 제거 후에, 잔사를 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 2N HCl, 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 26C을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 7.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 396.5 (M+H)+
일반 절차 27:
Figure pct00322
단계 A: 6- 클로로 -N- 메틸벤조[d]티아졸 -2- 아민( 27B)
Figure pct00323
10㎖ THF 중의 2,6-다이클로로벤조[d]티아졸(2g, 10m㏖)의 용액에 물(3㎖) 중의 25% MeNH2를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 1.5 g의 목적으로 하는 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z 204.2 (M+H)+
단계 B: 6- 클로로 -2- (메틸아미노)벤조[d]티아졸- 4-염화설포닐 (27C)
Figure pct00324
클로로설폰산(5㎖) 중의 6-클로로-N-메틸벤조[d]티아졸-2-아민(500㎎, 2.53m㏖)의 용액을 130℃에서 밤새 교반시켰다. 용액을 냉각시키고 나서, 서서히 과량의 얼음에 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다(3x50㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 PE/EA=1:1로 용리시키는 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 3.16 (d, J = 4.3 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 297 (M+H)+
일반 절차 28:
Figure pct00325
단계 A: 퀴나졸린-4-올(28B)
Figure pct00326
메톡시에탄올(20㎖) 중의 에틸 2-아미노벤조에이트(5.0g, 30m㏖)의 용액을 폼아미딘 아세테이트(8g, 77m㏖) 환류 하에 17시간 동안 처리하였다. 이어서, 제2 부분의 폼아미딘 아세테이트(8g, 77m㏖)를 첨가하고 나서, 환류를 7시간 더 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 중에서 취하고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, 포화 NaHCO3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 용매를 진공 하에 제거하여 목적으로 하는 화합물(4.84g, 91%)을 제공하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LC-MS: m/z 147.7 (M+H)+
단계 B: 4- 하이드록시퀴나졸린 -8-염화설포닐 (28C)
Figure pct00327
클로로설폰산(4.10㎖, 62.6m㏖)을 서서히 퀴나졸린-4-올(1.09g, 0.26m㏖)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 140℃로 가열하고 나서, 동일 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 쇄빙에 붓고 나서. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(100㎖ x 3), 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(5% PE: 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 370㎎의 4-하이드록시퀴나졸린-8-염화설포닐을 제공하였다. 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d 6) δ: 7.76 (t, J = 7.79 ㎐, 1 H) 8.26 (ddd, J = 9.67, 7.92, 1.48 ㎐, 2 H) 9.02 (s, 1 H). LC-MS: m/z 245.7 (M+H)+
일반 절차 29:
Figure pct00328
단계 A: 메틸 2-(다이플루오로메톡시)-4-나이트로벤조에이트(29B)
Figure pct00329
DMF(10㎖) 중의 메틸 2-하이드록시-4-나이트로벤조에이트(1.1g, 5.6m㏖), 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(1.0g, 6.6m㏖)와 Na2CO3(710㎎, 6.7m㏖)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고 물 다음에 염수로 2회 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 표준 방법에 의해 정제하여 표제 생성물(330㎎)을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:8.15 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.98 (t, J = 72.8 ㎐, 1H).
단계 B: 메틸 4-아미노-2-(다이플루오로메톡시)벤조에이트(29C)
Figure pct00330
THF(10㎖) 중의 메틸 2-(다이플루오로메톡시)-4-나이트로벤조에이트(330㎎, 1.3m㏖)와 탄소 상 10% Pd(50㎎)의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 농축시키고 나서, 조질의 아닐린을 제공하였다. LC-MS: m/z 218.1 (M+H)+
일반 절차 30:
Figure pct00331
단계 A: 메틸 2-클로로-4-나이트로벤조에이트(30B)
Figure pct00332
MeOH(120㎖) 중의 2-클로로-4-나이트로벤조산(10g, 0.06㏖)의 용액에 H2SO4 (5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 실온에서 냉각시킨 후에, 혼합물을 중탄산나트륨 용액을 이용하여 pH를 8로 만들었다. MeOH의 제거 후에, 얻어진 조질의 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(20% CH2Cl2/PE)에 의해 정제하여 4g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: m/z 216.6 (M+H)+
단계 B: 메틸 2-사이아노-4-나이트로벤조에이트(30C)
Figure pct00333
메틸 2-클로로-4-나이트로벤조에이트(2g, 9.3m㏖), CuCN (3.3g, 37.2m㏖) 및 Pd(PPh3)4(1.075g, 0.93m㏖)의 혼합물을 DMF(15㎖) 중에 현탁시키고, 이어서, 150℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사를 실시하였다. 감압 하에 혼합물을 농축시킨 후에, 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분액시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 여과액을 감압 하에 증발건조시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(20% EA/PE)에 의해 정제하여 0.9g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: m/z 207.1 (M+H)+.
단계 C: 메틸 4-아미노-2-사이아노벤조에이트(30D)
Figure pct00334
MeOH(5㎖) 중의 메틸 2-사이아노-4-나이트로벤조에이트(0.9g, 4.4m㏖)의 용액에 Pd/C(0.1g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기 하에 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 여과액을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 생성물(0.77g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 177.2 (M+H)+
일반 절차 31:
Figure pct00335
단계 A: 6-메틸-5-나이트로피콜리노나이트릴(31B)
Figure pct00336
10㎖ DMA 중의 메틸 2-브로모-4-나이트로벤조에이트(31A, 4g, 18.4m㏖)의 혼합물에 N2 하에 CuCN(6.6g, 74m㏖) 및 Pd(PPh3)4(1.06g, 0.92m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조사 하에 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 500㎎ 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:8.08 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.85 (s, 3H).
단계 B: 6-메틸-5-나이트로피콜린산(31C)
Figure pct00337
2-프로판올(1㎖) 및 물(5㎖) 중의 6-메틸-5-나이트로피콜리노나이트릴(31B, 500㎎, 3.1m㏖)의 용액에 칼륨 tert-뷰톡사이드(687㎎, 6.13m㏖)를 첨가하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 나서, 이어서, DCM으로 추출하였다(10㎖ x 3). 수성상을 1N HCl 용액으로 산성화하고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축건조시켜 to 조질의 생성물을 제공하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 181 (M-H)+
단계 C: 5-아미노-6- 메틸피콜린산 (31D)
Figure pct00338
메탄올(10㎖) 중의 6-메틸-5-나이트로피콜린산(31C, 500㎎, 2.75m㏖)의 용액에 Pd/C (50mg)를 첨가하였다. LC-MS가 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지, 용액을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과 후, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS : m/z 153(M+H)+
단계 D: 메틸 5-아미노-6- 메틸피콜리네이트 (31E)
Figure pct00339
메탄올 중의 5-아미노-6-메틸피콜린산(31D, 240㎎, 1.5m㏖)의 용액에 진한 H2SO4를 첨가하였다. LC-MS가 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 용액을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 Na2CO3 용액을 이용하여 pH를 7로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(10㎖ x 3). 유기층을 농축건조시켜 표제 화합물 31E를 제공하였다. LC-MS: m/z 167 (M+H)+
일반 절차 36:
Figure pct00340
단계 A: 무수 THF(50㎖) 중의 1-tert-뷰틸 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트(36A, 1.24g, 4.0m㏖)의 용액에 LDA 용액(2.1㎖, 5.2m㏖)을 -65℃에서 30분 동안 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 -65℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서, -30℃에서 다른 30분 동안 교반시켰다. -65℃에서 RBr(4.8m㏖, 1.2 당량)의 첨가 후에, 혼합물을 다른 15분 동안 -65℃에서 교반시키고, 이어서, 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 반응물을 50㎖ NH4Cl 용액(1M)을 첨가하여 퀀칭시키고 나서, 유기상을 농축시켜 조질의 생성물을 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물 36B를 제공하였다.
단계 B: 대응하는 화합물 36B(2.0㏖) 및 HCl(10㎖, 1,4-다이옥산 중의 4M 용액)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 제거하고 나서, 잔사를 3.0㎖ NaOH 용액 및 2.0㎖의 메탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 110℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물 36C를 제공하였다.
단계 C: 바이알에 10㎖ THF 중의 화합물 36C(24.36m㏖)을 첨가하고, 이어서, 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(3.3㎖, 32.88m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 후에, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다 조질의 생성물을 36D 및 36E를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 둥근 바닥 플라스크에 화합물 36E(또는 36B-1 또는 36D-1, 또는 36D-2, 또는 36D-3)(0.2m㏖, 1당량), DMF(5㎖), DIPEA(0.6m㏖, 3.0당량), HBTU(2.4m㏖, 1.2당량) 및 중간체 36G(예를 들어, Ar-8-퀴놀린)(0.2m㏖, 1.0당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 또는 TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물 36F 표준 방법에 의해 정제하였다.
