KR20190011806A - 박테리아 균주를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 1종 이상의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 포유동물 소화관으로부터 단리된 박테리아 균주를 포함하는 조성물 분야 및 질환의 치료에서의 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
인간 창자는 자궁내에서 무균성이라고 생각되지만, 그것은 출생 직후에 광범위한 모계 및 환경 미생물에 노출된다. 그 후, 인자, 예컨대, 전달 모드, 환경, 식이 및 숙주 유전자형에 의해서 영향을 받는 미생물 집락형성 및 승계의 역동적인 기간이 발생하며, 이들 모두는 특히 초기 생애 동안 장내 미생물군(microbiota)의 조성에 영향을 준다. 결과적으로, 미생물군은 안정화되고, 성인 유사해진다[1]. 인간 장내 미생물군은 2종의 상이한 박테리아 분류(문)인 박테로이데테스(Bacteroidetes) 및 퍼미쿠테스(Firmicutes)에 의해서 풍부 수준에서 지배적인 1500종 초과의 상이한 계통형(phylotype)을 함유한다[2 내지 3]. 인간 장의 박테리아 집락형성으로부터 발생한 성공적인 공생 관계는 광범위한 대사, 구조, 보호 및 다른 이로운 기능을 생성하였다. 집락화된 장의 향상된 대사 활성도는 달리는 소화가 어려운 음식 구성성분이 부산물의 방출과 함께 분해되는 것을 보장하여 숙주를 위한 중요한 영양 공급원 및 추가적인 건강 이점을 제공한다. 유사하게, 장내 미생물군의 면역학적 중요성은 널리 인식되고, 공생 박테리아의 도입 이후에 기능적으로 재구성된 손상된 면역계를 갖는 무균 동물에서 예시된다[4 내지 6].
미생물군 조성에서의 극적인 변화는 위장 장애, 예컨대, 염증성 장 질환(IBD)에서 나타난다. 예를 들어, 클로스트리디움 클러스터(Clostridium cluster) XIVa 및 클로스트리디움 클러스터 XI(에프. 프라우스니치(F. prausnitzii)) 박테리아의 수준은 IBD 환자에서 감소되는 반면, 이. 콜라이는 증가되는데, 이는 장 내에서 공생균(symbiont)과 유해균(pathobiont) 간의 균형 이동을 시사한다[7-11].
특정 박테리아 균주가 동물 장에 대해서 가질 수 있는 잠재적인 긍정적인 효과를 인정하여, 다양한 균주가 다양한 질환의 치료에서 사용하기 위해서 제안되었다(예를 들어, [12 내지 15] 참고). 대부분의 락토바실루스(Lactobacillus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium) 균주를 비롯한 다수의 균주가 다양한 장 장애를 치료하는 데 사용하기 위해서 제안되었다(검토를 위해서 [16] 참고). 블라우티아 속(genus Blautia)의 균주는 또한 IBS 환자에서 소화 생태계의 미생물 균형을 조절하는 데 사용하기 위해서 제안되어 있다(국제 특허 제WO 01/85187호). 그러나, 상이한 박테리아 균주와 상이한 질환 간의 관계, 및 장에 대한 그리고 순환 수준에서 그리고 임의의 특정 유형의 질환에 대한 특정 박테리아 균주의 정확한 효과는 저조하게 특징규명되어 있다.
장 박테리아의 잠재적인 효과에 대한 요건이 특징규명되어 장 박테리아를 사용하여 새로운 요법이 개발될 수 있다.
미국 특허 제US 2010/0247489호에는 소화 장애를 치료하기 위한 미네랄 영양소의 용도가 기술되어 있다. 제US'789호에는 또한 엔테로박테리아세 종(Enterobacteriaceae spp.)을 비롯한 다수의 상이한 박테리아 속을 사용하여 결장에서 가스 형성을 예방 및 감소시키는 것이 제안되어 있고, 따라서 이 문헌은 위장관에서 엔테로박테리아세 종의 증가가 특정 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 제안한다. 제US'789호는 엔테로박테리아세 종을 감소시키기 위한 어떠한 방법도 논의되어 있지 않다.
국제 특허 제WO 2016/086206호에는 클로스트리디알레스 목(order Clostridiales)의 박테리아가 장내 불균형을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다는 것을 시사한다. 제WO'206호에는 위장관에서 엔테로박테리아세 종의 수준의 감소가 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다는 어떠한 시사도 존재하지 않으며, 엔테로박테리아세 종의 수준의 감소가 어떻게 달성될 수 있는지에 대한 어떠한 시사도 존재하지 않는다.
국제 특허 제WO 2012/142605호에는 미생물의 조합물로 다수의 상이한 질환을 치료하는 것이 가능할 수 있다는 것이 제안되어 있다. 제WO'605호에는 사용될 수 있는 매우 많은 수의 가능한 박테리아 종이 시사되어 있지만, 제WO'605호에는 제안된 박테리아 종 중 어느 것이 제안된 질환 중 어느 것을 치료하는 데 어떻게 사용될 수 있는지에 대해서는 어떠한 교시도 존재하지 않는다.
본 발명자들은 엔테로박테리아세, 특히 이. 콜라이와 연관된 질환을 치료 및 예방하기 위한 새로운 요법을 개발하였다. 특히, 본 발명자들은 블라우티아 속(genus Blautia)으로부터의 박테리아 균주가 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는데 효과적일 수 있음을 식별하였다. 실시예에 기술된 바와 같이, 블라우티아 하이드로게노트로피카(Blautia hydrogenotrophica)를 포함하는 조성물의 경구 투여는 이. 콜라이를 비롯한, 위장관에서의 엔테로박테리아세의 수준을 감소시킬 수 있고, 엔테로박테리아세 또는 이. 콜라이와 연관된 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 따라서, 제1 실시형태에서, 본 발명은 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 모든 양상의 바람직한 실시형태에서, 엔테로박테리아세는 이. 콜라이이다. 본 발명의 모든 양상의 바람직한 실시형태에서, 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카를 갖고, 바람직하게는 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 박테리아이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 엔테로박테리아세 감염, 예컨대, 이. 콜라이 감염과 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한, 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 엔테로박테리아세 감염, 예컨대, 이. 콜라이 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
추가로 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 IBS, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 기능성 소화불량, 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염의 치료 또는 예방으로, 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준, 바람직하게는 이. 콜라이의 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
본 발명자들은 설사의 치료 및 예방을 위한 새로운 요법을 개발하였다. 특히, 본 발명자들은 블라우티아 속으로부터의 박테리아 균주가 설사를 감소시키는 데 효과적일 수 있음을 식별하였다. 실시예에 기술된 바와 같이, 블라우티아 하이드로게노트로피카를 포함하는 조성물의 경구 투여는 과민성 대장 증후군(IBS)을 갖는 환자에서 설사를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카를 갖는다. 밀접하게 관련된 균주, 예컨대, 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주가 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 가장 바람직하게는, 조성물 중의 박테리아 균주는 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주이다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 스테르코리스(Blautia stercoris)를 갖는다. 밀접하게 관련된 균주, 예컨대, 블라우티아 스테르코리스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주가 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 1 또는 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호 3에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 3으로 표현되는 16s rRNA 서열을 갖는다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 웩슬러래(Blautia wexlerae)를 갖는다. 밀접하게 관련된 균주, 예컨대, 블라우티아 웩슬러래의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주가 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호 2 또는 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호 4에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 4로 표현되는 16s rRNA 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용이다. 본 발명의 균주의 경구 투여는 위장관에서 엔테로박테리아세, 특히 이. 콜라이의 수준을 감소시키기에 효과적일 수 있다. 또한, 경구 투여는 환자 및 의사에게 편리하고, 창자로의 전달 및/또는 창자의 부분 또는 전체 집락형성을 허용한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동결건조된 박테리아 균주를 포함한다. 동결건조는 박테리아의 전달을 허용하는 안정적인 조성물을 제조하기 위한 효과적이고 편리한 기술이고, 실시예에서 효과적인 조성물을 제공하는 것을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기에 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 식품을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기에 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키고, 이에 의해서 엔테로박테리아세와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
도 1: BH 동결건조물이 제공된 IBS HMI 래트에 대한 14일 및 28일에 BH의 증가를 나타내는, qPCR에 의한 BH 집단의 측정.
