ES2895729T3 - Derivados de 1,2,4-triazol activos como plaguicidas con sustituyentes con contenido en azufre - Google Patents

Derivados de 1,2,4-triazol activos como plaguicidas con sustituyentes con contenido en azufre Download PDF

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ES2895729T3 ES16739169T ES16739169T ES2895729T3 ES 2895729 T3 ES2895729 T3 ES 2895729T3 ES 16739169 T ES16739169 T ES 16739169T ES 16739169 T ES16739169 T ES 16739169T ES 2895729 T3 ES2895729 T3 ES 2895729T3
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Pierre Jung
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Daniel Emery
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I-Z) **(Ver fórmula)** en donde Za es CH o N; R5 es haloalquilo C1-C4; y cuando Za es CH, entonces Qa5 se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; y cuando Za es N, entonces Qa5 se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y ciano.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1,2,4-triazol activos como plaguicidas con sustituyentes con contenido en azufre
La presente invención se refiere a derivados activos como plaguicidas, en particular derivados heterocíclicos activos como insecticidas que contienen sustituyentes de azufre, a procedimientos para su preparación, a composiciones que comprenden esos compuestos y a su uso para el control de plagas animales, incluyendo artrópodos y, en particular, insectos o representantes del orden Acarina.
Compuestos heterocíclicos con acción plaguicida son conocidos y se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2010/125985, WO 2013/018928, EP 1123287 y WO 2015/144826. Ahora se han encontrado nuevos derivados de triazol heterocíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes fenilo y piridilo con contenido en azufre.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-Z)
Figure imgf000002_0001
en donde Za es CH o N; R5 es haloalquilo C1-C4 ; y
cuando Za es CH, entonces Qa5 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000002_0002
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 ; y
cuando Z es N, entonces Qa5 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000002_0003
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y ciano.
La presente invención también se refiere a una composición plaguicida, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I-Z) como se definió arriba o, si procede, un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal agroquímicamente utilizable, como ingrediente activo y al menos un auxiliar.
El presente documento describe compuestos de fórmula I,
Figure imgf000003_0001
en donde
G1 es nitrógeno o CR2 ;
G2 es nitrógeno o CR3 ;
G3 es nitrógeno o CR4 ;
G4 es nitrógeno o CR5 ;
G5 es nitrógeno o CR6 , con la condición de que no puedan seguir consecutivamente más de 2 nitrógenos como G;
R2 , R3 , R4 , R5 o R6 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 sustituido con uno o dos hidroxi, haloalquilo C1-C4 sustituido con uno o dos metoxi, haloalquilo C1-C4 sustituido con uno o dos ciano; o
R2 , R3 , R4 , R5 o R6 son, independientemente uno de otro, haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo, haloalcoxi C1-C4 , SF5 , fenilcarboniltio, ciano, mercapto, alcoxi C1-C4carbonilo, alquil C1-C4carbonilo o -C(O)haloalquilo C1-C4 ; o
R2 , R3, R4 , R5 o R6 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo C3-C6 que puede estar mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo C1-C4 ; o dos Ri adyacentes, en donde Ri se selecciona de R2, R3 , R4 , R5 y R6 , tomados juntos, pueden formar un fragmento -OCH2O- u-OCF2O-;
R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 ;
R7 es un radical seleccionado del grupo que consiste en la fórmula Q1 y Q2
Figure imgf000003_0002
en donde la flecha indica
Figure imgf000003_0003
y en donde A representa CH o N;
Q es fenilo que puede estar mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 ; o
Q es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico condensado de cinco a diez miembros enlazado mediante un átomo de carbono al anillo que contiene el grupo A, dicho sistema de anillo puede ser aromático, estar parcialmente saturado o completamente saturado y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, no siendo posible que cada uno de los sistemas de anillo contenga más de 2 átomos de oxígeno y más de 2 átomos de azufre, dicho sistema de anillo de cinco a diez miembros puede estar mono- o poli-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C4 , alquil C1-C4sulfanilo, alquil C1 -C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, -C(O)alquilo C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1-C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 ; o Q es un sistema de anillo aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, de cinco a seis miembros, enlazado mediante un átomo de nitrógeno al anillo que contiene el grupo A, dicho sistema de anillo puede estar mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 , alquil C1-C4sulfanilo, alquil C1-C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, -C(O)alquilo C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 ; y dicho sistema de anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde dicho sistema de anillo no puede contener más de un átomo de oxígeno y no más de un átomo de azufre; o
Q es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C6mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en donde dicho fenilo puede estar mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 ; o
Q es alquenilo C2-C6 o alquenilo C2-C6 mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en donde dicho fenilo puede estar mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 ; o
Q es alquinilo C2-C6 , o alquinilo C2-C6 mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C6 , tri(alquil C1 -C4)sililo y fenilo, en donde dicho fenilo puede estar mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 ; o Q es haloalquil C1-C6sulfanilo, haloalquil C1 -C6sulfinilo, haloalquil C1-C6sulfonilo, haloalcoxi C1-C6 , -C(O)haloalquilo C1-C4 , alquil C1-C6sulfanilo, alquil C1 -C6sulfinilo o alquil C1-C6sulfonilo;
X es S, SO o SO2 ; y
R1 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 ; o
R1 es cicloalquilo C3-C6 mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo C1-C4 ; o
R1 es cicloalquil C3-C6.alquilo C1-C4mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo C1-C4 ; o
R1 es alquenilo C2-C6 , haloalquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
Compuestos de fórmula I que tienen al menos un centro de carácter básico pueden formar, por ejemplo, sales por adición de ácidos, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido nitroso, un ácido de fósforo o un ácido halhídrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como los ácidos alcano C1-C4carboxílicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo, ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido ftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico, o tal como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcano- o aril C1-C4-sulfónicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo, ácido metanosulfónico o p-toluenosulfónico. Compuestos de fórmula I que tienen al menos un grupo de carácter ácido pueden formar, por ejemplo, sales con bases, por ejemplo sales minerales, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-, dietil-, trietil- o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o tri-etanolamina.
Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, nonilo, decilo y sus isómeros ramificados. Radicales alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo se derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden estar mono- o poliinsaturados.
Halógeno es, en general, flúor, cloro, bromo o yodo. Esto también se aplica, correspondientemente, a halógeno en combinación con otros significados, tales como haloalquilo o halofenilo.
Los grupos haloalquilo tienen preferentemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1, 1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferiblemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo.
Los grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena preferida de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi equivale, por ejemplo, a metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc.-butoxi y también a los radicales pentiloxi y hexiloxi isoméricos; preferentemente metoxi y etoxi.
Los grupos alcoxialquilo tienen preferentemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo.
Alquilsulfanilo es, por ejemplo, metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, butilsulfanilo, pentilsulfanilo y hexilsulfanilo.
Alquilsulfinilo es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, un butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo.
Alquilsulfonilo es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
Los grupos cicloalquilo preferentemente tienen de 3 a 6 átomos de carbono anulares, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los grupos haloalcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono. Haloalcoxi equivale, por ejemplo, a difluorometoxi, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Los grupos haloalquilsulfanilo tienen preferiblemente una longitud de cadena preferida de 1 a 4 átomos de carbono. Haloalquilsulfanilo es, por ejemplo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo o 2,2,2-trifluoroetilsulfanilo. Similares consideraciones son válidas para los radicales haloalquilsulfinilo C1-C4 y haloalquilsulfonilo C1-C4 , que pueden ser, por ejemplo, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo o 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo.
De acuerdo con el presente documento, cuando dos Ri adyacentes, en donde Ri se selecciona de R2 , R3, R4 , R5 y R6 , tomados juntos, forman un fragmento -OCH2O- u -OCF2O-, entonces se forma un anillo adicional de dioxolano o difluoro-dioxolano de cinco miembros. Por ejemplo, compuestos de la fórmula I, en donde G2 es CR3, G3 es CR4 , y en los que R3 y R4 , tomados juntos, forman el fragmento -OCF2O-, tendrán la siguiente estructura:
Figure imgf000005_0001
En el contexto de este documento, ejemplos de un sistema de anillo aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis miembros que están enlazados mediante un átomo de nitrógeno al anillo que contiene el grupo A, se seleccionan de pirazol, pirrol, pirrolidina, pirrolidina-2-ona, piperidina, morfolina, imidazol, triazol y piridina-2-ona.
En el contexto de este documento, "mono- a poli-sustituido" en la definición de los sustituyentes, significa típicamente, dependiendo de la estructura química de los sustituyentes, monosustituido a siete veces sustituido, preferiblemente monosustituido a cinco veces sustituido, más preferiblemente mono-, doble- o triple-sustituido.
Los radicales libres representan grupos metilo.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con el documento también incluyen hidratos que pueden formarse durante la formación de la sal.
De acuerdo con el presente documento, Q como un sistema de anillo monocíclico o bicíclico condensado de cinco a diez miembros, que está enlazado mediante un átomo de carbono al anillo que contiene el grupo A, dicho sistema de anillo puede ser aromático, parcialmente saturado o completamente saturado y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, no siendo posible que cada uno de los sistemas de anillo contenga más de 2 átomos de oxígeno y más de 2 átomos de azufre,
o Q como un sistema de anillo monocíclico o bicíclico condensado de tres a diez miembros, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado,
se selecciona, dependiendo del número de miembros del anillo, preferiblemente del grupo que consiste en los siguientes grupos heterocíclicos:
pirrolilo; pirazolilo; isoxazolilo; furanilo; tienilo; imidazolilo; oxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; triazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; tetrazolilo; furilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo; piridazinilo; triazinilo, piranilo; quinazolinilo; isoquinolinilo; indolizinilo; isobenzofuranilo; naftiridinilo; quinoxalinilo; cinnolinilo; ftalazinilo; benzotiazolilo; benzoxazolilo; benzotriazolilo; indazolilo; indolilo; (1 H-pirrol-1 -il)-; (1 H-pirrol-2-il)-; (1 H-pirrol-3-il)-; (1 H-pirazol-1 -il)-; (1 H-pirazol-3-il)-; (3H-pirazol-3-il)-; (1 H-pirazol-4-il)-; (3-isoxazolil)-; (5-isoxazolil)-; (2-furanil)-; (3-furanil)-; (2-tienil)-; (3-tienil)-; (1H imidazol-2-il)-; (1 H-imidazol-4-il)-; (1 H-imidazol-5-il)-; (2-oxazol-2-il)-; (oxazol-4-il)-; (oxazol-5-il)-; (tiazol-2-il)-; (tiazol-4- il)-; (tiazol-5-il)-; (isotiazol-3-il)-; (isotiazol-5-il)-; (1H-1,2,3-triazol-1 -il)-; (1H-1,2,4-triazol-3-il)-; (4H-1,2,4-triazol-4-il)-; (1H-1,2,4-triazol-1 -il)-; (1,2,3-oxadiazol-2-il)-; (1,2,4-oxadiazol-3-il)-; (1,2,4-oxadiazol-4-il)-; (1,2,4-oxadiazol-5-il)-; (1 ,2,3-tiadiazol-2-il)-; (1,2,4-tiadiazol-3-il)-; (1,2,4-tiadiazol-4-il)-; (1,3,4-tiadiazol-5-il)-; (1 H-tetrazol-1 -il)-; (1H-tetrazol-5- il)-; (2H-tetrazol-5-il)-; (2-piridil)-; (3-piridil)-; (4-piridil)-; (2-pirimidinil)-; (4-pirimidinil)-; (5-pirimidinil)-;(2-pirazinil)-; (3-piridazinil)-; (4-piridazinil)-; (1,3,5-triazin-2-il)-; (1,2,4-triazin-5-il)-; (1,2,4-triazin-6-il)-; (1,2,4-triazin-3-il)-;(furazan-3-il)-; (2-quinolinil)-; (3-quinolinil)-; (4-quinolinil)-; (5-quinolinil)-; (6-quinolinil)-; (3-isoquinolnil)-; (4-isoquinolnil)-; (2-quinozolinil)-; (2-quinoxalinil)-; (5-quinoxalinil)-; (pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-; (benzoxazol-5-il)-; (benzotiazol-5-il)-; (benzo[b]tien-2-il)- y (benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il)-; indolinilo y tetrahidroquinolinilo.
En compuestos preferidos de fórmula I, Q se selecciona del grupo que consiste en J-0 a J-51 (en que la flecha representa el punto de fijación del grupo J al anillo que contiene el grupo A):
Figure imgf000007_0001
en particular seleccionado de J-1 a J-48;
en donde cada uno de los grupos J-0 a J-48 está mono-, di- o tri-sustituido con Rx, en donde
cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 , alquil C1-C4sulfanilo, alquil C1-C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, -C(O)alquilo C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1-C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I está representado por los compuestos de fórmula I-1
Figure imgf000007_0002
en donde A, Q, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen bajo la fórmula I arriba; y en donde X1 es S, SO o SO2 ; y R11 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o ciclopropilmetilo; R8 es como se define arriba bajo la fórmula I, preferiblemente metilo, y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de esos compuestos.
Realización (I-1-A): También se prefieren compuestos de fórmula I-1 con G1 definido como N, G4 definido como C(haloalquilo C1-C4) y G2 , G3 y G5 definidos como CH.
En un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula 1-1, G1 se define como N, G4 se define como C(CF3), y G2 , G3 y G5 se definen como CH.
Realización (I-1-B): También se prefieren compuestos de fórmula I-1 con G1 y G3 definidos como N, G4 definido como C(haloalquilo C1-C4) y G2 y G5 definidos como CH.
En un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula 1-1, G1 y G3 se definen como N, G4 se define como C(CF3) y G2 y G5 se definen como CH.
En dichos grupos de compuestos de fórmula 1-1 especialmente preferido, R8 es preferiblemente metilo. Una realización preferida adicional de dichos grupos especialmente preferidos de compuestos de fórmula I-1 comprende compuestos, en donde A es preferiblemente N, X1 es preferiblemente S o SO2 y R11 es preferiblemente etilo.
En compuestos de fórmula I-1 y todas las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I-1 arriba mencionadas, Q se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
en particular se selecciona de J-0, J-1, J-5, J-30, J-35, J-43, J-46 y J-48;
en donde cada uno de los grupos J-0 a J-48 está mono-, di- o tri-sustituido con Rx, en donde
cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 , alquil C1-C4sulfanilo, alquil C1-C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, -C(O)alquilo C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1-C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4. Preferiblemente, cada uno de los Rx se, selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, preferiblemente seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi; en particular preferiblemente seleccionado de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi; y
en donde cada uno de los grupos haloalquilo C1-C6 en J-49 a J-51 es preferiblemente trifluorometilo.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I está representado por los compuestos de fórmula I-2
Figure imgf000008_0002
en donde A, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen bajo la fórmula I arriba; y en donde X2 es S, SO o SO2 ; y R12 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o ciclopropilmetilo; R8 es como se define arriba bajo la fórmula I, preferiblemente metilo, y en donde Qa1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0003
en particular se selecciona de J-0, J-1, J-5, J-30, J-35, J-43, J-46 y J-48;
en donde cada uno de los grupos J-0 a J-48 está mono-, di- o tri-sustituido con Rx, en donde
cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 , alquil C1-C4sulfanilo, alquil C1-C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, -C(O)alquilo C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1-C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 , y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de esos compuestos.
También se prefieren compuestos de fórmula I-2,en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
Compuestos de fórmula I-2 más preferidos son aquellos en los que cada uno de los Rx se selecciona, independientemente uno de otro, de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi; en particular se selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi.
Una realización preferida adicional del documento comprende compuestos de fórmula I-2, en donde cada uno de los grupos haloalquilo C1-C6 en J-49 a J-51 es preferiblemente trifluorometilo.
En un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-2, Qa1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0001
en particular seleccionado de J-0a, J-1a, J-1 b, J-1 c, J-5a, J-5b, J-30a, J-30b, J-35a, J-43a, J-46a y J-48a; en donde cada uno de los Rx se, selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 , preferiblemente de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi; en particular preferiblemente se selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi; y en donde cada uno de los grupos haloalquilo C1-C6 en J-49 a J-51 es preferiblemente trifluorometilo.
En dicho grupo de compuestos de fórmula I-2 especialmente preferido, R8 es preferiblemente metilo. Una realización preferida adicional de dicho grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-2 comprende compuestos, en donde A es preferiblemente N, X2 es preferiblemente S o SO2 y R12 es preferiblemente etilo.
Una realización preferida adicional del documento comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-3
Figure imgf000009_0002
en donde
A es N o CH;
R10 es piridilo mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4, en particular trifluorometilo; o
R10 es piridilo mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4, en particular trifluorometilo;
X3 es S, SO o SO2 , en particular S o SO2 ;
Qa2 se selecciona del grupo que consiste en
en particular se selecciona de J-0, J-1, J-5, J-30, J-35, J-43, J-46 y J-48;
en donde cada uno de los grupos J-0 a J-48 está mono-, di- o tri-sustituido con Rx, en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 ; R13 es alquilo C1-C4 , en particular metilo o etilo;
R8 es alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo;
y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-3.
En dicha realización preferida que comprende compuestos de fórmula I-3, R10 es preferiblemente piridilo o pirimidilo, en particular preferiblemente piridilo, monosustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4.
Sustituyentes especialmente preferidos en el anillo R10 se seleccionan de trifluorometilo.
En dicha realización preferida que comprende compuestos de fórmula I-3, Qa2 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0001
en particular seleccionado de J-0a, J-1 a, J-1 b, J-1c, J-5a, J-5b, J-30a, J-30b, J-35a, J-43a, J-46a y J-48a; en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 , preferiblemente de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi; en particular, se selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo y etoxi; y
en donde cada uno de los grupos haloalquilo C1-C6 en J-49 a J-51 es preferiblemente trifluorometilo.
Una realización especialmente preferida adicional del documento comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-4
Figure imgf000010_0002
en donde
R10’ es piridilo monosustituido con haloalquilo C1-C4 ; o
R10’ es piridilo monosustituido con haloalquilo C1-C4 ;
preferiblemente, Rí o ’ es piridilo monosustituido con haloalquilo C1-C4 ;
y
Qa4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0001
, .
J-43H
en particular seleccionado de J-0a, J-1 a, J-1 b, J-1c, J-5a, J-5b, J-30a, J-30b, J-35a, J-43a, J-46a y J-48a; en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 ;
y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-4.
Una realización especialmente preferida incluso adicional de la invención comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-5
Figure imgf000011_0002
en donde
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4 ; y
Qa5 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
s * * j j J-50 y V / J'51
^ '^ a l° a 1 q u i|oc , - c « ^ s^hajoalqu¡locrc* haloalquilo C,-C6
J-Í3& ,
en particular seleccionado de J-0a, J-1 a, J-1 b, J-1c, J-5a, J-5b, J-30a, J-30b, J-35a, J-43a, J-46a y J-48a; en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 ;
y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-5.
Otra realización especialmente preferida incluso adicional de la invención comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-6
Figure imgf000012_0002
en donde
R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4 ; y
Qa6 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000012_0003
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y ciano;
y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-6.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I está representado por los compuestos de fórmula I-1 p
Figure imgf000012_0004
en donde A, Q, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen bajo la fórmula I arriba; preferiblemente, Q es como se define para Qa5 en la fórmula I-5 arriba y en donde X1 es S, SO o SO2 ; y R11 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o ciclopropilmetilo; R8 es como se define arriba bajo la fórmula I, preferiblemente metilo, y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de esos compuestos.
Realización (I-1 p-A): También se prefieren compuestos de fórmula I-1p con G1 definido como N, G4 definido como C(haloalquilo C1-C4) y G2 , G3 y G5 definidos como CH.
En un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-1p, Gi se define como N, G4 se define como C(CF3), y G2 , G3 y G5 se definen como CH.
Realización (I-1p-B): También se prefieren compuestos de fórmula I-1p con G1 y G3 definidos como N, G4 definido como C(haloalquilo C1-C4) y G2 y G5 definidos como CH.
En un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-1p, G1 y G3 se definen como N, G4 se define como C(CF3) y G2 y G5 se definen como CH.
En dichos grupos de compuestos de fórmula I-1p especialmente preferidos, R8 es preferiblemente metilo. Una realización preferida adicional de dichos grupos especialmente preferidos de compuestos de fórmula I-1p comprende compuestos, en donde A es preferiblemente N, X1 es preferiblemente S o SO2 y R11 es preferiblemente etilo.
En compuestos de fórmula I-1p y todas las realizaciones preferidas de compuestos de fórmula I-1p arriba mencionadas, Q se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
en particular se selecciona de J-0;
en donde cada uno de los grupos J-0 a J-43 está mono-, di- o tri-sustituido con Rx, en donde
cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 , alquil C1-C4sulfanilo, alquil C1-C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, -C(O)alquilo C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4. Preferiblemente, cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo C1-C4 , en particular se selecciona de hidrógeno y haloalquilo C1-C4 ; más preferiblemente, cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo, en particular, se selecciona de hidrógeno y trifluorometilo.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I está representado por los compuestos de fórmula I-2p
Figure imgf000013_0002
en donde A, Q, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen bajo la fórmula I arriba; preferiblemente, Q es como se define para Qa5 en la fórmula I-5 arriba; y en donde X2 es S, SO o SO2 ; y R12 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o ciclopropilmetilo; R8 es como se define arriba bajo la fórmula I, preferiblemente metilo, y en donde Q se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0003
J-431
en particular se selecciona de J-0;
en donde cada uno de los grupos J-0 a J-43 está mono-, di- o tri-sustituido con Rx, en donde
cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 , alquil C1-C4sulfanilo, alquil C1-C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, -C(O)alquilo C1-C4 , haloalquil C1-C4sulfanilo, haloalquil C1 -C4sulfinilo, haloalquil C1-C4sulfonilo y -C(O)haloalquilo C1-C4 , y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de esos compuestos.
También se prefieren compuestos de fórmula I-2p,en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 , en particular de hidrógeno y haloalquilo C1-C4.
Compuestos de fórmula I-2p más preferidos son aquellos en los que cada uno de los Rx se selecciona, independientemente uno de otro, de hidrógeno, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo, en particular se selecciona de hidrógeno y trifluorometilo.
En un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-2p, Q se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0001
en particular se selecciona de J-0a;
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo C1-C4 , en particular se selecciona de hidrógeno y haloalquilo C1-C4 ; más preferiblemente, cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo, en particular, se selecciona de hidrógeno y trifluorometilo.
En dicho grupo de compuestos de fórmula I-2p especialmente preferido, R8 es preferiblemente metilo. Una realización preferida adicional de dicho grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-2p comprende compuestos, en donde A es preferiblemente N, X2 es preferiblemente S o SO2 y R12 es preferiblemente etilo.
Una realización preferida adicional del documento comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-3p
Figure imgf000014_0002
en donde
A es N o CH;
R10 es piridilo o pirimidilo mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4, en particular trifluorometilo;
X3 es S, SO o SO2, en particular S o SO2 ;
Qa2 se selecciona del grupo que consiste en
en donde cada uno de los grupos J-0 a J-43 está mono-, di- o tri-sustituido con Rx, en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo C1-C4 ;
R13 es alquilo C1-C4 , en particular metilo o etilo;
R8 es alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo;
y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-3p.
En dicha realización preferida que comprende compuestos de fórmula I-3p, R10 es preferiblemente piridilo o pirimidilo monosustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4. Sustituyentes especialmente preferidos en el anillo R10 se seleccionan de trifluorometilo.
En dicha realización preferida que comprende compuestos de fórmula I-3p, Qa2 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0001
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo C1-C4 , preferiblemente de hidrógeno, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo.
Una realización especialmente preferida adicional del documento comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-4p
Figure imgf000015_0002
en donde
R10’ es piridilo o pirimidilo monosustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4 ; y
Qa4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0001
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo C1-C4 , y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-4p.
Una realización especialmente preferida incluso adicional de la invención comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-5p
Figure imgf000016_0002
en donde
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4 ; y
Qa5 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0003
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo C1-C4 y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-5p.
Otra realización especialmente preferida incluso adicional de la invención comprende compuestos de fórmula I representados por los compuestos de fórmula I-6p
Figure imgf000016_0004
en donde
R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquilo C1-C4 ; y
Qa6 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000017_0001
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo C1-C4 ;
y sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I-6p.
El procedimiento de acuerdo con el documento para preparar compuestos de fórmula I se lleva a cabo, en principio, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Más específicamente, el subgrupo de compuestos de fórmula I, en donde X es SO (sulfóxido) y/o SO2 (sulfona), puede obtenerse por medio de una reacción de oxidación de los compuestos de tipo sulfuro correspondientes de fórmula I, donde X es S, en la que participan reactivos tales como, por ejemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno, oxona, peryodato de sodio, hipoclorito de sodio o hipoclorito de terc.-butilo, entre otros oxidantes. La reacción de oxidación se lleva a cabo generalmente en presencia de un disolvente. Ejemplos del disolvente a utilizar en la reacción incluyen hidrocarburos halogenados alifáticos, tales como diclorometano y cloroformo; alcoholes, tales como metanol y etanol; ácido acético; agua; y mezclas de los mismos. La cantidad de oxidante que se utilizará en la reacción está comprendida generalmente entre 1 y 3 moles, preferentemente entre 1 y 1,2 moles, respecto a 1 mol de los compuestos I de tipo sulfuro para producir los compuestos I de tipo sulfóxido y, preferentemente, entre 2 y 2,2 moles de oxidante, respecto a 1 mol de los compuestos I de tipo sulfuro para producir los compuestos I de tipo sulfona. Tales reacciones de oxidación se describen, por ejemplo, en el documento WO 2013/018928.
El subgrupo de compuestos de fórmula I, en donde X es S (sulfuro) y en donde R7 , Rs , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba,
Figure imgf000017_0002
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de amidina de fórmula IIa, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde Rs , G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se definen arriba, con un compuesto de hidrazida de fórmula III, o una sal del mismo, en donde R7 es como se define arriba y en donde X es S (sulfuro), opcionalmente en presencia de una base tal como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, piridina, ácido acético, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, a temperaturas entre 0 y 200°C, preferiblemente entre 50 y 150°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas. Un procedimiento de este tipo puede llevarse a cabo de forma análoga a, por ejemplo, G. Bonanomi et al., ChemMedChem 2010, 5, 705-715. Los compuestos de fórmula I Ia se pueden hacer reaccionar con cualquier configuración (E o Z, o cualquier mezcla de las mismas) en el doble enlace carbono-nitrógeno.
Alternativamente, el subgrupo de compuestos de fórmula I, en donde X es S (sulfuro) y en donde R7 , Rs , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba,
Figure imgf000017_0003
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de carboximidotioato de alquilo de fórmula IIb, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8, G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se definen arriba, y en que R9 es alquilo C1-6, con un compuesto de hidrazida de fórmula III, o una sal del mismo, en donde R7 es como se define arriba y en donde X es S (sulfuro), opcionalmente en presencia de una base tal como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, piridina, ácido acético, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetil-acetamida, a temperaturas entre 0 y 200°C, preferiblemente entre 50 y 180°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas. Un procedimiento de este tipo puede llevarse a cabo de forma análoga a, por ejemplo, M.H. Klingele et al, Eur.J. Org. Chem. 2004, 3422-3434. Los compuestos de fórmula I Ib se pueden hacer reaccionar con cualquier configuración (E o Z, o cualquier mezcla de las mismas) en el doble enlace carbono-nitrógeno.
Compuestos de fórmula IIa, o una sal de los mismos (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba,
Figure imgf000018_0001
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de nitrilo de fórmula IV, en donde G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba,
secuencialmente con
i) una cantidad catalítica (preferiblemente de 0,01 a 0,5 equivalentes) o una cantidad equimolar de un alcóxido, preferiblemente metóxido de sodio NaOMe o etóxido de sodio NaOEt, en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, a temperaturas entre 0 y 100°C, para generar un compuesto intermedio imidato de fórmula INT1 (o una sal y/o un tautómero del mismo); seguido de
ii) tratamiento con un reactivo de amina de fórmula V
R8-NH2 (V),
o una sal del mismo (tal como una sal de hidrohaluro, preferentemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8 es como se define arriba, opcionalmente en presencia de un ácido (tal como un ácido de hidrohaluro, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o cualquier otro ácido equivalente), a temperaturas entre 0-180°C, para generar un compuesto intermedio de amidina de la fórmula INT2 (o una sal y/o un tautómero del mismo); seguido de
iii) tratamiento con un exceso del reactivo de amina de fórmula V o una sal del mismo (tal como una sal de hidrohaluro, preferentemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8 es como se define arriba, preferiblemente en presencia de un ácido (tal como un ácido de hidrohaluro, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o cualquier otro ácido equivalente), a temperaturas entre 0-180°C, para formar el compuesto de la fórmula IIa, o una sal y/o un tautómero del mismo. seguido de Los compuestos de fórmula IIa se pueden aislar con cualquier configuración (E o Z, o cualquier mezcla de las mismas) en el doble enlace carbono-nitrógeno. Las etapas ii) y iii) pueden combinarse, por ejemplo, para permitir una formación directa de un compuesto de fórmula IIa a partir de un compuesto de fórmula INT 1. Las etapas ii) y/o iii) también se pueden realizar bajo irradiación de microondas, cada una opcionalmente también en un recipiente presurizado. Los compuestos de fórmula I NT 1 se pueden preparar alternativamente bajo condiciones y variantes de la reacción de Pinner conocidas por una persona experta en la técnica, típicamente tratando un compuesto de fórmula IV con un ácido de hidrohaluro, preferiblemente ácido clorhídrico, en presencia de reactivos alcohólicos. tales como metanol o etanol, preferiblemente en un disolvente inerte tal como dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre -40 y 50°C, preferiblemente entre -20 y 20°C. El procedimiento descrito para preparar compuestos de fórmula IIa a partir de compuestos de fórmula IV puede incluir el aislamiento y la purificación de los compuestos intermedios INT 1 y/o INT2 (que pueden aislarse como bases libres o como sales (p. ej., una sal hidrohaluro, más específicamente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente)), sin embargo, este procedimiento se realiza ventajosamente como preparación en un solo recipiente. En la situación particular en que R8 es metilo o etilo, el reactivo de amina de fórmula V se puede acoplar en la reacción anterior como un gas, como una sal (tal como una sal hidrohaluro, preferentemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), o como una solución en disolventes tales como metanol, etanol, tetrahidrofurano o agua.
Compuestos de fórmula IIb, o una sal de los mismos (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8 , G1, G2 , G3, G4 y G5 son como se definieron arriba, y en que R9 es alquilo C1-6,
Figure imgf000019_0001
se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula INT4 , en donde R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, con un reactivo de alquilación de fórmula V-a, en donde R9 es alquilo C1-6, y en que Xl g es un grupo saliente, tal como un halógeno (especialmente bromo o yodo), o un grupo saliente OSO2 R38, en donde R38 es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con nitro o alquilo C1-C3 (especialmente un sulfonato tal como mesilato, triflato o tosilato) o un sulfato (que forma, por ejemplo, el agente alquilante V-a dimetilsulfato, en la situación particular en la que R9 es metilo), preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio o carbonato de sodio, potasio o cesio, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o dimetilsulfóxido. Otra combinación ventajosa de base/disolvente para esta transformación es también, por ejemplo, un alcóxido, preferiblemente metóxido de sodio NaOMe o etóxido de sodio NaOEt, en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, a temperaturas entre 0-100°C, preferiblemente alrededor de la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula IIb se pueden aislar con cualquier configuración (E o Z, o cualquier mezcla de las mismas) en el doble enlace carbono-nitrógeno. Un procedimiento de este tipo puede llevarse a cabo de forma análoga a, por ejemplo, M.H. Klingele et al, Eur.J. Org. Chem. 2004, 3422-3434.
Compuestos de fórmula INT4, en donde R8, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula INT3 , en donde R8, G1, G2, G3, G4 y G5 son como se definieron arriba, con un agente de tionación, tal como decasulfuro de fósforo P4S10 (también denominado pentasulfuro de fósforo P2S5), o el reactivo de Lawesson (2,4-bis (4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-ditiona), en disolventes inertes, tales como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano o piridina, a temperaturas entre 0-200°C, preferiblemente entre 50 y 150°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas. Un procedimiento de este tipo puede llevarse a cabo de forma análoga a, por ejemplo, T. Ozturk et al., Chem. Rev. 2010, 110, 3419-3478.