화합물 149(일반 절차 36, 단계 D)
N-(4-(4-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00341
1H NMR (400 M㎐, CDCl3) δ:9.17 (dd, J = 4.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.43 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 10H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 3H), 1.48-1.38(m, 2H). LC-MS: m/z 516.6 (M+H)
화합물 250(일반 절차 36, 단계 D)
에틸 4-아이소뷰틸-1-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00342
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.16 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.38 (dd, J = 7.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.13 - 7.19 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.04 - 7.11 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.51 (br. s., 1H), 3.10 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.47 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.29 - 1.36 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 0.83 - 0.91 (m, 6H). LC-MS: m/z 524.7 (M+H) +
화합물 137(일반 절차 36, 단계 D)
N-(4-(4-포밀-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00343
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.50 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 4.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.27 - 8.41 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 1H), 7.55 - 7.68 (m, 2H), 7.12 - 7.19 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.05 - 7.11 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.93 - 3.17 (m, 2H), 1.96 (br. s., 2H), 1.64 (tt, J = 13.1, 6.5 ㎐, 1H), 1.48 (br. s., 3H), 1.22 - 1.42 (m, 2H), 0.82 - 0.94 (m, 6H). LC-MS: m/z 480.7 (M+H) +
화합물 172(일반 절차 36, 단계 D)
N-(4-(4-(하이드록시메틸)-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00344
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.17 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.27 - 8.42 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (br. s., 2H), 1.69 (dd, J = 12.6, 6.2 ㎐, 2H), 1.47 (d, J = 11.6 ㎐, 3H), 1.34 (d, J = 5.4 ㎐, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 482.7 (M+H) +
화합물 238(일반 절차 36, 단계 D)
(N-(4-(4-(하이드록시메틸)-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00345
1H NMR (클로로폼-d) δ:9.14 (dd, J = 4.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J =8.5, 1.5 ㎐, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 7.57 - 7.65 (m,2H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.23 -7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.16 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.04 - 7.09 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.06 - 3.16 (m,2H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 2.16 (m, 1H), 1.71 - 1.91 (m, 3H), 1.67 (dt, J = 5.7, 2.9 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 502.7 (M+H) +
화합물 216(일반 절차 36, 단계 D)
N-(4-(4-(하이드록시메틸)-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00346
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.49 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 0.9 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 0.9 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.19 (s, 4H), 4.62 (s, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.47 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.42 - 1.51 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.1 ㎐, 3H), 1.31 (br. s., 2H), 0.95 (d, J = 6.7 ㎐, 6H) LC-MS: m/z 488.7 (M+H) +
화합물 219(일반 절차 36, 단계 D)
N-(4-(4-(하이드록시메틸)-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00347
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 9.02 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 4H), 3.70 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.46 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 2H), 1.24 - 1.37 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). LC-MS: m/z 483.6 (M+H) +
일반 절차 37:
Figure pct00348
단계 A: tert-뷰틸 4-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(37C)
Figure pct00349
30㎖의 무수 THF 중의 tert-뷰틸다이메틸(프로프-2-인-1-일옥시)실란(0.5㎖, 2.46m㏖)의 용액에 -78℃에서 N2 하에 n-BuLi(1.2㎖, 2.95m㏖)을 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후에, THF(2㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(588.4㎎, 2.95m㏖)를 상기 용액에 -78℃에서 N2 하에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 N2 하에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고 나서, 다른 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl aq.에 의해 퀀칭시키며, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.10 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: m/z 370.7 (M+H)+. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 4.37 (s, 2H), 3.74 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.8 ㎐, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
단계 B: tert-뷰틸-4-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-4-((메톡시카보닐)옥시) 피페리딘-1-카복실레이트(37D)
Figure pct00350
30㎖의 무수 THF 중의 tert-뷰틸 4-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)- 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.353m㏖)의 용액에 n-BuLi(0.65㎖, 1.623m㏖)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후에, THF(1㎖) 중의 메틸 카보노클로리데이트(176.2㎎, 1.623m㏖)를 상기 용액에 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고 나서, 다른 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 나서, 포화 NH4Cl aq.에 의해 퀀칭시키고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 453㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 4.40 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 13.1, 9.2, 3.9 ㎐, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 ㎐, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
단계 C: tert-뷰틸 4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-((메톡시카보닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(37E)
Figure pct00351
30㎖의 무수 THF 중의 tert-뷰틸 4-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-4-((메톡시카보닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(450㎎, 1.02m㏖)의 용액에 TBAF(800.5㎎, 3.06m㏖)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl aq.에 의해 퀀칭시키고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 290㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (ES) M+H 예상치 313.25, 실측치 313.47. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 4.36 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 13.2, 9.3, 3.9 ㎐, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 D: tert-뷰틸 4-((메톡시카보닐)옥시)-4-(3-옥소프로프-1-인-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(37F)
Figure pct00352
30㎖의 DCM 중의 tert-뷰틸 4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-((메톡시카보닐)옥시) 피페리딘-1-카복실레이트(130㎎, 0.398m㏖)의 용액에 NaHCO3(334㎎, 3.98m㏖), DMP(338㎎. 0.796m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 잔여 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 110㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.29 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 E: tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로프-1-인-1-일)-4-((메톡시카보닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(37G)
Figure pct00353
5㎖의 DCM 중의 tert-뷰틸 4-((메톡시카보닐)옥시)-4-(3-옥소프로프-1-인-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(60㎎, 0.1846m㏖)의 용액에 DAST(89.3㎎, 0.5583m㏖)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 8시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl aq.에 의해 퀀칭시키고 나서, 얻어진 혼합물을 DCM(50㎖, 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 63㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 6.27 (t, J = 54.4 ㎐, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.75 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 F: tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로프-1-인-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(37H)
Figure pct00354
100㎖의 MeOH 및 15㎖의 물 중의 tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로프-1-인-1-일)-4-((메톡시카보닐)옥시) 피페리딘-1-카복실레이트(6.0g, 18.5m㏖)의 용액에 K2CO3(3.822g, 27.7m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 48℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150㎖, 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 4.81g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 G: tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(37I)
Figure pct00355
30㎖의 무수 THF 중의 tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로프-1-인-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(350㎎, 1.273m㏖) 용액을 H2 분위기 하에 15 psi 48℃에서 8시간 동안 Pd/C(200㎎)와 함께 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 후, 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시켜 293㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 5.89 (tt, J = 56.9, 4.3 ㎐, 1H), 3.84 (dd, J = 9.8, 3.5 ㎐, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 H: 4-(3,3-다이플루오로프로필)피페리딘-4-올(37J)
Figure pct00356
다이옥산 중의 5㎖의 3.5 N HCl 중에서 tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(293㎎, 1.075m㏖)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 301㎎의 표제 생성물을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 I: 15㎖의 DMF 중의 대응하는 (아릴-설폰아미도)벤조산(1.05m㏖)의 용액에 HBTU(479㎎, 1.26m㏖), DIPEA(203㎎, 1.58m㏖) 및 4-(3,3-다이플루오로프로필)피페리딘-4-올(226.3㎎, 1.05m㏖)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, EtOAc(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 표준 방법에 의해 정제하였다.
화합물 204
N-(4-(4-(3,3-다이플루오로프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00357
1H NMR (클로로폼-d) δ: 10.41 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.11 (q, J = 8.7 ㎐, 4H), 6.06 (td, J = 59.4, 55.3 ㎐, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 1H), 3.16 - 2.91 (m, 2H), 1.84 (dqt, J = 19.9, 13.0, 6.6 ㎐, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 3H). LC-MS: m/z 490.68 (M+H)+
화합물 235
N-(4-(4-(3,3-다이플루오로프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00358
1H NMR (클로로폼-d) δ: 10.76 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.06 (tt, J = 57.1, 4.3 ㎐, 1H), 4.10 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.11 (dd, J = 51.3, 35.5 ㎐, 3H), 1.83 (dd, J = 18.4, 11.9 ㎐, 2H), 1.55 - 1.28 (m, 6H). LC-MS: m/z 496.59 (M+H)+
화합물 230
N-(4-(4-(3,3-다이플루오로프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00359
1H NMR (클로로폼-d) δ: 10.65 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 13.1, 1.8 ㎐, 2H), 8.50 (dd, J = 7.4, 1.3 ㎐, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 25.5, 8.7 ㎐, 4H), 6.06 (tt, J = 57.1, 4.2 ㎐, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 1H), 3.04 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 6H). LC-MS: m/z 491.58 (M+H)+
일반 절차 38:
Figure pct00360
단계 A: (E)-tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로프-1-엔일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(38B)
Figure pct00361
30㎖의 무수 THF 중의 tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로프-1-인-1-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(280㎎, 1.016m㏖)의 용액에 나트륨 다이하이드로-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트(587㎎, 2.032m㏖, 70%)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -78℃에서 N2 하에 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl aq.에 의해 퀀칭시키고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 291㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (ES) M+H 예상치 278.15, 실측치 178.30. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 6.29 - 6.08 (m, 2H), 6.01 - 5.84 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.20 (t, J = 11.4 ㎐, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 B: (E)-4-(3,3-다이플루오로프로프-1-엔일)피페리딘-4-올(38C)
Figure pct00362
다이옥산 중에서 5㎖의 3.5N HCl 중의 (E)-tert-뷰틸 4-(3,3-다이플루오로프로프-1-엔일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(38C)(293㎎, 1.075m㏖)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 300㎎의 표제 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
일반 절차 39:
Figure pct00363
단계 A: N,N'-다이설피닐-3-플루오로-1,2-다이아미노벤젠(39B)
Figure pct00364
80㎖의 피리딘 중의 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(7.9g, 62.7m㏖)의 용액에 SOCl2(16㎖)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, EtOAc(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% 석유/EtOAc)로 11.5g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 7-플루오로벤조[c][1,2,5]티아다이아졸-4-염화설포닐(39C)
Figure pct00365
80㎖의 클로로설폰산 중의 N,N'-다이설피닐-3-플루오로-1,2-다이아미노벤젠 39B(11.5g, 52.75m㏖)의 용액을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 물에 붓고 EtOAc(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 합한 유기층을 진공으로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% 석유/EtOAc)로 7.1 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.48 (dd, J = 8.4 ㎐, 4.4 ㎐,1H), 7.45 (t, J = 8.4 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 253.2 (M+H)+.
단계 C: 에틸 4-(7-플루오로벤조[c][1,2,5]티아다이아졸-4-설폰아미도)벤조에이트(39D)
Figure pct00366
20㎖의 DCM 중의 에틸 4-아미노벤조에이트(412㎎, 2.5m㏖)의 용액에 피리딘(600㎎, 7.5m㏖) 및 7-플루오로벤조[c][1,2,5]티아다이아졸-4-염화설포닐(39C)(633㎎, 2.5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. DCM의 제거 후에, 잔사를 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 2N HCl, 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물 39D를 제공하였고, 이를 LCMS에 의해 확인하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.33 (dd, J = 8.0, 4.6 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 382.4 (M+H)+.
단계 D: 에틸 4-(2,3-다이아미노-4-플루오로페닐설폰아미도)벤조에이트(39E)
Figure pct00367
70℃에서 AcOH/H2O(8㎖/3㎖) 중의 화합물 39D(382㎎, 1.0m㏖)의 용액에 아연 분말(975㎎, 15m㏖)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 나서, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 포화 NaHCO3과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 생성물 39E를 제공하고, 이를 LCMS에 의해 확인하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC-MS: m/z 354.4 (M+H)+.
단계 E: 4-(2,3-다이아미노-4-플루오로페닐설폰아미도)벤조산(39F)
Figure pct00368
EtOH/H2O(10㎖/3㎖) 중의 화합물 39E(350㎎, 1m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(200㎎, 5m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시키고 나서, 잔사를 수성 2N HCl과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적으로 하는 조질의 생성물 39F를 제공하고, 이를 LCMS에 의해 확인하고 나서, 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. LC-MS: m/z 326.3 (M+H)+.
단계 F: DCM(10㎖) 중의 화합물 39F(0.2m㏖)의 용액에 HBTU(91㎎, 0.24m㏖)를 첨가하고 나서 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, 대응하는 화합물 7 (0.2m㏖) 및 DIPEA(0.6m㏖)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 반응물을 포화 Na2CO3 용액과 DCM으로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시키고, 이어서 표준 방법에 의해 정제하여 표제 생성물 39G를 제공하였다.
화합물 256
2,3-다이아미노-N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-4-플루오로벤젠설폰아마이드
Figure pct00369
1H NMR (클로로폼-d) δ: 10.56 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 6.46 (dd, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 1.78 - 1.12 (m, 4H). LC-MS: m/z 519.70 (M+H)+
화합물 254
2,3-다이아미노-4-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤젠설폰아마이드
Figure pct00370
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.27 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.49 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 1.85 (td, J = 12.9, 6.5 ㎐, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.44 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 465.66 (M+H)+
단계 G: 에탄올/물(30㎖/4㎖) 중의 대응하는 화합물 39G(0.9m㏖)의 용액에1,4-다이옥산-2,3-다이올(130㎎, 1.08m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 30℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜, 이어서, 표준 방법에 의해 정제하여 표제 생성물 39H를 제공하였다.
화합물 444
8-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00371
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.14 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 8.46 (dd, J = 8.3, 5.2 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.82 (td, J = 12.9, 6.5 ㎐, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 487.68 (M+H)+
화합물 234
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-8-플루오로퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00372
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.15 (d, J = 9.5 ㎐, 2H), 8.47 (dd, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 17.0, 8.5 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 7.09 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.38 - 2.01 (m, 4H). LC-MS: m/z 541.79 (M+H)+
일반 절차 40 : 화합물 202
Figure pct00373
단계 A: THF(5㎖) 중의 2-아미노-6-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐) 벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드(화합물 145)(200㎎, 0.4m㏖)의 용액에 아이소아밀 나이트라이트(94㎎, 0.8m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50㎖). 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 표준 방법에 의해 정제하였다.