도 2: HIM 래트에서의 투여 연구 - 상이한 농도의 박테리아 종이 제공된 건강한 HIM 래트의 배설물 샘플에서 비. 하이드로게노트로피카의 RT-PCR 정량분석.
도 3: 건강한 HIM 래트에게 경구 투여(109/일)한 후 비. 하이드로게노트로피카의 체류 시간.
도 4: 투여 14일 후 건강한 HIM 래트의 배설물 및 맹장 샘플에서 발견된 비. 하이드로게노트로피카 수준의 비교((RT-PCR 정량분석) - 1010/일/래트로 투여된 비. 하이드로게노트로피카.
도 5: 건강한-인간 미생물군-연관된 래트의 배설물 미생물군 조성에 대한 비. 하이드로게노트로피카 투여의 효과. 14일 동안 1010 비. 하이드로게노트로피카/일의 투여(2마리의 건강한 인간 배설물 미생물군(20마리의 HIM 래트)으로부터의 결과 - qPCR 분석법).
도 6: IBS-HIM 래트에서 미생물 집단에 대한 비. 하이드로게노트로피카 투여의 영향.
도 7a: 블라우틱스 치료 동안 및 치료 후에 환자 미생물군 블라우티아 하이드로게노트로피카의 수준의 변화.
도 7b: 블라우틱스 치료 동안 및 치료 후에 환자 미생물군 엔테로박테리아의 수준의 변화.
도 8: 블라우틱스로 치료된 IBS 환자(도 8a) 및 위약으로 치료된 IBS 환자(도 8b)에 대한 1일, 2일, 15일 및 16일에 대한 수소 호흡(breath) 시험 Cmax 결과. 도 8c는 15일과 16일의 평균값과 1일과 2일의 평균값 간의 수소의 감소를 갖는 블라우틱스 치료된 환자의 백분율을, 이들 시간 지점 간의 수소의 감소를 갖는 위약 치료된 환자의 백분율과 비교한 그래프이다.
도 9a: 블라우틱스 치료된 IBS 환자에 대한 1일 및 15일에 대한 수소 비보정 호흡 시험 및 수소 보정 호흡 시험 쌍 데이터; 도 9b: 블라우틱스 치료군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 비보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프; 도 9c: 블라우틱스 치료군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프.
도 10a: 위약 치료된 IBS 환자에 대한 1일 및 15일에 대한 수소 비보정 호흡 시험 및 수소 보정 호흡 시험 쌍 데이터; 도 10b: 위약군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 비보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프; 도 10c: 위약군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프.
도 11: 블라우틱스 치료군(베룸(Verum)) 및 위약군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 호흡 시험 결과를 비교한 그래프(도 11a: 비보정 수소; 도 11b: 보정 수소).
도 12: 28일 동안 비. 하이드로게노트로피카(블라우틱스)를 포함하는 조성물로 치료되거나 또는 치료되지 않은 IBS-HMA 래트의 배설물 샘플에서의 qPCR 평가.
도 13: 비. 하이드로게노트로피카(블라우틱스) 투여 대 대조군 용액 이후 IBS HMA-래트 샘플 중의 박테리아 목록.
도 14: I상 임상 시험의 투여 기간(1 내지 16일) 동안 환자 증상의 변화.
도 15: I상 임상 시험의 약효세척 기간 동안 환자 증상의 변화.
도 2: HIM 래트에서의 투여 연구 - 상이한 농도의 박테리아 종이 제공된 건강한 HIM 래트의 배설물 샘플에서 비. 하이드로게노트로피카의 RT-PCR 정량분석.
도 3: 건강한 HIM 래트에게 경구 투여(109/일)한 후 비. 하이드로게노트로피카의 체류 시간.
도 4: 투여 14일 후 건강한 HIM 래트의 배설물 및 맹장 샘플에서 발견된 비. 하이드로게노트로피카 수준의 비교((RT-PCR 정량분석) - 1010/일/래트로 투여된 비. 하이드로게노트로피카.
도 5: 건강한-인간 미생물군-연관된 래트의 배설물 미생물군 조성에 대한 비. 하이드로게노트로피카 투여의 효과. 14일 동안 1010 비. 하이드로게노트로피카/일의 투여(2마리의 건강한 인간 배설물 미생물군(20마리의 HIM 래트)으로부터의 결과 - qPCR 분석법).
도 6: IBS-HIM 래트에서 미생물 집단에 대한 비. 하이드로게노트로피카 투여의 영향.
도 7a: 블라우틱스 치료 동안 및 치료 후에 환자 미생물군 블라우티아 하이드로게노트로피카의 수준의 변화.
도 7b: 블라우틱스 치료 동안 및 치료 후에 환자 미생물군 엔테로박테리아의 수준의 변화.
도 8: 블라우틱스로 치료된 IBS 환자(도 8a) 및 위약으로 치료된 IBS 환자(도 8b)에 대한 1일, 2일, 15일 및 16일에 대한 수소 호흡(breath) 시험 Cmax 결과. 도 8c는 15일과 16일의 평균값과 1일과 2일의 평균값 간의 수소의 감소를 갖는 블라우틱스 치료된 환자의 백분율을, 이들 시간 지점 간의 수소의 감소를 갖는 위약 치료된 환자의 백분율과 비교한 그래프이다.
도 9a: 블라우틱스 치료된 IBS 환자에 대한 1일 및 15일에 대한 수소 비보정 호흡 시험 및 수소 보정 호흡 시험 쌍 데이터; 도 9b: 블라우틱스 치료군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 비보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프; 도 9c: 블라우틱스 치료군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프.
도 10a: 위약 치료된 IBS 환자에 대한 1일 및 15일에 대한 수소 비보정 호흡 시험 및 수소 보정 호흡 시험 쌍 데이터; 도 10b: 위약군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 비보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프; 도 10c: 위약군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 보정 호흡 시험 결과를 비교한 그래프.
도 11: 블라우틱스 치료군(베룸(Verum)) 및 위약군에 대한 1일 및 15일에 대한 평균 수소 호흡 시험 결과를 비교한 그래프(도 11a: 비보정 수소; 도 11b: 보정 수소).
도 12: 28일 동안 비. 하이드로게노트로피카(블라우틱스)를 포함하는 조성물로 치료되거나 또는 치료되지 않은 IBS-HMA 래트의 배설물 샘플에서의 qPCR 평가.