Compuestos de fórmula INT3, en donde R8, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, se pueden preparar mediante
i) activación de un compuesto de fórmula IV-a, en donde G1, G2 , G3, G4 y G5 son como se definieron anteriormente, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica y descritos, por ejemplo, en Tetrahedron, 2005, 61 (46), 10827-10852, para formar una especie IV-aa activada, en donde G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba y en donde X00 es halógeno, preferiblemente cloro. Por ejemplo, compuestos IV-aa, en que X00 es halógeno, preferiblemente cloro, se forman mediante tratamiento de IV-a con, por ejemplo, cloruro de oxalilo (COCl)2 o cloruro de tionilo SOCl2 en presencia de cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida DMF en disolventes inertes, tales como cloruro de metileno CH2Cl2 o tetrahidrofurano THF, a temperaturas entre 20 y 100°C, preferiblemente 25°C. Alternativamente, el tratamiento de compuestos de fórmula IV-a, por ejemplo, con 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida EDC o diciclohexil carbodiimida DCC generará una especie IV-aa activada, en donde X00 es X01 o X02, respectivamente, en un disolvente inerte, tal como piridina o tetrahidrofurano THF, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, a temperaturas entre 50-180°C; seguido de
ii) tratamiento de la especie IV-aa activada con un reactivo de amina de fórmula V
R8-NH2 (V),
o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferentemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8 es como se define arriba, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolventes inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno, a temperaturas entre 0 y 50°C, para formar los compuestos de fórmula INT3.
Determinadas bases, tales como piridina y trietilamina, se pueden utilizar con éxito como base y también como disolvente.
Compuestos de fórmula IV y compuestos de fórmula IV-a, en donde G1 , G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos, descritos en la bibliografía.
Compuestos de la fórmula III, o una sal de los mismos, en donde R7 es como se define arriba,
Figure imgf000020_0001
se pueden preparar mediante
i) activación de un compuesto de fórmula VI, en donde R7 es como se define arriba, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica y descritos, por ejemplo, en Tetrahedron, 2005, 61 (46), 10827­ 10852, para formar una especie VIa activada, en donde R7 es como se define arriba y en donde X00 es halógeno, preferiblemente cloro. Por ejemplo, compuestos VIa, en que X00 es halógeno, preferiblemente cloro, se forman mediante tratamiento de VI con, por ejemplo, cloruro de oxalilo (COCl)2 o cloruro de tionilo SOCl2 en presencia de cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida DMF en disolventes inertes, tales como cloruro de metileno CH2Cl2 o tetrahidrofurano THF, a temperaturas entre 20 y 100°C, preferiblemente 25°C. Alternativamente, el tratamiento de compuestos de fórmula VI, por ejemplo, con 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida EDC o diciclohexil carbodiimida DCC generará una especie VIa activada, en donde X00 es X01 o X02, respectivamente, en un disolvente inerte, tal como piridina o tetrahidrofurano THF, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, a temperaturas entre 50-180°C; seguido de
ii) tratamiento de la especie activada Via con hidrazina NH2NH2 (o una sal de la misma), posiblemente en forma de hidrato, preferiblemente hidrazina monohidrato, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en disolventes inertes, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno, a temperaturas entre 0 y 50°C, para formar los compuestos de fórmula III.
Alternativamente, compuestos de la fórmula III, o una sal de los mismos, en donde R7 es como se define arriba, pueden prepararse mediante la acción directa de hidrazina (o una sal de la misma), posiblemente en forma de un hidrato, preferiblemente hidrazina monohidrato, sobre un derivado de éster Vlb
Figure imgf000020_0002
del compuesto de fórmula VI, en donde R7 es como se definió arriba y en donde R00 es alquilo C1-C4 , preferiblemente metilo o etilo, a temperaturas entre 20 y 150°C. Esta reacción se realiza preferiblemente en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol. Una descripción de un procedimiento de este tipo se puede encontrar, por ejemplo, en M.H. Klingele et al, Eur.J. Org. Chem. 2004, 3422-3434.
Compuestos de fórmula VI y VIb, en donde R7 es como se definió arriba, son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos (véase, en particular, la preparación de bloques de construcción útiles de fórmula XIX descrita más adelante), descritos en la bibliografía. En particular, compuestos éster de fórmula Vlb, en donde R7 es como se define arriba y en donde R00 es alquilo C1-C4, se pueden preparar a partir de los compuestos de ácido carboxílico correspondientes de fórmula VI, en donde R7 es como se define arriba, mediante reacción con un alcohol de fórmula R00OH (XII), en donde R00 es alquilo C1-C4 , opcionalmente en presencia de un ácido (tal como ácido sulfúrico) o, como alternativa, opcionalmente en presencia de un agente activante tal como, por ejemplo, cloruro de oxalilo (COCl)2. Métodos de esterificación de este tipo son bien conocidos por una persona experta en la técnica. Compuestos de fórmula I, en donde R7 , R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron en la fórmula I y en donde X es S (sulfuro),
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también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII, en donde R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se describen en la fórmula I y en donde Qa es un radical seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas Q1a a Q2a:
Figure imgf000021_0002
en donde A es como se define en la fórmula I, y donde X10 es un halógeno (preferiblemente flúor, cloro o bromo), con un compuesto de fórmula VIII
R1-SH (VIII),
o una de sus sales, en donde R1 es como se define en la fórmula I, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio, o hidróxidos de metales alcalinos, tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, en un disolvente inerte a temperaturas preferiblemente entre 25 y 120°C. Ejemplos de disolventes a utilizar incluyen éteres tales como THF, etilenglicoldimetiléter, terc.-butilmetiléter y 1,4-dioxano, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, nitrilos, tales como acetonitrilo, o disolventes apróticos polares, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o dimetilsulfóxido. Ejemplos de sales del compuesto de fórmula VIII incluyen compuestos de la fórmula VIIIa
R1-S-M (VIIIa),
en donde R1 es como se define arriba y en donde M es, por ejemplo, sodio o potasio.
Compuestos de fórmula VII, en donde R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen arriba y en donde Qa es un radical seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas Q1a Q2a arriba descritas,,
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se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de amidina de fórmula IIa, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba;
o, alternativamente, haciendo reaccionar un compuesto de carboximidotioato de alquilo de fórmula IIb, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, y en que R9 es alquilo C1-6;
con un compuesto de hidrazida de fórmula Illa, o una sal del mismo, en donde Qa es un radical seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas Q1a a Q2a arriba descritas, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, piridina, ácido acético, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, a temperaturas entre 0 y 200°C, preferiblemente entre 50 y 180°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas. Los compuestos de fórmula IIa o IIb se pueden hacer reaccionar con cualquier configuración (E o Z, o cualquier mezcla de las mismas) en el doble enlace carbono-nitrógeno.
Compuestos de fórmula IIIa, o una sal de los mismos, en donde Qa es como se define arriba, se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos arriba descritos en el contexto de la preparación de compuestos de fórmula III como se describe en el esquema 1.
Esquema 1:
Figure imgf000022_0001
Compuestos de fórmulas VI(a) y VIb(a), en donde Qa y R00 son como se definen arriba, son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos, descritos en la bibliografía.
El subgrupo de compuestos de fórmula I, en donde R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba y en donde R7 se define como Q1, en que A, Q, X y R1 son como se definen arriba, pueden definirse como compuestos de fórmula I-Q1. Compuestos de fórmula I-Q1, en donde X es SO o SO2 ,
Esquema 2:
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(a) Reacción de Suzuki: cat. de Pd (p. ej., Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)Cl2), base (p. ej., Na2C03), disolvente (p. ej., 1,2-dimetoxietano / agua), 25-180°C
(b) Reacción de Stille: cat. de Pd (p. ej., Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)Cl2), disolvente (p. ej., tolueno), 25-180°C
(c) Formación de enlace C-N: Base (p. ej., K2CO3 o CS2CO3), opcional presencia de Cul, aditivo opcional (tal como N,N -dimetiletilendiamina), disolvente (p. ej., N.N-dimetilformamida DMF o N-metilpirrolidona NMP), 25-180°C
se pueden preparar mediante una reacción de Suzuki (esquema 2), que implica, por ejemplo, hacer reaccionar compuestos de fórmula IX, en donde A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen arriba, y en que X es SO o SO2 , y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato, con compuestos de fórmula X, en donde Q es como se define arriba y en donde Yb1 puede ser un grupo funcional derivado de boro tal como, por ejemplo, B(OH)2 o B(ORb1)2 , en donde Rb1 puede ser un grupo alquilo C1-C4 o los dos grupos ORb1 pueden formar, junto con el átomo de boro, un anillo de cinco miembros tal como, por ejemplo, un éster borónico de pinacol. La reacción puede ser catalizada por un catalizador basado en paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)- paladio(0), (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloro-paladio-diclorometano (complejo 1:1) o cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II) (XPhos paladaciclo), en presencia de un base, tal como carbonato de sodio, fosfato tripotásico o fluoruro de cesio, en un disolvente o una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida, una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua o de dioxano/agua, o de tolueno/agua, preferiblemente bajo una atmósfera inerte. La temperatura de reacción puede oscilar preferentemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, o la reacción puede realizarse bajo irradiación de microondas. Reacciones de Suzuki de este tipo son bien conocidas por los expertos en la técnica y se han revisado, por ejemplo, en J.Orgmet. Chem. 576, 1999, 147-168.
Alternativamente, compuestos de fórmula I-Q1, en donde X es SO o SO2 , pueden prepararse mediante una reacción de Stille entre compuestos de fórmula Xa, en donde Q es como se definió arriba, y en donde Yb2 es un derivado de trialquil estaño, preferiblemente tri-n- butilestaño o tri-metil-estaño, y compuestos de fórmula IX, en donde A, R1, R8, G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se definen arriba, y en que X es SO o SO2, y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato. Reacciones de Stille de este tipo se llevan a cabo habitualmente en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno o dioxano, opcionalmente en presencia de un aditivo, tal como fluoruro de cesio o cloruro de litio y, opcionalmente, en presencia de un catalizador adicional, por ejemplo yoduro de cobre(I). Acoplamientos de Stille de este tipo también son bien conocidos por los expertos en la técnica y se han descrito, por ejemplo, en J. Org. Chem., 2005, 70, 8601-8604, J. Org. Chem., 2009, 74, 5599-5602 y Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1132-1136.
Cuando Q es un sistema de anillo de cinco a seis miembros aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado, enlazado mediante un átomo de nitrógeno al anillo que contiene el grupo A, entonces compuestos de fórmula I-Q1, en donde X es SO o SO2 , pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IX, en donde A, R1, R8 , G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se definen arriba, y en que X es SO o SO2 , y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato, por reacción con un heterociclo QH (que contiene una funcionalidad NH apropiada) Xaa, en donde Q es como se define arriba, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio K2CO3 o carbonato de cesio Cs2CO3, opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre(I), con o sin un aditivo, tal como L-prolina, N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina o N,N’-dimetiletilen-diamina, en un disolvente inerte tal como N-metilpirrolidona NMP o N,N-dimetilformamida DMF a temperaturas entre 30-150°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas. Una reacción de este tipo (Formación de Enlace C-N) se ilustra más adelante (esquema 3) para el heterociclo Q-H J-30b, en donde J30b y Rx son como se definen arriba,
Esquema 3:
Figure imgf000023_0001
para dar compuestos de fórmula IX-(J-30b), un sub-grupo particular de compuestos de fórmula IX, en donde A, R1, R8, G1, G2 , G3 , G4 y G5 y Rx son como se definen previamente.
La oxidación de compuestos de fórmula IX, en donde A, R1, R8 , G1, G2, G3, G4 y G5 son como se definen arriba, y en que X es S (sulfuro) y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato, con un agente oxidante adecuado, en compuestos de fórmula IX, en donde X es SO o SO2 se puede lograr en las condiciones ya descritas arriba.
Un gran número de compuestos de fórmula X, Xa y Xaa están disponibles comercialmente o se pueden preparar por los expertos en la técnica.
Alternativamente, compuestos de fórmula I-Q1, en donde X es SO o SO2 , pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IX, en donde X es S (sulfuro) implicando la misma química arriba descrita, pero cambiando el orden de las etapas (es decir, ejecutando la secuencia IX (X es S) a I-Q1 (X es S) mediante Suzuki, Stille o la formación de enlaces CN, seguido de una etapa de oxidación para formar I-Q1 (X es SO o SO2).
En la situación particular dentro del esquema 2, cuando Q es un triazol opcionalmente sustituido enlazado a través de un átomo de nitrógeno al anillo que contiene el grupo A, entonces compuestos de fórmula I-Q1, en donde X es SO o SO2 , pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IX, en donde A, Ri , Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen arriba, y en que X es SO o SO2 , y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato, por reacción con un triazol Q-H opcionalmente sustituido (que contiene una funcionalidad NH apropiada) Xaa, en donde Q es triazolilo enlazado a N, en disolventes tales como alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o alcoholes lineales o ramificados de mayor punto de ebullición), piridina o ácido acético, opcionalmente en presencia de una base adicional, tal como carbonato de potasio K2CO3 o carbonato de cesio Cs2CO3, opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre(I), a temperaturas entre 30-180°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas.
Compuestos de fórmula IX, en donde A, Ri , Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen arriba, y en que X es S (sulfuro) y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato,
Esquema 4:
Figure imgf000024_0001
se pueden preparar (esquema 4) haciendo reaccionar un compuesto de amidina de fórmula Ila, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen arriba;
o, alternativamente, haciendo reaccionar un compuesto de carboximidotioato de alquilo de fórmula IIb, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, y en que Rg es alquilo Ci - 6 ;
con un compuesto de hidrazida de fórmula XVIII, o una sal del mismo, en donde A y Ri son como se definen arriba, y en que X es S (sulfuro), y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, piridina, ácido acético, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, a temperaturas entre 0 y 200°C, preferiblemente entre 50 y i80°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas. Los compuestos de fórmula IIa o IIb se pueden hacer reaccionar con cualquier configuración (E o Z, o cualquier mezcla de las mismas) en el doble enlace carbono-nitrógeno.
Compuestos de fórmula XVIII, o una sal de los mismos, en donde A y Ri son como se definen arriba, y en que X es S (sulfuro) y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato,
Figure imgf000025_0001
se pueden preparar (Esquema 5) de forma análoga a procedimientos arriba descritos (véase, por ejemplo, la preparación de compuestos de la fórmula III, o el esquema 1) a partir de compuestos de la fórmula XIII, a través de compuestos de la fórmula XI, en donde A y R1 son como se define arriba, y en que X es S (sulfuro), y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato, y en donde R00 es alquilo C1-C4 , preferiblemente metilo o etilo.
Compuestos de fórmula XIII, en donde A y R1 son como se definen arriba, y en que X es S (sulfuro) y en donde Xa es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato,
Figure imgf000025_0002
se pueden preparar (esquema 6) hidrolizando compuestos de fórmula XV, en donde X es S, y en donde A, R1 y Xa son como se define arriba, por ejemplo a través de calentamiento en ácido concentrado, tal como ácido clorhídrico concentrado HCl conc., opcionalmente en presencia de un disolvente inerte, tal como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil éter o 1,4-dioxano). Condiciones de hidrólisis de este tipo, y variantes de las mismas, son conocidas por una persona experta en la técnica.
Compuestos de fórmula XV, en donde X es S, y en donde A, R1 y Xa son como se definen arriba, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula XVI, en donde A y Xa son como se definen arriba, y en que Xb es un grupo saliente tal como, por ejemplo, un halógeno (preferiblemente flúor, cloro o bromo) o nitro, con un compuesto de fórmula VIII, o una sal del mismo Villa, en donde R1 es como se define en la fórmula I, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio, o hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un aditivo, tal como una sal de amonio (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio TBAB), en un disolvente inerte a temperaturas preferiblemente entre 25-120°C. Ejemplos de disolvente a utilizar incluyen éteres, tales como THF, etilenglicol dimetil éter, terc.-butilmetil éter y 1,4-dioxano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno, nitrilos, tales como acetonitrilo, disolventes apróticos polares, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o dimetilsulfóxido o agua. Ejemplos de sales del compuesto de fórmula VIII incluyen compuestos de la fórmula VIIIa
R1-S-M (VIIIa),
en donde R1 es como se define arriba y en donde M es, por ejemplo, sodio o potasio.
Compuestos de fórmula I-Q1, en donde X es S, SO o SO2 ,
Figure imgf000026_0001
alternativamente, puede prepararse mediante una reacción de Suzuki (esquema 7), que implica, por ejemplo, hacer reaccionar compuestos de fórmula XVII (o ácidos y ésteres borónicos análogos de fórmula XVII-Int), en donde A, R1, R8, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba, y en que X es S, SO o SO2 , con compuestos de fórmula XX, en donde Q es como se define arriba, y en donde Xc es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato. La reacción puede ser catalizada por un catalizador basado en paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)- paladio(0), (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloro-paladio-diclorometano (complejo 1:1) o cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1 ’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II) (XPhos paladaciclo), en presencia de un base, tal como carbonato de sodio, fosfato tripotásico o fluoruro de cesio, en un disolvente o una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, una mezcla de 1,2-dimetoxi-etano y agua o de dioxano/agua, o de tolueno/agua, preferiblemente bajo una atmósfera inerte. La temperatura de reacción puede oscilar preferentemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, o la reacción puede realizarse bajo irradiación de microondas. Reacciones de Suzuki de este tipo son bien conocidas por los expertos en la técnica y se han revisado, por ejemplo, en J.Orgmet. Chem. 576, 1999, 147-168.
Cuando Q es un sistema de anillo aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado de cinco a seis miembros enlazado mediante un átomo de nitrógeno al anillo que contiene el grupo A, entonces los compuestos de fórmula I-Q1, en donde X es S, SO o SO2, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XVII, en donde A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, y en que X es S, SO o SO2 , mediante reacción con un heterociclo Q-H (que contiene una funcionalidad NH apropiada) Xaa, en donde Q es como se define arriba. La reacción, también conocida como acoplamiento de Chan-Lam (P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams,M. P. Winters, D. M. T. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941) se realiza comúnmente con uno a dos equivalentes de una base, tal como piridina o trietilamina, en presencia de uno a dos equivalentes de un derivado de cobre, tal como, por ejemplo, acetato de cobre (II) y bajo una atmósfera que contiene oxígeno. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte, tal como diclorometano, dioxano o dimetilformamida, habitualmente a temperatura ambiente o alrededor de ella.
Compuestos de fórmula XVII, en donde A, R1, R8, G1, G2 , G3, G4 y G5 son como se define arriba, y en que X es S, SO o SO2, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IX, en donde A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba, y en que X es S, SO o SO2 , y en donde Xa es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo (preferiblemente bromo), o un aril- o alquil-sulfonato tal como trifluorometanosulfonato, con bispinacol diborano (Bpin)2 bajo catálisis de paladio. Una introducción de este tipo de un grupo funcional pinacolborato se puede realizar en un disolvente aprótico, tal como dioxano, en presencia de una base, preferiblemente una base débil, tal como acetato de potasio KOAc. [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), también conocido como dicloruro de paladio dppf o Pd(dppf)Cl2 , es un catalizador común para este tipo de reacción. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, o la reacción se puede realizar bajo irradiación de microondas.
Los compuestos de fórmula XVII-Int
Figure imgf000026_0002
en donde
R1, R8 , G1, G2, G3, G4 , G5 , X y A son como se define en la fórmula I arriba, e Yb3 es -B(OH)2 , -B(ORb2)2 , en que Rb2 es un alquilo C1-C6 o Yb3 es
(un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano), son novedosos, especialmente desarrollados para la preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con el documento y, por lo tanto, representan un objeto adicional del documento. Las preferencias y realizaciones preferidas de los sustituyentes de los compuestos de fórmula I también son válidas para los compuestos de fórmula XVII-Int.
El subgrupo de compuestos de fórmula Vlb(a), en donde R00 es como se define arriba y en donde Qa se define como Q1a, en que A, Q y X10 son como se definen arriba, puede definirse como compuestos de fórmula XXI. Compuestos de fórmula XXI,
E squem a 8:
Figure imgf000027_0001
(a) Reacción de Suzuki: cat. de Pd (p. ej., Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)Cl2), base (p. ej., Na2CC>3), disolvente (p. ej., 1,2-dimetoxietano / agua), 25-180°C.
(b) Reacción de Stille: cat. de Pd (p. ej., Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)Cl2), disolvente (p. ej., tolueno), 25-180°C.
(c) Formación de enlace C-N: Base (p. ej., K2CO3 o CS2CO3), opcional presencia de Cul, aditivo opcional (tal como N,N’-dimetiletilendiamina), disolvente (p. ej.,
N.N-dimetilformamida DMF o N-metilpirrolidona NMP), 25-180°C.
pueden servir para preparar bloques de construcción útiles de fórmula XIX (esquema 8), en donde A, Q, R1 y R00 son como se definen arriba, y en que X es S (sulfuro), utilizando el reactivo VIII u Villa en condiciones de reacción que ya se han descrito arriba.
Compuestos de fórmula XXI, en donde A, Q, X10 y R00 son como se define arriba, pueden prepararse ellos mismos a partir de compuestos fácilmente disponibles de fórmula XXII, en donde A, Xa, X10 y R00 son como se define arriba, que implican reactivos X, Xa o Xaa bajo las condiciones de reacción que ya se han descrito arriba.
Compuestos de fórmula VII, en donde Qa es Qa1, y en que A, Q y X10 son como se define arriba, y en donde Rs , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba,
Figure imgf000027_0002
se pueden preparar alternativamente (esquema 9) a partir de compuestos de fórmula XXIII, en donde Xa es como se define arriba, y en que A y X10 son como se define arriba, y en donde Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba, que implican reactivos X, Xa o Xaa bajo condiciones de reacción que han sido ya descritos arriba.
Compuestos de fórmula XXIII, en donde A, Xa y X10 son como se define arriba, y en donde Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de amidina de fórmula IIa, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba;
o, alternativamente, haciendo reaccionar un compuesto de carboximidotioato de alquilo de fórmula I Ib, o una sal del mismo (tal como una sal hidrohaluro, preferiblemente una sal hidrocloruro o una sal hidrobromuro, o cualquier otra sal equivalente), en donde Rs , Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se definieron arriba, y en que R9 es alquilo C1-6; con un compuesto de hidrazida de fórmula XXIV, o una sal del mismo, en donde A, Xa y X10 son como se define arriba, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, piridina, ácido acético, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, a temperaturas entre 0 y 200°C, preferiblemente entre 50 y 180°C, opcionalmente bajo irradiación de microondas. Los compuestos de fórmula IIa o I Ib se pueden hacer reaccionar con cualquier configuración (E o Z, o cualquier mezcla de las mismas) en el doble enlace carbononitrógeno.
Compuestos de fórmula XXIV, o una sal de los mismos, en donde A, Xa y X10 son como se define arriba, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos fácilmente disponibles de fórmula XXII, en donde A, Xa, X10 y R00 son como se define arriba, con hidrazina (o una sal de la misma), posiblemente en forma de un hidrato, preferiblemente hidrazina monohidrato, en condiciones que ya se han descrito arriba.
El subgrupo de compuestos de fórmula I, en donde Rs , G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en donde R7 se define como Q2, en que A, Q, X y R1 son como se definen arriba, pueden definirse como compuestos de fórmula I-Q2 (esquema 10).
Figure imgf000028_0001
La química arriba descrita en los esquemas 2 a 9 para acceder a los compuestos de fórmula I-Q1, así como a compuestos intermedios relevantes (véanse el texto, las descripciones y los métodos de preparación asociados a los esquemas 2 a 9), se puede aplicar de forma análoga para la preparación de compuestos de fórmula I-Q2, posiblemente cambiando el orden de determinadas etapas en una secuencia y adaptando ligeramente las condiciones de reacción de una manera conocida por una persona experta en la técnica. Una transposición de este tipo se ilustra en el esquema 10a para la preparación de compuestos de fórmula I-Q2 a partir del compuesto intermedio XXII-p, en donde todas las definiciones de sustituyentes mencionadas previamente son también válidas para los compuestos mostrados.
Figure imgf000028_0002
Otra transposición de este tipo se ilustra en el esquema 10b, en donde todas las definiciones de sustituyentes mencionadas previamente también son válidas para los compuestos mostrados.
Esquema 10b:
Figure imgf000029_0001
(a) Reacción de Suzuki: cat. de Pd (p. ej., Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)Cl2), base (p. ej., Na2C 03 ), disolvente (p. ej., 1,2-dimetoxietano / agua), 25-180°C.
(b) Reacción de Stille: cat. de Pd (p. ej., Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)Cl2), disolvente (p. ej., tolueno), 25-180°C.
(c) Formación de enlace C-N: Base (p. ej., K2CO3 o CS2CO3), opcional presencia de Cul, aditivo opcional (tal como N,N’-dimetiletilendiamina), disolvente (p. ej.
N.N-dimetilformamida DMF o N-metilpirrolidona NMP), 25-180°C
Compuestos de fórmula I, en donde Q es cicloalquilo C3-C6 , mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y fenilo, se pueden preparar mediante métodos arriba descritos. Para el caso especial de compuestos de fórmula I, en donde Q es cicloalquilo C3-C6 sustituido con ciano (p. ej., compuestos laa) y haloalquilo C1-C4 (p. ej., compuestos lad), los compuestos se pueden preparar mediante los métodos mostrados en el esquema 11.
Esquema 11:
Figure imgf000029_0002
e
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0004
Como se muestra en el esquema 11, el tratamiento de compuestos de fórmula IX, en donde X es S, SO o SO2 (en particular SO2), y en que A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en donde Xa es preferiblemente halógeno (incluso más preferiblemente cloro, bromo o yodo), con trimetilsilil-acetonitrilo TMSCN, en presencia de fluoruro de zinc(II) ZnF2 , y un catalizador de paladio(0) catalizador, tal como aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo (Pd2 (dba)3), con un ligando, por ejemplo Xantphos, en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida DMF a temperaturas entre 100-180°C, opcionalmente bajo calentamiento por microondas, conduce a compuestos de fórmula lab, en donde X es S, SO o SO2 (en particular SO2). Una química de este tipo se ha descrito en la bibliografía, p. ej., en Org. Lett. 16(24), 6314-6317, 2014. Compuestos de fórmula lab pueden ser tratados con compuestos de fórmula XXV, en donde Qx es un enlace directo o es (CH2)n y n es 1, 2 o 3, y en que Xb1 es un grupo saliente tal como un halógeno (preferiblemente cloro, bromo o yodo), en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio K2CO3 o carbonato de cesio CS2CO3 , en un disolvente inerte tal N,N-dimetilformamida DMF, acetona o acetonitrilo, a temperaturas entre 0-120°C, para dar compuestos de fórmula laa, en donde X es S, SO o SO2 (en particular SO2), y en donde A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en que Qx es un enlace directo o es (CH2)n y n es 1,2 o 3. Alternativamente, compuestos de fórmula laa se pueden preparar directamente a partir de compuestos de fórmula IX mediante tratamiento con compuestos de fórmula XXVI, en donde Qx es como se describe en XXV, en presencia de un catalizador tal como Pd2(dba)3 , con un ligando, tal como BINAP, una base fuerte tal como hexametildisilazano de litio LiHMDS, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano THF, a temperaturas entre 30-80°C. Una química de este tipo se ha descrito, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc. 127(45), 15824-15832, 2005.
Compuestos de la fórmula laa se pueden utilizar, además, para la preparación de compuestos de fórmula lad (esquema 11). De hecho, compuestos de fórmula laa, en donde X es S, SO o SO2 , y en donde A, R1, R8 , G1, G2 , G3, G4 y G5 son como se define arriba y en que Qx es un enlace directo o es (CH2)n y n es 1,2 o 3, se pueden hidrolizar, bajo condiciones conocidas por una persona experta en la técnica (condiciones acuosas de carácter básico o ácido, véase, p. ej., el esquema 6), a compuestos de fórmula lac, en donde X es S, SO o SO2 , y en donde A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en que Qx es un enlace directo o es (CH2)n y n es 1,2 o 3. El tratamiento de compuestos de fórmula lac con reactivos tales como tetrafluoruro de azufre SF4 o Fluolead (trifluoruro de 4-terc.-butil-2,6-dimetil fenilazufre), opcionalmente en presencia de fluoruro de hidrógeno HF, a temperaturas entre 20-100°C, conduce a compuestos de fórmula lad, en donde X es S, SO o SO2 , y en donde A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en que Qx es un enlace directo o es (CH2)n y n es 1,2 o 3.
Los compuestos de fórmula (Iab)
Figure imgf000030_0001
en donde
R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 , G5 , X y A son como se definen en la fórmula I arriba,
son novedosos, especialmente desarrollados para la preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con el documento y, por lo tanto, representan un objeto adicional del documento. Las preferencias y realizaciones preferidas de los sustituyentes de los compuestos de fórmula I también son válidas para los compuestos de fórmula (Iab).
Compuestos de fórmula I, en donde Q es haloalquil C1-C6sulfanilo (p. ej., compuestos lae y/o Iaf), haloalquil C1-Cesulfinilo y haloalquil C1-C6sulfonilo se pueden preparar mediante los métodos mostrados en los esquemas 12 y 13.
E sq u e m a 12:
Figure imgf000030_0002
Como se muestra en el esquema 12, el tratamiento de compuestos de fórmula IX, en donde X es S, SO o SO2 (en particular S), y en que A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en donde Xa es preferiblemente halógeno (incluso más preferiblemente cloro, bromo o yodo), con un reactivo de bipiridina cobre (bpy)CuSRF , en donde Rf es haloalquilo C1-C6 , y en que bpy es bipiridilo, en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, a temperaturas entre la temperatura ambiente y 120°C, opcionalmente bajo calentamiento por microondas, conduce a compuestos de fórmula lae, en donde X es S, SO o SO2 (en particular S), y en que A, R1, R8 , G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en donde Rf es haloalquilo C1-C6. Una química de este tipo es conocida y se ha descrito en la bibliografía, por ejemplo, en Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1548-1552. Un reactivo preferido para esta transformación es (bpy)CuSCF3 (CAS 1413732-47-4) para la preparación particular de compuestos de fórmula lae y laf, en donde Rf es trifluorometilo.
Compuestos de fórmula lae, en donde X es S o SO, se pueden oxidar adicionalmente a, por ejemplo, compuestos de fórmula laf, en donde X es SO o SO2 (en particular SO2), y en que A, R1 , R8 , G1 , G2 , G3 , G4 y G5 son como se define arriba y en donde Rf es haloalquilo C1-C6 , por métodos conocidos por los expertos en la técnica y descritos arriba en esta memoria.
Se puede lograr un ajuste adicional del estado de oxidación en los centros de azufre como se muestra en el esquema 13 mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, el compuesto de fórmula lae, en donde X es S, puede oxidarse a un compuesto de fórmula laf, en donde X es SO, tratando, por ejemplo, con peryodato de sodio o ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente inerte tal como diclorometano y cloroformo, alcoholes tales como metanol y etanol, ácido acético, agua y mezclas de los mismos. La cantidad de oxidante a utilizar en la reacción es generalmente de 1 a 3 moles, preferiblemente de 1 a 1,1 moles, con respecto a 1 mol del presente compuesto lae. La temperatura de reacción de la reacción está en general en un intervalo de 0 °C a temperatura ambiente.
E sq u e m a 13:
Figure imgf000031_0001
El compuesto representado por la fórmula Iaf, en donde X es SO2 se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula lae, en donde X es S, en presencia de un oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente inerte. Ejemplos del disolvente a utilizar en la reacción incluyen hidrocarburos halogenados alifáticos, tales como diclorometano y cloroformo; alcoholes, tales como metanol y etanol; ácido acético; agua y mezclas de los mismos. Ejemplos del oxidante a utilizar en la reacción incluyen ácido m-cloroperbenzoico y solución de peróxido de hidrógeno. La cantidad del oxidante a utilizar en la reacción es generalmente de 1 a 4 moles, preferiblemente de 1 a 2,1 moles, con respecto a 1 mol del presente compuesto lae. La temperatura de reacción de la reacción está en general en un intervalo de 0 °C a temperatura ambiente. La reacción puede realizarse en presencia de un catalizador. Ejemplos del catalizador a usar en la reacción incluyen tungstato de sodio. El grupo SRF, en donde RF es haloalquilo C1-C6 , es más difícil de oxidar y, de esta forma, compuestos de fórmula lag e Iah requieren generalmente una temperatura más alta con oxidantes tales como ácido m-cloroperbenzoico o una solución de peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo tungstato de sodio. El equivalente de disolvente y oxidante son similares a las descripciones anteriores (condiciones: véase el esquema 13). Los expertos en la materia apreciarán que el grado y posición de oxidación dependerán de factores tales como equivalentes de oxidante y temperatura de reacción. Los expertos en la materia también apreciarán que incluso si se forman mezclas de productos, estas pueden separarse por cristalización o técnicas cromatográficas, y la posición y grado de oxidación pueden determinarse por métodos espectroscópicos tales como espectroscopia de masas, técnicas de RMN y constantes de acoplamiento de 13C-1H.
La química previamente descrita en los esquemas 11 a 13 para acceder a compuestos de fórmula I-Q1, así como a compuestos intermedios relevantes (véanse el texto, las descripciones y los métodos de preparación asociados a los esquemas 11 a 13), se puede aplicar de forma análoga para la preparación de compuestos de fórmula I-Q2 , posiblemente cambiando el orden de determinadas etapas en una secuencia y adaptando ligeramente las condiciones de reacción de una manera conocida por una persona experta en la técnica.
Los reaccionantes se pueden hacer reaccionar en presencia de una base. Ejemplos de bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, hidruros de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, amidas de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, acetatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o alquilsililamidas de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, alquilaminas, alquilendiaminas, cicloalquilaminas libres o N-alquiladas, saturadas o insaturadas, heterociclos de carácter básico, hidróxidos de amonio y aminas carbocíclicas. . Ejemplos que se pueden mencionar son hidróxido de sodio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, metóxido de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidruro de potasio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los reaccionantes pueden hacerse reaccionar entre sí tal cual, es decir, sin añadir un disolvente o diluyente. En la mayoría de los casos, sin embargo, es ventajoso añadir un disolvente o diluyente inerte o una mezcla de estos. Si la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, las bases que se emplean en exceso, tales como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o N,N-dietilanilina, también pueden actuar como disolventes o diluyentes.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente de aproximadamente -30°C a aproximadamente 100°C, en muchos casos en el intervalo entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80°C.
Un compuesto de fórmula I se puede convertir de una manera conocida per se en otro compuesto de fórmula I reemplazando uno o más sustituyentes del compuesto de partida de fórmula I de la manera habitual por (uno) u otros sustituyentes de acuerdo con el documento.
Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y de los materiales de partida que son adecuados en cada caso, es posible, por ejemplo, en una etapa de reacción sustituir solamente un sustituyente por otro sustituyente de acuerdo con el documento, o se puede reemplazar una pluralidad de sustituyentes por otros sustituyentes de acuerdo con el documento en la misma etapa de reacción.
Sales de compuestos de fórmula I se pueden preparar de una manera conocida per se. Por lo tanto, por ejemplo, se obtienen sales por adición de ácidos de los compuestos de fórmula I mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo intercambiador iónico y se obtienen sales con bases mediante tratamiento con una base adecuada o con un reactivo intercambiador de iones adecuado.
Sales de compuestos de fórmula I pueden convertirse de la manera habitual en los compuestos I libes, sales por adición de ácidos, por ejemplo, por tratamiento con un compuesto básico adecuado o con un reactivo intercambiador de iones y sales con bases, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado o con un reactivo intercambiador de iones adecuado.
Sales de compuestos de fórmula I pueden convertirse de una manera conocida per se en otras sales de compuestos de fórmula I, sales por adición de ácido, por ejemplo, en otras sales por adición de ácidos, por ejemplo mediante el tratamiento de una sal de ácido inorgánico, tal como hidrocloruro, con una sal de metal adecuada, tal como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal inorgánica que se forma, por ejemplo, cloruro de plata, es insoluble y, por lo tanto, precipita de la mezcla de reacción. Dependiendo del procedimiento o de las condiciones de reacción, los compuestos de fórmula I, que tienen propiedades formadoras de sales, se pueden obtener en forma libre o en forma de sales.
Los compuestos de fórmula I y, si procede, sus tautómeros, en cada caso en forma libre o en forma de sal, pueden presentarse en forma de uno de los isómeros que son posibles o como una mezcla de estos, por ejemplo en forma de isómeros puros, tales como antípodas y/o diastereoisómeros, o como mezclas de isómeros, tales como mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de racematos, dependiendo del número, de la configuración absoluta y relativa de átomos de carbono asimétricos que se encuentran en el molécula y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no aromáticos que se producen en la molécula; el documento se refiere a los isómeros puros y también a todas las mezclas de isómeros que son posibles y debe entenderse en cada caso en este sentido anteriormente y a continuación en esta memoria, incluso cuando los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente en cada caso.
Mezclas de diastereoisómeros o mezclas de racematos de compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de sal, que se pueden obtener de acuerdo con los materiales de partida y los procedimientos elegidos, se pueden separar de una manera conocida en diastereoisómeros o racematos puros en base a las diferencias físico-químicas de los componentes, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
Mezclas de enantiómeros, tales como racematos, que pueden obtenerse de manera similar pueden resolverse en las antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por recristalización en un disolvente ópticamente activo, por cromatografía sobre adsorbentes quirales, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en acetil celulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, mediante escisión con enzimas inmovilizadas específicas, mediante la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo, utilizando éteres corona quirales, en que solo un enantiómero está complejado, o por conversión en sales diastereoméricas, por ejemplo, haciendo reaccionar un racemato de producto final básico con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico, por ejemplo alcanfor, ácido tartárico o málico, o ácido sulfónico, por ejemplo ácido canforsulfónico, y separando la mezcla de diastereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo, por cristalización fraccionada basada en sus diferentes solubilidades, para dar los diastereómeros, de los cuales el enantiómero deseado puede liberarse mediante la acción de agentes adecuados, por ejemplo, agentes de carácter básico.
Los diastereoisómeros o enantiómeros puros pueden obtenerse de acuerdo con la invención no solo separando mezclas de isómeros adecuadas, sino también mediante métodos generalmente conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo llevando a cabo el procedimiento de acuerdo con el documento con materiales de partida de una estereoquímica adecuada.
Los N-óxidos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, el aducto de H2O2/urea en presencia de un anhídrido de ácido, p. ej., anhídrido trifluoroacético. Oxidaciones de este tipo se conocen de la bibliografía, por ejemplo de J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989 o el documento WO 00/15615.
Es ventajoso aislar o sintetizar en cada caso el isómero biológicamente más eficaz, por ejemplo enantiómero o diastereoisómero, o mezcla de isómeros, por ejemplo mezcla de enantiómeros o mezcla de diastereoisómeros, si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente.
Los compuestos de fórmula I y, cuando sea apropiado, los tautómeros de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de sal, también pueden obtenerse, si es apropiado, en forma de hidratos y/o incluyen otros disolventes, por ejemplo aquellos que pueden haber sido utilizados para la cristalización de compuestos que están presentes en forma sólida.
Los compuestos de acuerdo con las siguientes Tablas 1 a 12 que figuran a continuación pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los ejemplos que siguen están destinados a ilustrar el documento y muestran compuestos preferidos de fórmula I.
Tabla 1: Esta tabla describe los 36 compuestos 1.001 a 1.036 de la fórmula I-1 a:
Figure imgf000033_0001
en donde X1 es S, y Qrx, R11, G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se define más adelante:
Tabla 1:
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
y los N-óxidos de los compuestos de la Tabla 1.
Tabla 2: Esta tabla describe los 36 compuestos 2.001 a 2.036 de la fórmula I-1a, en donde X1 es SO, y Qrx, R11, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 1.
Tabla 3: Esta tabla describe los 36 compuestos 3.001 a 3.036 de la fórmula I-1 a, en donde X1 es SO2 , y Qrx, R11, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 1.
Tabla 4: Esta tabla describe los 2 compuestos 4.001 a 4.002 de la fórmula I-2a:
Figure imgf000037_0001
en donde X2 es S, y Qr x, R12, Gi , G2, G3 , G4 y G5 son como se define más adelante:
Tabla 4:
Figure imgf000037_0003
y los N-óxidos de los compuestos de la Tabla 4.
Tabla 5: Esta tabla describe los 2 compuestos 5.001 a 5.002 de la fórmula I-2a, en donde X1 es SO, y Qr x, R12, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 4.
Tabla 6: Esta tabla describe los 2 compuestos 6.001 a 6.002 de la fórmula I-2a, en donde X1 es SO2, y Qr x , R12, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 4.
Tabla 7: Esta tabla describe los 15 compuestos 7.001 a 7.015 de la fórmula I-3a:
Figure imgf000037_0002
en donde X1 es S, y Qr x, R11, G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se define más adelante:
Tabla 7:
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000038_0001
y los N-óxidos de los compuestos de la Tabla 7.
Tabla 8: Esta tabla describe los 15 compuestos 8.001 a 8.015 de la fórmula I-3a, en donde X1 es SO, y Qrx, R11, G1, 2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 7.
Tabla 9: Esta tabla describe los 15 compuestos 9.001 a 9.015 de la fórmula I-3a, en donde X i es SO2 , y Qr x , R11, Gi , G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 7.
Tabla 10: Esta tabla describe los 2 compuestos 10.001 a 10.002 de la fórmula I-4a:
Figure imgf000039_0001
en donde X2 es S, y Qr x, R12, G1, G2, G3 , G4 y G5 son como se define más adelante:
Tabla 10:
Figure imgf000039_0002
y los N-óxidos de los compuestos de la Tabla 10.
Tabla 11: Esta tabla describe los 2 compuestos 11.001 a 11.002 de la fórmula I-4a, en donde X2 es SO, y Qr x, R12, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 10.
Tabla 1 2 : Esta tabla describe los 2 compuestos 12 .0 01 a 1 2 . 0 0 2 de la fórmula I-4a, en donde X2 es SO2, y Qr x , R12, G1, G2 , G3 , G4 y G5 son como se definen en la Tabla 1 0.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con el documento son ingredientes activos de valor preventivo y/o curativo en el campo del control de plagas, incluso a bajas tasas de aplicación, que tienen un espectro biocida muy favorable y son bien tolerados por especies de sangre caliente, peces y plantas. Los ingredientes activos de acuerdo con la invención actúan contra todas o cada una de las etapas de desarrollo de plagas animales normalmente sensibles, pero también resistentes, tales como insectos o representantes del orden Acarina. La actividad insecticida o acaricida de los ingredientes activos de acuerdo con la invención puede manifestarse directamente, es decir, en la destrucción de las plagas, la cual se produce inmediatamente o cuando ha transcurrido poco tiempo, por ejemplo, durante la ecdisis, o indirectamente, por ejemplo, en una tasa reducida de oviposición y/o eclosión, donde una buena actividad corresponde a una tasa de destrucción (mortalidad) de al menos un 50 a un 6 0 %.
Ejemplos de las plagas animales arriba mencionadas son:
del orden Acarina, por ejemplo,
Acalitus spp, Aculus spp, Acaricalus spp, Aceria spp, Acarus siro, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides spp, Eotetranychus spp, Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp, Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp, Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp, Polyphagotarsonemus spp, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp, Tarsonemus spp. y Tetranychus spp.;
del orden Anoplura, por ejemplo,
Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. y Phylloxera spp.;
del orden Coleóptera,, por ejemplo,
Agriotes spp., Amphimallon majale, Anómala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp, Astylus atromaculatus, Ataenius spp, Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp, Conoderus spp, Cosmopolites spp., Cotinis nitida, Curculio spp., Cyclocephala spp, Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptinotarsa decemLineata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp, Maecolaspis spp, Maladera castanea, Megascelis spp, Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp, Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Somaticus spp, Sphenophorus spp, Sternechus subsignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.;
del orden Díptera,, por ejemplo,
Aedes spp., Anopheles spp, Antherigona soccata,Bactrocea oleae, Bibio hortulanus, Bradysia spp, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Delia spp, Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Geomyza tripunctata, Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis spp, Rivelia quadrifasciata, Scatella spp, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Tipula spp.;
del orden Hemíptera, por ejemplo,
Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassina, Blissus spp, Cimex spp., Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus spp., Edessa spp, Euchistus spp., Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp., Nysius simulans, Oebalus insularis, Piesma spp., Piezodorus spp, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophara spp. , Thyanta spp , Triatoma spp., Vatiga illudens;
Acyrthosium pisum, Adalges spp, Agalliana ensigera, Agonoscena targionii, Aleurodicus spp, Aleurocanthus spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkinsoni, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bemisia spp, Brachycaudus spp, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp, Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Cicadella spp, Cofana spectra, Cryptomyzus spp, Cicadulina spp, Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp, Diaphorina citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Glycaspis brimblecombei, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus spp, Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Lopaphis erysimi, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp, Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp., Neotoxoptera sp, Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanigera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Perkinsiella spp, Phorodon humuli, Phylloxera spp, Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Sogatella furcifera, Spissistilus festinus, Tarophagus Proserpina, Toxoptera spp, Trialeurodes spp, Tridiscus sporoboli, Trionymus spp, Trioza erytreae , Unaspis citri, Zygina flammigera, Zyginidia scutellaris, ;
del orden Hymenoptera, por ejemplo,
Acromyrmex, Arge spp, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia polytoma, Hoplo-campa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp, Slenopsis invicta, Solenopsis spp. y Vespa spp.;
del orden Isoptera, por ejemplo,
Coptotermes spp, Corniternes cumulans, Incisitermes spp, Macrotermes spp, Mastotermes spp, Microtermes spp, Reticulitermes spp.; Solenopsis geminate
del orden Lepídoptera, por ejemplo,
Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyresthia spp, Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp, Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis, Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp, Estigmene acrea, Etiella zinckinella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Herpetogramma spp, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Mythimna spp, Noctua spp, Operophtera spp., Orniodes indica, Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipema nebris, Pectinophora gossypiela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sylepta derogate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni, Tuta absoluta, y Yponomeuta spp.;
del orden Mallophaga, por ejemplo,
Damalinea spp. y Trichodectes spp.;
del orden Orthoptera, por ejemplo,
Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp. , Scapteriscus spp. y Schistocerca spp.;
del orden Psocoptera, por ejemplo,
Liposcelis spp.;
del orden Siphonaptera, por ejemplo,
Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. y Xenopsylla cheopis;
del orden Thysanoptera, por ejemplo,
Calliothrips phaseoli, Frankliniella spp., Heliothrips spp, Hercinothrips spp., Parthenothrips spp, Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Thrips spp;
del orden Thysanura, por ejemplo, Lepisma saccharina.
Los ingredientes activos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para controlar, es decir, contener o destruir, plagas del tipo arriba mencionado que ocurren, en particular, en plantas, especialmente en plantas útiles y ornamentales en agricultura, horticultura y en bosques, o en órganos, tales como frutos, flores, follaje, tallos, tubérculos o raíces de plantas de este tipo y, en algunos casos, incluso los órganos de las plantas que se forman en un momento posterior, permanecen protegidos contra estas plagas.
Cultivos diana adecuados son, en particular, cereales, tales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz o sorgo; remolacha, tal como la remolacha azucarera o forrajera; frutos, por ejemplo frutas de pepitas, frutas de hueso o frutas de baya, tales como manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo fresas, frambuesas o moras; cultivos de leguminosas, tales como judías, lentejas, guisantes o soja; cultivos oleaginosos, tales como colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, ricino, cacao o nueces molidas; cucurbitáceas, tales como calabazas, pepinos o melones; plantas de fibras, tales como algodón, lino, cáñamo o yute; frutas cítricas, tales como naranjas, limones, pomelos o mandarinas; verduras, tales como espinacas, lechugas, espárragos, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas o pimientos morrones; Lauraceae, tales como aguacate, canela o alcanfor; y también tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vides, lúpulo, la familia del plátano y plantas de látex.
Las composiciones y/o métodos de la presente invención también pueden utilizarse en cualquier cultivo ornamental y/o vegetal, incluyendo flores, arbustos, árboles de hoja ancha y árboles de hoja perenne.
Por ejemplo, la invención puede utilizarse en cualquiera de las siguientes especies ornamentales: Ageratum spp., Alonsoa spp., Anemone spp., Anisodontea capsenisis, Anthemis spp., Antirrhinum spp., Aster spp., Begonia spp. (p. ej. B. elatior, B. semperflorens, B. tubéreux), Bougainvillea spp., Brachycome spp., Brassica spp. (ornamental), Calceolaria spp., Capsicum annuum, Catharanthus roseus, Canna spp., Centaurea spp., Chrysanthemum spp., Cineraria spp. (C. maritime), Coreopsis spp., Crassula coccínea, Cuphea ignea, Dahlia spp., Delphinium spp., Dicentra spectabilis, Dorotheantus spp., Eustoma grandiflorum, Forsythia spp., Fuchsia spp., Geranium gnaphalium, Gerbera spp., Gomphrena globosa, Heliotropium spp., Helianthus spp., Hibiscus spp., Hortensia spp., Hydrangea spp., Hypoestes phyllostachya, Impatiens spp. (I. Walleriana), ¡resines spp., Kalanchoe spp., Lantana camara, Lavatera trimestris, Leonotis leonurus, Lilium spp., Mesembryanthemum spp., Mimulus spp., Monarda spp., Nemesia spp., Tagetes spp., Dianthus spp. (carnation), Canna spp., Oxalis spp., Bellis spp., Pelargonium spp. (P. peltatum, P.
Zonale), Viola spp. (pansy), Petunia spp., Phlox spp., Plecthranthus spp., Poinsettia spp., Parthenocissus spp. (P. quinquefolia, P. tricuspidata), Primula spp., Ranunculus spp., Rhododendron spp., Rosa spp. (rose), Rudbeckia spp., Saintpaulia spp., Salvia spp., Scaevola aemola, Schizanthus wisetonensis, Sedum spp., Solanum spp., Surfinia spp., Tagetes spp., Nicotinia spp., Verbena spp., Zinnia spp. y otras plantas de jardín.
Por ejemplo, la invención puede utilizarse en cualquiera de las siguientes especies de hortalizas: Allium spp. (A. sativum, A.. cepa, A. oschaninii, A. Porrum, A. ascalonicum, A. fistulosum), Anthriscus cerefolium, Apium graveolus, Asparagus officinalis, Beta vulgarus, Brassica spp. (B. Oleracea, B. Pekinensis, B. rapa), Capsicum annuum, Cicer arietinum, Cichorium endivia, Cichorum spp. (C. intybus, C. endivia), Citrillus lanatus, Cucumis spp. (C. sativus, C. melo), Cucurbita spp. (C. pepo, C. maxima), Cyanara spp. (C. scolymus, C. cardunculus), Daucus carota, Foeniculum vulgare, Hypericum spp., Lactuca sativa, Lycopersicon spp. (L. esculentum, L. lycopersicum), Mentha spp., Ocimum basilicum, Petroselinum crispum, Phaseolus spp. (P. vulgaris, P. coccineus), Pisum sativum, Raphanus sativus, Rheum rhaponticum, Rosemarinus spp., Salvia spp., Scorzonera hispanica, Solanum melongena, Spinacea oleracea, Valerianella spp. (V. locusta, V. eriocarpa) y Vicia faba.
Especies ornamentales preferidas incluyen violeta africana, Begonia, Dahlia, Gerbera, Hydrangea, Verbena, Rosa, Kalanchoe, Poinsettia, Aster, Centaurea, Coreopsis, Delphinium, Monarda, Phlox, Rudbeckia, Sedum, Petunia, Viola, Impatiens, Geranium, Chrysanthemum, Ranunculus, Fuchsia, Salvia, Hortensia, romero, salvia, hierba de San Juan, menta, pimiento dulce, tomate y pepino.
Los principios activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella y Spodoptera littoralis en cultivos de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los principios activos de acuerdo con la invención son además especialmente adecuados para controlar Mamestra (preferentemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas, viñedos), Leptinotarsa (preferentemente en patatas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
Los principios activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella y Spodoptera littoralis en cultivos de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los ingredientes activos de acuerdo con la invención son además especialmente adecuados para controlar Mamestra (preferentemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas, viñedos), Leptinotarsa (preferentemente en patatas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
En un aspecto adicional, la invención también puede referirse a un método para controlar los daños a las plantas y partes de estas ejercidos por nematodos parasitarios de plantas (nematodos endoparasitarios, semiendoparasitarios y ectoparasitarios), especialmente nematodos parasitarios de plantas tales como nematodos de los nudos de raíz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria y otras especies de Meloidogyne; nematodos formadores de quistes, Globodera rostochiensis y otras especies de Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii y otras especies de Heterodera; nematodos de agallas de semillas, especies de Anguina; nematodos de tallo y foliares, especies de Aphelenchoides;nematodos de picadura, Belonolaimus longicaudatus y otras especies de Belonolaimus; nematodos del pino, Bursaphelenchus xylophilus y otras especies de Bursaphelenchus; nematodos de anillo, especies de Criconema, especies de Criconemella, especies de Criconemoides, especies de Mesocriconema; nematodos de tallo y bulbo, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci y otras especies de Ditylenchus; nematodos de punzón, especies de Dolichodorus; nematodos de espiral, Heliocotylenchus multicinctus y otras especies de Helicotylenchus; nematodos de vaina y envolventes, especies de Hemicycliophora y especies de Hemicriconemoides; especies de Hirshmanniella; nematodos lanza, especies de Hoploaimus; nematodos falsos de nudo de raíz, especies de Nacobbus; nematodos aguja, Longidorus elongatus y otras especies de Longidorus; nematodos alfiler, especies de Pratylenchus; nematodos de lesiones, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi y otras especies de Pratylenchus; nematodos excavadores, Radopholus similis y otras especies de Radopholus; nematodos reniformes, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis y otras especies de Rotylenchus; especies de Scutellonema; nematodos de raíz corta y gruesa, Trichodorus primitivus y otras especies de Trichodorus, especies de Paratrichodorus; nematodos que causan atrofia, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius y otras especies de Tylenchorhynchus; nematodos de cítricos, especies de Tylenchulus; nematodos daga, especies de Xiphinema; y otras especies de nematodos parasitarios de plantas, tales como Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp. y Quinisulcius spp.
Los compuestos de la invención también pueden tener actividad contra los moluscos. Ejemplos de los cuales incluyen, por ejemplo, Ampullariidae; Arion (A. ater, A. circumscriptus, A. hortensis, A. rufus); Bradybaenidae (Bradybaena fruticum); Cepaea (C. hortensis, C. Nemoralis); ochlodina; Deroceras (D. agrestis, D. empiricorum, D. laeve, D. reticulatum); Discus (D. rotundatus); Euomphalia; Galba (G. trunculata); Helicelia (H. itala, H. obvia); Helicidae Helicigona arbustorum); Helicodiscus; Helix (H. aperta); Limax (L. cinereoniger, L. flavus, L. marginatus, L. maximus, L. tenellus); Lymnaea; Milax (M. gagates, M. marginatus, M. sowerbyi); Opeas; Pomacea (P. canaticulata); Vallonia y Zanitoides.
Debe entenderse que el término "cultivos" incluye también plantas de cultivo que han sido transformadas de este modo mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar una o más toxinas de acción selectiva, como las conocidas, por ejemplo, de bacterias productoras de toxinas, especialmente las del género Bacillus.
Toxinas que pueden ser expresadas por plantas transgénicas de este tipo incluyen, por ejemplo, proteínas insecticidas, por ejemplo proteínas insecticidas de Bacillus cereus o Bacillus popilliae; o proteínas insecticidas de Bacillus thuringiensis, tales como 5-endotoxinas, p. ej., Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1 F, Cry1 Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 o Cry9C, o proteínas insecticidas vegetativas (Vip), p. ej., Vip1, Vip2, Vip3 o Vip3A; o proteínas insecticidas de bacterias que colonizan nematodos, por ejemplo Photorhabdus spp. o Xenorhabdus spp., tales como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas producidas por animales, tales como toxinas de escorpión, toxinas de arácnidos, toxinas de avispas y otras neurotoxinas específicas de insectos; toxinas producidas por hongos, tales como toxinas de Streptomycetes, lectinas vegetales, tales como lectinas de guisante, lectinas de cebada o lectinas de campanilla blanca; aglutininas; inhibidores de proteinasas, tales como inhibidores de tripsina, inhibidores de serina proteasa, patatina, cistatina, inhibidores de papaína; proteínas inactivadoras de ribosomas (RIP), tales como ricina, maíz-RIP, abrina, luffin, saporina o briodina; enzimas del metabolismo de esteroides, tales como 3-hidroxiesteroidoxidasa, ecdiesteroide-UDP-glicosil-transferasa, colesterol oxidasas, inhibidores de ecdisona, HMG-COA-reductasa, bloqueadores de los canales iónicos, tales como bloqueadores de los canales de sodio o calcio, esterasa de la hormona juvenil, receptores de hormonas diuréticas , estilbeno sintasa, bibencil sintasa, quitinasas y glucanasas.
En el contexto de la presente invención, las 5-endotoxinas deben entenderse, por ejemplo, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1 Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 o Cry9C, o proteínas insecticidas vegetativas (Vip), por ejemplo Vip1, Vip2, Vip3 o Vip3A, expresamente también toxinas híbridas, toxinas truncadas y toxinas modificadas. Las toxinas híbridas se producen de forma recombinante mediante una nueva combinación de diferentes dominios de esas proteínas (véase, por ejemplo, el documento WO 02/15701). Se conocen toxinas truncadas, por ejemplo una Cry1Ab truncada. En el caso de las toxinas modificadas, se reemplazan uno o más aminoácidos de la toxina que se produce de forma natural. En reemplazos de aminoácidos de este tipo, preferiblemente se insertan secuencias de reconocimiento de proteasas no presentes de forma natural en la toxina, tal como, por ejemplo, en el caso de Cry3A055, se inserta una secuencia de reconocimiento de catepsina-G en una toxina Cry3A (véase el documento WO 03/018810).
Ejemplos de toxinas de este tipo o plantas transgénicas capaces de sintetizar este tipo de toxinas se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0427 529, EP-A-451 878 y WO 03/052073.
Los procedimientos para la preparación de plantas transgénicas de este tipo son generalmente conocidos por la persona experta en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones arriba mencionadas. Ácidos desoxirribonucleicos de tipo Cryl y su preparación son conocidos, por ejemplo, por los documentos WO 95/34656, EP-A-0367474, EP-A-0401 979 y WO 90/13651.
La toxina contenida en las plantas transgénicas imparte a las plantas tolerancia a los insectos dañinos. Insectos de este tipo pueden aparecer en cualquier grupo taxonómico de insectos, pero se encuentran especialmente en escarabajos (Coleoptera), insectos de dos alas (Diptera) y polillas (Lepidoptera).
Se conocen plantas transgénicas que contienen uno o más genes que codifican resistencia a insecticidas y expresan una o más toxinas, y algunas de ellas se pueden adquirir de proveedores comerciales. Ejemplos de plantas de este tipo son: YieldGard® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry1Ab); YieldGard Rootworm® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry3Bb1); YieldGard Plus® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry1Ab y una toxina Cry3Bb1); Starlink® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry9C); Herculex I® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry1 Fa2 y la enzima fosfinotricina N-acetiltransferasa (PAT) para lograr tolerancia al herbicida glufosinato amonio); NuCOTN 33B® (variedad de algodón que expresa una toxina Cry1Ac); Bollgard I® (variedad de algodón que expresa una toxina Cry1Ac); Bollgard II® (variedad de algodón que expresa una toxina Cry1Ac y una toxina Cry2Ab); VipCot® (variedad de algodón que expresa una toxina Vip3A y una toxina Cry1Ab); NewLeaf® (variedad de patata que expresa una toxina Cry3A); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (GA21 rasgo tolerante a glifosato), Agrisure® CB Advantage (rasgo Bt11 del barrenador de maíz (CB)) y Protecta®.
Ejemplos adicionales de cultivos transgénicos de este tipo son:
1. Maíz Bt11 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de I’Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays genéticamente modificado que se ha vuelto resistente al ataque por el barrenador europeo del maíz (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante la expresión transgénica de una toxina Cry1Ab truncada. El maíz Bt11 también expresa transgénicamente la enzima PAT para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
2. Maíz Bt176 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de I’Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays genéticamente modificado que se ha vuelto resistente al ataque por el barrenador europeo del maíz (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante la expresión transgénica de una toxina Cry1Ab. El maíz Bt176 también expresa transgénicamente la enzima PAT para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
3. Maíz MIR604 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de I’Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Maíz que se ha vuelto resistente a insectos por expresión transgénica de una toxina Cry3A modificada. Esta toxina es Cry3A055 modificada mediante la inserción de una secuencia de reconocimiento de catepsina-G-proteasa. La preparación de plantas de maíz transgénicas de este tipo se describe en el documento WO 03/018810.
4. Maíz MON 863 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. MON 863 expresa una toxina Cry3Bb1 y tiene resistencia a determinados insectos coleópteros.
5. Algodón IPC 531 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.
6. Maíz 1507 de Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruselas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Maíz modificado genéticamente para la expresión de la proteína Cry1F para lograr resistencia a determinados insectos lepidópteros y de la proteína PAT para lograr tolerancia al herbicida glufosinato amonio.
7. Maíz NK603 x MON 810 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consiste en variedades de maíz híbridas obtenidas convencionalmente mediante el cruce de las variedades genéticamente modificadas NK603 y MON 810. El maíz NK603 x MON 810 expresa transgénicamente la proteína CP4 EPSPS, obtenida de Agrobacterium sp. cepa CP4, que imparte tolerancia al herbicida Roundup® (contiene glifosato), y también una toxina Cry1Ab obtenida de Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki, que produce tolerancia a determinados lepidópteros, incluido el barrenador europeo del maíz.
Cultivos transgénicos de plantas resistentes a insectos también se describen en BATS (Zentrum für Biosicherheit und Nachhaltigkeit, Zentrum BATS, Clarastrasse 13, 4058 Basilea, Suiza) Informe 2003, (http://bats.ch).
Debe entenderse que el término "cultivos" incluye también plantas de cultivo que han sido transformadas de este modo mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar una o más toxinas de acción selectiva, tales como, por ejemplo, las denominadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRPs, véase, p. ej., el documento EP-A-0 392 225). Ejemplos de sustancias antipatogénicas de este tipo y plantas transgénicas capaces de sintetizar sustancias antipatogénicas de este tipo se conocen, por ejemplo, por los documentos EP-A-0 392 225, WO 95/33818 y EP-A-0 353 191. Los métodos para producir plantas transgénicas de este tipo son generalmente conocidos por la persona experta en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones arriba mencionadas.
Sustancias antipatogénicas que pueden ser expresadas por plantas transgénicas de este tipo incluyen, por ejemplo, bloqueadores de canales de iones, tales como bloqueadores de canales de sodio y calcio, por ejemplo las toxinas virales KP1, KP4 o KP6; estilbeno sintasas; bibencil sintasas; quitinasas; glucanasas; las denominadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRPs; véase, por ejemplo, el documento EP-A-0 392 225); sustancias antipatogénicas producidas por microorganismos, por ejemplo, antibióticos peptídicos o antibióticos heterocíclicos (véase, por ejemplo, el documento WO 95/33818) o factores proteicos o polipeptídicos implicados en la defensa de patógenos de plantas (los denominados "genes de resistencia a enfermedades de las plantas", como se describe en el documento WO 03/000906).
Otras áreas de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son la protección de mercancías almacenadas y almacenes y la protección de materias primas, tales como madera, textiles, revestimientos de suelos o edificios, y también en el sector de la higiene, especialmente la protección de seres humanos, animales domésticos y ganado productivo contra plagas del tipo mencionado.
La presente invención también proporciona un método para controlar plagas (tales como de mosquitos y otros vectores de enfermedades; véase también http://www.who.int/malaria/vector_control/irs/en/). En una realización, el método para controlar plagas comprende aplicar las composiciones de la invención a las plagas diana, a su emplazamiento o a una superficie o sustrato con brocha, con rodillo, mediante pulverización, dispersión o inmersión. A modo de ejemplo, una aplicación por IRS (siglas en inglés de pulverización residual de interiores) de una superficie tal como una superficie de pared, techo o suelo está contemplada por el método de la invención. En otra realización, se contempla la aplicación de dichas composiciones a un sustrato tal como un material no tejido o de tela en forma de (o que puede emplearse para elaborar) mallas, ropa, ropa de cama, cortinas y tiendas de campaña.
En una realización, el método para controlar este tipo de plagas comprende aplicar una cantidad eficaz como plaguicida de las composiciones de la invención a las plagas diana, a su lugar, o a una superficie o sustrato para proporcionar actividad plaguicida residual efectiva en la superficie o sustrato. Dicha aplicación se puede realizar mediante brocha, rodillo, pulverización, dispersión o inmersión de la composición plaguicida de la invención. A modo de ejemplo, mediante el método de la invención se contempla una aplicación IRS de una superficie tal como una superficie de pared, techo o suelo mediante el método de la invención para proporcionar una actividad plaguicida residual eficaz sobre la superficie. En otra realización, se contempla aplicar composiciones de este tipo para el control residual de plagas en un sustrato tal como un material de tela en forma de (o que se puede utilizar en la fabricación de) redes, prendas de vestir, ropa de cama, cortinas y tiendas de campaña.
Sustratos que incluyen materiales no tejidos, telas o mallas a tratar pueden estar hechos de fibras naturales, tales como algodón, rafia, yute, lino, sisal, arpillera o lana, o fibras sintéticas, tales como poliamida, poliéster, polipropileno, poliacrilonitrilo o similares. Los poliésteres son particularmente adecuados. Los métodos de tratamiento textil son conocidos, por ejemplo, de los documentos WO 2008/151984, WO 2003/034823, US 5631072, WO 2005/64072, WO 2006/128870, EP 1724392, WO 2005113886 o WO 2007/090739.
Otras áreas de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son el campo de la inyección de árboles/tratamiento de troncos para todos los árboles ornamentales, así como todo tipo de árboles de frutos secos y frutales.
En el campo de la inyección de árboles/tratamiento del tronco, los compuestos de acuerdo con la presente invención son especialmente adecuados contra insectos que barrenan la madera del orden Lepidoptera como se mencionó anteriormente y del orden Coleóptera,, especialmente contra los barrenadores de la madera enumerados en las siguientes tablas A y B:
Tabla A. Eem los de barrenadores de la madera exóticos im ortantes desde un unto de vista económico.
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Tabl B E m l rr n r l m r n r l im r n n n i n mico.
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La presente invención también se puede utilizar para controlar cualquier plaga de insectos que pueda estar presente en el césped, incluidos, por ejemplo, escarabajos, orugas, hormigas de fuego, perlas molidas, milpiés, chinches, ácaros, grillos topo, insectos escamas, garrapatas, espíritus, chinches del sur y larvas blancas. La presente invención se puede usar para controlar plagas de insectos en diversas etapas de su ciclo de vida, que incluyen huevos, larvas, ninfas y adultos.
En particular, la presente invención se puede utilizar para controlar plagas de insectos que se alimentan de las raíces de césped, incluyendo gusanos blancos (tales como Cyclocephala spp. (p. ej., chafer enmascarado, C. lurida), Rhizotrogus spp. (p. ej., chafer europeo, R. majalis), Cotinus spp. (p. ej., escarabajo verde de junio, C. nitida), Popillia spp. (p. ej., escarabajo japonés, P. japónica), Phyllophaga spp. (p. ej., escarabajo de mayo/junio), Ataenius spp. (p. ej., Ataenio negro del césped, A. spretulus), Maladera spp. (p. ej., escarabajo asiático del jardín, M. castanea) y Tomarus spp.), perlas molidas (Margarodes spp.), los grillos topo (leonados, del sur, y de ala corta; Scapteriscus spp., Gryllotalpa africana) y chaquetas de cuero (mosca grulla europea, Tipula spp.).
La presente invención también se puede utilizar para controlar plagas de insectos del césped que habitan en el techo de paja, incluyendo gusanos cogolleros (tales como el gusano cogollero Spodoptera frugiperda y el gusano cogollero común Pseudaletia unipuncta), gusanos cortadores, picudos (Sphenophorus spp., tales como S. venatus verstitus y S. parvulus) y gusanos del césped (tales como Crambus spp. y el gusano del césped tropical, Herpetogramma phaeopteralis).
La presente invención también se puede utilizar para controlar plagas de insectos del césped que viven por encima del suelo y se alimentan de las hojas del césped, incluyendo chinches (tales como como chinches del sur, Blissus insularis), ácaros de Bermudagrass (Eriophyes cynodoniensis), piojos arenosos de rhodesgrass (Antonina graminis), salivazo de dos líneas (Propsapia bicincta), saltahojas, gusanos cortadores (familia Noctuidae) y chinches verdes. La presente invención también puede utilizarse para controlar otras plagas del césped, tales como las hormigas rojas importadas (Solenopsis invicta) que crean hormigueros en el césped.
En el sector de la higiene, las composiciones de acuerdo con la invención son activas contra ectoparásitos tales como garrapatas duras, garrapatas blandas, ácaros de la sarna, ácaros de cosechas, moscas (picadoras y chupadoras), larvas de moscas parasitarias, piojos, piojos de pelo, piojos de aves y pulgas.
Ejemplos de parásitos de este tipo son:
Del orden Anoplurida: Haematopinus spp, Linognathus spp, Pediculus spp. y Phtirus spp., Solenopotes spp.
Del orden Mallophagida: Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. y Felicola spp.
Del orden Diptera y los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp. y Melophagus spp..
Del orden Siphonapterida, por ejemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.
Del orden Heteropterida, por ejemplo, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.
Del orden de los blatarios, por ejemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattelagermanica y Supella spp. De la subclase Acaria (Acarida) y de los órdenes Meta- y Meso-stigmata, por ejemplo, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp. y Varroa spp.. De los órdenes Actinedida (Prostigmata) y Acaridida (Astigmata), por ejemplo, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergatesspp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp. y Laminosioptes spp..
Las composiciones de acuerdo con la invención también son adecuadas para la protección contra la infestación de insectos en el caso de materiales tales como madera, textiles, plásticos, adhesivos, pegamentos, pinturas, papel y cartulina, cuero, revestimientos de suelos y edificios.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden utilizar, por ejemplo, contra las siguientes plagas: escarabajos tales como Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xyleborus spp., Tryptodendron spp., Apato monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spp. y Dinoderus minutus y también himenópteros tales como Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigastaignus y Urocerus augur y termitas tales como Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis y Coptotermes formosanus y tisanuros tales como Lepisma saccharina.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse como agentes plaguicidas en forma no modificada, pero generalmente se formulan en composiciones de diversas formas utilizando adyuvantes de formulación, tales como soportes, disolventes y sustancias tensioactivas. Las formulaciones pueden presentarse en diversas formas físicas, p. ej., en forma de polvos para espolvorear, geles, polvos humectables, gránulos dispersables en agua, comprimidos dispersables en agua, gránulos efervescentes, concentrados emulsionables, concentrados microemulsionables, emulsiones de aceite en agua, fluidos, dispersiones acuosas, dispersiones oleosas, suspoemulsiones, suspensiones de cápsulas, gránulos emulsionables, líquidos solubles, concentrados hidrosolubles (con agua o un disolvente orgánico miscible en agua como soporte), películas de polímero impregnadas o en otras formas conocidas, p. ej., del Manual sobre Desarrollo y Uso de la FAO y OMS Especificaciones para Plaguicidas, Naciones Unidas, Primera Edición, Segunda Revisión (2010). Formulaciones de este tipo pueden utilizarse directamente o diluirse antes de su uso. Las diluciones se pueden realizar, por ejemplo, con agua, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.
Las formulaciones se pueden preparar, p. ej., mezclando el ingrediente activo con los adyuvantes de la formulación con el fin de obtener composiciones en forma de sólidos finamente divididos, gránulos, soluciones, dispersiones o emulsiones. Los ingredientes activos también se pueden formular con otros adyuvantes, tales como sólidos finamente divididos, aceites minerales, aceites de origen vegetal o animal, aceites modificados de origen vegetal o animal, disolventes orgánicos, agua, sustancias tensioactivas o combinaciones de los mismos.
Los ingredientes activos también pueden estar contenidos en microcápsulas muy finas. Las microcápsulas contienen los ingredientes activos en un soporte poroso. Esto permite que los ingredientes activos sean liberados al entorno en cantidades controladas (p. ej., liberación lenta). Las microcápsulas tienen habitualmente un diámetro de 0,1 a 500 micras. Contienen ingredientes activos en una cantidad de aproximadamente 25 a 95 % en peso del peso de la cápsula. Los ingredientes activos pueden estar en forma de un sólido monolítico, en forma de partículas finas en dispersión sólida o líquida o en forma de una solución adecuada. Las membranas encapsulantes pueden comprender, por ejemplo, cauchos naturales o sintéticos, celulosa, copolímeros de estireno/butadieno, poliacrilonitrilo, poliacrilato, poliésteres, poliamidas, poliureas, poliuretano o polímeros modificados químicamente y xantatos de almidón u otros polímeros conocidos por la persona experta en la técnica. Alternativamente, se pueden formar microcápsulas muy finas en las que el ingrediente activo está contenido en forma de partículas finamente divididas en una matriz sólida de sustancia base, pero las microcápsulas no están encapsuladas en sí mismas.
Adyuvantes de formulación que son adecuados para la preparación de las composiciones de acuerdo con la invención son conocidos per se.. Como soportes líquidos pueden utilizarse: agua, tolueno, xileno, éter de petróleo, aceites vegetales, acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, anhídridos ácidos, acetonitrilo, acetofenona, acetato de amilo, 2-butanona, carbonato de butileno, clorobenceno, ciclohexano, ciclohexanol, ésteres alquílicos de ácido acético, alcohol de diacetona, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenceno, dietilenglicol, abietato de dietilenglicol, éter butílico de dietilenglicol, éter etílico de dietilenglicol, éter metílico de dietilenglicol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, dipropilenglicol, éter metílico de dipropilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, diproxitol, alquilpirrolidona, acetato de etilo, 2-etilhexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-heptanona, alfa-pineno, d-limoneno, lactato de etilo, etilenglicol, éter butílico de etilenglicol, éter metílico de etilenglicol, gamma-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexadecano, hexilenglicol, acetato de isoamilo, acetato de isobornilo, isooctano, isoforona, isopropilbenceno, miristato de isopropilo, ácido láctico, laurilamina, óxido de mesitilo, metoxipropanol, metil isoamil cetona, metil isobutil cetona, laurato de metilo, octanoato de metilo, oleato de metilo, cloruro de metileno, m-xileno, n-hexano, noctilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietilenglicol, ácido propiónico, lactato de propilo, carbonato de propileno, propilenglicol, éter metílico de propilenglicol, p-xileno, tolueno, fosfato de trietilo, trietilenglicol, ácido xilenosulfónico, parafina, aceite de vaselina, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, éter metílico de propilenglicol, éter metílico de dietilenglicol, metanol, etanol, isopropanol y alcoholes de mayor peso molecular, tales como alcohol amílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, hexanol, octanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, N-metil-2-pirrolidona y similares.
Soportes sólidos adecuados son, por ejemplo, talco, dióxido de titanio, arcilla de pirofilita, sílice, arcilla de atapulgita, tierra de diatomeas, piedra caliza, carbonato de calcio, bentonita, montmorillonita de calcio, cáscaras de semillas de algodón, harina de trigo, harina de soja, piedra pómez, harina de madera, cáscaras de nuez molida, lignina y sustancias similares.
Puede usarse de forma ventajosa un gran número de sustancias tensioactivas tanto en las formulaciones sólidas como en las líquidas, especialmente en aquellas formulaciones que pueden diluirse con un vehículo antes de su uso. Las sustancias tensioactivas pueden ser aniónicas, catiónicas, no iónicas o poliméricas y pueden usarse como emulsionantes, agentes humectantes o agentes de suspensión o con otros fines. Sustancias tensioactivas típicas incluyen, por ejemplo, sales de alquilsulfatos, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonatos, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de óxido de alquilfenol/alquileno, tales como etoxilato de nonilfenol; productos de adición de alcohol/óxido de alquileno, tales como etoxilato de tridecilalcohol; jabones, tales como estearato de sodio; sales de alquilnaftalenosulfonatos, tales como dibutilnaftalenosulfonato de sodio; ésteres dialquílicos de sales de sulfosuccinato, tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol, tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias, tales como cloruro de lauriltrimetilamonio, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, tales como estearato de polietilenglicol; copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; y sales de ésteres de mono- y di-alquilfosfato; y también sustancias adicionales descritas, p. ej., en Detergents and Emulsifiers Annual de McCutcheon, MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey (1981).
Adyuvantes adicionales que pueden usarse en formulaciones plaguicidas incluyen inhibidores de la cristalización, modificadores de la viscosidad, agentes de suspensión, tintes, antioxidantes, agentes espumantes, absorbentes ligeros, auxiliares de mezcla, antiespumantes, agentes de formación de complejos, sustancias neutralizantes o modificadoras del pH y tampones, inhibidores de la corrosión, fragancias, agentes humectantes, potenciadores de la captación, micronutrientes, plastificantes, emolientes, lubricantes, dispersantes, espesantes, anticongelantes, microbicidas y fertilizantes líquidos y sólidos.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir un aditivo que comprenda un aceite de origen vegetal o animal, un aceite mineral, ésteres alquílicos de aceites de este tipo o mezclas de aceites de este tipo y derivados de aceite. La cantidad de aditivo de aceite en la composición de acuerdo con la invención es generalmente de 0,01 a 10%, basado en la mezcla a aplicar. Por ejemplo, el aditivo de aceite se puede añadir a un tanque de pulverización en la concentración deseada después de que se haya preparado una mezcla de pulverización. Aditivos de aceite preferidos comprenden aceites minerales o un aceite de origen vegetal, por ejemplo, aceite de colza, aceite de oliva o aceite de girasol, aceite vegetal emulsionado, ésteres alquílicos de aceites de origen vegetal, por ejemplo los derivados metílicos, o un aceite de origen animal, tal como aceite de pescado o sebo de res. Aditivos de aceite preferidos comprenden ésteres alquílicos de ácidos grasos C8-C22, especialmente los derivados metílicos de ácidos grasos C12-C18, por ejemplo, los ésteres metílicos de ácido láurico, ácido palmítico y ácido oleico (laurato de metilo, palmitato de metilo y oleato de metilo, respectivamente). Se conocen muchos derivados del petróleo del Compendium of Herbicide Adjuvants, 10a Edición, Southern Illinois University, 2010.
Las composiciones de la invención comprenden generalmente de 0,1 a 99% en peso, especialmente de 0,1 a 95% en peso de compuestos de la presente invención y de 1 a 99,9% en peso de un adyuvante de formulación que preferiblemente incluye de 0 a 25% en peso. de una sustancia tensioactiva.
Mientras que los productos comerciales pueden formularse preferiblemente como concentrados, el usuario final normalmente empleará formulaciones diluidas.
Las tasas de aplicación varían dentro de amplios límites y dependen de la naturaleza del suelo, el método de aplicación, la planta de cultivo, la plaga a controlar, las condiciones climáticas predominantes y otros factores que se rigen por el método de aplicación, el tiempo de aplicación. aplicación y el cultivo objetivo. Como pauta general, los compuestos se pueden aplicar en dosis de 1 a 2000 l/ha, especialmente de 10 a 1000 l/ha.
Formulaciones preferidas pueden tener las siguientes composiciones (% en peso):
Concentrados emulsionables:
ingrediente activo: 1 a 95 %, preferiblemente 60 a 90 %
agente tensioactivo: 1 a 30 %, preferiblemente 5 a 20 %
soporte líquido: 1 a 80 %, preferiblemente 1 a 35 %
Polvos espolvoreables:
ingrediente activo: 0,1 a 10 %, preferiblemente 0,1 a 5 %
soporte sólido: 99,9 a 90 %, preferiblemente 99,9 a 99 %
Concentrados en suspensión:
ingrediente activo: 5 a 75 %, preferiblemente 10 a 50 %
agua: 94 a 24 %, preferiblemente 88 a 30 %
agente tensioactivo: 1 a 40 %, preferiblemente 2 a 30 %
Polvos humectables:
ingrediente activo: 0,5 a 90 %, preferiblemente 1 a 80 %
agente tensioactivo: 0,5 a 20 %, preferiblemente 1 a 15 %
soporte sólido: 5 a 95 %, preferiblemente 15 a 90 %
Gránulos:
ingrediente activo: 0,1 a 30 %, preferiblemente 0,1 a 15 %
soporte sólido: 99,5 a 70 %, preferiblemente 97 a 85 %
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente, pero no limitan la invención.
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La combinación se mezcla a fondo con los adyuvantes y la mezcla se muele a fondo en un molino adecuado, proporcionando polvos humectables que se pueden diluir con agua para dar suspensiones de la concentración deseada.
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La combinación se mezcla a fondo con los adyuvantes y la mezcla se muele a fondo en un molino adecuado, proporcionando polvos que se pueden utilizar directamente para el tratamiento de semillas.
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Se pueden obtener emulsiones con cualquier dilución requerida, que se pueden utilizar para proteger plantas, a partir de este concentrado diluyendo con agua.
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Polvos espolovoreables listos para usar se obtienen mezclando la combinación con el soporte y moliendo la mezcla en un molino adecuado. Estos polvos también se pueden utilizar para el recubrimiento en seco de semillas.
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La combinación se mezcla y muele con los adyuvantes y la mezcla se humedece con agua. La mezcla se extrude y luego se seca en una corriente de aire.
Gránulos recubiertos
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La combinación finamente molida se aplica uniformemente, en un mezclador, al caolín humedecido con polietilenglicol. De esta manera se obtienen gránulos revestidos sin polvo.
Concentrado en suspensión
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La combinación finamente molida se mezcla íntimamente con los adyuvantes, dando un concentrado en suspensión a partir del cual se pueden obtener suspensiones de cualquier dilución deseada mediante dilución con agua. Utilizando estas diluciones, las plantas vivas así como el material de propagación vegetal pueden tratarse y protegerse contra la infestación por microorganismos, mediante pulverización, vertido o inmersión.
Concentrado fluido para el tratamiento de semillas
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La combinación finamente molida se mezcla íntimamente con los adyuvantes, dando un concentrado en suspensión a partir del cual se pueden obtener suspensiones de cualquier dilución deseada mediante dilución con agua. Utilizando estas diluciones, las plantas vivas así como el material de propagación vegetal pueden tratarse y protegerse contra la infestación por microorganismos, mediante pulverización, vertido o inmersión.
Suspensión de Cápsulas de Liberación Lenta
Se mezclan 28 partes de la combinación con 2 partes de un disolvente aromático y 7 partes de mezcla de diisocianato de tolueno/polimetileno-polifenilisocianato (8:1). Esta mezcla se emulsiona en una mezcla de 1,2 partes de poli(alcohol vinílico), 0,05 partes de un antiespumante y 51,6 partes de agua hasta que se consigue el tamaño de partícula deseado. Se añade a esta emulsión una mezcla de 2.8 partes de 1,6-diaminohexano en 5.3 partes de agua. Se agita la mezcla hasta que finaliza la reacción de polimerización. La suspensión de cápsulas obtenida se estabiliza añadiendo 0,25 partes de un espesante y 3 partes de un agente dispersante.
La formulación en suspensión de cápsulas contiene 28% de los ingredientes activos. El diámetro medio de la cápsula es de 8 a 15 micras. La formulación resultante se aplica a las semillas en forma de una suspensión acuosa en un aparato adecuado para ese fin.
Tipos de formulación incluyen un concentrado en emulsión (EC), un concentrado en suspensión (SC), una suspoemulsión (SE), una suspensión en cápsula (CS), un gránulo dispersable en agua (WG), un gránulo emulsionable (EG), una emulsión, agua en aceite (EO), una emulsión, aceite en agua (EW), una microemulsión (ME), una dispersión de aceite (OD), un fluido miscible en aceite (OF), un líquido miscible en aceite (OL), un concentrado soluble (SL), una suspensión de volumen ultrabajo (SU), un líquido de volumen ultrabajo (UL), un concentrado técnico (TK), un concentrado dispersable (DC), un polvo humectable (WP), un gránulo soluble (SG) o cualquier formulación técnicamente factible en combinación con adyuvantes agrícolas aceptables.
Ejemplos de preparación:
"P.f." significa punto de fusión en °C. Los radicales libres representan grupos metilo. Las mediciones de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Brucker 400 MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm correspondiente a un patrón de TMS. Espectros medidos en disolventes deuterados como se indica. Abreviaturas comunes: aq = acuoso, min = minuto, h = hora, sat = saturado, Rt = tiempo de retención, mCPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico, MeOH = metanol, EtOH = etanol, NaHCO3 = hidrógeno-carbonato de sodio, Na2CO3 = carbonato de sodio, HCl = cloruro de hidrógeno, CH2Cl2 = diclorometano, Et3N = trietilamina, DMF = N,N-dimetilformamida. Se utilizó uno de los métodos LCMS y/o GCMS que figuran más adelante para caracterizar los compuestos. Los valores característicos de LCMS obtenidos para cada uno de los compuestos fueron el tiempo de retención ("Rt", registrado en minutos) y el ion molecular medido (M+H)+.
Métodos LCMS y GCMS:
Método 1:
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Waters (espectrómetro de masas de un cuadrupolo ZQ) equipado con una fuente de electronebulización (polaridad: iones positivos o negativos, Capilar: 3,00 kV, Intervalo del cono: 30-60 V, extractor: 2,00 V, Temperatura de la Fuente: 150°C, Temperatura de Desolvatación: 350 °C, Flujo del Gas del Cono: 0 L/h, Flujo del Gas de Desolvatación: 650 L/h, Intervalo de masas: de 100 a 900 Da) y un Acquity UPLC de Waters: Bomba binaria, compartimiento de columna calentado y detector de matriz de diodos. Desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimiento térmico para la columna y detector de matriz de diodos. Columna: Waters UPLC HSS T3 , 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C, intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): de 210 a 500, gradiente de disolvente: A = agua 5% de MeOH 0,05 % de HCOOH, B= Acetonitrilo 0,05 % de HCOOH: gradiente: 0 min 0 % de B, 100 % de A; 1,2-1,5 min 100 % de B; Caudal (ml/min) 0,85.
Método 2:
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Waters (espectrómetro de masas de cuadrupolo simple SQD o ZQ) equipado con una fuente de electropulverización (polaridad: iones positivos o negativos, Capilar: 3,00 kV, intervalo de cono: 30-60 V, extractor: 2,00 V, Temperatura de la Fuente: 150°C, Temperatura de Desolvatación: 350 °C, flujo del gas del cono: 0 l/h, flujo del gas de desolvatación: 650 l/h, intervalo de masas: de 100 a 900 Da) y un Acquity UPLC de Waters: bomba binaria, compartimiento de columna calentado y detector de matriz de diodos. Desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimiento térmico para la columna y detector de matriz de diodos. Columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 pm, 30 x 2.1 mm, temp: 60 °C, Intervalo de longitudes de onda de DAD (nm): 210 a 500, Gradiente de Disolvente: A = agua MeOH al 5 % HCOOH al 0,05 %, B= acetonitrilo HCOOH al 0,05 %; gradiente: 0 min 0% de B, 100% de A; 2,7-3,0 min 100% de B; Caudal (ml/min) 0,85. Método 3:
Los análisis GCMS se realizaron en un instrumento Thermo Electron, en que un cromatógrafo de gases TRACE GC ULTRA (equipado con un Zebron Phenomenex ZB-5ms 15 m, diám. 0,25 mm, columna de 0,25 pm; flujo de H21,2 mL/min; temp del inyector: 250°C; temp. del detector: 220°C; método: comenzar a 70°C, luego 25°C/min hasta 320°C, mantener 2 min a 320°C) se conectó a un espectrómetro de masas DSQ que caracterizaba los compuestos por ionización de electrones (EI).
EJEMPLO P1: Preparación de 5-(4-clorofen¡l)-3-et¡lsulfon¡l-2-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡rid¡N-1.2.4-triazol-3-illpiridina (compuesto P2):
Etapa A-1: Preparación de 5-bromo-3-cloro-pirid¡na-2-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000052_0001
A una solución ligeramente turbia de ácido 5-bromo-3-cloro-piridin-2-carboxílico (60 g, 183,2 mmol) en diclorometano (700 ml) se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (1 ml) y cloruro de oxalilo (24, 9 ml, 286,9 mmol). La solución turbia se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se enfrió a 10°C y se añadió gota a gota metanol (30,8 ml, 761,3 mmol) a la mezcla, manteniendo la temperatura entre 15° y 20°C. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la neutralización con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxilato de metilo (55 g) en forma de un sólido amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. LCMS (método 2): 250/252/254 (M+H)+, tiempo de retención 1,12 min.
Etapa A-2: Preparación de 3-cloro-5-(4-clorofenil)piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000053_0001
Una solución de 5-bromo-3-cloro-piridin-2-carboxilato de metilo (17,33 g, 69,2 mmol), ácido 4-clorofenil-borónico (11,36 g, 72,7 mmol), carbonato de sodio (14,7 g, 138,4 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (500 ml) y agua (50 ml) se lavó abundantemente con argón. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4,0 g, 3,5 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante 7 horas. Se añadió más catalizador (0,5 g, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó otras 2 horas a 90°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en vacío. El residuo se sometió a cromatografía de resolución instantánea para dar 3-cloro-5-(4-clorofenil)piridina-2-carboxilato de metilo (10,5 g). LCMS (método 2): 282/284 (M+H)+, tiempo de retención 1,63 min. Etapa A-3: Preparación de ácido 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxílico
Figure imgf000053_0002
A una solución de 3-cloro-5-(4-clorofenil)piridina-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 7,1 mmol) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se añadió etanotiolato de sodio (3,3 g, 35 mmol). La temperatura se elevó a 40°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se diluyó con ferc.-butil metil éter y se extrajo con agua helada. La fase acuosa se separó y neutralizó con ácido acético y se extrajo con ferc.-butil metil éter y acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en vacío para dar ácido 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxílico (2,0 g), el cual se utilizó sin purificación adicional. LCMS (método 2): 294/296 (M+H)+, tiempo de retención 1,42 min.
Etapa A-4: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000053_0003
A una solución de ácido 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxílico (220 mg, 0,749 mmol) en metanol (5 ml) se añadió ácido sulfúrico (3 gotas) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con diclorometano (5 veces). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de resolución instantánea sobre sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxilato de metilo (184 mg) en forma de un sólido, p.f. 103- 105°C. LCMS (método 2): 308/310 (M+H)+, tiempo de retención 1,70 min.
Etapa A-5: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida
Figure imgf000053_0004
A una solución de 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxilato de metilo (184 mg, 0,598 mmol) en metanol (2 ml) se añadió hidrazina monohidrato (0,0382 ml, 0,777 mmol) y la mezcla se agitó. a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para proporcionar 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida (145 mg) en forma de un sólido, p.f. 124-126°C. LCMS (método 1): 308/310 (M+H)+, tiempo de retención 0,91 min. Este material se utilizó sin purificación adicional.
Etapa B-1: Preparación de N,N’-dimetil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamidina
Figure imgf000054_0001
A una solución de 4-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo (1,7 g, 9,88 mmol) en metanol (18 ml) se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH) (2,1 g, 9,9 mmol, 2,3 ml) y el mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, el residuo se suspendió en metilamina (33% en peso en EtOH) (25 ml, 200,9 mmol) a la cual se añadió hidrocloruro de metilamina (6,7 g, 99,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un vial cerrado de alta presión a 90°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el residuo se trató con diclorometano, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Este material se disolvió en dietil éter, se trató con una solución de ácido clorhídrico 2 M en dietil éter bajo enfriamiento, se agitó a 5-10°C durante 20 minutos y luego se diluyó con agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. Las fases acuosas combinadas se basificaron a pH 12 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% bajo enfriamiento, y el producto se extrajo a fondo con dietil éter (4 veces). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar N,N’-dimetil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamidina en forma de un aceite (0,70 g), el cual se utilizó sin purificación adicional. LCMS (método 1): 218 (M+H)+, tiempo de retención 0,28 min. 19F-Rm N (MeOD, ppm) -66,4.
Etapa C-1: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto P1)
Figure imgf000054_0002
Una solución de 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida (135 mg, 0,439 mmol) y N,N’-dimetil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamidina (95,3 mg, 0,439 mmol) en metanol (3 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) para proporcionar 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto P1) en forma de un sólido (96 mg), p.f. 147-149°C. Lc Ms (método 2): 476/478 (M+H)+, tiempo de retención 1,97 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,36 (3H), 3,03 (2H), 4,18 (3H), 7,51 (2H), 7,58 (3H), 7,89 (1H), 8,70 (1H), 8,73 (1H), 8,87 (1H).
Etapa C-2: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto P2 del título)
Figure imgf000054_0003
A una solución de 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (65 mg, 0,137 mmol) en diclorometano (2 ml) a 10°C se añadió mCPBA (75% en peso en agua) (66 mg, 0,287 mmol, 75%) en una porción y la mezcla se agitó a 10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con terc.-butil metil éter, se lavó sucesivamente con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso sat. (4 veces), una solución acuosa sat. de bisulfito de sodio (4 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) para proporcionar 5-(4-clorofenil)-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto P2 del título) en forma de un sólido (32 mg), p.f. 234-235°C. LCMS (método 2): 508/510 (M+H)+, tiempo de retención 1,81 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,40 (3H), 3,86 (2H), 4,10 (3H), 7,56 (2H), 7,60 (1H), 7,67 (2H), 8,66 (1H), 8,72 (1H), 8,87 (1H), 9,18 (1H).
EJEMPLO P2: Preparación de 3-et¡lsulfon¡l-2-f4-met¡l-5-f4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡n-1.2.4-tr¡azol-3-¡n-5-p¡razol-1-il-piridina (compuesto P4):
Etapa A-1: Preparación de 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carbohidrazida
Figure imgf000055_0001
Obtenida a partir de 5-bromo-3-cloro-piridin-2-carboxilato de metilo (34 g, 135,7 mmol) e hidrazina hidrato (8,75 ml, 176,5 mmol) en metanol (350 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P1, etapa A-5. La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El residuo sólido obtenido después del tratamiento se suspendió en dietil éter, se filtró, el sólido se lavó con dietil éter frío y se secó en vacío para proporcionar 5-bromo-3-cloro-piridin-2-carbohidrazida (32,1 g) en forma de un sólido, p.f. 146 -148°C. LCMS (método 2): 250/252/254 (M+H)+; tiempo de retención: 0,47 min. 1H-RMN (DMSO-de, ppm) 4,59 (s a, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,77 (s a, 1H).
Etapa B-1: Preparación de 5-bromo-3-cloro-2-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluorometil)-2-p¡r¡d¡l]-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]p¡r¡d¡na
Figure imgf000055_0002
Obtenida a partir de 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carbohidrazida (554 mg, 2,21 mmol) y N,N’-dimetil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamidina (480 mg, 2,21 mmol) en metanol (4 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P1, etapa C-1. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La purificación por cromatografía de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 5-bromo-3-cloro-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (560 mg) en forma de un sólido, p.f. 152-154°C. Lc Ms (método 2): 418/420/422 (M+H)+; tiempo de retención: 1,53 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 4,10 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
Etapa B-2: Preparación de 3-cloro-2-[4-met¡l-5-[4-(trifluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]-5-p¡razol-1-¡lp¡r¡d¡na
Figure imgf000055_0003
A una solución de 5-bromo-3-cloro-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (250 mg, 0,597 mmol) y 1H-pirazol (44,7 mg, 0,657 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) bajo argón se añadió yoduro de cobre(I) (5,7 mg, 0,030 mmol), N,N’-dimetiletilendiamina (5,3 mg, 6,36 pl, 0,060 mmol) y carbonato de potasio (16,5 mg, 0,119 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre tierra de diatomeas (Hyflo). El filtrado se lavó con agua (3 veces), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 3-cloro-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-pirazol-1 -il-piridina en forma de un sólido (123 mg), p.f. 160-162°C. LCMS (método 2): 406/408 (M+H)+; tiempo de retención: 1,43 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 4,12 (s, 3H), 6,61 (t, 1H), 7,60 (d, 1h ), 7,85 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,08 (d, 1H).
Etapa B-3: Preparación de 3-et¡lsulfan¡l-2-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-1,2,4-triazol-3-¡l]-5-p¡razol-1-¡lpiridina (compuesto P3):
Figure imgf000056_0001
A una solución de 3-cloro-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-pirazol-1-il-piridina (123 mg, 0,303 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 10°C se añadió etanotiolato de sodio (38,6 mg, 0,458 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche y luego se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (3 veces), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo sólido se agitó en dietil éter, se filtró, se lavó con dietil éter frío y se secó en vacío para proporcionar 3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-pirazol-1 -il-piridina (compuesto P3) en forma de un sólido (101 mg), p.f. 121-123°C. LCMS (método 2): 432 (M+H)+; tiempo de retención: 1,54 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,39 (t, 3H), 3,06 (c, 2H), 4,16 (s, 3H), 6,59 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
Etapa B-4: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-pirazol-1-ilpiridina (compuesto P4):
Figure imgf000056_0002
Obtenida a partir de 3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-pirazol-1 -il-piridina (95 mg, 0,220 mmol) y mCPBA (106 mg, 0,462 mmol, 75%) en diclorometano (2,5 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P1, etapa C-2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por cromatografía de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) proporcionó 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-pirazol-1 -il-piridina (compuesto del título P4) en forma de un sólido (52 mg), p.f. 174-176°C. LCMS (método 2): 464 (M+H)+; tiempo de retención: 1,43 min. 1H-RMN (CDCh, ppm) 1,41 (t, 3H), 3,88 (c, 2H), 4,08 (s, 3H), 6,65 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,47 (d, 1H).
EJEMPLO P3: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1.2.4-triazol-3-il]-5-vinilpiridina (compuesto P12):
Etapa A-1: Preparación de N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000056_0003
A una solución de ácido 4-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (97%, 10,0 g, 50,76 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (5,66 ml, 66,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró a sequedad en vacío para proporcionar cloruro de 4-(trifluorometil)piridina-2-carbonilo (10,5 g) en forma de un sólido.
A metilamina (2 M en tetrahidrofurano) (62,6 ml, 125,2 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0-5°C se añadió trietilamina (10,4 ml, 75,03 mmol), seguido de una solución de cloruro de 4-(trifluorometil)piridina-2-carbonilo (10,5 g, 50,11 mmol, preparación arriba) en tetrahidrofurano (60 ml) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró, el residuo sólido se lavó con t-butil metil éter (3 veces) y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en t-butil metil éter, la fase orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El material bruto se diluyó con t-butil metil éter, se trató con carbón vegetal activado y la mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. La evaporación del filtrado en vacío proporcionó N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida en forma de un sólido (9,2 g), p.f. 60-62°C. Este material se utilizó sin purificación adicional. LCMS (método 2): 205 (M+H)+; tiempo de retención: 0.86 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 3,07 (d, 3H), 7,66 (d, 1H), 8,01 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,74 (d, 1H).