화합물 446: 6-플루오로-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00374
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.52 (d, J = 51.2 ㎐, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 492.68 (M+H)+
화합물 401(일반 절차 39, 화합물 154로부터 시작)
N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-6-플루오로벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00375
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 10.0, 5.0 ㎐, 3H), 7.13 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.39 - 1.99 (m, 4H). LC-MS: m/z 546.7 (M+H)+
일반 절차 42:
Figure pct00376
단계 A: 6-클로로퀴놀린-2-아민(42B)
Figure pct00377
둥근 바닥 플라스크 내 2,6-다이클로로퀴놀린(500㎎, 2.5m㏖), 아세트아마이드(3g, 50.8m㏖)와 K2CO3(1.75g, 12.7m㏖)의 혼합물을, TLC가 2,6-다이클로로퀴놀린이 소모되었음을 나타낼 때까지, 200℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄과 H2O로 나누고 나서, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 후, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 440㎎의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 179.7 (M+1)+
단계 B: 2-아미노-6-클로로퀴놀린-8-염화설포닐(42C)
Figure pct00378
6-클로로퀴놀린-2-아민(350㎎)을 5㎖의 HClSO3에 0℃에서 일부분 첨가하고 나서, 이어서, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 쇄빙 및 H2O에 조심해서 붓고 나서, 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 표제 화합물을 제공하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (m/z): 278.1 (M+1)+
단계 C: 4-(2-아미노-6-클로로퀴놀린-8-설폰아미도)벤조산(42D)
Figure pct00379
LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지, 10㎖의 THF 중의 2-아미노-6-클로로퀴놀린-8-염화설포닐(500㎎, 1.8m㏖), 4-아미노벤조산(300㎎, 2.2m㏖) 및 피리딘(1㎖)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (m/z): 378.8 (M+1)+
단계 D: 4-(2-아미노퀴놀린-8-설폰아미도)벤조산(42E)
Figure pct00380
메탄올(5㎖) 중의 4-(2-아미노-6-클로로퀴놀린-8-설폰아미도)벤조산(150㎎, 0.44m㏖), 10% Pd/C(20㎎)의 혼합물을, LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지, H2 분위기 하에 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 여과 후, 여과액을 농축시켜 100㎎의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (m/z): 344.6 (M+1)+
단계 E: 화합물 402: 2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아마이드
Figure pct00381
DCM(5㎖) 중의 4-아이소뷰틸피페리딘-4-올(70㎎, 0.44m㏖), 4-(2-아미노퀴놀린-8-설폰아미도) 벤조산(100㎎, 0.44m㏖) 및 HBTU(134㎎, 0.53m㏖)의 혼합물에 DIPEA(1㎖)를 실온에서 적가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.10 - 8.20 (m, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.69 - 7.82 (m, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 5H), 6.80 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.41 - 3.19 (m., 3H), 1.82 (dt, J = 12.9, 6.4 ㎐, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 0.97 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LCMS (m/z): 483.7 (M+1)+
일반 절차 43 :
Figure pct00382
단계 A: 벤질 4-하이드록시-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(43B)
Figure pct00383
Zn 분진(2.3g, 36m㏖)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 다이브로모에탄(585㎎, 3.11m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃로 가온시키고 나서, 1분 동안 냉각시켰다. 이 가열-냉각 과정을 3회 이상 반복하고, 이어서, 플라스크를 추가 3분 동안 냉각시켰다. THF(5㎖) 중의 트라이메틸실릴클로라이드(456㎎, 4.2m㏖)를 첨가하고 나서, THF(8㎖) 중의 에틸-2-브로모아세테이트(2g, 12m㏖)를 첨가하였다. 진한 회색 현탁액이 얻어질 때까지 반응물을 추가 2시간 동안 60℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 이어서, THF(20㎖) 중의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.9g, 8.2m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시키고, 이어서, 물로 퀀칭시켰다. 고체를 여과시키고 나서, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.33 - 7.43 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.89 - 4.05 (m, 2H), 3.68 - 3.79 (m, 3H), 3.22 - 3.36 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.71 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.53 (dd, J = 12.5, 4.2 ㎐, 2H). LCMS (m/z): 308.1 (M+1)+
단계 B: 벤질 4-(벤질옥시메톡시)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(43C)
Figure pct00384
CH2Cl2(10㎖) 중의 화합물 43B(0.5g, 1.63m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.26g, 9.8m㏖)의 용액을 벤질 클로로메틸에터(636㎎ 4.1m㏖)로 처리하고 나서, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 표준 방법에 의한 정제로 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.30 - 7.44 (m, 9H), 5.15 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (br. s., 2H), 2.63 (s, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.02 (d, J = 13.7 ㎐, 2H), 1.69 (ddd, J = 14.1, 11.7, 4.6 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 428.6 (M+H) +
단계 C: 벤질 4-(벤질옥시메톡시)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-카복실레이트(43D)
Figure pct00385
무수 THF(15㎖) 중의 벤질 4-(벤질옥시메톡시)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.17m㏖)의 용액에 0℃에서 다이에틸 에터 중의 브로민화메틸마그네슘(2㎖, 6m㏖) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 빙욕에서 다시 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 적가하였다. 얻어진 침전물을 물(30㎖)의 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. LCMS (m/z): 428.2 (M+1)+
단계 D: 벤질 4-(벤질옥시메톡시)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-1-카복실레이트(43E)
Figure pct00386
DCM(10㎖) 중의 (4-하이드록시-4-(아이소티아졸-4-일)피페리딘-1-일)(4-((퀴놀린-8-일설포닐) 메틸)페닐)메타논(500㎎, 1.17m㏖) 용액에 DAST(282㎎, 1.75m㏖)를 적가하는 한편, 빙욕 상에서 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 실온으로 가온시키고 나서, 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 이어서, 포화 NaHCO3로 세척하고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 표준 정제 방법에 의해 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:7.30 - 7.59 (m, 10H), 5.15 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 3.38 (br. s., 2H), 1.91 - 2.05 (m, 3H), 1.59 -1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 1H).
단계 E: 4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-올(43F)
Figure pct00387
둥근 바닥 플라스크에 벤질-4-(벤질옥시메톡시)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-1-카복실레이트(50㎎, 0.12m㏖), Pd/C(20㎎) 및 메탄올(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 용액을 얻어서, 이를 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 176.2 (M+H) +
단계 F: 화합물 403: N-(4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00388
둥근 바닥 플라스크에 4-(2-플루오로-2-메틸프로필) 피페리딘-4-올(25㎎ 0.143m㏖), 4-(벤조[d]티아졸-4-설폰아미도)벤조산(47㎎, 0.143m㏖), DIPEA(110㎎, 0.85m㏖), HATU(54㎎, 0.143m㏖) 및 DCM(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3으로 세척한 후에, 염수, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 표준 방법에 의한 정제로 목적으로 하는 화합물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:9.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5, 1.1 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.16 - 7.23 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.05 - 7.15 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.19 - 4.47 (m, 1H), 3.46 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.35 (d, J = 15.3 ㎐, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.49 - 1.55 (m, 3H), 1.46 (s, 3H). LC-MS: m/z 492.65 (M+H) +
일반 절차 44 :
Figure pct00389
단계 A: tert-뷰틸 4-아세톡시-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트(44B)
Figure pct00390
다이클로로메탄(20㎖) 중의 tert-뷰틸 4-알릴-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(3.7g, 14.51m㏖)의 용액을 다이메틸아미노피리딘(1.8g, 14.51m㏖), 아세트산 무수물(4.1㎖, 43.53m㏖) 및 트라이에틸아민(6.1㎖, 43.53m㏖)으로 처리하고 나서, 밤새 20℃에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분액시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 여과시켰다. 감압 하에 여과액을 농축시켜, 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물 44B(3.4g)를 제공하였다. LC-MS: m/z 284.4 (M+H) +
단계 B: (E)-tert-뷰틸 4-아세톡시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-1-카복실레이트(44C)
Figure pct00391
자기 교반바를 구비한 화염 건조시킨 바이알을 토그니 시약(2.0g, 7.0m㏖) 및 CuI(34㎎, 0.35m㏖)로 채우고 나서, 마개로 밀봉하였다. 바이알을 비우고 나서, N2로 3회 동안 다시 채웠다. 이어서, MeOH(8㎖) 및 tert-뷰틸 4-아세톡시-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트(4.5g, 14m㏖)를 주사기를 통해 첨가하였다. 바이알을 80℃에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질의 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 생성물(2.1g)을 얻었다. 1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ: 1.47 (s, 9 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 2.00 - 2.07 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 13.43 ㎐, 2 H), 2.85 (qdd, J = 10.61, 10.61, 10.61, 7.25, 1.21 ㎐, 2 H), 3.11 (t, J = 11.82 ㎐, 2 H), 3.81 (br. s., 2 H), 5.58 (dt, J = 15.98, 7.19 ㎐, 1 H), 6.05 (d, J = 16.12 ㎐, 1 H).
단계 C: (E)-tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-1-카복실레이트(44D)
Figure pct00392
메탄올(5㎖) 중의 (E)-tert-뷰틸 4-아세톡시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.57m㏖)의 혼합물에 2M NaOH(2㎖, 4m㏖)를 첨가하고 나서, TLC(20% EA/PE)가 반응의 완료를 나타낼 때까지, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 염수로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공에서 농축시키고 나서, 조질의 생성물을 얻었고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 D: (E)-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-4-올(44E)
Figure pct00393
3M HCl/1,4-다이옥산(5㎖) 중의 (E)-tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-1-카실레이트(200㎎, 0.65m㏖)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에 증발 건조시켜 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 210.2 (M+H)+.
단계 E: 화합물 404: (E)-N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00394
둥근 바닥 플라스크에 (E)-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-4-올(50㎎ 0.24m㏖), 4-(벤조[d]티아졸-4-설폰아미도)벤조산(80㎎, 0.24m㏖), DIPEA(155㎎, 1.2m㏖), HATU(110㎎, 0.29m㏖) 및 DCM(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 염수로 세척한 후에, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 표준 정제 방법에 의해 목적으로 하는 화합물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.17 - 7.24 (m, J = 8.3㎐, 2H), 7.08 - 7.15 (m, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.78 - 5.94 (m, 1H), 5.64 - 5.76 (m, 1H), 4.28 - 4.47 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.32 - 3.48 (m, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 2.84(dd, J = 10.5, 7.0 ㎐, 1H), 1.66 (br. s., 4H), 1.46 (d, J = 9.7 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 526.7 (M+H)+
일반 절차 45 :
Figure pct00395
단계 A: tert-뷰틸 4-((벤질옥시)메톡시)-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트(45B)
Figure pct00396
다이클로로메탄(50㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((벤질옥시)메톡시)-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트(2.55g, 10.0m㏖)의 용액에 BOMCl(3.12g, 20.0m㏖) 및 TEA(3.03g, 30.0m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 제거하고 나서, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(3g)을 얻었다. LC-MS: m/z 376.6 (M+H) +
단계 B: tert-뷰틸 4-((벤질옥시)메톡시)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-카복실레이트(45C)
Figure pct00397
THF(50㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((벤질옥시)메톡시)-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트(3.05g, 8.1m㏖)의 용액에, THF(32㎖, 1㏖/ℓ, 32.4m㏖) 중의 BH3 용액을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 30% H2O2 용액(30㎖) 및 10% 수산화나트륨 용액(50㎖)을 서서히 혼합물에 첨가하고 나서, 혼합물을 다른 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 물(10㎖)로 처리하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 생성물(1.97g)을 제공하였다. LC-MS: m/z 394.5 (M+H) +
단계 C: tert-뷰틸 -4-((벤질옥시)메톡시)-4-(2-메틸-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(45D)
Figure pct00398
tert-뷰틸-4-((벤질옥시)메톡시)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-카복실레이트(1.97g, 5.0m㏖) 및 데스 마틴 시약(3.18g)의 혼합물을 다이클로로메탄(60㎖) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25% 중탄산나트륨 용액(100㎖)을 첨가함으로써 퀀칭시키고, 이어서, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다(60㎖ x 2). 유기상을 합하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 추가로 표준 방법에 의해 정제하여 생성물(0.88g)을 제공하였다. LC-MS: m/z 392.5 (M+H) +
단계 D: tert-뷰틸 4-((벤질옥시)메톡시)-4-(3,3-다이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-1-카복실레이트(45E)
Figure pct00399
DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((벤질옥시)메톡시)-4-(2-메틸-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(0.88g, 2.25m㏖)와 DAST(0.8g)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25% 중탄산나트륨 용액(20㎖)을 첨가함으로써 퀀칭시켰다. 이어서 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 추가로 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물(0.33g)을 얻었다. LC-MS: m/z 414.5 (M+H) +
단계 E: 4-(3,3-다이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-올(45F)
Figure pct00400
MeOH(4㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((벤질옥시)메톡시)-4-(3,3-다이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-1-카복실레이트(0.33g)과 5M HCl의 혼합물을 메탄올(15㎖) 중에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물(4-(3,3-다이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-올(0.11g)을 얻었다. LC-MS: m/z 194.2 (M+H)+
단계 F: 화합물 405: N-(4-(4-(3,3-다이플루오로-2-메틸프로필)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐) 벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00401
둥근 바닥 플라스크에 4-(3,3-다이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-올(110㎎ 0.57m㏖), 4-(벤조[d]티아졸-4-설폰아미도)벤조산(190㎎, 0.57m㏖), DIPEA(367㎎, 2.8m㏖), HATU(261㎎, 0.69m㏖) 및 DCM(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 염수로 세척한 후에, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 표준 정제 방법에 의해 목적으로 하는 화합물을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ:9.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.90-5.61 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.24 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.86 -1.77 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 14.8, 6.3 ㎐, 4H), 1.10 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 510.5 (M+H)+
일반 절차 46 :
Figure pct00402
단계 A: 벤조[d]티아졸-4-염화설포닐(46B)
Figure pct00403
벤조[d]티아졸(1g, 7.45㏖)을 클로로설폰산(5.5m㏖)에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 105℃에서 가열하고, 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 쇄빙 상에 서서히 부어서 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(100㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(15% PE/EtOAc)로 218㎎의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.41 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 234.7 (M+H)+
단계 B: 4-(벤조[d]티아졸-4-설폰아미도)벤조산(46C)
Figure pct00404
DCM(100㎖) 중의 4-아미노벤조산(10g, 73m㏖)의 용액에, 피리딘(29g, 365m㏖), 다음에 아릴-염화설포닐(20g, 88m㏖)을 첨가하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 얻어진 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 여과 후, 필터 케이크를 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물(23g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.56 (br. s., 1H), 11.05 (s, 1H), 9.63 - 9.68 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 2H). LC-MS: m/z 335.2 (M+H)+
단계 C: 4-(2-아미노-3-머캅토페닐설폰아미도)벤조산(46D)
6㎖의 EtOH 중의 4-(벤조[d]티아졸-4-설폰아미도)벤조산(500㎎, 1.5m㏖)의 용액에 하이드라진 수화물(479㎎, 15m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로파에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 냉각시키고 나서, 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(449.0㎎)을 얻었다. LC-MS: m/z 323.4 (M+H)+
단계 D: 4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-설폰아미도)벤조산(46E)
Figure pct00406
THF(15㎖) 중의 4-(2-아미노-3-머캅토페닐설폰아미도)벤조산(671㎎, 2.07m㏖)의 용액에 사이아닌 브로민(439.1㎎, 4.14m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 냉각시키고 나서, 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(730㎎)을 얻었다. LC-MS: m/z 348.7 (M+H)+
단계 E: 일반 절차 2, 단계 C와 동일한 절차
화합물 406: 2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00407
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.93 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.47 - 3.19 (m, 3H), 1.84 (dt, J = 13.0, 6.4 ㎐, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 489.70 (M+H)+
화합물 407: 2-아미노-N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00408
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.81 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 16.1, 7.8 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 7.07 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.51 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.52 (d, J = 16.0 ㎐, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 1.72 (d, J = 18.4 ㎐, 1H), 1.56 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 1.34 (d, J = 14.7 ㎐, 1H). LC-MS: m/z 543.67 (M+H)+
일반 절차 47 :
Figure pct00409
단계 A: MeCN(10㎖) 중의 화합물 47A(1.23㏖)의 용액을 물(5㎖), CuCl(243㎎, 2.46m㏖), NaCl(500㎎) 및 18-크라운-6(0.5㎖)과 혼합하였다. 이어서, tert-뷰틸-나이트라이트(165㎎) 용액을 교반시키면서 적가하고 나서, 용액을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 물(20㎖)에 붓고 나서, 수층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 50㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: THF(10㎖) 중의 화합물 47B(0.6m㏖)의 용액에 물(3㎖) 중의 25% MeNH2를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조질의 생성물을 여과 후, 메탄올로 세척하고, 철저하게 건조시키고, 이어서, 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 제공하였다.
