ES2791188T3 - Derivados policíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula Ia-1 **(Ver fórmula)** en donde A es CH o N; X2 es S o SO2; R4 es alquiloC1-C4; R6 es haloalquiloC1-C4; y Qa se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes **(Ver fórmula)** en donde cada Rx se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilsulfaniloC1-C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilC1- C4sulfonilo, -C(O)alquiloC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y - C(O)haloalquiloC1-C4, y R001 es hidrógeno o alquiloC1-C2; o sal, estereoisómero, enantiómero, tautómero o N-óxido agroquímicamente aceptable de un compuesto de fórmula (Ia-1).

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados policíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
La presente invención se refiere a derivados policíclicos activos como plaguicidas, en particular activos como insecticidas, que contienen sustituyentes de azufre, a intermediarios para la preparación de dichos compuestos, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a su uso para controlar plagas animales (incluidos artrópodos y en particular insectos o representantes del orden Acariña).
Los compuestos heterocíclicos con acción plaguicida se conocen y describen, por ejemplo, en WO 2012/086848 y WO 2013/018928.
De acuerdo con la invención, se han encontrado ahora novedosos derivados anulares policíclicos activos como plaguicidas con azufre que contienen sustituyentes de fenilo y piridilo representados por los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3.
Figure imgf000002_0001
A es CH o N;
X2 es S o SO2 ;
R4 es alquiloC1-C4 ;
R6 es haloalquiloC1-C4 ; y
Qa se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000003_0001
en donde cada Rx se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloCi -C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilsulfaniloC1-C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilCi -C4sulfonilo, -C(O)alquiloC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4; y R001 es hidrógeno o alquiloC1-C2; o fórmula Ia-2 tal como se define en la reivindicación 2 anexada o
Figure imgf000003_0002
A es CH o N;
Rg es haloalquilo C1-C4;
R10 es hidrógeno o alquiloC1-C2 y Qc se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000004_0001
en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloCi -C4, haloalquiloCi -C4, alcoxiCi -C4 y haloalcoxiC1-C4, en particular hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4 y haloalcoxiC1-C4. En dichos compuestos preferidos de fórmula Ia-3, Rx se selecciona preferiblemente independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, haloalquiloC1-C4 y halógeno;
o sal, estereoisómero, enantiómero, tautómero o N-óxido agroquímicamente aceptable de dichos compuestos.
Los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 que tienen al menos un centro básico pueden formar, por ejemplo, sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, un ácido fosfórico o un ácido halídrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tal como ácidos alcanocarboxílicosC1-C4 que son insustituidos o sustituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido ftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico, o tal como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido alcano- o arilsulfónicosC1-C4 que son insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido metano- o p-toluenosulfónico. Los compuestos de fórmula I que tienen al menos un grupo ácido pueden formar, por ejemplo, sales con bases, por ejemplo, sales minerales tales como sales con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio o sales con amoníaco o una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, mono-, di- o trialquilamina inferior, por ejemplo, etil-, dietil-, trietil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina.
Los grupos alquilo de las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena recta o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y sus isómeros ramificados. Alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo se derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono o poliinsaturados. Di-alquilC1amino es dimetilamino.
Halógeno equivale generalmente a flúor, cloro, bromo o yodo. Esto también se aplica, por consiguiente, a halógeno en combinación con otros significados, tales como haloalquilo o halofenilo.
Los grupos haloalquilo tienen preferentemente una cadena con una longitud de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetil y 2,2,2-tricloroetilo.
Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi y también el pentiloxi isomérico y los radicales hexiloxi.
Los grupos alcoxialquilo tienen preferentemente una cadena con una longitud de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo, isopropoximetil o isopropoxietilo.
Alcoxicarbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo (que es alcoxicarbonilo C1), etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo o hexoxicarbonilo.
Los grupos cicloalquilo tienen preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono anulares, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los compuestos de fórmula Ia-1 o Ia-3 de acuerdo con la invención también incluyen hidratos que pueden formarse durante la formación de la sal.
En dichos compuestos de fórmula Ia-1, cada Rx se selecciona, independientemente preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4 y haloalcoxiC1-C4, y R001 es hidrógeno o alquiloC1-C2, preferiblemente R001 es alquiloC1-C2. En otra realización de la invención, en la fórmula Ia-1, R001 es hidrógeno.
En compuestos particularmente preferidos de fórmula Ia-1, Qa se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000005_0001
La presente invención también se refiere a loscompuestos de fórmula Ia-2
Figure imgf000005_0002
A es CH o N;
X4 es SO2;
R7 es alquiloC1-C4;
R8 es haloalquiloC1-C4; y
Qb se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000006_0001
en donde cada Rx se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloCi-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilsulfaniloC1-C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilCi-C4sulfonilo, -C(O)alquiloC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1 -C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4. En compuestos muy preferidos Qb se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000006_0002
En dichos compuestos preferidos de fórmula Ia-2, Rx se selecciona especialmente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4 y haloalcoxiC1-C4; en particular de hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4 y haloalcoxiC1-C4.
En cada uno de los compuestos de fórmula Ia-1 y Ia-2, Q es más preferiblemente J-0a, J-0c o J-30b.
Corrector: please delete formula J-43c:
Figure imgf000006_0003
en donde Rx es hidrógeno, halógeno, ciano o alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4.
El procedimiento para preparar compuestos de formula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 se lleva a cabo por métodos conocidos por los expertos en la técnica tal como se muestra, por ejemplo, en el o los siguientes procedimientos ilustrativos que caen fuera del alcance de la presente invención. Dado que los compuestos de formula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 son un subconjunto de los compuestos de fórmula I que se describen en el WO 2016/071214, el o los siguientes procedimientos ilustrativos se describen a veces en el contexto de los compuestos de fórmula I.
Figure imgf000007_0001
A es CH o N;
Q es fenilo que puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilCi -C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4; o
Q es un sistema anular bicíclico fusionado o monocíclico de cinco a diez miembros enlazado mediante un átomo de carbono al anillo que contiene el grupo A, dicho sistema anular puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y contiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
con la condición de que cada sistema anular no pueda contener más de 2 átomos de oxígeno y más de 2 átomos de azufre, dicho sistema anular de cinco a diez miembros puede estar mono a polisustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilsulfaniloC1 -C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilC1-C4sulfonilo, -C(O)alquiloC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4; o
Q es un sistema anular de cinco a seis miembros, aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado enlazado mediante un átomo de nitrógeno al anillo que contiene el grupo A, dicho sistema anular puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilsulfaniloC1 -C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilC1-C4sulfonilo, -C(O)alquiloC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4; y dicho sistema anular contiene 1,2 o 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho sistema anular no pueda contener más de un átomo de oxígeno y más de un átomo de azufre;
o Q es cicloalquiloC3-C6, o cicloalquiloC3-C6 mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, cicloalquiloC3-C6 y fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxicarbonilo, amidocarbonilo, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4;
o Q es alqueniloC2-C6, o alqueniloC2-C6 mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, cicloalquiloC3-C6 y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4;
o Q es alquiniloC2-C6, o alquiniloC2-C6 mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, cicloalquiloC3-C6, tri(alquilC1-C4)sililo y fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4;
o Q es un alquiloC1-C4, que puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo de halógeno, ciano, cicloalquiloC3-C6, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, sulfaniloC1-C4, alquilC1-C4sulfinilo, sulfoniloC1 y -C(O)alquiloC1-C4;
X es S, SO o SO2;
R1 es alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, cicloalquiloC3-C6, cicloalquilC3-C6alquiloC1-C4; o
R1 es cicloalquilC3-C6alquiloC1-C4 mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquiloC1-C4; o
Ri es alqueniloC2-C6, haloalqueniloC2-C6 o alquiniloC2-C6;
R2 es halógeno, ciano, haloalquiloCi-6 o haloalquiloCi-6 sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, metoxi y ciano; o
R2 es haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo, O(haloalquiloC1-C4), o -C(O)haloalquiloC1 -C4; o
R2 es cicloalquiloC3-C6 que puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquiloC1-C4;
X1 es CR3, en donde R3 es hidrógeno, alquiloC1-C4, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC1-C4-alquiloC1-C4 o cicloalquiloC3-C6.
Los compuestos de fórmula I, en donde R2, R1, X, X1, A y Q son tal como se definen en la fórmula I, pueden prepararse (como se muestra en el esquema 1) mediante una reacción de Suzuki, que implica por ejemplo, hacer reaccionar compuestos de fórmula II, en donde Xb1 es un grupo saliente como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un arilo o alquilsufonato tal como trifluorometanosulfonato con compuestos de fórmula IIIa, en donde Yb1 puede ser un grupo funcional derivado de boro, como por ejemplo B(OH)2 o B(ORb1)2 en donde Rb1 puede ser un grupo alquiloC1-C4 o los dos grupos ORb1 pueden formar junto con el átomo de boro un anillo de cinco miembros, como por ejemplo un éster borónico de pinacol. La reacción puede catalizarse mediante un catalizador en base a paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio o (1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio-diclorometano (complejo 1: 1), en presencia de una base, como carbonato de sodio o fluoruro de cesio, en un disolvente o una mezcla de disolventes, como, por ejemplo una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua o de dioxano y agua, preferiblemente bajo una atmósfera inerte. La temperatura de reacción preferiblemente puede ubicarse en el rango desde temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de reacción. Dichas reacciones de Suzuki son bien conocidas por los expertos en la técnica y se han reseñado, por ejemplo, en J. Orgmet. Chem. 576, 1999 , 147-168.
Esquema 1:
Figure imgf000008_0001
De forma alternativa los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante una reacción de Stille de compuestos de fórmula IIIb en donde Yb2 es un derivado de estaño de trialquilo, preferiblemente tri-n-butil estaño, con compuestos de fórmula II. Dichas reacciones de Stille comúnmente se llevan a cabo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o (1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio-diclorometano (complejo 1: 1), en un disolvente inerte tal como DMF, acetonitrilo, o dioxano, opcionalmente en presencia de un aditivo, tal como fluoruro de cesio, o cloruro de litio y opcionalmente en presencia de un catalizador adicional, por ejemplo yoduro de cobre(I). Dichos acoplamientos de Stille también son bien conocidos por los expertos en la técnica y se han descrito, por ejemplo, en J. Org. Chem., 2005, 70, 8601-8604, J. Org. Chem., 2009, 74, 5599-5602 y Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1132-1136.
Compuestos de fórmula I en donde Q es un sistema heterocíclico que comprende nitrógeno y X, X1, R1, R2 y A son tal como se definen en la fórmula I, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II, en donde X, X1, R1, R2 y A son tal como se definen en la fórmula I y Xb1 es un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo, o un arilo o alquilsufonato tal como trifluorometanosulfonato haciendo reaccionar el heterociclo Q (que contiene a una funcionalidad NH apropiada), en presencia de una base, tal como K2CO3 o Cs2CO3, opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre(I) en un disolvente inerte tal como N-metil pirollidiona o DMF a temperaturas entre 30-150°C. La reacción se ilustra para el heterociclo J-30b en el esquema 2, que proporciona compuestos de fórmula Iaa, en donde R2, R1, X, X1, A y Rx son como se definió previamente.
Esquema 2
Figure imgf000009_0001
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse (como se describe en el esquema 3) mediante una reacción de Suzuki como se describió anteriormente, que implica hacer reaccionar compuestos de fórmula IV con compuestos de fórmula V, en donde Xb2 puede ser un halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, como por ejemplo un trifluorometanosulfonato e Yb3 puede ser un grupo funcional derivado de boro, como por ejemplo B(OH)2 o B(ORb2)2 en donde Rb2 puede ser un grupo alquiloC1-C4 o los dos grupos ORb2 pueden formar junto con el átomo de boro un anillo de cinco miembros, como por ejemplo un éster borónico de pinacol. En la fórmula IV, A, X1, R1, R2 y X son como se describe en la fórmula I. La reacción puede catalizarse mediante un catalizador en base a paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, en presencia de una base, como carbonato de sodio, en un disolvente o una mezcla de disolventes, como, por ejemplo una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua, preferiblemente bajo una atmósfera inerte. La temperatura de reacción preferiblemente puede ubicarse en el rango desde temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de reacción.
Esquema 3
Figure imgf000009_0002
De manera similar, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante un acoplamiento de Stille (Esquema 3) de compuestos de fórmula V con compuestos de fórmula VI, en donde R1, R2, X1, A, X son como se describió anteriormente, e Yb4 es un derivado de estaño de trialquilo, preferiblemente tri-n-butil estaño, en condiciones descritas como en el esquema 1.
Los compuestos de fórmula I-b3, en donde A, R1, R2, X1 y Q tienen los valores definidos en la fórmula I y X es -SO 2-, pueden prepararse mediante oxidación de compuestos de fórmula I-b2, en donde A, R1, R2 y X1 tienen los valores definidos en la fórmula I y X es -S O - (como se muestra en el esquema 4) la reacción puede llevarse a cabo con reactivos como, por ejemplo, a perácido tal como perácido acético o ácido m-cloroperbenzoico, o un hidroperóxido, tal como por ejemplo, peróxido de hidrógeno o terc-butilhidroperóxido, o un oxidante inorgánico, como una sal monoperoxo-disulfato o permanganato de potasio. De forma similar, los compuestos de fórmula I-b2, en donde A, R1 , R2 y X1 tienen los valores definidos en la fórmula I y X es -S O -, pueden prepararse mediante oxidación de compuestos de fórmula I-b1, en donde A, R1, R2, X1 y Q tienen los valores definidos en la fórmula I y X es -S -, en condiciones análogas descritas anteriormente. Estas reacciones se pueden realizar en diversos disolventes orgánicos o acuosos compatibles con estas condiciones, a temperaturas que oscilan entre temperaturas menores a los 0°C y el punto de ebullición del sistema disolvente. La transformación de compuestos de fórmula 1-b1 en compuestos de fórmula 1-b2 y 1 -b3 se representan en el esquema 4. Las reacciones pueden ocurrir en distintos pasos a través de compuestos de fórmula I-b2. Los expertos en la técnica apreciarán que es por lo tanto posible controlar la reacción (dependiendo de la cantidad de oxidante agregado, la temperatura y el tiempo de reacción) para permitir el aislamiento de compuestos de fórmula I-b2.
Los compuestos de fórmula I-b1 pueden prepararse (esquema 4) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIIa, en donde A, R1, R2 y X1 tienen los valores definidos en la fórmula I y X es azufre y M es un catión metálico o no metálico. En el esquema 4, se asume que el catión M es monovalente, pero también pueden considerarse cationes polivalentes asociados con más de un grupo S-R1. Cationes preferidos son, por ejemplo, litio, sodio, potasio o cesio. Para que esta transformación funcione, Xb3 es un grupo saliente como, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, o un arilo o alquilsufonato, pero podrían considerarse muchos otros grupos salientes (por ejemplo, NO2). La reacción se puede realizar en un disolvente, preferiblemente aprótico, a temperaturas inferiores a los 0°C o hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Esquema 4
Figure imgf000010_0001
Los compuestos de fórmula VII, en donde Xb3 es un grupo saliente como, por ejemplo, flúor, cloro, bromo yodo, o un arilo o alquilsufonato tal como trifluorometanosulfonato, o cualquier otro grupo saliente similar, pueden prepararse (esquema 5) haciendo reaccionar compuestos de fórmula V con compuestos de fórmula VIII, en donde Xb3 puede ser un halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, como por ejemplo un trifluorometanosulfonato, más preferiblemente bromo o yodo e Yb5 pueden ser un grupo funcional derivado de boro, como por ejemplo B(OH)2 o B(ORb4)2 en donde Rb4 puede ser un grupo alquiloCi-C4 o los dos grupos ORb4 pueden formar junto con el átomo de boro un anillo de cinco miembros, como por ejemplo, un éster borónico de pinacol. En la fórmula VIII y V, A, Xi, R2 y Q son como se describe en la fórmula I. La reacción puede catalizarse mediante un catalizador en base a paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, en presencia de una base, como carbonato de sodio, en un disolvente o una mezcla de disolventes como por ejemplo una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua, preferiblemente bajo una atmósfera inerte. La temperatura de reacción preferiblemente puede ubicarse en el rango desde la temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de reacción. De forma similar, los compuestos de fórmula VII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula X, en donde A, Xi, R2 y Xb3 son como se definió previamente y Yb6 es un derivado de trialquil estaño, preferiblemente tri-n-butil estaño, con compuestos de fórmula V, en condiciones descritas para las reacciones químicas ilustradas en el esquema 1.
Esquema 5
Figure imgf000011_0001
En una forma alternativa, ilustrada en el esquema 6, los compuestos de fórmula VII también pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula X, en donde Xb3 y Xb4 son grupos salientes, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, o un arilo o alquilsufonato tal como trifluorometanosulfonato, o cualquier otro grupo saliente similar, con compuestos de fórmula IIIa (reacción de Suzuki) o IIIb (reacción de Stille). La química se lleva a cabo de forma análoga a la descrita para el esquema 1.
Esquema 6
Figure imgf000011_0002
Otra ruta para preparar compuestos de fórmula II, respectivamente I I-c1, implica la reacción de compuestos de fórmula X con compuestos de fórmula VIIIa como se muestra en el esquema 7.
Esquema 7:
Figure imgf000011_0003
En el esquema 7, los compuestos de fórmula X se hacen reaccionar con compuestos de fórmula VIIIa para proporcionar compuestos de fórmula II-c1 de acuerdo con las condiciones descritas en el esquema 4 (que, dependiendo de condiciones conocidas por los expertos en la técnica, generarán compuestos de las fórmulas II-c2 y II-c3. Se prefiere particularmente tener compuestos de fórmula X en donde Xb3 es flúor o nitro en dichas reacciones para permitir la introducción selectiva del grupo -SR 1.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse de acuerdo con la química que se muestra en el esquema 8:
Esquema 8
Figure imgf000012_0001
En el esquema 8, los compuestos de fórmula XIII, en donde R2 es como se describe en la fórmula I, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula XII, en donde Xb6 es un halógeno y Q, X, A, R1 y R3 son tal como se definen anteriormente, en un disolvente inerte, por ejemplo etanol o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base adecuada a temperaturas entre 80-150°C, para proporcionar compuestos de fórmula I. La reacción puede llevarse a cabo opcionalmente en un microondas para proporcionar compuestos de fórmula I. Dichas reacciones se encuentran bien descritas en la bibliografía, por ejemplo WO 2012/49280 o WO 03/031587.
Otro proceso para preparar compuestos de fórmula I implica hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula XIV
Figure imgf000012_0002
(XIV),
en presencia de un ácido de Lewis, tal como yoduro de zinc(II) o triflato de indio(III), en un disolvente inerte tal como clorobenceno o 1,2,diclorobenceno, con una sal catalítica de cobre(II) salt, tal como acetato de Cu(II), bajo una atmósfera de oxígeno o aire a temperaturas entre 100-180oC, preferiblemente 110-140oC, para proporcionar compuestos de fórmula I en donde R3 es hidrógeno. Dichas reacciones han sido descritas anteriormente en la bibliografía (ver Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 1741 - 1747 y J. Org. Chem, 2013,78, 12494-12504). La halogenación de compuestos de fórmula I, en donde R3 es hidrógeno, con un agente halogenante tal como N-clorosuccinamida, N-bromosuccinamida o N-yodosuccinamida, en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo o dimetilformamida, a temperatura ambiente, conduce a compuestos de fórmula I-u
Figure imgf000012_0003
(I-u),
en donde Q, R1, R2, X y A son como se describe en la fórmula (I) y Xb7 es halógeno. Los compuestos de fórmula I-u pueden hacerse reaccionar con compuestos R3-Yb7, en donde Yb7 es un grupo funcional derivado de boro, como por ejemplo B(OH)2 o B(ORb4)2 en donde Rb4 puede ser un grupo alquiloC1-C4 o los dos grupos ORb4 pueden formar junto con el átomo de boro un anillo de cinco miembros, como por ejemplo un éster borónico de pinacol, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar compuestos de fórmula I-u1, en donde R1, R2, R3, A, X y Q son tal como se definen en la fórmula I. La reacción se lleva a cabo comúnmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, cesio carbonato o fosfato de potasio, en un disolvente inerte, tal como dioxano, opcionalmente en presencia de agua, con un catalizador de paladio(0), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio, a una temperatura entre 80-120oC. Dichas reacciones de Suzuki se encuentran bien documentadas en la bibliografía; ver, por ejemplo, Masuda, Naoyuki et al, WO 2012133607. La química se ilustra en el esquema 9.
Esquema 9
Figure imgf000013_0001
Los compuestos de fórmula XII y XIV pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVI mediante, por ejemplo, los métodos que se muestran en el esquema 10.
Esquema 10
Figure imgf000013_0002
En el esquema 10, un haluro de acilo de fórmula XVI (fácilmente preparado a partir de compuestos de fórmula XV mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica) se convierte en una amida de Weinreb XVII tras reacción con W,0-Dimetilhidroxilamina mediante métodos descritos, por ejemplo, en C. Ferri, ''Reaktionen der Organischen Synthese", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978, página 223ff. La amida de Weinreb de fórmula XVII luego se hace reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R3CH2MgHal de acuerdo con el método de Weinreb (Tetrahedron Letters 1981, 22, 3815-3818) para proporcionar compuestos de fórmula XIVa y XIV. Los compuestos de fórmula XIVa y XIV también pueden prepararse mediante tratamiento de compuestos de nitrilo de fórmula XVIII, en donde Q, X, R1 y A son como se describe en la fórmula I, con un reactivo de Grignard de fórmula R3CH2MgHal, con posterior hidrólisis ácida (como se describe en C. Ferri, "Reaktionen der Organischen Synthese", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978, página 223ff.).
Los compuestos de fórmula XIII
Figure imgf000013_0003
(XVII),
en donde R2 es haloalquiloC2-C3 o haloalquilsulfaniloC1 son novedosos, especialmente desarrollados para la preparación de los compuestos de fórmula I de esta invención y, por lo tanto, representan otro aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula Z0;
Figure imgf000014_0001
en donde R01 es alquiloCi -C4, cicloalquiloC3-C6 o cicloalquilC3-C6alquiloCi -C4;
Ria es alquiloC1-C4, hidroxi, alcoxiC1-C4 o haloalquiloC1-C4; y
A es nitrógeno o CH, son novedosos, especialmente desarrollados para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula XIVa y XIV pueden halogenarse para obtener compuestos de fórmula XII, con por ejemplo mezclas de bromo y ácido bromhídrico en ácido acético (como se describe en Fosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2013, 188(12), 1835-1844) o con, por ejemplo, bromuro de cobre(II) en un disolvente inerte, por ejemplo cloroformo, acetato de etilo y similares, como se describe en J. Med. Chem., 2013, 56(1), 84-96. De forma alternativa, los compuestos de fórmula XII en donde R3 es hidrógeno pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula XVI mediante tratamiento con diazometano o trimetil silil diazometano y posterior tratamiento con un ácido de halógeno, por ejemplo, ácido bromhídrico o ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal como éter dietílico. Dichos procedimientos son bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo ver Eu. J. Med. Chem., 1987, 22(5), 457-62 y WO 2009010455.
Los compuestos de fórmula XV pueden prepararse (como se muestra en el esquema 11) mediante hidrólisis de éster de compuestos de fórmula XX, en donde A, Xb3 y R1 son como se definió previamente y R11 es alquiloC1-C6, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento con una base metálica alcalinotérrea, tal como hidróxido de litio, típicamente en agua con suficiente disolvente orgánico miscible, por ejemplo THF o acetona, para disolver compuestos de fórmula XX. Los compuestos XX pueden prepararse mediante una reacción de Suzuki, que implica por ejemplo hacer reaccionar compuestos de fórmula XIX, en donde Xb3 es un grupo saliente como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un arilo o alquilsufonato tal como trifluorometanosulfonato (especialmente preferidos son aquellos en los que Xb1 es fluoro o bromo) con compuestos de fórmula IIIa, en donde Yb1 puede ser un grupo funcional derivado de boro, como por ejemplo B(OH)2 o B(ORb1)2 en donde Rb1 puede ser un grupo alquiloC1-C4 o los dos grupos ORb1 pueden formar junto con el átomo de boro un anillo de cinco miembros, como por ejemplo un éster borónico de pinacol. La reacción puede catalizarse mediante un catalizador en base a paladio, por ejemplo tetraguis(trifenilfosfina)-paladio o (1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio-diclorometano (complejo 1: 1), en presencia de una base, como carbonato de sodio o fluoruro de cesio, en un disolvente o una mezcla de disolventes como por ejemplo una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua o de dioxano y agua, preferiblemente bajo una atmósfera inerte. La temperatura de reacción preferiblemente puede ubicarse en el rango desde la temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de reacción. Dichas reacciones de Suzuki son bien conocidas por los expertos en la técnica y se han reseñado, por ejemplo, en J. Orgmet. Chem. 576, 1999, 147-168.
Esquema 11
Figure imgf000014_0002
De forma alternativa, los compuestos de fórmula XX pueden prepararse mediante una reacción de Stille de compuestos de fórmula 1 Ib en donde Yb2 es un derivado de trialquil estaño, preferiblemente tri-n-butil estaño, con compuestos de fórmula XIX. Dichas reacciones de Stille comúnmente se llevan a cabo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o (1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladiodiclorometano (complejo 1: 1), en un disolvente inerte tal como DMF, acetonitrilo o dioxano, opcionalmente en presencia de un aditivo, tal como fluoruro de cesio o cloruro de litio y opcionalmente en presencia de un catalizador adicional, por ejemplo yoduro de cobre(I). Dichos acoplamientos de Stille también son bien conocidos por los expertos en la técnica y se han descrito, por ejemplo, en J. Org. Chem., 2005, 70, 8601-8604, J. Org. Chem., 2009, 74, 5599­ 5602 y Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1132-1136.
De manera muy similar, los compuestos de fórmula Xa pueden prepararse como se muestra en el esquema 12 utilizando procedimientos y estrategias análogos a los descritos en el esquema 8.
Esquema 12.
Figure imgf000015_0001
Los intermediarios necesarios para sintetizar los compuestos de fórmula XXI pueden obtenerse de forma análoga a la química que se muestra en el esquema 10 y que se ilustra aquí nuevamente en el esquema 13.
Esquema 13
Figure imgf000015_0002
Un gran número de compuestos de fórmula V se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por los expertos en la técnica. Muchas transformaciones químicas, bien conocidas por los expertos en la técnica, pueden utilizarse para tener acceso a derivados de ácido borónico de fórmula IIIa, comenzando a partir de distintos materiales de partida fácilmente disponibles, como por ejemplo, por citar solamente algunos (esquema 13), abstracción de hidrógeno en un compuesto heteroaromático de la fórmula V en donde Xb2 es hidrógeno, con una base fuerte (paso A), tal como butillitio o diisopropilamida de litio o (i-PrMgCl. LiCl), con posterior reacción del intermediario metalado de fórmula IIIc, en donde Zb2 es un metal tal como L¡+ o MgCl+ por ejemplo, con, por ejemplo, un trialquilborato (paso B) o un cloruro de tri-n-butil estaño (paso B). Otra forma de tener acceso a un intermediario organometálico de las fórmulas IIIa o 1 Ib es a partir de un compuesto de fórmula IIIc que se obtiene mediante intercambio de metal-halógeno de compuesto de fórmula V con una especie organometálica (paso C), utilizando por ejemplo butillitio o un compuesto orgánico de magnesio, o metalación directa con un metal, tal como magnesio. La introducción de un grupo funcional de pinacolborato mediante una reacción catalizada con paladio con diborano de bispinacol, o hexa-n-butildiestanano, en un compuesto de la fórmula V, en donde Xb2 c, es otra estrategia común (esquema 13, paso D). En los compuestos de fórmula IIIa y 1 Ib en el esquema 13, Q tiene los valores definidos para la fórmula I. Un experto en la técnica podrá seleccionar un método de preparación adecuado para acceder a compuestos de fórmula IIIa y 1 Ib dependiendo de los valores de Q.
Esquema 13
paso C
Metal u
Figure imgf000016_0001
organo metal Yb-,— Q(ejemplo: Mg,
BuLi o ¡-PrwIgCI, LiCI)
Figure imgf000016_0002
u)3SnCI
Xb2= H
Figure imgf000016_0010
paso A Zb2— Q
Figure imgf000016_0004
base fuerte paso B
organometal
por ejemplo BuLi, Zb2 = met3l Y
Figure imgf000016_0006
LDA. -78 C. THF (ejemplo Li*
Figure imgf000016_0005
Figure imgf000016_0003
MgHalogeno+)
ORb.
Yb2 = (rt-Bu)3Sn- dppf)Cb
Figure imgf000016_0007
OAc
Figure imgf000016_0008
Los compuestos de fórmula IV, donde A, X, X1, R1 y R2 son como se describe en la fórmula I, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II (esquema 14), donde A, X, X1, R1 y R2 son como se describe en la fórmula I. De hecho, los compuestos de fórmula II, en donde Xb1 es cloro, bromo o yodo, pueden tratarse con una especie organometálica como, por ejemplo, butillitio o un compuesto de organomagnesio, para generar un compuesto intermediario de la fórmula II-a, en donde Zb3 es tal como se define en el esquema, mediante intercambio de metalhalógeno. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico anhidro, tal como THF, a baja temperatura (entre -120°C y 0°C), preferiblemente entre -110°C y -60°C). El compuesto organometálico intermediario de fórmula II-A se convierte preferiblemente directamente en el compuesto de fórmula IV por reacción con un compuesto de boronato B(ORb2)3, donde Rb2es un grupo alquilo C1-C4. Dependiendo de la naturaleza del boronato, las condiciones de tratamiento de reacción y las condiciones de la prueba de diagnóstico, se puede formar el ácido bórico IV, donde Yb3 es -B(OH)2, o un dialquilboronato IV, donde Yb3 es -B(ORb2)2.
Esquema 14
Figure imgf000016_0009
La introducción de un grupo funcional de pinacolborato mediante una reacción catalizada con paladio con diborano de bispinacol en un compuesto de fórmula II, en donde Xb1 es cloro, bromo, yodo o triflato, es otra estrategia común (esquema 14). En los compuestos de fórmula II en el esquema 14, A, R1, R2 , X y X1 tienen los valores definidos para la fórmula I y Xb1 es cloro, bromo, flúor, yodo o triflato. Un experto en la técnica podrá seleccionar un método de preparación adecuado para acceder a compuestos de fórmula IIa a partir de II dependiendo de los valores de A, R1, R2 , X y X1.
De manera similar a la química que se muestra en el esquema 14, los compuestos de fórmula VIII pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula X (esquema 15).
Esquema 15
Figure imgf000017_0001
Los métodos de preparación muy similares descritos en los esquemas 14 y 15 pueden aplicarse para la síntesis de intermediarios de fórmula IX y VI, pero en este caso en lugar de utilizar compuestos borónicos, por ejemplo, de fórmula B(ORb2)3, los expertos en la técnica sabrían utilizar un compuesto de estaño de fórmula (n-butil)3SnCl (como se describe como, por ejemplo, en Eu. J. Chem., 4098-4104, 20, 2014) o en lugar de diborano de bispinacol, el uso de hexabutildiestaño (como se describe, por ejemplo, en Eur. Pat. Appl., 2749561, 2014 ). Esto se ilustra para el compuesto VI en el esquema 16.
Esquema 16.
Figure imgf000017_0002
LiC I, d io x a n o
Yb4 = bn(n-bu)3
Un caso particular de compuestos de fórmula I se representa mediante compuestos de fórmula I-c, en donde A, R1, R2 , X y X1 son como se describe en la fórmula I y Q es un grupo 1 -alquinilo de la estructura -CEC-Qd:
Figure imgf000018_0001
(I-c)
en donde Qd es hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloCi -C4, haloalquiloCi -C4, cicloalquiloC3-C6, tri(alquilCi -C4)sililo o fenilo, o es fenilo que puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, haloalquilsulfaniloCi -C4, haloalquilCi -C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4. Los compuestos de fórmula I-c pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula II con alquinos terminales de fórmula H-C e C-Qd (esquema 17), en donde Xbi puede ser un halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, como por ejemplo un trifluorometanosulfonato. En la fórmula II y H-CEC-Qd, A, X, Xi , Ri , R2 y Qd son como se describió anteriormente en la fórmula I-c. Este tipo de reacción es bien conocido por un experto en la técnica y se describe comúnmente como la reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira. En esta reacción, el componente aromático sustituido de fórmula II se hace reaccionar con la alquina terminal de fórmula H-CEC-Qd en presencia de una sal de cobre(I), tal como CuI, preferiblemente en cantidad catalítica y en presencia de un catalizador en base a paladio, por ejemplo bis(trifenilfosfina)-paladio dicloruro o (1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio-diclorometano (complejo 1: 1), preferiblemente en cantidad catalítica y en presencia de una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o base de Hünig (N,N-diisopropiletilamina), preferiblemente en cantidad equivalente en exceso. La reacción puede llevarse a cabo en la amina como disolvente o puede utilizarse otro disolvente compatible como diluyente, como por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo de mejor manera bajo una atmósfera inerte y puede producirse a temperaturas en el rango de menos de 0°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción.