도 13: 비. 하이드로게노트로피카(블라우틱스) 투여 대 대조군 용액 이후 IBS HMA-래트 샘플 중의 박테리아 목록.
도 14: I상 임상 시험의 투여 기간(1 내지 16일) 동안 환자 증상의 변화.
도 15: I상 임상 시험의 약효세척 기간 동안 환자 증상의 변화.
박테리아 균주
본 발명의 조성물은 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함한다. 실시예는 이러한 속의 박테리아가 위장관에서 엔테로박테리아세, 특히, 이. 콜라이의 수준을 감소시키는 데 유용하다는 것을 입증한다. 바람직한 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카종, 블라우티아 스테르코리스종 및 블라우티아 웩슬러래종을 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 다른 바람직한 박테리아 균주는 블라우티아 브로덕타(Blautia producta), 블라우티아 코코이데스(Blautia coccoides) 및 블라우티아 한세니(Blautia hansenii)이다. 블라우티아 하이드로게노트로피카, 특히 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 박테리아가 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용하기 위한 블라우티아 균주의 예는 블라우티아 하이드로게노트로피카, 비. 스테르코리스, 비. 파에시스(B. faecis), 비. 코코이데스, 비. 글루세라세아(B. glucerasea), 비. 한세니, 비. 루티(B. luti), 비. 프로덕타, 비. 신키이(B. schinkii) 및 비. 웩슬레라에를 포함한다. 블라우티아 종은 구형 또는 타원형 중 어느 하나일 수 있고, 모두 글루코스 발효의 주요 최종 산물로서 아세트산을 생산하는 절대 혐기성미생물인 그램-반응-양성인 비-운동성 박테리아이다[17]. 블라우티아는 인간 장으로부터 단리될 수 있지만, 비. 프로덕타는 패혈증 샘플로부터 단리되었다.
블라우티아 하이드로게노트로피카(루미노코쿠스 하이드로게노트로피쿠스(Ruminococcus hydrogenotrophicus)라 이미 공지됨)는 포유동물의 장으로부터 단리되었고, 엄격하게 혐기성이고, H2/CO2를 아세테이트로 대사시키고, 이것은 인간 영양 및 건강에 중요할 수 있다. 블라우티아 하이드로게노트로피카의 기준 균주는 S5a33 = DSM 10507 = JCM 14656이다. 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주 S5a36의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 젠뱅크 수탁 번호는 X95624.1(본 명세서에서 서열번호 5로 개시됨). 이러한 예시적인 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주는 [17] 및 [18]에 기술되어 있다. S5a33 균주 및 S5a36 균주는 건강한 대상체의 배설물 샘플로부터 단리된 균주의 2종의 하위클론에 상응한다. 이들은 동일한 모폴로지, 생리학 및 대사를 나타내고, 동일한 16S rRNA 서열을 갖는다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 블라우티아 하이드로게노트로피카는 서열번호 5의 16S rRNA 서열을 갖는다.
수탁 번호 DSM 10507 하에 그리고 또한 수탁 번호 DSM 14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 박테리아를 실시예에서 시험하였고, 또한 본 명세서에서 균주 BH라 칭한다. 균주 BH는 1996년 1월 26일에 수탁 번호 DSM 10507 하에 "루미노코쿠스 하이드로게노트로피쿠스"로서 그리고 또한 2001년 5월 14일에 "S5a33"로서 수탁 번호 DSM 14294 하에 독일 미생물 컬렉션(the Deutsche Sammlung von Mikroorganismen [German Microorganism Collection](독일 38124 브라운슈바이크 마셔로더 베그 1b 소재))에 기탁되었다. 기탁자는 아이엔알에이 래보러토리 드 마이크로바이올로지 씨알(INRA Laboratoire de Microbiologie CR)(프랑스 클레르몽-페랑/티엑스 63122 세인트 가네스 세인트 제네스 샹파넬레 소재)이었다. 기탁물의 소유권은 양도의 방식으로 포디 파마 피엘씨(4D Pharma Plc)로 통과되었다.
블라우티아 스테르코리스 균주 GAM6-1T의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 젠뱅크 수탁 번호는 HM626177(본 명세서에서 서열번호 1로 개시됨)이다. 예시적인 블라우티아 스테르코리스 균주는 [19]에 기술되어 있다. 블라우티아 웩슬러래의 기준 균주는 WAL 14507 = ATCC BAA-1564 = DSM 19850이다[17]. 블라우티아 웩슬러래 균주 WAL 14507 T의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 젠뱅크 수탁 번호는 EF036467(본 명세서에서 서열번호 2라 개시됨)이다. 이러한 예시적인 블라우티아 웩슬러래 균주는 [17]에 기술되어 있다.
바람직한 블라우티아 스테르코리스 균주는 수탁 번호 NCIMB 42381 하에 기탁된 균주이며, 이것은 또한 본 명세서에서 균주 830이라 지칭된다. 830 균주에 대한 16S rRNA 서열은 서열번호 3에 제공된다. 균주 830은 지티 바이올로직스 엘티디.(GT Biologics Ltd.)(스코틀랜드 AB25 2ZS 아버딘 라이프 사이언시스 이노베이션 빌딩 소재)에 의해서 2015년 3월 12일에 "블라우티아 스테르코리스 830"으로서 국제 기탁 기관 엔씨아이엠비, 엘티디.(NCIMB, Ltd.)(스코틀랜드 AB21 9YA 아버딘 퍼거슨 빌딩 소재)에 기탁되었고, 수탁 번호 NCIMB 42381로서 배정되었다. 지티 바이올로직스 엘티디.는 이후 4디 파마 리서치 리미티드(4D Pharma Research Limited)로 명칭이 변경되었다.
바람직한 블라우티아 웩슬러래 균주는 수탁 번호 NCIMB 42486 하에 기탁된 균주이고, 이것은 또한 본 명세서에서 균주 MRX008이라 지칭된다. MRX008 균주에 대한 16S rRNA 서열은 서열번호 4에 제공된다. 균주 MRX008은 4디 파마 리서치 엘티디.(스코틀랜드 AB25 2ZS 아버딘 라이프 사이언시스 이노베이션 빌딩 소재)에 의해서 2015년 11월 16일에 "블라쿠티아(Blaqutia)/루미노코쿠스 MRx0008"로서 국제 기탁 기관 엔씨아이엠비, 엘티디.(스코틀랜드 AB21 9YA 아버딘 퍼거슨 빌딩 소재)에 기탁되었고, 수탁 번호 NCIMB 42486으로서 배정되었다.
실시예에서 시험된 균주에 밀접하게 관련된 박테리아 균주는 또한 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준, 바람직하게는 이. 콜라이의 수준을 감소시키는 데 효과적이라고 예상된다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 스테르코리스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 1 또는 서열번호 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호 3에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 3으로 표현되는 16s rRNA 서열을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 웩슬러래의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 2 또는 서열번호 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호 4에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호 4로 표현되는 16s rRNA 서열을 갖는다.
수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 박테리아의 생물형 또는 수탁 번호 NCIMB 42381 및 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아의 생물형인 박테리아 균주는 또한 위장관에서 엔테로박테리아세, 바람직하게는 이. 콜라이의 수준을 감소시키기에 효과적이라고 예상된다. 생물형은 동일하거나 또는 매우 유사한 생리학적 및 생화학적 특징을 갖는 밀접하게 관련된 균주이다.