화합물 408: N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00410
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.33 (br. s., 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 6.25 (br. s., 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 1H), 3.13 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 12.9, 6.4 ㎐, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.41 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 503.6 (M+H)+
화합물 409: 2-클로로-N-(4-(4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00411
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.25 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 3H), 7.10 - 7.19 (m, 3H), 6.12 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.20 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.09 (br. s., 2H), 1.84 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 558.1 (M+H)+
일반 절차 48:
Figure pct00412
단계 A: 무수 THF 중의 대응하는 브로민화 아릴(1.0당량)의 용액에 THF(1.05당량) 중의 n-BuLi의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 약 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, THF 중의 Cbz-4-피페리돈의 용액을 주사기를 통해 -78℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액의 첨가하에 의해 퀀칭시키고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 화합물 48B를 얻고, 이를 LCMS에 의해 확인하였다.
단계 B: 둥근 바닥 플라스크에 대응하는 화합물 48B(0.2m㏖), Pd/C (20㎎) 및 메탄올(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 얻어진 용액을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 48C를 제공하였다. 조질의 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 C: 둥근 바닥 플라스크에 화합물 48C(0.1m㏖, 1당량), DMF(5㎖), DIPEA(0.3m㏖, 3.0당량), HBTU(0.12m㏖, 1.2당량) 및 48E(0.1m㏖, 1당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 또는 TLC가 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물 48D를 방법에 의해 정제하였다.
화합물 410: N-[4-[4-하이드록시-4-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카보닐]페닐]벤조티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00413
1H NMR (클로로폼-d) δ: 12.57 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.12 (t, J = 9.8 ㎐, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.73 (s, 4H). LC-MS: m/z 484.7 (M+H)+
화합물 411: N-[4-[4-하이드록시-4-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-1-카보닐]페닐]벤조티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00414
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5, 0.9 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.87 (s, 2H). LC-MS: m/z 498.7 (M+H)+
화합물 412
Figure pct00415
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.12 - 7.26 (m, 4H), 6.10 - 6.21 (m, 1H), 4.27 - 4.48 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.39 - 3.60 (m, 2H), 1.81 - 2.11 (m, 5H). LC-MS: m/z 498.7 (M+H)+
이하의 표 4에 도시하는 다음의 화합물을 상기 기재한 것과 동일한 일반 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
일반 절차 50:
Figure pct00419
단계 A: THF(10㎖) 중의 4-아이오도-3-메틸아이소티아졸(50A, 225㎎, 1.0m㏖)의 용액에 브로민화 에틸마그네슘(2N, 0.55㎖, 1.1m㏖)을 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 THF(1㎖) 중의 tert-뷰틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(213㎎, 1.0m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 상기 용액에 -10℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 퀀칭시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 50B를 얻었다. LC-MS: m/z 313.5 (M+H)+.
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.52 (s, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.18 (dd, J = 24.2, 9.9 ㎐, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.93 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.39 - 1.11 (m, 2H).
단계 B: DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(하이드록시(3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(50B, 60㎎, 0.192m㏖)의 용액에 DIPEA(28㎎, 0.212m㏖)를 첨가하고 나서, MsCl(24.3㎎, 0.212m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(10㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 50C를 얻었다. LC-MS: m/z 331.1 (M+H)+.
1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.57 (s, 1H), 4.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 37.5 ㎐, 2H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 - 1.14 (m, 3H).
단계 C: DCM(0.5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(클로로(3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(50C, 78㎎, 0.236m㏖)의 용액에 실온에서 DBU(3㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(10㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 50D를 얻었다. LC-MS: m/z 295.1 (M+H)+. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 8.27 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 D: 아세톤(12㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(50D, 147㎎, 0.5m㏖)의 용액에 H2O(0.6㎖) 중의 H2SO4(123㎎, 1.25m㏖), 다음에 NBS(134㎎, 0.75m㏖)를 0 내지 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(10㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 50E를 얻었다. LC-MS: m/z 391.1 (M+H)+.
단계 E: THF(2㎖) 중의 tert-뷰틸 4-브로모-4-(하이드록시(3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(50E, 39.1㎎, 0.1m㏖)의 용액에 NaH(4.0㎎, 0.1m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 의해 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(10㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 50F를 얻었다. LC-MS: m/z 211.2 (M+H-100)+.
단계 F: DCM(3㎖) 중의 tert-뷰틸 2-(3-메틸아이소티아졸-4-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(10㎎, 0.032m㏖) 및 테트라뷰틸 브로민화 암모늄(21㎎, 0.065m㏖)의 용액에 보론트라이플루오로 에터 복합체(15㎎, 0.048m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다(10㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 50G를 얻었다. LC-MS: m/z 211.2 (M+H-56)+.
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.03 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 2H), 3.20 - 2.93 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 13.5, 2.7 ㎐, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 G: 톨루엔(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(브로모(3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(50G, 58㎎, 0.15m㏖) 및 AIBN(4.9㎎, 0.03m㏖)의 용액에 수소화 트라이뷰틸주석(65.1㎎, 0.223m㏖)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 50H를 얻었다. LC-MS: m/z 313.2 (M+H)+.
단계 H: DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-((3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(50H, 55㎎)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하고 나서, LCMS가 출발물질을 검출하지 못할 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 50I를 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 213.2 (M+H)+.
단계 I: DCM(5㎖) 중의 4-(아릴설폰아미도)벤조산(0.18m㏖)의 용액에 HBTU(80㎎, 0.22m㏖), DIPEA(70㎎, 0.54m㏖) 및 4-((3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)피페리딘-4-올(50I, 38㎎, 0.18m㏖)을 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, EtOAc(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고 나서, 표준 기법을 이용하여 정제하여 목적으로 하는 생성물을 얻었다.
다음의 화합물을 일반 절차 50에 따라 제조하였다.
화합물 497: N-(4-(4-하이드록시-4-((3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00420
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.08 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.4 ㎐, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.60 - 1.35 (m, 4H). LC-MS: m/z 524.4 (M+H)+.
화합물 519: N-(4-(4-하이드록시-4-((3-메틸아이소티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-7-설폰아마이드
Figure pct00421
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 0.9 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.20 (s, 4H), 4.32 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 4H). LC-MS: m/z 529.77 (M+H)+
일반 절차 51:
Figure pct00422
단계 A: HCl(30㎖) 중의 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-아민(800㎎, 5.84m㏖)의 현탁액에 물(2㎖) 중의 NaNO2(604.4㎎, 8.76m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. CH3COOH(30㎖) 중의 CuCl(867.2㎎, 8.76m㏖)의 용액에 3시간 동안 20℃에서 SO2를 펌핑하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 앞의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 퀀칭시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(50㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 51B를 제공하였다. LC-MS: m/z 221.6 (M+H)+.
단계 B: 화합물 448: N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-설폰아마이드
Figure pct00423
30㎖의 무수 THF 중의 대응하는 51C(124㎎, 0.45m㏖) 및 염화설포닐(100㎎, 0.45m㏖)의 현탁액에 피리딘(1.0m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가열하고 나서, 환류에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, EtOAc로 추출하였다(100㎖ x 2). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표준 방법에 의해 정제하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.32 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.90 (dd, J = 10.3, 5.6 ㎐, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.58 - 3.15 (m, 3H), 1.86 (dt, J = 12.8, 6.3 ㎐, 1H), 1.58 (dd, J = 29.1, 11.7 ㎐, 4H), 1.44 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 461.7 (M+H)+.
일반 절차 52:
Figure pct00424
단계 A: THF(10㎖) 중의 대응하는 4-클로로아릴 시약(0.9m㏖)의 용액에 n-BuLi(0.392㎖, 0.98m㏖)을 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. -78℃에서 1시간 교반시킨 후에, 1㎖의 THF 중의 tert-뷰틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(200㎎, 0.98m㏖) 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이어서, BF3.OEt2(299.3㎎, 0.98m㏖)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl에 의해 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(50㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 52B를 얻었다.
단계 B: DCM(5㎖) 중의 화합물 52B(150㎎)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하고 나서, LCMS가 출발물질을 검출하지 못할 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 52C를 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: DCM(5㎖) 중의 4-(아릴-4-설폰아미도)벤조산(0.45m㏖)의 용액에 HBTU(180㎎, 0.54m㏖), DIPEA(174㎎, 1.35m㏖) 및 화합물 52C(0.45m㏖)를 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, DCM(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
다음의 화합물을 일반 절차 52에 따라 제조하였다.
화합물 489: N-(4-(4-((4-클로로티아졸-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00425
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.0 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 7.5, 1.0 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.37 (dd, J = 50.3, 26.0 ㎐, 3H), 3.10 (s, 2H), 1.57 (dd, J = 28.7, 9.8 ㎐, 4H). LC-MS: m/z 549.2 (M+H)+.
화합물 462: N-(4-(4-하이드록시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00426
1H NMR (클로로폼-d) δ: 9.49 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.6 ㎐, 4H), 6.15 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.85 (d, J = 4.4 ㎐, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 4H). LC-MS: m/z 512.1 (M+H)+.
화합물 461: N-(4-(4-하이드록시-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00427
1H　NMR　(메탄올-d4)　δ: 9.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 (s, 4H), 6.13 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.49 - 1.65 (m, 4H). LC-MS: m/z 512.1 (M+H)+.