Esquema 17:
Figure imgf000018_0002
Otro ejemplo particular de compuestos de fórmula I se representa mediante compuestos de fórmula I-d
Figure imgf000018_0003
I-d
en donde Rx es como se describió anteriormente y Qe es hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, cicloalquiloC3-C6, o es fenilo que puede estar mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilCi -C4sulfinilo, haloalquilCi -C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloCi -C4. Los compuestos de fórmula I-d pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula II con alquenos terminales de fórmula CH(Rx)=C(Rx)-Qe (esquema 18), en donde Xbi puede ser un halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, como por ejemplo un trifluorometanosulfonato. En la fórmula II y CH(RX)=C(RX)-Qe, A, X, X i , Ri , R2 y Qe son como se describió anteriormente en la fórmula I-d. Este tipo de reacción es bien conocido por un experto en la técnica y se describe comúnmente como la reacción de acoplamiento cruzado de Heck.
Esquema 18:
Figure imgf000019_0001
En esta reacción, el componente aromático sustituido de fórmula II se hace reaccionar con la alquina terminal de fórmula CH(RX)=C(RX)-Qe en presencia de un catalizador de paladio, opcionalmente en presencia de un ligando y una base en un disolvente (por ejemplo dimetilformamida) a temperaturas elevadas. El catalizador puede ser, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de paladio o paladio(II)acetato. El ligando puede ser, por ejemplo, trifenilfosfina o BINAP y la base, por ejemplo, trietilamina, carbonato de potasio o acetato de sodio. Dichas reacciones son bien conocidas en la bibliografía y se han descrito, por ejemplo, en Chem. Rev. 100 (8): 3009-3066. 2000. Los compuestos formados pueden tener la estereoquímica trans que se muestra en el esquema 18, pero dependiendo de las condiciones de reacción, el experto en la técnica también puede obtener compuestos de fórmula I-d con una configuración de enlace doble a cis.
Los compuestos de fórmula I-d pueden elaborarse adicionalmente para obtener compuestos de fórmula 1 -e (Esquema 19) mediante ciclopropanación, por ejemplo con diazometano en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo Pd(OAc)2 (por ejemplo como se describe en J. Org. Chem., 1980, 45, 695 y Synthesis, 1981, 714) o mediante química de carbeno de zinc de Simmons-Smith (ver Org. React. 1973, 20, página 1). Los expertos en la técnica apreciarán que existen muchos otros métodos para ciclopropanar enlace dobles.
Esquema 19:
Figure imgf000019_0002
Los compuestos de fórmula I en donde Q es cicloalquiloC3-C6, mono o polisustituido por sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxicarbonilo, amidocarbonilo, haloalquiloC1-C4 y fenilo, pueden prepararse mediante métodos descritos anteriormente. Para el caso especial de compuestos de fórmula I en donde Q es cicloalquilo sustituido por ciano y haloalquiloC1-C4, los compuestos pueden prepararse mediante los métodos que se muestran en el esquema 20.
Esquema 20:
Como se muestra en el esquema 20, el tratamiento de compuestos de fórmula II, en donde X es SO2, con trimetilsililacetonitrilo, en presencia de fluoruro de zinc(II) y un catalizador de paladio(0) tal como aducto de Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (Pd2(dba)3), un ligando, por ejemplo Xantphos, en un disolvente inerte, tal como DMF a temperaturas entre 100-160°C, opcionalmente con calentamiento con microondas, conduce a compuestos de fórmula XXVII. Dicha química se ha descrito en la bibliografía, por ejemplo en Org. Lett., 16(24), 6314­ 6317; 2014 . Los compuestos de fórmula XXVII pueden tratarse con compuestos de fórmula XXVIII, en donde n es 1, 2 o 3, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, K2CO3 o Cs2CO3, en un disolvente inerte tal como DMF, acetona o acetonitrilo, para proporcionar compuestos de fórmula Iaa. De forma alternativa, los compuestos de fórmula Iaa pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula II mediante tratamiento con compuestos de fórmula XXIX, en donde n es 1, 2 o 3, con Pd2(dba)3, un ligando, tal como BINAP, una base fuerte tal como LiHMDS, en un disolvente inerte tal como THF a temperaturas entre 40-70°C. Dicha química se ha descrito, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc., 127(45), 15824-15832; 2005 . Los compuestos de fórmula Iaa pueden convertirse en compuestos de fórmula Iaa1 y Iaa2 mediante hidrólisis básica tal como es conocido para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula Iaa3, en donde Q es un alquiloC1-C6 sustituido por ciano y halógeno, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Iaa mediante tratamiento con una fuente de halógeno, por ejemplo Cu(II)Br2, Br2 o HBr, en un disolvente inerte, por ejemplo EtOH o ácido acético (Esquema 21).
Esquema 21:
Figure imgf000020_0001
De forma alternativa, los compuestos de fórmula Iaa pueden prepararse como se muestra en el esquema 22.
Esquema 22.
Figure imgf000020_0002
Como se muestra en el esquema 22, la química utilizada es idéntica a la descrita en el esquema 20, solo que los sustratos para las reacciones son diferentes. De esta forma, la reacción del compuesto XIXa descrito previamente con TMS-acetonitrilo, tal como se describe en el esquema 20, conduce a compuestos de fórmula XXa. La reacción de compuestos de fórmula XXa con un reactivo de Grignard R3CH2MgHal conduce a compuestos de fórmula XIVb. Esto puede convertirse en compuestos de fórmula XXVII mediante la química descrita en el esquema 8. Los compuestos de fórmula XIVb pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula XXVIII para proporcionar compuestos de fórmula XIVc, como se describió anteriormente. Los compuestos de fórmula XIVc pueden convertirse en compuestos de fórmula Iaa de forma análoga a la química descrita en el esquema 8.
Los intermediarios de fórmula XIII son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula XIII en donde R2 es haloalquiloC1-C2, haloalquilsulfaniloC1, haloalquilsulfiniloC1, haloalquilsulfoniloC1 o cicloalquiloC3-C6 pueden prepararse como se muestra en el esquema 20.
Esquema 23.
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R2 = CF3 = Xlllb X Iff n = 1 = Xlllg
R2 — CF2CF3 — X lile 2 = X h
Como se muestra en el esquema 23, la reacción del compuesto XIIIa conocido con (Fen)CuCF3 o (Fen)Cu CF2CF3 en un disolvente inerte, tal como DMF o NMP, a temperaturas entre 50-120°C conduce a compuestos de fórmula XIIIb y XIIIc, respectivamente. Dichas reacciones se encuentran bien documentadas en la bibliografía; ver por ejemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793 y Org. Lett. 2014, 16, 1744 (R2 es CF3) y Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 536 (R2 es CF2CF3). Los compuestos de fórmula XIIIa pueden convertirse en compuestos de fórmula XIIId mediante tratamiento con ácido yodhídrico, opcionalmente en presencia de yoduro de sodio, de acuerdo con los expertos en la técnica y como se describe para el ejemplo en Bio. Med.Chem., 15(4), 1586-1605, 2007. La reacción de compuestos de fórmula XIIId con (bpy)CuSCF3 en un disolvente inerte, tal como DMF o NMP, a temperaturas entre 50-120°C conduce a compuestos de fórmula XIIIf. Dichas reacciones tienen antecedentes en la bibliografía, por ejemplo, en Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1548-1552. Los compuestos de fórmula XIIIf pueden oxidarse adicionalmente para obtener compuestos de fórmula XIIIg y XIIIh mediante oxidación, por ejemplo con MCPBA u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula XIII, en donde R2 es cicloalquiloC3-C6 pueden prepararse para compuestos de fórmula XIIIa o XIIId mediante reacciones de Suzuki con un compuesto de fórmula R2B(OH)2 o reacciones de Stille con compuestos de fórmula R2Sn(n-Bu)3. Las reacciones de Suzuki y Stille son reacciones generales ya descritas en esta solicitud y también son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Para preparar todos los compuestos adicionales de fórmula I funcionalizados de acuerdo con las definiciones de R1, R2, Q, X1 y X2, existe un gran número de métodos estándar conocidos adecuados disponibles, por ejemplo alquilación, halogenación, acilación, amidación, oximación, oxidación y reducción, reacciones de acoplamiento de C-C y C-Heteroátomo catalizadas con metal (por ejemplo, paladio, cobre y níquel), dependiendo la elección de los métodos de preparación que son adecuados de las propiedades (reactividad) de los sustituyentes en los intermediarios.
Los reactivos pueden hacerse reaccionar en presencia de una base. Algunos ejemplos de bases adecuadas son los hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, hidruros de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, amidas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, acetatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos o alquilsililamidas, alquilaminas, alquilendiaminas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, cicloalquilaminas saturadas o insaturadas W-alquiladas o libres, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio y aminas carbocíclicas. Algunos ejemplos que pueden mencionarse son hidróxido de sodio, hidruro de sodio, amida de sodio, metóxido de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, tercbutóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, W-ciclohexil-W,W-dimetilamina, W,W-dietilanilina, piridina, 4-(W,W-dimetilamino)piridina, quinuclidina, W-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los reactivos pueden hacerse reaccionar entre sí como tales, es decir, sin añadir un disolvente o diluyente. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es conveniente añadir un disolvente o diluyente inerte, o una mezcla de estos. Si la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, las bases que se emplean en exceso, tales como trietilamina, piridina, W-metilmorfolina o W,W-dietilanilina, también pueden actuar como disolventes o diluyentes.
La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente -802C a aproximadamente 140°C, preferentemente de aproximadamente -30°C a aproximadamente 100°C, en muchos casos en el intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80°C.
Un compuesto de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 puede convertirse de una manera conocida per se en otro compuesto de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 reemplazando uno o más sustituyentes del compuesto de partida de fórmula I de la manera habitual por otro(s) sustituyente(s).
Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y los materiales de partida que sean adecuados en cada caso, es posible, por ejemplo, en un paso de reacción reemplazar solamente un sustituyente por otro sustituyente, o varios sustituyentes pueden ser reemplazados por otros sustituyentes en el mismo paso de reacción.
Las sales de los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 se pueden preparar de un modo conocido per se. De esTA durantema, por ejemplo, se obtienen sales de adición de un ácido de compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 mediante el tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado y se obtienen sales con bases mediante tratamiento con una base adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 se pueden convertir de la manera habitual en compuestos libres I, sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un compuesto básico adecuado o con un reactivo de intercambio iónico adecuado y sales con bases, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado o con un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 se pueden convertir de un modo conocido per se en otras sales de compuestos de fórmula I, sales de adición de un ácido, por ejemplo, en otras sales de adición de un ácido, por ejemplo, por tratamiento de una sal de un ácido inorgánico, tal como clorhidrato, con una sal metálica adecuada, tal como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo, con acetato de plata, en un disolvente adecuado en el que una sal inorgánica que forma, por ejemplo, cloruro de plata, es insoluble y de este modo precipita en la mezcla de reacción.
Dependiendo del procedimiento o de las condiciones de reacción, los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3, que tienen propiedades formadoras de sales, pueden obtenerse en forma libre o en forma de sales.
Los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 y, cuando sea apropiado, los tautómeros de estos, en cada caso en forma libre o en forma salina, pueden estar presentes en forma de uno de los isómeros que son posibles o como una mezcla de estos, por ejemplo, en forma de isómeros puros tales como enantiómeros y/o diastereómeros, o como mezclas de isómeros tales como mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos, dependiendo del número, la configuración absoluta y relativa de los átomos de carbono asimétricos que estén presentes en la molécula y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no aromáticos que estén presentes en la molécula; la invención se refiere a los isómeros puros y también a todas las mezclas de isómeros que sean posibles y se sobreentenderá en cada caso con este sentido en lo expuesto anteriormente y en lo sucesivo en la presente, incluso cuando no se mencionen detalles éstereoquímicos específicamente en cada caso.
Las mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos de los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3, en forma libre o en forma salina, que pueden obtenerse dependiendo de los materiales de partida y los procedimientos seleccionados, pueden separarse de un modo conocido para obtener los racematos o los diastereómeros puros en función de las diferencias fisicoquímicas de los componentes, por ejemplo, mediante cromatografía, destilación y/o cristalización fraccionada.
Mezclas de enantiómeros, tales como racematos, que pueden obtenerse de forma similar, pueden resolverse en antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo, mediante cromatografía sobre adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) sobre acetil celulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, mediante escisión con enzimas específicas inmovilizadas, mediante la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres de corona quirales, en donde solamente un enantiómero forma un complejo, o mediante conversión una sales diastereoméricas, por ejemplo, haciendo reaccionar un racemato de producto final básico con un ácido ópticamente activo, tal como ácido carboxílico, por ejemplo, ácido canfórico, tartárico o málico, o ácido sulfónico, por ejemplo, ácido canforsulfónico y mediante separación de la mezcla de diastereomérica que puede obtenerse de esta manera, por ejemplo mediante cristalización fraccionada en base a sus solubilidades diferentes, para proporcionar diastereómeros, a partir de los cuales el enantiómero deseado puede liberarse mediante la acción de agentes adecuados, por ejemplo, agentes básicos.
Pueden obtenerse diastereómeros o enantiómeros puros de acuerdo con la invención no solamente separando mezclas de isómeros adecuadas, sino también mediante métodos generalmente conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo, llevando a cabo el proceso de acuerdo con la invención con materiales de partida que tengan una éstereoquímica adecuada.
Pueden prepararse los N-óxidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, el aducto de H2O2/urea en presencia de un anhídrido de un ácido, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético. Hay constancia de dichas oxidaciones en la bibliografía, por ejemplo, en J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989 o WO 00/15615.
Es conveniente aislar o sintetizar en cada caso el isómero biológicamente más eficaz, por ejemplo, el enantiómero o diastereómero, o mezcla de isómeros, por ejemplo, mezcla de enantiómeros o mezcla de diastereómeros, si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente.
Los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 y, cuando corresponda, los tautómeros de estos, en cada caso en forma libre o en forma salina, también se pueden obtener, si corresponde, en forma hidratada y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo, los que se hayan podido emplear para la cristalización de los compuestos que están presentes en forma sólida.
Los compuestos de acuerdo con las siguientes Tablas 1-6 que figuran a continuación pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. A menos que se indique de otro modo, los ejemplos que siguen preternden ilustrar la invención y muestran compuestos preferidos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3. Un asterisco (*) en las tablas X o Y designa compuestos de las Tablas 1 a 6 que son ilustrativos y caen fuera del alcance de la presente invención.
Tabla X : Esta tabla divulga 44 definiciones de sustituyentes X.001 a X.0044 de la fórmula I-1 a:
Figure imgf000023_0001
en donde Ra1, R2 y Qrx son tal como se definen a continuación y la flecha muestra el punto de unión al anillo aromático.
Tabla X:
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0003
y los N-óxidos de los compuestos de la Tabla X.
Tabla 1: Esta tabla divulga los 44 compuestos 1.001 a 1.044 de la fórmula I-1a, en donde Xa1 es S y Ra1, R2 y Qrx son tal como se definen en la tabla X. Por ejemplo, el compuesto No. 1.001 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000028_0001
001)
Tabla 2 : Esta tabla divulga los 44 compuestos 2.001 a 2.044 de la fórmula 1-1 a, en donde Xai es SO y Raí, R2 y Qrx son tal como se definen en la tabla X.
Tabla 3 : Esta tabla divulga los 44 compuestos 3.001 a 3.044 de la fórmula I-1a, en donde Xa1 es SO2 y Ra1, R2 y Qrx son tal como se definen en la tabla X.
Tabla Y : Esta tabla divulga 44 definiciones de sustituyentes Y.001 a Y.044 de la fórmula I-2a:
Figure imgf000028_0002
en donde Ra2, R2 y Qrx son tal como se definen a continuación y la flecha muestra el punto de unión al anillo aromático. Tabla Y:
Figure imgf000028_0004
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Figure imgf000033_0001
y los N-óxidos de los compuestos de la Tabla Y.
Tabla 4 : Esta tabla divulga los 44 compuestos 4.001 a 4.044 de la fórmula I-2a, en donde Xa2 es S y Ra2, R2 y Qrx son tal como se definen en la tabla Y.
Tabla 5 : Esta tabla divulga los 44 compuestos 5.001 a 5.044 de la fórmula I-2a, en donde Xa2 es SO y Ra2, R2 y Qrx son tal como se definen en la tabla Y.
Tabla 6 : Esta tabla divulga los 44 compuestos 6.001 a 6.044 de la fórmula I-2a, en donde Xa2 es SO2 y Ra2, R2 y Qrx son tal como se definen en la tabla Y.
Los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 de acuerdo con la invención son ingredientes activos preventivamente y/o curativamente valiosos en el campo del control de plagas, aun con tasas de aplicación bajas, que tienen un espectro biocida muy favorable y son tolerados por especies de sangre caliente, peces y plantas. Los principios activos de acuerdo con la invención actúan contra todas o alguna de las etapas del desarrollo de plagas animales normalmente sensibles, pero también resistentes, tales como insectos o representantes del orden de los ácaros. La actividad insecticida o acaricida de los ingredientes activos de acuerdo con la invención puede manifestarse directamente, es decir, en la destrucción de las plagas, que tiene lugar inmediatamente o solo después de que haya transcurrido algún tiempo, por ejemplo, durante la ecdisis, o indirectamente, por ejemplo, en una oviposición y/o tasa de eclosión reducidas.
Algunos ejemplos de las plagas animales mencionadas previamente son:
del orden Acarina, por ejemplo,
Acalitus spp., Aculus spp., Acaricalus spp., Aceria spp., Acarus siro, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp., Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides spp., Eotetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp., Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp., Polyphagotarsonemus spp., Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp., Tarsonemus spp. y Tetranychus spp.;
del orden de los anopluros, por ejemplo,
Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. y Phylloxera spp.;
del orden de los coleópteros, por ejemplo,
Agriotes spp., Amphimallon majale, Anomala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp., Astylus atromaculatus, Ataenius spp., Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp., Conoderus spp., Cosmopolites spp., Cotinis nitida, Curculio spp., Cyclocephala spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptinotarsa decemLineata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp., Maecolaspis spp., Maladera castanea, Megascelis spp., Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp., Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Somaticus spp., Sphenophorus spp., Sternechus subsignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.;
del orden de los dípteros, por ejemplo,
Aedes spp., Anopheles spp., Antherigona soccata,Bactrocea oleae, Bibio hortulanus, Bradysia spp., Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Delia spp., Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Geomyza tripunctata, Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis spp., Rivelia quadrifasciata, Scatella spp., Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Tipula spp.;
del orden Hemiptera, por ejemplo,
Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassina, Blissus spp, Cimex spp., Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus spp., Edessa spp, Euchistus spp., Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp., Nysius simulans, Oebalus insularis, Piesma spp., Piezodorus spp, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophara spp., Thyanta spp , Triatoma spp., Vatiga illudens;
Acyrthosium pisum, Adalges spp., Agalliana ensigera, Agonoscena targionii, Aleurodicus spp., Aleurocanthus spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkinsoni, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bemisia spp., Brachycaudus spp., Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp., Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Cicadella spp., Cofana spectra, Cryptomyzus spp., Cicadulina spp., Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp., Diaphorina citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp., Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Glycaspis brimblecombei, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus spp., Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Lopaphis erysimi, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp., Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp., Neotoxoptera spp., Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanigera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Perkinsiella spp., Phorodon humuli, Phylloxera spp., Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Sogatella furcifera, Spissistilus festinus, Tarophagus Proserpina, Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Tridiscus sporoboli, Trionymus spp., Trioza erytreae , Unaspis citri, Zygina flammigera, Zyginidia scutellaris;
del orden Hymenoptera, por ejemplo,
Acromyrmex, Arge spp., Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Slenopsis invicta, Solenopsis spp. y Vespa spp.;
del orden Isoptera, por ejemplo,
Coptotermes spp., Corniternes cumulans, Incisitermes spp., Macrotermes spp., Mastotermes spp., Microtermes spp., Reticulitermes spp.; Solenopsis geminate;
del orden Lepidoptera, por ejemplo,
Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyresthia spp., Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp., Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis, Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp., Estigmene acrea, Etiella zinckinella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Herpetogramma spp., Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Mythimna spp., Noctua spp., Operophtera spp., Orniodes indica, Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipema nebris, Pectinophora gossypiela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp., Rachiplusia nu, Richia albicosta, Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sylepta derogate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni, Tuta absoluta e Yponomeuta spp.;
del orden de los malófagos, por ejemplo,
Damalinea spp. y Trichodectes spp.;
del orden Orthoptera, por ejemplo,
Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp., Scapteriscus spp. y Schistocerca spp.;
del orden de los psocópteros, por ejemplo,
Liposcelis spp.;
del orden Siphonaptera, por ejemplo,
Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. y Xenopsylla cheopis;
del orden Thysanoptera, por ejemplo,
Calliothrips phaseoli, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips spp., Parthenothrips spp., Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Thrips spp.;
del orden de los tisanuros, por ejemplo, Lepisma saccharina.
Los principios activos de acuerdo con la invención se pueden emplear para controlar, es decir, contener o exterminar, plagas del tipo mencionado anteriormente que se manifiestan particularmente en plantas, especialmente en plantas útiles y ornamentales en agricultura, en horticultura y en bosques, o en órganos, tales como frutos, flores, follaje, tallos, tubérculos o raíces de dichas plantas y, en algunos casos, incluso los órganos de las plantas que se forman posteriormente se mantienen protegidos contra estas plagas.
Cultivos objetivo adecuados son, en particular, cereales, tales como trigo, cebada, centeno, avenas, arroz, maíz o sorgo; remolacha, tal como, remolacha azucarera o de forraje; frutas, por ejemplo, frutas pomáceas, frutas de carozo o frutas blandas, tales como manzanas, peras, ciruelas, duraznos, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo, fresas, frambuesas o moras; cultivos leguminosos, tales como guisantes, lentejas, arvejas o soja; cultivos oleaginosos, tales como colza, mostaza, amapolas, aceitunas, girasoles, coco, ricino, cacao o maníes; cucurbitáceas, tales como calabazas, pepinos o melones; plantas de fibra, tales como algodón, lino, cáñamo o yute; frutos cítricos, tales como naranjas, limones, pomelos o tangerinas; vegetales, tales como espinaca, lechuga, espárrago, repollos, zanahorias, cebollas, tomates, papas o ajíes; Lauraceae, tal como palta, Cinnamonium o alcanfor; y también tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vid, lúpulos, la familia de plátanos y plantas de látex.
Las composiciones y/o métodos de la presente invención también pueden utilizarse en cualquier cultivo ornamental y/o de vegetales, incluidas flores, arbustos, árboles de hoja ancha y perennes.
Por ejemplo, la invención se puede usar en cualquiera de las siguientes especies ornamentales: Ageratum spp., Alonsoa spp., Anemone spp., Anisodontea capsenisis, Anthemis spp., Antirrhinum spp., Aster spp., Begonia spp. (por ejemplo, B. elatior, B. semperflorens, B. tubéreux), Bougainvillea spp., Brachycome spp., Brassica spp. (ornamental), Calceolaria spp., Capsicum annuum, Catharanthus roseus, Canna spp., Centaurea spp., Chrysanthemum spp., Cineraria spp. (C. maritime), Coreopsis spp., Crassula coccínea, Cuphea ignea, Dahlia spp., Delphinium spp., Dicentra spectabilis, Dorotheantus spp., Eustoma grandiflorum, Forsythia spp., Fuchsia spp., Geranium gnaphalium, Gerbera spp., Gomphrena globosa, Heliotropium spp., Helianthus spp., Hibiscus spp., Hortensia spp., Hydrangea spp., Hypoestes phyllostachya, Impatiens spp. (I. Walleriana), Iresines spp., Kalanchoe spp., Lantana camara, Lavatera trimestris, Leonotis leonurus, Lilium spp., Mesembryanthemum spp., Mimulus spp., Monarda spp., Nemesia spp., Tagetes spp., Dianthus spp. (clavel), Canna spp., Oxalis spp., Bellis spp., Pelargonium spp. (P. peltatum, P. Zonale), Viola spp. (pensamiento), Petunia spp., Phlox spp., Plecthranthus spp., Poinsettia spp., Parthenocissus spp. (P. quinquefolia, P. tricuspidata), Primula spp., Ranunculus spp., Rhododendron spp., Rosa spp. (rosa), Rudbeckia spp., Saintpaulia spp., Salvia spp., Scaevola aemola, Schizanthus wisetonensis, Sedum spp., Solanum spp., Surfinia spp., Tagetes spp., Nicotinia spp., Verbena spp., Zinnia spp. Y otras plantas ornamentales.
Por ejemplo, la invención se puede usar en cualquiera de las siguientes especies vegetales: Allium spp. (A. sativum, A.. cepa, A. oschaninii, A. Porrum, A. ascalonicum, A. fistulosum), Anthriscus cerefolium, Apium graveolus, Asparagus officinalis, Beta vulgarus, Brassica spp. (B. Oleracea, B. Pekinensis, B. rapa), Capsicum annuum, Cicer arietinum, Cichorium endivia, Cichorum spp. (C. intybus, C. endivia), Citrillus lanatus, Cucumis spp. (C. sativus, C. melo), Cucurbita spp. (C. pepo, C. maxima), Cyanara spp. (C. scolymus, C. cardunculus), Daucus carota, Foeniculum vulgare, Hypericum spp., Lactuca sativa, Lycopersicon spp. (L. esculentum, L. lycopersicum), Mentha spp., Ocimum basilicum, Petroselinum crispum, Phaseolus spp. (P. vulgaris, P. coccineus), Pisum sativum, Raphanus sativus, Rheum rhaponticum, Rosemarinus spp., Salvia spp., Scorzonera hispanica, Solanum melongena, Spinacea oleracea, Valerianella spp. (V. locusta, V. eriocarpa) y Vicia faba.
Las especies ornamentales preferidas incluyen violeta africana, Begonia, Dahlia, Gerbera, Hydrangea, Verbena, Rosa, Kalanchoe, Poinsettia, Aster, Centaurea, Coreopsis, Delphinium, Monarda, Phlox, Rudbeckia, Sedum, Petunia, Viola, Impatiens, Geranium, Chrysanthemum, Ranunculus, Fuchsia, Salvia, Hortensia, romero, salvia, hierba de San Juan, menta, capsicum, tomate y pepino.
Los principios activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella y Spodoptera littoralis en cultivos de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los principios activos de acuerdo con la invención son además especialmente adecuados para controlar Mamestra (preferentemente en vegetales), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas y viñedos), Leptinotarsa (preferentemente en papas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
En un aspecto adicional, la invención también puede referirse a un método de control del daño a las plantas y partes de estas por parte de nematodos parasitarios de plantas (nematodos endoparasitarios, semiendoparasitarios y ectoparasitarios), especialmente nematodos parasitarios de plantas tales como nematodos de los nudos de la raíz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria y otras especies Meloidogyne; nematodos formadores de quistes, Globodera rostochiensis y otras especies de Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii y otras especies Heterodera; nematodos de las agallas de las semillas, especies Anguina; nematodos del tallo y las hojas, especies Aphelenchoides; nematodos de picadura, Belonolaimus longicaudatus y otras especies Belonolaimus; nematodos del pino, Bursaphelenchus xylophilus y otras especies Bursaphelenchus; nematodos de anillo, especies Criconema, especies Criconemella, especies Criconemoides, especies Mesocriconema; nematodos del tallo y bulbo, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci y otras especies Ditylenchus; nematodos de punzón, especies Dolichodorus; nematodos de espiral, Heliocotylenchus multicinctus y otras especies Helicotylenchus; nematodos de vaina y envolventes, especies Hemicycliophora y especies Hemicriconemoides; especies Hirshmanniella; nematodos lanza, especies Hoploaimus; nematodos falsos del nudo de la raíz, especies Nacobbus; nematodos aguja, Longidorus elongatus y otras especies Longidorus; nematodos alfiler, especies Pratylenchus; nematodos de lesiones, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi y otras especies Pratylenchus; nematodos excavadores, Radopholus similis y otras especies Radopholus; nematodos reniformes, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis y otras especies Rotylenchus; especies Scutellonema; nematodos de la raíz corta y gruesa, Trichodorus primitivus y otras especies Trichodorus, especies Paratrichodorus; nematodos que causan atrofia, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius y otras especies Tylenchorhynchus; nematodos de los cítricos, especies Tylenchulus; nematodos daga, especies Xiphinema; y otras especies de nematodos parásitos de plantas, tales como Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp. y Quinisulcius spp.
Los compuestos de la invención también pueden tener actividad contra los moluscos. Los ejemplos de estos incluyen, por ejemplo, Ampullariidae; Arion (A. ater, A. circumscriptus, A. hortensis, A. rufus); Bradybaenidae (Bradybaena fruticum); Cepaea (C. hortensis, C. Nemoralis); ochlodina; Deroceras (D. agrestis, D. empiricorum, D. laeve, D. reticulatum); Discus (D. rotundatus); Euomphalia; Galba (G. trunculata); Helicelia (H. itala, H. obvia); Helicidae (Helicigona arbustorum); Helicodiscus; Helix (H. aperta); Limax (L. cinereoniger, L. flavus, L. marginatus, L. maximus, L. tenellus); Lymnaea; Milax (M. gagates, M. marginatus, M. sowerbyi); Opeas; Pomacea (P. canaticulata); Vallonia y Zanitoides.
Se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye las plantas de cultivo que han sido transformadas mediante el uso de técnicas de ADN recombinante de tal forma que sean capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente, tales como, por ejemplo, las conocidas que proceden de bacterias que producen toxinas, especialmente las del género Bacillus.
Las toxinas que pueden ser expresadas por estas plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, proteínas insecticidas, por ejemplo, proteínas insecticidas de Bacillus cereus o Bacillus popilliae; o proteínas insecticidas de Bacillus thuringiensis tales como 8-endotoxinas, p. ej., Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1 F, Cry1 Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 o Cry9C, o proteínas insecticidas vegetativas (Vip), p. ej., Vip1, Vip2, Vip3 o Vip3A; o proteínas insecticidas de nematodos que colonizan bacterias, por ejemplo, Photorhabdus spp. o Xenorhabdus spp., tales como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas producidas por animales tales como toxinas de escorpiones, toxinas de arácnidos, toxinas de avispas y otras neurotoxinas específicas de insectos; toxinas producidas por hongos tales como toxinas de estreptomicetos, lectinas vegetales tales como lectinas de arvejas, lectinas de cebada o lectinas de la campanilla de invierno; aglutininas; inhibidores de proteinasas tales como inhibidores de la tripsina, inhibidores de la serina-proteasa, inhibidores de la patatina, cistatina, papaína; proteínas que desactivan ribosomas (RIP, por sus siglas en inglés) tales como ricina, RIP del maíz, abrina, lufina, saporina o briodina; enzimas que participan en el metabolismo de esteroides tales como 3-hidroxiesteroidoxidasa, ecdiesteroide-UDP-glicosiltransferasa, colesterol-oxidasas, inhibidores de la ecdisona, HMG-COA-reductasa, bloqueadores de los canales iónicos tales como los bloqueadores de los canales de sodio o calcio, esterasa de la hormona juvenil, receptores de hormonas diuréticas, estilbeno sintasa, bibencilo sintasa, quitinasas y glucanasas.