수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아의 생물형이고, 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아에 대해서 다른 뉴클레오타이드 서열을 서열결정함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 전체 게놈이 서열결정될 수 있고, 본 발명에서 사용하기 위한 생물형 균주는 이의 전체 게놈의 적어도 80%에 걸쳐서(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%에 걸쳐서, 또는 이의 전체 게놈에 걸쳐서) 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 생물형 균주는 이의 게놈의 적어도 98%에 걸쳐서 적어도 98% 서열 동일성을 갖거나 또는 이의 게놈의 99%에 걸쳐서 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 생물형 균주를 식별하는 데 사용하기 위한 다른 적합한 서열은 hsp60 또는 반복 서열, 예컨대, BOX, ERIC, (GTG)5, 또는 REP 또는 [20]을 포함할 수 있다. 생물형 균주는 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아의 상응하는 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물형 균주는 DSM 10507/14294로서 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 상응하는 서열과 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖고, 서열번호 5와 적어도 99% 동일한(예를 들어, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 동일한) 16S rRNA 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물형 균주는 DSM 10507/14294 로서 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 상응하는 서열과 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖고, 서열번호 5의 16S rRNA 서열을 갖는다.
대안적으로, 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁되고, 본 발명에서 사용하기에 적합한 박테리아의 생물형인 균주는 수탁 번호 DSM 10507/14294 기탁, 수탁 번호 NCIMB 42381 기탁, 또는 수탁 번호 NCIMB 42486 기탁, 및 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석을 사용함으로써, 예를 들어 형광성 증폭 단편 길이 다형성(fluorescent amplified fragment length polymorphism: FAFLP) 및 반복적인 DNA 요소(rep)-PCR 핑거프린팅, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분적인 16S 또는 23s rDNA 서열결정을 사용함으로써 식별될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 이러한 기술은 다른 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스 또는 블라우티아 웩슬러래 균주를 식별하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아의 생물형이고, 본 발명에서 사용하기에 적합한 균주는 증폭된 리보솜 DNA 제한 분석(ARDRA)에 의해서 분석하는 경우, 예를 들어 Sau3AI 제한 효소를 사용하는 경우 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486에 하에 기탁된 박테리아와 동일한 패턴을 제공하는 균주이다(예시적인 방법 및 지침에 대해서는 예를 들어, [21] 참고). 대안적으로, 생물형 균주는 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아와 동일한 탄수화물 발효 패턴을 갖는 균주로서 식별된다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 블라우티아 균주, 예컨대, 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아의 생물형은 실시예에 기술된 검정을 비롯한, 임의의 적절한 방법 또는 전략을 사용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하기 위한 균주는 박테리아를 배양하고, 래트에게 투여하여 팽창 검정(distension assay)으로 시험함으로써 식별될 수 있다. 특히, 수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 박테리아에 대한 유사한 성장 패턴, 대사 유형 및/또는 표면 항원을 갖는 박테리아 균주가 본 발명에서 유용할 수 있다. 유용한 균주는 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 균주와 대등한 미생물군 조절 활성도를 가질 것이다. 특히, 생물형 균주는 실시예에 나타낸 효과와 대등한 효과를 엔테로박테리아세에 대해서 발휘할 것이고, 이것은 실시예에 기술된 배양 및 투여 프로토콜에 의해서 식별될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주이다. 이것은 실시예에서 시험되고, 위장관에서 엔테로박테리아세, 특히 이. 콜라이의 수준을 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타난 예시적인 BH 균주이다. 따라서, 본 발명은 요법, 특히 본 명세서에 기술된 질환에서 사용하기 위한, 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주, 또는 이의 유도체의 세포, 예컨대, 단리된 세포를 제공한다.
수탁 번호 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 하에 기탁된 균주의 유도체는 딸 균주(자손) 또는 기원물로부터 배양된(서브클로닝된) 균주일 수 있다. 본 발명의 균주의 유도체는 생물학적 활성도를 제거하지 않으면서, 예를 들어, 유전자 수준에서 변형될 수 있다. 특히, 본 발명의 유도체 균주는 치료적으로 활성이다. 유도체 균주는 본래 DSM 10507/14294, NCIMB 42381 또는 NCIMB 42486 균주와 대등한 미생물군 조절 활성도를 가질 것이다. 특히, 유도체 균주는 실시예에 나타낸 효과와 대등한 효과를 엔테로박테리아세에 발휘할 것이고, 이것은 실시예에 기술된 배양 및 투여 프로토콜에 의해서 식별될 수 있다. DSM 10507/14294 균주의 유도체는 일반적으로 DSM 10507/14294 균주의 생물형일 것이다. NCIMB 42381 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 42381 균주의 생물형일 것이다. NCIMB 42486 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 42486 균주의 생물형일 것이다.
수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 세포에 대한 언급은 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능을 갖는 임의의 세포를 포함하고, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다. 수탁 번호 NCIMB 42381 하에 기탁된 블라우티아 스테르코리스 균주의 세포에 대한 언급은 수탁 번호 NCIMB 42381 하에 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능을 갖는 임의의 세포를 포함하고, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다. 수탁 번호 NCIMB 42486 하에 기탁된 블라우티아 웩슬러래 균주의 세포에 대한 언급은 수탁 번호 NCIMB 42486 하에 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능을 갖는 임의의 세포를 포함하고, 이러한 세포는 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 생존 가능하고, 창자에 부분적으로 또는 전체적으로 집락을 형성할 수 있다.
치료적 용도
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 위장관에서 엔테로박테리아세의 증가된 수준은 다수의 병리학적 병태 및 질환과 연관되고, 실시예는 본 발명의 조성물이 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 데 효과적일 수 있다는 것을 예증한다.
본 발명의 모든 양상의 바람직한 실시형태에서, 엔테로박테리아세는 이. 콜라이이다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 위장관에서 이. 콜라이의 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
특정 실시형태에서, 엔테로박테리아세는 병원성 균주, 예컨대, 이. 콜라이 O157:H7, O104:H4, O121, O26, O103, O111, O145, O104:H21 또는 O104:H4이다.
대안적인 실시형태에서, 엔테로박테리아세는 공생 또는 비-병원성 균주이다. 이러한 엔테로박테리아의 증가된 수준은 병태, 예컨대 IBS 및 크론병에 기여할 수 있고, 실시예는 본 발명의 조성물이 IBS의 맥락에서 엔테로박테리아세에 대해서 감소 효과를 가질 수 있다는 것을 예증한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 엔테로박테리아세 감염, 예컨대, 이. 콜라이 감염과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 이러한 실시형태에서 엔테로박테리아세는 병원성 균주일 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 엔테로박테리아세, 예컨대, 이. 콜라이의 증가된 수준과 연관된 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 이러한 실시형태에서, 엔테로박테리아세는 공생 또는 비병원성 균주일 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 병태의 발병기전은 장에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태의 발병기전은 장에서 발생하지 않는다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태의 발병기전은 장에서 국지화되지 않는다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 장이 아닌 부위에서 일어난다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 장에서, 그리고 또한 장이 아닌 부위에서 일어난다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 전신성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 엔테로박테리아세 감염, 예컨대, 이. 콜라이 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 위장관, 특히 맹장의 감염의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 이러한 실시형태에서, 엔테로박테리아세는 병원성 균주일 수 있다.