화합물 508: N-(4-(4-하이드록시-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00428
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.07 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.14 - 7.25 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.98 - 7.14 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.10 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (br. s., 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.12 (br. s., 1H), 2.81 (s, 2H), 1.64 (br. s., 2H), 1.51 - 1.60 (m, 2H). LC-MS: m/z 507.5 (M+H)+
일반 절차 53:
Figure pct00429
단계 A: tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1g, 5.02m㏖)를 THF(20㎖) 및 포화 염화암모늄 용액(5㎖) 중의 2-(브로모메틸)-3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔(1900㎎, 10.038㏖) 중에 용해시켰다. 반응물을 10℃로 냉각시키고 나서, 아연 분진(656㎎, 10m㏖)을 일부분 첨가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. TLC를 취하고(헵탄/EtOAc 7:1) 출발물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고 나서, MTBE로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, NaHCO3, 염수의 포화 용액으로 세척하고 나서, 건조시키고 증발시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 바이알에 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(2-(트라이플루오로메틸)알릴)피페리딘-1-카복실레이트(400㎎, 1.29m㏖), EtOH(10㎖), 10% Pd/C (250㎎) 및 AcOH(0.5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 H2 분위기 하에 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과 후, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 바이알에 화합물 53C(100㎎, 0.323m㏖), DCM(5㎖) 및 HCl/MeOH (4.5M, 1㎖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 0 내지 15℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 조질의 생성물을 얻고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 D: DCM(5㎖) 중의 대응하는 4-(아릴-4-설폰아미도)벤조산(0.45m㏖)의 용액에 HBTU(180㎎, 0.54m㏖), DIPEA(174㎎, 1.35m㏖) 및 화합물 53D(0.45m㏖)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, DCM(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 얻었다.
다음의 화합물을 일반 절차 53에 따라 제조하였다.
화합물 456: 2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00430
1H NMR (클로로폼-d) δ: 7.79 (dd, J = 7.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.21 (br. s., 1H), 2.51 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 1.84 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 1.67 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 14.6, 7.9 ㎐, 1H), 1.33 (d, J = 18.0 ㎐, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). LC-MS: m/z 543.5 (M+H)+
화합물 458: 4-하이드록시-N-(4-(4-하이드록시-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴나졸린-8-설폰아마이드
Figure pct00431
1H　NMR(메탄올-d4)　δ:　8.36-8.44(m,　2H),　8.28(s,　1H),　7.58 (tt,　J　=　7.9,　1.0　㎐,　1H),　7.24　(s,　4H),　4.27　(br.　s.,　1H),　3.35-3.50　(m,　2H),　3.20　(br.　s.,1H),　2.50　(d,　J　=　7.5　㎐,　1H),　1.84　(d,　J　=　14.5　㎐,　1H),　1.67　(d,　J　=　15.6　㎐,　1H),　1.51　(br.　s.,　2H),　1.43　(dd,　J　=　14.6,　7.9　㎐,　1H),　1.24　-　1.37　(m,　1H),　1.21(d,　J　=　6.7　㎐,　3H). LC-MS: m/z 539.6 (M+H)+
일반 절차 54:
Figure pct00432
단계 A: 클로로폼(150㎖) 중의 tert-뷰틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트(9.0g, 45.4m㏖의 교반 용액에 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산(12.2g, 70.4m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하고 나서, 필요하다면 m-CPBA의 추가 부분을 첨가하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 클로로폼(100㎖)으로 희석시키고 나서, 10% 수성 Na2SO3(2 x 60㎖), 10% 수성 NaHCO3(2 x 150㎖) 및 염수(150㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 표준 방법에 의해 정제하여 54B를 제공하였다. 1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ:1.41 - 1.52 (m, 11 H) 1.81 (ddd, J = 13.50, 9.34, 4.30 ㎐, 2 H) 2.70 (s, 2 H) 3.44 (ddd, J = 13.23, 9.60, 3.76 ㎐, 2 H) 3.67 - 3.80 (m, 2 H).
단계 B: THF(20㎖) 중의 말로노나이트릴(1.45g, 22.0m㏖)의 교반 용액에 NaH(오일 중의 60%, 845㎎, 21m㏖)를 0℃에서 비활성 분위기 하에 일부분 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후에, THF(10㎖) 중의 화합물 2(900㎎, 4.22m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 나서, 16시간 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 빙냉시킨 물(100㎖)로 퀀칭시키고 나서, EA(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(45% EA/PE로 용리)에 의해 정제하여 화합물 54C를 얻었다. LC-MS: m/z 280.3 (M+H)+. 1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ:1.48 (s, 13 H), 2.68 (s, 2 H), 3.17 - 3.37 (m, 3 H), 3.71 (d, J = 12.36 ㎐, 2 H), 3.93 (br. s., 1 H).
단계 C: EtOH(20㎖) 중의 화합물 54C(630㎎, 2.26m㏖)의 교반 용액에 50% 하이드라진 수화물(0.7㎖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 환류 온도로 4시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 화합물 54D를 얻었다. LC-MS: m/z 312.3 (M+H)+. 1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ1.35 - 1.58 (m, 13 H), 2.25 (br. s., 2 H), 3.05 (br. s., 2 H), 3.76 (d, J = 11.55 ㎐, 2 H), 4.79 (br. s., 6 H).
단계 D: 50% 수성 하이포아인산(10 ㎖) 중의 54D(100㎎, 0.32m㏖) 용액에 물(5.0㎖)을 0℃에서 첨가하는 한편, 교반시켰다. 물(2.0㎖) 중의 NaNO2(500㎎, 7.2m㏖)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 계속해서 30분 동안 0℃에서 교반시키고, 최종적으로 실온으로 가온시키고, 이어서, LC-MS가 출발물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 3.0시간 동안 교반시켰다. 수성 포화 NaOH로 중화시킨 후에, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다(2 x 50㎖). 합한 유기층을 물(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고, 이어서, 무수 Na2S04로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 54E를 얻었다. LC-MS: m/z 182.2 (M+H)+.
단계 E: DCM(5㎖) 중의 대응하는 4-(아릴-4-설폰아미도)벤조산(0.45m㏖)의 용액에 HBTU(180㎎, 0.54m㏖), DIPEA(174㎎, 1.35m㏖) 및 화합물 5 (0.45m㏖)을 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, DCM(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
다음의 화합물을 일반 절차 54에 따라 제조하였다.
화합물 499: N-(4-(4-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00433
1H NMR (클로로폼-d) δ: 1.47 (d, J = 6.18 ㎐, 2 H), 1.62 (br. s., 2 H), 2.67 (s, 2 H), 3.09 (br. s., 3 H), 4.39 (br. s., 1 H), 7.08 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.19 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.48 (s, 2 H), 7.85 (dd, J = 8.46, 7.39 ㎐, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.33, 1.34 ㎐, 1 H), 8.45 (dd, J = 7.25, 1.34 ㎐, 1 H), 9.08 (s, 2 H). LC-MS: m/z 493.4 (M+H)+
화합물 498: N-(4-(4-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00434
1H NMR (클로로폼-d) δ1.32 (br. s., 4 H), 2.60 (s, 2 H), 3.03 (br. s., 1 H), 3.20 (br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 1 H), 7.11 (q, J = 8.87 ㎐, 4 H), 7.36 (br. s., 2 H), 7.65 (t, J = 7.92 ㎐, 1 H), 8.11 (dd, J = 7.52, 1.07 ㎐, 1 H), 8.50 (dd, J = 8.06, 1.07 ㎐, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H). LC-MS: m/z 498.1 (M+H)+
일반 절차 55:
Figure pct00435
단계 A: 아세토나이트릴(20㎖) 중의 질산암모늄 세륨(CAN)(1.1g, 1.88m㏖) 용액에 아세토나이트릴(10㎖) 중의 tert-뷰틸-4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트(197㎎, 1.0m㏖) 및 펜탄-2, 4-다이온(200㎎,2.0m㏖)을 실온에서 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반시켰다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고 나서, EtOAC로 추출하고(3 x 60㎖), 이어서, 유기층을 물(60㎖) 및 염수(60㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여(PE/EA = 4/1) 55B를 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ 1.42 - 1.44 (m, 9 H), 1.52 - 1.65 (m, 3 H), 1.76 (br. s., 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.65 - 2.71 (m, 2 H), 3.35 (ddd, J = 13.30, 9.81, 3.22 ㎐, 2 H), 3.59 (d, J = 13.16 ㎐, 2 H). LC-MS: m/z 296.4 (M+H)+
단계 B: EtOH(20㎖) 중의 화합물 tert-뷰틸 3-아세틸-2-메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(570㎎, 1.93m㏖)의 교반 용액에 50% 하이드라진 수화물(1.0㎖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 55C를 얻었다. LC-MS: m/z 310.4 (M+H)+
55D와 유사한 제조 절차를 사용하였다. LC-MS: m/z 311.4 (M+H)+
단계 C: 55C 또는 55D(200㎎, 0.65m㏖)를 다이옥산(4M, 3.0㎖) 중의 염산 용액에 첨가하고 나서, 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 잔사를 다이에틸 에터로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고 나서 목적으로 하는 화합물을 제공하였다. LC-MS: m/z 210.4 (M+H)+
단계 D: 일반 절차 54, 단계 E와 유사한 절차를 사용하였다.
다음의 화합물을 일반 절차 55에 따라 제조하였다.
화합물 512: N-(4-(4-((3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00436
1H NMR (클로로폼-d) δ1.44 - 1.51 (m, 2 H), 1.57 (dd, J = 12.36, 6.98 ㎐, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 2.51 (s, 2 H), 3.32 (br. s., 3 H), 4.44 (br. s., 1 H), 7.09 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.20 (m, J = 8.60 ㎐, 2 H), 7.86 (dd, J = 8.46, 7.39 ㎐, 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 8.36 (dd, J = 8.60, 1.34 ㎐, 1 H) 8.46 (dd, J = 7.39, 1.21 ㎐, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 11.22 (br. s., 1 H). LC-MS: m/z 521.5 (M+H)+
화합물 514: N-(4-(4-((3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00437
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:1.51-1.60 (m, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 2.54 (s, 2 H), 3.09 - 3.40(m, 3 H), 4.35 (br. s., 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 4 H), 7.58 (t, J = 7.92 ㎐, 1 H), 8.12 (dd, J = 7.52, 1.07 ㎐, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.19, 0.94 ㎐, 1 H), 9.49 (s, 1 H). LC-MS: m/z 526.5 (M+H)+
화합물 521: N-(4-(4-((3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00438
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.57 (br. s., 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.39 - 2.46 (m, 2 H), 3.05 (br. s., 1 H), 3.26 (br. s., 1 H), 3.35 (d, J = 4.30 ㎐, 1 H), 4.32 (d, J = 12.89 ㎐, 1 H), 7.17 (s, 4 H), 7.84 - 7.93 (m, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.60, 1.07 ㎐, 1 H), 8.48 (dd, J = 7.39, 1.21 ㎐, 1 H), 9.00 (d, J = 1.88 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J = 1.61 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 522.8 (M+H)+
화합물 520: N-(4-(4-((3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00439
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:1.43 (d, J = 16.12 ㎐, 1 H), 1.51 (br. s., 1 H), 1.61 (br. s., 2 H), 2.17 - 2.24 (m, 3 H), 2.29 - 2.39 (m, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 3.10 (br. s., 2 H), 3.41 (br. s., 1 H), 4.32 (d, J = 6.98 ㎐, 1 H), 7.19 (s, 4 H), 7.59 (t, J = 7.79 ㎐, 1 H), 8.06 - 8.20 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 8.06 ㎐, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H), 9.50 (br. s., 1 H). LC-MS: m/z 527.6 (M+H)+
일반 절차 56:
Figure pct00440
단계 A: MeOH(30㎖) 중의 0℃에서 1,4- 사이클로헥산다이온 모노에틸렌 아세탈 56A(5.00g, 32.0m㏖)의 기계적 교반 용액을 수소화붕소나트륨(1.57g, 41.5m㏖)으로 처리하였다. 0.5시간 후에, 반응 혼합물을 18℃로 가온시키고 나서, 이 온도에서 추가 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하고 얻어진 잔사를 H2O(30㎖)와 CH2Cl2(30㎖)로 분액시켰다. 분리된 수성상을 CH2Cl2(20㎖)로 추출하고 나서, 이어서, 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 56B를 얻었다. LC-MS: m/z 159.1 (M+H)+
단계 B: 건조 CH2Cl2(20㎖) 중의 알코올 56B(3.00g, 19.0m㏖)의 자기적 교반 용액을 사브로민화탄소(7.55g, 22.8m㏖)로 처리하고 나서, 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트라이페닐포스핀(5.97g, 22.8m㏖)을 첨가하고 나서, 교반을 0℃에서 질소 분위기 하에 5시간 동안 계속하였다. 이 시간 후에 H2O(50㎖), 다음에 CH2Cl2(80㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 유기상을 분리시키고 수성상을 CH2Cl2(80㎖)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 (MgSO4)로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축시켜, 표준 방법에 의해 정제하여 56C를 얻었다. LC-MS: m/z 221.1 (M+H)+
단계 C: THF(10㎖) 중의 Li(70㎎, 1.1m㏖)의 용액에 1-벤질피페리딘-4-온(103㎎, 0.55m㏖)을 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 1시간 후에, THF(1㎖) 중의 8-브로모-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(120㎎, 0.55m㏖)을 반응 혼합물에 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl에 의해 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖, 2회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 56D를 얻었다. LC-MS: m/z 332.2 (M+H)+
단계 D: 56D(300g, 1.1m㏖)를 물(5㎖) 중에 용해시키고 나서, 진한 염산(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(10㎖, 2회)로 추출하고 나서, 수성상을 2 N NaOH로 중화시킨 한편, 얼음으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM(10㎖, 2회)으로 추출하고, 추출물을 합치고 나서, 농축건조시켜 56E(213㎎)를 얻었다. LC-MS: m/z 288.2 (M+H)+
단계 E: 에탄올(10㎖) 중의 화합물 56E(213㎎, 0.74m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(80㎎, 2.1m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물을 잔사에 첨가하고 나서, 에틸 아세테이트(10㎖, 2회)를 이용한 추출을 수행하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 56F를 얻었다. LC-MS: m/z 290.2 (M+H)+
단계 F: MeOH(20㎖) 중의 화합물 56H(182㎎, 0.63m㏖) 및 Pd/C(10%, 20㎎)의 현탁액을 3bar 수소 압력에서 실온에서 2시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액을 진공에서 증발시켜 56G를 얻었다. LC-MS: m/z 200.2 (M+H)+
단계 G: DCM(5㎖) 중의 대응하는 4-(아릴-4-설폰아미도)벤조산(1당량)의 용액에 HBTU(1.2당량), DIPEA(3당량) 및 화합물 7(1.0당량)을 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, DCM(20㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
다음의 화합물을 일반 절차 56에 따라 제조하였다.