En el contexto de la presente invención deben comprenderse como 8-endotoxinas, por ejemplo, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1 F, Cry1 Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 o Cry9C, o proteínas insecticidas vegetativas (Vip), por ejemplo Vip1, Vip2, Vip3 o Vip3A, expresamente también toxinas híbridas, toxinas truncadas y toxinas modificadas. Las toxinas híbridas se producen por recombinación mediante una combinación nueva de diferentes dominios de las proteínas (ver, por ejemplo, el documento WO 02/15701). Las toxinas truncadas, por ejemplo, una toxina Cry1Ab truncada, son conocidas. En el caso de las toxinas modificadas, se reemplaza uno o más aminoácidos de la toxina de origen natural. En tales reemplazos de aminoácidos, preferentemente se insertan secuencias de reconocimiento de proteasas artificiales en la toxina, como, por ejemplo, en el caso de Cry3A055, en el que se inserta una secuencia de reconocimiento de catepsina-G en una toxina Cry3A (remítase a WO 03/018810).
Se describen ejemplos de estas toxinas o plantas transgénicas capaces de sintetizar estas toxinas, por ejemplo, en EP-A-0374753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0427529, EP-A-451 878 y WO 03/052073.
Los procesos para preparar estas plantas transgénicas son generalmente conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas previamente. Los ácidos desoxirribonucleicos de tipo Cryl y su preparación se describen, por ejemplo, en WO 95/34656, EP-A-0367474, EP-A-0401 979 y WO 90/13651.
La toxina contenida en las plantas transgénicas les confiere tolerancia contra insectos dañinos. Estos insectos pueden pertenecer a cualquier grupo taxonómico de insectos, pero suelen pertenecer especialmente al grupo de los escarabajos (coleópteros), insectos con dos alas (dípteros) y polillas (lepidópteros).
Se conocen plantas transgénicas que contienen uno o más genes que codifican la resistencia a un insecticida y expresan una o más toxinas, y algunas de ellas se pueden adquirir de proveedores comerciales. Algunos ejemplos de estas plantas son: YieldGard® (variedad del maíz que expresa una toxina Cry1Ab); YieldGard Rootworm® (variedad del maíz que expresa una toxina Cry3Bb1); YieldGard Plus® (variedad del maíz que expresa una toxina Cry1Ab y una toxina Cry3Bb1); Starlink® (variedad del maíz que expresa una toxina Cry9C); Herculex I® (variedad del maíz que expresa una toxina Cry1 Fa2 y la enzima fosfinotricina-N-acetiltransferasa (PAT, por sus siglas en inglés) para obtener tolerancia al herbicida glufosinato de amonio); NuCOTN 33B® (variedad del algodón que expresa una toxina Cry1Ac); Bollgard I® (variedad del algodón que expresa una toxina Cry1Ac); Bollgard II® (variedad del algodón que expresa una toxina Cry1Ac y una toxina Cry2Ab); VipCot® (variedad del algodón que expresa una toxina Vip3A y una toxina Cry1Ab); NewLeaf® (variedad de la papa que expresa una toxina Cry3A); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (rasgo tolerante al glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (rasgo del gusano barrenador del maíz (CB, por sus siglas en inglés) Bt11) y Protecta®.
Otros ejemplos de este tipo de cultivos transgénicos son los siguientes:
1. Maíz Bt11 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Consiste en Zea mays que se ha modificado genéticamente para que sea resistente al ataque del gusano barrenador del maíz europeo (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante la expresión transgénica de una toxina Cry1Ab truncada. El maíz Bt11 también expresa transgénicamente la enzima PAT para obtener tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
2. Maíz Bt176 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Consiste en Zea mays que se ha modificado genéticamente para que sea resistente al ataque del gusano barrenador del maíz europeo (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante la expresión transgénica de una toxina Cry1Ab. El maíz Bt176 también expresa transgénicamente la enzima PAT para obtener tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
3. Maíz MIR604 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Consiste en maíz que se ha modificado para que sea resistente a insectos mediante la expresión transgénica de una toxina Cry3A modificada. Esta toxina es Cry3A055 modificada mediante la inserción de una secuencia de reconocimiento de la proteasa catepsina G. La preparación de estas plantas de maíz transgénicas se describe en WO 03/018810.
4. Maíz MON 863 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. MON 863 expresa una toxina Cry3Bb1 y tiene resistencia a ciertos insectos coleópteros.
5. Algodón IPC 531 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.
6. Maíz 1507 de Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruselas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Maíz modificado genéticamente para la expresión de la proteína Cry1 F para lograr resistencia a ciertos insectos lepidópteros y de la proteína PAT para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
7. Maíz NK603 x MON 810 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consiste en variedades de maíz híbridas cultivadas de forma convencional mediante el cruce de las variedades modificadas genéticamente NK603 y MON 810. El maíz NK603 x MON 810 expresa transgénicamente la proteína CP4 EPSPS, obtenida de la cepa CP4 de Agrobacterium sp., la cual confiere tolerancia al herbicida Roundup® (contiene glifosato), y también expresa una toxina Cry1Ab obtenida a partir de Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki, la cual proporciona tolerancia a ciertos lepidópteros, incluido el gusano barrenador del maíz europeo.
También se describen cultivos transgénicos de plantas resistentes a insectos en el Informe del BATS (Zentrum für Biosicherheit und Nachhaltigkeit, Zentrum BATS, Clarastrasse 13, 4058 Basilea, Suiza) de 2003 (http://bats.ch).
Debe comprenderse que el término “cultivos” también incluye plantas cultivadas que han sido transformadas mediante la utilización de técnicas de ADN recombinante de forma tal que son capaces de sintetizar sustancias antipatógenas que tienen una acción selectiva, tales como, por ejemplo, las denominadas “proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRP, remítase, por ejemplo, al documento EP-A-0392225). Algunos ejemplos de estas sustancias antipatógenas y de plantas transgénicas capaces de sintetizar estas sustancias antipatógenas se describen, por ejemplo, en EP-A-0 392 225, WO 95/33818 y EP-A-0 353 191. Generalmente, los expertos en la técnica estarán familiarizados con los métodos de producción de este tipo de plantas transgénicas y estos se describen, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Los cultivos también pueden ser modificados para lograr una resistencia mejorada frente a los hongos (por ejemplo, Fusarium, Antracnosis, o Phytophthora), las bacterias (por ejemplo, Pseudomonas) o los virus (por ejemplo, virus de enrollamiento de la hoja de la papa, virus del bronceado del tomate, virus del mosaico del pepino) patógenos.
Los cultivos también incluyen aquellos que presentan una resistencia mejorada frente a nematodos tales como el nematodo que induce quistes en la soya.
Los cultivos que tienen tolerancia al estrés abiótico incluyen aquellos que tienen tolerancia mejorada a la sequía, alto contenido de sal, alta temperatura, frío, helada o radiación de luz, por ejemplo, a través de la expresión de NF-YB u otras proteínas conocidas en la técnica.
Las sustancias antipatógenas que pueden ser expresadas por tales plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, bloqueadores de canales iónicos, tales como bloqueadores de canales de sodio y calcio, por ejemplo, las toxinas víricas KP1, KP4 o KP6; estilbeno sintasas; bibencil sintasas; quitinasas; glucanasas; las denominadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRP; remítase, por ejemplo, a EP-A-0 392 225); sustancias antipatógenas producidas por microorganismos, por ejemplo, antibióticos peptídicos o antibióticos heterocíclicos (remítase, por ejemplo, a WO 95/33818) o factores proteicos o polipeptídicos que participan en la defensa de la planta contra patógenos (denominados "genes de resistencia a enfermedades de plantas", como se describe en WO 03/000906).
Otras áreas de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son la protección de artículos almacenados y ambientes de almacenamiento y la protección de materias primas, tales como madera, textiles, revestimientos de pisos o edificios, y también en el sector de la higiene, en especial la protección de humanos, animales domésticos y ganado reproductivo contra plagas del tipo mencionado.
La presente invención también proporciona un método para controlar plagas (tales como mosquitos y otros portadores de enfermedades; remítase también a http://www.who.int/malaria/vector_control/irs/en/). En una realización, el método para controlar plagas comprende aplicar las composiciones de la invención a las plagas diana, a su emplazamiento o a una superficie o sustrato con brocha, con rodillo, mediante pulverización, dispersión o inmersión. A modo de ejemplo, una aplicación de tipo IRS (siglas en inglés de pulverización residual de interiores) de una superficie, tal como la superficie de una pared, un techo o un suelo, queda contemplada por el método de la invención. En otra realización, se contempla la aplicación de dichas composiciones a un sustrato tal como un material de tipo tela o no tejido en forma de (o que se puede emplear para elaborar) mallas, ropa, ropa de cama, cortinas y tiendas de campaña.
En una realización, el método para controlar dichas plagas comprende aplicar una cantidad eficaz como plaguicida de las composiciones de la invención a las plagas diana, su emplazamiento o a una superficie o sustrato, con el fin de proporcionar una actividad plaguicida residual eficaz en la superficie o sustrato. Una aplicación de este tipo se puede realizar aplicando la composición plaguicida de la invención con brocha, rodillo, mediante pulverización, dispersión o inmersión. A modo de ejemplo, una aplicación de tipo IRS de una superficie, tal como la superficie de una pared, un techo o un suelo, queda contemplada por el método de la invención, para proporcionar una actividad plaguicida residual eficaz en la superficie. En otra realización, se contempla la aplicación de dichas composiciones para el control residual de plagas en un sustrato tal como un material de tipo tela en forma de (o que se puede emplear para elaborar) mallas, ropa, ropa de cama, cortinas y tiendas de campaña.
Los sustratos, incluidos los materiales de tipo tela, no tejidos o las mallas, que se van a tratar pueden estar hechos de fibras naturales tales como algodón, rafia, yute, lino, sisal, arpillera o lana, o fibras sintéticas tales como poliamida, poliéster, polipropileno, poliacrilonitrilo o análogos. Los poliésteres son particularmente adecuados. Los métodos de tratamiento textil se describen, por ejemplo, en WO 2008/151984, WO 2003/034823, US 5631072, WO 2005/64072, WO2006/128870, EP 1724392, WO2005113886 o WO 2007/090739.
Otras áreas de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son el campo de la inyección de árboles/tratamiento de troncos para todos los árboles ornamentales, así como todo tipo de árboles de frutos secos y frutales.
En el campo de la inyección de árboles/tratamiento de troncos, los compuestos de acuerdo con la presente invención son especialmente adecuados contra insectos barrenadores de la madera del orden Lepidoptera, tal como se ha mencionado anteriormente, y del orden Coleóptera, especialmente contra los barrenadores de la madera enumerados en las siguientes tablas A y B:
Tabla A. Ejemplos de barrenadores de la madera exóticos importantes desde un punto de vista económico.
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Tabla B. Ejemplos de barrenadores de la madera naturales importantes desde un punto de vista econ mico.
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La presente invención también se podrá utilizar para controlar cualesquiera plagas de insectos que pueden estar presentes en el paso, que incluyen, por ejemplo, escarabajos, orugas, hormigas de fuego, perlas de tierra, milipedos, cochinillas de la humedad, ácaros, grillos topo, cochinillas, gorgojos, garrapatas, cercopoideos, chinches meridionales y larvas blancas. La presente invención se podrá utilizar para controlar plagas de insectos en diversas etapas de su ciclo vital, incluidos los huevos, larvas, ninfas y adultos.
En particular, la presente invención puede usarse para controlar plagas de insectos que se alimentan de las raíces del césped, incluidas larvas blancas (tales como Cyclocephala spp. (por ejemplo, escarabajo de tierra, C. lurida), Rhizotrogus spp. (por ejemplo, escarabajo europeo, R. majalis), Cotinus spp. (por ejemplo, escarabajo verde de junio, C. nitida), Popillia spp. (por ejemplo, escarabajo japonés, P. japonica), Phyllophaga spp. (por ejemplo, escarabajo de mayo/junio), Ataenius spp. (por ejemplo, Ataenius negro del césped, A. spretulus), Maladera spp. (por ejemplo, escarabajo de jardín asiático, M. castanea) y Tomarus spp.), perlas de tierra (Margarodes spp.), grillos topo (leonado, del sur y de alas cortas; Scapteriscus spp., Gryllotalpa africana) y tipúlidos (mosca grúa europea, Tipula spp.).
La presente invención también puede utilizarse para controlar plagas de insectos del césped que habitan en la paja, incluidos gusanos cogolleros (tales como el gusano cogollero del otoño Spodoptera frugiperda, y gusano cogollero común Pseudaletia unipuncta), gusanos cortadores, gorgojos (Sphenophorus spp., tales como S. venatus verstitus y S. parvulus) y gusanos tejedores del césped (tales como Crambus spp. y el gusano tejedor del césped tropical, Herpetogramma phaeopteralis).
La presente invención también se podrá utilizar para controlar plagas de insectos del pasto que viven por encima del nivel del suelo y que se alimentan de las hojas del pasto, incluidas las chinches (tales como las chinches meridionales, Blissus insularis), ácaro de la grama común (Eriophyes cynodoniensis), gorgojos del pasto de rodas (Antonina graminis), cercopoideos de dos líneas (Propsapia bicincta), saltarillas, gusanos cortadores (familia Noctuidae) y pulgones verdes.
La presente invención también se podrá utilizar para controlar otras plagas del pasto tales como las hormigas rojas de fuego importadas (Solenopsis invicta) que crean hormigueros en el césped.
En el sector de la higiene, las composiciones de acuerdo con la invención son activas contra ectoparásitos tales como garrapatas duras, garrapatas blandas, ácaros de la sarna, ácaros de las cosechas, moscas (masticadoras y chupadoras), larvas de moscas parasitarias, piojos, piojos de pelo, piojos de aves y pulgas.
Algunos ejemplos de dichos parásitos son:
del orden de los anopluros: Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp. y Phtirus spp., Solenopotes spp..
Del orden de los malófagos: Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. y Felicola spp..
Del orden Diptera y los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp. y Melophagus spp.
Del orden sifonápteros, por ejemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.
Del orden de los heterópteros, por ejemplo Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.
Del orden de los blatarios, por ejemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattelagermanica y Supella spp.
De la subclase de los ácaros (acáridos) y de los órdenes Meta- y Meso-stigmata, por ejemplo, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp. y Varroa spp.
De los órdenes de los actinédidos (Prostigmata) y acarídidos (Astigmata), por ejemplo, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp. y Laminosioptes spp.
Las composiciones de acuerdo con la invención son también adecuadas para la protección contra la infestación de insectos en el caso de materiales tales como madera, textiles, plásticos, adhesivos, pegamentos, pinturas, papel y cartulina, cuero, revestimientos de pisos y edificios.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden utilizar, por ejemplo, contra las siguientes plagas: escarabajos tales como Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinuspecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthesrugicollis, Xyleborus spec.,Tryptodendron spec., Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. y Dinoderus minutus, y también himenópteros tales como Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus y Urocerus augur, y termitas tales como Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis y Coptotermes formosanus, y tisanuros tales como Lepisma saccharina.
Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones plaguicidas tales como concentrados emulsionables, concentrados en suspensión, microemulsiones, aceites dispersables, soluciones que se pueden diluir o pulverizar directamente, pastas untables, emulsiones diluidas, polvos solubles, polvos dispersables, polvos humectables, polvos, gránulos o encapsulaciones en sustancias poliméricas que comprenden, al menos, uno de los principios activos de acuerdo con la invención y que se seleccionarán de modo que se ajusten a los objetivos previstos y las circunstancias predominantes.
En estas composiciones, el principio activo se emplea en forma pura, un principio activo sólido, por ejemplo, en un tamaño de partícula específico o, preferentemente, junto con, al menos, uno de los auxiliares utilizados de manera convencional en la técnica de la formulación, tales como diluyentes, por ejemplo, disolventes o portadores sólidos, o tales como compuestos tensioactivos (surfactantes).
Algunos ejemplos de disolventes adecuados son: hidrocarburos aromáticos no hidrogenados o parcialmente hidrogenados, preferentemente las fracciones de C8 a C12 de alquilbencenos, tales como mezclas de xileno, naftalenos alquilados o tetrahidronaftaleno, hidrocarburos alifáticos o cicloalifáticos, tales como parafinas o ciclohexano, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol, glicoles y sus éteres y ésteres tales como propilenglicol, éter dipropilenglicólico, etilenglicol o éter etilenglicol monometílico o éter etilenglicol monoetílico, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o alcohol diacetónico, disolventes polares fuertes, tales como N-metilpirrolid-2-ona, sulfóxido de dimetilo o N,N-dimetilformamida, agua, aceites vegetales no epoxidados o epoxidados, tales como aceites de colza, ricino, coco o soja y silicona no epoxidados o epoxidados.
Los portadores sólidos que se usan, por ejemplo, para polvos finos o polvos dispersables son, por regla general, minerales naturales molidos tales como calcita, talco, caolín, montmorillonita o atapulgita. Con el fin de mejorar las propiedades físicas, también es posible añadir sílices altamente dispersadas o polímeros absorbentes altamente dispersados. Los portadores adsorbentes adecuados para gránulos son de tipo poroso, tal como pumita, ladrillo roto, sepiolita o bentonita, y los materiales portadores no absorbentes adecuados son calcita o arena. Además, pueden utilizarse un gran número de materiales granulados de naturaleza orgánica o inorgánica, en particular dolomita o residuos vegetales pulverizados.
Los compuestos tensioactivos adecuados son, dependiendo del tipo de principio activo que se desee formular, surfactantes o mezclas de surfactantes no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que tienen buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y humectantes. Los surfactantes que se mencionan a continuación deben considerarse solamente como ejemplos; en la bibliografía relevante se describen un gran número de surfactantes adicionales que se utilizan convencionalmente en la técnica de la formulación y que son adecuados de acuerdo con la invención.
Los surfactantes no iónicos adecuados son, especialmente, derivados de tipo éter poliglicólico de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, de ácidos grasos saturados o insaturados, o de alquilfenoles que pueden contener de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 grupos de tipo éter glicólico y de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 átomos de carbono en el radical hidrocarbonado (ciclo)alifático, o de aproximadamente 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el resto alquilo de los alquilfenoles. También son adecuados los aductos de óxido de polietileno solubles en agua con polipropilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol o alquilpolipropilenglicol que contienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena de tipo alquilo, y de aproximadamente 20 a aproximadamente 250 grupos de tipo éter etilenglicólico y de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 grupos de tipo éter propilenglicólico. Normalmente, los compuestos mencionados anteriormente contienen de 1 a aproximadamente 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Algunos ejemplos que se pueden mencionar son nonilfenoxipolietoxietanol, éter poliglicólico de aceite de ricino, aductos de polipropilenglicol/óxido de polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol u octilfenoxipolietoxietanol. También son adecuados los ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, tales como el trioleato de sorbitán polioxietilenado.
Los surfactantes catiónicos son, especialmente, sales de amonio cuaternario que generalmente tienen al menos un radical alquilo de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C como sustituyentes y, como sustituyentes adicionales, radicales (no halogenados o halogenados) de tipo alquilo inferior o hidroxialquilo o bencilo. Las sales se presentan preferentemente en forma de haluros, metilsulfatos o etilsulfatos. Algunos ejemplos son cloruro de esteariltrimetilamonio y bromuro de bencilbis(2-cloroetil)etilamonio.
Algunos ejemplos de surfactantes aniónicos adecuados son jabones solubles en agua o compuestos tensioactivos sintéticos solubles en agua. Los ejemplos de jabones adecuados son las sales alcalinas, alcalinotérreas o amónicas (sustituidas o no sustituidas) de ácidos grasos que contienen de aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos de C, tales como las sales sódicas o potásicas del ácido esteárico u oleico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener, por ejemplo, a partir de aceite de coco o de pino; también deben mencionarse los tauratos metílicos de ácidos grasos. Sin embargo, se emplean más frecuentemente los surfactantes sintéticos, en particular sulfonatos grasos, sulfatos grasos, derivados de benzimidazol sulfonados o sulfonatos de alquilarilo. Por regla general, los sulfonatos grasos y sulfatos grasos están presentes como sales alcalinas, alcalinotérreas o amónicas (sustituidas o no sustituidas) y generalmente contienen un radical alquilo de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C, debiéndose sobreentender que alquilo también incluye el resto alquilo de radicales acilo; algunos ejemplos que se pueden mencionar son las sales sódicas o cálcicas del ácido lignosulfónico, del éster dodecilsulfúrico o de una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos preparada a partir de ácidos grasos naturales. Este grupo también incluye las sales de los ésteres sulfúricos y ácidos sulfónicos de aductos de alcoholes grasos/óxido de etileno. Los derivados de benzimidazol sulfonados contienen preferentemente 2 grupos sulfonilo y un radical de tipo ácido graso de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de carbono. Algunos ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales sódicas, cálcicas o trietanolamónicas del ácido decilbencenosulfónico, ácido dibutilnaftalenosulfónico, o de un condensado de ácido naftalenosulfónico y formaldehído. También son posibles, además, fosfatos adecuados tales como sales del éster fosfórico de un aducto de p-nonilfenol/óxido de etileno (4-14), o fosfolípidos.
Por regla general, las composiciones comprenden entre un 0.1 y un 99%, especialmente entre un 0.1 y un 95% del principio activo y entre un 1 y un 99.9%, especialmente entre un 5 y un 99.9%, de al menos un adyuvante sólido o líquido, siendo posible por regla general que entre un 0 y un 25%, especialmente entre un 0.1 y un 20% de la composición corresponda a surfactantes (el % en cada caso significa porcentaje en peso). Si bien tienden a preferirse las composiciones concentradas para artículos comerciales, el usuario final, por regla general, emplea composiciones diluidas que tienen concentraciones sustancialmente más bajas del principio activo.
Una formulación típica de premezcla para la aplicación foliar comprende entre un 0.1 y un 99.9%, especialmente entre un 1 y un 95% de los ingredientes deseados y entre un 99.9 y un 0.1%, especialmente entre un 99 y un 5% de un adyuvante sólido o líquido (incluido, por ejemplo, un disolvente tal como el agua), donde los auxiliares pueden ser un surfactante en una cantidad comprendida entre un 0 y un 50%, especialmente entre un 0.5 y un 40%, en función de la formulación de premezcla.
Normalmente, una formulación de mezcla en tanque para una aplicación para el tratamiento de semillas comprende entre un 0.25 y un 80%, especialmente entre un 1 y un 75% de los ingredientes deseados y entre un 99.75 y un 20%, especialmente entre un 99 y un 25% de auxiliares sólidos o líquidos (incluido, por ejemplo, un disolvente tal como el agua), donde los auxiliares pueden ser un surfactante en una cantidad comprendida entre un 0 y un 40%, especialmente entre un 0.5 y un 30%, en función de la formulación de mezcla en tanque.
Normalmente, una formulación de premezcla para una aplicación para el tratamiento de semillas comprende entre un 0.5 y un 99.9%, especialmente entre un 1 y un 95% de los ingredientes deseados y entre un 99.5 y un 0.1%, especialmente entre un 99 y un 5% de un adyuvante sólido o líquido (incluido, por ejemplo, un disolvente tal como el agua), donde los auxiliares pueden ser un surfactante en una cantidad comprendida entre un 0 y un 50%, especialmente entre un 0.5 y un 40%, en función de la formulación de premezcla.
Aunque los productos comerciales se formulen preferentemente como concentrados (p. ej., composición de premezcla (formulación)), el usuario final normalmente empleará formulaciones diluidas (p. ej., composición de mezcla en tanque).
Las formulaciones de premezcla para el tratamiento de semillas preferidas son los concentrados en suspensión acuosa. La formulación puede aplicarse a las semillas utilizando técnicas y máquinas de tratamiento convencionales, tales como técnicas en lecho fluidizado, el método de trituración con rodillo, dispositivos para el tratamiento rotoestático de semillas y dispositivos para el recubrimiento en tambor. También pueden ser útiles otros métodos, tales como lechos con surtidores. El tamaño de las semillas se puede medir previamente antes del recubrimiento. Después del recubrimiento, las semillas generalmente se secan y luego se transfieren a una máquina de medición del tamaño para seleccionar su tamaño. Este tipo de procedimientos se conocen en la técnica.
En general, las composiciones de premezcla de la invención contienen entre un 0.5 y un 99.9, especialmente entre un 1 y un 95, convenientemente entre un 1 y un 50% en masa de los ingredientes deseados y entre un 99.5 y un 0.1, especialmente entre un 99 y un 5% en masa de un adyuvante sólido o líquido (incluido, por ejemplo, un disolvente tal como el agua) donde los auxiliares (o adyuvantes) pueden ser un surfactante en una cantidad comprendida entre un 0 y un 50, especialmente entre un 0.5 y un 40% en masa, en función de la masa de la formulación de premezcla. Algunos ejemplos de los tipos de formulación foliar para las composiciones de premezcla son los siguientes:
GR: Gránulos
PH: polvos humectables
GD: gránulos dispersables en agua (polvos)
GS: gránulos solubles en agua
SL: concentrados solubles
CE: concentrados emulsionables
EAg: emulsiones de aceite en agua
ME: microemulsión
CS: concentrado en suspensión acuosa
SC: suspensión acuosa de cápsulas
DO: concentrado en suspensión a base de aceite, y
ES: suspoemulsión acuosa.
En cambio, los ejemplos de tipos de formulación para el tratamiento de semillas para las composiciones de premezcla son:
HS: polvos humectables para el tratamiento de semillas en suspensión
SS: solución para el tratamiento de semillas
ES: emulsiones para el tratamiento de semillas
FS: concentrado en suspensión para el tratamiento de semillas
GD: gránulos dispersables en agua y
SC: suspensión acuosa de cápsulas.
Los ejemplos de los tipos de formulación adecuados para las composiciones de mezcla en tanque incluyen soluciones, emulsiones diluidas, suspensiones o una mezcla de estas, y polvos.
Ejemplos preparatorios:
Ejemplo H1: 2-[2-etilsulfonil-4-[3-(trifluorometi0pirazol-1-il1fenil1-7-(trifluorometil)imidazoM.2-c1pirimidina (Compuesto P1, Tabla P):
Figure imgf000044_0001
(Compuesto P1, Tabla P)
Paso A: 1-(4-bromo-2-etilsulfanil-fenil)etanona:
Figure imgf000045_0001
A una solución de 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etanona (0.6 g, 2.76 mmol, CAS [625446-22-2]) en THF (5 mL) se agregó NaSEt (0.31g, 3.32 mmol) en porciones y finalmente unos pocos cristales de 18-Corona-6. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a -10°C y 1 hora a temperatura ambiente. El análisis por LCMS después de este tiempo mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y luego agua (5ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se decantó y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS (método 1); Rt= 1.03 min, [M+H] 259/261.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 1.39 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 2.93 (c, J=7.58 Hz, 2 H); 7.32 (dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1 H); 7.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.44 Hz, 1 H).
Paso B: 1 -[2-etilsulfanil-4-[3-(trifluorometil)pirazol-1 -illfenilletanona:
Figure imgf000045_0002
En un vial Supelco, se agregaron yoduro de cobre(I) (0.038 g, 0.193 mmol), N,N'-dimetiletano-1,2-diamina, (0.034 g, 0.042 ml, 0.39 mmol) y carbonato de potasio (0.108 g, 0.77 mmol) a una solución de 3-(trifluorometil)-1 h-pirazol (0.58 g, 4.24 mmol) y 1-(4-bromo-2-etilsulfanil-fenil)etanona (1.0 g, 3.86 mmol) en dimetilformamida (4 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C bajo una atmósfera de argón durante 12 horas. La LCMS después de este tiempo mostró que la reacción estaba incompleta por lo que se agregaron N,N'-dimetiletano-1,2-diamina, (0.034 g, 0.042 ml, 0.39 mmol) y carbonato de potasio (0.108 g, 0.77 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas adicionales a 120°C. La mezcla de reacción bruta (que contenía DMF) se purificó directamente mediante cromatografía Combi flash utilizando una columna de 24 g y un gradiente de ciclohexano 0-30 % acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (método 1); Rt= 1.08 min, [M+H] 315.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 1.44 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 2.66 (s, 3 H); 3.03 (c, J=7.58 Hz, 2 H); 6.78 (d, J=2.57 Hz, 1 H); 7.47 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 7.94 (d, J=8.44 Hz, 1 H); 8.03 (dd, J=2.57, 0.73 Hz, 1 H).
Paso C: 1 -[2-etilsulfonil-4-[3-(trifluorometil)pirazol-1 -illfenilletanona:
Figure imgf000045_0003
En un matraz de tres cuellos bajo argón, se disolvió 1 -[2-etilsulfanil-4-[3-(trifluorometil)pirazol-1 -iljfeniljetanona (1.02 g, 2.92 mmol) en diclorometano (20ml) y se enfrió hasta alcanzar 0°C. A esta solución se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (1.51 g, 6.13 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min a 0°C, luego se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se aplacó con hidróxido de sodio acuoso 1M (10 ml) y tiosulfato de sodio acuoso saturado (5ml). La capa acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con hidróxido de sodio acuoso 1M (10 ml), HCl acuoso 1m y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
LCMS (método 1); Rt= 0.94 min, [M+H] 347.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.37 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 3.48 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 6.82 (d, J=2.57 Hz, 1 H); 7.62 (d, J=8.44 Hz, 1 H); 8.08 - 8.13 (m, 1 H); 8.16 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H); 8.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
Paso D: 2-bromo-1-[2-etilsulfonil-4-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il1fenil1etanona:
Figure imgf000046_0001
Una solución de 1 -[2-etilsulfonil-4-[3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]fenil]etanona (0.9 g, 2.599 mmol) en cloroformo (4.5 mi) y acetato de etilo (4.5 ml) en un vial de microondas Supelco, se trató con bromuro de cobre(II) (1.16 g, 5.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en el microondas durante 50 min a 140°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía Combi flash con una columna de 24 g y un gradiente de ciclohexano 0-60% acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
LCMS (método 1); Rt= 1.01 min, [M+H] 425/427.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.36 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 3.35 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 6.83 (d, J=2.93 Hz, 1 H); 7.69 (d, J=8.44 Hz, 1 H); 8.12 (dd, J=2.57, 0.73 Hz, 1 H); 8.17 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H); 8.32 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
Paso D: 2-[2-etilsulfonil-4-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il1fenil1-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c]pirimidina (Compuesto P1, Tabla P):
Figure imgf000046_0002
(Compuesto P1, Tabla P)
Una solución de 6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0.143 g, 0.877 mmol) y 2-bromo-1-[2-etilsulfonil-4-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il]fenil]etanona (0.34 g, 0.80 mmol) en acetonitrilo (7 ml) en un vial de microondas Supelco, se agitó durante 1 hr a 150°C. La LC-MS mostró el producto deseado y material de partida. La reacción luego se agitó 1 hora más a 150°C luego de lo cual la LCMS mostró más producto, menos material de partida. Después de 1 hora más a 150°C la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 12 g y un gradiente de ciclohexano 0-60% acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige.
LCMS (método 1); Rt= 1.05 min, [M+H] 425/427.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.26 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 3.37 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 6.84 (d, J=2.57 Hz, 1 H); 7.96 (d, J=8.44 Hz, 1 H); 7.98 (s, 1 H); 8.16 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.52 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H)
Ejemplo H2: 2-[2-etilsulfonil-4-[4-(trifluorometil)fenil1fenil1-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidina (compuesto P2, Tabla P):
Figure imgf000046_0003
(Compuesto P2, Tabla P)
Paso A: Metil 2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenil1benzoato:
Figure imgf000047_0001
Se disolvió metil 4-bromo-2-fluoro-benzoato (1.92 g, 8.24 mmol, CAS [179232-29-2]) en 1,4-dioxano (48.0 mL). A esta solución se agregó ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (2.03 g, 1.30eq, 10.7 mmol) y carbonato de potasio (3.42 g, 24.7 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante 10 min. A esto se agregó Pd(PPh3)4 (0.954 g, 0.824 mmol) y la solución marrón se calentó a 100°C durante 17 hr. La mezcla de reacción luego se diluyó con NhUCl acuoso saturado, agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se concentró por filtración al vacío a 40°C para proporcionar un sólido amarillo. El producto bruto se disolvió en diclorometano, se adsorbió en absorbentes a granel de teflón y luego se purificó sobre un cartucho de gel de sílice (Rf200) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo, para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo.
LCMS (método 1); Rt= 1.19 min, [M+H] 299. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.26 (t, J=7.15 Hz, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 4.12 (c, J=6.97 Hz, 1 H); 7.34 - 7.41 (m, 1 H); 7.44 (dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1 H); 7.66 - 7.77 (m, 4 H); 8.04 (t, J=7.70 Hz, 1 H).
Paso B: ácido 2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenil1benzoico:
Figure imgf000047_0003
Se disolvió metil 2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenil]benzoato (1.5 g, 5.0 mmol) en tetrahidrofurano/hbO 3: 1 (53 mL) y la solución clara amarilla se trató con hidrato de hidróxido de litio (0.22 g, 5.3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se completó en 2 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se concentró parcialmente al vacío y la solución remanente se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, Pf: 231-233°C.