일부 실시형태에서, 엔테로박테리아세의 수준이 대상체의 대변에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 엔테로박테리아세의 수준은 대상체로부터의 대변 샘플에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 엔테로박테리아세의 수준은 대상체의 원위 장에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 엔테로박테리아세의 수준은 맹장에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 엔테로박테리아세의 수준은 결장에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 엔테로박테리아세의 수준은 직장에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 엔테로박테리아세의 수준은 소장에서 감소된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 병원성 엔테로박테리아세에 의해서 유발되는 감염의 치료에서 사용하기 위한, 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 이. 콜라이 감염의 치료에서 사용하기 위한, 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 엔테로박테리아세의 증가된 수준과 연관된 질환, 예컨대, IBS, 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화불량, 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염의 치료 또는 예방으로, 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준, 바람직하게는 이. 콜라이의 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 엔테로박테리아세, 특히 이. 콜라이는 크론병 및 궤양성 대장염에 대한 가능한 촉발인자인 것으로 공지되어 있거나, 또는 이를 악화시키는 것으로 공지되어 있어서[22 내지 24], 본 발명의 조성물에 대해서 실시예에 나타난 효과는 이들 병태의 치료에서 이로울 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시킴으로써 IBS, 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화불량, 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 박테리아를 포함하고, 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화불량, 또는 가장 바람직하게는 IBS의 치료에서, 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 추가로 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 박테리아를 포함하고, 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시킴으로써 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화불량 또는 가장 바람직하게는 IBS을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다.
특정 실시형태에서, 조성물은 항생제, 예컨대 플루오로퀴놀론, 아지트로마이신, 시프로플록사신 또는 리팍시민과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 조성물은 탈수 치료제, 예컨대, 경구 재수화 용액과 조합하여 투여된다. 본 발명의 조성물은 항생제 또는 탈수 치료제와 동시에, 또는 항생제 또는 탈수 치료제와 순차적으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 조성물은 예를 들어, 건강한 대상체 또는 건강한 대상체의 집단과 비교할 때, 위장관에서 엔테로박테리아세의 증가된 수준을 나타내거나 또는 나타내는 것으로 예상되는 환자에서 사용하기 위한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 엔테로박테리아세에 의한 위장관의 집락형성을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 건강한 대상체에 비해서 호흡에서 수소의 증가된 수준을 갖는 대상체에서 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 위장관에서 엔테로박테리아세의 증가된 수준을 나타내거나 또는 나타내는 것으로 예상되는 환자의 호흡에서 수소 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 대상체는 IBS, 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화불량, 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염 및/또는 병원성 엔테로박테리아세, 예를 들어 이. 콜라이에 의해서 유발되는 감염을 갖는 것으로 진단된 대상체이다. 실시예는, 본 발명의 조성물로의 치료가 수소 호흡 시험에서 검출된 수소의 수준을 감소시키는 것을 나타낸다. 따라서, 수소 수준은 바람직하게는 수소 호흡 시험을 사용하여 평가된다. 수소 호흡 시험은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 따라서 통상의 기술자는 이러한 시험을 수행하는 방법을 알고 있을 것이다. 일부 실시형태에서, 환자는 시험을 위한 기질로서 락툴로스가 투여된다.
수소 호흡 시험은 또한 본 발명의 조성물을 사용한 엔테로박테리아세의 수준의 감소, 또는 치료 또는 예방의 효과 또는 가능한 효과를 모니터링하기 위한 유용한 툴이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물로의 치료 이후에 대상체의 호흡에서 검출된 수소 수준의 감소는, 치료가 감소, 치료적 또는 예방적 효과를 갖는다는 것을 나타낼 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서 본 발명의 방법 및 사용은 본 발명의 조성물로의 치료 동안 및/또는 치료 또는 예방 이후에 대상체의 호흡에서 수소 수준을 모니터링하고, 이에 의해서 감소, 치료 또는 예방의 효과 또는 가능한 효과를 평가하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 수소 수준은 1회 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 4회 초과) 모니터링될 수 있고, 이것은 예를 들어, 바람직한 경우, 치료 전에, 치료 시작 시에, 치료 동안에, 치료 마지막에 그리고/또는 치료 이후를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 기간(조성물이 대상체에 투여되는 동안) 마지막 및/또는 투여 기간 이후 대상체의 호흡에서의 수소 수준을 투여 기간 시작 시 그리고 투여 기간 전의 수준과 비교하고, 그 수준의 감소는 감소, 치료 또는 예방의 효과 또는 가능한 효과를 나타낸다. 예를 들어, 투여 기간이 16일인 실시형태에서, 1일 및 16일, 또는 예를 들어 1일, 2일, 15일 및 16일에 측정하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다회의 측정이 수행되고, 이들 측정치의 평균이 수득된다(예를 들어, 1일과 2일의 평균 및 15일과 16일의 평균). 일부 실시형태에서, 수소 수준 Cmax에서의 적어도 40ppm의 감소는, 감소, 치료 또는 예방이 효과적이거나 효과적일 가능성이 있다는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체의 호흡에서의 수소 수준은 예를 들어, 치료 마지막 또는 치료 이후에 1회 측정되며, 그 수준이 미리 결정된 수준이거나 그 수준과 근접하다는 발견은 감소, 치료 또는 예방이 효과적일 가능성이 있다는 것을 나타낸다. 수소 호흡 시험은 표준 검정이며, 따라서 미리 결정된 수준은 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
치료 또는 예방은 예를 들어, 증상의 중증도의 완화 또는 악화 빈도의 감소 또는 환자에게 문제가 되는 유발 범위의 감소를 지칭할 수 있다.
엔테로박테리아세의 수준은 표준 기술, 예컨대, 실시예에서 사용된 qPCR 기술을 사용하여 환자로부터의 배설물에서 검출될 수 있다.
투여 모드
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주로 창자로의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락형성을 가능하게 하기 위해서 위장관에 투여될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구로 투여되지만, 그것은 직장으로, 비내로, 협측 또는 설하 경로를 퉁해서 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 발포체로서, 스프레이 또는 젤로서 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 테오브로마 오일(코코아 버터), 합성 경질 지방(예를 들어, 붕해제, 위텝솔), 글리세로-젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 비누 글리세린 조성물의 형태로 직장 좌약과 같은 좌약으로서 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 관, 예컨대, 비위관, 위관, 위선, 공막 절개관(J 관), 경피 내시경 위장관(PEG), 또는 포트, 예컨대, 위장, 공장 및 기타 적합한 접근 포트에 대한 접근을 제공하는 흉벽 포트를 통해서 위장관으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 치료 요법의 일부로서 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 매일 투여될 수 있다. 실시예는 매일 투여가 성공적으로 집락형성 및 임상 이익을 제공한다는 것을 입증한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 연장된 시간 기간 동안, 예컨대, 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월 또는 1년 동안 매일, 2일마다, 매주 규칙적으로 투여된다. 실시예는 BH 투여가 창자의 영구적인 집락형성을 초래하지 않을 수 있어서, 연장된 시간 기간 동안의 규칙적인 투여가 더 큰 치료적 이익을 제공할 수 있다는 것을 입증한다.