화합물 502: N-(4-(4-하이드록시-4-(4-하이드록시사이클로헥실)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00441
1H NMR (클로로폼-d) δ1.68 (br. s., 28H), 1.84 (s, 4 H), 1.81 (s, 5H), 2.07 (s, 4H), 2.05 (s, 4H), 3.09 (br. s., 4H), 3.30 (d, J = 18.27 ㎐, 4H), 3.41 - 3.60 (m, 8H), 4.46 (br. s., 3H), 7.08 (d, J = 8.60 ㎐, 7H), 7.19 (d, J = 8.33 ㎐, 7H), 7.85 (dd, J = 8.46, 7.39 ㎐, 4H), 8.04 (s, 4H), 8.35 (dd, J = 8.33, 1.34 ㎐, 3H), 8.45 (dd, J = 7.52, 1.34 ㎐, 3H), 9.07 (s, 7H). LC-MS: m/z 511.7 (M+H)+
화합물 501: N-(4-(4-하이드록시-4-(4-하이드록시사이클로헥실)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00442
1H NMR (클로로폼-d) δ1.68 (br. s., 28H), 1.84 (s, 4H), 1.81 (s, 5H), 2.07 (s, 4H), 2.05 (s, 4H), 3.09 (br. s., 4H), 3.30 (d, J = 18.27 ㎐, 4H), 3.41 - 3.60 (m, 8H), 4.46 (br. s., 3H), 7.08 (d, J = 8.60 ㎐, 7H), 7.19 (d, J = 8.33 ㎐, 7H), 7.85 (dd, J = 8.46, 7.39 ㎐, 4H), 8.04 (s, 4H), 8.35 (dd, J = 8.33, 1.34 ㎐, 3H), 8.45 (dd, J = 7.52, 1.34 ㎐, 3H), 9.07 (s, 7H). LC-MS: m/z 516.7 (M+H)+
일반 절차 57:
Figure pct00443
단계 A: 에탄올(50㎖) 중의 에틸 4-(2,3-다이아미노페닐설폰아미도)벤조에이트(5g, 15m㏖)의 교반 현탁액에 5분의 기간에 걸쳐 톨루엔(1.6M, 3㎖, 18m㏖) 중의 에틸 글라이옥살 용액을 첨가하였다. 45℃로 10시간 동안 가열 후에, 혼합물을 실온에서 교반 하에 두었다. 침전물을 여과 후, 케이크를 물로 세척하고 나서, 건조시켜 57B를 제공하였다. LC-MS: m/z 374 (M+H)+. 여과액을 농축시켜 표준 방법에 의해 정제하여 57C를 제공하였다. LC-MS: m/z 374 (M+H)+
단계 B: 10㎖의 POCl3(10㎖) 중의 에틸 4-(3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-5-설폰아미도)벤조에이트(500㎎, 1.34㏖)의 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하고 나서, 얻어진 혼합물을 물(40㎖)에 조심해서 첨가하고, 수층을 EtOAc(50㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 제공하였다. 조질의 생성물을 표준 방법에 의해 정제하여 57D를 제공하였다. LC-MS: m/z 392(M+H)+
단계 C: 단계 B와 유사한 절차를 사용하였다.
단계 D: 10㎖ DMSO 중에서 에틸 4-(3-클로로퀴녹살린-5-설폰아미도)벤조에이트(360㎎, 0.92m㏖) 및 CuI(174㎎, 0.92m㏖)의 용액에 암모니아수를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50㎖)에 붓고 나서, 수층을 EtOAc로 추출하고(5x50㎖), 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 57E를 제공하고, 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (클로로폼-d) d: 8.33 (br. s., 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 6.25 (br. s., 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 1H), 3.13 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 12.9, 6.4 ㎐, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.41 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 373(M+H)+
단계 E: 단계 D와 유사한 절차를 사용하였다.
단계 F: EtOH/H2O(10㎖/3㎖) 중의 대응하는 화합물 57E(300㎎, 0.8m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(160㎎, 4.0m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시키고 나서, 잔사를 수성 2N HCl과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적으로 하는 조질의 생성물 57F를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. LC-MS: m/z 345.1 (M+H)+
단계 G: 단계 F와 유사한 절차를 사용하였다.
단계 H: DCM(5㎖) 중의 대응하는 4-(아릴-4-설폰아미도)벤조산(1당량)의 용액에 HBTU(1.2당량), DIPEA(3당량) 및 화합물 57F(1.0당량)를 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, DCM(20㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 465를 제공하였다.
단계 I: 단계 H와 유사한 절차를 사용하였다.
다음의 화합물을 일반 절차 57에 따라 제조하였다.
화합물 465: 3-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00444
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:8.39 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 4H), 4.23 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.12 - 3.26 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.73 (m, 1H), 1.51 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (br. s., 2H), 1.38 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 484.5 (M+H)+
화합물 468: 2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00445
1H NMR (DMSO-d6) δ10.30 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.21 (br. s., 2H), 3.06 (br. s., 1H), 1.78 (dt, J = 12.8, 6.2 ㎐, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 3H), 1.27 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 0.89 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 484.5 (M+H)+
화합물 486 2-아미노-N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00446
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:8.52 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 4H), 4.26 (br. s., 1H), 3.37 (s, 3H), 3.14 - 3.26 (m, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 2H), 1.43 - 1.68 (m, 9H). LC-MS: m/z 520.2 (M+H)+
화합물 493: 2-아미노-N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00447
1H NMR (클로로폼-d) δ8.50 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 6.7 ㎐, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.62 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 540.1 (M+H)+
화합물 482: 2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00448
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:1.41 - 1.58 (m, 24H), 1.58 - 1.70 (m, 15H), 2.08 - 2.22 (m, 9H), 3.37 (br. s., 6H), 7.20 (s, 19H), 7.60 (d, J = 7.52 ㎐, 4H), 7.73 (dd, J = 8.33, 1.34 ㎐, 5H), 7.97 (dd, J = 7.39, 1.21 ㎐, 5H), 8.52 (s, 4H). LC-MS: m/z 537.7 (M+H)+
일반 절차 58:
Figure pct00449
단계 A: THF(100㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(10g, 35m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 물(20㎖) 중의 수산화리튬 1수화물(5.1g, 122m㏖) 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 환류로 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(50㎖) 중에 용해시키고 나서, 에터로 추출하고(3x 50㎖), 수층을 1N HCl의 첨가에 의해 pH가 3 내지 5로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3x60㎖), 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 58B를 얻었다. LC-MS: m/z 260.1 (M+H)+. 1H NMR (클로로폼-d) δ 3.84 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 3.22 (t, J = 11.3 ㎐, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.49 - 1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
단계 B: DCM(20㎖) 중의 2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)아세트산(1g, 3.86㏖), N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(412㎎, 4.25m㏖), HBTU(1.6g, 4.25m㏖)와 DIPEA(1.5g, 11.58m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물로 세척하고 나서(3 x 20㎖), 이어서, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 증발 후, 표준 방법에 의해 정제하여 58C를 얻었다. LC-MS: m/z 303 (M+H)+
단계 C: THF(10㎖, 5m㏖) 중의 0.5M 브로민화 에틸마그네슘 용액을 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.65m㏖)에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(20㎖)으로 처리하고 나서, 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 반응물을 주위온도로 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였고(20㎖), 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조 후, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표준 방법에 의해 정제하여 58D를 얻었다. LC-MS: m/z 329 (M+H)+
단계 D: EtOH(10㎖) 중의 (E)-tert-뷰틸 4-하이드록시-4-(4-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소뷰트-3-엔일)피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 0.762m㏖)의 용액에 하이드라진 수화물(50%, 0.5㎖)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 1시간 동안 환류로 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc(20㎖) 중에 용해시키고 나서, 물로 세척하고(3x20㎖), 유기층을 수집하고 나서, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 58E를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 282.1 (M+H)+
단계 E: DCM(10㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(120㎎, 0.43m㏖)의 용액에 다이옥산(5 방울) 중의 4M HCl을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 제거하고 나서, 58F를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 182.1 (M+H)+
단계 F: DCM(5㎖) 중의 대응하는 4-(아릴-4-설폰아미도)벤조산(1당량)의 용액에 HBTU(1.2당량), DIPEA(3당량) 및 화합물 58F(1.0당량)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, DCM(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 합한 유기층을 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 500을 제공하였다.