Etapa A-2: Preparación de N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carbotioamida
Figure imgf000057_0001
A una solución de N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (32,5 g, 159,2 mmol) en piridina (870 ml) se añadió pentasulfuro de fósforo (42,5 g, 95,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, el disolvente se eliminó en vacío, el residuo se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución de agua/salmuera (1:1) (4 veces), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-metil-4- (trifluorometil)piridina-2-carbotioamida en forma de un sólido (30,9 g), p.f. 69-70°C. Este material se utilizó sin purificación adicional. LCMS (método 2): 221 (M+H)+; tiempo de retención: 1.42 min. 1H-RMN (CDCh, ppm) 3,43 (d, 3h ), 7,66 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,14 (s a, 1H).
Etapa A-3: Preparación de N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboximidotioato de etilo
Figure imgf000057_0002
A una solución de N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carbotioamida (10,2 g, 46,32 mmol) en etanol (200 ml) se añadió etóxido de sodio (21% en peso en EtOH) (15,2 g, 46,3 mmol, 17,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió yodoetano (14,5 g, 92,68 mmol, 7,49 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se diluyó con t-butil metil éter, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (3 veces), una solución acuosa sat. de carbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para proporcionar N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboximidotioato de etilo, en forma de un líquido (10,4 g). Este material se utilizó sin purificación adicional LCMS (método 2): 249 (M+H)+; tiempo de retención: 1.20 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm, rotámero mayoritario) 1,15 (t, 3H), 2,87 (c, 2H), 3,53 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,84 (d, 1H).
Etapa B-1: Preparación de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000057_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió una solución de 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carbonitrilo (1,005 g, 5,00 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (15 ml) a -50°C y se añadió gota a gota una solución recién preparada de etanotiolato de sodio (0,429 g, 5,10 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml). Después de agitar a -50°C durante 30 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se añadieron agua y salmuera y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo en heptano de 0 a 40%) para proporcionar el compuesto del título (0,93 g) en forma de un sólido. GCMS (método 3): 242/244 (M)+, tiempo de retención 6,33 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,41 (3H), 3,06 (2H), 7,82 (1H), 8,49 (1H).
Método de preparación alternativo: Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 5-bromo-3-nitro-piridina-2-carbonitrilo (45,35 g, 199 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (500 ml) se enfrió a -50°C y a esto se añadió gota a gota una solución recién preparada de etanotiolato de sodio (17,4 g, 207 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (200 ml) (no una solución completamente transparente). Una vez completada la adición, se continuó agitando a -50°C durante 30 minutos. Se añadieron agua y salmuera y se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la capa de agua se extrajo con acetato de etilo una vez más. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo en heptano de 0 a 25%) para proporcionar el compuesto del título (33,9 g) en forma de un sólido. LCMS (método 1): 243/245 (M+H)+; tiempo de retención: 0,95 min.
Etapa B-2: Preparación de ácido 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000058_0001
Una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbonitrilo (43 g, 170 mmol, 1,0 eq.) en 800 ml de cloruro de hidrógeno HCl acuoso al 32% se calentó a 60°C durante la noche. Se añadió dioxano (100 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente a 60°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C, se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH al 30%) hasta pH 11 y se lavó con 2 x 200 ml de ferc.-butil metil éter. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10 % de nuevo a pH 4, el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. LCMS (método 1): 262, 264 (M+H)+; tiempo de retención: 0.77 min. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm: 8,50 (s, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 3,03 (c, 2 H); 1,24 (t, 3H).
Etapa B-3: Preparación de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000058_0002
A una suspensión de ácido 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxílico (15,0 g, 57,23 mmol) en metanol (350 ml) se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter (200 ml), la suspensión se filtró, el sólido se lavó con dietil éter frío y se secó en vacío para proporcionar 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-carboxilato de metilo (13,9 g) en forma de un sólido, p.f. 72-74°C. LCMS (método 1): 276/278 (M+H)+, tiempo de retención 0,98 min. 1H-Rm N (CDCla, ppm) 1,42 (3H), 2,94 (2H), 4,00 (3H), 7,78 (1H), 8,46 (1H).
Etapa B-4: Preparación de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida
Figure imgf000058_0003
A una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxilato de metilo (19,8 g, 71,70 mmol) en metanol (300 ml) se añadió hidrazina monohidrato (4,62 ml, 93,2 mmol) y la mezcla se agitó. a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en dietil éter, se filtró y el sólido se lavó con dietil éter frío y se secó en vacío para proporcionar 5-bromo-3-etilsulfanil-piridin-2-carbohidrazida (17,2 g) en forma de un sólido, p.f. 136-138°C. LCMS (método 1): 276/278 (M+H)+, tiempo de retención 0,75 min.
1H-RMN (CDCla, ppm) 1,42 (3H), 2,91 (2H), 4,02 (2H), 7,75 (1H), 8,28 (1H), 8,82 (1H).
Etapa C-1: Preparación de 5-bromo-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina
Figure imgf000058_0004
Una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida (556 mg, 2,014 mmol) y N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboximidotioato de etilo (500 mg, 2,014 mmol) en metanol (5 ml) se calentó en el microondas a 150°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0-25% en ciclohexano) para proporcionar 5-bromo-3-etilsulfanil-2- [4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina en forma de un sólido (700 mg), p.f. 122-123°C. LCMS (método 1): 444/446 (M+H)+, tiempo de retención 1,04 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,36 (3H), 2,97 (2H), 4,14 (3H), 7,58 (1H), 7,86 (1H), 8,55 (1H), 8,70 (1H), 8,87 (1H).
Método de preparación alternativo: A una solución de N-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-carboximidotioato de etilo (3,0 g, 90% estimado, 10,88 mmol) en piridina (12 ml), que se purgó con argón durante 10 minutos se añadió 5-bromo-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida (3,0 g, 10,88 mmol). La mezcla se calentó en el microondas a 180°C durante 40 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se agitó durante 10 minutos, la suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua fría. Este sólido se disolvió en diclorometano, la solución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 5-bromo-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluoro-metil)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina en forma de un sólido (4,3 g), el cual se utilizó sin purificación adicional.
Etapa C-2: Preparación de 5-bromo-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina
Figure imgf000059_0001
A una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (4,0 g, 9,00 mmol) en diclorometano (50 ml) a 10°C se añadió mCPBA (al 75% en peso en agua) (4,25 g, 18,46 mmol, 75%) en cuatro porciones y la mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con terc.-butil metil éter, se lavó sucesivamente con solución acuosa sat. de bisulfito de sodio (2 veces), hidrógeno-carbonato de sodio acuoso sat. (4 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter, la suspensión se filtró, el sólido se lavó con dietil éter frío y se secó en vacío para proporcionar 5-bromo-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il] piridina en forma de un sólido (3,6 g), p.f. 173-175°C. LCMS (método 1): 476/478 (M+H)+, tiempo de retención 1,03 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,39 (3H), 3,85 (2H), 4,07 (3H), 7,59 (1H), 8,66 (1H), 8,69 (1H), 8,87 (1H), 9,06 (1H).
Etapa C-3: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-vinilpiridina (compuesto P12):
Figure imgf000059_0002
Cada uno de dos viales de microondas se cargó con 5-bromo-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (500 mg, 1,050 mmol), dibutoxi(vinil)borano (0,477 ml, 2,10 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (1,57 ml, 2,0 M, 3,14 mmol) en acetonitrilo (12 ml). Cada una de las mezclas se purgó con argón durante 5 minutos, luego se añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (82 mg, 0,105 mmol), los viales se taparon y se agitaron en el microondas a Í202C durante 10 minutos. Ambas reacciones se combinaron para el tratamiento: después de la dilución con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso sat., la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0-70% en ciclohexano) para proporcionar 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-vinil-piridina (compuesto del título P12) en forma de un sólido (615 mg), p.f. 67-70°C. Lc Ms (método 1): 424 (M+H)+, tiempo de retención 0,97 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,38 (3H), 3,82 (2H), 4,06 (3H), 5,70 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,59 (1H), 8,50 (1H), 8,70 (1H), 8,86 (1H), 8,97 (1H).
EJEMPLO P4: Preparación de 5-(6-cloro-2-piridil)-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto P24):
Etapa 1: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (compuesto Z9)
Figure imgf000060_0001
Una mezcla de 5-bromo-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (1,50 g, 3,15 mmol), acetato de potasio (0,805 g, 7,87 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,06 g, 4,09 mmol) en dioxano (10 ml) se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadió complejo de dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) y diclorometano (1:1; PdCl2(dppf)^CH2Cl2) (129,9 mg, 0,158 mmol) y la mezcla se agitó en el microondas a 110°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter, la suspensión se filtró, el sólido se lavó con dietil éter frío y se secó en vacío para proporcionar 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en forma de un sólido (1,12 g), p.f. 234-236°C. LCMS (método 1): 442 (M+H)+, tiempo de retención 0,83 min [consistente con el correspondiente ácido borónico de fórmula C16H15BF3N5O4S, PM: 441,19]. 1H-RMN (CDCh, ppm) 1,38 (3H), 1,40 (12H), 3,79 (2H), 4,05 (3H), 7,58 (1H), 8,70 (1H), 8,86 (2H), 9,27 (1H).
Etapa 2: Preparación de 5-(6-cloro-2-piridil)-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto P24):
Figure imgf000060_0002
Una mezcla de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (200 mg, 0,382 mmol), 2-bromo-6-cloro-piridina (184 mg, 0,955 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,573 ml, 2,0 M, 1,15 mmol) en dioxano (2 ml) se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (22,3 mg, 0,019 mmol) y la mezcla se agitó en el microondas a 85°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter, se filtró sobre tierra de diatomeas (Hyflo), el filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0-30% en ciclohexano) para proporcionar 5-(6-cloro-2-piridil)-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto del título P24) en forma de un sólido (120 mg), p.f. 172-174°C. LCMS (método 1): 509/511 (M+H)+, tiempo de retención 1,10 min. 1H-RMN (CDCh, ppm) 1,42 (3H), 3,89 (2H), 4,10 (3H), 7,46 (1H), 7,59 (1H), 7,84-7,90 (2H), 8,71 (1H), 8,87 (1H), 9,05 (1H), 9,63 (1H).
EJEMPLO P5: Preparación de 5-ciclopropil-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1.2.4-triazol-3-illpiridina (compuesto P29)
Figure imgf000060_0003
Una mezcla de 5-bromo-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (250 mg, 0,525 mmol), ácido ciclopropilborónico (162 mg, 1,89 mmol) y fosfato tripotásico (689 mg, 3,15 mmol) en tolueno/agua (2 ml / 2 ml) se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (61,3 mg, 0,053 mmol) y la mezcla se agitó en el microondas a 130°C durante un total de 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con terc-butil metil éter, la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0-35% en ciclohexano) para proporcionar 5-ciclopropil-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto del título P29) en forma de un sólido (90 mg). LCMS (método 2): 438 (M+H)+, tiempo de retención: 1.53 min. 1H-RMN (CDCI3 , ppm) 0,95 (2H), 1,25 (2H), 1,35 (3H), 2,12 (1H), 3,76 (2H), 4,02 (3H), 7,57 (1H), 8,06 (1H), 8,69 (1H), 8,76 (1H), 8,85 (1H).
EJEMPLO P6: Preparación de 2-f5-etMsulfon¡l-6-f4-met¡l-5-f4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l1-1.2.4-tr¡azol-3-¡n-3-piridillpirimidina (compuesto P9)
Figure imgf000061_0001
Una mezcla de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (200 mg, 0,382 mmol), 2-bromopirimidina (151,9 mg, 0,956 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,573 ml, 2,0 M, 1,15 mmol) en dioxano (2 ml) se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (22,3 mg, 0,019 mmol) y la mezcla se agitó en el microondas a 85°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 veces), las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) para proporcionar 2-[5-etilsulfonil-6-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]pirimidina (compuesto P9 del título) en forma de un sólido (117,6 mg), p.f. 191-193°C. lCMs (método 2): 476 (M+H)+, tiempo de retención 1,38 min. 1H-RMN (CDCh, ppm) 1,43 (3H), 3,87 (2H), 4,11 (3H), 7,39 (1H), 7,59 (1H), 8,72 (1 H), 8,87 (1H), 8,93 (2H), 9,52 (1H), 10,00 (1H).
EJEMPLO P7: Preparación de 1-f5-et¡lsulfon¡l-6-f4-met¡l-5-f4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l1-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1-3-piridil1pirazol-4-carbonitrilo (compuesto P14)
Etapa 1: Preparación de 1-[5-et¡lsulfan¡l-6-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡dil]-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]-3-piridil]pirazol-4-carbonitrilo (compuesto P30)
Figure imgf000061_0002
A una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (300 mg, 0,675 mmol) y 1H-pirazol-4-carbonitrilo (69,15 mg, 0,743 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,4 ml) bajo argón se añadió yoduro de cobre(I) (6,4 mg, 0,034 mmol), N,N’-dimetiletilendiamina (6,0 mg, 7,26 gl, 0,068 mmol) y carbonato de potasio (18,66 mg, 0,135 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. Se añadieron las mismas cantidades de N,N’-dimetiletilendiamina, yoduro de cobre(I) y carbonato de potasio y se continuó agitando a 120°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0-80% en ciclohexano) para proporcionar 1 -[5-etilsulfanil-6-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]pirazol-4-carbonitrilo (compuesto del título P30) en forma de un sólido (125 mg). LCMs (método 1): 457 (M+H)+, tiempo de retención 1,04 min.
Etapa 2: Preparación de 1 -[5-et¡lsulfon¡l-6-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]pirazol-4-carbonitrilo (compuesto del título P14)
Figure imgf000061_0003
A una solución de 1 -[5-etilsulfanil-6-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]pirazol-4-carbonitrilo (125 mg, 0,274 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0°C se añadió mCPBA (70% en peso en agua) (162 mg, 0,657 mmol, 70%) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con solución acuosa de bisulfito de sodio al 10% (3 veces), solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0-20% en ciclohexano) para proporcionar 1-[5-etilsulfonil-6-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]pirazol-4-carbonitrilo (compuesto del título P14) en forma de un sólido. LCMS (método 1): 489 (M+H)+, tiempo de retención:0.97 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,42 (3H), 3,93 (2H), 4,11 (3H), 7,62 (1H), 8,15 (1H), 8,60 (1H), 8,71 (1H), 8,82 (1H), 8,88 (1H), 9,45 (1H).
EJEMPLO P8: Preparación de 1-[5-et¡lsulfon¡l-6-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-1.2.4-tr¡azol-3-¡l]-3-piridillciclopropano carbonitrilo (compuesto P17):
Etapa 1: Preparación de 2-[5-et¡lsulfon¡l-6-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡dil]-1.2.4-tr¡azol-3-¡l]-3-piridil]acetonitrilo (compuesto Z10)
Figure imgf000062_0001
Una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (500 mg, 1,05 mmol) en DMF (2,1 ml) se colocó en un vial de microondas de 5 ml. Bajo argón, se añadieron trimetilsilil acetonitrilo (0,24 g, 0,29 ml, 2,1 mmol), difluorozinc (0,066 g, 0,63 mmol), XANTPh Os (0,025 g, 0,042 mmol) y Pd2(dba)3 (0,020 g, 0,021 mmol), se tapó el vial y se calentó a 140°C durante una hora en el microondas. La LC/MS después de este tiempo mostró finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró sobre tierra de diatomeas (Hyflo) y el filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para dar el producto bruto. La purificación sobre un cartucho de gel de sílice (Rf200; gradiente de acetato de etilo al 0-75% en ciclohexano) dio el compuesto del título en forma de un sólido beige (240 mg), p.f. 216-221°C. LCMS (método 1): 437 (M+H)+, tiempo de retención 0,88 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,39 (t, J=7,34 Hz, 3H), 3,86 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 7,60 (m, 1H), 8,51 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,87 (d, J=5,13 Hz, 1H), 9,03 (d, J=2,20 Hz, 1H).
De manera similar, 2-[5-etilsulfonil-6-[4-metil-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]acetonitrilo (compuesto Z11, sólido, p.f. 203-204°C) se puede obtener a partir de 4-[5-(5-bromo-3-etilsulfanil-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina y trimetilsilil acetonitrilo de acuerdo con el protocolo arriba descrito. LCMS (método 1): 438 (M+H)+, tiempo de retención: 0.85 min. 1H RMN (CDCl3, ppm) 1,39 (t, J=7,34 Hz, 3H), 3,81 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 8,51 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,78 (d, J=1,10 Hz, 1H), 9,04 (d, J=2,20 Hz, 1H), 9,47 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de 1-[5-et¡lsulfon¡l-6-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡dil]-1.2.4-tr¡azol-3-¡l]-3-piridil]ciclopropano carbonitrilo (compuesto P17)
Figure imgf000062_0002
Una solución de 2-[5-etilsulfonil-6-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]acetonitrilo (0,10 g, 0,23 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con carbonato de cesio (0,22 g, 0,69 mmol) y luego con 1,2-dibromoetano (0,088 g, 0,04 ml, 0,46 mmol). La solución parda se agitó a 80°C durante 6,5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se diluyó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó sobre un cartucho de gel de sílice (Rf200; gradiente de acetato de etilo al 0-50% en ciclohexano) para dar el producto del título P17 en forma de un sólido blanquecino (50 mg), p.f. 197-198°C. LCMS (método 1): 463 (M+H)+, tiempo de retención 0,94 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,37 (t, J=7,34 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,85 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 7,60 (d, J=5,13 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,87 (d, J=5,13 Hz, 1H), 9,07 (d, J=2,20 Hz, 1H).
EJEMPLO P9: Preparación de 3-et¡lsulfon¡l-2-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-1.2.4-tr¡azol-3-¡l]-6-[4-(trifluorometil)fenillpiridina (compuesto P32):
Etapa A-1: Preparación de 6-cloro-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0001
Éster metílico del ácido 3,6-d¡cloro-2-p¡r¡d¡nacarboxílico (disponible comercialmente, 20,0 g, 97,073 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y se añadió 18-corona-6-éter (algunos cristales). Luego se añadió etanotiolato de sodio (9,073 g, 97,073 mmol) en 3 porciones a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 50 ml) y agua (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron en vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea combinada (columna de 220 g; gradiente de ciclohexano acetato de etilo al 0-10%) para dar el compuesto del título (14,5 g) en forma de un sólido, p.f. 122-124°C. LCMS (método 1): 232/234 (M+H)+, tiempo de retención 0,94 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm: 1,42 (t, 3H), 2,96 (c, 2H), 4,02 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
Etapa A-2: Preparación de 3-etilsulfanil-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0002
Una solución de 6-cloro-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxilato de metilo (0,3 g, 1,29 mmol) en 1,4-dioxano (7,5 ml) con ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (0,32 g , 1,68 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0,537 g, 3,88 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante 10 minutos. A esta mezcla se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,149 g, 0,129 mmol) y la solución se calentó a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío a 45°C. El producto bruto se disolvió en diclorometano y se adsorbió sobre SORBENTES A GRANEL DE TEFLON. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea combinada (columna de 24 g; gradiente de ciclohexano acetato de etilo al 0-50%) para dar el compuesto del título (280 mg) en forma de un sólido blanco, p.f. 67-69°C. LCMS (método 1): 342 (M+H)+, tiempo de retención 1,21 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,41 (t, J=7,34 Hz, 3H), 2,99 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,72 (d, J=8,07 Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,07 Hz, 2H).
Etapa A-3: Preparación de 3-etilsulfanil-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina-2-carbohidrazida
Figure imgf000063_0003
Obtenida a partir de 3-etilsulfanil-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,44 mmol) e hidrazina hidrato (0,091 ml, 1,87 mmol) en metanol (10 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P1, etapa A-5. La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 11 horas. Después de enfriar, la suspensión se diluyó con dietil éter, se filtró, el sólido se lavó con dietil éter frío y se secó in vacuo para proporcionar 3-etilsulfanil-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-carbohidrazida (380 mg) en forma de un sólido, p.f. 154-155°C. LCMS (método 1): 342 (m+H)+; tiempo de retención: 1.02 min. 1H-RMN (CDCh, ppm) 1,45 (t, J=7,34 Hz, 3H), 2,98 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,08 (s a, 2H), 7,74 (d, J=8,11 Hz, 2H), 7,79 (m, 2H), 8,07 (d, J=8,11 Hz, 2H), 9,00 (s a, 1H).
Etapa B-1: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina (compuesto P31):
Figure imgf000064_0001
Obtenida a partir de 3-etIlsulfanIl-6-[4-(trifluorometIl)fenil]piridina-2-carbohidrazida (371 mg, 1,09 mmol) y N-metil-4-(trifluorometil)piridina-2-carboximidotioato de etilo (270 mg, 1,09 mmol) en piridina (2 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P3, etapa C-1. La mezcla se calentó en el microondas a 180°C durante 40 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0- 30% en ciclohexano) proporcionó 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina (compuesto P31) en forma de un sólido (260 mg), p.f. 174-175°C. Lc MS (método 1): 510 (M+H)+; tiempo de retención: 1,25 min. 1H-RMN (CDCh, ppm) 1,37 (t, J=7,34 Hz, 3H), 3,02 (d, J, ppm) 7,34 Hz, 2H), =2 (s, 3H), 7,59 (dd, 4 Hz, 2H), =5,10, 1,10 Hz, 1H), 4 Hz, 2H), =1,1 J4 Hz, 2H), =7 Hz, 2H), 7,84 Hz, 2H), =6 (d, 3,02 (d,8,07 Hz, 2H), 4 Hz, 2H), =8,88 (d,3,02 (d,8,07 Hz, 2H), 0 Hz, 1H). Etapa B-2: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina (compuesto P32):
Figure imgf000064_0002
Obtenida a partir de 3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina (190 mg, 0,373 mmol) y mCPBA (172 mg, 0,750 mmol, 75%) en diclorometano (10 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P1, etapa C-2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por cromatografía de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo al 0- 25% en ciclohexano) proporcionó 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]piridina (compuesto P32) en forma de un sólido (130 mg). LCMS (método 1): 542 (M+H)+; tiempo de retención: 1.17 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,40 (t, J=7,34 Hz, 3H), 3,85 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 7,60 (dd, J=5,10, 1,28 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,44 Hz, 2H), 8,13 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,44 Hz, 2H), 8,61 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,88 (d, J=5,10 Hz, 1H).
EJEMPLO P10: Preparación de 3-et¡lsulfon¡l-2-[4-met¡l-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡n-1.2.4-tr¡azol-3-¡n-5-(trifluorometilsulfaniDpiridina (compuesto P34)
Etapa 1: Preparación de 3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfanil)piridina (compuesto P33)
Figure imgf000064_0003
Un vial de microondas de 20 ml se cargó con una solución de 5-bromo-3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (1,0 g, 2,251 mmol) y (bpy)CuSCFa (2,328 g, 7,257 mmol; CAS 1413732-47-4) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se lavó abundantemente con argón durante 10 minutos, el vial se tapó y se calentó a 100°C durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con t-butil metil éter y se filtró sobre tierra de diatomeas (Hyflo), el filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 3:1 a 1:1) para proporcionar 3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfanil)piridina (compuesto P33) en forma de un sólido (489 mg), p.f. 94-95°C. LCMS (método 1): 466 (m+H)+; tiempo de retención: 1,17 min. 1H-rMn (CDCh, ppm) 1,37 (t, J=7,34 Hz, 3H), 3,01 (c, 4 Hz, 3H), 3,01 (4 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 7,59 (d, J=5,14 Hz, 1H), 7,94 Hz, 3H), 3,07 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 4 Hz, 3H), 3,07 (m, 1H), 4 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfanil)piridina (compuesto P34)
Figure imgf000065_0001
Obtenida a partir de 3-etilsulfanil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)--2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfanil)piridina (460 mg, 0,988 mmol) y mCPBA (451 mg, 1,987 mmol, 75%) en diclorometano (5 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P1, etapa C-2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por cromatografía de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) proporcionó 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfanil)-piridina (compuesto P34) en forma de un sólido (420 mg), p.f. 183-184°C. LCmS (método 1): 498 (M+H)+; tiempo de retención: 1,10 min. 1H-RMN (CDCls, ppm) 1,40 (t, J=7,34 Hz, 3H), 3,90 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 7,61 (d, J=5,14 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,79 (d, J=1,83 Hz, 1H), 8,88 (d, J=5,14 Hz, 1H), 9,18 (d, J=1,83 Hz, 1H).
EJEMPLO P11: Preparación de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1.2.4-triazol-3-il]-5-(tr¡fluorometilsulfon¡l)p¡r¡d¡na (compuesto P35) y 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil1-1.2.4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfinil)piridina (compuesto P36)
Figure imgf000065_0002
A una solución de 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfanil)piridina (200 mg, 0,402 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0°C se añadió mCPBA (al 75% en peso en agua) (190 mg, 0,824 mmol, 75%) en una porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, temperatura ambiente durante 4 horas y luego a 30°C durante 24 horas. Se añadió otra porción de mCPBA (18,5 mg, 0,080 mmol, 75%) y se continuó agitando a 30°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con una solución acuosa de bisulfito de sodio al 10% (2 veces), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 3:1 a 1:1) para proporcionar 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5- [4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfonil)piridina (compuesto P35) en forma de un sólido (24 mg). LCMS (método 2): 530 (M+H)+; tiempo de retención: 1.78 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,44 (t, J=7,34 Hz, 3H), 4,03 (c, J=7,34 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 7,64 (d, J=5,13 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,91 (d, J=5,13 Hz, 1H), 9,11 (d, J=1,91 Hz, 1H), 9,51 (d, J=1,91 Hz, 1H).
Luego, la elución adicional dio 3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]-5-(trifluorometilsulfinil)piridina (compuesto P36) en forma de un sólido (18 mg). LCMS (método 2): 514 (M+H)+; tiempo de retención: 1.60 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,41 (t, J=7,35 Hz, 3H), 3,95 (c, J=7,35 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 7,63 (d, J=5,14 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,91 (m, 2H), 9,32 (d, J=1,83 Hz, 1H).
EJEMPLO P12: Preparación de 4-[5-[6-(3-cloro-1.2.4-triazol-1-il)-3-etilsulfonil-2-piridil]-4-metil-1.2.4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina (compuesto P48):
Etapa A-1: Preparación de N-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000066_0001
A una solución de ácido 6-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (24,2 g, 126,0 mmol) en diclorometano (300 ml) se añadió gota a gota a 5-10°C N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (13,6 ml, 151,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a sequedad en vacío para proporcionar cloruro de 6-(trifluorometil)pirimidina-4-carbonilo (25,3 g) en forma de un sólido.
El compuesto del título N-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-4-carboxamida se obtuvo a partir de cloruro de 6-(trifluorometil)pirimidina-4-carbonilo (24 g, 114,0 mmol), metilamina (2 M en tetrahidrofurano) (142,5 ml, 285,0 mmol) y trietilamina (171,0 mmol) en tetrahidrofurano (total 300 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P3, etapa A-1. La mezcla se agitó a 0-5°C durante una hora. El material bruto obtenido después del tratamiento acuoso se utilizó sin purificación adicional (19,9 g en forma de un sólido). LCMS (método 1): 206 (M+H)+; tiempo de retención: 0.70 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 3,10 (d, 3H), 7,97 (s a, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).
Etapa A-2: Preparación de N-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-4-carbotioamida
Figure imgf000066_0002
Obtenida a partir de N-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-4-carboxamida (19,0 g, 92,6 mmol) y pentasulfuro de fósforo (24,7 g, 55,6 mmol) en piridina (200 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P3, etapa A-2. La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4,5 horas. El material bruto obtenido después del tratamiento acuoso se utilizó sin purificación adicional (16,1 g en forma de un sólido), 104-106°C. LCMS (método 1): 222 (M+H)+; tiempo de retención: 0,95 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 3,43 (d, 3H), 8,92 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 10,06 (s a, 1H).
Etapa A-3: Preparación de N-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-4-carboximidotioato de etilo
Figure imgf000066_0003
Obtenida a partir de N-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-4-carbotioamida (15,0 g, 67,8 mmol), etóxido de sodio (al 21% en peso en EtOH) (67,8 mmol, 25 ml) y yodoetano (21,15 g, 135,6 mmol, 11,6 ml) en etanol (350 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P3, etapa A-3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material bruto obtenido después del tratamiento acuoso se utilizó sin purificación adicional (11,8 g en forma de un líquido). LCMS (método 1): 250 (M+H)+; tiempo de retención: 0.96 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,19 (t, 3H), 2,97 (c, 2H), 3,56 (s, 3H), 8,04 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
Etapa B-1: Preparación de 6-cloro-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida
Figure imgf000066_0004
Obtenida a partir de 6-cloro-3-etilsulfanil-piridina-2-carboxilato de metilo (preparación como se describe arriba, 10,0 g, 43,16 mmol) e hidrazina monohidrato (4,24 ml, 86,3 mmol) en metanol (100 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P3, etapa B-4. La mezcla se sometió a reflujo durante 26 horas. El residuo obtenido después del tratamiento se trituró en dietil éter, se filtró y se secó en vacío para proporcionar 6-cloro-3-etilsulfanil-piridina-2-carbohidrazida (6,12 g) en forma de un sólido, p.f. 150 -151°C. LCMS (método 1): 232/234 (M+H)+; tiempo de retención: 0,64 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,41 (t, 3H), 2,92 (c, 2H), 4,02 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,76 (s a, 1H).
Etapa C-1: Preparación de 4-[5-(6-cloro-3-etilsulfanil-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina
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Obtenida a partir de 6-cloro-3-etilsulfanIl-piridina-2-carbohidrazida (4,65 g, 20,07 mmol) y N-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-4-carboximidotioato de etilo (5,0 g, 20,06 mmol) en piridina (50 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P3, etapa C-1. La mezcla se calentó en el microondas a 160°C durante 60 minutos (cuatro reacciones paralelas). El material bruto obtenido después del tratamiento combinado se utilizó sin purificación adicional (8,04 g en forma de un sólido), 88-90°C. LCMS (método 1): 401/403 (M+H)+; tiempo de retención: 1,01 min. 1H-RMN (CDCla, ppm) 1,33 (t, 3H), 2,97 (c, 2H), 4,25 (s, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,46 (s, 1H).
Etapa C-2: Preparación de 4-[5-(6-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina
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Obtenida a partir de 4-[5-(6-cloro-3-etilsulfanil-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina (2,5 g, 6,24 mmol) y mCPBA (3,2 g, 13,0 mmol, 70%) en diclorometano (30 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo P3, etapa C-2. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 3 horas. El residuo obtenido después del tratamiento acuoso se trituró en dietil éter, la suspensión se filtró y el sólido se secó en vacío para proporcionar 4-[5-(6-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina (2,2 g) en forma de un sólido, p.f. 183-185°C. LCMS (método 1): 433/435 (M+H)+; tiempo de retención: 0.94 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,37 (t, 3H), 3,76 (c, 2H), 4,15 (s, 3h ), 7,74 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
Etapa C-3: Preparación de 4-[5-[6-(3-cloro-1.2, 4-triazol-1-il)-3-etilsulfonil-2-piridil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina (compuesto P48)
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Una solución de 4-[5-(6-cloro-3-etilsulfonil-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6- (trifluorometil)pirimidina (300 mg, 0,693 mmol) y 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (107,6 mg, 1,04 mmol) en piridina (3 ml) bajo argón se calentó en el microondas a 120°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (20 ml), la suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua fría. Este residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título 4-[5-[6-(3-cloro-1.2, 4-triazol-1 -il)-3-etilsulfonil-2-piridil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-6-(trifluorometil)pirimidina (compuesto P48) en forma de un sólido, p.f. 261-263°C. LCMS (método 1): 500/502 (M+H)+; tiempo de retención: 0.96 min. 1H-RMN (CDCI3 , ppm) 1,38 (t, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,14 (s, 3H), 8,25 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,48 (s, 1H).
EJEMPLO P13: Preparación de 3-et¡lsulfonM-6-(3-fluorofen¡l)-2-f4-met¡l-5-f4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l1-1.2.4-tr¡azol-3-¡llp¡r¡d¡na (compuesto P50):
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En un vial de microondas, una mezcla de 6-cloro-3-etilsulfonil-2-[4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (300 mg, 0,695 mmol), ácido (3-fluorofenil)borónico (150 mg, 1,042 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (1,04 ml, 2,0 M, 2,08 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5 mg, 0,007 mmol) y la mezcla se agitó en el microondas a 110°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó varias veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice mediante cromatografía en columna de resolución instantánea (gradiente de acetato de etilo en ciclohexano) y las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron. El residuo se trituró con dietil éter, la suspensión se filtró y el sólido se secó en vacío para proporcionar 3-etilsulfonil-6-(3-fluorofenil)-2- [4-metil-5-[4-(trifluorometil)-2-piridilo]-1,2,4-triazol-3-il]piridina (compuesto P50) en forma de un sólido (85 mg), p.f. 182-184°C. LCMS (método 1): 492 (M+H)+, tiempo de retención: 1.07 min. 1H-RMN (CDCl3, ppm) 1,40 (t, 3H), 3,86 (c, 2H), 4,11 (s, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,49-7,62 (m, 3H), 8,67 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,19 (d, 1H).