LCMS (método 1); Rt= 1.00 min, [M-H] 283. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.55 (d, J=8.44 Hz, 2 H); 7.77 (s a, 1 H); 7.82 (d, J=8.44 Hz, 2 H); 7.95 (d, J=8.07 Hz, 2 H).
Paso C: 2-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil1benzamida:
Figure imgf000047_0002
Se disolvió metil 2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenil]benzoato (1.3 g, 4.6 mmol) en diclorometano (26 mL) bajo una atmósfera de argón. A esto se agregaron 2 gotas de dimetilformamida y luego cloruro de oxalilo (0.75 g, 0.50 mL, 5.9 mmol). La reacción se agitó durante 3hr a temperatura ambiente momento en el cual el análisis por LCMS de una alícuota tratada con MeOH mostró que se había producido la conversión completa a cloruro 2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenil]benzoilo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. Una suspensión de clorhidrato de N-metoximetanamina (0.3308 g, 3.392 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano seco/THF (23.325 mL) bajo argón. La suspensión se enfrió hasta alcanzar 0°C y se trató con piridina (0.7317 g, 0.744 mL, 9.250 mmol). A esta suspensión se agregó cloruro de 2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenil]benzoilo (0.933 g, 3.083 mmol) disuelto en 10 mL de tetrahidrofurano, por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó 1 h a 0°C luego 2 días a TA. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo (X2) veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto bruto. Esto se purificó mediante Combi flash con una columna de 24 g y un gradiente de ciclohexano 0-70% acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
LCMS (método 1); Rt= 1.04 min, [M+H] 328. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3.39 (s, 3 H); 3.62 (s a, 3 H), 7.35 (dd, J=10.45, 1.65 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.07, 1.47 Hz, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 4 H).
Paso D: 1-[2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenillfenilletanona:
Figure imgf000048_0001
enfrió hasta alcanzar 0°C y se trató con 2-fluoro-N-metoxi-N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]benzamida (0.5 g, 1.528 mmol) disuelto en 3 mL de tolueno. La mezcla de reacción ahora roja se agitó 30' a 0°C y luego 1 hora a temperatura ambiente. El análisis por LCMS después de este tiempo mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se aplacó lentamente con NhUCl acuoso saturado y HCl 10% (30 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15' a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de HCl al 10%, agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante Combi flash con una columna de 12 g y un gradiente de ciclohexano 0-40% acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
LCMS (método 1); Rt= 1.00 min, [M+H] 283. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2.70 (d, J=5.14 Hz, 3 H); 7.39 (dd, J=11.92, 1.65 Hz, 1 H); 7.48 (dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1 H); 7.68 - 7.78 (m, 4 H); 8.00 (t, J=7.89 Hz, 1 H).
Paso E: 1 -[2-etilsulfanil-4-[4-(trifluorometil)fenillfenilletanona:
Figure imgf000048_0003
Se disolvió 1 -[2-fluoro-4-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]etanona (300 mg, 1.063 mmol) en dimetiformamida (9 mL) y se trató con NaSEt (109.3 mg, 1.169 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó 30' a 0°C y la LCMS mostró que se había completado. La mezcla de reacción se aplacó con agua y se agregó terc-Butil metil éter (TBME). La capa acuosa se retroextrajo 2 veces con TBME y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (2 veces), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (Pf. 108-109°C) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.42 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 2.67 (s, 3 H); 3.01 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 7.40 (dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1 H); 7.54 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 7.69 - 7.73 (m, 2 H); 7.73 - 7.77 (m, 2 H); 7.90 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
Paso F: 1 -[2-etilsulfonil-4-[4-(trifluorometil)fenillfenilletanona:
Figure imgf000048_0002
Una solución de 1-[2-etilsulfanil-4-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]etanona (0.3 g, 0.9248 mmol) en diclorometano (9 mL) se enfrió hasta alcanzar 0°C y se trató con ácido metacloroperbenzoico (0.4560 g, 1.850 mmol). La reacción se agitó 30' a 0°C y luego se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se aplacó con NaOH 1 M (5 ml) y solución de tiosulfato de sodio (3ml). La capa acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaOH 1M, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 12g y un gradiente de ciclohexano 0-55% acetato de etilo, proporcionando el producto del título como un sólido blanco.
LCMS (método 1); Rt= 1.04 min, [M+H] 357.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.35 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 2.70 (s, 3 H); 3.44 (c, J=7.58 Hz, 2 H); 7.55 -7.61 (m, 1 H); 7.71 - 7.80 (m, 4 H); 7.91 (dd, J=7.70, 1.83 Hz, 1 H); 8.25 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
Paso G: 2-bromo-1-[2-etilsulfonil-4-[4-(trifluorometil)fenil1fenil1etanona:
Figure imgf000049_0001
Se disolvió 1-[2-etilsulfonil-4-[4-trifluorometil)fenil]fenil]etanona (0.29 g, 0.8137 mmol) en cloroformo (1.45 mL) y acetato de etilo (1.45 mL) en un vial de microondas y se trató con bromuro de cobre(II)(0.2726 g). La mezcla de reacción luego se agitó en el microondas durante 1h a 140°C. Después de este tiempo se agregaron 0.5 eq de CuBr2 y la mezcla de reacción se agitó en el microondas 1h a 140°C. Después de este tiempo la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 24 g y un gradiente de ciclohexano 0-20% acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (método 1); Rt= 1.08 min, [M-H] 433/435. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.34 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 3.32 (c, J=7.58 Hz, 2 H); 4.53 (s, 2 H); 7.65 (d, J=7.70 Hz, 1 H); 7.72 - 7.82 (m, 4 H); 7.94 (dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1 H); 8.23 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
Paso H: 2-[2-etilsulfonil-4-[4-(trifluorometil)fenil1fenil1-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidina (compuesto P2, Tabla E l
Figure imgf000049_0002
(compuesto P2, Tabla P)
En un vial de microondas Supelco, se disolvió 6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0.1321 g, 0.8098 mmol) y 2-bromo-1-[2-etilsulfonil-4-[4-(trifluorometil)fenil1fenil1etanona (0.235 g, 0.5399 mmol) en acetonitrilo (4.7 mL). La mezcla resultante se agitó 1 hora a 150°C. El análisis por LCMS mostró el producto deseado y material de partida. Este procedimiento se repitió tres veces más de forma tal que el tiempo total de calentamiento fue 4 horas a 150°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto protegido se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 12 g y un gradiente de ciclohexano 0-50% EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (Pf. 179-180°C).
LCMS (método 1); Rt= 1.13 min, [M+H1500. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.28 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 3.41 (m, J=7.34 Hz, 2 H); 7.47 - 7.68 (m, 6 H); 8.01 (dd, J=7.89, 2.02 Hz, 1 H); 8.10 (d, J=1.10 Hz, 1 H); 8.39 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 8.96 (s, 1 H).
Ejemplo H3: 2-[3-etilsulfonil-5-[3-(trifluorometil)pirazol-1 -il1-2-piridil1-7-(trifluorometil)imidazo[1 ■2-c1pirimidina (compuesto P4, Tabla P):
Figure imgf000049_0003
(Compuesto P4, Tabla P)
Paso A: 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbonitrilo:
Figure imgf000050_0001
Se disolvió 5-bromo-3-nitro-piridina-2-carbonitrilo (75 g, 0.329 mol, preparado como se describe en J.Org Chem, 74, 4547-4553; 2009) en N,N-dimetilformamida (1.3 L) y se enfrió hasta alcanzar -40°C. Esta solución amarilla se trató en porciones con NaSEt (36.3 g, 0.345 mol) y luego se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de 12 horas de agitar a temperatura ambiente, la reacción se completó (análisis por LCMS). La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se aplacó con agua. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación utilizando una máquina Torrent, eluyendo con gradiente de ciclohexano/EA proporcionó el producto del título como cristales naranjas. LCMS (método 1); Rt= 0.95min, [M+H] 243/245. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.42 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 3.08 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 8.50 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
Paso B: ácido 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxílico:
Figure imgf000050_0002
Una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbonitrilo (61 g, 240.87 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (1132 mL) y 50 mL de dioxano se calentó hasta alcanzar 60°C y se agitó durante 12 horas. El análisis por LCMS después de este tiempo mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 0°-5°C, se trató con solución acuosa de NaOH al 30% hasta alcanzar pH11 y luego se extrajo con acetato de etilo (2x300ml). La fase de agua se acidificó con HCl conc. hasta alcanzar pH4 y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido beige. LCMS (método 1); Rt= 0.77min, [M+H] 262/264. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 1.25 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 3.03 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 8.06 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 8.50 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 13.40 (s a, 1 H).
Paso C: 5-bromo-3-etilsulfanil-N-metoxi-N-metil-piridina-2-carboxamida:
Figure imgf000050_0003
A temperatura ambiente, una solución de ácido 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxílico (2 g, 7.63 mmol) en diclorometano (30 mL) se trató con dicloruro de oxalilo (1.259 g, 9.92 mmol) y luego 2-3 gotas de dimetilformamida (formación de gas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se detuvo el desprendimiento de gas y luego el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo, cloruro de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbonilo (1.82 g, 6.49 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agregó a una solución de clorhidrato de N-metoximetanamina (0.633 g, 6.49 mmol) y trietilamina (1.66 g, 2.28 mL, 16.2 mmol) en diclorometano (27.3 mL) a 0°C bajo argón. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se aplacó con agua, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se retroextrajo con diclorometano (X2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 40 g y un gradiente de ciclohexano 0-60% acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. Pf 69-71°C. LCMS (método 1); Rt= 0.77min, [M+H] 305/307. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 1.33 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 2.96 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 3.39 (s a, 3 H); 3.58 (s a, 3 H); 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
Paso D: 1-(5-bromo-3-etilsulfanil-2-piridi0etanona:
Figure imgf000051_0001
Una solución de bromo(metil)magnes¡o (1.4 mol/L en THF: tolueno (1: 3), 7.8 mL, 10.9 mmol) en tolueno (42 mL) se enfrió hasta alcanzar 0°C y una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-N-metoxi-N-metil-piridina-2-carboxamida (2.78 g, 9.11 mmol) en 10 mL de tolueno se agregó por goteo a esta temperatura. La reacción luego se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El análisis por LCMS después de este tiempo mostró que la reacción se había completado. El producto bruto se aplacó lentamente con NhUCl sat ac (20 ml) y HCl 10% (10 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaorn sucesivamente con solución acuosa de HCl al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. LCMS (método 1); Rt= 1.01min, [M+H] 260/262. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.42 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 2.68 (s, 3 H); 2.91 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 7.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 8.42 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
Figure imgf000051_0002
1.12 mmol) y carbonato de potasio (0.313 g, 2.24 mmol) a una solución de 3-(trifluorometil)-1 h-pirazol (0.840 g, 6.17 mmol) y 1-(5-bromo-3-etilsulfanil-2-piridil)etanona (1.46 g, 5.61 mmol.) en dimetilformamida (6 mL). La mezcla resultante se agitó a 120°C bajo una atmósfera de argón durante 48h. La elaboración acuosa y la purificación del producto bruto mediante cromatografía Combi flash con una columna de 24 g y un gradiente de ciclohexano 0-30 % etilacetato proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (método 1); Rt= 1.09 min, [M+H] 316. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.40 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 4.00 (c, J=7.46 Hz, 2 H); 7.97 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 8.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 8.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.17 (s, 1 H).
Paso F: 1 -[3-etilsulfonil-5-[3-(trifluorometil)pirazol-1 -ill-2-piridilletanona:
Figure imgf000051_0003
Una solución de 1 -[3-etilsulfanil-5-[3-(trifluorometil)pirazol-1 -il]-2-piridil]etanona (1.36 g, 3.88 mmol) en diclorometano (27mL) se enfrió hasta alcanzar 0°C y se trató en porciones con ácido meta-cloroperoxibenzoico (1.79 g, 7.76 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30min a 0°C, luego se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla de reacción se aplacó con NaOH 1 M (10 ml) y solución de tiosulfato de sodio (5ml). La capa acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con NaOH 1M y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. Pf: 82-84°C.
LCMS (método 1); Rt= 0.96 min, [M+H] 348. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.40 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.68 (c, J=7.34 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=2.75, 0.92 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=2.57 Hz, 1 H).
Paso G: 2-bromo-1-[3-etilsulfonil-5-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il1-2-piridil1etanona:
Figure imgf000052_0001
Una solución de 1-[3-etilsulfonil-5-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-2-piridil]etanona (1.03 g, 2.97 mmol) en cloroformo (5 mL) y acetato de etilo (5 mL) se colocó en un vial de microondas y se agregó bromuro de cobre(II) (0.994 g, 4.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó en el microondas durante 50min a 140°C. La mezcla de reacción luego se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS (método 1); Rt= 1.01 min, [M+H] 426/428. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.42 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 3.71 (c, J=7.70 Hz, 2 H); 4.78 (s, 2 H); 6.89 (d, J=2.57 Hz, 1 H); 8.14 - 8.22 (m, 1 H); 8.74 (d, J=2.57 Hz, 1 H). Paso H: 2-[3-etilsulfonil-5-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il1-2-piridil1-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c]pirimidina (compuesto P4, Tabla P):
Figure imgf000052_0002
(Compuesto P4, tabla P)
1.290 mmol) y 2-bromo-1-[3-etilsulfonil-5-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-2-piridil]etanona (0.5 g, 1.173 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó durante 1.5h a 150°C en el microondas. La mezcla de reacción luego se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 40 g y un gradiente de ciclohexano 0-60% acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Pf: 229-230°C.
LCMS (método 1); LCMS (método 1); Rt= 1.01 min, [M+H] 491.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.47 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 4.11 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 6.91 (d, J=2.57 Hz, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 8.20 (dd, J=2.57, 0.73 Hz, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.22 (s, 1 H); 9.40 (d, J=2.57 Hz, 1 H).
Ejemplo H4: 2-[5-(4-clorofenil)-3-etilsulfonil-2-piridil1-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidina (compuesto P5, Tabla P):
Figure imgf000052_0003
(Compuesto P5, Tabla P)
Paso A: 1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona:
Figure imgf000053_0001
Una solución de 1-(5-bromo-3-et¡lsulfanil-2-p¡r¡d¡l)etanona (2.31 g, 8.88 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo H3, paso D) en diclorometano (46 mL) se enfrió hasta alcanzar 0°C y se trató en porciones con ácido metacloroperoxibenzoico (4.09 g, 17.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y luego se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 3hr más. El análisis por LCMS después de este tiempo mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se aplacó con NaOH 1 M (10 mL) y solución de tiosulfato de sodio (5 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (x3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaOH 1M, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 40 g y un gradiente de ciclohexano 0-60% etilacetato para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.42 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 2.68 (s, 3 H); 2.91 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 7.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 8.42 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
Paso B: 2-bromo-1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona:
Figure imgf000053_0002
Una solución de 1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (1.7 g, 5.8 mmol) en cloroformo (8.5 mL) y acetonitrilo (8.5 mL) en un vial de microondas se trató con bromuro de cobre(II) (2.6 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó en el microondas durante 55 min a 140°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 24 g y un gradiente de ciclohexano 0-30% acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. LCMS (método 1); Rt= 1.01min, [M+H] 370/372/374.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 370/372/374 1.38 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 3.63 (c, J=7.70 Hz, 2 H); 4.72 (s, 2 H); 8.58 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 8.90 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
Paso C: 2-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c]pirimidina:
Figure imgf000053_0003
Una solución de 6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0.14544 g, 0.89175 mmol) y 2-bromo-1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (0.3 g, 0.81mmol) en acetonitrilo (9mL) se calentaron durante 1h a 150°C en el microondas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se evaporó. El sólido obtenido se disolvió en diclorometano y se lavó con sol sat de NaHCO3. La capa orgánica luego se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía Combi flash con una columna de 12 g y un gradiente de diclorometano 0-10% etilacetato proporcionó el producto del título como polvo blanco.
LCMS (método 1); Rt= 0.91min, [M+H] 435/437. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 1.40 (t, J=7.52 Hz, 3 H); 4.00 (c, J=7.46 Hz, 2 H); 7.97 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 8.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 8.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.17 (s, 1 H).
Paso D: 2-[5-(4-clorofenil)-3-etilsulfonil-2-piridil]-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c] pirimidina:
Figure imgf000054_0001
(Compuesto P5, Tabla P)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c]pirimidina (47mg, 0.08640 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (0.01621 g, 0.1037 mmol), carbonato de sodio (0.2160 mmol) y 1,1-dimetoxietano (2 mL) se mezcló en un vial y se burbujeó argón durante 5min a través de la mezcla. A esta mezcla se agregó paladio(0) tetraquis(trifenilfosfina) (0.01997 g, 0.01728 mmol) y una mezcla marrón claro se agitó una noche a 95°C. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2X) y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 4 g y un gradiente de ciclohexano 0-60% etilacetato, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Pf: 185-187°C.
LCMS (método 1); Rt= 0.91min, [M+H] 467/469.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm; 1.40 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 3.97 (c, J=7.58 Hz, 2 H); 7.52 - 7.57 (m, 2 H); 7.63 - 7.68 (m, 2 H); 7.99 (s, 1 H); 8.42 (s, 1 H); 8.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.10 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.19 (s, 1 H).
Ejemplo H5: 2-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil1-2-piridil1-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-clpirimidina (compuesto P6, Tabla P):
Figure imgf000054_0002
(compuesto P6, Tabla P)
Una solución de 2-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0.047 g, 0.1080 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (0.0246g, 0.1296 mmol) y carbonato de sodio (0.1350 mL, 0.2700 mmol) en 1,1-dimetoxietano (2 mL) se colocó en un vial y se burbujeó argón durante 5min a través la mezcla. A esta solución desgasificada se agregó tetraquis paladio (0.02496 g, 0.02160 mmol) y la mezcla marrón claro se agitó 1 h a 90°C. Después de 3 hr, se agregaron porciones adicionales de ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (0.0246 g, 0.1296 mmol) y tetraquis paladio (0.02496 g, 0.02160 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a 95°C. La mezcla de reacción se diluyó con 10ml de agua y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego salmuera. El secado sobre Na2SO4 y la concentración al vacío proporcionaron el producto bruto que se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 4 g y un gradiente de ciclohexano 0-60% etilacetato. La purificación adicional mediante HPLC prep en fase inversa proporcionó el producto del título como un sólido beige. Pf 230-232°C.
LCMS (método 1); Rt= 1.08min, [M+H] 501. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.42 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 4.01 (c, J=7.34 Hz, 2 H); 7.84 (s, 4 H); 7.86 (s, 1 H); 8.00 (s, 1 H); 8.44 (s, 1 H); 8.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.14 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.20 (s, 1 H).
Ejemplo H6: 2-(3-etilsulfonil-5-vinil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1 ■2-c]pirimidina:
Figure imgf000054_0003
(compuesto P7, Tabla P)
En un vial de microondas se colocó dibutoxi(vinil)borano (0.070 g, 0.3676 mmol) y se agregaron carbonato de sodio (0.2757 mL de solución acuosa 2M, 0.5515 mmol), 2-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0.08 g, 0.184 mmol) en acetonitrilo (4 mL). El vial se enjuagó con argón y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II), precatalizador de cloruro de aminobifenil paladio X-Fos, se agregó XFos-Pd-G2 (0.01476 g, 0.0184 mmol), el vial se tapó y se agitó en el microondas a 120°C durante 10min. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso y se extrajo con diclorometano (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en diclorometano y se adsorbió en absorbentes a granel de teflón y luego se purificó sobre un cartucho de gel de sílice (Rf200) eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Pf 174-176°C.
LCMS (método 1); 0.88 min (M+H) 383.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 1.37 (t, J=7.34 Hz, 3 H); 3.93 (c, J=7.46 Hz, 2 H); 5.63 (d, J=11.00 Hz, 1 H); 6.07 (d, J=17.61 Hz, 1 H); 6.47 - 6.75 (m, 1 H); 7.96 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 8.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 8.88 (d, J=2.20 Hz, 1 H); 9.16 (s, 1 H).
Ejemplo H7: 2-(5-ciclopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidina (Compuesto P16, Tabla P)
Figure imgf000055_0001
Una muestra de 1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (2 g, 6.85 mmol, preparada como se describe en el paso A, ejemplo H4) se disolvió en 1,4-dioxano (50 mL). Luego se agregaron ácido ciclopropilborónico (1.21 g, 13.7 mmol) y carbonato de potasio (2.83 g, 20.53 mmol) y la mezcla se purgó 5 veces con vacío/ argón. A esta mezcla luego se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.951 g, 0.82150 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C y se agitó durante 12hr. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se trató con agua y luego se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combiflash con una columna de 40 g y un gradiente de ciclohexano 0-25 % acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1.21 g)) como un aceite incoloro.
LCMS (método 1); TA = 1.10 min, [M+H] 254
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.88 - 0.94 (m, 2 H) 1.20 - 1.27 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 2.02 -2.12 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 3.62 (c, J=7.34 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Paso B: 2-bromo-1 -(5-ciclopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona
Figure imgf000055_0002
Una muestra de 1 -(5-ciclopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (0.9 g, 3.553 mmol) se disolvió en cloroformo (15mL) y acetonitrilo (15mL) y se trató con bromuro de cobre(II) (1.59 g, 7.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 140°C durante 55 min en un sistema de microondas. La LCMS después de este tiempo mostró la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en 100 mL de diclorometano 5 mL de metanol. El precipitado se filtró sobre hyflo y el filtrado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 40 g y un gradiente diclorometano 0-10% etilacetato para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
LCMS (método 1); Rt= 0.93 min, [M+H] 333
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.92 - 0.98 (m, 2 H) 1.24 - 1.31 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 2.05 -2.14 (m, 1 H) 3.65 (c, J=7.34 Hz, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 8.01 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Paso C: 2-(5-ciclopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c]pirimidina (Compuesto P 16, Tabla P)
Figure imgf000056_0001
(Compuesto P16, Tabla P)
Una muestra de 6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (73.7 mg, 0.45 mmol, número CAS: [672-41-3]) y 2-bromo-1-(5-ciclopropil-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (150 mg, 0.45 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1h a 150°C en un sistema de microondas. La LCMS mostró la formación del producto después de este tiempo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se retroextrajo (2 veces) con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4OH 1N, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 12 g y un gradiente diclorometano 0-20% acetato de etilo. El producto obtenido de esta forma se trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco
LCMS (método 1); Rt= 0.98 min, [M+H] 397
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.87 - 0.94 (m, 2 H) 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 1.34 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.03 -2.12 (m, 1 H) 3.84 (c, J=7.34 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.10 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H)
Ejemplo_____H8j_____ 2-[5-[2-(3.5-difluorofenil)etinil1-3-etilsulfonil-2-piridil1-7-(trifluorometil)imidazo[1 ■2-clpirimidina: (Compuesto P29, Tabla P)
Figure imgf000056_0002
(Compuesto P29, Tabla P)
Se mezclaron 2-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c]pirimidina (100 mg, 0.26 mmol), 1-etinil-3,5-difluoro-benceno (0.126 ml, 1.02 mmol), yoduro de cobre (5 mg,0.026 mmol), trietilamina (1 mL), dimetilformamida (2 mL), trifenilfosfina (13 mg, 0.051 mmol) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (36 mg, 0.051 mmol). El vial se gasificó con argón y se colocó en el microondas durante 80 min a 120°C. El análisis por LCMS mostró la formación de producto deseado. Se agregó TBME. La mezcla se extrajo tres veces con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (método 1); Rt= 1.24 min, [M+H] 493.
Ejemplo H9: Síntesis de 2-(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)-7-(1.1.2.2.2-pentafluoroetil)imidazo[1.2-c1pirimidina (Compuesto P19, Tabla P):
Figure imgf000056_0003
(Compuesto P19, Tabla P)
Paso A: Síntesis del compuesto 5 (chen¡x20150723-2)
Figure imgf000057_0001
Una muestra de tributil(pirimidin-2-il)estanano (1.1 g, 3 mmol) se agregó a una mezcla del compuesto 1-(5-bromo-3-etilsulfanil-2-piridil)etanona (520 mg, 3 mmol, preparado como se describe en el paso D, Ejemplo H3), CuI(76 mg, 0.4 mmol) y PdCl2(PPh3)2(140 mg, 0.2 mmol) 1,4-dioxano (20 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (400Mz, CDCla) 5 (ppm): 1.44 (t, 3 H), 2.74(s, 3 H), 3.06(c, 2 H), 7.28 (t, 3 H), 8.72 (s, 1 H), 8.85 (d, 2 H), 9.37(s, 1 H). ESI-MS(+): 282(M+23).
Paso B: Síntesis de 1-(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)etanona
Figure imgf000057_0002
Se agitó 1-(3-etilsulfanil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)etanona (1.16 mmol, 301 mg) y m-CPBA (998 mg, 5.8 mmol) en 20 mL de DCM a temperatura ambiente durante 3 h. Luego la mezcla se vertió en una solución saturada de NaHCÜ3 y Na2SÜ3 en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1-(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)etanona.
1H-RMN (400Mz, CDCla) 5 (ppm): 1.38(t, 3 H), 2.74(s, 3 H), 3.58(c, 2 H), 7.33 (t, 3 H), 8.87 (s, 1 H), 8.33 (d, 2 H), 9.78(s, 1H). ESI-MS(+): 314(M+23).
Paso C: Síntesis de 2-bromo-1-(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)etanona
Figure imgf000057_0003
Se agitaron 1 -(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)etanona (1 mmol, 291 mg) y CuBr2 (12 mmol, 447 mg) en 2 mL de acetato de etilo y 2 mL de CHCl3 en microondas a 140°C durante 1.5 h. Luego la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso.
Paso D: Síntesis de 6-bromopirimidin-4-amina:
Figure imgf000057_0004
A una solución de 4,6-dibromopirimidina (12 g, 50.6 mmol, CAS: 36847-10-6) en 300 mL de CH3CN se agregó NH3.H2O (240 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se recristalizó con PE/EA para proporcionar 6-bromopirimidin-4-amina.1
1H RMN (400Mz, DMSO-ds) 5 (ppm): 6.58 (s, 1 H), 7.17(s, 2 H), 8.10(s, 1 H).
Paso E: Síntesis de 6-yodopirimidin-4-amina:
Figure imgf000058_0001
A una solución de 6-bromopirimidin-4-amina (4.17 g, 24 mmol) en 100 mL de HI se agregó Nal (14.4 g, 96 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Luego, la mezcla se ajustó hasta alcanzar pH=10 con solución de NaOH y el sólido se separó y se filtró para proporcionar 6-yodopirimidin-4-amina. 1H RMN (400Mz, DMSO-afe) 5 (ppm): 6.85 (s, 1 H), 6.99(s, 2 H), 7.99 (s, 1 H).
Paso F: Síntesis de 6-(1,1,2.2.2-pentafluoroetil)pirimidin-4-amina:
Figure imgf000058_0002
A una solución de 6-yodopirimidin-4-amina (442 mg, 2 mmol) en 5 mL de DMF se agregó (Fen)CuCF2CF3 (1.14 g, 3 mmol, adquirido de Aspira Scientific). La mezcla se agitó a 90oC durante 2 horas. Luego, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)pirimidin-4-amina.
1H RMN (400Mz, DMSO-dfe) 5 (ppm): 6.80 (s, 1 H), 7.50(s, 2 H), 8.47 (s, 1 H). 19F-RMN (300Mz, DMSO-ds) 5: -79.41 (s, 3 F), -116.10 (s, 2 F); ESI-MS(+): 214(M+1), ESI-MS(-): 212(M-1).
Paso G: Síntesis de 2-(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)-7-(1.1.2.2.2-pentafluoroetil)imidazo[1.2-c1pirimidina (Compuesto P19, Tabla P):
Figure imgf000058_0003
(Compuesto P19, Tabla P)
Se agitaron 2-bromo-1 -(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)etanona (0.27 mmol, 100 mg) y 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)pirimidin-4-amina (0.47 mmol, 100 mg) en 4 mL de CH3CN en microondas a 140°C durante 2 h. Luego la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-(3-etilsulfonil-5-pirimidin-2-il-2-piridil)-7-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)imidazo[1,2-c]pirimidina.
1H RMN (400Mz, CDCla) 5 (ppm): 1.42 (t, 3 H), 4.02 (c, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.44(s, 1 H), 8.89 (d, 2 H), 9.17 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H); 19F-RMN (300Mz, CDCla) 5: -81.21 (s, 3 F), -116.03 (s, 2 F); ESI-MS(+): 485(M+1).
Ejemplo H10: Síntesis de 2-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridil]-7-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)imidazo[1,2-clpirimidina (Compuesto P 20, Tabla P):
Figure imgf000058_0004
(Compuesto P20, Tabla P)
Paso A: Síntesis de 1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona
Figure imgf000059_0001
Una muestra de 1 -(5-bromo-3-etilsulfanil-2-piridil)etanona (4 mmol, 1.04 g, preparada como se describe en el Paso D, Ejemplo H3) y ácido meta-cloroperoxibenzoico (2.06 g, 12 mmol) en 20 mL de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHCO3 y Na2SO3 en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil) etanona.
1H RMN (400Mz, CDCla) 5 (ppm): 1.34 (t, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 3.58 (c, 2 H), 8.47(s, 1 H), 8.83 (s, 1 H).
Paso B: Síntesis de 1-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil1-2-piridil1etanona:
Figure imgf000059_0002
Se agregó 1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (507 mg, 2.67 mmol) a una mezcla de ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (520 mg, 1 . 7 8 mmol), Pd(PPh3)4 (206 mg, 0.178 mmol), K2CO3 (738 mg, 5.34 mmol) en 20 mL de 1,4-dioxano en N2. La mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche y luego se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (400Mz, CDCla) 5 (ppm): 1.37 (t, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 3.62 (c, 2 H), 7.78 (t, 4 H), 8.53 (s, 1 H), 9.00(s, 1 H).19F-RMN (300Mz, CDCta) 5: -61.04 (s, 3 F); ESI-MS(+): 380 (M+23).
Paso C: Síntesis de 2-bromo-1-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil1-2-piridil1 etanona:
Figure imgf000059_0003
Una muestra de 1 -[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridil]etanona (1 mmol, 357 mg) y CuBr2 (12 mmol, 447 mg) en 2 mL de acetato de etilo y 2 mL de CHCl3 se agitó en un tubo sellado a 140°C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y el producto bruto se utilizó como tal para el siguiente paso.
Paso D: Síntesis de 2-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil1-2-piridil1-7-(1.1.2.2.2-pentafluoroetil)imidazo[1,2-clpirimidina (Compuesto P20, Tabla P):
Figure imgf000059_0004
(Compuesto P20, Tabla P)
Una muestra de 2-bromo-1-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil1-2-piridil1etanona (0. 27 mmol, 118 mg) y 6-(1, 1,2,2,2-pentafluoroetil)pirimidin-4-amina (0.5 mmol, 107 mg, preparada como se describe en el paso F, Ejemplo H9) en 4 mL de CH3CN se agitó en microondas a 140°C durante 2 h. Luego la mezcla se concentró al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (400Mz, CDCla) 51.41 (t, 3 H), 4.02 (c, 2 H), 7.81 (s, 4 H), 8.01 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.74(s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); 19F-RMN (300Mz, CDCh) 5: -61.13 (s, 3 F), -81.18 (s, 3F), -116.04 (s, 2 F); ESI-MS(+): 551 (M+1).
Ejemplo H11: Síntesis de 2-[5-(5.6-dicloro-2-piridil)-3-etilsulfonil-2-piridil1-7-(trifluorometilsulfanil)imidazo[1.2-clpirimidina (Compuesto P26, Tabla P):
Figure imgf000060_0001
(Compuesto P26, Tabla P)
Paso A: Síntesis de 6-bromo-2-cloro-piridin-3-amina:
Figure imgf000060_0002
Una muestra de 2-cloropiridin-3-amina (10 mmol, 1.28 g CAS: [169833-70-9]) y N-bromosuccinamida (20 mmol, 3.56 g) en 40 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de este tiempo, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (400Mz, DMSO-ds) 5: 5.71 (s, 2 H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (d, 1H).