화합물 500: N-(4-(4-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00450
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:9.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 9.03 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 493.4 (M+H)+
일반 절차 61:
Figure pct00451
단계 A: DCM(15㎖) 중의 에틸 4-아미노벤조에이트(405㎎, 2.5m㏖)의 용액에 피리딘(395㎎, 5.0m㏖) 및 5-옥소-5,6-다이하이드로-1,6-나프티리딘-8-염화설포닐(61A, 600㎎, 2.5m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간에 교반시키고, 이어서, 물로 세척하고. 고체를 여과에 의해 분리시키고 나서, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 61B를 제공하였다. LC-MS: m/z 374.1 (M+H)+
단계 B: 메탄올(30㎖) 중의 에틸 4-(5-하이드록시-1,6-나프티리딘-8-설폰아미도)벤조에이트 61B(800㎎, 2.1m㏖) 및 NaOH(260㎎, 6.3m㏖)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 수성 HCl(1 N)을 이용하여 pH를 7로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 분리시키고 나서, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 61C를 제공하였다. LC-MS: m/z 346.1 (M+H)+
단계 C: 10㎖의 옥시염화인에 4-(5-하이드록시-1,6-나프티리딘-8-설폰아미도)벤조산(61C, 450㎎, 1.3㏖)을 교반시키면서 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 얼음물에 부었다. 고체를 여과에 의해 분리시키고 나서, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 61D를 제공하였다. LC-MS: m/z 364.0 (M+H)+
단계 D: THF(15㎖) 중의 4-(5-클로로-1,6-나프티리딘-8-설폰아미도)벤조산 61D(400㎎)와 하이드라진 수화물(50㎎, 1.0m㏖)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고, 얼음물에 부었다. 고체를 여과에 의해 분리시키고 나서, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 61E를 제공하고 나서, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 360.1 (M+H)+
단계 E: 4-(1,6-나프티리딘-8-설폰아미도)벤조산(61F)
Figure pct00452
물(10㎖) 중의 4-(5-하이드라진일-1,6-나프티리딘-8-설폰아미도)벤조산(400㎎, 최종 단계로부터의 조질 생성물) 및 황산구리(110㎎, 0.69m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과시켰다. 생성물을 수집하고 나서, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 61F를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 330.1 (M+H)+
단계 F: 화합물 513 N-(4-(4-하이드록시-4-아이소뷰틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-1,6-나프티리딘-8-설폰아마이드
Figure pct00453
DCM(15㎖) 중의 4-(1,6-나프티리딘-8-설폰아미도)벤조산 61F(350㎎)의 용액에 HBTU(644㎎, 1.7m㏖), TEA(222㎎, 2.2m㏖) 및 4-아이소뷰틸피페리딘-4-올(204㎎, 1.3m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 나서, 분취-TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 513을 제공하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ 9.50 (br, 1 H), 9.35 (br, 1 H), 9.29 (br, 1 H), 8.50 (br, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.79 (br, 1 H), 7.18 (d, J = 8.0 ㎐, 2 H), 7.08 (d, J = 8.0 ㎐, 2 H), 4.30 (br, 1 H), 3.47 (br, 3 H), 2.04 - 1.98 (m, 4 H), 1.85 - 1.78 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 5.6 ㎐, 2 H), 0.95 (d, J = 6.8 ㎐, 6 H). LC-MS: m/z 469.2 (M+H)+
일반 절차 62:
Figure pct00454
단계 A: 62B를 본 명세서에 기재한 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 B: 50㎖의 DCM 중의 벤질 4-하이드록시-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트 62B(2.9g, 10m㏖)의 용액에 피리딘(2.4g, 30m㏖) 및 클로로메틸 카보노클로리데이트(1.9g, 15m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. DCM의 제거 후에, 잔사를 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 2N HCl, 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축 후, 표준 방법에 의해 정제하여 62C를 제공하였다. LC-MS: m/z 382.1 (M+H)+.
단계 C: DMF(15㎖) 중의 벤질 4-((클로로메톡시)카보닐옥시)-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트 62C(382㎎, 1.0m㏖) 및 칼륨 다이-tert-뷰틸 포스페이트(496㎎, 2m㏖)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서 잔사를 물과 EtOAc로 분액시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜, 이어서, 표준 방법에 의해 정제하여 62D를 얻었다. LC-MS: m/z 556.3 (M+H)+.
단계 D: 에탄올(20㎖) 중의 벤질 4-(((((다이-tert-뷰톡시포스포릴)옥시)메톡시)카보닐)옥시)-4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카복실레이트 62D(1.2g, 2.2m㏖) 및 탄소 상 Pd의 혼합물을 실온에서 수소 하에 분위기 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 농축시키고 나서, 62E를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z 424.5 (M+H)+.
단계 E: (다이-tert-뷰톡시포스포릴옥시)메틸 4-아이소뷰틸-1-(4-(퀴녹살린-5-설폰아미도)벤조일)피페리딘-4-일 카보네이트(62F)
Figure pct00455
DCM(5㎖) 중의 4-(퀴녹살린-5-설폰아미도)벤조산(1당량)의 용액에 HBTU(1.2당량), DIPEA(3당량) 및 (다이-tert-뷰톡시포스포릴옥시)메틸 4-아이소뷰틸피페리딘-4-일 카보네이트 62E(1.0당량)를 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고 나서, DCM(20㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 62F를 얻었다. LC-MS: m/z 735.3 (M+H)+.
단계 F: 화합물 527 4-아이소뷰틸-1-(4-(퀴녹살린-5-설폰아미도)벤조일)피페리딘-4-일 포스포노옥시메틸 카보네이트
Figure pct00456
DCM(15㎖) 중의 (다이-tert-뷰톡시포스포릴옥시)메틸 4-아이소뷰틸-1-(4-(퀴녹살린-5-설폰아미도)벤조일)피페리딘-4-일 카보네이트 62F(360㎎, 0.5m㏖)의 용액에 0℃에서 DCM(2㎖) 중의 TFA(1㎖) 용액을 적가하고 나서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 527을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ10.70 (br. s., 1H), 9.10 (s, d, J = 8.0 ㎐, 2H), 8.51 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.99 - 7.77 (m, 1H), 7.17 (br. s., 2H), 7.09 (br. s., 2H), 5.26 - 5.49 (m, 2H), 4.06 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 2H), 2.97 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.99 (br. s., 1H), 1.74 (br. s., 3H), 1.50 (br. s., 2H), 0.84 (d, J = 5.9 ㎐, 6H). LC-MS: m/z 623.1 (M+H)+.
일반 절차 63:
Figure pct00457
단계 A: THF(10㎖) 중의 5-아이오도-3-메틸아이소티아졸(63A, 225㎎, 1.0m㏖)의 용액에 브로민화 에틸마그네슘(2N, 0.55㎖, 1.1m㏖)을 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, THF(1㎖) 중의 tert-뷰틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(213㎎, 1.0m㏖)의 용액을 -10℃에서 N2 분위기 하에 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 퀀칭하고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 63B를 얻었다. LC-MS: m/z 313.5 (M+H)+.
단계 B: DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(하이드록시(3-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(63B, 60㎎, 0.192m㏖)의 용액에 0℃에서 DIPEA(28㎎, 0.212m㏖), 다음에 MsCl(24.3㎎, 0.212m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(10㎖, 2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 63C를 얻었다. LC-MS: m/z 331.1 (M+H)+.
단계 C: DCM(0.5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(클로로(3-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(63C, 78㎎, 0.236m㏖)의 용액에 DBU(3㎖)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10㎖, 2회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 63D를 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ6.82 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 5.3 ㎐, 4H), 2.54 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.45 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 2.38 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.49 (s, 9H).LC-MS: m/z 295.1 (M+H)+.
단계 D: 아세톤(12㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((3-메틸아이소티아졸-5-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(63D, 147㎎, 0.5m㏖)의 용액에 H2O(0.6㎖)중의 H2SO4(123㎎, 1.25m㏖) 다음에 NBS(134㎎, 0.75m㏖)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖, 2회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서,무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시켜 63E를 얻었다. LC-MS: m/z 391.1 (M+H)+.
단계 E: 톨루엔(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(브로모(3-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(63E, 58㎎, 0.15m㏖) 및 AIBN(4.9㎎, 0.03m㏖)의 용액에 수소화 트라이뷰틸주석(65.1㎎, 0.223m㏖)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반시키고 나서, TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 63F를 얻었다. 1H NMR (클로로폼-d) δ6.82 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)LC-MS: m/z 313.2 (M+H)+.
단계 F: DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 4-하이드록시-4-((3-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(63F, 55㎎)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하고 나서, LCMS가 출발물질을 검출하지 못할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물 63G을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 213.2 (M+H)+.
다음의 화합물을 일반 절차 63에 따라 제조하였다.
단계 G: 화합물 511 N-(4-(4-하이드록시-4-((3-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00458
DCM(5㎖) 중의 4-(퀴녹살린-5-설폰아미도)벤조산(0.18m㏖)의 용액에 HBTU(80㎎, 0.22m㏖), DIPEA(70㎎, 0.54m㏖) 및 4-((3-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-올(7, 38㎎, 0.18m㏖)을 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고 1시간 동안. 혼합물을 물에 붓고 나서, EtOAc(20㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 표준 방법에 의해 정제하여 511을 얻었다.
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.08 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 7.4 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.53 (s, 4H). LC-MS: m/z 524.52 (M+H)+
다음의 화합물을 일반 절차 6, 단계 C)에 따라 제조하였다.
화합물 473: N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-(다이플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00459
1H NMR (클로로폼-d) δ9.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.92 - 7.04 (m, 2H), 6.35 (t, J = 72 ㎐, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.20 (br. s., 3H), 1.96 (br. s., 2H), 1.55 - 1.70 (m, 7H), 1.43 - 1.53 (m, 2H). LC-MS: m/z 576.1 (M+H)+
화합물 477: N-(3-사이아노-4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00460
1H NMR (클로로폼-d) δ1.55 - 1.70 (m, 9 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 3.12 - 3.33 (m, 2 H) 3.43 (br. s., 1 H) 4.43 (d, J=12.63 ㎐, 1 H) 7.24 (d, J=8.33 ㎐, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.60 (t, J=7.79 ㎐, 1 H) 8.14 (d, J=7.52 ㎐, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 2 H) 9.33 (s, 1 H). LC-MS: m/z 535.1 (M+H)+
화합물 469: N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00461
1H NMR (클로로폼-d) δ1.31 (s, 1 H) 1.51 - 1.72 (m, 8 H), 1.87 - 2.04 (m, 2 H), 3.20 (dd, J = 12.22, 9.27 ㎐, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 4.31 (d, J = 13.43 ㎐, 1 H), 6.95 - 7.08 (m, 2 H), 7.14 (t, J = 8.06 ㎐, 1 H), 7.62 (t, J = 7.79 ㎐, 1 H), 8.17 (dd, J = 7.52, 1.07 ㎐, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.19, 0.94 ㎐, 1 H), 9.48 (s, 1 H). LC-MS: m/z 528.1 (M+H)+
화합물 491: 2-아미노-N-(3-사이아노-4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-6-플루오로벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00462
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:1.47 - 1.69 (m, 9 H), 1.86 - 2.07 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 12.89 ㎐, 1 H), 7.37 (d, J = 8.33 ㎐, 1 H), 7.44 - 7.62 (m, 3 H), 7.68 (dd, J = 7.92, 2.55 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 568.1 (M+H)+
화합물 483: 2-아미노-N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로페닐)-6-플루오로벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00463
1H NMR (400 M㎐, 메탄올-d 4) δ:1.45 - 1.73 (m, 9 H), 1.87 - 2.05 (m, 2 H), 3.17 - 3.29 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 4.33 (d, J = 13.16 ㎐, 1 H), 7.03 (d, J = 9.40 ㎐, 2 H), 7.21 (t, J = 7.66 ㎐, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.60, 2.69 ㎐, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.06, 2.69 ㎐, 1 H). LC-MS: m/z 561.1 (M+H)+
화합물 459: N-(4-(4-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00464
1H NMR (클로로폼-d) δ9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.16 - 7.25 (m, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.05 - 7.16 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 2H), 3.23 (br. s., 1H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.48 - 1.57 (m, 4H), 0.91 - 1.02 (m, 1H). LC-MS: m/z 508.6(M+H)+
화합물 454: 4-하이드록시-N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴나졸린-8-설폰아마이드
Figure pct00465
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (td, J = 7.8, 1.5 ㎐, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.0 - 3.3 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.36 - 1.53 (m, 8H). LC-MS: m/z 539.1 (M+H)+
화합물 453:
Figure pct00466
1H NMR (400 M㎐, MeOD) δ:8.40 (td, J = 7.8, 1.5 ㎐, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 (s, 4H), 4.28 (s, 1H), 3.38 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.20 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 4H), 1.45 - 1.55 (m, 2H). LC-MS: m/z 525.5 (M+H)+
화합물 455: N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-4-하이드록시퀴나졸린-8-설폰아마이드
Figure pct00467
1H NMR (클로로폼-d) δ8.41 (dt, J = 7.7, 1.8 ㎐, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (pd, J = 8.5, 3.6 ㎐, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.22 (d, J = 57.2 ㎐, 2H), 1.73 (d, J = 58.7 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 541.42 (M+H)+
다음의 화합물을 일반 절차 8, 단계 E에 따라 제조하였다.