Tabla P: Ejemplos de compuestos de fórmula (I)
Compuestos P2, P4, P6, P7, P9, P11-P29 inclusive, P34-P36 inclusive, P40, P43-P53 inclusive y P57-P59 inclusive son cada uno un compuesto de fórmula (I-Z) y, por lo tanto, sirven para ilustrar la presente invención. También se incluyen datos para compuestos que
son de fórmula (I) pero no de fórmula (I-Z).
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T l Z E ml m in rm i f rm l IX IX- X II l
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La actividad de las composiciones de acuerdo con la invención puede ampliarse considerablemente y adaptarse a las circunstancias predominantes mediante la adición de otros ingredientes activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas. Las mezclas de los compuestos de fórmula I con otros principios activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas también pueden presentar otras ventajas sorprendentes, las cuales también pueden describirse, en un sentido más amplio, como actividad sinérgica. Por ejemplo, una mejor tolerancia por parte de las plantas, una fitotoxicidad reducida, los insectos pueden controlarse en sus diferentes etapas de desarrollo o un mejor comportamiento durante su producción, por ejemplo, durante la molienda o la mezcladura, durante su almacenamiento o durante su uso. Adiciones adecuadas a los ingredientes activos aquí son, por ejemplo, representantes de las siguientes clases de principios activos: compuestos organofosforados, derivados de nitrofenol, tioureas, hormonas juveniles, formamidinas, derivados de benzofenona, ureas, derivados de pirrol, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados, acilureas, derivados de piridilmetilenamino, macrólidos, neonicotinoides y preparaciones de Bacillus thuringiensis.
Se prefieren las siguientes mezclas de los compuestos de fórmula I con ingredientes activos (la abreviatura "TX" significa "un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos en las Tablas 1 a 12 y la Tabla P de la presente invención"):
un adyuvante seleccionado del grupo de sustancias que consisten en aceites de petróleo (nombre alternativo) (628) TX,
un acaricida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nombre según la IUPAC) (910) TX, 2,4-diclorofenil bencenosulfonato (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1059) TX, 2-fluoro-N-metil-N-1-naftilacetamida (nombre según la UPAC) (1295) TX, 4-clorofenil fenil sulfona (nombre según la IUPAC) (981) TX, abamectina (1) TX, acequinocil (3) TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, alfa-cipermetrina (202) TX, amidition (870) TX, amidoflumet [CCN] TX, amidotioato (872) TX, amiton (875) TX, hidrógeno oxalato de amiton (875) TX, amitraz (24) Tx , aramita (881) TX, óxido arsenoso (882) TX, AVI 382 (código de compuesto) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, azinfos-etil (44) TX, azinfos-metil (45) TX, azobenceno (nombre según la IUPAC) (888) TX, azociclotina (46) TX, azotoato (889) TX, benomilo (62) TX, benoxafos (nombre alternativo) [CCN] TX, benzoximato (71) TX, benzoato de bencilo (nombre según la IUPAC) [CCN] TX, bifenazato (74) TX, bifentrina (76) Tx , binapacril (907) TX, brofenvalerato (nombre alternativo) TX, bromocicleno (918) TX, bromofós (920) TX, bromofos-etil (921) TX, bromopropilato (94) TX, buprofezin (99) TX, butocarboxim (103) Tx , butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, polisulfuro de calcio (nombre según la IUPAC) (111) TX, canfecloro (941) TX, carbanolato (943) TX, carbarilo (115) TX, carbofuran (118) TX, carbofenotiona (947) TX, CGA 50'439 (código de desarrollo) (125) TX, quinometionato (126) TX, clorobensida (959) TX, clordimeform (964) TX, hidrocloruro de clordimeform (964) TX, clorfenapir (130) TX, clorfenetol (968) TX, clorofenson (970) TX, clorofensulfuro (971) t X, clorfenvinfós (131) Tx , clorobencilato (975) TX, cloromebuform (977) TX, clorometiurona (978) TX, cloropropilato (983) TX, clorpirifos (145) TX, clorpirifos-metil (146) TX, clortiofós (994) TX, cinerina I (696) TX, cinerina II (696) TX, cinerinas (696) TX, clofentezina (158) TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] TX, coumafós (174) TX, crotamitón (nombre alternativo) [CCN] TX, crotoxifos (1010) TX, cufraneb (1013) TX, ciantoato (1020) TX, ciflumetofen (N° Reg. CAS: 400882-07-7) TX, cihalotrina (196) TX, cihexatina (199) TX, cipermetrina (201) TX, DCPM (1032) TX, DDT (219) TX, demefiona (1037) TX, demefiona-O (1037) TX, demefiona-S (1037) TX, demetona (1038) t X, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) TX, demetón-S (1038) TX, demetón-S-metilo (224) TX, demetón-S-metilsulfona (1039) tX, diafentiurón (226) tX, dialifos (1042) TX, diazinon (227) TX, diclofluanida (230) TX, diclorvos (236) TX, diclifos (nombre alternativo) t X, dicofol (242) Tx , dicrotofos (243) TX, dienoclor (1071) TX, dimefox (1081) TX, dimetoato (262) TX, dinactina (nombre alternativo) (653) TX, dinex (1089) TX, dinex-diclexina (1089) TX, dinobutón (269) TX, dinocap (270) TX, dinocap-4 [CCN] tX, dinocap-6 [CCN] TX, dinocton (1090) TX, dinopenton (1092) TX, dinosulfon (1097) Tx , dinoterbon (1098) tX, dioxation (1102) TX, difenil sulfona (nombre según la IUPAC) (1103) TX, disulfiram (nombre alternativo) [CCN] TX, disulfoton (278) TX, DNOC (282) TX, dofenapin (1113) TX, doramectina (nombre alternativo) [c Cn ] TX, endosulfano (294) TX, endotion (1121) TX, EPN (297) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, etión (309) TX, etoato-metilo (1134) TX, etoxazol (320) TX, etrimfos (1142) TX, fenazaflor (1147) TX, fenazaquina (328) TX, óxido de fenbutatina (330) TX, fenotiocarb (337) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fenpiroximato (345) TX, fenson (1157) TX, fentrifanilo (1161) TX, fenvalerato (349) TX, fipronil (354) TX, fluacripirim (360) TX, fluazuron (1166) Tx , flubenzimina (1167) TX, flucicloxuron (366) TX, flucitrinato (367) TX, fluenetil (1169) Tx , flufenoxurón (370) TX, flumetrina (372) TX, fluorbensida (1174) TX, fluvalinato (1184) TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) TX, formetanato (405) TX, hidrocloruro de formetanato (405) TX, formotion (1192) TX, formparanato (1193) TX, gamma-HCH (430) TX, gliodina (1205) TX, halfenprox (424) TX, heptenofos (432) TX, ciclopropanocarboxilato de hexadecilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1216) TX, hexitiazox (441) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) TX, O-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre según la IUPAC) (473) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II (696) t X, yodofenfos (1248) TX, lindano (430) t X, lufenurón (490) TX, malatión (492) TX, malonoben (1254) TX, mecarbam (502) TX, mefosfolan (1261) TX, mesulfeno (nombre alternativo) [CCN] TX, metacrifos (1266) TX, metamidofos (527) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metomilo (531) TX, bromuro de metilo (537) TX, metolcarb (550) TX, mevinfos (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, mipafox (1293) TX, monocrotofos (561) TX, morfotión (1300) TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, naled (567) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, NC-512 (código de compuesto) TX, nifluridida (1309) TX, nikkomicinas (nombre alternativo) [CCN] TX, nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb 1:1 cloruro de zinc (1313) TX, NNI-0101 (código de compuesto) TX, NNI-0250 (código de compuesto) TX, ometoato (594) TX, oxamilo (602) TX, oxideprofos (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, paratión (615) TX, permetrina (626) TX, aceites del petróleo (nombre alternativo) (628) TX, fenkaptón (1330) TX, fentoato (631) Tx , forato (636) TX, fosalona (637) TX, fosfolán (1338) TX, fosmet (638) TX, fosfamidon (639) TX, foxim (642) TX, pirimifos-metil (652) TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, polinactinas (nombre alternativo) (653) TX, proclonol (1350) Tx , profenofos (662) TX, promacil (1354) TX, propargita (671) TX, propetamfos (673) TX, propoxur (678) TX, protidatión (1360) TX, protoato (1 3 6 2 ) tX, piretrina I (696) TX, piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridaben (699) TX, piridafention (701) TX, pirimidifen (706) TX, pirimitato (1370) TX, quinalfos (711) TX, quintiofos (1381) TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) TX, rA-17 (código de desarrollo) (1383) TX, rotenona (722) TX, schradan (1389) TX, sebufos (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, sofamida (1402) TX, espirodiclofeno (738) TX, espiromesifeno (739) TX, SSI-121 (código de desarrollo) (1404) TX, sulfiram (nombre alternativo) [CCN] TX, sulfluramida (750) TX, sulfotep (753) TX, azufre (754) TX, SZI-121 (código de desarrollo) (757) t X, tau-fluvalinato (398) TX, tebufenpirad (763) TX, TEPP (1417) TX, terbam (nombre alternativo) TX, tetraclorvinfós (777) TX, tetradifon (786) TX, tetranactina (nombre alternativo) (653) TX, tetrasul (1425) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tiocarboxima (1431) TX, tiofanox (800) TX, tiometón (801) TX, tioquinox (1436) TX, turingiensina (nombre alternativo) [CCN] TX, triamifós (1441) TX, triarateno (1443) TX, triazofos (820) TX, triazuron (nombre alternativo) TX, triclorfon (824) TX, trifenofos (1455) TX, trinactina (nombre alternativo) (653) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] e YI-5302 (código de compuesto) TX,
un algicida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en betoxazin [CCN] TX, dioctanoato de cobre (nombre según la IUPAC) (170) TX, sulfato de cobre (172) TX, cibutrina [CCN] TX, diclona (1052) TX, diclorofeno (232) TX, endotal (295) TX, fentina (347) TX, cal hidratada [CCN] TX, nabam (566) TX, quinoclamina (714) TX, quinonamida (1379) TX, simazina (730) TX, acetato de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) TX,
un antihelmíntico seleccionado del grupo de sustancias que consisten en abamectina (1) TX, crufomato (1011) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, piperazina [CCN] TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, espinosad (737) y tiofanato (1435) TX,
un avicida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en cloralosa (127) TX, endrina (1122) TX, fentión (346) TX, piridin-4-amina (nombre según la IUPAC) (23) y estricnina (745) TX,
un bactericida seleccionado del grupo de sustancias que consisten en 1 -hidroxi-1 H-piridina-2-tiona (nombre según la IUPAC) (1222) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre según la IUPAC) (748) TX, sulfato de 8-hidroxiquinolina (446) TX, bronopol (97) TX, dioctanoato de cobre (nombre según la IUPAC) (170) TX, hidróxido de cobre (nombre según la IUPAC) (169) TX, cresol [CCN] TX, diclorofeno (232) TX, dipiritiona (1105) TX, dodicina (1112) TX, fenaminosulf (1144) TX, formaldehído (404) TX, hidrargafeno (nombre alternativo) [CCN] TX, kasugamicina (483) TX, clorhidrato de kasugamicina hidrato (483) TX, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel (nombre según la IUPAC) (1308) TX, nitrapirina (580) TX, octilinona (590) TX, ácido oxolínico (606) TX, oxitetraciclina (611) TX, hidroxiquinolinsulfato de potasio (446) TX, probenazol (658) TX, estreptomicina (744) TX, sesquisulfato de estreptomicina (744) TX, tecloftalam (766) TX, y tiomersal (nombre alternativo) [CCN] TX,
un agente biológico seleccionado del grupo de sustancias que consisten en Adoxophyes orana GV (nombre alternativo) (12) TX, Agrobacterium radiobacter (nombre alternativo) (13) TX, Amblyseius spp. (nombre alternativo) (19) TX, Anagrapha falcifera NPV (nombre alternativo) (28) TX, Anagrus atomus (nombre alternativo) (29) TX, Aphelinus abdominalis (nombre alternativo) (33) TX, Aphidius colemani (nombre alternativo) (34) TX, Afidoletes afidimyza (nombre alternativo) (35) TX, Autographa californica NPV (nombre alternativo) (38) TX, Bacillus firmus (nombre alternativo) (48) TX, Bacillus sphaericus Neide (nombre científico) (49) TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. aizawai (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. israelensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. japonensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis (nombre científico) (51) TX, Beauveria bassiana (nombre alternativo) (53) TX, Beauveria brongniartii (nombre alternativo) (54) TX, Chrysoperla carnea (nombre alternativo) (151) TX, Cryptolaemus montrouzieri (nombre alternativo) (178) TX, Cydia pomonella GV (nombre alternativo) (191) TX, Dacnusa sibirica (nombre alternativo) (212) TX, Diglyphus isaea (nombre alternativo) (254) TX, Encarsia formosa (nombre científico) (293) TX, Eretmocerus eremicus (nombre alternativo) (300) TX, Helicoverpa zea NPV (nombre alternativo) (431) TX, Heterorhabditis bacteriophora y H. megidis (nombre alternativo) (433) TX, Hippodamia convergens (nombre alternativo) (442) TX, Leptomastix dactylopii (nombre alternativo) (488) TX, Macrolophus caliginosus (nombre alternativo) (491) TX, Mamestra brassicae NPV (nombre alternativo) (494) TX, Metaphycus helvolus (nombre alternativo) (522) TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nombre científico) (523) TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nombre científico) (523) TX, Neodiprion sertifer NPV y N. lecontei NPV (nombre alternativo) (575) TX, Orius spp. (nombre alternativo) (596) TX, Paecilomyces fumosoroseus (nombre alternativo) (613) TX, Phytoseiulus persimilis (nombre alternativo) (644) TX, Spodoptera exigua virus multicápsida de la poliedrosis nuclear (nombre científico) (741) TX, Steinernema bibionis (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema carpocapsae (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema feltiae (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema glaseri (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema riobrave (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema riobravis (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema scapterisci (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema spp. (nombre alternativo) (742) TX, Trichogramma spp. (nombre alternativo) (826) TX, Typhlodromus occidentalis (nombre alternativo) (844) y Verticillium lecanii (nombre alternativo) (848) TX,
un esterilizante del suelo seleccionado del grupo de sustancias que consiste en yodometano (nombre según la IUPAC) (542) y bromuro de metilo (537) TX,
un quimioesterilizante seleccionado del grupo de sustancias que consisten en afolato [CCN] TX, bisazir (nombre alternativo) [CCN] TX, busulfán (nombre alternativo) [CCN] TX, diflubenzurón (250) TX, dimatif (nombre alternativo) [CCN] TX, hemel [CCN] TX, hempa [CCN] TX, metepa [Cc N] TX, metiotepa [CCN] TX, afolato de metilo [CCN] TX, morzid [CCN] TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] t X, tepa [CCN] TX, tiohempa (nombre alternativo) [CCN] TX, tiotepa (nombre alternativo) [CCN] TX, tretamina (nombre alternativo) [CCN] y uredepa (nombre alternativo) [CCN] TX,
una feromona de insectos seleccionada del grupo de sustancias que consiste en acetato de (E)-dec-5-en-1-ilo con (E)-dec-5-en-1-ol (nombre según la IUPAC) (222) TX, acetato de (E)-tridec-4-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (829) TX, (E)-6-metilhept-2-en-4-ol (nombre según la IUPAC) (541) TX, acetato de (E,Z)-tetradeca-4,10-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (779) TX, acetato de (Z)-dodec-7-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (285) TX, (Z)-hexadec-11-enal (nombre según la IUPAC) (436) TX, acetato de (Z)-hexadec-11-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (437) TX, acetato de (Z)-hexadec-13-en-11 -en-1 -ilo (nombre según la IUPAC) (438) TX, (Z)-icos-13-en-10-ona (nombre según la IUPAC) (448) TX, (Z)-tetradec-7-en-1-al (nombre según la iUpAC) (782) TX, (Z)-tetradec-9-en-1-ol (nombre según la IUpAc ) (783) TX, acetato de (Z)-tetradec-9-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (784) TX, acetato de (7E,9Z)-dodeca-7,9-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (283) TX, acetato de (9Z,11E)-tetradeca-9,11-dien-1-ilo (nombre según la IUpAC) (780) TX, acetato de (9Z,12E)-tetradeca-9,12-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (781) TX, 14-metiloctadec-1-eno (nombre según la IUPAC) (545) TX, 4-metilnonan-5-ol con 4-metilnonan-5-ona (nombre según la IUPAC) (544) TX, alfa-multistriatina (nombre alternativo) [CCN] TX, brevicomina (nombre alternativo) [CCN] TX, codlelure (nombre alternativo) [CCN] TX, codlemona (nombre alternativo) (167) TX, cuelure (nombre alternativo) (179) TX, disparlure (277) TX, acetato de dodec-8-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (286) TX, acetato de dodec-9-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (287) TX, dodeca-8 TX, acetato de 10-dien-1 -ilo (nombre según la IUpAC) (284) TX, dominicalure (nombre alternativo) [CCN] TX, 4-metiloctanoato de etilo (nombre según la IUPAC) (317) TX, eugenol (nombre alternativo) [CCN] TX, frontalina (nombre alternativo) [CCN] TX, gosiplure (nombre alternativo) (420) TX, grandlura (421) TX, grandlure I (nombre alternativo) (421) TX, grandlure II (nombre alternativo) (421) TX, grandlure III (nombre alternativo) (421) TX, grandlure IV (nombre alternativo) (421) TX, hexalure [CCN] TX, ipsdienol (nombre alternativo) [CCN] TX, ipsenol (nombre alternativo) [CCN] TX, japonilure (nombre alternativo) (481) TX, lineatina (nombre alternativo) [CCN] TX, litlure (nombre alternativo) [CCN] TX, looplure (nombre alternativo) [CCN] TX, medlure [c Cn ] Tx , ácido megatomoico (nombre alternativo) [CCN] TX, eugenol metílico (nombre alternativo) (540) TX, muscalure (563) TX, acetato de octadeca-2,13-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (588) TX, acetato de octadeca-3,13-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (589) TX, orfralure (nombre alternativo) [CCN] TX, orictalure (nombre alternativo) (317) TX, ostramona (nombre alternativo) [CCN] TX, siglure [CCN] TX, sordidina (nombre alternativo) (736) TX, sulcatol (nombre alternativo) [CCN] TX, acetato de tetradec-11-en-1-ilo (nombre según la Iu PAc ) (785) TX, trimedlure (839) TX, trimedlure A (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure B1 (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure B2 (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure C (nombre alternativo) (839) y trunc-call (nombre alternativo) [CCN] TX,
un repelente de insectos seleccionado del grupo de sustancias que consisten en 2-(octiltio)etanol (nombre según la IUPAC) (591) TX, butopironoxilo (933) TX, butoxi(polipropilenglicol) (936) TX, adipato de dibutilo (nombre según la IUPAC) (1046) TX, ftalato de dibutilo (1047) TX, succinato de dibutilo (nombre según la IUPAC) (1048) TX, dietiltoluamida [CCN] TX, carbato de dimetilo [CCN] TX, ftalato de dimetilo [CCN] Tx , etil hexanodiol (1137) Tx , hexamida [CCN] TX, metoquin-butilo (1276) TX, metilneodecanamida [CCN] TX, oxamato [CCN] y picaridina [CCN] TX,
un insecticida seleccionado del grupo de sustancias que consisten en 1-dicloro-1-nitroetano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1058) TX, 1, 1 -dicloro-2,2-bis(4-etilfenil)etano (nombre según la IUPAC) (1056), TX, 1,2-dicloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) TX, 1,2-dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre según la IUPAC) (1063) TX, 1-bromo-2-cloroetano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (916) TX, acetato de 2,2,2-tricloro-1-(3,4-diclorofenil)etilo (nombre según la IUPAC) (1451) TX, metilfosfato de 2,2-diclorovinilo y 2-etilsulfiniletilo (nombre según la IUPAC) (1066) TX, dimetilcarbamato de 2-(1,3-ditiolan-2-il)fenilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1109) TX, tiocianato de 2-(2-butoxietoxi)etilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (935) TX, metilcarbamato de 2-(4,5-dimetil-1,3-dioxolan-2-il)fenilo (nombre según la IUPAC/ Chemical Abstracts) (1084) TX, 2-(4-cloro-3,5-xililoxi)etanol (nombre según la IUPAC) (986) TX, fosfato de 2-clorovinil dietilo (nombre según la IUPAC) (984) TX, 2-imidazolidona (nombre según la IUPAC) (1225) TX, 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre según la IUPAC) (1246) TX, metilcarbamato de 2-metil(prop-2-inil)aminofenilo (nombre según la IUPAC) (1284) TX, laurato de 2-tiocianatoetilo (nombre según la IUPAC) (1433) TX, 3-bromo-1-cloroprop-1-eno (nombre según la IUPAC) (917) TX, dimetilcarbamato de 3-metil-1 -fenilpirazol-5-ilo (nombre según la IUPAC) (1283) TX, metilcarbamato de 4-metil(prop-2-inil)amino-3,5-xililo (nombre según la IUPAC) (1285) TX, dimetilcarbamato de 5,5-dimetil-3-oxociclohex-1-enilo (nombre según la IUPAC) (1085) TX, abamectina (1) TX, acefato (2) TX, acetamiprid (4) TX, acetión (nombre alternativo) [CCN] TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, acrilonitrilo (nombre según la IUPAC) (861) TX, alanicarb (15) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, aldrina (864) TX, aletrina (17) TX, alosamidina (nombre alternativo) [CCN] TX, alixicarb (866) TX, alfa-cipermetrina (202) TX, alfaecdisona (nombre alternativo) [CCN] TX, fosfuro de aluminio (640) TX, amidition (870) TX, amidotioato (872) TX, aminocarb (873) TX, amiton (875) TX, hidrógeno oxalato de amiton (875) TX, amitraz (24) t X, anabasina (877) TX, atidatión (883) TX, AVI 382 (código de compuesto) Tx , AZ 60541 (código de compuesto) TX, azadiractina (nombre alternativo) (41) TX, azametifós (42) TX, azinfos-etilo (44) TX, azinfos-metilo (45) TX, azotoato (889) TX, endotoxinas delta de Bacillus thuringiensis (nombre alternativo) (52) TX, hexafluorosilicato de bario (nombre alternativo) [CCN] TX, polisulfuro de bario (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (892) TX, bartrina [CCN] TX, Bayer 22/190 (código de desarrollo) (893) TX, Bayer 22408 (código de desarrollo) (894) TX, bendiocarb (58) TX, benfuracarb (60) TX, bensultap (66) TX, beta-ciflutrina (194) TX, beta-cipermetrina (203) TX, bifentrina (76) TX, bioaletrina (78) TX, isómero de bioaletrina S-ciclopentenilo (nombre alternativo) (79) TX, bioetanometrina [CCN] TX, biopermetrina (908) TX, bioresmetrina (80) TX, bis(2-cloroetil) éter (nombre según la IUPAC) (909) TX, bistrifluron (83) TX, borax (86) t X, brofenvalerato (nombre alternativo) TX, bromfenvinfós (914) TX, bromocicleno (918) TX, bromo-DDT (nombre alternativo) [CCN] TX, bromofós (920) TX, bromofos-etil (921) TX, bufencarb (924) TX, buprofezin (99) TX, butacarb (926) TX, butatiofos (927) TX, butocarboxim (103) TX, butonato (932) TX, butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, cadusafos (109) TX, arseniato de calcio [CCN] TX, cianuro de calcio (444) TX, polisulfuro de calcio (nombre según la IUPAC) (111) TX, canfecloro (941) TX, carbanolato (943) TX, carbarilo (115) TX, carbofuran (118) TX, disulfuro de carbono (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (945) TX, tetracloruro de carbono (nombre según la IUPAC) (946) TX, carbofenotión (947) TX, carbosulfan (119) TX, cartap (123) TX, clorhidrato de cartap (123) TX, cevadina (nombre alternativo) (725) TX, clorbicicleno (960) TX, clordano (128) TX, clordecona (963) TX, clordimeform (964) TX, hidrocloruro de clordimeform (964) TX, cloretoxifos (129) TX, clorfenapir (130) TX, clorfenvinfos (131) TX, clorfluazuron (132) tX, clormefos (136) TX, cloroformo [CCN] Tx , cloropicrina (141) TX, clorfoxim (989) TX, clorprazofos (990) TX, clorpirifos (145) TX, clorpirifos-metil (146) TX, clortiofós (994) TX, cromafenozida (150) TX, cinerina I (696) TX, cinerina II (696) TX, cinerinas (696) TX, cis-resmetrina (nombre alternativo) TX, cismetrina (80) TX, clocitrina (nombre alternativo) TX, cloetocarb (999) TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] TX, clotianidina (165) TX, acetoarsenito de cobre [CCN] TX, arseniato de cobre [CCN] TX, oleato de cobre [CCN] TX, coumafos (174) TX, coumitoato (1006) TX, crotamitón (nombre alternativo) [CCN] TX, crotoxifos (1010) TX, crufomato (1011) TX, criolita (nombre alternativo) (177) TX, CS 708 (código de desarrollo) (1012) TX, cianofenfos (1019) TX, cianofos (184) TX, ciantoato (1020) TX, cicletrina [CCN] TX, cicloprotrina (188) TX, ciflutrina (193) TX, cihalotrina (196) TX, cipermetrina (201) t X, cifenotrina (206) TX, ciromazina (209) TX, citioato (nombre alternativo) [CCN] TX, d-limoneno (nombre alternativo) [CCN] TX, d-tetrametrina (nombre alternativo) (788) TX, dAe P (1031)+ TX, dazomet (216) TX, DDT (219) TX, decarbofurano (1034) TX, deltametrina (223) TX, demefiona (1037) TX, demefiona-O (1037) TX, demefiona-S (1037) TX, demetona (1038) TX, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) TX, demetón-S (1038) TX, demetón-S-metilo (224) TX, demetón-S-metilsulfona (1039) tX, diafentiurón (226) TX, dialifos (1042) TX, diamidafos (1044) TX, diazinon (227) TX, dicaptón (1050) TX, diclofentión (1051) TX, diclorvos (236) TX, diclifos (nombre alternativo) TX, dicresilo (nombre alternativo) [CCN] TX, dicrotofós (243) TX, diciclanilo (244) TX, dieldrina (1070) TX, 5-metilpirazol-3-il fosfato de dietilo (nombre según la IUPAC) (1076) TX, diflubenzurón (250) TX, dilor (nombre alternativo) [CCN] TX, dimeflutrina [CCN] TX, dimefox (1081) TX, dimetán (1085) TX, dimetoato (262) TX, dimetrina (1083) TX, dimetilvinfos (265) TX, dimetilan (1086) TX, dinex (1089) TX, dinex-diclexina (1089) t X, dinoprop (1093) TX, dinosam (1094) TX, dinoseb (1095) TX, dinotefurano (271) TX, diofenolán (1099) TX, dioxabenzofos (1100) Tx , dioxacarb (1101) TX, dioxatión (1102) TX, disulfotón (278) TX, diticrofos (1108) TX, DnOC (282) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, DSP (1115) TX, ecdisterona (nombre alternativo) [CCN] TX, EI 1642 (código de desarrollo) (1118) TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, EMPC (1120) TX, empentrina (292) TX, endosulfan (294) TX, endotion (1121) TX, endrina (1122) TX, EPBP (1123) TX, EPN (297) TX, epofenonano (1124) t X, eprinomectina (nombre alternativo) [Cc N] TX, esfenvalerato (302) TX, etafós (nombre alternativo) [CCN] TX, etiofencarb (308) TX, etion (309) TX, etiprol (310) TX, etoato-metilo (1134) TX, etoprofos (312) TX, formiato de etilo (nombre según la IUPAC) [CCN] TX, etil-DDD (nombre alternativo) (1056) TX, dibromuro de etileno (316) TX, dicloruro de etileno (nombre químico) (1136) TX, óxido de etileno [CCN] TX, etofenprox (319) TX, etrimfos (1142) t X, EXD (1143) Tx , famfur (323) TX, fenamifos (326) TX, fenazaflor (1147) TX, fenclorfos (1148) TX, fenetacarb (1149) TX, fenflutrina (1150) TX, fenitrotión (335) TX, fenobucarb (336) TX, fenoxacrim (1153) TX, fenoxicarb (340) TX, fenpiritrina (1155) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fensulfotión (1158) TX, fentión (346) TX, fentión-etilo [CCN] TX, fenvalerato (349) TX, fipronil (354) TX, flonicamid (358) TX, flubendiamida (N° Reg. CAS: 272451-65-7) TX, flucofuron (1168) TX, flucicloxuron (366) tX, flucitrinato (367) TX, fluenetil (1169) TX, flufenerim [CCN] TX, flufenoxurón (370) TX, flufenprox (1171) TX, flumetrina (372) TX, fluvalinato (1184) TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) Tx , fonofos (1191) TX, formetanato (405) TX, hidrocloruro de formetanato (405) TX, formotion (1192) tX, formparanato (1193) TX, fosmetilán (1194) TX, fospirato (1195) TX, fostiazato (408) t X, fostietán (1196) TX, furatiocarb (412) TX, furetrina (1200) TX, gamma-cihalotrina (197) TX, gamma-HCH (430) TX, guazatina (422) TX, acetatos de guazatina (422) TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) TX, halfenprox (424) Tx , halofenozida (425) TX, HCH (430) TX, HEOD (1070) TX, heptaclor (1211) TX, heptenofos (432) TX, heterofos [CCN] TX, hexaflumurón (439) TX, h HdN (864) TX, hidrametilnona (443) TX, cianuro de hidrógeno (444) TX, hidropreno (445) TX, hiquincarb (1223) TX, imidacloprid (458) TX, imiprotrina (460) TX, indoxacarb (465) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, IPSP (1229) TX, isozafos (1231) TX, isobenzán (1232) TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) TX, isodrina (1235) TX, isofenfos (1236) TX, isolano (1237) TX, isoprocarb (472) TX, 0-(metoxi-aminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre según la IUPAC) (473) tX, isoprotiolano (474) TX, isotioato (1244) TX, isoxatión (480) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II (696) TX, yodofenfos (1248) TX, hormona juvenil I (nombre alternativo) [CCN] TX, hormona juvenil II (nombre alternativo) [CCN] TX, hormona juvenil III (nombre alternativo) [CCN] TX, keleván (1249) TX, kinopreno (484) TX, lambda-cihalotrina (198) t X, arsenato de plomo [CCN] TX, lepimectina (CCN) TX, leptofos (1250) TX, lindano (430) TX, lirimfos (1251) TX, lufenuron (490) Tx , litidation (1253) TX, metilcarbamato de m-cumenilo (nombre según la IUPAC) (1014) TX, fosfuro de magnesio (nombre según la IUPAC) (640) TX, malation (492) TX, malonoben (1254) TX, mazidox (1255) TX, mecarbam (502) TX, mecarfon (1258) TX, menazon (1260) TX, mefosfolan (1261) TX, cloruro mercurioso (513) TX, mesulfenfos (1263) TX, metaflumizona (CCN) TX, metam (519) TX, metam-potasio (nombre alternativo) (519) TX, metam-sodio (519) TX, metacrifos (1266) TX, metamidofos (527) TX, fluoruro de metanosulfonilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1268) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metocrotofos (1273) TX, metomilo (531) TX, metopreno (532) TX, metoquin-butilo (1276) TX, metotrina (nombre alternativo) (533) TX, metoxiclor (534) TX, metoxifenozida (535) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, metilcloroformo (nombre alternativo) [CCN] TX, cloruro de metileno [CCN] TX, metoflutrina [CCN] TX, metolcarb (550) TX, metoxadiazona (1288) TX, mevinfos (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, mipafox (1293) Tx , mirex (1294) TX, monocrotofos (561) TX, morfotión (1300) TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, naftalofos (nombre alternativo) [CCN] TX, naled (567) TX, naftaleno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) TX, Nc -170 (código de desarrollo) (1306) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, nicotina (578) TX, sulfato de nicotina (578) TX, nifluridida (1309) TX, nitenpiram (579) TX, nitiazina (1311) Tx , nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb 1:1 cloruro de zinc (1313) TX, NNI-0101 (código de compuesto) TX, n NI-0250 (código de compuesto) TX, nornicotina (nombre tradicional) (1319) TX, novalurón (585) TX, noviflumurón (586) TX, etilfosfonotioato de 0-5-dicloro-4-yodofenilo O-etilo (nombre según la IUPAC) (1057) TX, fosforotioato de 0,0-dietilo y O-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilo (nombre según la IUPAC) (1074) TX, fosforotioato de O,O-dietilo y O-6-metil-2-propilpirimidin-4-ilo (nombre según la IUPAC) (1075) TX, ditiopirofosfato de O,O,O',O'-tetrapropilo (nombre según la IUPAC) (1424) TX, ácido oleico (nombre según la IUPAC) (593) TX, ometoato (594) TX, oxamilo (602) TX, oxidemetón-metilo (609) TX, oxideprofos (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, para-diclorobenceno [CCN] TX, paratión (615) TX, paratión-metilo (616) TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] TX, pentaclorofenol (623) TX, laurato de pentaclorofenilo (nombre según la IUPAC) (623) TX, permetrina (626) TX, aceites del petróleo (nombre alternativo) (628) TX, PH 60-38 (código de desarrollo) (1328) TX, fenkaptón (1330) TX, fenotrina (630) TX, fentoato (631) TX, forato (636) TX, fosalona (637) TX, fosfolán (1338) TX, fosmet (638) Tx , fosnicloro (1339) TX, fosfamidona (639) TX, fosfina (nombre según la IUPAC) (640) TX, foxim (642) TX, foxim-metilo (1340) TX, pirimetafos (1344) TX, pirimicarb (651) TX, pirimifos-etil (1345) TX, pirimifos-metil (652) TX, isómeros de policlorodiciclopentadieno (nombre según la IUPAC) (1346) TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, arsenito de potasio [CCN] TX, tiocianato de potasio [CCN] TX, praletrina (655) TX, precoceno I (nombre alternativo) [CCN] TX, precoceno II (nombre alternativo) [CCN] TX, precoceno III (nombre alternativo) [CCN] TX, primidofós (1349) TX, profenofos (662) TX, proflutrina [CCN] TX, promacilo (1354) TX, promecarb (1355) TX, propafos (1356) TX, propetamfos (673) TX, propoxur (678) TX, protidatión (1360) TX, protiofos (686) TX, protoato (1362) TX, protrifenbuto [CCN] TX, pimetrozina (688) Tx , piraclofos (689) TX, pirazofos (693) TX, piresmetrina (1367) TX, piretrina I (696) TX, piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridaben (699) TX, piridalilo (700) t X, piridafentión (701) TX, pirimidifen (706) TX, pirimitato (1370) TX, piriproxifeno (708) TX, cuasia (nombre alternativo) [CCN] TX, quinalfós (711) TX, quinalfos-metilo (1376) TX, quinotion (1380) TX, quintiofos (1381) TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) TX, rafoxanida (nombre alternativo) [CCN] TX, resmetrina (719) TX, rotenona (722) TX, RU 15525 (código de desarrollo) (723) TX, RU 25475 (código de desarrollo) (1386) TX, riania (nombre alternativo) (1387) TX, rianodina (nombre tradicional) (1387) TX, sabadilla (nombre alternativo) (725) TX, escradán (1389) TX, sebufos (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, SI-0205 (código de compuesto) TX, SI-0404 (código de compuesto) TX, SI-0405 (código de compuesto) TX, silafluofeno (728) TX, Sn 72129 (código de desarrollo) (1397) TX, arsenito de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoruro de sodio (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1399) TX, hexafluorosilicato de sodio (1400) TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, seleniato de sodio (nombre según la IUPAC) (1401) TX, tiocianato de sodio [CCN] TX, sofamida (1402) TX, espinosad (737) TX, espiromesifeno (739) TX, espirotetramat (CCN) TX, sulcofuron (746) TX, sulcofurón-sodio (746) TX, sulfuramida (750) TX, sulfotep (753) TX, fluoruro de sulfurilo (756) TX, sulprofos (1408) TX, aceites de alquitrán (nombre alternativo) (758) TX, taufluvalinato (398) tX, tazimcarb (1412) TX, TDE (1414) TX, tebufenozida (762) TX, tebufenpirad (763) TX, tebupirimfos (764) TX, teflubenzurón (768) TX, teflutrina (769) t X, temefos (770) TX, TEPP (1417) TX, teraletrina (1418) TX, terbam (nombre alternativo) TX, terbufos (773) TX, tetracloroetano [CCN] TX, tetraclorvinfos (777) Tx , tetrametrina (787) TX, teta-cipermetrina (204) t X, tiacloprid (791) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tiametoxam (792) TX, ticrofos (1428) TX, tiocarboxima (1431) TX, tiociclam (798) TX, hidrógeno oxalato de tiociclam (798) TX, tiodicarb (799) TX, tiofanox (800) TX, tiometón (801) tX, tionazina (1434) TX, tiosultap (803) TX, tiosultap-sodio (803) Tx , turingiensina (nombre alternativo) [CCN] TX, tolfenpirad (809) TX, tralometrina (812) TX, transflutrina (813) TX, transpermetrina (1440) TX, triamifos (1441) TX, triazamato (818) TX, triazofos (820) TX, triazuron (nombre alternativo) TX, triclorfon (824) TX, triclormetafós-3 (nombre alternativo) [Cc n ] TX, tricloronat (1452) TX, trifenofos (1455) TX, triflumurón (835) TX, trimetacarb (840) TX, tripreno (1459) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] TX, veratridina (nombre alternativo) (725) TX, veratrina (nombre alternativo) (725) TX, XMC (853) TX, xililcarb (854) TX, YI-5302 (código de compuesto) TX, zeta-cipermetrina (205) TX, zetametrina (nombre alternativo) TX, fosfuro de zinc (640) TX, zolaprofos (1469) y ZXI 8901 (código de desarrollo) (858) TX, ciantraniliprol [736994-63-19 tX, clorantraniliprol [500008-45-7] TX, cienopirafeno [560121-52-0] TX, ciflumetofeno [400882-07-7] tX, pirifluquinazón [337458-27-2] TX, espinetoram [187166-40-1 187166-15-0] TX, espirotetramat [203313-25-1] TX, sulfoxaflor [946578-00-3] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, meperflutrina [915288-13-0] TX, tetrametilflutrina [84937-88-2] TX, triflumezopirim (descrito en el documento WO 2012/092115) TX, fluxametamida (documento WO 2007/026965) tX, épsilon-metoflutrina [240494-71-7] TX, épsilonmomfluorotrina [1065124-65-3] TX, fluazaindolizina [1254304-22-7] TX, cloropraletrina [399572-87-3] TX, fluxametamida [928783-29-3] Tx , cihalodiamida [1262605-53-7] TX, tioxazafen [330459-31-9] TX, broflanilida [1207727-04-5] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, ciclaniliprol [1031756-98-5] TX, tetraniliprol [1229654-66-3] TX, guadipir (descrito en el documento WO 2010/060231) TX, cicloxaprid (descrito en el documento WO 2005/077934) TX,
un molusquicida seleccionado del grupo de sustancias que consisten en óxido de bis(tibutilestaño) (nombre según la IUPAC) (913) TX, bromoacetamida [CCN] Tx , arseniato de calcio [CCN] TX, cloetocarb (999) TX acetoarsenito de cobre [CCN] TX, sulfato de cobre (172) TX, fentina (347) TX, fosfato férrico (nombre según la IUPAC) (352) Tx , metaldehído (518) Tx , metiocarb (530) TX, niclosamida (576) TX, niclosamida-olamina (576) TX, pentaclorofenol (623) TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, tazimcarb (1412) TX, tiodicarb (799) TX, óxido de tributilestaño (913) TX, trifenmorf (1454) TX, trimetacarb (840) TX, acetato de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) TX, piriprol [394730-71-3] TX,
un nematicida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en AKD-3088 (código de compuesto) TX, 1,2-dibromo-3-cloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1045) TX, 1,2-dicloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) TX, 1,2-dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre según la IUPAC) (1063) t X, 1,3-dicloropropeno (233) TX, 3,4-diclorotetrahidrotiofeno 1, 1 -dióxido (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1065) TX, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina (nombre según la IUPAC) (980) TX, ácido 5-metil-6-tioxo-1,3,5-tiadiazinan-3-ilacético (nombre según la IUPAC) (1286) TX, 6 -isopentenilaminopurina (nombre alternativo) (210) TX, abamectina (1 ) TX, acetoprol [CCN] Tx , alanicarb (15) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, benclotiaz [CCN] TX, benomilo (62) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, cadusafos (109) TX, carbofurano (118) TX, disulfuro de carbono (945) TX, carbosulfan (119) TX, cloropicrina (141) TX, clorpirifos (145) TX, cloetocarb (999) TX, citocininas (nombre alternativo) (2 1 0 ) Tx , dazomet (216) tX, DBCP (1045) TX, DCIP (218) TX, diamidafos (1044) TX, diclofentión (1051) TX, diclifós (nombre alternativo) TX, dimetoato (262) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, etoprofós (312) TX, dibromuro de etileno (316) TX, fenamifos (326) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fensulfotión (1158) TX, fostiazato (408) TX, fostietán (1196) TX, furfural (nombre alternativo) [CCN] TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) TX, heterofos [CCN] TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, isamidofos (1230) TX, isazofos (1231) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, kinetina (nombre alternativo) (2 1 0 ) TX, mecarfón (1258) TX, metam (519) TX, metam-potasio (nombre alternativo) (519) TX, metam-sodio (519) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, composición de Myrothecium verrucaria (nombre alternativo) (565) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, oxamilo (602) TX, forato (636) TX, fosfamidon (639) TX, fosfocarb [CCN] TX, sebufos (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, espinosad (737) TX, terbam (nombre alternativo) TX, terbufos (773) TX, tetraclorotiofeno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1422) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tionazina (1434) TX, triazofos (820) TX, triazuron (nombre alternativo) TX, xilenoles [CCN] TX, YI-5302 (código de compuesto) y zeatina (nombre alternativo) (210) TX, fluensulfona [318290-98-1] TX,
un inhibidor de la nitrificación seleccionado del grupo de sustancias que consisten en etilxantato de potasio [CCN] y nitrapirina (580) TX,
un activador vegetal seleccionado del grupo de sustancias que consiste en acibenzolar (6 ) TX, acibenzolar-S-metil (6 ) TX, probenazol (658) y extracto de Reynoutria sachalinensis (nombre alternativo) (720) TX,
un rodenticida seleccionado del grupo de sustancias que consisten en 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre según la IUPAC) (1246) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre según la IUPAC) (748) TX, alfa-clorohidrina [CCN] t X, fosfuro de aluminio (640) TX, antu (880) TX, óxido arsenoso (8 8 2 ) TX, carbonato de bario (891) TX, bistiosemi (912) TX, brodifacoum (89) TX, bromadiolona (91) TX, brometalina (92) TX, cianuro de calcio (444) TX, cloralosa (127) TX, clorofacinona (140) TX, colecalciferol (nombre alternativo) (850) TX, coumaclor (1004) TX, coumafurilo (1005) TX, coumatetralilo (175) TX, crimidina (1009) TX, difenacoum (246) TX, difetialona (249) TX, difacinona (273) TX, ergocalciferol (301) TX, flocoumafen (357) TX, fluoroacetamida (379) TX, flupropadina (1183) t X, clorhidrato de flupropadina (1183) TX, gamma-HCH (430) TX, HCH (430) TX, cianuro de hidrógeno (444) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, lindano (430) TX, fosfuro de magnesio (nombre según la IUPAC) (640) TX, bromuro de metilo (537) TX, norbormida (1318) TX, fosacetim (1336) TX, fosfina (nombre según la IUPAC) (640) TX, fósforo [CCN] TX, pindona (1341) TX, arsenito de potasio [CCN] TX, pirinurón (1371) TX, escilirósido (1390) TX, arseniato de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoroacetato de sodio (735) TX, estricnina (745) TX, sulfato de talio [CCN] TX, warfarina (851) y fosfuro de zinc (640) TX,
un compuesto sinérgico seleccionado del grupo de sustancias que consiste en piperonilato de 2 -(2 -butoxietoxi)etilo (nombre según la IUPAC) (934) TX, 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hexilciclohex-2-enona (nombre según la IUPAC) (903) TX, farnesol con nerolidol (nombre alternativo) (324) TX, MB-599 (código de desarrollo) (498) TX, MGK 264 (código de desarrollo) (296) TX, butóxido de piperonilo (649) TX, piprotal (1343) tX, isómero de propilo (1358) TX, S421 (código de desarrollo) (724) TX, sesamex (1393) TX, sesasmolina (1394) y sulfóxido (1406) TX,
un repelente de animales seleccionado del grupo de sustancias que consisten en antraquinona (32) TX, cloralosa (127) TX, naftenato de cobre [CCN] TX, oxicloruro de cobre (171) TX, diazinon (227) TX, diciclopentadieno (nombre químico) (1069) TX, guazatina (422) TX, acetatos de guazatina (422) TX, metiocarb (530) TX, piridin-4-amina (nombre según la IUPAC) (23) TX, tiram (804) TX, trimetacarb (840) TX, naftenato de zinc [CCN] y ziram (856) TX,
un virucida seleccionado del grupo de sustancias que consisten en imanin (nombre alternativo) [CCN] y ribavirina (nombre alternativo) [CCN] TX,
un protector de lesiones seleccionado del grupo de sustancias que consisten en óxido de mercurio (512) TX, octilinona (590) y tiofanato-metilo (802) Tx ,
y compuestos biológicamente activos seleccionados del grupo que consiste en azaconazol (60207-31-0] TX, bitertanol [70585-36-3] TX, bromuconazol [116255-48-2] TX, ciproconazol [94361-06-5] TX, difenoconazol [119446-68-3] TX, diniconazol [83657-24-3] TX, epoxiconazol [106325-08-0] TX, fenbuconazol [114369-43-6] TX, fluquinconazol [136426-54-5] TX, flusilazol [85509-19-9] TX, flutriafol [76674-21-0] TX, hexaconazol [79983-71-4] TX, imazalil [35554-44--0] TX, imibenconazol [86598-92-7] TX, ipconazol [125225-28-7] TX, metconazol [125116-23-6] TX, miclobutanil [88671-89--0] TX, pefurazoato [101903-30-4] TX, penconazol [66246-88-6] TX, protioconazol [178928-70-6] TX, pirifenox [88283-41-4] TX, procloraz [67747-09-5] TX, propiconazol [60207-90-1] TX, simeconazol [149508-90-7] TX, tebuconazol [107534-96-3] TX, tetraconazol [112281-77-3] TX, triadimefón [43121­ 43-3] TX, triadimenol [55219-65-3] TX, triflumizol [99387-89-0] TX, triticonazol [131983-72-7] TX, ancimidol [12771-68-5] TX, fenarimol [60168-88-9] TX, nuarimol [63284-71-9] TX, bupirimato [41483­ 43-6] TX, dimetirimol [5221-53-4] TX, etirimol [23947-60-6] TX, dodemorf [1593-77-7] TX, fenpropidina [67306-00-7] TX, fenpropimorf [67564-91-4] TX, espiroxamina [118134-30-8] TX, tridemorf [81412-43-3] TX, ciprodinil [121552-61-2] TX, mepanipirim [110235-47-7] TX, pirimetanil [53112-28--0] TX, fenpiclonil [74738-17-3] TX, fludioxonil [131341 -86-1 ] TX, benalaxilo [71626-11 -4] TX, furalaxilo [57646-30-7] TX, metalaxilo [57837-19-1] TX, R-metalaxil [70630-17--0] TX, ofurace [58810-48-3] TX, oxadixilo [77732-09-3] TX, benomilo [17804-35-2] TX, carbendazim [10605-21-7] TX, debacarb [62732-91-6] TX, fuberidazol [3878-19-1] TX, tiabendazol [148-79-8] Tx , clozolinato [84332-86-5] TX, diclozolina [24201-58-9] TX, iprodiona [36734-19-7] TX, miclozolina [54864-61-8] TX, procimidona [32809-16-8] TX, vinclozolina [50471-44-8] TX, boscalid [188425-85-6] TX, carboxina [5234-68-4] TX, fenfuram [24691-80-3] TX, flutolanil [66332-96-5] TX, mepronil [55814-41--0] TX, oxicarboxina [5259-88-1] TX, pentiopirad [183675-82-3] TX, tifluzamida [130000-40-7] TX, guazatina [108173-90-6] TX, dodina [2439-10-3] [112-65-2] (base libre) TX, iminoctadina [13516-27-3] TX, azoxiestrobina [131860-33-8] TX, dimoxiestrobina [149961-52-4] TX, enestroburin {Proc. BCPC, Congr. Int., Glasgow, 2003, 1, 93} TX, fluoxaestrobina [361377-29-9] TX, kresoxim-metilo [143390-89-0] TX, metominoestrobina [133408-50-1] TX, trifloxiestrobina [141517-21-7] TX, orisaestrobina [248593-16-0] TX, picoxiestrobina [117428-22-5] tX, piracloestrobina [175013-18-0] TX, ferbam [14484-64-1] TX, mancozeb [8018-01-7] TX, maneb [12427-38-2] TX, metiram [9006-42-2] TX, propineb [12071-83-9] TX, tiram [137-26-8] TX, zineb [12122-67-7] TX, ziram [137-30-4] TX, captafol [2425-06-1] TX, captan [133-06-2] TX, diclofluanid [1085-98-9] TX, fluoroimida [41205-21-4] TX, folpet [133-07-3] TX, tolilfluanida [731-27-1] TX, mezcla de Burdeos [8011-63--0] tX, hidróxido de cobre [20427-59-2] TX, oxicloruro de cobre [1332-40-7] TX, sulfato de cobre [7758-98-7] TX, óxido de cobre [1317-39-1 ] TX, mancobre [53988-93-5] TX, oxina-cobre [10380-28-6] TX, dinocap [131-72-6] TX, nitrotal-isopropilo [10552-74-6] TX, edifenfos [17109-49-8] TX, iprobenfos [26087-47-8] TX, isoprotiolano [50512-35-1] TX, fosdifeno [36519--00-3] TX, pirazofos [13457-18-6] TX, tolclofos-metil [57018-04-9] TX, acibenzolar-S-metilo [135158-54-2] TX, anilazina [101-05-3] TX, bentiavalicarb [413615-35-7] TX, blasticidina-S [2079-00-7] TX, quinometionato [2439-01-2] TX, cloroneb [2675-77-6] TX, clorotalonil [1897-45-6] TX, ciflufenamid [180409-60-3] + TX, cimoxanil [57966-95-7] TX, diclona [117-80-6] + TX, diclocimet [139920-32-4] TX, diclomezina [62865-36-5] + TX, dicloran [99-30-9] + Tx , dietofencarb [87130-20-9] + TX, dimetomorf [110488-70-5] + TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] + TX, ditianona [3347-22-6] + TX, etaboxam [162650-77-3] + TX, etridiazol [2593-15-9] + TX, famoxadona [131807-57-3] + TX, fenamidona [161326-34-7] TX, fenoxanilo [115852-48-7] + TX, fentina [668-34-8] + TX, ferimzona [89269-64-7] + TX, fluazinam [79622-59-6] + TX, fluopicolida [239110-15-7] TX, flusulfamida [106917-52-6] TX, fenhexamida [126833-17-8] TX, fosetil-aluminio [39148-24-8] TX, himexazol [10004-44-1] TX, iprovalicarb [140923-17-7] TX, IKF-916 (Ciazofamid) [120116-88-3] + TX, kasugamicina [6980-18-3] TX, metasulfocarb [66952-49-6] + TX, metrafenona [220899-03-6] + TX, pencicurón [66063-05-6] TX, ftálida [27355-22-2] TX, polioxinas [11113-80-7] TX, probenazol [27605-76-1] TX, propamocarb [25606-41-1] TX, proquinazid [189278-12-4] TX, piroquilón [57369-32-1] TX, quinoxifeno [124495-18-7] TX, quintozeno [82-68-8] TX, azufre [7704-34-9] TX, tiadinilo [223580-51-6] TX, triazóxido [72459-58-6] Tx , triciclazol [41814-78-2] TX, triforina [26644-46-2] t X, validamicina [37248-47-8] TX, zoxamida (RH7281) [156052-68-5] TX, mandipropamida [374726-62-2] TX, isopirazam [881685-58-1] TX, sedaxano [874967-67-6] TX, (9-didorometileno-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (descrita en el documento WO 2007/048556) TX, (3',4',5'-trifluorobifenil-2-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (se da conocer en el documento WO 2006/087343) TX, [(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3-[(ciclopropilcarbonil)oxi]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-decahidro-6,12-dihidroxi-4,6a,12b-trimetil-11 -oxo-9-(3-piridinil)-2H,11 Hnafto[2,1-b]pirano[3,4-e]piran-4-il]metil-ciclopropanocarboxilato [915972-17-7] Tx ,1 ,3,5-trimetil-N-(2-metil-1 -oxopropil)-N-[3-(2-metilpropil)-4-[2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida [926914-55-8] TX; lancotriona [1486617-21-3] TX; florpirauxifen [943832-81-3] TX; ipfentrifluconazol [1417782-08-1] TX;, mefentrifluconazol [1417782-03-6] TX; quinofumelina [861647-84-9] TX;, cloropraletrina [399572-87-3] TX; cihalodiamida [1262605-53-7] TX;, fluazaindolizina [1254304-22-7] TX; fluxametamida [928783-29-3] TX; épsilon-metoflutrina [240494-71-7] TX; épsilon-momfluorotrina [1065124-65-3] TX; pidiflumetofen [1228284-64-7] TX; kappa-bifentrina [439680-76-9] TX; broflanilida [1207727-04-5] TX; dicloromezotiaz [1263629-39-5] TX; dipimetitrona [16114-35-5] TX; piraziflumid [942515-63-1] TX; y kappa-teflutrina [391634-71-2] TX; y
microbacterias, incluyendo: Acinetobacter Iwoffii + TX, Acremonium alternatum + TX TX, Acremonium cephalosporium + TX TX, Acremonium diospyri + TX, Acremonium obclavatum + TX, Adoxophyes orana granulovirus (AdoxGV) (Capex®) TX, Agrobacterium radiobacter cepa K84 (Galltrol-A®) TX, Alternaría alternate + TX, Alternaría cassia + TX, Alternaria destruens (Smolder®) TX, Ampelomyces quisqualis (AQ10®) TX, Aspergillus flavus AF36 (AF36®) TX, Aspergillus flavus NRRL 21882 (Aflaguard®) TX, Aspergillus spp. TX, Aureobasidium pullulans + TX, Azospirillum + TX, (MicroAZ® t X, TAZO B®) TX, Azotobacter + TX, Azotobacter chroocuccum (Azotomeal®) TX, Azotobacterquistes (Bionatural Blooming Blossoms®) TX, Bacillus amyloliquefaciens + TX, Bacillus cereus + TX, Bacillus chitinosporus cepa CM-1 TX, Bacillus chitinosporus cepa AQ746 TX, Bacillus licheniformis cepa HB-2 (Biostart™ Rhizoboost®) TX, Bacillus licheniformis cepa 3086 (EcoGuard® TX, Green Releaf®) TX, Bacillus circulans + TX, Bacillus firmus (BioSafe® TX, BioNem-WP® TX, v OtíVO®) TX, Bacillus firmus cepa I-1582 TX, Bacillus macerans + TX, Bacillus marismortui + TX, Bacillus megaterium + TX, Bacillus mycoides cepa AQ726 TX, Bacillus papillae (Milky Spore Powder®) TX, Bacillus pumilus spp. TX, Bacillus pumilus cepa GB34 (Yield Shield®) Tx , Bacillus pumilus cepa a Q717 tX, Bacillus pumilus cepa QST 2808 (Sonata® TX, Ballad Plus®) TX, Bacillus spahericus (VectoLex®) TX, Bacillus spp. TX, Bacillus spp. cepa AQ175 TX, Bacillus spp. cepa AQ177 TX, Bacillus spp. cepa AQ178 TX, Bacillus subtilis cepa QST 713 (CEASE® TX, Serenade® TX, Rhapsody®) t X, Bacillus subtilis cepa QST 714 (JAZZ®) TX, Bacillus subtilis cepa AQ153 TX, Bacillus subtilis cepa AQ743 TX, Bacillus subtilis cepa QST3002 TX, Bacillus subtilis cepa QST3004 TX, Bacillus subtilis var. amyloliquefaciens cepa FZB24 (Taegro® TX, Rhizopro®) TX, Bacillus thuringiensis Cry 2Ae TX, Bacillus thuringiensis Cry1Ab TX, Bacillus thuringiensis aizawai GC 91 (Agree®) TX, Bacillus thuringiensis israelensis (BMP123® TX, Aquabac® TX, VectoBac®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki (Javelin® TX, Deliver® TX, CryMax® TX, Bonide® TX, Scutella WP® TX, Turilav WP ® TX, Astuto® TX, Dipel WP® TX, Biobit® TX, Foray®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki BMP 123 (Baritone®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki HD-1 (Bioprotec-CAF / 3P®) TX, Bacillus thuringiensis cepa BD#32 TX, Bacillus thuringiensis cepa AQ52 TX, Bacillus thuringiensis var. aizawai (XenTari® TX, DiPel®) TX, bacteria spp. (GROWMEND® TX, GROWSWEET® TX, Shootup®) Tx , bacteriófago de Clavipacter michiganensis (AgriPhage®) TX, Bakflor® TX, Beauveria bassiana (Beaugenic® TX, Brocaril WP®) TX, Beauveria bassiana GHA (Mycotrol ES® TX, Mycotrol O® t X, BotaniGuard®) TX, Beauveria brongniartii (Engerlingspilz® TX, Schweizer Beauveria® TX, Melocont®) TX, Beauveria spp. TX, Botrytis cineria + TX, Bradyrhizobium japonicum (TerraMax®) TX, Brevibacillus brevis + TX, Bacillus thuringiensis tenebrionis (Novodor®) TX, BtBooster TX, Burkholderia cepacia (Deny® TX, Intercept® TX, Blue Circle®) TX, Burkholderia gladii + TX, Burkholderia gladioli + TX, Burkholderia spp. TX, hongo del cardo canadiense (CBH Canadian Bioherbicide®) TX, Candida butyri + TX, Candida famata + TX, Candida fructus + TX, Candida glabrata + TX, Candida guilliermondii + TX, Candida melibiosica + TX, Candida oleophila cepa O TX, Candida parapsilosis + TX, Candida peliculosa + TX, Candida pulcherrima + TX, Candida reukaufii + TX, Candida saitoana (Bio-Coat® TX, Biocure®) TX, Candida sake + TX, Candida spp. TX, Candida tenius + TX, Cedecea dravisae + TX, Cellulomonas flavigena + TX, Chaetomium cochliodes (Nova-Cide®) TX, Chaetomium globosum (Nova-Cide®) TX, Chromobacterium subtsugae cepa PRAA4-1T (Grandevo®) TX, Cladosporium cladosporioides + TX, Cladosporium oxysporum + TX, Cladosporium chlorocephalum + TX, Cladosporium spp. TX, Cladosporium tenuissimum + TX, Clonostachys rosea (EndoFine®) TX, Colletotrichum acutatum + TX, Coniothyrium minitans (Cotans WG®) TX, Coniothyrium spp. TX, Cryptococcus albidus (YIELDPLUS®) TX, Cryptococcus humicola + TX, Cryptococcus infirmo-miniatus + TX, Cryptococcus laurentii + TX, Cryptophlebia leucotreta granulovirus (Cryptex®) TX, Cupriavidus campinensis + TX, Cydia pomonella granulovirus (CYD-X®) TX, Cydia pomonella granulovirus (Madex® TX, Madex Plus® TX, Madex Max/ Carpovirusine®) TX, Cylindrobasidium laeve (Stumpout®) TX, Cylindrocladium + TX, Debaryomyces hansenii + TX, Drechslera hawaiinensis + TX, Enterobacter cloacae + TX, Enterobacteriaceae + TX, Entomophtora virulenta (Vektor®) TX, Epicoccum nigrum + TX, Epicoccum purpurascens + TX, Epicoccum spp. TX, Filobasidium floriforme + TX, Fusarium acuminatum + TX, Fusarium chlamydosporum + TX, Fusarium oxysporum (Fusaclean® / Biofox C®) TX, Fusarium proliferatum + TX, Fusaríum spp. TX, Galactomyces geotríchum + TX, Gliocladium catenulatum (Primastop® TX, Prestop®) TX, Gliocladium roseum + TX, Gliocladium spp. (SoilGard®) TX, Gliocladium virens (Soilgard®) TX, Granulovirus (Granupom®) TX, Halobacillus halophilus + TX, Halobacillus litoralis + TX, Halobacillus trueperi + TX, Halomonas spp. TX, Halomonas subglaciescola + TX, Halovibrio variabilis + TX, Hanseniaspora uvarum + TX, Helicoverpa armígera nucleopolyhedrovirus (Helicovex®) TX, Helicoverpa zea virus de la poliedrosis nuclear (Gemstar®) TX, Isoflavona -formononetina (Myconate®) TX, Kloeckera apiculata + TX, Kloeckera spp. TX, Lagenidium giganteum (Laginex®) TX, Lecanicillium longisporum (Vertiblast®) TX, Lecanicillium muscarium (Vertikil®) TX, Lymantria dispar virus de la nucleopolihedrosis (Disparvirus®) TX, Marinococcus halophilus + TX, Meira geulakonigii + TX, Metarhizium anisopliae (Met52®) TX, Metarhizium anisopliae (Destruxin WP®) TX, Metschnikowia fruticola (Shemer®) TX, Metschnikowia pulcherrima + TX, Microdochium dimerum (Antibot®) TX, Micromonospora coerulea + TX, Microsphaeropsis ochracea + TX, Muscodor albus 620 (Muscudor®) TX, Muscodor roseus cepa A3-5 TX, Mycorrhizae spp. (AMykor® TX, Root Maximizer®) TX, Myrothecium verrucaria cepa AARC-0255 (DiTera®) TX, BROS PLUS® TX, Ophiostoma piliferum cepa D97 (Sylvanex®) TX, Paecilomyces farinosus + TX, Paecilomyces fumosoroseus (PFR-97® TX, PreFeRal®) TX, Paecilomyces linacinus (Biostat WP®) TX, Paecilomyces lilacinus cepa 251 (MeloCon WG®) TX, Paenibacillus polymyxa + TX, Pantoea agglomerans (BlightBan C9-1®) TX, Pantoea spp. TX, Pasteuria spp. (Econem®) TX, Pasteuria nishizawae + TX, Penicillium aurantiogriseum + TX, Penicillium billai (Jumpstart® TX, TagTeam®) TX, Penicillium brevicompactum + TX, Penicillium frequentans + TX, Penicillium griseofulvum + TX, Penicillium purpurogenum + TX, Penicillium spp. TX, Penicillium viridicatum + TX, Phlebiopsis gigantean (Rotstop®) TX, bacterias solubilizantes del fosfato (Phosphomeal®) TX, Phytophthora cryptogea + TX, Phytophthora palmivora (Devine®) TX, Pichia anomala + TX, Pichia guilermondii + TX, Pichia membranaefaciens + TX, Pichia onychis + TX, Pichia stipites + TX, Pseudomonas aeruginosa + TX, Pseudomonas aureofasciens (Spot-Less Biofungicide®) TX, Pseudomonas cepacia + TX, Pseudomonas chlororaphis (AtEze®) TX, Pseudomonas corrugate + TX, Pseudomonas fluorescens cepa A506 (BlightBan A506®) TX, Pseudomonas putida + TX, Pseudomonas reactans + TX, Pseudomonas spp. TX, Pseudomonas syringae (Bio-Save®) TX, Pseudomonas viridiflava + TX, Pseudomons fluorescens (Zequanox®) TX, Pseudozyma flocculosa cepa PF-A22 UL (Sporodex L®) TX, Puccinia canaliculata + TX, Puccinia thlaspeos (Wood Warrior®) TX, Pythium paroecandrum + TX, Pythium oligandrum (Polygandron® TX, Polyversum®) TX, Pythium periplocum + TX, Rhanella aquatilis + TX, Rhanella spp. TX, Rhizobia (Dormal® TX, Vault®) tX, Rhizoctonia + TX, Rhodococcus globerulus cepa AQ719 TX, Rhodosporidium diobovatum + TX, Rhodosporidium toruloides + TX, Rhodotorula spp. TX, Rhodotorula glutinis + TX, Rhodotorula graminis + TX, Rhodotorula mucilagnosa + TX, Rhodotorula rubra + TX, Saccharomyces cerevisiae + TX, Salinococcus roseus + TX, Sclerotinia minor + TX, Sclerotinia minor (SARRITOR®) TX, Scytalidium spp. TX, Scytalidium uredinicola + TX, Spodoptera exigua virus de la polihedrosis nuclear (Spod-X@ TX, Spexit®) TX, Serratia marcescens + TX, Serratia plymuthica + TX, Serratia spp. TX, Sordaria fimicola + TX, Spodoptera littoralis nucleopoliedrovirus (Littovir®) TX, Sporobolomyces roseus + TX, Stenotrophomonas maltophilia + TX, Streptomyces ahygroscopicus + TX, Streptomyces albaduncus + TX, Streptomyces exfoliares + TX, Streptomyces galbus + TX, Streptomyces griseoplanus + TX, Streptomyces griseoviridis (Mycostop®) TX, Streptomyces lydicus (Actinovate®) TX, Streptomyces lydicus WYEC-108 (ActinoGrow®) TX, Streptomyces violaceus + TX, Tilletiopsis minor + TX, Tilletiopsis spp. TX, Trichoderma asperellum (T34 Biocontroi®) TX, Trichoderma gamsii (Tenet®) TX, Trichoderma atroviride (Plantmate®) TX, Trichoderma hamatum TH 382 TX, Trichoderma harzianum rifai (Mycostar®) TX, Trichoderma harzianum T-22 (Trianum-P® TX, PlantShield HC® TX, RootShield® TX, Trianum-G®) TX, Trichoderma harzianum T-39 (Trichodex®) TX, Trichoderma inhamatum + TX, Trichoderma koningii + TX, Trichoderma spp. LC 52 (Sentinel®) TX, Trichoderma lignorum + TX, Trichoderma longibrachiatum + TX, Trichoderma polysporum (Binab T®) TX, Trichoderma taxi + TX, Trichoderma virens + TX, Trichoderma virens (anteriormente Gliocladium virens GL-21) (SoilGuard®) TX, Trichoderma viride + TX, Trichoderma viride cepa ICC 080 (Remedier®) TX, Trichosporon pullulans + TX, Trichosporon spp. TX, Trichothecium spp. TX, Trichothecium roseum + TX, Typhula phacorrhiza cepa 94670 TX, Typhula phacorrhiza cepa 94671 TX, Ulocladium atrum + TX, Ulocladium oudemansii (Botry-Zen®) TX, Ustilago maydis + TX, diversas bacterias y micronutrientes complementarios (Natural II®) TX, diversos hongos (Millennium Microbes®) TX, Verticillium chlamydosporium + TX, Verticillium lecanii (Mycotal® TX, Vertalec®) TX, Vip3Aa20 (VIPtera®) TX, Virgibaclillus marismortui + TX, Xanthomonas campestris pv. Poae (Camperico®) TX, Xenorhabdus bovienii + TX, Xenorhabdus nematophilus; y
extractos vegetales, incluyendo aceite de pino (Retenol®) TX, azadiractina (Plasma Neem Oil® TX, AzaGuard® TX, MeemAzal® TX, Molt-X® TX, IGR botánica (Neemazad® TX, Neemix®) TX, aceite de colza (Lilly Miller Vegol®) TX, Chenopodium ambrosioides near ambrosioides (Requiem®) TX, Chrysanthemum extracto (Crisant®) TX, extracto de aceite de nim (Trilogy®) TX, aceites esenciales de Labiatae (Botania®) TX, extractos de clavo de romero, menta piperita y aceite de tomillo (Garden insect killer®) TX, Glicinbetaina (Greenstim®) TX, ajo TX, aceite de limoncillo (GreenMatch®) TX, aceite de nim TX, Nepeta cataria (aceite de hierba gatera) TX, Nepeta catarina + TX, nicotina TX, aceite de orégano (MossBuster®) TX, aceite de Pedaliaceae (Nematon®) TX, piretrum TX, Quillaja saponaria (NemaQ®) TX, Reynoutria sachalinensis (Regalia® TX, Sakalia®) TX, rotenona (Eco Roten®) TX, extracto vegetal de Rutaceae (Soleo®) TX, aceite de soja (Ortho ecosense®) TX, aceite del árbol de té (Timorex Gold®) TX, aceite de tomillo tX, AGNIQUE® Mm F TX, BugOil® tX, mezcla de extractos de romero, sésamo, menta piperita, tomillo y canela (EF 300®) TX, mezcla de extracto de clavo, romero y menta piperita (EF 400®) TX, mezcla de clavo, menta piperita, aceite de ajo y menta (Soil Shot®) TX, caolín (Screen®) TX, glucam de almacenamiento de algas pardas (Laminarin®); y
feromonas que incluyen: feromona de gusano de fuego de cabeza negra (3M Sprayable Blackheaded Fireworm Pheromone®) TX, feromona de la polilla del manzano (Paramount dispenser-(CM)/ Isomate C-Plus®) TX, feromona de la polilla de la uva (MEC-GBM Sprayable Pheromone® de 3M) Tx , feromona enrolladora (3M MEC - LR Sprayable Pheromone®) TX, Muscamone (Snip7 Fly Bait® TX, Starbar Premium Fly Bait®) TX, feromona de polilla de la fruta oriental (oriental fruit moth sprayable pheromone® de 3M) TX , feromona del barrenador del melocotonero (Isomate-P®) TX, feromona de oxiuros del tomate (Sprayable pheromone® de 3M) TX, polvo Entostat (extracto de palmera) (Exosex CM®) TX, (E TX,Z TX,Z)-3 TX,8 TX,11 acetato de tetradecatrienilo TX, (Z Tx ,Z TX,E)-7 TX,11 TX,13-hexadecatrienal TX, (E TX,Z)-7 TX,9-acetato de dodecadien-1-ilo TX, 2-metil-1-butanol TX, acetato de calcio TX, Scenturion® TX, Biolure® TX, Check-Mate® TX, senecioato de lavandulilo; y
Macrobiales, incluyendo: Aphelinus abdominalis + TX, Aphidius ervi (Aphelinus-System®) TX, Acerophagus papaya + TX, Adalia bipunctata (Adalia-System®) TX, Adalia bipunctata (Adaline®) TX, Adalia bipunctata (Aphidalia®) TX, Ageniaspis citricola + TX, Ageniaspis fuscicollis + TX, Amblyseius andersoni (Anderline® TX, Andersoni-System®) TX, Amblyseius californicus (Amblyline® TX, Spical®) TX, Amblyseius cucumeris (Thripex® TX, Bugline cucumeris®) TX, Amblyseius fallacis (Fallacis®) TX, Amblyseius swirskii (Bugline swirskii® TX, Swirskii-Mite®) TX, Amblyseius womersleyi (WomerMite®) TX, Amitus hesperidum + TX, Anagrus atomus + TX, Anagyrus fusciventris + tX, Anagyrus kamali + TX, Anagyrus loecki + TX, Anagyrus pseudococci (Citripar®) Tx , Anicetus benefices + TX, Anisopteromalus calandrae + TX, Anthocoris nemoralis (Anthocoris-System®) TX, Aphelinus abdominalis (Apheline® TX, Aphiline®) TX, Aphelinus asychis + TX, Aphidius colemani (Aphipar®) TX, Aphidius ervi (Ervipar®) TX, Aphidius gifuensis + tX, Aphidius matricariae (Aphipar-M®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidend®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidoline®) TX, Aphytis lingnanensis + TX, Aphytis melinus + TX, Aprostocetus hagenowii + TX, Atheta coriaria (Staphyline®) TX, Bombus spp. TX, Bombus terrestris (Natupol Beehive®) TX, Bombus terrestris (Beeline® TX, Tripol®) TX, Cephalonomia stephanoderis + TX, Chilocorus nigritus + TX, Chrysoperla carnea (Chrysoline®) TX, Chrysoperla carnea (Chrysopa®) TX, Chrysoperla rufilabris + TX, Cirrospilus ingenuus + TX, Cirrospilus quadristriatus + TX, Citrostichus phyllocnistoides + TX, Closterocerus chamaeleon + TX, Closterocerus spp. TX, Coccidoxenoides perminutus (Planopar®) TX, Coccophagus cowperi + TX, Coccophagus lycimnia + TX, Cotesia flavipes + TX, Cotesia plutellae + TX, Cryptolaemus montrouzieri (Cryptobug® TX, Cryptoline®) TX, Cybocephalus nipponicus + TX, Dacnusa sibirica + TX, Dacnusa sibirica (Minusa®) TX, Diglyphus isaea (Diminex®) TX, Delphastus catalinae (Delphastus®) TX, Delphastus pusillus + TX, Diachasmimorpha krausii + TX, Diachasmimorpha longicaudata + TX, Diaparsis jucunda + TX, Diaphorencyrtus aligarhensis + TX, Diglyphus isaea + TX, Diglyphus isaea (Miglyphus® TX, Digline®) TX, Dacnusa sibirica (DacDigline® tX, Minex®) TX, Diversinervus spp. Tx , Encarsia citrina + TX, Encarsia formosa (Encarsia max® TX, Encarline® TX, En-Strip®) TX, Eretmocerus eremicus (Enermix®) TX, Encarsia guadeloupae + TX, Encarsia haitiensis + TX, Episyrphus balteatus (Syrphidend®) TX, Eretmoceris siphonini + TX, Eretmocerus californicus + TX, Eretmocerus eremicus (Ercal® TX, Eretline e®) TX, Eretmocerus eremicus (Bemimix®) TX, Eretmocerus hayati + TX, Eretmocerus mundus (Bemipar® TX, Eretline m®) TX, Eretmocerus siphonini + TX, Exochomus quadripustulatus + TX, Feltiella acarisuga (Spidend®) TX, Feltiella acarisuga (Feltiline®) TX, Fopius arisanus + TX, Fopius ceratitivorus + TX, Formononetina (Wirless Beehome®) TX, Franklinothrips vespiformis (Vespop®) TX, Galendromus occidentalis + TX, Goniozus legneri + TX, Habrobracon hebetor + TX, Harmonía axyridis (HarmoBeetle®) TX, Heterorhabditis spp. (Lawn Patrol®) TX, Heterorhabditis bacteriophora (NemaShield HB® TX, Nemaseek® TX, Terranem-Nam® Tx , Terranem® TX, Larvanem® TX, B-Green® TX, NemAttack ® TX, Nematop®) TX, Heterorhabditis megidis (Nemasys H® TX, BioNem H® TX, Exhibitline hm® TX, Larvanem-M®) TX, Hippodamia convergens + TX, Hypoaspis aculeifer (Aculeifer-System® TX, Entomite-A®) TX, Hypoaspis miles (Hypoline m® TX, Entomite-M®) TX, Lbalia leucospoides + TX, Lecanoideus floccissimus + TX, Lemophagus errabundus + TX, Leptomastidea abnormis + TX, Leptomastix dactylopii (Leptopar®) TX, Leptomastix epona + TX, Lindorus lophanthae + TX, Lipolexis oregmae + TX, Lucilia caesar (Natufly®) TX, Lysiphlebus testaceipes + TX, Macrolophus caliginosus (Mirical-N® TX, Macroline c® TX, Mirical®) TX, Mesoseiulus longipes + TX, Metaphycus flavus + TX, Metaphycus lounsburyi + TX, Micromus angulatus (Milacewing®) TX, Microterys flavus + TX, Muscidifurax raptorellus y Spalangia cameroni (Biopar®) TX, Neodryinus typhlocybae + TX, Neoseiulus californicus + TX, Neoseiulus cucumeris (THRYPEX®) TX, Neoseiulus fallacis + TX, Nesideocoris tenuis (NesidioBug® TX, Nesibug®) TX, Ophyra aenescens (Biofly®) TX, Orius insidiosus (Thripor-I® TX, Oriline i®) TX, Orius laevigatus (Thripor-L® TX, Oriline I®) TX, Orius majusculus (Oriline m®) TX, Orius strigicollis (Thripor-S®) TX, Pauesia juniperorum + TX, Pediobius foveolatus + TX, Phasmarhabditis hermaphrodita (Nemaslug®) TX, Phymastichus coffea + TX, Phytoseiulus macropilus + TX, Phytoseiulus persimilis (Spidex® TX, Phytoline p®) TX, Podisus maculiventris (Podisus®) TX, Pseudacteon curvatus + TX, Pseudacteon obtusus + TX, Pseudacteon tricuspis + TX, Pseudaphycus maculipennis + TX, Pseudleptomastix mexicana + TX, Psyllaephagus pilosus + TX, Psyttalia concolor (complejo) TX, Quadrastichus spp. TX, Rhyzobius lophanthae + TX, Rodolia cardinalis + TX, Rumina decollate + TX, Semielacher petiolatus + TX, Sitobion avenae (Ervibank®) TX, Steinernema carpocapsae (Nematac C® TX, Millenium® TX, BioNem C® TX, NemAttack® TX, Nemastar® TX, Capsanem®) TX, Steinernema feltiae (NemaShield® TX, Nemasys F® TX, BioNem F® TX, Steinernema-System® t X, NemAttack® TX, Nemaplus® TX, Exhibitline sf® TX, Scia-rid® TX, Entonem®) TX, Steinernema kraussei (Nemasys L® t X, BioNem L® TX, Exhibitline srb®) TX, Steinernema riobrave (BioVector® TX, BioVektor®) TX, Steinernema scapterisci (Nematac S®) TX, Steinernema spp. TX, Steinernematid spp. (Guardian Nematodes®) TX, Stethorus punctillum (Stethorus®) TX, Tamarixia radiate + TX, Tetrastichus setifer + TX, Thripobius semiluteus + TX, Torymus sinensis + TX, Trichogramma brassicae (Tricholine b®) TX, Trichogramma brassicae (Tricho-Strip®) TX, Trichogramma evanescens + TX, Trichogramma minutum + TX, Trichogramma ostriniae + TX, Trichogramma platneri + TX, Trichogramma pretiosum + TX, Xanthopimpla stemmator; y
otros compuestos biológicos, incluyendo: ácido abscísico TX, bioSea® TX, Chondrostereum purpureum (Chontrol Paste®) TX, Colletotrichum gloeosporioides (Collego®) TX, Octanoato de cobre (Cueva®) Tx , Trampas delta (Trapline d®) TX, Erwinia amylovora (Harpin) (ProAct® TX, Ni-HIBIT Gold CST®) TX, Ferri-fosfato (Ferramol®) TX, Trampas de embudo (Trapline y®) TX, Gallex® TX, Grower's Secret® TX, Homo-brasonolida TX, Fosfato de hierro (Lilly Miller Worry Free Ferramol Slug & Snail Bait®) TX, MCP trampa granizo (Trapline f®) TX, Microctonus hyperodae + TX, Mycoleptodiscus terrestris (Des-X®) TX, BioGain® TX, Aminomite® TX, Zenox® TX, Trampa de feromona (Thripline ams®) TX, bicarbonato de potasio (MilStop®) TX, sales de potasio de ácidos grasos (Sanova®) TX, solución de silicato de potasio (Sil-Matrix®) TX, yoduro de potasio tiocianato de potasio (Enzicur®) TX, SuffOil-X® TX, Veneno de araña TX, Nosema locustae (Semaspore Organic Grasshopper Control®) TX, Trampas pegajosas (Trapline YF® TX, Rebell Amarillo®) TX y Trampas (Takitrapline y b®) TX.
Las referencias entre paréntesis detrás de los ingredientes activos, p. ej. [3878-19-1] se refieren al número de Registro de Chemical Abstracts. Los componentes de las mezclas descritos anteriormente son conocidos. En los casos en los que los ingredientes activos están incluidos en "The Pesticide Manual"[The Pesticide Manual - A World Compendium; Decimotercera Edición; Editor: C. D. S. TomLin; The British Crop Protection Council], se describen en el mismo bajo el número de entrada entre paréntesis para el compuesto particular; por ejemplo, el compuesto "abamectina" se describe bajo el número de entrada (1). En los casos en los que se añade "[CCN]" anteriormente en esta memoria al compuesto particular, el compuesto en cuestión se incluye en el "Compendium of Pesticide Common Names", que es accesible en internet [A. Wood; Compendium of Pesticide Common Names, Copyright © 1995-2004]; por ejemplo, el compuesto "acetoprol" se describe en la dirección de internet http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
Se hace referencia a la mayoría de los ingredientes activos descritos anteriormente en esta memoria mediante el denominado "nombre común", utilizándose el "nombre común ISO" u otro "nombre común" relevante en casos individuales. Si la denominación no es un "nombre común", la naturaleza de la denominación empleada en su lugar se indica entre paréntesis para el compuesto particular; en este caso, se emplea el nombre según la IUPAC, el nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts, un "nombre químico", un "nombre tradicional", un "nombre de compuesto" o un "código de desarrollo" o, si no se emplea ninguna de estas denominaciones ni ningún "nombre común", se empleará un "nombre alternativo". "N° de Reg. CAS" significa el Número de Registro de Chemical Abstracts.
La mezcla de ingredientes activos de los compuestos de fórmula I seleccionados de las Tablas 1 a 12 y la Tabla P con los ingredientes activos arriba descritos comprende un compuesto seleccionado de las Tablas 1 a 12 y la Tabla P y un ingrediente activo como se describe arriba, preferiblemente en una relación de mezcla de 100:1 a 1:6000, especialmente de 50:1 a 1:50, más especialmente en una relación de 20:1 a 1:20, incluso más especialmente de 10:1 a 1:10, muy especialmente de 5:1 y 1:5, dándose especial preferencia a una relación de 2:1 a 1:2, y siendo igualmente preferida una relación de 4:1 a 2:1, sobre todo em una relación de 1:1 o 5:1 o 5:2 o 5:3 o 5:4 o 4:1 o 4:2 o 4:3 o 3:1 o 3:2 o 2:1 o 1:5 o 2:5 o 3:5 o 4:5 o 1:4 o 2:4 o 3:4 o 1:3 o 2:3 o 1:2 o 1:600 o 1:300 o 1:150 o 1:35 o 2:35 o 4:35 o 1:75 o 2:75 o 4:75 o 1:6000 o 1:3000 o 1:1500 o 1:350 o 2:350 o 4:350 o 1:750 o 2:750 o 4:750. Estas relaciones de mezcla están en peso.
Las mezclas arriba descritas se pueden utilizar en un método para controlar plagas, que comprende aplicar una composición que comprende una mezcla tal como se describe arriba a las plagas o a su entorno, con la excepción de un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o métodos de terapia y diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
Las mezclas que comprenden un compuesto de fórmula I seleccionado de las Tablas 1 a 12 y la Tabla P y uno o más ingredientes activos como se describe arriba se pueden aplicar, por ejemplo, en una única forma de "premezclado", en una mezcla de pulverización combinada compuesta de formulaciones separadas de los componentes de un solo ingrediente activo, tal como una "mezcla de tanque", y en un uso combinado de los ingredientes activos individuales cuando se aplican de manera secuencial, es decir, uno tras otro con un período razonablemente corto, tal como unos pocos horas o días. El orden de aplicación de los compuestos de fórmula I seleccionados de las Tablas 1 a 12 y la Tabla P y los ingredientes activos descritos arriba no es esencial para trabajar el presente documento.
Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden comprender otros agentes auxiliares sólidos o líquidos tales como estabilizantes, por ejemplo, aceites vegetales epoxidados o no epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidados), antiespumantes, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o adherentes, fertilizantes u otros principios activos para obtener efectos específicos, por ejemplo, bactericidas, fungicidas, nematicidas, activadores de plantas, molusquicidas o herbicidas. Las composiciones de acuerdo con la invención se preparan de una manera conocida per se, en ausencia de agentes auxiliares, por ejemplo moliendo, tamizando y/o comprimiendo un ingrediente activo sólido y en presencia de al menos un agente auxiliar, por ejemplo, mezclando y/o moliendo íntimamente el ingrediente activo con el agente auxiliar (agentes auxiliares). Estos procedimientos para la preparación de las composiciones y el uso de los compuestos I para la preparación de estas composiciones también son un objeto de la invención.
Los métodos de aplicación de las composiciones, es decir, los métodos para controlar plagas del tipo arriba mencionado, tales como rociar, atomizar, espolvorear, cepillar, recubrir, esparcir o verter - que se han de seleccionar para adaptarse a los objetivos previstos de las circunstancias predominantes - y el uso de las composiciones para el control de plagas del tipo arriba mencionado son otros objetos de la invención. Tasas típicas de concentración están entre 0,1 y 1000 ppm, preferiblemente entre 0,1 y 500 ppm, de ingrediente activo. La tasa de aplicación por hectárea es generalmente de 1 a 2000 g de ingrediente activo por hectárea, en particular de 10 a 1000 g/ha, preferiblemente de 10 a 600 g/ha.
Un método preferido de aplicación en el campo de la protección de cultivos es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar), siendo posible seleccionar la frecuencia y la tasa de aplicación para que coincida con el peligro de infestación con la plaga en cuestión. Alternativamente, el ingrediente activo puede llegar a las plantas a través del sistema radicular (acción sistémica), empapando el lugar de las plantas con una composición líquida o incorporando el ingrediente activo en forma sólida en el lugar de las plantas, por ejemplo en el suelo, por ejemplo en forma de gránulos (aplicación al suelo). En el caso de los cultivos de arrozales, dichos gránulos pueden introducirse en forma dosificada en el arrozal anegado.
Los compuestos de la invención y composiciones de los mismos también son adecuados para la protección de material de propagación de plantas, por ejemplo, semillas, tales como frutos, tubérculos o granos, o plantas de vivero, contra plagas del tipo arriba mencionado. El material de propagación puede tratarse con el compuesto antes de la siembra, por ejemplo, la semilla puede tratarse antes de la siembra. Como alternativa, el compuesto puede aplicarse a los granos de las semillas (recubrimiento), ya sea empapando los granos en una composición líquida o aplicando una capa de una composición sólida. También es posible aplicar las composiciones cuando el material de propagación se planta en el lugar de aplicación, por ejemplo, en el surco de semillas durante la siembra. Estos métodos de tratamiento para el material de propagación vegetal y el material de propagación de plantas así tratado son otros objetos de la invención. Tasas de tratamiento típicas dependerán de la planta y la plaga/hongos a controlar y generalmente son entre 1 y 200 gramos por 100 kg de semillas, preferiblemente entre 5 y 150 gramos por 100 kg de semillas, tal como entre 10 y 100 gramos por 100 kg de semillas.
El término semilla abarca semillas y propágulos vegetales de todo tipo, que incluyen, sin carácter limitante, semillas propiamente dichas, trozos de semillas, brotes nuevos, mies, bulbos, frutos, tubérculos, granos, rizomas, esquejes, brotes cortados y similares, y en una realización preferida se refiere a las semillas propiamente dichas.
El presente documento también comprende semillas revestidas o tratadas con o que contienen un compuesto de fórmula I. La expresión "revestido o tratado con y/o que contiene" significa generalmente que el ingrediente activo está en su mayor parte en la superficie de la semilla en el momento de aplicación, aunque una mayor o menor parte del ingrediente puede penetrar en el material de la semilla, dependiendo del método de aplicación. Cuando dicho producto de semilla se (re)planta, puede absorber el ingrediente activo. En una realización, el presente documento pone a disposición un material de propagación vegetal adherido al mismo con un compuesto de fórmula (I). Además, con ello se pone a disposición una composición que comprende un material de propagación vegetal tratado con un compuesto de fórmula (I).
El tratamiento de semillas comprende todas las técnicas de tratamiento de semillas adecuadas conocidas en la técnica, tales como la desinfección de semillas, el recubrimiento de semillas, el espolvoreado de semillas, el remojo de semillas y la granulación de semillas. La aplicación de tratamiento de semillas del compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo mediante cualquier método conocido, tal como pulverización o espolvoreo de las semillas antes de la siembra o durante la siembra / plantación de las semillas.
Ejemplos Biológicos:
Ejemplo B1: Actividad contra Spodoptera littoralis(Gusano de la hoja de algodón egipcio)
Se colocaron discos de hojas de algodón en agar en placas de microtitulación de 24 pocilios y se rociaron con soluciones de prueba acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10 000 ppm de DMSO. Después de secar, los discos de las hojas se infestaron con cinco larvas L1. Las muestras se evaluaron en cuanto a mortalidad, efecto anti-fedante e inhibición del crecimiento en comparación con las muestras no tratadas 3 días después de la infestación. El control de Spodoptera littoralis mediante una muestra de ensayo se produce cuando al menos uno de los factores de mortalidad, efecto anti-fedante e inhibición del crecimiento es mayor que la muestra sin tratar.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos un 80% de control a una tasa de aplicación de 200 ppm: P1, P2, P4, P6, P7, P9, P11, P13, P14, P16, P17, P18, P19, P20, P21, P22, P23, P24, P25, P26, P27, P28, P29, P32, P35, P37, P38, P39, P41, P42, P40, P44, P45, P48, P50, P52 y P53.
Ejemplo B2: Actividad contra Spodoptera littoralisjgusano de la hoja de algodón egipcio)
Los compuestos de ensayo se aplicaron mediante pipeta a partir de soluciones madre de DMSO de 10.000 ppm en placas de 24 pocillos y se mezclaron con agar. Semillas de lechuga se colocaron sobre el agar y la placa de múltiples pocillos se cerró con otra placa que también contiene agar. Después de 7 días, las raíces han absorbido el compuesto y la lechuga ha crecido en la placa de la tapa. Ahora se cortaron las hojas de lechuga en la placa de la tapa. Los huevos de Spodoptera se pipetearon a través de una plantilla de plástico sobre un papel secante de gel húmedo y la placa se cerró con ella. Las muestras se evaluaron en cuanto a mortalidad, efecto anti-fedante e inhibición del crecimiento en comparación con las muestras no tratadas 6 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos dieron un efecto de al menos el 80% en al menos una de las tres categorías (mortalidad, anti-alimentación o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 12,5 ppm: P6, P7, P9, P14, P16, P17, P20, P21, P22, P23, P25, P26, P27, P28, P29, P39, P41, P40, P48, P50 y P52.
Ejemplo B3: Actividad contra Plutella xyloste lla (Palomilla dorso de diamante)
Se trataron placas de microtitulación de 24 pocillos con dieta artificial con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10.000 ppm mediante pipeteo. Después del secado, las placas fueron infestadas con larvas L2 (10 a 15 por pocillo). Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento de las muestras en comparación con las muestras no tratadas 5 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos dieron un efecto de al menos 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm: P6, P7, P8, P9, P11, P13, P14, P16, P17, P20, P21, P22, P23, P24, P25, P26, P27, P28, P29, P32, P35, P37, P38, P39, P41, P40, P45, P48, P50, P52, P53 y P54. Ejemplo B4: Actividad contra D iabrotica balteata(Gusano de la raíz del maíz)
Brotes de maíz, colocados sobre una capa de agar en placas de microtitulación de 24 pocillos se trataron con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10000 ppm mediante pulverización. Después del secado, las placas fueron infestadas con larvas L2 (6 a 10 por pocillo). Las muestras se evaluaron para determinar la mortalidad y la inhibición del crecimiento en comparación con muestras no tratadas 4 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos dieron un efecto de al menos el 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm: P1, P2, P5, P6, P7, P8, P9, P11, P13, P14, P16, P17, P18, P19, P20, P21, P22, P23, P24, P25, P26, P27, P28, P29, P32, P34, P35, P36, P37, P38, P39, P41, P40, P45, P46, P47, P48, P50, P52, P53 y P54.
Ejemplo B5: Actividad contra M yzus persicae (Áfido verde del melocotonero)
Discos de hojas de girasol se colocaron sobre agar en una placa de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10000 ppm. Después del secado, los discos de las hojas se infestaron con una población de áfidos de edades mixtas. Las muestras se evaluaron en cuanto a la mortalidad 6 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm: P4, P6, P7, P9, P11, P12, P13, P14, P16, P17, P20, P21, P22, P23, P26, P27, P28, P29, P34, P37, P39, P41, P40, P43, P45, P46, P47, P48, P50, P52 y P54.
Ejemplo B6: Actividad contra M yzus persicae (Áfido verde del melocotonero)
Raíces de plántulas de guisantes infestadas con una población de áfidos de edades mixtas se colocaron directamente en las soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10000 ppm. Se evaluó la mortalidad de las muestras 6 días después de colocar las plántulas en las soluciones de ensayo. Los siguientes compuestos resultaron en al menos un 80% de mortalidad a una tasa de ensayo de 24 ppm: P9, P12, P14, P15, P17, P23, P27, P29, P36, P37, P39, P41, P40, P43, P44, P45, P46, P47 y P54.
Ejemplo B7: Actividad contra Franklin iella occidentalis (Trips de las flores occidentales)
Se colocaron discos de hojas de girasol en agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se rociaron con soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10.000 ppm. Después del secado, los discos de las hojas se infestaron con una población de Frankliniella de edades mixtas. Las muestras se evaluaron en cuanto a la mortalidad 7 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm: P3, P6, P7, P8, P9, P13, P14, P17, P21, P22, P23, P26, P27, P28, P41, P40, P45, P46, P48, P50, P52 y P54.
Ejemplo B8: Actividad contra Bem isia tabaci (Mosca blanca del algodón)
Se colocaron discos de hojas de algodón en agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se rociaron con soluciones de prueba acuosas preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10 000 ppm. Después de secarlos, los discos foliares se infestaron con moscas blancas adultas. Se verificó la mortalidad de las muestras 6 días después de la incubación.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm: P6, P14, P17, P27 P32, P37, P40, P45 y P48.
Ejemplo B9: Actividad contra Euschistus heros (Chinche neotropical marrón)
Hojas de soja en agar en placas de microtitulación de 24 pocillos se rociaron con soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10 000 ppm. Después del secado, la hoja se infestó con ninfas N-2. Se evaluó la mortalidad e inhibición del crecimiento de las muestras en comparación con las muestras no tratadas 5 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos dieron un efecto de al menos el 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm: P3, P4, P6, P7, P9, P11, P14, P17, P20, P21, P22, P23, P24, P25, P26, P27, P28, P37, P39, P41, P40, P45, P47, P48, P50, P52 y P54.
Ejemplo B10: Actividad contra Tetranychus urticae (Ácaro de dos puntos)
Discos de hojas de judía en agar en placas de microtitulación de 24 pocillos se rociaron con soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10000 ppm. Después de secarlos, los discos foliares se infestaron con una población de arañuelas de edades variadas. Las muestras se evaluaron en cuanto a la mortalidad en población mixta (fases móviles) 8 días después de la infestación.
El siguiente compuesto resultó en al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm: P19.
Ejemplo B11: Actividad contra A edes aegypti (Mosquito de la fiebre amarilla)
Soluciones de ensayo, a una tasa de aplicación de 200 ppm en etanol, se aplicaron a placas de cultivo de tejidos de 12 pocillos. Una vez secos los depósitos, se añadieron a cada pocillo cinco hembras adultas de Aedes aegypti con edades comprendidas entre dos y cinco días, y se alimentaron con una solución de sacarosa al 10% en un lecho de algodón. Se evaluó la paralización una hora después de la introducción, y se evaluó la mortalidad 24 y 48 horas después de la introducción.
Los siguientes compuestos dieron al menos un 80 % control de Aedes aegypti después de 48 h y/o 24 h: P7, P17, P22, P26, P27, P39 y P40.
Ejemplo B12: Actividad contra Thrips tabaci (Trips de la cebolla)
Se colocaron discos de hojas de girasol en agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se rociaron con soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de DMSO de 10.000 ppm. Después del secado, los discos de las hojas se infestaron con una población de trips de edades mixtas. Se evaluó la mortalidad de las muestras 6 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos resultaron en al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm: P6, P7, P13, P14, P15, P17, P22, P23, P25, P26, P27, P29, P32, P41, P42, P40 y P45.
Ejemplo B13: Actividad contra A nopheles s te p h e n s i (Mosquito de la malaria india)
Soluciones de ensayo, a una tasa de aplicación de 200 ppm en etanol, se aplicaron a placas de cultivo de tejidos de 12 pocillos. Una vez que los depósitos estuvieron secos, se añadieron cinco Anopheles stephensi hembra adultos de dos a cinco días de edad a cada pocillo, y se mantuvieron con una solución de sacarosa al 10 % en un tapón de algodón hidrófilo. Se evaluó la paralización una hora después de la introducción, y se evaluó la mortalidad 24 y 48 horas después de la introducción.
Los siguientes compuestos dieron al menos un 80 % de control de Anopheles stephensi después de 48 h y/o 24 h: P17, P22, P26, P27 y P39.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I-Z)
Figure imgf000094_0001
en donde Za es CH o N; R5 es haloalquilo C1-C4 ; y
cuando Za es CH, entonces Qa5 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000094_0002
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 ; y
cuando Za es N, entonces Qa5 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000094_0003
en donde cada uno de los Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y ciano.
2. Una composición plaguicida, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I-Z) de acuerdo con la reivindicación 1 o, si procede, un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal agroquímicamente utilizable, como ingrediente activo y al menos un auxiliar.
3. Un método para controlar plagas, que comprende aplicar una composición que comprende una mezcla de acuerdo con la reivindicación 2 a las plagas o a su entorno, con la excepción de un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o métodos de terapia y diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
4. Un método para la protección de material de propagación vegetal frente al ataque de plagas, que comprende tratar el material de propagación o el sitio, donde el material de propagación está plantado, con una composición de acuerdo con la reivindicación 2.
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