Paso B: Síntesis de 6-bromo-2.3-dicloro-piridina:
Figure imgf000060_0003
Se agregó nitrito de isoarmilo (2.64 g, 22.56 mmol) a una mezcla de 6-bromo-2,3-dicloro-piridina (1.55 g, 7.52 mmol) y CuCl2 (2.03 g, 15.04 mmol) en 30 mL de CH3CN y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de este tiempo, el disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (400Mz, DMSO-ds) 5: 7.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
Paso C: Síntesis de tributil-(5,6-dicloro-2-piridil)estanano:
Figure imgf000060_0004
A una solución de 6-bromo-2,3-dicloro-piridina (1.125 g, 5 mmol) en 40 mL de tolueno seco a -60°C se agregó nbutillitio (2.4 mL de una solución 2.5 M en hexano, 6 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 min, se agregó lentamente Bu3SnCl (1.8 g, 5.5 mmol) durante un período de 10 min y la mezcla se agitó a -60°C durante 1 h. El baño de enfriamiento se eliminó y la solución se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (400Mz, CDCls) 5 (ppm): 0.87 (t, 9H), 1.15(m, 6H), 1.32 (m, 6H), 1.55 (m, 6 H), 7.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H). Paso D: Síntesis de 6-(trifluorometilsulfaninpirimidin-4-amina:
Figure imgf000061_0001
A una solución de 6-bromopirimidin-4-amina (1.75 g, 10 mmol) en 45 mL de CH3CN seco se agregó (bpy)CuSCF3 (4.8 g, 15 mmol, adquirido de Aspira Scientific). La mezcla se sometió a reflujo a 100oC durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título, 6-(trifluorometilsulfanil)pirimidin-4-amina. 1H-RMN (400Mz, DMSO-afe) 5: 6.60 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 8.29 (s, 1H).19F-RMN (300Mz, DMSO-afe) 5: -42.45 (s, 3F). Paso E: Síntesis de 2-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometilsulfanil)imidazo[1.2-c1pirimidina:
Figure imgf000061_0002
Se agitaron 2-bromo-1-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (370 mg, 1mmol) y 6-(trifluorometilsulfanil)pirimidin-4-amina (234 mg, 1.2 mmol) en 5 mL de CH3CN en microondas a 135°C durante 2 horas. Luego la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (400Mz, CDCls) 51.35 (t, 3H), 3.91 (c, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.06(s, 1H); 19F-RMN (300Mz, CDCla) 5: -38.47 (s, 3F); ESI-MS(+): 491(M+Na).
Paso F: Síntesis del compuesto 2-[5-(5,6-dicloro-2-piridil)-3-etilsulfonil-2-piridil1-7-(trifluorometilsulfanil)imidazoH,2-clpirimidina (Compuesto P26, Tabla P):
Figure imgf000061_0003
(Compuesto P26, Tabla P)
Una muestra de tributil-(5,6-dicloro-2-piridil)estanano (262 mg, 0.6 mmol) se agregó a una mezcla de 2-(5-bromo-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometilsulfanil)imidazo [1,2-c]pirimidina (140 mg, 0.3 mmol), Cul (57 mg, 0.3mmol) y PdCl2(PPhs)2 (42 mg, 0.06 mmol) en 30 mL de 1,4-dioxano y la mezcla se sometió a reflujo a 120°C durante 8 horas. Después de concentrar al vacío, la purificación mediante cromatografía en columna en sílice proporciona el compuesto del título.
1H RMN (400Mz, DMSO-afe) 5: 1.30 (t, 3H), 4.19 (c, 2H),8.27 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.69(s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.60(d, 2H); 19F-RMN (300Mz, DMSO-afe) 5: -37.41 (s, 3F); ESI-MS(-): 570(M+Cl); LC-MS: 534 (M+1).
Ejemplo H12: Síntesis de 2-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridil1-7-(trifluorometilsulfanil)imidazo[1,2-clpirimidina (Compuesto P27, Tabla P):
Figure imgf000062_0001
(Compuesto P27, Tabla P)
Paso A: Síntesis de tributil-[4-(trifluorometil)-2-piridil1estanano:
Figure imgf000062_0002
Una mezcla de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (1.827 g, 8 mmol) en tolueno (20 ml) se enfrió hasta alcanzar -70°C y se agregó n-butillitio (0.9 ml, 9.6 mmol) por goteo bajo protección con nitrógeno. Después de 30 minutos, se agregó cloruro de tri-n-butilestaño (2.58 ml, 8.8 mmol) a la mezcla lentamente. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la solución se lavó y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=20: 1) para proporcionar tributil-[4-(trifluorometil)-2-piridil1estanano.
1H RMN (400 Mz, CDCla) 58.90 (d, 1 H, J=12Hz), 7.56 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 1.54 (m, 6 H), 1.30 (m, 6 H), 1.14 (m, 6 H), 0.86(m, 9 H).
Síntesis de 1 -[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridil1etanona:
Figure imgf000062_0003
Una mezcla de tributil-[4-(trifluorometil)-2-piridil]estanano (1.5 g, 3.4 mmol), 1-(5-bromo-3-et¡lsulfonil-2-p¡r¡d¡l)etanona (1 g, 3.4 mmol), yoduro cuproso (131 mg, 0.68 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (241 mg, 0.34 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se calentó hasta alcanzar reflujo durante toda la noche bajo protección con nitrógeno. Después de que la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4: 1) para proporcionar 1-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]etanona.
1H RMN (300Mz, CDCla)5(ppm): 9.47 (s, 1 H), 8.98 (s, 2 H), 8.045 (s, 1 H), 7.926 (s, 1 H), 3.636 (m, 2 H), 2.772 (s, 3 H), 1.394 (m, 3 H). 19F (300Mz, CDCla) 5(ppm): -63.04 (s, 3H); ESI-MS(Na+): 381.
Paso B: Síntesis de 1-bromo-3-[(Z)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil1prop-2-enilidenoamino1propan-2-ona:
Figure imgf000063_0001
en acetonitrilo y triclorometano se calentó a 1302C en un tubo sellado durante 8 h. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4: 1) para proporcionar 1-bromo-3-[(Z)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]prop-2-enilidenoamino]propan-2-ona bruta que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso_____ C:_____ Síntesis_____ dej_____ compuesto______ 2-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridil1-7-(trifluorometilsulfaninimidazo[1.2-c1pirimidina (Compuesto P27, Tabla P):
Figure imgf000063_0002
(Compuesto P27. Tabla P)
Una mezcla del compuesto 5 (184 mg. 0.42 mol) y 6-(trifluorometilsulfanil)pirimidin-4-amina (82.1 mg. 0.42 mmol) en acetonitrilo se calentó a 140°C en un reactor de microondas durante 2 h. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1:3) para proporcionar 2-[3-etilsulfonil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]-7-(trifluorometilsulfanil)imidazo[1,2-c]pirimidina.
1H RMN (400Mz, CDCla) 5(ppm): 9.578 (a. 1 H). 9.1 (a. 2 H). 8.973 (d. J=4.4 Hz. 1 H). 8.398 (a. 1 H). 8.062 (s. 1 H).
7.92 (a. 1 H). 7.589 (d. J=5.2 Hz. 1H). 3.975(m. 2 H). 1.628 (a. 3 H).19F (400Mz. CDCla) 5 (ppm): -39.4 (s. 3 H). -63.7(s.
3 H). ESI-MS(H+): 534.
Ejemplo H13: 1-[5-etilsulfonil-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidin-2-il1-3-piridil1ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto P 8. Tabla P):
Se mezclaron 1-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)etanona (50 g, 288.07 mmol) y carbonato de potasio (79.628 g, 576.14 mmol) en N,N-dimetilformamida (576.14 mL) y se enfriaron hasta -10°C. Se agregó etanotiol (22 mL, 288.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y la capa acuosa se extrajo con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 1-(5-cloro-3-etilsulfanil-2-piridil)etanona.
LCMS (Método 1): 216 (M+H)+; tiempo de retención: 1.01 min.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) a ppm 1.41 (t, J=7.52 Hz, 4 H) 2.68 (s, 3 H) 2.90 (c, J=7.34 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Paso B: Síntesis de 1-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona:
Figure imgf000064_0001
En un matraz de tres cuellos bajo argón se disolvió 1 -(5-cloro-3-etilsulfanil-2-piridil)etanona (24 g, 111.27 mmol) en diclorometano (480 mL) y se enfrió hasta 0°C. Luego se agregó 3- ácido cloroperoxibenzoico (57.602 g, 233.66 mmol) y la reacción se agitó 30' a 0°C, luego se entibió a temperatura ambiente y se agitó una noche. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se aplacó con NaOH 1 M y solución de tiosulfato de sodio. La capa acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1M (5 veces), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar 1-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona.
LCMS (Método 1): 248 (M+H)+; tiempo de retención: 0.84 min.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) a ppm 1.36 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 3.60 (c, J=7.70 Hz, 2 H) 3.56 -3.65 (m, 2 H) 8.36 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Paso C: Síntesis de 2-bromo-1-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona:
Figure imgf000064_0002
En un vial de microondas se mezclaron 1-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (6 g, 24.223 mmol), dibromocobre (10.820 g, 48.446 mmol), acetonitrilo (21 mL) y cloroformo (21 mL) y la mezcla de reacción se agitó 55' a 140°C en sistema de microondas. La LCMS mostró la formación del producto. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El resto se disolvió en diclorometano (200 mL) y metanol (5 mL) y se filtró. El líquido base se lavó con NaHCO3 y NH4OH 1 N. La capa acuosa se extrajo con etilacetato (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 2-bromo-1-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona.
LCMS (Método 1): 327 (M+H)+; tiempo de retención: 0.89 min.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) a ppm 1.40 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 3.66 (c, J=7.58 Hz, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 8.45 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Paso D: Síntesis de 2-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1 pirimidina:
Figure imgf000065_0001
En un vial de microondas se disolvió 2-bromo-1-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (1.05 g, 3.21 mmol) y 4-(trifluorometil)-l ,6 -dihidropirimidin-6 -amina (0.541 g, 3.21 mmol) en acetonitrilo (10.5 mL). Los viales se agitaron 1 hora a 150°C en un sistema de microondas. El análisis por LCMS mostró la masa del producto. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con sol sat de NaHCÜ3 y NH4OH 1N. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (Método 1): 391 (M+H)+; tiempo de retención: 0.95 min.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.39 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 3.99 (c, J=7.34 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H)
Paso D: Síntesis de 2-[5-etilsulfonil-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidin-2-il1-3-piridil1acetonitrilo (Compuesto P30, Tabla P):
Figure imgf000065_0002
(Compuesto P30, Tabla P)
En un vial de microondas, bajo argón, se diluyó 2-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0.3 g, 0.7677 mmol) en dimetilformamida (1.5 mL). Se agregaron TMSAN (0.321 mL, 2.303 mmol), difluorozinc (0.04761 g, 0.4606 mmol), XANTPHOS (0.0181 g, 0.03071 mmol) y PD2(DBA)3 (0.01406 g, 0.01535 mmol) y el vial se tapó y se calentó a 140°C durante 45 min en el sistema de microondas. El análisis por LCMS mostró la formación del producto. La mezcla de reacción se diluyó con etilacetato y se filtró sobre hyflo. El líquido base se extrajo con una mezcla de agua y cloruro de amonio, luego con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel sílice para proporcionar 2-[5-etilsulfonil-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-3-p¡r¡d¡l]aceton¡trilo.
LCMS (Método 1): 396 (M+H)+; tiempo de retención: 0.82 min.
1-[5-etilsulfonil-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidin-2-il1-3-piridil1ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto P8 , Tabla P):
Figure imgf000065_0003
(Compuesto P8 , Tabla P)
Una muestra de 2-[5-et¡lsulfon¡l-6-[7-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-3-p¡r¡d¡l]aceton¡tr¡lo (0.075 g, 0.1897 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2.25 mL). Se agregaron ácido dicesiocarbónico (0.1234 g, 0.3794 mmol) y 1,2-dibromoetano (0.0334 mL, 0.3794 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1 hora. El análisis por LCMS mostró la formación del producto. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se diluyó en etilacetato y agua. La capa acuosa se extrajo 3 veces con etilacetato. La capa orgánica combinada se lavó una vez con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 1-[5-etilsulfonil-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il]-3-piridil]ciclopropanocarbonitrilo.
LCMS (Método 1): 422 (M+H)+; tiempo de retención: 0.89 min
Ejemplo I2: Preparación de metil 5-(1-cianociclopropil)-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxilato: (Compuesto I8 , Tabla I):
Figure imgf000066_0001
Paso 1: Preparación de metil 5-bromo-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxilato:
Figure imgf000066_0002
Se suspendió metil 5-bromo-3-et¡lsulfan¡l-pir¡d¡na-2-carbox¡lato (24.4 g, 88.4 mmol, paso B1 del ejemplo P1)) en diclorometano (250 mL), se enfrió hasta alcanzar 0oC y se trató en porciones con mCPBA (37.6 g, 185.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y diclorometano, la fase acuosa se retroextrajo con diclorometano (dos veces) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2O4 y se secaron sobre Na2SO4. La concentración parcial del disolvente condujo a un sólido (el compuesto deseado del título) que se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse y se purificó mediante cromatografía en sílice para proporcionar más compuesto del título puro como un sólido blanco.
LCMS (método 1): 308/310 (M+H)+; tiempo de retención: 0.76 min.
(d6-DMSO, 400 MHz): 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (c, J=7.8Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.8Hz, 3H).
Paso 2: Preparación de metil 5-(cianometil)-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxilato:
Figure imgf000066_0003
Una solución de metil-5-bromo-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxilato, (2.00 g, 6.49 mmol) en DMF (13.0 mL) se trató con TMS-acetonitrilo (2.25 g, 2.71 mL, 19.5 mmol), difluorozinc (0.403 g, 3.89 mmol), Xa Nt PHOS (0.153 g, 0.260 mmol) y Pd2(dba)3 (0.119 g, 0.130 mmol) bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a 1 0 0 °C. La LCMS después de este tiempo no mostró más evolución de la reacción. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró sobre hyflo. El filtrado se lavó con agua/NH4Cl, salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash con una columna de 40 g y un gradiente de ciclohexano 0-50 % acetato de etilo. Esto proporcionó el compuesto del título como aceite amarillo.
LCMS (método 1): 269 (M+H)+; tiempo de retención: 0.58 min.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 3.58 (c, J=7.5 Hz, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 8.37 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8 . 8 6 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
Paso 3: Preparación de metil 5-(1-cianociclopropil)-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxilato (Compuesto I-8 , Tabla I):
Figure imgf000067_0001
Se disolvió metil 5-(cianometil)-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxilato (0.63 g, 2.3 mmol) en acetonitrilo (19 mL) y carbonato de cesio (2.3 g, 7.0 mmol) se agregó a la solución incolora (solución oscurecida), con posterior adición de 1,2-dibromoetano (0.90 g, 0.41 mL, 4.7 mmol). La solución marrón se agitó a una temperatura de baño de 802C. La LC/MS detectó la masa deseada a 0.73 después de 1.5h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en diclorometano y se adsorbió en absorbentes a granel de teflón. La purificación sobre un cartucho de gel de sílice (Rf200) eluyendo con ciclohexano/EtOAc proporcionó el compuesto del título como una resina beige.
LCMS (método 1): 295 (M+H)+; tiempo de retención: 0.72 min.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm: 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.57 - 1.62 (m, 2 H), 1.95 - 2.00 (m, 2 H), 2.05 (s, 2 H), 4.04 (s, 4 H), 8.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
Ejemplo I-3: Preparación de ácido 5-(1-cianociclopropil)-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxílico:
Figure imgf000067_0002
Una solución de metil 5-(1-cianociclopropil)-3-etilsulfonil-piridina-2-carboxilato (0.27 g, 0.92 mmol) se disolvió en THF (4mL) y agua (1.5 mL) (solución roja) y luego se trató con LiOH^H2O (0.058 g, 1.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado (solamente producto deseado a Tr=0.32, método 1). El THF se evaporó al vacío y el residuo se acidificó con HCl 1M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto del título puro como un sólido beige.
LCMS (método 1): 281 (M+H)+; tiempo de retención: 0.30 min.
1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 5 ppm: 1.31 (t, J=7.3 Hz,3H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 1.92 - 1.98 (m, 2 H), 3.60 (c, J=7.3 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
Ejemplo H13 Síntesis de 4-bromo-2-[5-etilsulfonil-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidin-2-il1-3-piridil1butanonitrilo (Compuesto P13, Tabla P):
Figure imgf000068_0001
En un vial, 1-(5-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)etanona (2 g, 8.0743 mmol) se diluyó en dimetilformamida (14.534 mL, 187 mmol). Bajo argón se agregaron 2-trimetilsililacetonitrilo (3.38 mL, 24.223 mmol), difluorozinc (0.51098 g, 4.8446 mmol), XANTPHOS (0.191 g, 0.32297 mmol) y PD2(DBA)3 (0.15245 g, 0.16149 mmol). El vial se tapó y se calentó a 140°C durante 45 min en el sistema de microondas. El análisis por LCMS mostró la formación del producto. La mezcla de reacción se diluyó con etilacetato y se filtró sobre hyflo. El líquido base se lavó con NH4Cl/agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (método 1); Rt= 0.64 min, [M+H] 253
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.17 (t, J=7.34 Hz, 4 H) 2.53 (s, 3 H) 3.40 (c, J=7.34 Hz, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 8.15 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
Paso B: Síntesis de 1-(6-acetil-5-etilsulfonil-3-piridil)ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto I9, Tabla I):
Figure imgf000068_0002
Se disolvió 2-(6-acetil-5-etilsulfonil-3-piridil)acetonitrilo (0.75 g, 2.973 mmol) en acetonitrilo (22.5 mL, 430 mmol) y se agregó ácido dicesiocarbónico (2.901 g, 8.918 mmol) a la solución incolora (solución oscurecida), con posterior adición de 1,2-dibromoetano (0.523 mL, 5.945 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 horas. El análisis por LCMS mostró la formación del producto. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó en etilacetato y agua. La capa acuosa se extrajo 3 veces con etilacetato. La capa orgánica combinada se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (método 1); Rt= 0.76 min, [M+H] 279
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.38 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 1.97 - 2.03 (m, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 3.62 (c, J=7.46 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Paso C: Síntesis de 4-bromo-2-[6-(2-bromoacetil)-5-etilsulfonil-3-piridil]butanonitrilo:
Figure imgf000068_0003
Se mezclaron una muestra de 1-(6-acetil-5-etilsulfonil-3-piridil)ciclopropanocarbonitrilo (0.34 g, 1.222 mmol), dibromocobre (0.5457 g, 2.443 mmol), acetonitrilo (1.19 mL) y cloroformo (1.19 mL) y la mezcla resultante se agitó 55' a 140°C en el microondas. La LCMS mostró la formación del producto. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano, NaHCO3 y NH4OH 1 N. La capa acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice y luego en fase inversa para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (método 1); Rt= 0.94 min, [M+H] 504 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.41 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 3.51 (ddd, J=10.91,5.96, 4.77 Hz, 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 3 H) 4.46 (dd, J=9.17, 6.24 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Paso D: Síntesis de 4-bromo-2-[5-etilsulfonil-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1.2-c1pirimidin-2-il1-3-piridil1 butanonitrilo (Compuesto P 13, Tabla P):
Figure imgf000069_0001
(Compuesto P13, Tabla P)
Una muestra de 4-bromo-2-[6-(2-bromoacetil)-5-etilsulfonil-3-piridil]butanonitrilo (0.085 g, 0.1940 mmol) y 6 -(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0.03262 g, 0.1940 mmol) se disolvió en acetonitrilo (0.85 mL, 16.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó 1 hora a 150°C en un microondas. El análisis por LCMS mostró la formación del producto. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice y luego en fase inversa para proporcionar el compuesto del título.
LCMS (método 1); Rt= 0.93 min, [M+H] 438
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.44 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 3.48 -3.56 (m, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=7.52, 5.32 Hz, 2 H) 4.45 (dd, J=8.80, 6.60 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.58 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H)
Las composiciones preferidas tienen, en particular, las composiciones que se indican a continuación (% = porcentaje en peso):
Concentrados emulsionables:
principio activo: entre un 1 y un 95%, preferentemente entre un 5 y un 20%
surfactante: entre un 1 y un 30%, preferentemente entre un 10 y un 20 %
disolvente: 5 a 98%, preferiblemente 70 a 85%
Polvos:
principio activo: entre un 0.1 y un 10 %, preferentemente entre un 0.1 y un 1 %
portador sólido: 99.9 a 90%, preferiblemente 99.9 a 99%
Concentrados en suspensión:
principio activo: entre un 5 y un 75%, preferentemente entre un 10 y un 50%
agua: 94 a 24%, preferiblemente 88 a 30%
surfactante: 1 a 40%, preferiblemente 2 a 30%
Polvos humectables:
principio activo: entre un 0.5 y un 90%, preferentemente entre un 1 y un 80%
surfactante: 0.5 a 20%, preferiblemente 1 a 15%
portador sólido: 5 a 99%, preferiblemente 15 a 98%
Granulados:
principio activo: entre un 0.5 y un 30%, preferentemente entre un 3 y un 15%
portador sólido: 99.5 a 70%, preferiblemente 97 a 85%
Ejemplos preparatorios:
“Pf” significa punto de fusión en °C. Los radicales libres representan grupos metilo. Las medidas de 1 H RMN se registraron en un espectrómetro Brucker de 400 MHz, los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm con respecto a un patrón de TMS. Los espectros se midieron en disolventes deuterados tal y como se indica.
Métodos LCMS:
Método 1:
Los espectros de masas se registraron en un Espectrómetro de Masas de Waters (SQD, SQDII o ZQ espectrómetro de masas de cuadrúpolo único) equipado con una fuente de electropulverización (Polaridad: iones positivos o negativos, Capilaridad: 3.00 kV, intervalo del cono: 30-60 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 150°C, temperatura de desolvatación: 350°C, flujo de gas del cono: 0 L/h, flujo del gas de desolvatación: 650 L/h, intervalo de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters: bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de dyodos. Desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de dyodos. Columna: UPLC HSS T3 de Waters, 1.8 mm, 30 x 2.1 mm, temp.: 60°C, intervalo de longitudes de onda del dA d (nm): 210-500, gradiente de disolventes: A = agua 5% MeOH 0.05 % HCOOH, B= Acetonitrilo 0.05 % HCOOH, gradiente: 10-100% B en 1.2 min; Flujo (ml/min) 0.85
Método 2 - Largo estándar:
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Waters (espectrómetro de masas de cuadrupolo único SQD o ZQ) dotado de una fuente de electronebulización (polaridad: iones positivos o negativos, capilaridad: 3.00 kV, intervalo del cono: 30-60 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 150°C, temperatura de desolvatación: 350°C, flujo de gas del cono: 0 L/h, flujo del gas de desolvatación: 650 L/h, intervalo de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters: bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de dyodos. Desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de dyodos. Columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 nm, 30 x 2.1 mm, Temp: 60°C, Intervalo de longitud de onda de DAD (nm): 210­ 500, gradiente de disolventes: A = agua 5% MeOH 0.05 % HCOOH, B= Acetonitrilo 0.05 % HCOOH: gradiente: gradiente: 0 min 0% B, 100%A; 2.7-3.0min 100% B; Flujo (ml/min) 0.85
Método ESI MS
Método de Espectroscopia de Masa MS
Espectrómetro de masas LC-20AD de Shimadzu (espectrómetro de masas de cuadrupolo único)
Parámetros del instrumento:
Método de ionización: electronebulización
Polaridad: iones positivos y negativos
Capilaridad (kV) 1.50
Cono (V) desconocido
Extractor (V) 5.00
Temperatura de fuente (°C) 200
Temperatura de desolvatación (°C) 250
Flujo de gas del cono (l/Hr) 90
Flujo de gas de desolvatación (l/Hr) 90
Rango de masa: 50 a 1000 Da
Tabla P1: Ejemplos de compuestos de fórmula (Ia-1, Ia-2 o Ia-3):
Un asterisco (*) designa compuestos de la Tabla P que son ilustrativos y que caen fuera del alcance de la presente invención.
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
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Todos los otros compuestos enumerados en las tablas 1-6 pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos aquí en la sección experimental y usando métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Tabla de intermediarios:
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Ejemplos de formulación (% = porcentaje en peso):
Ejemplo F1: Concentrados en emulsión a) b) c) Principio activo 25 % 40 % 50 % Dodecilbencenosulfonato de calcio 5 % 8 % 6 % Polietilenglicol éter de aceite de ricino (36 mol de
5 %
Tributilfenoxipolietilenglicol éter (30 mol de EO)
- 12 % 4 %
Ciclohexanona 15 % 20 %
Mezcla de xileno 65 % 25 % 20 %
Se pueden preparar emulsiones de cualquier concentración deseada a partir de estos concentrados diluyendo con agua.
Ejemplo F2: Soluciones a) b) c) d)
Principio activo 80 % 10 % 5 % 95 %
Éter etilenglicol monometil
éter 20 % -Polietilenglicol
PM 400 - 70 % -N-metilpirrolid-2-ona - 20 % - -Aceite de coco epoxidado - - 1 % 5 %
Éter de petróleo
(rango de ebullición: 160-190°)- - 94 % -Las soluciones son adecuadas i utilizarlas en forma de microgota
Ejemplo F3: Gránulos a) b) c) d)
Principio activo 5 % 10 % 8 % 21 %
Caolín 94 % - - 79 % 54 %
Sílice altamente disperso 1 % - 13 % 7 %
Atapulgita - - 9900 % - - 18 %
El principio activo se disuelve en diclorometano, la solución se pulveriza sobre el portador o los portadores y el disolvente se evapora subsecuentemente al vacío.
Ejemplo F4: Polvos a) b)
Principio activo 2 % 5 %
Sílice altamente disperso 1 % 5 %
Talco 97 %
Caolín 90 %
Los polvos listos para usar se obtienen mediante la mezcla íntima de los portadores y el principio activo.
Ejemplo F5: Polvos humectables a) b) c)
Principio activo 25 % 50 % 75 %
Lignosulfonato de sodio 5 % 5 %
Laurilsulfato de sodio 3 % 5 %
Diisobutil-naftalenosulfonato de sodio 6 % 10 %
Octilfenoxipolietilenglicol éter (7-8 mol de EO)
2 %
Sílice altamente disperso 5 % 10 % 10 %
Caolín 62 % 27 %
El principio activo se mezcla con los aditivos y la mezcla se muele bien en un molino adecuado. Esto proporciona polvos humectables que pueden diluirse con agua para proporcionar suspensiones de cualquier concentración deseada.
Ejemplo F6: Gránulos extrusores
Principio activo 10 %
Lignosulfonato de sodio 2 %
Carboximetilcelulosa 1 %
Caolín 87 %
El principio activo se mezcla con los aditivos y la mezcla se muele, se humedece con agua, se extruye, se granula y se seca en una corriente de aire.
Ejemplo F7: Gránulos recubiertos
Principio activo 3 %
Polietilenglicol (PM 200) 3 %
Caolín 94 %
En una mezcladora, el principio activo finamente molido se aplica uniformemente al caolín, que se ha humedecido con el polietilenglicol. Esto proporciona gránulos recubiertos exentos de polvo.
Ejemplo F8: Concentrado de suspensión
Principio activo 40 %
Etilenglicol 10 % Nonilfenoxipolietilenglicol éter (15 mol de EO) 6 %
Lignosulfonato de sodio 10 %
Carboximetilcelulosa 1 %
Solución acuosa de formaldehído al 37 % 0.2 %
Aceite de silicona (emulsión acuosa al 75%) 0.8 %
Agua 32 %
El principio activo finamente molido se mezcla íntimamente con los aditivos. Se pueden preparar suspensiones de cualquier concentración deseada a partir de este concentrado en suspensión resultante diluyendo con agua.
Ejemplo F9: Polvos para tratamiento de semillas en seco a) b) c)
Principio activo 25 % 50 % 75 %
Aceite mineral liviano 5 % 5 % 5 %
Ácido silícico altamente disperso 5 % 5 % -Caolín 65 % 40 % -Talco - - 20 %
La combinación se mezcla completamente con los adyuvantes y la mezcla se muele completamente en un molino adecuado, para obtener polvos que se pueden emplear directamente en el tratamiento de semillas.
Ejemplo F10: Concentrado emulsionable
Principio activo 10 %
éter polietilenglicólico de octilfenol 3 %
(4-5 mol de óxido de etileno)
dodecilbencenosulfonato de calcio 3 %
éter poliglicólico de aceite de ricino (35 mol de óxido de etileno) 4 %
Ciclohexanona 30 %
mezcla de xileno 50 %
Se pueden obtener emulsiones de cualquier dilución requerida, las cuales se pueden utilizar en la protección de plantas, a partir de este concentrado por dilución con agua.
Ejemplo F11: Concentrado fluido para tratamiento de semillas
Ingredientes activos 40 %
Propilenglicol 5 %
Butanol copolimérico PO/EO 2 %
Tristirenofenol con 10-20 moles EO 2 %
1,2-Bencisotiazolin-3-ona (en forma de una solución al 20% en agua) 0.5 %
Sal de calcio de pigmento monoazo 5 %
Aceite de silicona (en forma de una emulsión al 75% en agua) 0.2 %
Agua 45.3 %
La combinación finamente molida se mezcla íntimamente con los adyuvantes, para obtener un concentrado en suspensión, a partir del cual se pueden obtener suspensiones de cualquier dilución deseada diluyéndolo con agua. Utilizando estas diluciones, se pueden tratar tanto plantas vivas como el material de propagación vegetal y se pueden proteger contra la infestación de microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
La actividad de las composiciones de acuerdo con la invención se puede ampliar considerablemente y adaptarse a las circunstancias predominantes mediante la adición de otros principios activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas. Las mezclas de los compuestos de fórmula I con otros principios activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas también pueden presentar otras ventajas sorprendentes, las cuales también se pueden describir, en un sentido más amplio, como actividad sinérgica. Por ejemplo, una mejor tolerancia por parte de las plantas, una menor fitotoxicidad, permiten controlar los insectos en los diferentes estadios de su desarrollo, o un mejor comportamiento durante su producción, por ejemplo, durante la molienda o la mezcla, durante su almacenamiento o durante su uso.
Las adiciones adecuadas a principios activos de la presente son, por ejemplo, miembros de las siguientes clases de principios activos: compuestos orgánicos de fósforo, derivados de nitrofenol, tioureas, hormonas juveniles, formamidinas, derivados de benzofenona, ureas, derivados de pirrol, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados, acilureas, derivados de piridilmetilenamino, macrolidos, neonicotinoides y preparados de Bacillus thuringiensis.