일부 실시형태에서 본 발명의 조성물은 7일, 14일, 16일, 21일 또는 28일 또는 7일, 14일, 16일, 21일 또는 28일 이하 동안 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 본 발명의 조성물은 16일 동안 투여된다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 치료는 환자의 장내 미생물군의 평가를 동반한다. 본 발명의 균주로의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락형성이 달성되지 않아서 효능이 관찰되지 않는 경우 치료는 반복될 수 있거나 또는 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락형성이 성공적으로 이루어지고 효능이 관찰되는 경우 치료는 중단될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 자궁내 및/또는 태어난 후에 어린이에서 발생하는 엔테로박테리아세의 상승된 수준을 예방하기 위해서 임신 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 엔테로박테리아세의 상승된 수준 또는 엔테로박테리아세의 상승된 수준과 연관된 질환 또는 병태로 진단되었거나, 또는 엔테로박테리아세의 증가된 수준의 위험이 있는 것으로서 식별된 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 또한 건강한 대상체에서 엔테로박테리아세의 증가된 수준의 발생을 예방하기 위한 예방적 조치로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비정상적인 장내 미생물군을 갖는 것으로 식별된 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 블라우티아, 및 특히 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스 또는 블라우티아 웩슬러래에 의한 감소된 또는 부재하는 집락형성을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품, 예컨대 영양 보충제로서 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 인간의 치료를 위한 것이지만, 가금류, 돼지, 고양이, 개, 말 또는 토끼와 같은 단일위장(monogastric) 포유동물을 비롯한 동물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 동물의 성장 및 성능을 향상시키는 데 유용할 수 있다. 동물에게 투여하면, 경구 위관 영양법을 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물이 투여될 대상체는 성인 인간이다. 일부 실시형태에서, 조성물이 투여될 대상체는 유아 인간이다.
조성물
일반적으로, 본 발명의 조성물은 박테리아를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 조성물은 동결 건조된 형태로 제형화된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주를 포함하는 과립 또는 젤라틴 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 동결건조된 박테리아를 포함한다. 박테리아의 동결건조는 널리 확립된 절차이며, 관련 지침은 예를 들어, 참고 문헌[25 내지 27]에서 입수 가능하다. 실시예는 동결건조 조성물이 특히 효과적이라는 것을 입증한다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 살아있는 활성 박테리아 배양물을 포함할 수 있다. 실시예는 본 발명의 박테리아의 배양물이 치료적으로 유효함을 입증한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 불활성화되지 않았고, 예를 들어, 열-불활성화되지 않았다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 사멸되지 않았고, 예를 들어, 열-사멸되지 않았다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 약화되지 않았고, 예를 들어, 열-약화되지 않았다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 사멸, 불활성화 및/또는 약화되지 않았다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 살아있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 생존 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 부분적으로 또는 전체적으로 집락을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 살아있고, 부분적으로 또는 전체적으로 집락을 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 살아있는 박테리아 균주와 사멸된 박테리아 균주의 혼합물을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 박테리아 균주를 장으로 전달하는 것을 가능하게 하기 위해서 캡슐화된다. 캡슐화는 예를 들어, 압력, 효소 활성도 또는 pH의 변화에 의해서 촉발될 수 있는 물리적 붕괴와 같은 화학적 또는 물리적 자극에 의한 파열을 통해서 표적 위치로 수송될 때까지 조성물이 분해되는 것을 보호한다. 임의의 적절한 캡슐화 방법이 사용될 수 있다. 예시적인 캡슐화 기술은 다공성 매트릭스 내의 포착, 고체 담체 표면 상의 부착 또는 흡착, 응집 또는 가교 결합제에 의한 자가 응집 및 미세다공성 막 또는 마이크로캡슐 후의 기계적 봉쇄를 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 유용한 캡슐화에 대한 지침은 예를 들어, 참고 문헌[28-29]에서 입수 가능하다.
조성물은 경구로 투여될 수 있고, 정제, 캡슐 또는 분말의 형태일 수 있다. 블라우티아는 혐기성미생물이기 때문에 캡슐화된 제품이 바람직하다. 성분(예컨대, 비타민 C)은 생체내에서 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락형성 및 생존을 개선시키기 위해서 산소 제거제 및 프리바이오틱 기질로서 포함될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 식품 또는 영양 제품, 예컨대, 우유 또는 유청 기반의 발효 낙농 제품 또는 제약 제품으로서 경구 투여될 수 있다.
조성물은 프로바이오틱으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 박테리아 균주를 포함한다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 환자에 대해서 이로운 효과를 발휘하기에 충분하다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 환자의 창자로의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락형성을 초래하기에 충분할 수 있다.
예를 들어 성인 인간에 대한 박테리아의 적합한 1일 용량은 약 1 x 103 내지 약 1 x 1011집락 형성 단위(CFU); 예를 들어, 약 1 x 107 내지 약 1 x 1010CFU; 또 다른 실시예에서 약 1 x 106 내지 약 1 x 1010CFU; 또 다른 실시예에서 약 1 x 107 내지 약 1 x 1011CFU; 또 다른 실시예에서 약 1 x 108 내지 약 1 x 1010CFU; 또 다른 실시예에서 약 1 x 108 내지 약 1 x 1011CFU일 수 있다.
특정 실시형태에서, 박테리아의 용량은 적어도 109개 세포/일, 예컨대, 적어도 1010, 적어도 1011, 또는 적어도 1012개 세포/일이다.
특정 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량에 대해서 약 1 x 106 내지 약 1 x 1011CFU/g; 예를 들어, 약 1 x 108 내지 약 1 x 1010CFU/g의 양으로 박테리아 균주를 함유한다. 용량은 예를 들어, 1 g, 3g, 5g 및 10g일 수 있다.
전형적으로, 프로바이오틱, 예컨대, 본 발명의 조성물은 적어도 1종의 적합한 프리바이오틱 화합물과 임의로 조합된다. 프리바이오틱 화합물은 통상적으로 비-소화성 탄수화물, 예컨대 올리고당류 또는 다당류 또는 당 알코올이고, 이것은 상부 소화관에서 분해 또는 흡수되지 않는다. 공지된 프리바이오틱스는 상업 제품, 예컨대, 이눌린 및 트랜스갈락토-올리고당을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 조성물의 총 중량에 대해서 약 1 내지 약 30중량%(예를 들어, 5 내지 20중량%)의 양의 프리바이오틱 화합물을 포함한다. 탄수화물은 프룩토-올리고당(또는 FOS), 단쇄 프룩토-올리고당, 이눌린, 이소말토-올리고당, 펙틴, 자일로-올리고당(또는 XOS), 키토산-올리고당(또는 COS), 베타-글루칸, 경질 검 개질 및 저항성 전분, 폴리덱스트로스, D-타가토스, 아카시아 섬유, 캐롭, 귀리 및 감귤류 섬유로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 양상에서, 단쇄 프룩토스-올리고당(이하, 본 명세서에서 간단히 FOSs-c.c로 나타냄)이고; 상기 FOSs-c.c는 일반적으로 사탕무 당의 전환에 의해 얻어지고 3개의 글루코스 분자가 결합된 사카로스 분자를 포함하는 소화가 가능한 탄수화물은 아니다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 부형제의 예는 참고 문헌[30]에서 찾아볼 수 있다. 치료적 용도에 허용 가능한 담체 또는 희석제는 약제학적 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 참고 문헌[31]에 기술되어 있다. 적합한 담체의 예는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 솔비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다. 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시와 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이들에 더하여 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연 당(천연 당), 예컨대, 글루코스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 윤활제의 예는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어는 향미제가 약제학적 조성물 중에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 벤조산나트륨, 소르브산, 시스테인 및 p-하이드록시벤조산의 에스터를 포함하고, 예를 들어, 일부 실시형태에서 보존제는 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스터로부터 선택된다. 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다. 적합한 담체의 추가 예는 사카로스이다. 보존제의 추가 예는 시스테인이다.