화합물 478: N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00468
1H NMR (400 M㎐, 클로로폼-d) δ 1.45 - 1.67 (m, 10 H), 1.84 - 2.04 (m, 2 H), 3.08 - 3.30 (m, 2 H), 3.34 (br. s., 1 H), 4.39 (d, J = 13.16 ㎐, 1 H), 6.73 - 6.86 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 10.75, 1.61 ㎐, 1 H), 7.13 (t, J = 7.79 ㎐, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.33, 7.52 ㎐, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 8.46, 1.21 ㎐, 1 H), 8.49 (dd, J = 7.25, 1.34 ㎐, 1 H), 9.03 - 9.12 (m, 2 H). LC-MS: m/z 523.5 (M+H)+
화합물 464: N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-3-(다이플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00469
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (br. s., 1H), 9.12 (dd, J = 7.5, 1.9 ㎐, 2H), 8.52 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.35 - 8.42 (m, 1H), 7.97 - 8.05 (m, 1H), 7.11 (br. s., 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99 (t, J = 72 ㎐, 1H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.12 (br. s., 1H), 3.01 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 2H), 1.58 (t, J = 18.9 ㎐, 3H), 1.47 (br. s., 2H), 1.25 - 1.27 (br. s., 2H), 1.26 (m, 2H). LC-MS: m/z 535.32 (M+H)+
다음의 화합물을 일반 절차 44, 단계 E에 따라 제조하였다.
화합물 452: (E)-2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68 - 7.83 (m, 2H), 7.17 - 7.33 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.89 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 5.71 (dt, J = 15.5, 7.0 ㎐, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.37 (s, 1H), 3.25 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 1.64 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 1H). LC-MS: m/z 555.5(M+H)+
화합물 451: (E)-4-하이드록시-N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰트-1-엔일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴나졸린-8-설폰아마이드
Figure pct00471
1H NMR (400 M㎐, MeOD) δ:8.42 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 4H), 5.72 - 5.82 (m, 1H), 5.59 - 5.72 (m, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 3.37 (s, 1H), 2.82 (dd, J = 10.3, 7.1 ㎐, 2H), 1.66 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 537.6(M+H)+
다음의 화합물을 일반 절차 46, 단계 E에 따라 제조하였다.
화합물 445: 2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00472
1H NMR (400 M㎐, MeOD) δ:1.28 - 1.41 (m, 4H), 1.44 - 1.59 (m, 23H), 1.60 - 1.72 (m, 14H), 2.09 - 2.23 (m, 9H), 3.22 (br. s., 5H), 3.40 (br. s., 7H), 4.25 (br. s., 4H), 7.07 (t, J = 7.79 ㎐, 5H), 7.19 - 7.25 (m, 19H), 7.73 (dd, J = 7.79, 1.07 ㎐, 5H), 7.79 (dd, J = 7.79, 1.07 ㎐, 5H). LC-MS: m/z 543.7 (M+H)+
화합물 457: 2-아미노-N-(4-(4-하이드록시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00473
1H NMR (400 M㎐, MeOD) δ:7.79 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 11.4, 5.6 ㎐, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, J = 6.2 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 529.5 (M+H)+
화합물 447: 2-아미노-N-(4-(4-(2,3-다이플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00474
1H NMR (클로로폼-d) δ 7.76 (ddd, J = 16.2, 7.8, 1.2 ㎐, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.17 (tdd, J = 11.4, 7.4, 3.7 ㎐, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.51 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.23 (d, J = 52.7 ㎐, 2H), 1.74 (dd, J = 67.6, 12.8 ㎐, 2H). LC-MS: m/z 545.73 (M+H)+
화합물 463 2-아미노-N-(4-(4-(3,3-다이플루오로뷰틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-6-플루오로벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00475
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.21 - 7.27 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.10 - 7.17 (m, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 2H), 3.08 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 2H), 1.59 (t, J = 18.8 ㎐, 3H), 1.49 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 1.39 (br. s., 2H), 1.24-1.27 (m, 2H). LC-MS: m/z 543.5 (M+H)+
다음의 화합물을 일반 절차 48에 따라 제조하였다.
화합물 515: N-(4-(4-하이드록시-4-(아이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00476
1H NMR (400 M㎐, MeOD) δ:1.83 (br. s., 1 H), 2.00 (br. s., 3 H), 3.50 (br. s., 3 H), 4.46 (br. s., 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 5 H), 7.58 (t, J = 7.79 ㎐, 1 H), 8.13 (dd, J = 7.66, 0.94 ㎐, 1 H), 8.28 - 8.43 (m, 2 H), 9.49 (s, 1 H). LC-MS: m/z 501.4 (M+H)+
화합물 528 N-(4-(4-하이드록시-4-(3-메틸아이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00477
1H NMR (클로로폼-d) δ 9.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.69 - 3.23 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.19 - 1.69 (m, 4H). LC-MS: m/z 515.48 (M+H)+
화합물 518: N-(4-(4-하이드록시-4-(3-메틸아이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00478
1H NMR (클로로폼-d) δ9.12 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (dd, J = 7.4, 1.3 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (m, 4H). LC-MS: m/z 510.5 (M+H)+
화합물 480: N-(4-(4-(4-클로로티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00479
1H NMR (클로로폼-d) δ9.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.36 (d, J = 63.1 ㎐, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.97 (s, 2H). LC-MS: m/z 535.32 (M+H)+
화합물 516: N-(4-(4-(4-클로로아이소티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)퀴녹살린-5-설폰아마이드
Figure pct00480
1H NMR (클로로폼-d) δ9.08 (s, 2H), 8.46 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 7.06 - 7.18 (m, 2H), 4.60 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.45 - 3.56 (m, 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.19 (s, 1H), 1.87 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 530.5(M+H)+
화합물 522: N-(4-(4-(4-클로로아이소티아졸-5-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]티아졸-4-설폰아마이드
Figure pct00481
1H NMR (메탄올-d4) δ 9.50 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 0.9 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 4.52 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 2H), 3.21 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.44 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 535.5(M+H)+
다음의 화합물을 본 명세서에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
따라서 몇몇 실시형태의 몇몇 양태가 기재되었고, 다양한 변경, 변형 및 개선이 당업자에게 용이하게 일어날 것임을 인식하여야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 개시내용의 부분이 되는 것으로 의도되며, 본 발명의 정신과 범주 내인 것으로 의도된다. 따라서, 앞서 언급한 설명 및 도면은 단지 예시적이다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00487

    식 중:
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴에 선택적으로 축합되고;
    X는 -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)-NH-, -NH-S(O)-CH2-, -NH-S(O)-, -S(O)-NH- 또는 -CH2-S(O)2-NH-로부터 선택되며;
    Y는 C(H) 또는 N이고; 단, 2개 이하의 Y기는 N이며;
    R1a는 하이드록실, -CH2OH, -CHO, -CO2H, -N(R10a)2, -CO2-C1-6 알킬, -OP(=O)(OH)2 또는 -OCO2-CH2-OP(=O)(OH)2이고;
    R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬; 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬알케닐; 헤테로사이클릴알킬; 헤테로사이클릴알케닐; 아르알킬; 아르알케닐; 헤테로아르알킬; 헤테로아르알케닐; 또는 -OH(단, R1a가 OH일 때, R1b는 OH가 아님)이며; 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐은 선택적으로 치환되며;
    각각의 R2는 할로, 알킬, CN, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    2개의 인접한 R2기는 그들이 부착된 고리 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환식(carbocyclic), 아릴, 복소환식(heterocyclic) 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R5는 할로, OH, C1-6 알콕시, CN, NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R10a는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1 또는 2이며; 단, 화학식 I의 화합물은 하기가 아니다:
    (1) 4-[[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
    (2) 4-[[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
    (3) 4-[[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
    (4) 4-[[4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]카보닐]-N-2-티아졸릴-벤젠설폰아마이드;
    (5) 4-페닐-1-[4-[(페닐아미노)설포닐]벤조일]-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터;
    (6) 1-[4-[[(2-메틸페닐)아미노]설포닐]벤조일]-4-페닐-4-피페리딘카복실산 메틸 에스터; 또는
    (7) N-(4-플루오로페닐)-4-[[4-하이드록시-4-(메톡시메틸)-1-피페리딘일]카보닐]-벤젠설폰아마이드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00488
    .
  3. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00489

    식 중:
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴에 축합되며;
    R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬; 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬알케닐; 헤테로사이클릴알킬; 헤테로사이클릴알케닐; 아르알킬; 아르알케닐; 헤테로아르알킬; 헤테로아르알케닐; 또는 -OH(단, R1a가 OH일 때, R1b는 OH가 아님)이되; 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐은 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 할로, 알킬, CN, OH 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환되고; 또는
    2개의 인접한 R2기는 그들이 부착된 고리 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환식, 아릴, 복소환식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    각각의 R4는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 할로, OH, C1-6 알콕시, CN, NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 A는
    Figure pct00490
    인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00491
    .
  6. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물인, 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00492
    .
  7. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00493
    .
  8. 제3항에 있어서, 상기 R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아르알킬; 또는 헤테로아르알킬이되; 각각의 아릴; 헤테로아릴; 아르알킬; 또는 헤테로아르알킬은 선택적으로 치환된, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 각각의 아릴; 헤테로아릴; 아르알킬; 또는 헤테로아르알킬은 할로, C1-6 알킬, -OH, C1-6 알콕시, -CN, -NH2, -SO2-C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 할로알킬 또는 할로알콕시로 선택적으로 치환된, 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 R1b는 1 내지 4개의 R5 기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  11. 제3항에 있어서, R5는 플루오로, -OH 또는 -SO2-CH3인, 화합물.
  12. 제3항에 있어서, R1b는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, -CN, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, -OCF3, -SO2-CH3 또는 -OCH3 로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 표 1의 화합물 100 내지 529로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. PKM2 활성의 조절을 필요로 하는 대상체에서 상기 PKM2 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제14항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 치료가 필요한 대상체에서 PKM2 활성과 관련된 암의 치료방법으로서, 상기 대상체에게 제14항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. PKM2 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에서의 제14항의 약제학적 조성물의 용도.
  18. PKM2 활성과 관련된 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제14항의 약제학적 조성물의 용도.
  19. 필요 시 적혈구 세포(red blood cell: RBC)의 수명을 증가시키는 방법으로서, 혈액을 유효량의 (1) 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 (2) 제14항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 전혈 또는 패킹 세포에 대해 직접적으로 체외에서 첨가되는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 필요로 하는 대상체에게 투여되는, 방법.
  22. 필요 시 혈액 중의 2,3-다이포스포글라이세레이트 수준을 조절하는 방법으로서, 혈액을 유효량의 (1) 제1항의 화합물; 또는 (2) 제14항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 제1항의 화합물; 또는 (2) 제14항의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 유전성 비-구상적혈구 용혈성 빈혈의 치료방법.
  24. 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 제1항의 화합물; 또는 (2) 제14항의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 겸상 적혈구 빈혈증의 치료방법.
KR1020157029625A 2013-03-15 2014-03-13 치료 화합물 및 조성물 KR20150131308A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN01372688 2013-03-15
CNPCT/CN2013/072688 2013-03-15
PCT/CN2014/000260 WO2014139325A1 (en) 2013-03-15 2014-03-13 Therapeutic compounds and compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150131308A true KR20150131308A (ko) 2015-11-24

Family

ID=57122729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157029625A KR20150131308A (ko) 2013-03-15 2014-03-13 치료 화합물 및 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20150131308A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6374413B2 (ja) 治療化合物および組成物
AU2013342203B2 (en) Therapeutic compounds and compositions and their use as PKM2 modulators
KR102219441B1 (ko) 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
JP6360879B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物
ES2821821T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolina
KR101820645B1 (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ６­아미노­니코틴아미드
KR20170034902A (ko) 치료적 억제 화합물
JP2014520858A (ja) タンキラーゼ阻害剤として用いるための新規な２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド化合物
RU2526618C2 (ru) Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы
CN102762099A (zh) 作为mTOR和P13K抑制剂的新颖嘧啶化合物
TW201111376A (en) Heterocyclic compounds and their uses
JP2016540807A (ja) ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの阻害剤としてのｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキソ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン誘導体
AU2019269073B2 (en) Thiophene derivatives
CN104945377A (zh) 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2014160177A2 (en) Quinazoline inhibitors of pi3k
KR20150131308A (ko) 치료 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination