ES2720263T3 - Composiciones que comprenden una cepa bacteriana de Blautia hydrogenotrophica para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea o estreñimiento - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrogenotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5, para su uso en un método para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento.

Description

DESCRIPCION
Composiciones que comprenden una cepa bacteriana de Blautia hydrogenotrophica para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea o estreñimiento
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se encuentra en el campo de composiciones que comprenden una cepa bacteriana del género Blautia hydrogenotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5, para su uso en un método para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se cree que el intestino humano es estéril en el útero, pero está expuesto a una gran variedad de microbios maternos y ambientales inmediatamente después del nacimiento. Después de eso, tiene lugar un período dinámico de colonización y sucesión microbiana, que está influenciado por factores como el modo de administración, el entorno, la dieta y el genotipo del huésped, todos los cuales influyen en la composición de la microbiota intestinal, particularmente durante la vida temprana. Posteriormente, la microbiota se estabiliza y se vuelve del tipo adulto [1]. La microbiota intestinal humana contiene más de 1500 filotipos diferentes dominados en niveles de abundancia por dos divisiones bacterianas principales (phyla), las Bacteroidetes y las Firmicutes [2-3]. Las relaciones simbióticas exitosas que surgen de la colonización bacteriana del intestino humano han producido una amplia variedad de funciones metabólicas, estructurales, protectoras y otras beneficiosas. Las actividades metabólicas mejoradas del intestino colonizado aseguran que componentes de la dieta por lo demás no digeribles se degraden con la liberación de subproductos que proporcionan una importante fuente de nutrientes para el huésped y beneficios adicionales para la salud. De manera similar, la importancia inmunológica de la microbiota intestinal es bien reconocida y se ejemplifica en animales libres de gérmenes que tienen un sistema inmunitario deteriorado que se reconstituye funcionalmente después de la introducción de bacterias comensales [4-6].
Se han documentado cambios dramáticos en la composición de la microbiota en trastornos gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Por ejemplo, los niveles del grupo Clostridium XIVa y el grupo Clostridium XI (F. prausnitzii) se reducen en los pacientes con EII mientras que los números de E. coli aumentan, lo que sugiere un cambio en el equilibrio de simbiontes y patobiontes dentro del intestino [7-11 ].
En reconocimiento del posible efecto positivo que ciertas cepas bacterianas pueden tener en el intestino animal, se han propuesto varias cepas para su uso en el tratamiento de varias enfermedades (ver, por ejemplo, [12­ 15]). Se han propuesto una serie de cepas, que incluyen principalmente cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium, para su uso en el tratamiento de varios trastornos intestinales (ver [16] para una revisión). Las cepas del género Blautia también se han propuesto para su uso en la modulación del equilibrio microbiano del ecosistema digestivo en pacientes con SII (WO 01/85187). Sin embargo, la relación entre diferentes cepas bacterianas y diferentes enfermedades, y los efectos precisos de las cepas bacterianas particulares en el intestino y a nivel sistémico y en cualquier tipo particular de enfermedades, están mal caracterizadas.
Hay un requisito para que los efectos potenciales de las bacterias intestinales se caractericen de tal manera que se puedan desarrollar nuevas terapias que usen bacterias intestinales.
La US 2010/0247489 describe el uso de nutrientes minerales para tratar trastornos digestivos. La US'789 propone, opcionalmente, usar numerosos géneros diferentes de bacterias para prevenir una amplia variedad de síntomas abdominales, pero no vincula ninguna bacteria a ninguna enfermedad o síntoma.
La WO 2016/086206 sugiere que se pueden usar bacterias en el orden Clostridiales para tratar o prevenir varias afecciones, pero no vincula ninguna bacteria con ninguna enfermedad o síntoma.
La WO 2012/142605 propone que es posible tratar una serie de enfermedades diferentes con una combinación de microorganismos. La WO'605 sugiere un gran número de posibles especies bacterianas que podrían emplearse, pero no hay ninguna explicación en la WO'605 sobre cómo podría usarse cualquiera de las especies bacterianas propuestas para tratar cualquiera de las enfermedades propuestas.
La WO 02/07741 sugiere el uso de varias bacterias de la clase Clostridia para tratar trastornos gastrointestinales, pero no vincula ninguna bacteria a ninguna enfermedad o síntoma. La WO 2016/086209 sugiere usar un gran número de bacterias posibles en el orden de Clostridiales para disminuir la secreción de citoquinas proinflamatorias y/o aumentar la secreción de citoquinas antiinflamatorias, pero no explica cómo podría usarse ninguna de las especies bacterianas propuestas para tratar cualquiera de las enfermedades propuestas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los inventores han desarrollado nuevas terapias para tratar y prevenir la diarrea y/o el estreñimiento. En particular, los inventores han identificado que las cepas bacterianas del género Blautia pueden ser eficaces para reducir la diarrea y/o el estreñimiento. Como se describe en los ejemplos, la administración oral de composiciones que comprenden Blautia hydrophotrophica puede reducir la diarrea y/o el estreñimiento en pacientes con síndrome del intestino irritable (SII). Por lo tanto, en una primera realización, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrophotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5, para uso en un método para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento.
En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrophotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5, para su uso en un método para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento en un sujeto diagnosticado con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o, más preferiblemente, SII. En algunas realizaciones, el sujeto diagnosticado con SII tiene SII con tanto diarrea como estreñimiento. En algunas realizaciones, el sujeto diagnosticado con SII tiene SII con diarrea pero sin estreñimiento o con solo una pequeña cantidad de estreñimiento. En algunas realizaciones, el sujeto diagnosticado con SII tiene SII con estreñimiento pero sin diarrea o con solo una pequeña cantidad de diarrea.
La cepa bacteriana en la composición es de Blautia hydrophotrophica, como se define en las reivindicaciones. También pueden usarse cepas estrechamente relacionadas, como las cepas bacterianas que tienen una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la secuencia de ARNr 16s de la cepa bacteriana de Blautia hydrogenotrophica. Preferiblemente, la cepa bacteriana tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la SEQ ID NO:5. Lo más preferible, la cepa bacteriana en la composición es la cepa de Blautia hydrophotrophica depositada con el número de acceso DSM 10507/14294.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención es para administración oral. La administración oral de las cepas de la invención puede ser eficaz para tratar la diarrea y/o el estreñimiento. Además, la administración oral es conveniente para los pacientes y los médicos, y permite el suministro y/o la colonización parcial o total del intestino.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende una cepa bacteriana que se ha liofilizado. La liofilización es una técnica eficaz y conveniente para preparar composiciones estables que permiten el suministro de bacterias, y se muestra que proporciona composiciones eficaces en los ejemplos.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un producto alimenticio que comprende la composición como se ha descrito anteriormente.
En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrophotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la infección por Enterobacteriaceae, como la infección por E. coli. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea, gastroenteritis, infección del tracto urinario o meningitis neonatal.
En otras realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción del nivel de Enterobacteriaceae en el tracto gastrointestinal, preferiblemente el nivel de E. coli, en el tratamiento o prevención del SII, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dispepsia funcional, diarrea, gastroenteritis, infección del tracto urinario o meningitis neonatal.
En realizaciones particularmente preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en un método para tratar o prevenir la diarrea asociada con infección por Enterobacteriaceae, como infección por E. coli, o para su uso para reducir el nivel de Enterobacteriaceae en el tracto gastrointestinal, preferiblemente el nivel de E. coli, en el tratamiento o prevención de la diarrea.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: Cambios en los síntomas del paciente durante el período de dosificación (días 1-16) del ensayo clínico de Fase I.
Figura 2: Cambios en los síntomas del paciente durante el período de reposo del ensayo clínico de Fase I.
Figura 3: Resultados de Cmax de la prueba de aliento de hidrógeno para el día 1, el día 2, el día 15 y el día 16 para pacientes con SII tratados con Blautix (Figura 3a) y pacientes con SII tratados con placebo (Figura 3b). La Figura 3c es un gráfico que compara el porcentaje de pacientes tratados con Blautix con una reducción de hidrógeno entre la media de los días 15 y 16 y la media de los días 1 y 2 con el porcentaje de pacientes tratados con placebo con una reducción de hidrógeno entre estos puntos temporales.
Figura 4a: Datos emparejados de la prueba de aliento no corregida con hidrógeno y corregida con hidrógeno para el día 1 y el día 15 para pacientes con SII tratados con Blautix; Figura 4b: gráfico que compara los resultados de la prueba de aliento no corregida con hidrógeno medios para el día 1 y el día 15 para el grupo de tratamiento con Blautix; Figura 4c: gráfico que compara los resultados de la prueba de aliento corregida con hidrógeno medios para el día 1 y el día 15 para el grupo de tratamiento con Blautix.
Figura 5a: Datos emparejados de la prueba de aliento no corregida con hidrógeno y corregida con hidrógeno para el día 1 y el día 15 para pacientes con SII tratados con placebo; Figura 5b: gráfico que compara los resultados de la prueba de aliento no corregida con hidrógeno medios para el día 1 y el día 15 para el grupo de placebo; Figura 5c: gráfico que compara los resultados de la prueba de aliento corregida con hidrógeno medios para el día 1 y el día 15 para el grupo de placebo.
Figura 6: Gráficos que comparan los resultados de la prueba de aliento de hidrógeno medios del día 1 y el día 15 para el grupo de tratamiento Blautix (Verum) y el grupo de placebo (Figura 6a: hidrógeno no corregido; Figura 6b: hidrógeno corregido).
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
Cepas bacterianas
Las composiciones de la invención comprenden una cepa bacteriana del género Blautia hydrophotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5. Los ejemplos demuestran que la bacteria del género Blautia son útiles para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento.
Los ejemplos de cepas de Blautia incluyen Blautia hydrogenotrophica, B. stercoris, B. faecis, B. coccoides, B. glucerasea, B. hansenii, B. luti, B. producta, B. schinkii y B. wexlerae. Las especies de Blautia son bacterias no móviles de reacción Gram positiva, que pueden ser o cocoides u ovaladas y todas son anaerobios obligados que producen ácido acético como el producto final principal de la fermentación de la glucosa [17]. La Blautia puede aislarse del intestino humano, aunque B. producta se aisló de una muestra de septicemia.
La Blautia hydrogenotrophica (anteriormente conocida como Ruminococcus hydrogenotrophicus) se ha aislado de los intestinos de los mamíferos, es estrictamente anaeróbica, y metaboliza H2/CO2 a acetato, que puede ser importante para la nutrición y la salud humana. El tipo de cepa de Blautia hydrogenotrophica es S5a33 = DSM 10507 = JCM 14656. El número de acceso de GenBank para la secuencia del gen de ARNr 16S de Blautia hydrogenotrophica cepa S5a36 es X95624.1 (divulgada en la presente como SEQ ID NO: 5). Esta cepa de Blautia hydrogenotrophica ejemplar se describe en [17] y [18]. La cepa S5a33 y la cepa S5a36 corresponden a dos subclones de una cepa aislada de una muestra fecal de un sujeto sano. Muestran morfología, fisiología y metabolismo idénticos y tienen secuencias de ARNr 16S idénticas.
Por tanto, en algunas realizaciones, la Blautia hydrogenotrophica para su uso en la invención tiene la secuencia de ARNr 16S de la SEQ ID NO:5.
La bacteria Blautia hydrogenotrophica depositada con el número de acceso DSM 10507 y también con el número de acceso DSM 14294 se probó en los Ejemplos y también es referida en la presente como cepa BH. La cepa BH se depositó en el Deutsche Sammlung von Mikroorganismen [Colección alemana de microorganismos] (Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Alemania) el 26 de enero de 1996 como "Ruminococcus hydrogenotrophicus" con el número de acceso DSM 10507 y también con el número de acceso DSM 14294 como "S5a33" el 14 de mayo de 2001. El depositante fue el INRA Laboratoire de Microbiologie CR de Clermont-Ferrand/Theix 63122 Saint Genes Champanelle, Francia. La propiedad de los depósitos ha pasado a 4D Pharma Plc mediante cesión.
También se espera que las cepas bacterianas estrechamente relacionadas con la cepa probada en los ejemplos sean eficaces para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento. En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la secuencia de ARNr 16s de una cepa bacteriana Blautia hydrogenotrophica. Preferiblemente, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la SEQ ID NO:5.
También se espera que las cepas bacterianas que son biotipos de la bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294 sean eficaces para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento. Un biotipo es una cepa estrechamente relacionada que tiene características fisiológicas y bioquímicas iguales o muy similares.
Las cepas que son biotipos de una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294 y que son adecuadas para su uso en la invención pueden identificarse secuenciando otras secuencias de nucleótidos para una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294. Por ejemplo, se puede secuenciar sustancialmente todo el genoma y una cepa de biotipo para su uso en la invención puede tener por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia en por lo menos el 80% de su genoma completo (por ejemplo, en por lo menos el 85%, 90%, 95% o 99%, o en todo su genoma). Por ejemplo, en algunas realizaciones, una cepa de biotipo tiene por lo menos un 98% de identidad de secuencia en por lo menos un 98% de su genoma o por lo menos un 99% de identidad de secuencia en un 99% de su genoma. Otras secuencias adecuadas para su uso en la identificación de cepas de biotipo pueden incluir hsp60 o secuencias repetitivas como BOX, ERIC, (GTG)5, o REP o [20]. Las cepas de biotipo pueden tener secuencias con por lo menos el 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294, NCFMB 42381 o NCFMB 42486. En algunas realizaciones, una cepa de biotipo tiene una secuencia con por lo menos un 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de la cepa de Blautia hydrogenotrophica depositada como DSM 10507/14294 y comprende una secuencia de ARNr 16S que es por lo menos un 99% idéntica (por ejemplo, por lo menos un 99,5% o por lo menos un 99,9% idéntica) a la SEQ ID NO:5. En algunas realizaciones, una cepa de biotipo tiene una secuencia con por lo menos un 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de la cepa de Blautia hydrogenotrophica depositada como DSM 10507/14294 y tiene la secuencia de ARNr 16S de la SEQ ID NO:5.
Alternativamente, las cepas que son biotipos de una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294 y que son adecuadas para su uso en la invención pueden identificarse usando el depósito con número de acceso dSm 10507/14294, y análisis de fragmentos de restricción y/o análisis de PCR, por ejemplo, usando polimorfismo de longitud de fragmentos amplificados fluorescentes (FAFLP) e identificación de elementos de ADN repetitivos (rep)-PCR, o realización de perfiles de proteínas, o secuenciación de ADNr 16S o 23s parcial. En realizaciones preferidas, tales técnicas pueden usarse para identificar otras cepas de Blautia hydrogenotrophica.