Se prefieren las siguientes mezclas de los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 con ingredientes activos (la abreviación “TX” significa “un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos descritos en las Tablas 1 a 6 de la presente invención”):
un adyuvante seleccionado del grupo de sustancias constituido por aceites de petróleo (628) TX,
un acaricida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nombre de la IUPAC) (910) TX, bencenosulfonato de 2,4-diclorofenil (nombre de la IUPAC (910) TX, 2,4-diclorofenil bencenosulfonato (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1059) TX,2-fluoro-W-metil-W-1-naftilacetamida (nombre de la IUPAC) (1295) TX,4-clorofenil fenil sulfona (nombre de la IUPAC) (981) TX, abamectina (1) TX, acequinocilo (3) TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) t X, alfacipermetrina (202) TX, amiditión (870) TX, amidoflumet [CCN] TX, amidotioato (872) TX, amitón (875) TX, hidrógenooxalato de amitón (875) TX, amitraz (24) TX, aramita (881) TX, óxido arsenioso (882) TX, AVI 382 (código de compuesto) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, azinfós-etilo (44) TX, azinfós-metilo (45) TX, azobenceno (nombre de la IUPAC) (888) TX, azociclotina (46) TX, azotoato (889) TX, benomilo (62) TX, benoxafós [CCN] TX, benzoximato (71) TX, benzoato de bencilo (nombre de la IUPAC) [CCN] TX, bifenazato (74) TX, bifentrina (76) TX, binapacrilo (907) TX, brofenvalerato TX, bromocicleno (918) TX, bromofós (920) TX, bromofós-etilo (921) TX, bromopropilato (94) TX, buprofezina (99) TX, butocarboxim (103) TX, butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabén TX, polisulfuro de calcio (nombre de la IUPAC) (111) TX, camfeclor (941) TX, carbanolato (943) TX, carbarilo (115) TX, carbofurano (118) TX, carbofenotión (947) TX, CGA 50’439 (código de desarrollo) (125) TX, quinometionato (126) TX, clorbensida (959) TX, clordimeform (964) TX, clorhidrato de clordimeform (964) TX, clorfenapir (130) TX, clorfenetol (968) TX, clorfensón (970) TX, clorfensulfuro (971) TX, clorfenvinfós (131) TX, clorobencilato (975) TX, cloromebuform (977) TX, clorometiurón (978) TX, cloropropilato (983) TX, clorpirifós (145) TX, clorpirifós-metilo (146) TX, clortiofós (994) TX, cinerina I (696) TX, cinerina II (696) TX, cinerinas (696) TX, clofentezina (158) TX, closantel [CCN] TX, coumafós (174) TX, crotamitón [CCN] TX, crotoxifós (1010) TX, cufraneb (1013) TX, ciantoato (1020) TX, ciflumetofeno (n .° de Registro CAS: 400882-07-7) TX, cihalotrina (196) TX, cihexatina (199) TX, cipermetrina (201) TX, DCPM (1032) TX, DDT (219) Tx , demefión (1037) TX, demefión-O (1037) TX, demefión-S (1037) TX, demetón (1038) t X, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) t X, demetón-S (1038) Tx , demetón-S-metilo (224) TX, demeton-S-metilsulfón (1039) TX, diafentiurón (226) TX, dialifós (1042) TX, diazinona (227) TX, diclofluanida (230) TX, diclorvos (236) TX, diclifós TX, dicofol (242) TX, dicrotofós (243) TX, dienoclor (1071) TX, dimefox (1081) TX, dimetoato (262) TX, dinacti (653) TX, dinex (1089) TX, dinex-diclexina (1089) TX, dinobutón (269) TX, dinocap (270) Tx , dinocap-4 [CCN] Tx , dinocap- 6 [CCN] TX, dinoctón (1090) TX, dinopentón (1092) TX, dinosulfón (1097) TX, dinoterbón (1098) TX, dioxatión (1102) TX, sulfona difenílica (nombre de la IUPAC) (1103) TX, disulfiram [CCN] TX, disulfotón (278) TX, DNOC (282) TX, dofenapina (1113) TX, doramectín [CCn ] TX, endosulfano (294) TX, endotión (1 1 2 1 ) t X, EPN (297) TX, eprinomectín [CCN] TX, etión (309) t X, etoato-metilo (1134) TX, etoxazol (320) TX, etrimfós (1142) TX, fenazaflor (1147) TX, fenazaquina (328) TX, óxido de fenbutatina (330) TX, fenotiocarb (337) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad TX, fenpiroximato (345) TX, fensón (1157) TX, fentrifanilo (1161) TX, fenvalerato (349) Tx , fipronilo (354) TX, fluacripirim (360) TX, fluazurón (1166) TX, flubenzimina (1167) TX, flucicloxurón (366) TX, flucitrinato (367) TX, fluenetilo (1169) TX, flufenoxurón (370) TX, flumetrina (372) TX, fluorbensida (1174) TX, fluvalinato (1184) TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1 1 8 5 ) Tx , formetanato (405) TX, clorhidrato de formetanato (405) TX, formotión (1192) TX, formparanato (1193) TX, gamma-HCH (430) TX, gliodina (1205) TX, halfenprox (424) TX, heptenofós (432) TX, ciclopropanocarboxilato de hexadecilo (nombre de la lUpAC/Chemical Abstracts) (1216) TX, hexitiazox (441) TX, yodometano (nombre de la IUPAC) (542) TX, isocarbofos (473) TX, 0-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre de la IUPAC) (473) TX, ivermectín [CCN] TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II (696) TX, jodfenfós (1248) TX, lindano (430) t X, lufenurón (490) TX, malatión (492) t X, malonobeno (1254) TX, mecarbam (502) TX, mefosfolano (1261) TX, mesulfén [Cc n ] TX, metacrifós (1266) TX, metamidofós (527) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metomil (531) TX, bromuro de metilo (537) TX, metolcarb (550) TX, mevinfós (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, oxima de milbemicina [CCN] t X, mipafox (1293) t X, monocrotofós (561) Tx , morfotión (1300) TX, moxidectina [CCN] TX, naled (567) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, NC-512 (código de compuesto) TX, nifluridida (1309) TX, nikkomicinas [CCN] TX, nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb y cloruro de zinc 1 :1 (1313) t X, NNI- 0 1 01 (código de compuesto) Tx , NNI-0250 (código de compuesto) TX, ometoato (594) TX, oxamilo (6 0 2 ) TX, oxideprofós (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, paratión (615) TX, permetrina (626) Tx , aceite de pretóleo (628) TX, fenkaptón (1330) TX, fentoato (631) TX, forato (636) TX, fosalona (637) TX, fosfolán (1338) TX, fosmet (638) TX, fosfamidón (639) TX, foxim (642) TX, pirimifós-metilo (652) TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, polinactinas (653) TX, proclonol (1350) TX, profenofós (662) TX, promacilo (1354) TX, propargita (671) TX, propetamfós (673) t X, propoxur (678) TX, protidatión (1360) TX, protoato (1362) TX, piretrina I (696) t X, piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridabeno (699) TX, piridafentión (701) TX, pirimidifeno (706) TX, pirimitato (1370) t X, quinalfós (711) TX, quintiofós (1381) TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) TX, RA-17 (código de desarrollo) (1383) t X, rotenona (722) t X, escradán (1389) TX, sebufós TX, selamectín [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, sofamida (1402) TX, espirodiclofeno (738) TX, espiromesifeno (739) t X, SSI- 121 (código de desarrollo) (1404) TX, sulfiram [CCN] Tx , sulfluramida (750) TX, sulfotep (753) TX, azufre (754) TX, SZI-121 (código de desarrollo) (757) Tx , tau-fluvalinato (398) TX, tebufenpirad (763) TX, Te Pp (1417) TX, terbam TX, tetraclorvinfós (777) TX, tetradifón (786) TX, tetranactin (653) TX, tetrasul (1425) TX, tiafenox TX, tiocarboxima (1431) TX, tiofanox (800) Tx , tiometón (801) TX, tioquinox (1436) TX, turingiensín [CCN] TX, triamifós (1441) Tx , triarateno (1443) TX, triazofós (820) TX, triazurón TX, triclorfón (824) TX, trifenofós (1455) Tx , trinactin (653) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] e YI-5302 (código de compuesto) TX,
un algicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por betoxazina [CCN] TX, dioctanoato de cobre (nombre de la IUPAC) (170) TX, sulfato de cobre (172) TX, cibutrina [CCN] TX, diclona (1052) TX, diclorofeno (232) TX, endotal (295) TX, fentina (347) TX, cal hidratada [CCN] TX, nabam (566) TX, quinoclamina (714) TX, quinonamida (1379) TX, simazina (730) TX, acetato de trifenilestaño (nombre de la IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre de la IUPAC) (347) TX,
un antihelmíntico seleccionado del grupo de sustancias constituido por abamectina (1) TX, crufomato (1011) TX, doramectín [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectín [CCN] TX, ivermectín [CCN] TX, oxima de milbemicina [CCN] TX, moxidectina [CCN] TX, piperazina [CCN] TX, selamectín [CCN] TX, espinosad (737) y tiofanato (1435) TX,
un avicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por cloralosa (127) TX, endrina (1122) TX, fentión (346) TX, piridin-4-amina (nombre de la IUPAC) (23) y estricnina (745) TX,
un bactericida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 1 -hidroxi-1 H-piridin-2-tiona (nombre de la IUPAC) (1222) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre de la IUPAC) (748) TX, sulfato de 8 -hidroxiquinolina (446) TX, bronopol (97) TX, dioctanoato de cobre (nombre de la iUpAc ) (170) TX, hidróxido de cobre (nombre de la IUPAC) (169) TX, cresol [CCN] TX, diclorofeno (232) TX, dipiritiona (1105) TX, dodicina (1112) TX, fenaminosulf (1144) TX, formaldehído (404) TX, hidrargafén [CCN] TX, kasugamicina (483) TX, clorhidrato de kasugamicina hidratada (483) TX, níquel bis(dimetilditiocarbamato) (nombre de la IUPAC) (1308) TX, nitrapirina (580) TX, octilinona (590) TX, ácido oxolínico (606) TX, oxitetraciclina (611) TX, hidroxiquinolinsulfato de potasio (446) TX, probenazol (658) TX, estreptomicina (744) TX, sesquisulfato de estreptomicina (744) TX, tecloftalam (766) TX y tiomersal [CCN] TX,
un agente biológico que se selecciona del grupo de sustancias que consiste en Adoxophyes orana GV (12) TX, Agrobacterium radiobacter (13) TX, Amblyseius spp. (19) TX, Anagrapha falcifera NPV (28) TX, Anagrus atomus (29) TX, Aphelinus abdominalis (33) TX, Aphidius colemani (34) TX, Aphidoletes aphidimyza (35) TX, Autographa californica NPV (38) TX, Bacillus firmus (48) TX, Bacillus sphaericus Neide (nombre científico) (49) TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. aizawai (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. israelensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. japonensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis (nombre científico) (51) TX, Beauveria bassiana (53) TX, Beauveria brongniartii (54) TX, Chrysoperla carnea (151) TX, Cryptolaemus montrouzieri (178) TX, Cydia pomonella GV (191) TX, Dacnusa sibirica (212) TX, Diglyphus isaea (254) TX, Encarsia formosa (nombre científico) (293) TX, Eretmocerus eremicus (300) TX, Helicoverpa zea NPV (431) TX, Heterorhabditis bacteriophora y H. megidis (433) TX, Hippodamia convergens (442) TX, Leptomastix dactylopii (488) TX, Macrolophus caliginosus (491) TX, Mamestra brassicae NPV (494) TX, Metaphycus helvolus (522) TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nombre científico) (523) TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nombre científico) (523) TX, Neodiprion sertifer NPV y N. lecontei NPV (575) TX, Orius spp. (596) TX, Paecilomyces fumosoroseus (613) TX, Phytoseiulus persimilis (644) TX, virus de la polihedrosis nuclear multicapsídico por Spodoptera exigua (nombre científico) (741) TX, Steinernema bibionis (742) TX, Steinernema carpocapsae (742) TX, Steinernema feltiae (742) TX, Steinernema glaseri (742) TX, Steinernema riobrave (742) TX, Steinernema riobravis (742) TX, Steinernema scapterisci (742) TX, Steinernema spp. (742) TX, Trichogramma spp. (826) TX, Typhlodromus occidentalis (844) y Verticillium lecanii (848) TX,
un esterilizante de la tierra seleccionado del grupo de sustancias constituido por yodometano (nombre IUPAC) (542) y bromuro de metilo (537) TX,
un quimioesterilizante seleccionado del grupo de sustancias constituido por afolato [CCN] TX, bisazir [CCN] TX, busulfán [CCN] TX, diflubenzurón (250) TX, dimatif [CCN] TX, hemel [CCN] TX, hempa [CCN] TX, metepa [CCN] Tx , metiotepa [CCN] TX, afolato de metilo [Cc N] TX, morzid [CCN] TX, penflurón [c Cn ] TX, tepa [CCN] TX, tiohempa [Cc N] TX, tiotepa [CCN] TX, tretamina [Cc N] y uredepa [CCN] TX,
una feromona de insecto seleccionada del grupo de sustancias constituido por acetato de (E)-dec-5-en-1-ilo con (E)-dec-5-en-1-ol (nombre de la IUPAC) (222) TX, acetato de (E)-tridec-4-en-1-ilo (nombre de la IUPAC) (829) TX, (£)-6-metilhept-2-en-4-ol (nombre de la IUPAC) (541) TX, acetato de (£,Z)-tetradeca-4,10-dien-1-ilo (nombre de la IUPAC) (779) TX, acetato de (Z)-dodec-7-en-1-ilo (nombre de la IUpAc ) (285) TX, (Z)-hexadec-11-enal (nombre de la IUPAC) (436) TX, acetato de (Z)-hexadec-11-en-1-ilo (nombre de la IUPAC) (437) TX, acetato de (Z)-hexadec-13-en-11 -in-1 -ilo (nombre de la iUpAC) (438) TX, (Z)-icos-13-en-10-ona (nombre de la IUPAC) (448) t X, (Z)-tetradec-7-en-1-al (nombre de la IUPAC) (782) TX, (Z)-tetradec-9-en-1-ol (nombre de la IUPAC) (783) TX, acetato de (Z)-tetradec-9-en-1-ilo (nombre de la IUPAC) (784) TX, acetato de (7E,9Z)-dodeca-7,9-dien-1-ilo (nombre de la IUPAC) (283) TX, acetato de (9Z,11 E)-tetradeca-9,11 -dien-1 -ilo (nombre de la IUPAC) (780) TX, acetato de (9Z,12£)-tetradeca-9,12-dien-1-ilo (nombre de la IUPAC) (781) TX, 14-metiloctadec-1-eno (nombre de la IUPAC) (545) TX, 4-metilnonan-5-ol con 4-metilnonan-5-ona (nombre de la IUPAC) (544) TX, alfa-multistriatín [CCN] TX, brevicomín [CCN] TX, codlelure [CCN] TX, codlemona (167) TX, cuelure (179) TX, disparlure (277) TX, acetato de dodec-8-en-1-ilo (nombre de la IUPAC) (286) TX, acetato de dodec-9-en-1-ilo (nombre de la IUPAC) (287) TX, dodeca- 8 + TX, acetato de 10-dien-1 -ilo (nombre de la IUPAC) (284) TX, dominicalure [CCN] TX, 4-metiloctanoato de etilo (nombre de la IUPAC) (317) TX, eugenol [CCN] Tx , frontalín [CCN] TX, gosiplure (420) TX, grandlure (421) TX, grandlure I (421) TX, grandlure II (421) TX, grandlure III (421) TX, grandlure IV (421) TX, hexalure [CCN] t X, ipsdienol [CCN] t X, ipsenol [c Cn ] TX, japonilure (481) TX, lineatín [CCN] TX, litlure [CCN] TX, looplure [CCN] TX, medlure [CCn ] t X, ácido megatomoico [CCN] TX, metil eugenol (540) TX, muscalure (563) TX, acetato de octadeca-2,13-dien-1 -ilo (nombre de la IUPAC) (588) TX, acetato de octadeca-3,13-dien-1 -ilo (nombre de la IUPAC) (589) TX, orfralure [CCN] TX, orictalure (317) TX, ostramone [CCN] TX, siglure [CCN] TX, sordidin (736) TX, sulcatol [CCN] Tx , acetato de tetradec-11 -en-1 -ilo (nombre de la lUPAC) (785) TX, trimedlure (839) TX, trimedlure A (839) t X, trimedlure B1 (839) TX, trimedlure B2 (839) TX, trimedlure C (839) y trunc-call [c Cn ] TX,
un repelente de insectos seleccionado del grupo de sustancias constituido por 2-(octiltio)etanol (nombre de la IUPAC) (591) TX, butopironoxilo (933) TX, butoxi(polipropilenglicol) (936) TX, adipato de dibutilo (nombre de la IUPAC) (1046) TX, ftalato de dibutilo (1047) TX, succinato de dibutilo (nombre de la IUPAC) (1048) TX, dietiltoluamida [CCN] TX, carbato de dimetilo [CCN] TX, ftalato de dimetilo [CCN] TX, etilhexanodiol (1137) TX, hexamida [CCN] TX, metoquina-butilo (1276) TX, metilneodecanamida [Cc N] TX, oxamato [CCN] y picaridina [Cc N] TX, un insecticida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 1 -dicloro-1 -nitroetano (nombre de la lUPAC/Chemical Abstracts) (1058) t X, 1,1-dicloro-2,2-bis(4-etilfenil)etano (nombre de la IUPAC) (1056), TX, 1,2-dicloropropano (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) TX, 1,2-dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre de la IUPAC) (1063) TX, 1-bromo-2-cloroetano (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (916) TX, acetato de 2,2,2-tricloro-1-(3,4-diclorofenil)etilo (nombre de la IUPAC) (1451) TX, 2-etilsulfiniletil metil fosfato de 2,2-diclorovinilo (Nombre de la IUPAC) (1066) TX, dimetilcarbamato de 2-(1,3-ditiolan-2-il)fenilo (nombre de la IUPAC/ Chemical Abstracts) (1109) TX, tiocianato de 2-(2-butoxietoxi)etilo (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (935) TX, metilcarbamato de 2-(4,5-dimetil-1,3-dioxolan-2-il)fenilo (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1084) TX, 2-(4-cloro-3,5-xililoxi)etanol (nombre de la IUPAC) (986) TX, fosfato dietílico de 2-clorovinilo (nombre de la IUPAC) (984) TX, 2-imidazolidona (nombre de la IUPAC) (1225) TX, 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre de la IUPAC) (1246) TX, metilcarbamato de 2-metil(prop-2-inil)aminofenilo (nombre de la IUPAC) (1284) TX, laurato de 2-tiocianatoetilo (nombre de la IUPAC) (1433) TX, 3-bromo-1-cloroprop-1-eno (nombre de la IUPAC) (917) TX, dimetilcarbamato de 3-metil-1 -fenilpirazol-5-ilo (nombre de la IUPAC) (1283) TX, metilcarbamato de 4-metil(prop-2-inil)amino-3,5-xililo (nombre de la IUPAC) (1285) TX, dimetilcarbamato de 5,5-dimetil-3-oxociclohex-1 -enilo (nombre de la IUPAC) (1085) TX, abamectina (1) TX, acefato (2) TX, acetamiprid (4) TX, acetión [CCN] TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, acrilonitrilo (nombre de la IUPAC) (861) TX, alanicarb (15) TX, aldicarb (1 6 ) TX, aldoxicarb (863) TX, aldrina (864) TX, aletrina (17) TX, alosamidín [CCN] TX, alixicarb (8 6 6 ) TX, alfacipermetrina (202) TX, alfa-ecdisona [CCN] TX, fosfuro de aluminio (640) TX, amiditión (870) TX, amidotioato (872) TX, aminocarb (873) TX, amitón (875) TX, hidrógenooxalato de amitón (875) TX, amitraz (24) TX, anabasina (877) TX, atidatión (883) TX, AVI 382 (código de compuesto) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, azadiractín (41) TX, azametifós (42) TX, azinfós-etilo (44) Tx , azinfós-metilo (45) TX, azotoato (889) TX, endotoxinas delta de Bacillus thuringiensis (52) TX, hexafluorosilicato de bario [CCN] TX, polisulfuro de bario (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (892) TX, bartrina [CCN] TX, Bayer 22/190 (código de desarrollo) (893) TX, Bayer 22408 (código de desarrollo) (894) TX, bendiocarb (58) TX, benfuracarb (60) TX, bensultap (6 6 ) TX, beta-ciflutrina (194) TX, beta-cipermetrina (203) TX, bifentrina (76) TX, bioaletrina (78) TX, isómero de bioaletrín S-ciclopentenilo (79) TX, bioetanometrina [CCN] TX, biopermetrina (908) TX, biorresmetrina (80) TX, éter bis(2 -cloroetílico) (nombre de la IUPAC) (909) Tx , bistriflurón (83) TX, borax (8 6 ) TX, brofenvalerato TX, bromfenvinfós (914) TX, bromocicleno (918) TX, bromo-DDT [CCN] TX, bromofós (920) TX, bromofós-etilo (921) TX, bufencarb (924) TX, buprofezina (99) TX, butacarb (926) TX, butatiofós (927) t X, butocarboxim (1 0 3 ) TX, butonato (932) TX, butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabén t X, cadusafós (109) TX, arsenato de calcio [CCN] TX, cianuro de calcio (444) TX, polisulfuro de calcio (nombre de la IUPAC) (111) TX, camfeclor (941) TX, carbanolato (943) TX, carbarilo (115) TX, carbofurano (118) TX, disulfuro de carbono (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (945) TX, tetracloruro de carbono (nombre de la IUPAC) (946) TX, carbofenotión (947) TX, carbosulfán (119) TX, cartap (123) TX, clorhidrato de cartap (123) TX, cevadina (725) TX, clorbicicleno (960) TX, clordano (128) Tx , clordecona (963) TX, clordimeform (964) TX, clorhidrato de clordimeform (964) Tx , cloretoxifós (129) t X, clorfenapir (130) TX, clorfenvinfós (131) TX, clorfluazurón (132) TX, clormefós (136) TX, cloroformo [CCN] Tx , cloropicrina (141) TX, clorfoxim (989) TX, clorprazofós (990) TX, clorpirifós (145) TX, clorpirifós-metilo (146) TX, clortiofós (994) TX, cromafenozida (150) TX, cinerina I (696) TX, cinerina II (696) t X, cinerinas (696) TX, cis-resmetrín TX, cismetrina (80) TX, clocythrin TX, cloetocarb (999) TX, closantel [CCN] TX, clotianidina (165) TX, acetoarsenito de cobre [CCN] Tx , arsenato de cobre [CCN] TX, oleato de cobre [CCN] TX, coumafós (174) TX, coumitoato (1006) TX, crotamitón [CCN] TX, crotoxifós (1010) TX, crufomato (1 0 1 1 ) t X, criolita (177) TX, CS 708 (código de desarrollo) (1 0 1 2 ) TX, cianofenfós (1019) TX, cianofós (184) TX, ciantoato (1020) TX, cicletrina [Cc N] TX, cicloprotrina (188) TX, ciflutrina (193) TX, cihalotrina (196) t X, cipermetrina (2 0 1 ) TX, cifenotrina (206) t X, ciromazina (209) TX, citioato [CCN] TX, d-limonena [CCN] TX, d-tetrametrín (788) TX, DAEP (1031) TX, dazomet (216) TX, DdT (219) Tx , decarbofurano (1034) TX, deltametrina (223) Tx , demefión (1037) TX, demefión-O (1037) TX, demefión-S (1037) TX, demetón (1038) TX, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) Tx , demetón-S (1038) TX, demetón-S-metilo (224) t X, demetón-S-metilsulfona (1039) TX, diafentiurón (226) TX, dialifós (1042) Tx , diamidafós (1044) TX, diazinona (227) TX, dicaptón (1050) TX, diclofentión (1051) TX, diclorvos (236) t X, diclifós TX, dicresilo [CCN] TX, dicrotofós (243) t X, diciclanilo (244) TX, dieldrina (1070) TX, fosfato dietílico de 5-metilpirazol-3-ilo (nombre de la IUPAC) (1076) t X, diflubenzurón (250) TX, dilor [CCN] TX, dimeflutrina [CCN] TX, dimefox (1081) TX, dimetán (1085) TX, dimetoato (262) t X, dimetrina (1083) TX, dimetilvinfós (265) TX, dimetilán (1086) TX, dinex (1089) TX, dinex-diclexina (1089) TX, dinoprop (1093) t X, dinosam (1094) t X, dinoseb (1095) TX, dinotefurano (271) TX, diofenolán (1099) TX, dioxabenzofós (1 1 0 0 ) Tx , dioxacarb (1 1 0 1 ) Tx , dioxatión (1 1 0 2 ) TX, disulfotón (278) TX, diticrofós (1108) TX, DNOC (282) Tx , doramectín [c Cn ] TX, Ds P (1115) TX, ecdysterone [c Cn ] TX, EI 1642 (código de desarrollo) (1118) TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) t X, EMPC (1 1 2 0 ) TX, empentrina (292) t X, endosulfano (294) TX, endotión (1121) TX, endrina (1122) TX, EPBP (1123) TX, EPN (297) TX, epofenonano (1124) t X, eprinomectín [CCN] TX, esfenvalerato (302) TX, etafós [CCN] TX, etiofencarb (308) TX, etión (309) TX, etiprol (310) TX, etoato-metilo (1134) TX, etoprofós (312) TX, formato de etilo (nombre de la IUPAC) [c Cn ] TX, etil-DDD (1056) TX, dibromuro de etileno (316) TX, dicloruro de etileno (nombre químico) (1136) TX, óxido de etileno [CCN] TX, etofenprox (319) TX, etrimfós (1142) TX, EXD (1143) TX, famfur (323) TX, fenamifós (326) TX, fenazaflor (1147) Tx , fenclorfós (1148) TX, fenetacarb (1149) t X, fenflutrina (1150) TX, fenitrotión (335) TX, fenobucarb (336) TX, fenoxacrim (1153) t X, fenoxicarb (340) TX, fenpiritrina (1155) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad t X, fensulfotión (1158) Tx , fentión (346) TX, fentión-etilo [CCN] TX, fenvalerato (349) Tx , fipronilo (354) TX, flonicamid (358) Tx , flubendiamida (CAS. CAS: 272451-65-7) TX, flucofurón (1168) TX, flucicloxurón (366) TX, flucitrinato (367) TX, fluenetilo (1169) TX, flufenerim [CCN] TX, flufenoxurón (370) t X, flufenprox (1171) TX, flumetrina (372) TX, fluvalinato (1 184) t X, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) TX, fonofós (1191) TX, formetanato (405) TX, clorhidrato de formetanato (405) TX, formotión (1192) TX, formparanato (1193) t X, fosmetilán (1194) t X, fospirato (1195) TX, fostiazato (408) t X, fostietán (1196) TX, furatiocarb (412) TX, furetrina (1200) TX, gamma-cihalotrina (197) TX, gamma-HCH (430) TX, guazatina (422) TX, acetatos de guazatina (422) TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) TX, halfenprox (424) TX, halofenozida (425) TX, HCH (430) TX, HEOD (1070) TX, heptaclor (1211) TX, heptenofós (432) TX, heterofós [CCN] TX, hexaflumurón (439) t X, HHDN (864) TX, hidrametilnona (443) Tx , cianuro de hidrógeno (444) TX, hidropreno (445) TX, hiquincarb (1223) t X, imidacloprid (458) TX, imiprotrina (460) TX, indoxacarb (465) TX, yodometano (nombre de la IUPAC) (542) TX, IPSP (1229) TX, isazofós (1231) TX, isobenzán (1232) TX, isocarbofos (473) TX, isodrina (1235) Tx , isofenfós (1236) Tx , isolano (1237) t X, isoprocarb (472) TX, 0-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre de la IUPAC) (473) TX, isoprotiolano (474) TX, isotioato (1244) TX, isoxatión (480) TX, ivermectín [CCN] TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II (696) TX, jodfenfós (1248) TX, hormona juvenil I [CCN] TX, hormona juvenil II [CCN] TX, hormona juvenil III [CCN] t X, keleván (1249) TX, kinopreno (484) Tx , lambda-cihalotrina (198) TX, arseniato de plomo [CCN] t X, lepimectina (CCN) TX, leptofós (1250) TX, lindano (430) TX, lirimfós (1251) TX, lufenurón (490) TX, litidatión (1253) TX, metilcarbamato de m-cumenilo (nombre de la IUPAC) (1014) TX, fosfuro de magnesio (nombre de la IUPAC) (640) TX, malatión (492) TX, malonobeno (1254) TX, mazidox (1255) TX, mecarbam (502) TX, mecarfón (1258) TX, menazón (1260) TX, mefosfolano (1261) TX, cloruro mercuroso (513) TX, mesulfenfós (1263) TX, metaflumizona (CCN) TX, metam (519) TX, metam-potasio (519) TX, metam-sodio (519) TX, metacrifós (1266) TX, metamidofós (527) TX, fluoruro de metanosulfonilo (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1268) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metocrotofós (1273) TX, metomil (531) TX, metopreno (532) TX, metoquina-butilo (1276) TX, metotrín (533) TX, metoxiclor (534) TX, metoxifenozida (535) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, metilcloroformo [CCN] TX, cloruro de metileno [CCN] TX, metoflutrina [CCN] TX, metolcarb (550) TX, metoxadiazona (1288) TX, mevinfós (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, oxima de milbemicina [CCN] Tx , mipafox (1293) TX, mirex (1294) TX, monocrotofós (561) TX, morfotión (1300) TX, moxidectina [Cc N] TX, naftalofós [CCN] TX, naled (567) TX, naftaleno (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) TX, NC-170 (código de desarrollo) (1306) Tx , NC-184 (código de compuesto) TX, nicotina (578) TX, sulfato de nicotina (578) TX, nifluridida (1309) TX, nitenpiram (579) TX, nitiazina (1311) TX, nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb y cloruro de zinc 1:1 (1313) TX, NNI-0101 (código de compuesto) TX, NNI-0250 (código de compuesto) TX, nornicotina (nombre tradicional) (1319) TX, novalurón (585) TX, noviflumurón (586) TX, etilfosfonotioato de 0-5-dicloro-4-yodofenilo y O-etilo (nombre de la IUPAC) (1057) TX, fosforotioato de O,O-dietilo y 0-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilo (nombre de la IUPAC) (1074) TX, fosforotioato de O,O-dietilo y O-6-metil-2-propilpirimidin-4-ilo (nombre de la IUPAC) (1075) TX, ditiopirofosfato de 0 ,0 ,0 ,CMetrapropilo (nombre de la IUPAC) (1424) TX, ácido oleico (nombre de la IUPAC) (593) TX, ometoato (594) t X, oxamilo (602) TX, oxidemetón-metilo (609) TX, oxideprofós (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, para-diclorobenceno [CCN] TX, paratión (615) TX, paratión-metilo (616) TX, penflurón [CCN] TX, pentaclorofenol (623) TX, laurato de pentaclorofenilo (nombre de la IUPAC) (623) TX, permetrina (6 2 6 ) TX, aceite de pretóleo (628) TX, PH 60-38 (código de desarrollo) (1328) TX, fenkaptón (1330) TX, fenotrina (630) TX, fentoato (631) TX, forato (636) TX, fosalona (637) t X, fosfolán (1338) TX, fosmet (638) TX, fosniclor (1339) TX, fosfamidón (639) TX, fosfina (nombre de la IUPAC) (640) Tx , foxim (642) TX, foxim-metilo (1340) TX, pirimetafós (1344) TX, pirimicarb (651) TX, pirimifós-etilo (1345) TX, pirimifós-metilo (652) TX, isómeros de policlorodiciclopentadieno (nombre de la IUPAC) (1346) TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, arsenito de potasio [CCN] Tx , tiocianato de potasio [CCN] TX, praletrina (655) TX, precoceno I [CCN] TX, precoceno II [CCN] TX, precoceno III [CCN] TX, primidofós (1349) TX, profenofós (662) TX, proflutrina [CCN] TX, promacilo (1354) Tx , promecarb (1355) TX, propafós (1356) TX, propetamfós (673) t X, propoxur (678) TX, protidatión (1360) TX, protiofós (6 8 6 ) TX, protoato (1 3 6 2 ) Tx , protrifenbute [CCN] TX, pimetrozina (6 8 8 ) TX, piraclofós (689) TX, pirazofós (693) TX, piresmetrina (1367) Tx , piretrina I (696) TX, piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridabeno (699) TX, piridalilo (700) TX, piridafentión (701) t X, pirimidifeno (706) TX, pirimitato (1370) TX, piriproxifeno (708) TX, quassia [CCN] t X, quinalfós (711) TX, quinalfós-metilo (1376) TX, quinotión (1380) Tx , quintiofós (1 3 8 1 ) TX, R-1492 (código de desarrollo) (13 8 2 ) TX, rafoxanida [CCN] TX, resmetrina (719) TX, rotenona (722) Tx , r U 15525 (código de desarrollo) (723) TX, RU 25475 (código de desarrollo) (1386) TX, riania (1387) TX, rianodina (nombre tradicional) (1387) TX, sabadilla (725) TX, escradán (1389) t X, sebufós TX, selamectín [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, SI-0205 (código de compuesto) TX, SI-0404 (código de compuesto) TX, SI-0405 (código de compuesto) TX, silafluofeno (728) TX, SN 72129 (código de desarrollo) (1397) TX, arsenito de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoruro de sodio (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1399) TX, hexafluorosilicato de sodio (1400) TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, selenato de sodio (nombre de la IUPAC) (1401) TX, tiocianato de sodio [CCN] TX, sofamida (1402) TX, espinosad (737) TX, espiromesifeno (739) TX, espirotetramat (CCN) TX, sulcofurón (746) TX, sulcofurón-sodio (746) Tx , sulfluramida (750) TX, sulfotep (753) TX, fluoruro de sulfurilo (756) TX, sulprofós (1408) TX, tar oils (758) Tx , tau-fluvalinato (398) TX, tazimcarb (1412) TX, TDE (1414) TX, tebufenozida (7 6 2 ) TX, tebufenpirad (7 6 3 ) Tx , tebupirimfós (764) TX, teflubenzurón (768) TX, teflutrina (769) TX, temefós (770) TX, TEPP (1417) TX, teraletrina (1418) TX, terbam TX, terbufós (773) TX, tetracloroetano [CCN] TX, tetraclorvinfós (777) TX, tetrametrina (787) TX, teta-cipermetrina (204) TX, tiacloprid (791) TX, tiafenox TX, tiametoxam (792) TX, ticrofós (1428) TX, tiocarboxima (1431) Tx , tiociclam (798) Tx , hidrógenooxalato de tiociclam (798) t X, tiodicarb (799) TX, tiofanox (800) TX, tiometón (801) TX, tionazina (1434) TX, tiosultap (803) TX, tiosultap-sodio (803) TX, turingiensín [CCN] TX, tolfenpirad (809) TX, tralometrina (812) TX, transflutrina (813) TX, transpermetrina (1440) TX, triamifós (1441) t X, triazamato (818) TX, triazofós (820) TX, triazurón TX, triclorfón (824) TX, triclormetafós-3 [CCN] TX, tricloronat (1452) TX, trifenofós (1455) Tx , triflumurón (835) TX, trimetacarb (840) TX, tripreno (1459) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] TX, veratridina (725) TX, veratrina (725) TX, Xm C (853) TX, xililcarb (854) TX, YI-5302 (código de compuesto) TX, zeta-cipermetrina (205) TX, zetametrín TX, fosfuro de zinc (640) TX, zolaprofos (1469) y ZXI 8901 (código de desarrollo) (858) TX, ciantraniliprol [736994-63-19 TX, clorantraniliprol [500008-45­ 7] TX, cienopirafeno [560121-52-0] TX, ciflumetofeno [400882-07-7] TX, pirifluquinazón [337458-27-2] TX, espinetoram [187166-40-1 187166-15-0] TX, espirotetramat [203313-25-1] TX, sulfoxaflor [946578-00-3] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, meperflutrina [915288-13-0] TX, tetrametilflutrina [84937-88-2] TX, triflumezopirim (descrito en WO 2012/092115) TX,
un molusquicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por óxido de bis(tributilestaño) (nombre de la IUPAC) (913) TX, bromoacetamida [CCN] TX, arsenato de calcio [Cc N] TX, cloetocarb (999) TX, acetoarsenito de cobre [c Cn ] TX, sulfato de cobre (172) Tx , fentina (347) Tx , fosfato férrico (nombre de la iUpAC) (352) TX, metaldehído (518) TX, metiocarb (530) TX, niclosamida (576) TX, niclosamida-olamina (576) TX, pentaclorofenol (623) TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, tazimcarb (1412) TX, tiodicarb (799) TX, óxido de tributilestaño (913) TX, trifenmorf (1454) TX, trimetacarb (840) TX, acetato de trifenilestaño (nombre de la IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre de la IUPAC) (347) TX, piriprol [394730-71-3] t X,
un nematicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por AKD-3088 (código de compuesto) TX, 1,2-dibromo-3-cloropropano (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1045) TX, 1,2-dicloropropano (nombre de la IUPAC/ Chemical Abstracts) (1062) TX, 1 ,2 -dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre de la IUPAC) (1063) TX, 1,3-dicloropropeno (233) TX, 1, 1 -dióxido de 3,4-diclorotetrahidrotiofeno (nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts) (1065) TX, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina (nombre de la IUPAC) (980) TX, ácido 5-metil-6-tioxo-1,3,5-tiadiazinan-3-ilacético (nombre de la IUPAC) (1286) TX, 6 -isopenteniloaminopurina (210) TX, abamectina (1) TX, acetoprol [CCN] TX, alanicarb (15) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, Az 60541 (código de compuesto) TX, benclotiaz [CCN] TX, benomilo (62) TX, butilpiridabén TX, cadusafós (109) TX, carbofurano (118) TX, disulfuro de carbono (945) TX, carbosulfán (119) TX, cloropicrina (141) TX, clorpirifós (145) TX, cloetocarb (999) TX, citoquininas (2 1 0 ) TX, dazomet (216) TX, DBc P (1045) TX, DCIP (218) t X, diamidafós (1044) Tx , diclofentión (1051) TX, diclifós TX, dimetoato (262) TX, doramectín [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectín [CCN] TX, etoprofós (312) TX, dibromuro de etileno (316) TX, fenamifós (326) TX, fenpirad Tx , fensulfotión (1 1 5 8 ) TX, fostiazato (408) TX, fostietán (1196) TX, furfural [CCN] TX, g Y-81 (código de desarrollo) (423) TX, heterofós [Cc N] TX, yodometano (nombre de la IUPAC) (542) TX, isamidofós (1230) TX, isazofós (1231) TX, ivermectín [CCN] t X, quinetín (2 1 0 ) TX, mecarfón (1258) TX, metam (519) TX, metam-potasio (519) TX, metam-sodio (519) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, oxima de milbemicina [CCN] TX, moxidectina [CCN] TX, composición de Myrothecium verrucaria (565) TX, NC-184 (código de compuesto) t X, oxamilo (602) TX, forato (636) TX, fosfamidón (639) TX, fosfocarb [CCN] TX, sebufós TX, selamectín [CCN] TX, espinosad (737) TX, terbam TX, terbufós (773) TX, tetraclorotiofeno (nombre de la IUpAc / Chemical Abstracts) (1422) t X, tiafenox TX, tionazina (1434) TX, triazofós (820) TX, triazurón TX, xilenoles [CCN] TX, YI-5302 (código de compuesto) y zeatín (210) TX, fluensulfona [318290-98-1] TX,
un inhibidor de la nitrificación seleccionado del grupo de sustancias constituido por etilxantato potásico [CCN] y nitrapirina (580) TX,
un activador vegetal seleccionado del grupo de sustancias constituido por acibenzolar (6 ) TX, acibenzolar-S-metilo (6 ) TX, probenazol (658) y extracto de Reynoutria sachalinensis (720) TX,
un rodenticida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre de la IUPAC) (1246) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre de la IUPAC) (748) TX, alfa-clorohidrina [CCN] Tx , fosfuro de aluminio (640) TX, antu (880) TX, óxido arsenioso (882) TX, carbonato de bario (891) TX, bistiosemi (912) TX, brodifacoum (89) TX, bromadiolona (91) TX, brometalina (92) TX, cianuro de calcio (444) TX, cloralosa (127) TX, clorofacinona (140) TX, colecalciferol (850) TX, coumaclor (1004) TX, coumafurilo (1005) TX, coumatetralilo (175) TX, crimidina (1009) TX, difenacoum (246) TX, difetialona (249) TX, difacinona (273) TX, ergocalciferol (301) TX, flocoumafeno (357) Tx , fluoroacetamida (379) TX, flupropadina (1183) TX, clorhidrato de flupropadina (1183) TX, gamma-HCH (430) TX, HCH (430) Tx , cianuro de hidrógeno (444) TX, yodometano (nombre de la IUPAC) (542) TX, lindano (430) TX, fosfuro de magnesio (nombre de la IUPAC) (640) TX, bromuro de metilo (537) TX, norbormida (1318) TX, fosacetim (1336) TX, fosfina (nombre de la iUPa c ) (640) TX, fósforo [CCN] TX, pindona (1341) TX, arsenito de potasio [CCN] TX, pirinurón (1371) TX, escilirrosida (1390) TX, arsenito de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoroacetato de sodio (735) TX, estricnina (745) TX, sulfato de talio [c Cn ] TX, warfarina (851) y fosfuro de zinc (640) TX,
un sinergista seleccionado del grupo de sustancias constituido por piperonilato de 2 -(2 -butoxietoxi)etilo (nombre de la IUPAC) (934) TX, 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hexilciclohex-2-enona (nombre de la IUPAC) (903) TX, farnesol con nerolidol (324) TX, MB-599 (código de desarrollo) (498) TX, MGK 264 (código de desarrollo) (296) TX, butóxido de piperonilo (649) TX, piprotal (1343) TX, isómero de propilo (1358) TX, S421 (código de desarrollo) (724) TX, sesamex (1393) t X, sesasmolina (1394) y sulfóxido (1406) TX,
un repelente de animales seleccionado del grupo de sustancias constituido por antraquinona (32) TX, cloralosa (127) TX, naftenato de cobre [CCN] TX, oxicloruro de cobre (171) TX, diazinona (227) TX, diciclopentadieno (nombre químico) (1069) TX, guazatina (422) TX, acetatos de guazatina (422) TX, metiocarb (530) TX, piridin-4-amina (nombre de la IUPAC) (23) TX, tiram (804) TX, trimetacarb (840) TX, naftenato de zinc [CCN] y ziram (856) TX,
un virucida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en imanina [CCN] y ribavirina [CCN] TX,
un protector de heridas seleccionado del grupo de sustancias que consiste en óxido mercúrico (512) TX, octilinona (590) y tiofanato de metilo (802) TX,
y compuestos biológicamente activos seleccionados del grupo constituido por azaconazol (60207-31 -0] TX, bitertanol [70585-36-3] TX, bromuconazol [116255-48-2] TX, ciproconazol [94361-06-5] TX, difenoconazol [119446-68-3] TX, diniconazol [83657-24-3] TX, epoxiconazol [106325-08-0] TX, fenbuconazol [114369-43-6] TX, fluquinconazol [136426-54-5] TX, flusilazol [85509-19-9] TX, flutriafol [76674-21-0] TX, hexaconazol [79983-71­ 4] TX, imazalilo [35554-44-0] Tx , imibenconazol [86598-92-7] TX, ipconazol [125225-28-7] TX, metconazol [125116-23-6] TX, miclobutanilo [88671-89-0] TX, pefurazoato [101903-30-4] TX, penconazol [66246-88-6] TX, protioconazol [178928-70-6] TX, pirifenox [88283-41-4] TX, procloraz [67747-09-5] TX, propiconazol [60207-90­ 1] TX, simeconazol [149508-90-7] TX, tebuconazol [107534-96-3] TX, tetraconazol [112281-77-3] TX, triadimefón [43121-43-3] TX, triadimenol [55219-65-3] t X, triflumizol [99387-89-0] TX, triticonazol [131983-72-7] TX, ancimidol [12771-68-5] TX, fenarimol [60168-88-9] TX, nuarimol [63284-71-9] TX, bupirimato [41483-43­ 6] Tx , dimetirimol [5221 -53-4] TX, etirimol [23947-60-6] TX, dodemorf [1593-77-7] TX, fenpropidina [67306-00­ 7 ] TX, fenpropimorf [67564-91-4] TX, espiroxamina [118134-30-8] t X, tridemorf [81412-43-3] TX, ciprodinilo [121552-61 -2] TX, mepanipirim [110235-47-7] TX, pirimetanilo [53112-28-0] TX, fenpiclonilo [74738-17-3] TX, fludioxonilo [131341 -86-1 ] TX, benalaxilo [71626-11 -4] TX, furalaxilo [57646-30-7] TX, metalaxilo [57837-19-1 ] TX, R-metalaxilo [70630-17-0] TX, ofurace [58810-48-3] TX, oxadixilo [77732-09-3] TX, benomilo [17804-35-2] TX, carbendazim [10605-21-7] TX, debacarb [62732-91-6] Tx , fuberidazol [3878-19-1] TX, tiabendazol [148-79­ 8] TX, clozolinato [84332-86-5] TX, diclozolina [24201 -58-9] Tx , iprodiona [36734-19-7] TX, miclozolina [54864­ 61-8] TX, procimidona [32809-16-8] TX, vinclozolina [50471-44-8] TX, boscalida [188425-85-6] TX, carboxina [5234-68-4] TX, fenfuram [24691-80-3] TX, flutolanilo [66332-96-5] TX, mepronilo [55814-41-0] TX, oxicarboxina [5259-88-1] TX, pentiopirad [183675-82-3] TX, tifluzamida [130000-40-7] TX, guazatina [108173­ 90-6] TX, dodina [2439-10-3] [112-65-2] (base libre) Tx , iminoctadina [13516-27-3] TX, azoxistrobina [131860­ 33-8] TX, dimoxistrobina [149961-52-4] TX, enestroburina {Proc. BCPC, Int. Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} TX, fluoxastrobina [361377-29-9] TX, kresoxim-metilo [143390-89-0] TX, metominostrobina [133408-50-1] TX, trifloxistrobina [141517-21-7] TX, orisastrobina [248593-16-0] TX, picoxistrobina [117428-22-5] TX, piraclostrobina [175013-18-0] TX, ferbam [14484-64-1] TX, mancozeb [8018-01-7] TX, maneb [12427-38-2] TX, metiram [9006-42-2] TX, propineb [12071-83-9] TX, tiram [137-26-8] TX, zineb [12122-67-7] TX, ziram [137-30-4] Tx , captafol [2425-06-1] TX, captán [133-06-2] TX, diclofluanid [1085-98-9] TX, fluoroimida [41205­ 21-4] t X, folpet [133-07-3 ] TX, tolilfluanid [731-27-1] Tx , caldo bordelés [8011-63-0] TX, hidróxido de cobre [20427-59-2] TX, oxicloruro de cobre [1332-40-7] TX, sulfato de cobre [7758-98-7] TX, óxido de cobre [1317-39­ 1] TX, mancobre [53988-93-5] TX, oxina-cobre [10380-28-6] TX, dinocap [131-72-6] TX, nitrotal-isopropilo [10552-74-6] TX, edifenfós [17109-49-8] TX, iprobenfós [26087-47-8] TX, isoprotiolano [50512-35-1] TX, fosdifeno [36519-00-3] TX, pirazofós [13457-18-6] TX, tolclofós-metilo [57018-04-9] TX, acibenzolar-S-metilo [135158-54-2] TX, anilazina [101-05-3] TX, bentiavalicarb [413615-35-7] TX, blasticidina-S [2079-00-7] TX, quinometionato [2439-01-2] TX, cloroneb [2675-77-6] TX, clorotalonilo [1897-45-6] + TX, ciflufenamid [180409-60­ 3] + TX, cimoxanil [57966-95-7] + TX, diclona [117-80-6] + TX, diclocimet [139920-32-4] TX, diclomezina [62865-36­ 5] + TX, diclorán [99-30-9] + t X, dietofencarb [87130-20-9] + Tx , dimetomorf [110488-70-5] + TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] + TX, ditianón [3347-22-6] + TX, etaboxam [162650-77-3] + TX, etridiazol [2593-15-9] + TX, famoxadona [131807-57-3] TX, fenamidona [161326-34-7] + TX, fenoxanilo [115852-48-7] + TX, fentina [668-34-8] + TX, ferimzona [89269-64-7] + TX, fluazinam [79622-59-6] + TX, fluopicolida [239110-15-7] t X, flusulfamida [106917-52­ 6] TX, fenhexamida [126833-17-8] TX, fosetil-aluminio [39148-24-8] TX, himexazol [10004-44-1] TX, iprovalicarb [140923-17-7] TX, IKF-916 (Ciazofamid) [120116-88-3] + TX, kasugamicina [6980-18-3] TX, metasulfocarb [66952-49-6] + TX, metrafenona [220899-03-6] + TX, pencicurón [66063-05-6] + TX, ftálida [27355-22­ 2] TX, polioxinas [11113-80-7] TX, probenazol [27605-76-1] TX, propamocarb [25606-41-1] TX, proquinazid [189278-12-4] TX, piroquilón [57369-32-1] TX, quinoxifeno [124495-18-7] TX, quintozeno [82-68-8] TX, azufre [7704-34-9] TX, tiadinilo [223580-51-6] TX, triazóxido [72459-58-6] TX, triciclazol [41814-78-2] TX, triforina [26644-46-2] TX, validamicina [37248-47-8] TX, zoxamida (RH7281) [156052-68-5] TX, mandipropamid [374726­ 62-2] TX,isopirazam [881685-58-1] TX, sedaxano [874967-67-6] TX, (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (descrita en WO 2007/048556) TX, (3',4',5'-trifluoro-bifenil-2-il)-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (divulgada en WO 2006/087343) TX, [(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3-[(ciclopropylcarbonil)oxi]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12bdecahidro-6,12-dihidroxi-4,6a,12b-trimetil-11-oxo-9-(3-piridinil)-2H,11 Hnafto[2,1-¿>]pirano[3,4-e]piran-4-il]metilciclopropanocarboxilato [915972-17-7] TX y 1,3,5-trimetil-N-(2-metil-1-oxopropil)-N-[3-(2-metilpropil)-4-[2,2,2-trifluoro-1-methoxi-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida [926914-55-8] TX; y
microbianos incluidos: Acinetobacter lwoffii + TX, Acremonium alternatum + TX TX, Acremonium cefalosporium + TX TX, Acremonium diospyri + TX, Acremonium obclavatum + TX, Adoxophyes orana granulovirus (AdoxGV) (Capex®) TX, Agrobacterium radiobactercepa K84 (Galltrol-A®) TX, Alternaría alternate + TX, Alternaría cassia + Tx , Alternaria destruens (Smolder®) TX, Ampelomyces quisqualis (a Q10®) TX, Aspergillus flavus AF36 (AF36®) Tx , Aspergillus flavus NRRL 21882 (Aflaguard®) TX, Aspergillus spp. TX, Aureobasidium pullulans + TX, Azospirillum + TX, (MicroAZ® TX, Ta Zo B®) t X, Azotobacter + TX, Azotobacter chroocuccum (Azotomeal®) TX, QuisteAzotobacter(Bionatural Blooming Blossoms®) TX, Bacillus amyloliquefaciens + TX, Bacillus cereus + TX, Bacillus chitinosporus cepa CM-1 TX, Bacillus chitinosporus cepa AQ746 TX, Bacillus licheniformis cepa HB-2 (Biostart™ Rhizoboost®) TX, Bacillus licheniformis cepa 3086 (EcoGuard® TX, Green Releaf®) TX, Bacillus circulans + TX, Bacillus firmus (BioSafe® TX, BioNem-WP® TX, VOTiVO®) TX, Bacillus firmus cepa I-1582 TX, Bacillus macerans + TX, Bacillus marismortui + TX, Bacillus megaterium + TX, Bacillus mycoides cepa AQ726 TX, Bacillus papillae (Milky Spore Powder®) TX, Bacillus pumilus spp. TX, Bacillus pumilus cepa GB34 (Yield Shield®) t X, Bacillus pumilus cepa AQ717 TX, Bacillus pumilus cepa QST 2808 (Sonata® TX, Ballad Plus®) TX, Bacillus spahericus (VectoLex®) TX, Bacillus spp. TX, Bacillus spp. cepa AQ175 TX, Bacillus spp. cepa AQ177 TX, Bacillus spp. cepa a Q178 TX, Bacillus subtilis cepa QST 713 (CEASE® TX, Serenade® TX, Rhapsody®) TX, Bacillus subtilis cepa QST 714 (JAZZ®) TX, Bacillus subtilis cepa AQ153 TX, Bacillus subtilis cepa AQ743 TX, Bacillus subtilis cepa QST3002 TX, Bacillus subtilis cepa QST3004 TX, Bacillus subtilis var. amyloliquefaciens cepa FZB24 (Taegro® TX, Rhizopro®) TX, Bacillus thuringiensis Cry 2Ae TX, Bacillus thuringiensis Cry1Ab TX, Bacillus thuringiensis aizawai GC 91 (Agree®) TX, Bacillus thuringiensis israelensis (BMP123® TX, Aquabac® TX, VectoBac®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki (Javelin® TX, Deliver® TX, CryMax® TX, Bonide® TX, Scutella WP® TX, Turilav WP ® TX, Astuto® TX, Dipel WP® TX, Biobit® TX, Foray®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki BMP 123 (Baritone®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki HD-1 (Bioprotec-CAF / 3P®) TX, Bacillus thuringiensis cepa BD#32 TX, Bacillus thuringiensis cepa AQ52 TX, Bacillus thuringiensis var. aizawai (XenTari® TX, DiPel®) TX, bacteria spp. (GROWMEND® TX, GROWSWEET® TX, Shootup®) TX, bacteriófago de Clavipacter michiganensis (AgriPhage®) TX, Bakflor® TX, Beauveria bassiana (Beaugenic® TX, Brocaril WP®) TX, Beauveria bassiana GHA (Mycotrol ES® TX, Mycotrol O® TX, BotaniGuard®) TX, Beauveria brongniartii (Engerlingspilz® TX, Schweizer Beauveria® TX, Melocont®) TX, Beauveria spp. TX, Botrytis cineria + TX, Bradyrhizobium japonicum (TerraMax®) TX, Brevibacillus brevis + TX, Bacillus thuringiensis tenebrionis (Novodor®) TX, BtBooster TX, Burkholderia cepacia (Deny® TX, Intercept® TX, Blue Circle®) TX, Burkholderia gladii + TX, Burkholderia gladioli + TX, Burkholderia spp. TX, Canadian thistle fungus (CBH Canadian Bioherbicide®) TX, Candida butyri + TX, Candida famata + TX, Candida fructus + TX, Candida glabrata + TX, Candida guilliermondii + TX, Candida melibiosica + TX, Candida oleophila cepa O TX, Candida parapsilosis + TX, Candida peliculosa + TX, Candida pulcherrima + TX, Candida reukaufii + TX, Candida saitoana (Bio-Coat® TX, Biocure®) TX, Candida sake + TX, Candida spp. TX, Candida tenius + TX, Cedecea dravisae + TX, Cellulomonas flavigena + TX, Chaetomium cochliodes (Nova-Cide®) TX, Chaetomium globosum (Nova-Cide®) TX, Chromobacterium subtsugae cepa PRAA4-1T (Grandevo®) TX, Cladosporium cladosporioides + TX, Cladosporium oxysporum + TX, Cladosporium chlorocephalum + TX, Cladosporium spp. TX, Cladosporium tenuissimum + TX, Clonostachys rosea (EndoFine®) TX, Colletotrichum acutatum + TX, Coniothyrium minitans (Cotans WG®) TX, Coniothyrium spp. TX, Cryptococcus albidus (YIELDPLUS®) TX, Cryptococcus humicola + TX, Cryptococcus infirmo-miniatus + TX, Cryptococcus laurentii + TX, Cryptophlebia leucotreta granulovirus (Cryptex®) TX, Cupriavidus campinensis + TX, Cydia pomonella granulovirus (CYD-X®) TX, Cydia pomonella granulovirus (Madex® TX, Madex Plus® TX, Madex Max/ Carpovirusine®) Tx , Cylindrobasidium laeve (Stumpout®) TX, Cylindrocladium + TX, Debaryomyces hansenii + TX, Drechslera hawaiinensis + TX, Enterobacter cloacae + TX, Enterobacteriaceae + TX, Entomophtora virulenta (Vektor®) TX, Epicoccum nigrum + TX, Epicoccum purpurascens + TX, Epicoccum spp. TX, Filobasidium floriforme + TX, Fusarium acuminatum + TX, Fusarium chlamydosporum + TX, Fusarium oxysporum (Fusaclean® / Biofox C®) TX, Fusarium proliferatum + TX, Fusarium spp. TX, Galactomyces geotrichum + TX, Gliocladium catenulatum (Primastop® TX, Prestop®) TX, Gliocladium roseum + TX, Gliocladium spp. (SoilGard®) TX, Gliocladium virens (Soilgard®) TX, Granulovirus (Granupom®) TX, Halobacillus halophilus + TX, Halobacillus litoralis + TX, Halobacillus trueperi + TX, Halomonas spp. TX, Halomonas subglaciescola + TX, Halovibrio variabilis + TX, Hanseniaspora uvarum + TX, Helicoverpa armigera nucleopolyhedrovirus (Helicovex®) TX, Helicoverpa zea nuclear polyhedrosis virus (Gemstar®) TX, Isoflavone -formononetina (Myconate®) TX, Kloeckera apiculata + TX, Kloeckera spp. TX, Lagenidium giganteum (Laginex®) TX, Lecanicillium longisporum (Vertiblast®) TX, Lecanicillium muscarium (Vertikil®) TX, Virus de poliedrosis nuclear Lymantria Dispar (Disparvirus®) TX, Marinococcus halophilus + TX, Meira geulakonigii + TX, Metarhizium anisopliae (Met52®) TX, Metarhizium anisopliae (Destruxin WP®) TX, Metschnikowia fruticola (Shemer®) TX, Metschnikowia pulcherrima + TX, Microdochium dimerum (Antibot®) TX, Micromonospora coerulea + TX, Microsphaeropsis ochracea + TX, Muscodor albus 620 (Muscudor®) TX, Muscodor roseus cepa A3-5 TX, Micorriza spp. (AMykor® TX, Root Maximizer®) TX, Myrothecium verrucaria cepa AARC-0255 (DiTera®) Tx , BROS PLUS® TX, Ophiostoma piliferum cepa D97 (Sylvanex®) TX, Paecilomyces farinosus + TX, Paecilomyces fumosoroseus (PFR-97® TX, PreFeRal®) TX, Paecilomyces linacinus (Biostat WP®) TX, Paecilomyces lilacinus cepa 251 (MeloCon WG®) TX, Paenibacillus polymyxa + TX, Pantoea agglomerans (BlightBan C9-1®) TX, Pantoea spp. TX, Pasteuria spp. (Econem®) TX, Pasteuria nishizawae + TX, Penicillium aurantiogriseum + TX, Penicillium billai (Jumpstart® TX, TagTeam®) TX, Penicillium brevicompactum + TX, Penicillium frequentans + TX, Penicillium griseofulvum + TX, Penicillium purpurogenum + TX, Penicillium spp. TX, Penicillium viridicatum + TX, Phlebiopsis gigantean (Rotstop®) TX, bacterias solubilizadoras de fosfato (Phosphomeal®) TX, Phytophthora cryptogea + TX, Phytophthora palmivora (Devine®) TX, Pichia anomala + TX, Pichia guilermondii + TX, Pichia membranaefaciens + TX, Pichia onychis + TX, Pichia stipites + TX, Pseudomonas aeruginosa + TX, Pseudomonas aureofasciens (Spot-Less Biofungicide®) TX, Pseudomonas cepacia + TX, Pseudomonas chlororaphis (AtEze®) TX, Pseudomonas corrugate + TX, Pseudomonas fluorescens cepa A506 (BlightBan A506®) TX, Pseudomonas putida + TX, Pseudomonas reactans + TX, Pseudomonas spp. TX, Pseudomonas syringae (Bio-Save®) TX, Pseudomonas viridiflava + TX, Pseudomons fluorescens (Zequanox®) TX, Pseudozyma flocculosa cepa PF-A22 UL (Sporodex L®) TX, Puccinia canaliculata + TX, Puccinia thlaspeos (Wood Warrior®) TX, Pythium paroecandrum + TX, Pythium oligandrum (Polygandron® TX, Polyversum®) TX, Pythium periplocum + TX, Rhanella aquatilis + TX, Rhanella spp. TX, Rhizobia (Dormal® TX, Vault®) TX, Rhizoctonia + TX, Rhodococcus globerulus cepa AQ719 TX, Rhodosporidium diobovatum + TX, Rhodosporidium toruloides + TX, Rhodotorula spp. TX, Rhodotorula glutinis + TX, Rhodotorula graminis + TX, Rhodotorula mucilagnosa + TX, Rhodotorula rubra + TX, Saccharomyces cerevisiae + TX, Salinococcus roseus + TX, Sclerotinia minor + TX, Sclerotinia minor (SARRITOR®) TX, Scytalidium spp. TX, Scytalidium uredinicola + TX, Virus de la poliedrosis nuclear de Spodoptera exigua (Spod-X® TX, Spexit®) TX, Serratia marcescens + TX, Serratia plymuthica + TX, Serratia spp. TX, Sordaria fimicola + TX, Spodoptera littoralis nucleopoliedrovirus (Littovir®) TX, Sporobolomyces roseus + TX, Stenotrophomonas maltophilia + TX, Streptomyces ahygroscopicus + TX, Streptomyces albaduncus + TX, Streptomyces exfoliares + TX, Streptomyces galbus + TX, Streptomyces griseoplanus + TX, Streptomyces griseoviridis (Mycostop®) TX, Streptomyces lydicus (Actinovate®) TX, Streptomyces lydicus WYEC-108 (ActinoGrow®) TX, Streptomyces violaceus + TX, Tilletiopsis minor + TX, Tilletiopsis spp. TX, Trichoderma asperellum (T34 Biocontrol®) TX, Trichoderma gamsii (Tenet®) TX, Trichoderma atroviride (Plantmate®) TX, Trichoderma hamatum TH 382 TX, Trichoderma harzianum rifai (Mycostar®) TX, Trichoderma harzianum T-22 (Trianum-P® TX, PlantShield HC® TX, RootShield® TX, Trianum-G®) TX, Trichoderma harzianum T-39 (Trichodex®) TX, Trichoderma inhamatum + TX, Trichoderma koningii + TX, Trichoderma spp. LC 52 (Sentinel®) TX, Trichoderma lignorum + TX, Trichoderma longibrachiatum + TX, Trichoderma polysporum (Binab T®) TX, Trichoderma taxi + TX, Trichoderma virens + TX, Trichoderma virens (anteriormente, Gliocladium virens GL-21) (SoilGuard®) TX, Trichoderma viride + TX, Trichoderma viride cepa ICC 080 (Remedier®) TX, Trichosporon pullulans + TX, Trichosporon spp. TX, Trichothecium spp. TX, Trichothecium roseum + TX, Typhula phacorrhiza cepa 94670 TX, Typhula phacorrhiza cepa 94671 TX, Ulocladium atrum + TX, Ulocladium oudemansii (Botry-Zen®) TX, Ustilago maydis + TX, micronutrientes complementarios y bacterias varias (Natural II®) TX, hongos varios (Millennium Microbes®) TX, Verticillium chlamydosporium + TX, Verticillium lecanii (Mycotal® TX, Vertalec®) TX, Vip3Aa20 (VIPtera®) TX, Virgibaclillus marismortui + TX, Xanthomonas campestris pv. Poae (Camperico®) TX, Xenorhabdus bovienii + TX, Xenorhabdus nematophilus; y
Extractos de plantas incluidos: aceite de pino (Retenol®) TX, azadiractina (Plasma Neem Oil® TX, AzaGuard® TX, MeemAzal® TX, Molt-X® TX, insecticidas reguladores de crecimiento (IGR) (Neemazad® TX, Neemix®) TX, aceite de canola (Lilly Miller Vegol®) TX, Chenopodium ambrosioides cercana a ambrosioides (Requiem®) TX, Extracto de crisantemos (Crisant®) TX, extracto de aceite de nim (Trilogy®) TX, aceites esenciales de Labiadas (Botania®) TX, extractos de clavo, romero, menta y aceite de tomillo (Garden insect killer®) TX, Glicinbetaína (Greenstim®) TX, ajo TX, aceite de limoncillo (GreenMatch®) TX, aceite de nim TX, Nepeta cataria (aceite de hierba gatera) TX, Nepeta catarina + TX, nicotina TX, aceite de oregano (MossBuster®) TX, Aceite de Pedaliaceae (Nematon®) TX, pelitre TX, Quillaja saponaria (NemaQ®) TX, Reynoutria sachalinensis (Regalia® TX, Sakalia®) TX, rotenona (Eco Roten®) TX, Extracto de plantas rutáceas (Soleo®) TX, aceite de soja (Ortho ecosense®) Tx , aceite de árbol de té (Timorex Gold®) TX, aceite de timo TX, AGNIQUE® MMF TX, BugOil® TX, mezcla de extractos de tomillo, sésamo, menta, timo y canela (EF 300®) TX, mezcla de extractos de clavo, romero y menta (EF 400®) TX, mezcla de menta y aceite de ajo, menta y clavo (Soil Shot®) TX, caolín (Screen®) TX, almacenamiento glucam de algas pardas (Laminarin®); y
feromonas incluidas: feromona del gusano de fuego blackheaded (3M Sprayable Blackheaded Fireworm Pheromone®) TX, Feromona del gusano de la manzana (Dosificador principal-(CM)/ Isomate C-Plus®) TX, Feromona de la polilla de uva (3M MEC-GBM Sprayable Pheromone®) TX, Feromona leafroller (3M MEC - LR Sprayable Pheromone®) TX, Muscamone (Snip7 Fly Bait® TX, Starbar Premium Fly Bait®) TX, Feromona de la polilla oriental de la fruta (3M oriental fruit moth sprayable pheromone®) TX, Feromona del barrenador del durazno (Isomate-P®) TX, Feromona de oxiuros del tomate (3M Sprayable pheromone®) TX, Polvo Entostat (extracto de palmera) (Exosex CM®) TX, (E TX,Z TX,Z)-3 TX, 8 + TX,11 tetradecatrienilo acetato+ TX, (Z TX,Z TX,E)-7 TX,11 TX,13-Hexadecatrienal TX, (E TX,Z) -7 TX,9-dodecadien-1-il acetato TX, 2-metil-1-butanol TX, Acetato de calcio TX, Scenturion® TX, Biolure® TX, Check-Mate® TX, Senecioato de lavandulilo; y
Macrobiales incluidos: Aphelinus abdominalis + TX, Aphidius ervi (Aphelinus-System®) TX, Acerophagus papaya + TX, Adalia bipunctata (Adalia-System®) TX, Adalia bipunctata (Adaline®) t X, Adalia bipunctata (Aphidalia®) TX, Ageniaspis citricola + TX, Ageniaspis fuscicollis + TX, Amblyseius andersoni (Anderline® TX, Andersoni-System®) TX, Amblyseius californicus (Amblyline® TX, Spical®) TX, Amblyseius cucumeris (Thripex® TX, Bugline cucumeris®) TX, Amblyseius fallacis (Fallacis®) TX, Amblyseius swirskii (Bugline swirskii® TX, Swirskii-Mite®) TX, Amblyseius womersleyi (WomerMite®) TX, Amitus hesperidum + TX, Anagrus atomus + TX, Anagyrus fusciventris + TX, Anagyrus kamali + TX, Anagyrus loecki + TX, Anagyrus pseudococci (Citripar®) TX, Anicetus benefices + TX, Anisopteromalus calandrae + TX, Anthocoris nemoralis (Anthocoris-System®) TX, Aphelinus abdominalis (Apheline® TX, Aphiline®) TX, Aphelinus asychis + TX, Aphidius colemani (Aphipar®) TX, Aphidius ervi (Ervipar®) TX, Aphidius gifuensis + TX, Aphidius matricariae (Aphipar-M®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidend®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidoline®) TX, Aphytis lingnanensis + TX, Aphytis melinus + TX, Aprostocetus hagenowii + TX, Atheta corlarla (Staphyline®) TX, Bombus spp. TX, Bombus terrestris (Natupol Beehive®) TX, Bombus terrestris (Beeline® TX, Tripol®) TX, Cephalonomia stephanoderis + TX, Chilocorus nigritus + TX, Chrysoperla carnea (Chrysoline®) TX, Chrysoperla carnea (Chrysopa®) TX, Chrysoperla rufilabris + TX, Cirrospilus ingenuus + TX, Cirrospilus quadristriatus + TX, Citrostichus phyllocnistoides + TX, Closterocerus chamaeleon + TX, Closterocerus spp. TX, Coccidoxenoides perminutus (Planopar®) TX, Coccophagus cowperi + TX, Coccophagus lycimnia + TX, Cotesia flavipes + TX, Cotesia plutellae + TX, Cryptolaemus montrouzieri (Cryptobug® TX, Cryptoline®) TX, Cybocephalus nipponicus + TX, Dacnusa sibirica + TX, Dacnusa sibirica (Minusa®) TX, Diglyphus isaea (Diminex®) TX, Delphastus catalinae (Delphastus®) TX, Delphastus pusillus + TX, Diachasmimorpha krausii + TX, Diachasmimorpha longicaudata + TX, Diaparsis jucunda + TX, Diaphorencyrtus aligarhensis + TX, Diglyphus isaea + TX, Diglyphus isaea (Miglyphus® TX, Digline®) TX, Dacnusa sibirica (DacDigline® TX, Minex®) TX, Diversinervus spp. TX, Encarsia citrina + TX, Encarsia formosa (Encarsia max® TX, Encarline® TX, En-Strip®) TX, Eretmocerus eremicus (Enermix®) TX, Encarsia guadeloupae + TX, Encarsia haitiensis + TX, Episyrphus balteatus (Syrphidend®) TX, Eretmoceris siphonini + TX, Eretmocerus californicus + TX, Eretmocerus eremicus (Ercal® TX, Eretline e®) TX, Eretmocerus eremicus (Bemimix®) TX, Eretmocerus hayati + TX, Eretmocerus mundus (Bemipar® TX, Eretline m®) TX, Eretmocerus siphonini + TX, Exochomus quadripustulatus + TX, Feltiella acarisuga (Spidend®) TX, Feltiella acarisuga (Feltiline®) TX, Fopius arisanus + TX, Fopius ceratitivorus + TX, Formononetina (Wirless Beehome®) TX, Franklinothrips vespiformis (Vespop®) TX, Galendromus occidentalis + TX, Goniozus legneri + TX, Habrobracon hebetor + TX, Harmonia axyridis (HarmoBeetle®) TX, Heterorhabditis spp. (Lawn Patrol®) TX, Heterorhabditis bacteriophora (NemaShield h B® TX, Nemaseek® TX, Terranem-Nam® TX, Terranem® TX, Larvanem® TX, B-Green® TX, NemAttack ® TX, Nematop®) TX, Heterorhabditis megidis (Nemasys H® TX, BioNem H® TX, Exhibitline hm® TX, Larvanem-M®) TX, Hippodamia convergens + TX, Hypoaspis aculeifer (Aculeifer-System® TX, Entomite-A®) TX, Hypoaspis miles (Hypoline m® TX, Entomite-M®) TX, Lbalia leucospoides + TX, Lecanoideus floccissimus + TX, Lemophagus errabundus + TX, Leptomastidea abnormis + TX, Leptomastix dactylopii (Leptopar®) TX, Leptomastix epona + TX, Lindorus lophanthae + TX, Lipolexis oregmae + TX, Lucilia caesar (Natufly®) TX, Lysiphlebus testaceipes + TX, Macrolophus caliginosus (Mirical-N® TX, Macroline c® TX, Mirical®) TX, Mesoseiulus longipes + TX, Metaphycus flavus + TX, Metaphycus lounsburyi + TX, Micromus angulatus (Milacewing®) TX, Microterys flavus + TX, Muscidifurax raptorellus y Spalangia cameroni (Biopar®) TX, Neodryinus typhlocybae + TX, Neoseiulus californicus + TX, Neoseiulus cucumeris (THRYPEX®) TX, Neoseiulus fallacis + TX, Nesideocoris tenuis (NesidioBug® TX, Nesibug®) TX, Ophyra aenescens (Biofly®) TX, Orius insidiosus (Thripor-I® TX, Oriline i®) TX, Orius laevigatus (Thripor-L® TX, Oriline l®) TX, Orius majusculus (Oriline m®) TX, Orius strigicollis (Thripor-S®) TX, Pauesia juniperorum + TX, Pediobius foveolatus + TX, Phasmarhabditis hermaphrodita (Nemaslug®) TX, Phymastichus coffea + TX, Phytoseiulus macropilus + TX, Phytoseiulus persimilis (Spidex® TX, Phytoline p®) TX, Podisus maculiventris (Podisus®) TX, Pseudacteon curvatus + TX, Pseudacteon obtusus + TX, Pseudacteon tricuspis + TX, Pseudaphycus maculipennis + TX, Pseudleptomastix mexicana + TX, Psyllaephagus pilosus + TX, Psyttalia concolor (complex) TX, Quadrastichus spp. TX, Rhyzobius lophanthae + TX, Rodolia cardinalis + TX, Rumina decollate + TX, Semielacherpetiolatus + TX, Sitobion avenae (Ervibank®) TX, Steinernema carpocapsae (Nematac C® TX, Millenium® TX, BioNem C® TX, NemAttack® TX, Nemastar® TX, Capsanem®) TX, Steinernema feltiae (NemaShield® TX, Nemasys F® TX, BioNem F® TX, Steinernema-System® TX, NemAttack® TX, Nemaplus® TX, Exhibitline sf® TX, Scia-rid® TX, Entonem®) TX, Steinernema kraussei (Nemasys L® TX, BioNem L® TX, Exhibitline srb®) TX, Steinernema riobrave (BioVector® TX, BioVektor®) TX, Steinernema scapterisci (Nematac S®) TX, Steinernema spp. TX, Steinernematid spp. (Guardian Nematodes®) TX, Stethorus punctillum (Stethorus®) TX, Tamarixia radiate + TX, Tetrastichus setifer + TX, Thripobius semiluteus + TX, Torymus sinensis + TX, Trichogramma brassicae (Tricholine b®) TX, Trichogramma brassicae (Tricho-Strip®) TX, Trichogramma evanescens + TX, Trichogramma minutum + TX, Trichogramma ostriniae + TX, Trichogramma platneri + TX, Trichogramma pretiosum + TX, Xanthopimpla stemmator, y
Otros biológicos, incluyendo: ácido abscísico+ TX, bioSea® TX, Chondrostereum purpureum (Chontrol Paste®) TX, Colletotrichum gloeosporioides (Collego®) TX, Copper Octanoate (Cueva®) TX, Trampas Delta (Trapline d®) TX, Erwinia amylovora (Harpin) (ProAct® Tx , Ni-HIBIT Gold CST®) TX, Ferri-fosfato (Ferramol®) TX, Trampas embudo (Trapline y®) TX, Gallex® TX, Grower's Secret® TX, Homo-brasonolida TX, Fosfato de hierro (Lilly Miller Worry Free Ferramol Slug & Snail Bait®) TX, Trampa McPhail (Trapline f®) TX, Microctonus hyperodae + TX, Mycoleptodiscus terrestris (Des-X®) TX, BioGain® TX, Aminomite® TX, Zenox® TX, Trampa feromona (Thripline ams®) TX, bicarbonato de potasio (MilStop®) TX, sales de potasio de ácidos grasos (Sanova®) TX, solución de silicato de potasio (Sil-Matrix®) TX, yoduro de potasio tiocianatode potasio (Enzicur®) TX, SuffOil-X® TX, Araña venom TX, Nosema locustae (Semaspore Organic Grasshopper Control®) TX, Trampa pegajosa (Trapline YF® TX, Rebell Amarillo®) TX y Trampas (Takitrapline y b®) Tx .
Las referencias entre corchetes tras los principios activos, p. ej. [3878-19-1], se refieren al número de registro del Chemical Abstracts. Los componentes de las mezclas descritos anteriormente son conocidos. Cuando los principios activos están incluidos en "The Pesticide Manual" [The Pesticide Manual - A World Compendium; decimotercera edición; Editor: C. D. S. TomLin; The British Crop Protection Council], se los describe bajo el número de entrada que aparece entre paréntesis para el compuesto particular; por ejemplo, el compuesto "abamectina" se describe bajo el número de entrada (1). Cuando se añade "[CCN]" anteriormente en la presente a un compuesto particular, el compuesto en cuestión está incluido en el "Compendio de los nombres comunes de los plaguicidas", que se puede consultar en Internet [A. Wood; Compendium of Pesticide Common Names, Copyright © 1995-2004], por ejemplo, el compuesto "acetoprol" se describe en la dirección de Internet http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html. Se hace referencia a la mayoría de los principios activos descritos anteriormente en la presente mediante el denominado "nombre común", utilizándose el "nombre común ISO" u otro "nombre común" relevante en casos individuales. Si la denominación no es un "nombre común", la naturaleza de la denominación empleada en su lugar se indica entre paréntesis para el compuesto particular; en este caso, se emplea el nombre de la IUPAC, el nombre de la IUPAC/Chemical Abstracts, un "nombre químico", un "nombre tradicional", un "nombre del compuesto" o un "código de desarrollo" o, si no se emplea ninguna de estas denominaciones ni ningún "nombre común", se empleará un "nombre alternativo". "No de Registro CAS" significa "número de registro del Chemical Abstracts".
La mezcla de principios activos de los compuestos de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 seleccionados a partir de las Tablas 1 a 6 con los principios activos descritos previamente comprende un compuesto seleccionado a partir de las Tablas 1 a 6, y un principio activo como los descritos previamente preferentemente con una proporción de mezcla comprendida entre 100:1 y 1:6000, especialmente entre 50:1 y 1:50, más especialmente con una proporción comprendida entre 20:1 y 1:20, incluso más especialmente entre 10:1 y 1:10, muy especialmente entre 5:1 y 1:5, con especial preferencia por una proporción comprendida entre 2:1 y 1:2, y siendo igualmente preferida una proporción comprendida entre 4:1 y 2:1, sobre todo una proporción de 1:1, o 5:1, o 5:2, o 5:3, o 5:4, o 4:1, o 4:2, o 4:3, o 3:1, o 3:2, o 2:1, o 1:5, o 2:5, o 3:5, o 4:5, o 1:4, o 2:4, o 3:4, o 1:3, o 2:3, o 1:2, o 1:600, o 1:300, o 1:150, o 1:35, o 2:35, o 4:35, o 1:75, o 2:75, o 4:75, o 1:6000, o 1:3000, o 1:1500, o 1:350, o 2:350, o 4:350, o 1:750, o 2:750, o 4:750. Estas relaciones de mezcla son relaciones en peso.
Las mezclas descritas anteriormente se pueden emplear en un método para controlar plagas, el cual comprende aplicar una composición que comprende una mezcla como las descritas previamente a las plagas o a su entorno, con la excepción de un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
Las mezclas que comprenden un compuesto de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 seleccionado de las Tablas 1 a 6 y uno o más ingredientes activos como los descritos anteriormente se pueden aplicar, por ejemplo, en forma de una "premezcla" única, en una mezcla de pulverización combinada compuesta de formulaciones separadas de los componentes de ingredientes activos individuales, tales como "mezcla de tanque", y en un uso combinado de los ingredientes activos individuales cuando se aplican de una manera secuencial, es decir, uno después del otro con un período razonablemente corto, como unas pocas horas o días. El orden de aplicación de los compuestos de fórmula I seleccionados de las Tablas 1 a 6 y los ingredientes activos tal como se describen anteriormente no es esencial para que la presente invención funcione.
Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden comprender otros auxiliares sólidos o líquidos tales como estabilizantes, por ejemplo, aceites vegetales epoxidados o no epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidado), antiespumantes, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o adherentes, fertilizantes u otros principios activos para obtener efectos específicos, por ejemplo, bactericidas, fungicidas, nematicidas, activadores de plantas, molusquicidas o herbicidas.
Las composiciones de acuerdo con la invención se preparan de forma conocida de por sí, en ausencia de auxiliares, por ejemplo, moliendo, tamizando y/o comprimiendo un principio activo sólido y, en presencia de al menos un auxiliar, por ejemplo, mezclando íntimamente y/o moliendo el principio activo con el auxiliar (o los auxiliares). Estos procesos para preparar las composiciones y el uso de los compuestos I para preparar estas composiciones son también un aspecto de la invención.
Los métodos de aplicación para las composiciones, es decir, los métodos para controlar las plagas del tipo mencionado anteriormente, por ejemplo, mediante pulverización, atomización, espolvoreación, con cepillo, revestimiento, dispersión o vertido - que deben seleccionarse para adecuarse a los fines deseados de las circunstancias predominantes - y el uso de las composiciones para controlar las plagas del tipo mencionado anteriormente son otros aspectos de la invención. Las tasas habituales de concentración están comprendidas entre 0.1 y 1000 ppm, preferentemente entre 0.1 y 500 ppm, de principio activo. La tasa de aplicación por hectárea es generalmente de 1 a 2000 g de principio activo por hectárea, en particular de 10 a 1000 g/ha, preferentemente de 10 a 600 g/ha.
Un método de aplicación preferido en el campo de la protección de cultivos es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar), siendo posible seleccionar la frecuencia y tasa de aplicación para hacer coincidir el peligro de infestación con la plaga en cuestión. Como alternativa, el principio activo puede llegar a las plantas mediante el sistema de raíces (acción sistémica), empapando el emplazamiento de las plantas con una composición líquida o incorporando el principio activo en forma sólida en el emplazamiento de las plantas, por ejemplo, en el suelo, por ejemplo, en forma de gránulos (aplicación al suelo). En el caso de los arrozales, dichos gránulos pueden introducirse en forma dosificada en el arrozal anegado.
Los compuestos de la invención y sus composiciones también son adecuados para la protección del material de propagación de plantas, por ejemplo, semillas, tales como frutos, tubérculos o granos, o plantas de vivero, contra plagas del tipo mencionado anteriormente. El material de propagación se puede tratar con el compuesto antes de plantarlo, por ejemplo, se pueden tratar las semillas antes de sembrarlas. Como alternativa, el compuesto también se puede aplicar a los granos de las semillas (recubrimiento), ya sea empapando los granos en una composición líquida o aplicando una capa de una composición sólida. También es posible aplicar las composiciones cuando el material de propagación se planta en el sitio de aplicación, por ejemplo, en el surco para la semilla durante la perforación. Estos métodos de tratamiento para el material de propagación vegetal y el material de propagación vegetal tratado de este modo son otros objetos de la invención. Las tasas de tratamiento típicas dependerán de la planta y la plaga/hongos a controlar y generalmente son de 1 a 200 gramos por 100 kg de semillas, preferiblemente de 5 a 150 gramos por 100 kg de semillas, tal como de 10 a 100 gramos por 100 kg de semillas.
El término "semilla" abarca semillas y propágulos vegetales de todo tipo, incluidos, sin carácter limitante, semillas propiamente dichas, trozos de semillas, chupones, mies, bulbos, frutos, tubérculos, granos, rizomas, esquejes, brotes cortados y similares, y en una realización preferida se refiere a semillas propiamente dichas.
La presente invención también comprende semillas recubiertas o tratadas con un compuesto de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 o que lo contienen. La expresión "recubiertas o tratadas con y/o que contienen" generalmente significa que el principio activo se encuentra mayoritariamente en la superficie de las semillas en el momento de la aplicación, aunque una mayor o menor parte del principio puede penetrar en el material seminal, dependiendo del método de aplicación. Cuando dicho producto seminal se (re)planta, puede absorber el principio activo. En una realización, la presente invención proporciona un material de propagación vegetal adherido a un compuesto de fórmula (Ia-1, Ia-2 o Ia-3). Además, en la presente se proporciona una composición que comprende un material de propagación vegetal tratado con un compuesto de fórmula (Ia-1, Ia-2 o Ia-3).
El tratamiento de las semillas comprende todas las técnicas de tratamiento de semillas adecuadas conocidas en la técnica, tales como el revestimiento de semillas, recubrimiento de semillas, espolvoreo de semillas, remojo de semillas y granulado de semillas. La aplicación del compuesto fórmula (Ia-1, Ia-2 o Ia-3) para el tratamiento de las semillas puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los métodos conocidos, tales como pulverización o espolvoreo de las semillas antes de la siembra o durante la siembra/plantación de las semillas.
Ejemplos biológicos:
Ejemplo B1: Bemisia tabaci (mosca blanca del algodón):
Se colocaron discos de hojas de algodón sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con moscas blancas adultas. Seis días después de la incubación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P10, P13, P15 y P4.
Ejemplo B2: Diabrotica balteata (gusano de la raíz del maíz)
Brotes de maíz colocados en una placa de agar en placas de 24 pocillos se trataron con soluciones de prueba acuosas a partir de 10'000 ppm de soluciones concentradas de DMSO mediante pulverización. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (6 a 10 por pocillo). Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento en las muestras en comparación con muestras no tratadas 4 días luego de la infestación.
Los siguientes compuestos tuvieron un efecto de al menos 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10, P11, P12, P13, P30, P14, P15, P16, P6, P5, P4, P1, P3 y P2.
Ejemplo B3: Diabrotica balteata (gusano de la raíz del maíz):
Brotes de maíz colocados en una placa de agar en placas de 24 pocillos se trataron con soluciones de prueba acuosas a partir de 10'000 ppm de soluciones concentradas de DMSO mediante pulverización. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (6 a 10 por pocillo). Cuatro días después de la infestación las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10, P11, P12, P13, P30, P14, P16, P6, P5, P4, P1, P3 y P2.
Ejemplo B4: Euschistus heros (chinche marrón neotropical):
Se pulverizaron hojas de soja sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocilios con soluciones de prueba acuosas preparadas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Luego de secarse, las hojas se infestaron con ninfas N2. La inhibición del crecimiento se evaluó en las muestras en comparación con las muestras sin tratar 5 días después de la infestación. El control de Euschistus heros mediante una muestra de prueba se proporciona cuando la inhibición del crecimiento es mayor que la muestra sin tratar.
Los siguientes compuestos resultaron en una inhibición del crecimiento de al menos 80% a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8 y P5.
Ejemplo B5: Euschistus heros (chinche marrón neotropical):
Se pulverizaron hojas de soja sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos con soluciones de prueba acuosas preparadas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Luego de secarse, las hojas se infestaron con ninfas N2. Cinco días después de la infestación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad. Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P11, P12, P13, P30, P14, P15, P16, P6, P5, P4 y P1.
Ejemplo B6 : Euschistus heros (chinche marrón neotropical)
Se pulverizaron hojas de soja sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos con soluciones de prueba acuosas preparadas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Luego de secarse, las hojas se infestaron con ninfas N2. Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento en las muestras en comparación con muestras no tratadas 5 días luego de la infestación.
Los siguientes compuestos tuvieron un efecto de al menos 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P11, P12, P13, P30, P14, P15, P16, P6, P5, P4 y P1.
Ejemplo B7: Frankliniella occidentalis (trips de las flores occidental):
Se colocaron discos de hojas de girasol sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos de hojas se infestaron con una población de Frankliniella de distintas edades. Siete días después de la infestación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P10, P11, P13, P15, P16 y P5.
Ejemplo B8 :Myzus persicae (pulgón verde del melocotonero):
Se colocaron discos de hojas de girasol sobre agar en una placa de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Tras secar, los discos foliares se infestaron con una población de áfidos de edades variadas. Seis días después de la infestación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P11, P13, P14, P16 y P1.
Ejemplo B9: Myzus persicae (pulgón verde del melocotonero).
Raíces de plántulas de guisante infestadas con una población de áfidos de distintas edades se colocaron directamente en soluciones de prueba acuosas preparadas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. La mortalidad de las muestras se evaluó 6 días después de colocar las plántulas en las soluciones de prueba.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos 80% de mortalidad a una tasa de prueba de 24 ppm:
P30
Ejemplo B10; Plutella xylostella (polilla de la col):
Se trataron placas de microtitulación de 24 pocilios con dieta artificial con soluciones de prueba acuosas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO mediante pipeteado. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (10 a 15 por pocillo). La inhibición del crecimiento se evaluó en las muestras en comparación con las muestras sin tratar 5 días después de la infestación. El control de Plutella xylostella mediante una muestra de prueba se proporciona cuando la inhibición del crecimiento es mayor que la muestra sin tratar.
Los siguientes compuestos resultaron en una inhibición del crecimiento de al menos 80% a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P13, P30, P14, P16 y P1.
Ejemplo B12: Plutella xylostella (polilla de la col):
Se trataron placas de microtitulación de 24 pocillos con dieta artificial con soluciones de prueba acuosas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO mediante pipeteado. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (10 a 15 por pocillo). Cinco días después de la infestación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10 , P11, P12, P13, P14, P15, P16, P6, P5, P4, P1 y P2.
Ejemplo B13: Plutella xylostella (polilla de la col)
Se trataron placas de microtitulación de 24 pocillos con dieta artificial con soluciones de prueba acuosas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO mediante pipeteado. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (10 a 15 por pocillo). Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento en las muestras en comparación con muestras no tratadas 5 días luego de la infestación.
Los siguientes compuestos tuvieron un efecto de al menos 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10, P11, P12, P13, P30, P14, P15, P16, P6, P5, P4, P1 y P2.
Ejemplo B14: Spodoptera littoralis (rosquilla negra):
Se colocaron discos de hojas de algodón sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con cinco larvas L1. El efecto anti-alimentación se evaluó en las muestras en comparación con las muestras sin tratar 3 días después de la infestación. El control de Spodoptera littoralis mediante una muestra de prueba se proporciona cuando el efecto anti-alimentación es mayor que la muestra sin tratar.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos 80% de control a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10, P11, P12, P13, P14, P15, P16, P6, P5, P4, P1, P3 y P2.
Ejemplo B15: Spodoptera littoralis (rosquilla negra):
Se colocaron discos de hojas de algodón sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con cinco larvas L1. La inhibición del crecimiento se evaluó en las muestras en comparación con las muestras sin tratar 3 días después de la infestación. El control de Spodoptera littoralis mediante una muestra de prueba se proporciona cuando la inhibición del crecimiento es mayor que la muestra sin tratar.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos 80% de control a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10 y P16.
Ejemplo B16: Spodoptera littoralis (rosquilla negra):
Se colocaron discos de hojas de algodón sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con cinco larvas L1. Tres días después de la infestación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10, P11, P12, P13, P14, P15, P16, P6, P5, P4, P1, P3 y P2.
Ejemplo B17: Spodoptera littoralis (rosquilla negra)
Se colocaron discos de hojas de algodón sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con cinco larvas L1. La mortalidad, el efecto anti-alimentación y la inhibición del crecimiento se evaluaron en las muestras en comparación con las muestras sin tratar 3 días después de la infestación. El control de Spodoptera littoralis mediante una muestra de prueba se proporciona cuando al menos uno de la mortalidad, el efecto anti-alimentación y la inhibición del crecimiento es mayor que la muestra sin tratar. Los siguientes compuestos resultaron en al menos 80% de control a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P8, P9, P10, P11, P12, P13, P14, P15, P16, P6, P5, P4, P1, P3 y P2.
Ejemplo B18: Spodoptera littoralis (rosquilla negra)
Los compuestos se aplicaron mediante pipeta a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO en placas de 24 pocillos mezcladas con agar. Se colocaron semillas de lechuga sobre el agar y la placa de múltiples pocillos se cerró con otra placa que también contenía agar. Después de 7 días, el compuesto fue absorbido por las raíces y la lechuga creció en la placa usada como tapa. Las hojas de lechuga luego se cortaron en la placa usada como tapa. Se pipetearon huevos de Spodoptera a través de una plantilla de plástico sobre un papel secante húmedo con gel y la placa usada como tapa se tapó con el mismo. Se evaluó la mortalidad, el efecto anti-alimentación y la inhibición del crecimiento en las muestras en comparación con muestras no tratadas 6 días luego de la infestación.
Los siguientes compuestos tuvieron un efecto de al menos 80% en al menos una de las tres categorías (mortalidad, anti-alimentación o inhibición del crecimiento) a una tasa de prueba de 12.5 ppm:
P11, P12, P13, P14, P15, P6, P5, P4 y P1.
Ejemplo B19: Spodoptera littoralis (rosquilla negra)
Los compuestos se aplicaron mediante pipeta a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO en placas de 24 pocillos mezcladas con agar. Se colocaron semillas de lechuga sobre el agar y la placa de múltiples pocillos se cerró con otra placa que también contenía agar. Después de 7 días, el compuesto fue absorbido por las raíces y la lechuga creció en la placa usada como tapa. Las hojas de lechuga luego se cortaron en la placa usada como tapa. Se pipetearon huevos de Spodoptera a través de una plantilla de plástico sobre un papel secante húmedo con gel y la placa usada como tapa se tapó con el mismo. El efecto anti-alimentación se evaluó en las muestras en comparación con las muestras sin tratar 6 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos tuvieron un efecto de al menos 80% en la anti-alimentación a una tasa de prueba de 12.5 ppm:
P11, P12, P13, P14, P15, P6, P5, P4 y P1.
Ejemplo B20: Spodoptera littoralis (rosquilla negra)
Los compuestos se aplicaron mediante pipeta a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO en placas de 24 pocillos mezcladas con agar. Se colocaron semillas de lechuga sobre el agar y la placa de múltiples pocillos se cerró con otra placa que también contenía agar. Después de 7 días, el compuesto fue absorbido por las raíces y la lechuga creció en la placa usada como tapa. Las hojas de lechuga luego se cortaron en la placa usada como tapa. Se pipetearon huevos de Spodoptera a través de una plantilla de plástico sobre un papel secante húmedo con gel y la placa usada como tapa se tapó con el mismo. Seis días después de la infestación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
Los siguientes compuestos tuvieron un efecto de al menos 80% en la mortalidad a una tasa de prueba de 12.5 ppm: P11, P12, P13, P14, P15, P6, P5, P4 y P1.
Ejemplo B21: Tetranychus urticae (arañuela roia común):
Se pulverizaron discos de hojas guisante sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos con soluciones de prueba acuosas preparadas a partir de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con una población de arañuelas de edades variadas. Se evaluaron las muestras para determinar la mortalidad en una población variada (etapas móviles) 8 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
P13 y P14.
Ejemplo B22: Thrips tabaci (trips de la cebolla)
Se colocaron discos de hojas de girasol sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocilios y se pulverizaron con soluciones de prueba acuosas a una tasa de aplicación de soluciones concentradas de 10.000 ppm de DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con una población de trips de distintas edades. Seis días después de la infestación, las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad.
El siguiente compuesto resultó en una inhibición de la mortalidad de al menos 80% a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P13.
Ejemplo B23: Aedes aegypti (mosquito de la fiebre amarilla):
Las soluciones de la prueba, en una tasa de aplicación de 200ppm en etanol, se aplicaron a placas de cultivo tisular de 12 pocillos. Una vez que los depósitos estuvieron secos se agregaron cinco hembras adultas de Aedes aegypti de dos a cinco días de edad a cada pocillo y se preservaron con una solución de sacarosa al 10% en un tapón de lana de algodón. Se evaluó la paralización una hora después de la introducción, y se evaluó la mortalidad 24 y 48 horas después de la introducción.
Los siguientes compuestos proporcionaron un control de al menos 80% de Aedes aegypti después de 48h y/o 24h: P9, P12, P13, P14, P16, P6, P4, P1 y P2.
Ejemplo B24: Anopheles stephensi (mosquito de la malaria de la India):
Se aplicaron las soluciones de ensayo, con una tasa de aplicación de 200 ppm en etanol, a placas de cultivo tisular de 12 pocillos. Una vez que los depósitos estuvieron secos se agregaron cinco hembras adultas de Anopheles stephensi de dos a cinco días de edad a cada pocillo y se preservaron con una solución de sacarosa al 10% en un tapón de lana de algodón. Se evaluó la paralización una hora después de la introducción, y se evaluó la mortalidad 24 y 48 horas después de la introducción.
Los siguientes compuestos proporcionaron un control de al menos 80% de Anopheles stephensi después de 48h y/o 24h:
P13, P14, P16, P6, P4 y P1.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula Ia-1
Figure imgf000096_0002
A es CH o N;
X2 es S o SO2;
R4 es alquiloC1-C4;
R6 es haloalquiloC1-C4; y
Qa se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000096_0001
en donde cada Rx se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilsulfaniloC1-C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilC1-C4sulfonilo, -C(O)alquiloC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4, y R001 es hidrógeno o alquiloC1-C2; o sal, estereoisómero, enantiómero, tautómero o N-óxido agroquímicamente aceptable de un compuesto de fórmula (Ia-1).
2. Un compuesto de fórmula Ia-2
Figure imgf000097_0002
A es CH o N;
X4 es SO2;
R7 es alquiloCi-C4;
R8 es haloalquiloC1-C4; y
Qb se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000097_0001
en donde cada Rx se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilsulfaniloC1 -C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilCi-C4sulfonilo, -C(O)alquiloC1-C4, haloalquilsulfaniloC1-C4, haloalquilC1 -C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquiloC1-C4; o sal, estereoisómero, enantiómero, tautómero o N-óxido agroquímicamente aceptable de un compuesto de fórmula (Ia-2).
3. Un compuesto de fórmula Ia-3
Figure imgf000097_0003
en donde
A es CH o N;
Rg es haloalquilo C1-C4;
R10 es hidrógeno o alquiloC1-C2 y Qc se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes
Figure imgf000098_0001
en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4 y haloalcoxiC1-C4; preferiblemente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, haloalquiloC1-C4 y halógeno; o sal, estereoisómero, enantiómero, tautómero o N-óxido agroquímicamente aceptable de un compuesto de fórmula (Ia-3).
4. Una composición plaguicida, la cual comprende al menos un compuesto de fórmula Ia-1, Ia-2 o Ia-3 de acuerdo con las reivindicaciones 1,2 o 3 o, cuando proceda, un tautómero de este, en cada caso en forma libre o en forma salina que se pueda utilizar agroquímicamente, como principio activo y al menos un auxiliar.
5. Un método para controlar plagas, el cual comprende aplicar una composición de acuerdo con la reivindicación 4 a las plagas o a su entorno, con la excepción de un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
6. Un método para la protección de material de propagación vegetal del ataque de plagas que comprende tratar el material de propagación o el sitio, en donde el material de propagación está plantado, con una composición de acuerdo con la reivindicación 4.
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