본 발명의 조성물은 식품으로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 식품은 영양 보충제와 같이 본 발명의 치료 효과에 더하에 영양적인 이익을 제공할 수 있다. 유사하게, 식품 조성물은 본 발명의 조성물의 맛을 증강시키거나 또는 약제학적 조성물보다는 일반적인 식품 품목에 보다 유사함으로써 조성물을 소비하기에 더 매력적이도록 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우유-기반 제품으로서 제형화된다. "우유-기반 제품"이란 용어는 다양한 지방 함량을 갖는 임의의 액체 또는 반고체 우유 또는 유청 기반 제품을 의미한다. 우유-기반 제품은 예를 들어, 암소 우유, 염소 우유, 양 우유, 탈지유, 전유, 분유로부터 재조합된 우유 및 임의의 비-가공 우유 또는 가공된 제품, 예를 들어 요구르트, 응유, 커드(curd), 산유(sour milk), 산전유, 버터 밀크 및 다른 산유 제품일 수 있다. 또 다른 중요한 군은 우유 음료, 예를 들어 유장 음료, 발효 우유, 응축 우유, 유아 또는 아기용 우유; 맛을 낸 우유, 아이스크림; 사탕과 같은 우유-함유 식품이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하고, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않거나, 또는 이것은 단지 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 속으로부터의 박테리아를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 단일 박테리아 균주 또는 종을 함유하고, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지 않는다. 이러한 조성물은 단지 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 박테리아 균주 또는 종을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 다른 종의 유기체가 실질적으로 존재하지 않는 배양물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 조성물은 다른 종의 유기체가 실질적으로 존재하지 않는 동결건조물일 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아 속, 예를 들어, 블라우티아 하이드로게노트로피카의 1종 이상의 박테리아 균주를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 속을 함유하지 않거나, 또는 이것은 단지 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 속의 박테리아를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 단일 종의 블라우티아, 예를 들어, 블라우티아 하이드로게노트로피카를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 종을 함유하지 않거나, 또는 이것은 단지 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 종의 박테리아를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아, 예를 들어, 블라우티아 하이드로게노트로피카의 단일 균주를 포함하고, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지 않거나, 또는 이것은 단지 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 또 다른 균주 또는 종의 박테리아를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1종 초과의 박테리아 균주 또는 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 1종 초과의 균주(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45종 초과의 균주)를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 50종 미만의 균주(예를 들어, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3종 미만의 균주)를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 50, 2 내지 40, 2 내지 30, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 10, 2 내지 5, 6 내지 30, 6 내지 15, 16 내지 25, 또는 31 내지 50종의 균주를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내의 1종 초과의 종(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 또는 40종 초과의 종)을 포함하고, 임의로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내의 50종 미만의 종(예를 들어, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3종 미만의 종)을 포함하고, 임의로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내의 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 50, 2 내지 40, 2 내지 30, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 10, 2 내지 5, 6 내지 30, 6 내지 15, 16 내지 25, 또는 31 내지 50종의 종을 포함하고, 임의로, 임의의 다른 속으로부터의 박테리아를 함유하지 않는다. 본 발명은 상기의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 미생물 컨소시엄을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조성물은 미생물 컨소시엄의 부분으로서 블라우티아 박테리아 균주를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 블라우티아 박테리아 균주는 그것이 창자에서 생체내에서 공생적으로 살아갈 수 있는 다른 속으로부터의 1종 이상(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20종)의 다른 박테리아 균주와 조합하여 존재한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조성물은 상이한 속으로부터의 박테리아 균주와 조합하여 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물 컨소시엄은 단일 유기체, 예를 들어, 인간의 배설물 샘플로부터 얻은 2종 이상의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물 컨소시엄은 자연에서 함께 발견되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물 컨소시엄은 적어도 2종의 상이한 유기체의 배설물 샘플로부터 얻은 박테리아 균주를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2종의 상이한 유기체는 동일한 종, 예를 들어 2명의 상이한 인간으로부터이다. 일부 실시형태에서, 2종의 상이한 유기체는 유아 인간 및 성인 인간이다. 일부 실시형태에서, 2종의 상이한 유기체는 인간 및 비-인간 포유동물이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능을 갖지만, 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주가 아니거나, 블라우티아 하이드로게노트로피카가 아니거나 또는 블라우티아가 아닌 박테리아 균주를 추가로 포함한다.
본 발명의 조성물이 1종 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속을 포함하는 일부 실시형태에서, 개체 박테리아 균주, 종 또는 속은 별개의, 동시의 또는 순차적인 투여를 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 1종 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속 모두를 포함할 수 있거나, 또는 박테리아 균주, 종 또는 속은 별개로 저장될 수 있고, 별개로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 초과의 박테리아 균주, 종 또는 속은 별개로 저장되지만, 사용 전에 함께 혼합된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 인간 성인 배설물로부터 얻어진다. 본 발명의 조성물이 1종 초과의 박테리아 균주를 포함하는 일부 실시형태에서, 박테리아 균주 모두는 인간 성인 배설물로부터 얻어지거나 다른 박테리아 균주가 존재하면 그것은 단지 최소량으로 존재한다. 박테리아는 인간 성인 배설물로부터 얻어지고, 본 발명의 조성물에서 사용된 후에 배양될 수 있다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 블라우티아 박테리아 균주는 본 발명의 조성물 중의 유일한 치료적 활성제(들)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 박테리아 균주(들)는 본 발명의 조성물 중의 유일한 치료적 활성제(들)이다.
본 발명에 따라서 사용하기 위한 조성물은 판매 승인이 요구되거나 요구되지 않을 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 박테리아 균주는 동결건조된다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 박테리아 균주는 분무 건조된다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 박테리아 균주는 동결건조 또는 분무 건조되고, 여기서 그것은 살아있다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 박테리아 균주는 동결건조 또는 분무 건조되고, 여기서 그것은 생존 가능하다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 박테리아 균주는 동결건조 또는 분무 건조되고, 여기서 그것은 창자에서 부분적으로 또는 전체적으로 집락을 형성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 박테리아 균주는 동결건조 또는 분무 건조되고, 여기서 그것은 생존 가능하고, 창자에서 부분적으로 또는 전체적으로 집락을 형성할 수 있다.