En ciertas realizaciones, las cepas que son biotipos de una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294 y que son adecuadas para su uso en la invención son cepas que proporcionan el mismo patrón que una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294 cuando se analiza mediante análisis de restricción de ADN ribosomal amplificado (ARDRA), por ejemplo, cuando se usa la enzima de restricción Sau3AI (para métodos ejemplares y orientación ver, por ejemplo, [21]). Alternativamente, las cepas de biotipo se identifican como cepas que tienen los mismos patrones de fermentación de carbohidratos que una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294.
Otras cepas de Blautia que son útiles en las composiciones y métodos de la invención, como se define en las reivindicaciones, como los biotipos de una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294, pueden identificarse usando cualquier método o estrategia apropiada, incluidos los ensayos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las cepas para su uso en la invención pueden identificarse cultivando bacterias y administrándolas a ratas para probarlas en el ensayo de distensión. En particular, las cepas bacterianas que tienen patrones de crecimiento, tipo metabólico y/o antígenos de superficie similares a una bacteria depositada con el número de acceso DSM 10507/14294 pueden ser útiles en la invención. Una cepa útil tendrá una actividad moduladora de la microbiota comparable a la cepa DSM 10507/14294. En particular, una cepa de biotipo provocará efectos comparables sobre la diarrea y/o el estreñimiento a los efectos mostrados en los Ejemplos, que pueden identificarse usando los protocolos de cultivo y administración descritos en los Ejemplos.
Una cepa particularmente preferida de la invención es la cepa de Blautia hydrogenotrophica depositada con el número de acceso DSM 10507/14294. Esta es la cepa BH ejemplar probada en los ejemplos y que muestra ser eficaz para tratar enfermedades. Por lo tanto, la invención proporciona una célula, como una célula aislada, de la cepa de Blautia hydrogenotrophica depositada con el número de acceso DSM 10507/14294, o un derivado de la misma, para su uso en terapia, en particular para las enfermedades descritas en la presente.
Un derivado de la cepa depositada bajo el número de acceso DSM 10507/14294 puede ser una cepa hija (progenie) o una cepa cultivada (subclonada) del original. Un derivado de una cepa de la invención puede modificarse, por ejemplo a nivel genético, sin eliminar la actividad biológica.
En particular, una cepa derivada de la invención es terapéuticamente activa. Una cepa derivada tendrá una actividad moduladora de microbiota comparable a la DSM 10507/14294 original. En particular, una cepa derivada provocará efectos comparables sobre la diarrea y/o el estreñimiento a los efectos mostrados en los Ejemplos, que pueden identificarse usando los protocolos de cultivo y administración descritos en los Ejemplos. Un derivado de la cepa DSM 10507/14294 será generalmente un biotipo de la cepa DSM 10507/14294.
Las referencias a las células de la cepa Blautia hydrogenotrophica depositada con el número de acceso DSM 10507/14294 abarcan cualquier célula que tenga las mismas características de seguridad y eficacia terapéutica que las cepas depositadas con el número de acceso DSM 10507/14294, y tales células están abarcadas por la invención.
En realizaciones preferidas, las cepas bacterianas en las composiciones de la invención son viables y capaces de colonizar parcial o totalmente el intestino.
Usos terapéuticos
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento de diarrea y/o estreñimiento. En algunas realizaciones, la composición es para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene tanto diarrea como estreñimiento. En algunas realizaciones, la composición es para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene diarrea sin estreñimiento. En algunas realizaciones, la composición es para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene estreñimiento sin diarrea. Aunque los pacientes a menudo presentan o diarrea o estreñimiento, un solo paciente puede presentar ambas afecciones en momentos diferentes. Los pacientes que tienen SII y/o enfermedades inflamatorias del intestino presentan a menudo diarrea y/o estreñimiento. Por consiguiente, la invención proporciona la composición de la invención para su uso en el tratamiento de un paciente al que se le ha diagnosticado o se sospecha que tiene SII o una enfermedad inflamatoria del intestino. Por ejemplo, los pacientes con SII pueden experimentar ciclos alternos de diarrea y estreñimiento o un paciente con SII puede caracterizarse como un paciente con SII con diarrea o un paciente con SII con estreñimiento. En algunas realizaciones, una composición de la invención puede usarse para tratar a un paciente que tiene SII, un paciente que tiene SII con diarrea o un paciente que tiene SII con estreñimiento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sujeto diagnosticado con SII tiene SII con diarrea y estreñimiento. En algunas realizaciones, el sujeto diagnosticado con SII tiene SII con diarrea pero sin estreñimiento o con solo una pequeña cantidad de estreñimiento. En algunas realizaciones, el sujeto diagnosticado con SII tiene SII con estreñimiento pero sin diarrea o con solo una pequeña cantidad de diarrea. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es del intestino delgado, colon o recto. La diarrea es un síntoma de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Por consiguiente, una composición de la invención puede usarse para tratar a un paciente que tiene enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
Como se demuestra en los ejemplos, las composiciones bacterianas de la invención pueden ser eficaces para reducir la diarrea y/o el estreñimiento.
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea y/o estreñimiento asociado con la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o, más preferiblemente, SII. En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea y/o estreñimiento en un sujeto diagnosticado con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o, más preferiblemente, SII. En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea y/o estreñimiento en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o, más preferiblemente, SII. En algunas realizaciones, el paciente tiene dolor abdominal y/o hinchazón además de diarrea y/o estreñimiento. En tales realizaciones, el paciente puede tener cualquier combinación de dos, tres o las cuatro de estas afecciones. Por ejemplo, el paciente puede tener diarrea, estreñimiento, dolor abdominal e hinchazón; diarrea, estreñimiento y dolor abdominal; diarrea, estreñimiento e hinchazón; diarrea, dolor abdominal y/o hinchazón sin estreñimiento; estreñimiento, dolor abdominal y/o hinchazón sin diarrea.
En ciertas realizaciones, la composición puede estar en forma de un cultivo bacteriano. En algunas realizaciones, la composición puede ser preferiblemente un liofilizado.
En algunas realizaciones, la composición de la invención es para su uso en el tratamiento de diarrea y/o estreñimiento en un sujeto que tiene un nivel aumentado de hidrógeno en su aliento en relación con un sujeto sano. En algunas realizaciones, la composición de la invención es para su uso en la reducción del nivel de hidrógeno en el aliento de un sujeto que tiene diarrea y/o estreñimiento. El sujeto es preferiblemente un sujeto al que se le ha diagnosticado SII y/o una enfermedad inflamatoria del intestino. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es del intestino delgado, colon o recto. En algunas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o, más preferiblemente, SII, por ejemplo, uno de los tipos de SII descritos en la presente. Sin estar ligado a la teoría, se especula que el nivel de hidrógeno aumento surge de los mecanismos subyacentes a la inflamación en el intestino. Los ejemplos muestran que el tratamiento con una composición de la invención reduce el nivel de hidrógeno detectado en las pruebas de aliento de hidrógeno. Por consiguiente, los niveles de hidrógeno se evalúan preferiblemente usando una prueba de aliento de hidrógeno. La prueba de aliento de hidrógeno es bien conocida en la técnica y, por lo tanto, los expertos sabrán cómo realizar dicha prueba. En algunas realizaciones, al paciente se le administra lactulosa como el sustrato para la prueba.
La prueba de aliento de hidrógeno es también una herramienta útil para monitorizar la eficacia o la efectividad probable del tratamiento o prevención usando una composición de una invención. Por ejemplo, una reducción en el nivel de hidrógeno detectado en el aliento de un sujeto después del tratamiento o la prevención por una composición de la invención puede indicar que el tratamiento está teniendo un efecto terapéutico o preventivo. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los métodos y usos de la invención comprenden además monitorizar el nivel de hidrógeno en el aliento de un sujeto durante y/o después del tratamiento o prevención con una composición de la invención y evaluar de este modo la eficacia o la efectividad probable del tratamiento o prevención.
Por ejemplo, los niveles de hidrógeno pueden monitorizarse en una o más veces (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o más de 4) veces, por ejemplo, incluyendo antes del tratamiento, al comienzo del tratamiento, durante el tratamiento, al final del tratamiento y/o después del tratamiento, como se desee. En algunas realizaciones, el nivel de hidrógeno en el aliento del sujeto al final y/o después del período de dosificación (durante el cual se administra la composición al sujeto) se compara con el nivel al comienzo y/o antes del período de dosificación y un la reducción en el nivel indica la eficacia o efectividad probable del tratamiento o prevención. Por ejemplo, en realizaciones en las que el período de dosificación es de 16 días, puede ser deseable tomar mediciones en el día 1 y el día 16, o por ejemplo en el día 1, el día 2, el día 15 y el día 16. En algunas realizaciones, se toman varias mediciones y se obtiene la media de esas mediciones (por ejemplo, la media del día 1 y el día 2 y la media del día 15 y el día 16). En algunas realizaciones, una reducción de por lo menos 40 ppm en Cmax del nivel de hidrógeno indica que el tratamiento o la prevención es eficaz o es probable que sea eficaz. En algunas realizaciones, el nivel de hidrógeno en el aliento del sujeto se mide solo una vez, por ejemplo, al final o después del tratamiento, y el descubrimiento de que el nivel está en o cerca de un nivel predeterminado es indicativo de que es probable que el tratamiento o la prevención haya sido eficaz. La prueba de aliento de hidrógeno es un ensayo estándar y por tanto en la técnica se conocen los niveles predeterminados.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para uso en la prevención de diarrea y/o estreñimiento en un sujeto que está recibiendo o ha recibido o está a punto de recibir (por ejemplo, más tarde el mismo día, al día siguiente o dentro de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14 o 21 días) tratamiento antibiótico o que está padeciendo o ha padecido gastroenteritis bacteriana. El tratamiento con antibióticos y la gastroenteritis bacteriana están asociados con cambios en la microbiota intestinal que pueden preceder a la diarrea y/o el estreñimiento y que pueden prevenirse con las composiciones de la invención. Las composiciones de la invención pueden administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente con un tratamiento con antibióticos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden administrarse concurrentemente con un tratamiento con antibióticos.
En realizaciones preferidas, el tratamiento con composiciones de la invención da como resultado una reducción en la diarrea y/o el estreñimiento.
El tratamiento o la prevención de la diarrea y/o el estreñimiento pueden referirse, por ejemplo, a un alivio de la gravedad de los síntomas o una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones o el intervalo de desencadenantes que son un problema para el paciente.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la infección por Enterobacteriaceae, como la infección por E. coli. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea, gastroenteritis, infección del tracto urinario o meningitis neonatal. En tales realizaciones, las Enterobacteriaceae pueden ser una cepa patógena.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con niveles aumentados de Enterobacteriaceae, como E. coli. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea, gastroenteritis, infección del tracto urinario o meningitis neonatal. En tales realizaciones, las Enterobacteriaceae pueden ser una cepa comensal o no patógena.
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción del nivel de Enterobacteriaceae en el tracto gastrointestinal, preferiblemente el nivel de E. coli, en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con niveles aumentados de Enterobacteriaceae, como SII, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dispepsia funcional, diarrea, gastroenteritis, infección del tracto urinario o meningitis neonatal. Se sabe que las Enterobacteriaceae y, en particular, la E. coli son desencadenantes potenciales o se sabe que exacerban la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa [22-24], por lo que el efecto mostrado en los ejemplos para las composiciones de la invención puede ser beneficioso en el tratamiento de estas afecciones.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para uso en el tratamiento o prevención del SII, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dispepsia funcional, diarrea, gastroenteritis, infección del tracto urinario o meningitis neonatal reduciendo el nivel de Enterobacteriaceae en el tracto gastrointestinal.
Modos de administración
Preferiblemente, las composiciones de la invención deben administrarse al tracto gastrointestinal para permitir el suministro y/o la colonización parcial o total del intestino con la cepa bacteriana de la invención. En general, las composiciones de la invención se administran por vía oral, pero pueden administrarse por vía rectal, intranasal o por vías bucal o sublingual.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención pueden administrarse como una espuma, como un aerosol o un gel.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención pueden administrarse como un supositorio, como un supositorio rectal, por ejemplo, en forma de un aceite de teobroma (manteca de cacao), grasa dura sintética (por ejemplo, suppocire, witepsol), glicero-gelatina, polietilenglicol, o composición de jabón de glicerina.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención se administra al tracto gastrointestinal a través de un tubo, como un tubo nasogástrico, tubo orogástrico, tubo gástrico, tubo de yeyunostomía (tubo J), gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), o un puerto, como un puerto de pared torácica que proporciona acceso al estómago, yeyuno y otros puertos de acceso adecuados.
Las composiciones de la invención pueden administrarse una vez, o pueden administrarse secuencialmente como parte de un régimen de tratamiento. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención deben administrarse diariamente. Los ejemplos demuestran que la administración proporciona una colonización exitosa y beneficios clínicos en el tratamiento de la diarrea y/o el estreñimiento.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención se administran regularmente, como diariamente, cada dos días, o semanalmente, durante un período de tiempo prolongado, como durante por lo menos una semana, dos semanas, un mes, dos meses, seis meses., o un año. Los ejemplos demuestran que la administración de BH puede no dar como resultado una colonización permanente de los intestinos, por lo que la administración regular durante largos períodos de tiempo puede proporcionar mayores beneficios terapéuticos.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención se administran durante 7 días, 14 días, 16 días, 21 días o 28 días o no más de 7 días, 14 días, 16 días, 21 días o 28 días. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones de la invención se administran durante 16 días.
En ciertas realizaciones de la invención, el tratamiento de acuerdo con la invención se acompaña de una evaluación de la microbiota intestinal del paciente. El tratamiento puede repetirse si no se logra el suministro de y/o la colonización parcial o total con la cepa de la invención, de tal manera que no se observa eficacia, o el tratamiento puede cesar si el suministro y/o la colonización parcial o total tienen éxito y se observa eficacia.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención puede administrarse a un animal preñado, por ejemplo, un mamífero como un ser humano para prevenir el desarrollo de diarrea y/o estreñimiento en su hijo en el útero y/o después de que nazca.
Las composiciones de la invención pueden administrarse a un paciente al que se le ha diagnosticado diarrea y/o estreñimiento o una enfermedad o afección asociada con diarrea y/o estreñimiento, o que se ha identificado que está en riesgo de diarrea y/o estreñimiento. Las composiciones también pueden administrarse como una medida profiláctica para prevenir el desarrollo de diarrea y/o estreñimiento en un paciente sano.
Las composiciones de la invención pueden administrarse a un paciente que se ha identificado que tiene una microbiota intestinal anormal. Por ejemplo, el paciente puede tener una colonización reducida o ausente por parte de Blautia, y en particular Blautia hydrogenotrophica, Blautia stercoris o Blautia wexlerae.
Las composiciones de la invención pueden administrarse como un producto alimenticio, como un suplemento nutricional.
Generalmente, las composiciones de la invención son para el tratamiento de humanos, aunque pueden usarse para tratar animales que incluyen mamíferos monogástricos como aves de corral, cerdos, gatos, perros, caballos o conejos. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para mejorar el crecimiento y el rendimiento de los animales. Si se administra a animales, puede usarse alimentación forzada oral.
En algunas realizaciones, el sujeto al que se le va a administrar la composición es un humano adulto. En algunas realizaciones, el sujeto al que se le va a administrar la composición es un infante humano.
Composiciones
En general, la composición de la invención comprende bacterias como se define en las reivindicaciones. En realizaciones preferidas de la invención, la composición se formula en forma congelada en seco. Por ejemplo, la composición de la invención puede comprender gránulos o cápsulas de gelatina, por ejemplo cápsulas de gelatina dura, que comprenden una cepa bacteriana de la invención como se define en las reivindicaciones.
Preferiblemente, la composición de la invención comprende bacterias liofilizadas. La liofilización de bacterias es un procedimiento bien establecido y se encuentran disponibles guías relevantes, por ejemplo, en las referencias [25-27]. Las composiciones de liofilizado pueden ser particularmente eficaces. En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención comprenden bacterias liofilizadas y son para el tratamiento de diarrea y/o estreñimiento asociado con SII.
Alternativamente, la composición de la invención puede comprender un cultivo bacteriano activo vivo. Los ejemplos demuestran que los cultivos de las bacterias de la invención son terapéuticamente eficaces.
En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha inactivado, por ejemplo, no se ha inactivado por calor. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha matado, por ejemplo, no se ha matado con calor. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha atenuado, por ejemplo, no se ha atenuado por calor. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha matado, inactivado y/o atenuado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención está viva. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es viable. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es viable y capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino.
En algunas realizaciones, la composición comprende una mezcla de cepas bacterianas vivas y cepas bacterianas que se han matado.
En realizaciones preferidas, la composición de la invención se encapsula para permitir el suministro de la cepa bacteriana al intestino. La encapsulación protege a la composición de la degradación hasta el suministro en la localización objetivo mediante, por ejemplo, la ruptura con estímulos químicos o físicos como presión, actividad enzimática o disgregación física, que pueden desencadenarse por cambios en el pH. Puede usarse cualquier método de encapsulación apropiado. Las técnicas de encapsulación ejemplares incluyen atrapamiento dentro de una matriz porosa, unión o adsorción en superficies de portadores sólidos, auto-agregación por floculación o con agentes de reticulación, y contención mecánica detrás de una membrana microporosa o una microcápsula. La guía sobre la encapsulación que puede ser útil para preparar composiciones de la invención está disponible, por ejemplo, en las referencias [28-29].
La composición puede administrarse por vía oral y puede estar en forma de un comprimido, cápsula o polvo. Los productos encapsulados son preferidos porque Blautia son anaerobios. Otros ingredientes (como la vitamina C, por ejemplo), pueden incluirse como captadores de oxígeno y sustratos prebióticos para mejorar el suministro y/o la colonización parcial o total y la supervivencia in vivo. Alternativamente, la composición probiótica de la invención puede administrarse por vía oral como un producto alimenticio o nutricional, como un producto lácteo fermentado a base de leche o suero, o como un producto farmacéutico.
La composición puede formularse como un probiótico.
Una composición de la invención incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana de la invención. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana es suficiente para ejercer un efecto beneficioso sobre un paciente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana puede ser suficiente para dar como resultado el suministro y/o la colonización parcial o total del intestino del paciente.
Una dosis diaria adecuada de la bacteria, por ejemplo para un humano adulto, puede ser de aproximadamente 1 x 103 a aproximadamente 1 x 1011 unidades formadoras de colonias (UFC); por ejemplo, de aproximadamente 1 x 107 a aproximadamente 1 x 1010 UFC; en otro ejemplo, de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 1010 UFC; en otro ejemplo, de aproximadamente 1 x 107 a aproximadamente 1 x 1011 UFC; en otro ejemplo, de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010 UFC; en otro ejemplo, de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1011 UFC.
En ciertas realizaciones, la dosis de la bacteria es por lo menos de 109 células al día, como por lo menos 1010, por lo menos 1011, o por lo menos 1012 células al día.
En ciertas realizaciones, la composición contiene la cepa bacteriana en una cantidad de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 1011 UFC/g, con respecto al peso de la composición; por ejemplo, de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010 UFC/g. La dosis puede ser, por ejemplo, 1 g, 3 g, 5 g y 10 g.
Típicamente, un probiótico, como la composición de la invención, se combina opcionalmente con por lo menos un compuesto prebiótico adecuado. Un compuesto prebiótico es habitualmente un carbohidrato no digerible, como un oligo- o polisacárido, o un alcohol de azúcar, que no se degrada ni se absorbe en el tracto digestivo superior. Los prebióticos conocidos incluyen productos comerciales como la inulina y transgalacto-oligosacáridos. En ciertas realizaciones, la composición de probióticos de la presente invención incluye un compuesto prebiótico en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30% en peso, con respecto al peso total de la composición (por ejemplo, del 5 al 20% en peso). Los carbohidratos pueden seleccionarse del grupo que consiste de: fructo-oligosacáridos (o FOS), fructo-oligosacáridos de cadena corta, inulina, isomalt-oligosacáridos, pectinas, xilo-oligosacáridos (o XOS), quitosan-oligosacáridos (o COS), beta-glucanos, almidones modificados y resistentes de goma arábiga, polidextrosa, D-tagatosa, fibras de acacia, algarroba, avena y fibras de cítricos. En un aspecto, los prebióticos son los fructo-oligosacáridos de cadena corta (por simplicidad mostrados en la presente a continuación como FOSs-c.c); dichos FOSs-c.c. no son carbohidratos digeribles, generalmente se obtienen mediante la conversión del azúcar de remolacha e incluyen una molécula de sacarosa a la que se unen tres moléculas de glucosa.
Las composiciones de la invención pueden comprender excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales excipientes adecuados pueden encontrarse en la referencia [30]. Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en la referencia [31]. Los ejemplos de portadores adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua. La elección del portador, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además de, el portador, excipiente o diluyente, cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) de solubilización. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. En la composición farmacéutica se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico, cisteína y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, por ejemplo, en algunas realizaciones, el conservante se selecciona de benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión. Un ejemplo adicional de un portador adecuado es la sacarosa. Un ejemplo adicional de un conservante es la cisteína.
Las composiciones de la invención pueden formularse como un producto alimenticio. Por ejemplo, un producto alimenticio puede proporcionar un beneficio nutricional además del efecto terapéutico de la invención, como en un suplemento nutricional. De manera similar, un producto alimenticio puede formularse para mejorar el sabor de la composición de la invención o para hacer que la composición sea más atractiva para consumir al ser más similar a un artículo alimenticio común, en lugar de a una composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, la composición de la invención se formula como un producto a base de leche. El término "producto a base de leche" significa cualquier producto a base de leche o suero líquido o semisólido que tenga un contenido de grasa variable. El producto a base de leche puede ser, por ejemplo, leche de vaca, leche de cabra, leche de oveja, leche desnatada, leche entera, leche recombinada a partir de leche en polvo y suero de leche sin ningún procesamiento, o un producto procesado, como yogur, leche cuajada, cuajada, leche agria, leche entera agria, leche de mantequilla y otros productos de leche agria. Otro grupo importante incluye las bebidas lácteas, como bebidas de suero de leche, leches fermentadas, leches condensadas, leches para niños o bebés; leches aromatizadas, helados; alimentos que contienen leche como los dulces.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención, como se define en las reivindicaciones, comprenden una o más cepas bacterianas del género Blautia y no contienen bacterias de ningún otro género, o que comprenden solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención contienen una única cepa o especie bacteriana y no contienen ninguna otra cepa o especie bacteriana. Tales composiciones pueden comprender solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de otras cepas o especies bacterianas. Tales composiciones pueden ser un cultivo que está sustancialmente libre de otras especies de organismos. En algunas realizaciones, tales composiciones pueden ser un liofilizado que está sustancialmente libre de otras especies de organismos.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención, como se define en las reivindicaciones, comprenden una o más cepas bacterianas del género Blautia, por ejemplo, una Blautia hydrogenotrophica, y no contienen ningún otro género bacteriano, o que comprenden solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden Blautia hydrogenotrophica, como se define en las reivindicaciones, y no contienen ninguna otra especie bacteriana, o comprenden solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de bacterias de otra especie. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una única cepa de Blautia hydrogenotrophica, como se define en las reivindicaciones, y no contienen ninguna otra cepa o especie bacteriana, o comprenden sólo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de bacterias de otra cepa o especie.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una cepa o especie bacteriana. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una cepa dentro de la misma especie (por ejemplo, más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 cepas) y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden menos de 50 cepas dentro de la misma especie (por ejemplo, menos de 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 cepas), y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1- 8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6- 30, 6-15, 16-25, o 31-50 cepas dentro de la misma especie y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una especie dentro del mismo género (por ejemplo, más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 o 40 especies), y, opcionalmente, no contienen bacterias de ningún otro género. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden menos de 50 especies dentro del mismo género (por ejemplo, menos de 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 especies), y, opcionalmente, no contienen bacterias de ningún otro género. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2- 15, 2-10, 2-5, 6-30, 6- 15, 16-25, o 31-50 especies dentro del mismo género y, opcionalmente, no contienen bacterias de ningún otro género. La invención comprende cualquier combinación de lo anterior.
En algunas realizaciones, la composición comprende un consorcio microbiano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición comprende la cepa bacteriana de Blautia, como se define en las reivindicaciones, como parte de un consorcio microbiano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana de Blautia está presente en combinación con una o más (por ejemplo, por lo menos 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20) de otras cepas bacterianas de otros géneros con las que puede vivir simbióticamente in vivo en el intestino. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición comprende una cepa bacteriana de Blautia hydrogenotrophica en combinación con una cepa bacteriana de un género diferente. En algunas realizaciones, el consorcio microbiano comprende dos o más cepas bacterianas obtenidas de una muestra de heces de un solo organismo, por ejemplo, un humano. En algunas realizaciones, el consorcio microbiano no se encuentra junto en la naturaleza. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el consorcio microbiano comprende cepas bacterianas obtenidas de muestras de heces de por lo menos dos organismos diferentes. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son de la misma especie, por ejemplo, dos humanos diferentes. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son un infante humano y un humano adulto. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son un mamífero humano y uno no humano.
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende adicionalmente una cepa bacteriana que tiene las mismas características de seguridad y eficacia terapéutica que la cepa de Blautia hydrogenotrophica depositada con el número de acceso DSM 10507/14294, pero que no es la cepa de Blautia hydrogenotrophica depositada con el número de acceso DSM 10507/14294, o que no es una Blautia hydrogenotrophica o que no es una Blautia.
En algunas realizaciones en las que la composición de la invención comprende más de una cepa, especie o género bacteriano, las cepas, especies o géneros bacterianos individuales pueden ser para administración separada, simultánea o secuencial. Por ejemplo, la composición puede comprender la totalidad de más de una cepa, especie o género bacteriano, o las cepas, especies o géneros bacterianos pueden almacenarse por separado y administrarse por separado, simultánea o secuencialmente. En algunas realizaciones, las más de una cepa, especie o género bacteriano se almacenan por separado, pero se mezclan entre sí antes de su uso.
En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención se obtiene de heces de humanos adultos. En algunas realizaciones en las que la composición de la invención comprende más de una cepa bacteriana, todas las cepas bacterianas se obtienen de heces de humanos adultos o si están presentes otras cepas bacterianas, están presentes solo en cantidades mínimas. Las bacterias pueden haberse cultivado después de obtenerse de heces de humanos adultos y usarse en una composición de la invención.
En algunas realizaciones, la una o más cepas bacterianas de es/son el único) agente(s) terapéuticamente activo en una composición de la invención como se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, la cepa(s) bacteriana en la composición es/son el único agente(s) terapéuticamente activo en una composición de la invención.
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden o no requerir aprobación de comercialización.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que dicha cepa bacteriana se liofiliza. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que dicha cepa bacteriana se seca por pulverización. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización y en la que está viva. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización y en la que es viable. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización y en la que es capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización y en la que es viable y es capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino
En algunos casos, la cepa bacteriana liofilizada o secada por pulverización se reconstituye antes de la administración. En algunos casos, la reconstitución es mediante el uso de un diluyente descrito en la presente.
Las composiciones de la invención pueden comprender excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cepa bacteriana de la invención; y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde la cepa bacteriana está en una cantidad suficiente para tratar un trastorno cuando se administra a un sujeto con necesidad de ello; y en donde el trastorno es diarrea y/o estreñimiento, como diarrea y/o estreñimiento asociado con la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o, más preferiblemente, SII.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde la cantidad de la cepa bacteriana es de aproximadamente 1 x 103 a aproximadamente 1 x 1011 unidades formadoras de colonias por gramo con respecto a un peso de la composición.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde la composición se administra a una dosis de 1 g, 3 g, 5 g o 10 g.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde la composición se administra mediante un método seleccionado del grupo que consiste de oral, rectal, subcutáneo, nasal, bucal y sublingual.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un portador seleccionado del grupo que consiste de lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol y sorbitol.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un diluyente seleccionado del grupo que consiste de etanol, glicerol y agua.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste de almidón, gelatina, glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, edulcorante de maíz, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende además por lo menos uno de un conservante, un antioxidante y un estabilizante.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un conservante seleccionado del grupo que consiste de benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido phidroxibenzoico.
En ciertas realizaciones, se proporciona la composición farmacéutica de la invención, en donde la composición no comprende ningún mineral, o más específicamente, no comprende ningún metal con un número atómico mayor que 33, por ejemplo, en donde la composición no comprende ningún mineral del grupo que consiste de selenio, molibdeno, tungsteno, compuestos de selenio, compuestos de molibdeno y compuestos de tungsteno.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde dicha cepa bacteriana está liofilizada.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde cuando la composición se almacena en un recipiente sellado a aproximadamente 4° C o aproximadamente 25° C y el recipiente se coloca en una atmósfera que tiene un 50% de humedad relativa, por lo menos un 80% de la cepa bacteriana medida en unidades formadoras de colonias, permanece después de un período de por lo menos aproximadamente 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 1,5 años, 2 años, 2,5 años o 3 años.
En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona en un recipiente sellado que comprende una composición como se describe en la presente. En algunas realizaciones, el recipiente sellado es una bolsita o una botella. En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona en una jeringuiNa que comprende una composición como se describe en la presente.
La composición de la presente invención puede, en algunas realizaciones, proporcionarse como una formulación farmacéutica. Por ejemplo, la composición puede proporcionarse como un comprimido o cápsula. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de gelatina ("gel-cap").
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención se administran por vía oral. La administración oral puede involucrar tragar, de tal manera que el compuesto se introduzca en el tracto gastrointestinal y/o la administración bucal, lingual o sublingual por medio de las cuales el compuesto se introduce en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen tapones sólidos, micropartículas sólidas, semisólidas y líquidas (que incluyen múltiples fases o sistemas dispersos) como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos (por ejemplo, soluciones acuosas), emulsiones o polvos; grageas (incluidas las rellenas de líquido); goma de mascar; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos; espráis y parches bucales/mucoadhesivos.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica es una formulación entérica, es decir, una formulación gastro-resistente (por ejemplo, resistente al pH gástrico) que es adecuada para el suministro de la composición de la invención al intestino mediante administración oral. Las formulaciones entéricas pueden ser particularmente útiles cuando la bacteria u otro componente de la composición es sensible al ácido, por ejemplo, propenso a la degradación bajo condiciones gástricas.
En algunas realizaciones, la formulación entérica comprende un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la formulación es una forma de dosificación con recubrimiento entérico. Por ejemplo, la formulación puede ser un comprimido con recubrimiento entérico o una cápsula con recubrimiento entérico, o similar. El recubrimiento entérico puede ser un recubrimiento entérico convencional, por ejemplo, un recubrimiento convencional para un comprimido, cápsula o similar para administración oral. La formulación puede comprender un recubrimiento de película, por ejemplo, una capa de película delgada de un polímero entérico, por ejemplo, un polímero insoluble en ácido.
En algunas realizaciones, la formulación entérica es intrínsecamente entérica, por ejemplo, gastroresistente sin la necesidad de un recubrimiento entérico. Por tanto, en algunas realizaciones, la formulación es una formulación entérica que no comprende un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula hecha de un material termogelificante. En algunas realizaciones, el material termogelificante es un material celulósico, como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas realizaciones, la cápsula comprende una cáscara que no contiene ningún polímero formador de película. En algunas realizaciones, la cápsula comprende una cáscara y la cáscara comprende hidroxipropilmetilcelulosa y no comprende ningún polímero formador de película (por ejemplo, ver [32]). En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula intrínsecamente entérica (por ejemplo, Vcaps® de Capsugel).
En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula blanda. Las cápsulas blandas son cápsulas que pueden, debido a las adiciones de ablandadores, como por ejemplo, glicerol, sorbitol, maltitol y polietilenglicoles, presentes en la cáscara de la cápsula, tener una cierta elasticidad y suavidad. Las cápsulas blandas pueden producirse, por ejemplo, a base de gelatina o almidón. Las cápsulas blandas a base de gelatina están disponibles comercialmente de varios proveedores. Dependiendo del método de administración, como por ejemplo, por vía oral o rectal, las cápsulas blandas pueden tener varias formas, pueden ser, por ejemplo, redondas, ovaladas, oblongas o con forma de torpedo. Las cápsulas blandas pueden producirse mediante procesos convencionales como, por ejemplo, el proceso de Scherer, el proceso de Accogel o el proceso de gotas o soplado.
Métodos de cultivo
Las cepas bacterianas para su uso en la presente invención pueden cultivarse usando técnicas de microbiología estándar como se detalla, por ejemplo, en las referencias [33-35].
El medio sólido o líquido usado para el cultivo puede ser, por ejemplo, agar YCFA o medio YCFA. El medio YCFA puede incluir (por 100 ml, valores aproximados): Casitona (1,0 g), extracto de levadura (0,25 g), NaHCO3 (0,4 g), cisteína (0,1 g), K2HPO4 (0,045 g), KH2PO4 (0,045 g), NaCl (0,09 g), (NH4)2SO4 (0,09 g), MgSO4 ■ 7H2O (0,009 g), CaCl2 (0,009 g), resazurina (0,1 mg), hemina (i mg), biotina (i |jg), cobalamina (1 |jg), ácido p-aminobenzoico (3 |jg), ácido fólico (5 jg ) y piridoxamina (15 jg).
General
La puesta en práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de química, bioquímica, biología molecular, inmunología y farmacología, dentro de los conocimientos de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la bibliografía. Ver, por ejemplo, las referencias [36-43], etc.
El término " comprende" abarca " incluye" así como " consiste", por ejemplo, una composición que "comprende X" puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, por ejemplo, X Y.
El término "aproximadamente" en relación con un valor numérico x es opcional y significa, por ejemplo, x±10%.
La palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. Donde sea necesario, la palabra "sustancialmente" puede omitirse de la definición de la invención.
Las referencias a un porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias de nucleótidos significa que, cuando se alinean, ese porcentaje de nucleótidos es el mismo en la comparación de las dos secuencias. Esta alineación y el porcentaje de homología o identidad de secuencia pueden determinarse usando programas de software conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en la sección 7.7.18 de la referencia [44]. Una alineación preferida se determina mediante el algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman usando una búsqueda de huecos afines con una penalización de apertura de hueco de 12 y una penalización de extensión de hueco de 2, una matriz BLOSUM de 62. El algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman se describe en la referencia [45].
A menos que se indique específicamente, un proceso o método que comprende numerosos pasos puede comprender pasos adicionales al principio o al final del método, o puede comprender pasos intermedios adicionales. Además, los pasos pueden combinarse, omitirse o realizarse en un orden alternativo, si es apropiado.
En la presente se describen varias realizaciones de la invención. Se apreciará que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas, para proporcionar realizaciones adicionales. En particular, las realizaciones resaltadas aquí como adecuadas, típicas o preferidas pueden combinarse entre sí (excepto cuando sean mutuamente excluyentes).
MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION
Ejemplo 1 - Cambios en los síntomas del paciente durante el ensayo clínico de Fase I
Se realizó un ensayo clínico de Fase I en el que se administró Blautia hydrogenotrophica ("Blautix", cepa depositada con el número de acceso DSM 10507 y también con el número de acceso DSM 14294) a pacientes humanos con síndrome del intestino irritable (SII). A los pacientes se les administró Blautix durante un período de dosificación (días 1-16), siendo el período de reposo siendo el día 19-23. El Blautix se encontró tanto seguro como bien tolerado. Se monitorizaron cuatro síntomas, de los cuales dos fueron diarrea y estreñimiento. El estudio registró si los pacientes experimentaron una mejoría, ningún cambio o empeoramiento de cada uno de estos síntomas. Los resultados de los pacientes a los que se administró Blautix se compararon con los obtenidos usando pacientes a los que se les administró un placebo. Los síntomas se monitorizaron en tres puntos temporales: día 1, día 15/16 y al final del estudio. Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2.
Cuando los síntomas informados por los pacientes en el día 16 se compararon con el valor de referencia del día 1, el 82% de los 17 pacientes con SII que recibieron Blautix informaron de una mejora en los síntomas (Figura 1). La mejora de los síntomas, dos de los cuales son la diarrea y el estreñimiento, apoya el uso de Blautix para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento.
El 50% de los pacientes que recibieron placebo informaron de una mejora de los síntomas (Figura 1). Las altas tasas de respuesta al placebo son un fenómeno establecido en los estudios clínicos de SII. El Xifaxan fue aprobado recientemente para tratar el SII en base a mejoras mucho más pequeñas que el placebo (ver: http://www.accessdata.fda.gov/spl/data/5ab6fceb-4d22-4480-81fc-8bc28c16770d/5ab6fceb-4d22-4480-81fc-8bc28c16770d.xml).
Se espera un empeoramiento de los síntomas al finalizar el estudio (día 19-23) en comparación con los síntomas presentes tras la finalización de la dosificación (día 16) en base a la enseñanza presentada en la presente. Este empeoramiento de los síntomas se observó en el ensayo clínico de Fase I: el 41% de los pacientes con SII informaron de un empeoramiento de los síntomas después del cese de la dosificación con Blautix (Figura 2). El empeoramiento de los síntomas, dos de los cuales son diarrea y estreñimiento, después del cese de la dosificación con Blautix, también apoya el uso de Blautix para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento.
Ejemplo 2-Resultados de la prueba de aliento de hidrógeno
Los niveles de hidrógeno del aliento son un biomarcador de la actividad Blautix - MoA implica el metabolismo de H2 endógeno para producir acetato. Se administró a sujetos humanos lactulosa y se muestrearon los niveles (Cmax) de hidrógeno (H2) en cuatro puntos temporales: día 1, día 2, día 15 y día 16. Los resultados no corregidos de hidrógeno se convirtieron en resultados corregidos de hidrógeno.
Algunos pacientes fueron excluidos del análisis. Hubo tres razones por las que un sujeto no se incluyó en el análisis de la prueba de aliento de hidrógeno: 1) Produjeron un resultado de prueba de aliento de hidrógeno CMAX de <20 en uno de los cuatro días de muestreo y, por lo tanto, se consideró que no habían respondido a la prueba; 2) Eran productores de metano (entendido como que producían más metano que hidrógeno en la prueba de aliento), esto afecta la respuesta del hidrógeno; y/o 3) hubo un valor aberrante obtenido en la prueba de aliento de hidrógeno (232 ppm). Los sujetos 3.12 (Blautix), 3.24 (Blautix), 4.07 (Blautix) fueron excluidos como no respondedores. Los sujetos 3.03 (Blautix) y 3.08 (Placebo) fueron excluidos como productores de metano (4.07, mencionado como excluido anteriormente, era también un productor de metano). El sujeto 4.09 (Placebo) fue excluido debido a un valor aberrante.
Los resultados del análisis de hidrógeno corregido desde el final del período de dosificación (día 15/16) se compararon con los del valor de referencia (día 1/2). 10 de los 12 pacientes (83%) que recibieron Blautix tuvieron una reducción en los niveles de hidrógeno durante este período (Figura 3a y 3c). Por el contrario, 3 de 6 (50%) pacientes que recibieron placebo tuvieron niveles de hidrógeno reducidos (Figura 3b y 3c). Estos porcentajes son similares a los porcentajes de pacientes que muestran una mejora en los síntomas después del tratamiento con Blautix o la administración de placebo.
La Figura 4 muestra los resultados de hidrógeno no corregidos y corregidos para el grupo de tratamiento con Blautix (Verum) junto con un análisis estadístico de los resultados. Se descubrió que los valores medios tanto para el H2 no corregido como para el corregido difieren entre el día 1 y el día 15. Después de 13,5 días de tratamiento, se detecto una disminución estadísticamente significativa (p<0,05) de H2 en Cmax de la prueba de aliento después de la estimulación con lactulosa. Por el contrario, para el grupo placebo, se descubrió que la media era equivalente para el día 1 y el día 15 (p>0,05) (Figura 5). Por tanto, la media para el grupo de tratamiento (también referido como grupo VERUM), disminuye entre el día 1 y el día 15, mientras que la media para el grupo de placebo es equivalente entre el día 1 y el día 15 tanto para los resultados de hidrógeno no corregidos como para los resultados de hidrógeno corregido (Figura 6).
Ejemplo 3 - Pruebas de estabilidad
Una composición descrita en la presente que contiene por lo menos una cepa bacteriana descrita en la presente se almacena en un recipiente sellado a 25° C o 4° C y el recipiente se coloca en una atmósfera que tiene un 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% o 95% de humedad relativa. Después de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 año, 1,5 años, 2 años, 2,5 años o 3 años, por lo menos un 50%, 60%, 70%, 80% o 90% de la cepa bacteriana permanecerá como se mide en unidades formadoras de colonias determinadas por protocolos estándar. Secuencias
SEQ ID NO: 1 (gen de ARN 16S ribosómico de la cepa GAM6-1 de Blautia stercoris, secuencia parcial -HM626177)
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LISTADO DE SECUENCIAS
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrogenotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5, para su uso en un método para tratar o prevenir la diarrea y/o el estreñimiento.
    2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la diarrea y/o el estreñimiento están asociados con SII y/o una enfermedad inflamatoria del intestino.
    3. La composición para el uso de la reivindicación 2, en la que la enfermedad inflamatoria es del intestino delgado, colon o recto.
    4. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en la que la diarrea y/o el estreñimiento están asociados con SII, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
    5. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición es para su uso (a) en el tratamiento o prevención de diarrea y/o estreñimiento en un sujeto diagnosticado con SII, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y/o
    (b) en un método para tratar la diarrea en donde el sujeto tiene diarrea sin estreñimiento; y/o
    (c) en un método para tratar el estreñimiento en donde el sujeto tiene estreñimiento sin diarrea.
    6. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde el sujeto tiene además dolor abdominal y/o hinchazón y/o en donde el sujeto tiene un nivel de hidrógeno aumentado en su aliento en relación con un sujeto sano.
    7. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde el uso comprende además reducir el nivel de hidrógeno en el aliento del sujeto.
    8. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde el uso comprende además monitorizar el nivel de hidrógeno en el aliento del sujeto durante y/o después del tratamiento o prevención y evaluar de este modo la eficacia probable del tratamiento o prevención.
    9. Una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrogenotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica a la SEQ ID NO:5, para su uso en un método para reducir el nivel de Enterobacteriaceae en el tracto gastrointestinal en el tratamiento o prevención de la diarrea.
    10. La composición para el uso de la reivindicación 1 en donde la diarrea está asociada con una infección por Enterobacteriaceae.
    12. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde la cepa bacteriana tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la SEQ ID NO:5 o que tiene la secuencia de ARNr 16s de la SEQ ID NO:5.
    13. La composición para el uso de la reivindicación 1, para su uso en un método para tratar o prevenir la diarrea y /o el estreñimiento en un sujeto diagnosticado con SII.
    14. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde
    (a) la composición es para administración oral; y/o
    (b) la composición comprende uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables; y/o (c) la cepa bacteriana está liofilizada; y/o
    (d) la cepa bacteriana es viable; y/o
    (e) la composición comprende una única cepa del género Blautia; y/o
    (f) la composición comprende la cepa bacteriana de Blautia como parte de un consorcio microbiano.
    15. Un producto alimenticio que comprende la composición de cualquier reivindicación anterior, para el uso de cualquier reivindicación anterior.
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