일부 경우에, 동결건조되거나 분무 건조된 박테리아 균주는 투여 전에 재구성된다. 일부 경우에, 재구성은 본 명세서에 기술된 희석제의 사용에 의해서 이다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 박테리아 균주; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 박테리아 균주는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 경우 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키고/감소시키거나 엔테로박테리아세의 상승된 수준과 연관된 장애를 치료하기에 충분한 양으로 존재하고; 여기서 장애는 엔테로박테리아세의 상승된 수준과 연관되고, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 기능성 소화불량, 또는 보다 바람직하게는 IBS, 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 박테리아 균주의 양은 조성물의 중량에 대해서 그램당 약 1 Х 103 내지 약 1 Х 1011집락 형성 단위이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 1g, 3g, 5g 또는 10g의 용량으로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 경구, 결장, 피하, 비내, 협측 및 설하로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해서 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨 및 솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 담체를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 에탄올, 글리세롤 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 전분, 젤라틴, 글루코스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 보존제, 항산화제 및 안정화제 중 적어도 1종을 더 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 어떠한 광물도 포함하지 않거나, 또는 구체적으로는, 33 초과의 원자 번호를 갖는 어떠한 금속도 포함하지 않고, 예를 들어, 여기서 조성물은 셀레늄, 몰리브데넘, 텅스텐, 셀레늄 화합물, 몰리브데넘 화합물 및 텅스텐 화합물로 이루어진 군으로부터의 어떠한 광물도 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 박테리아 균주는 동결건조된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 조성물이 약 4℃ 또는 약 25℃에서 밀봉된 용기 내에 저장되고, 용기가 50%의 상대 습도를 갖는 분위기에 배치되는 경우, 박테리아 균주 중 적어도 80%는 집락 형성 단위로서 측정되는 경우 적어도 약 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년 또는 3년의 기간 후에 유지된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 밀봉된 용기 내에 제공된다. 일부 실시형태에서, 밀봉된 용기는 사셰(sachet) 또는 병이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 조성물을 포함하는 주사기 내에 제공된다.
본 발명의 조성물은 일부 실시형태에서, 약제학적 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐("젤-캡")이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 경구로 투여된다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있고/있거나 화합물이 구강으로부터 직접 혈류로 들어가는 협측, 설, 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 고체 플러그, 고체 마이크로미립자, 반고체 및 액체(다중상 또는 분산계 포함), 예컨대, 정제; 다중- 또는 나노-미립자를 함유하는 연질 또는 경질 캡슐, 액체(예를 들어, 수성 용액), 에멀션 또는 분말; 로젠지(액체-충전물 포함); 츄즈(chews); 젤; 신속 분산 투여형; 필름; 질좌제(ovule); 스프레이; 및 협측/점막접착 패치를 포함한다.
일부 실시형태에서 약제학적 제형은 경구 투여에 의해서 본 발명의 조성물을 창자로 전달하기에 적합한 장용 제형, 즉 위-저항성 제형(예를 들어, 위 pH 저항성)이다. 장용 제형은 박테리아 또는 조성물의 또 다른 구성성분이 산-민감성이거나, 예를 들어, 위 조건 하에서 분해되기 쉬운 경우 특히 유용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 장용 제형은 장용 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 장용-코팅된 투여형이다. 예를 들어, 제형은 장용-코팅된 정제 또는 장용-코팅된 캡슐 등일 수 있다. 장용 코팅은 종래의 장용 코팅, 예를 들어, 경구 전달을 위한 정제, 캡슐 증을 위한 종래의 코팅일 수 있다. 제형은 필름 코팅, 예를 들어, 장용 중합체, 예를 들어, 산-불용성 중합체의 박막층을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 장용 제형은 본질적으로 장용이고, 예를 들어, 장용 코팅에 대한 필요성이 없는 위-저항성이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 제형은 장용 코팅을 포함하지 않는 장용 제형이다. 일부 실시형태에서, 제형은 열젤화 재료로부터 제조된 캡슐이다. 일부 실시형태에서, 열젤화 재료는 셀룰로스 재료, 예컨대, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)이다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 임의의 필름 형성 중합체를 함유하지 않는 쉘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 쉘을 포함하고, 쉘은 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고, 임의의 필름 형성 중합체를 포함하지 않는다(예를 들어, [32] 참고). 일부 실시형태에서, 제형은 본질적으로 장용 캡슐(예를 들어, 캡수젤(Capsugel)로부터의 브이캡스(Vcaps)(등록상표))이다.
일부 실시형태에서, 제형은 연질 캡슐이다. 연질 캡슐은 연화제, 예를 들어, 쉘 중에 존재하는 글리세롤, 솔비톨, 말티톨 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 첨가로 인해서, 특정 탄력성 및 연성을 가질 수 있는 캡슐이다. 연질 캡슐은 예를 들어, 젤라틴 또는 전분을 기반으로 생산될 수 있다. 젤라틴-기반 연질 캡슐은 다양한 공급원으로부터 상업적으로 입수 가능하다. 투여 방법, 예를 들어, 경구 또는 직장 등에 따라서, 연질 캡슐은 다양한 형상을 가질 수 있고, 그것은 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형 또는 어뢰형일 수 있다. 연질 캡슐은 종래의 공정, 예를 들어, 쉐러(Scherer) 공정, 아코젤 공정 또는 소적 또는 블로잉 공정에 의해서 생산될 수 있다.
배양 방법
본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 예를 들어, 참고 문헌[33-35]에 상술된 바와 같은 표준 미생물 기술을 사용하여 배양될 수 있다.
배양에 사용되는 고체 또는 액체 배지는 예를 들어, YCFA 아가 또는 YCFA 배지일 수 있다. YCFA 배지는 하기를 포함할 수 있다(100㎖ 당, 근사치): 카시톤(Casitone)(1.0g), 효모 추출물(0.25g), NaHCO3(0.4g), 시스테인(0.1g), K2HPO4(0.045g), KH2PO4(0.045g), NaCl(0.09g), (NH4)2SO4(0.09g), MgSO4·7H2O(0.009g), CaCl2(0.009g), 레자주린(resazurin)(0.1㎎), 헤민(1㎎), 바이오틴(1㎍), 코발라민(1㎍), p-아미노벤조산(3㎍), 엽산(5㎍), 및 피리독사민(15㎍).
일반
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 관련 기술 분야 내의 화학, 생화학, 분자 생물학, 면역학 및 약리학의 종래의 방법을 사용할 것이다 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 참고 문헌[36-43] 등을 참고하기 바란다.
용어 "포함하는"은 "포함하는"뿐만 아니라 "이루어진"을 포함하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나, 예를 들어, 부가적인 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
수치값 x와 관련하여 용어 "약"은 임의적이며, 예를 들어, x±10%를 의미한다.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 제외하지 않고, 예를 들어, Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 완전히 Y를 함유하지 않을 수 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 백분율 서열 동일성에 대한 언급은, 정렬하는 경우, 뉴클레오타이드의 백분율이 2개의 서열을 비교할 때 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 관련 기술 분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어, 참고 문헌[44]의 섹션 7.7.18에 기술된 소프트웨어 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. 바람직한 정렬은 12의 갭 오픈 패널티 및 2의 갭 연장 페널티, 62의 BLOSUM 매트릭스를 갖는 아핀 갭 탐색을 사용하는 스미쓰-워터맨(Smith-Waterman) 상동성 탐색 알고리즘에 의해 결정된다. 스미쓰-워터맨 상동성 탐색 알고리즘은 참고 문헌[45]에 기술되어 있다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 다수의 단계를 포함하는 공정 또는 방법은 상기 방법의 시작 또는 말미에서 추가적인 단계를 포함하거나, 또는 추가적인 개재 단계를 포함할 수 있다. 또한, 적절한 경우, 단계는 조합되거나 생략되거나 대체 순서로 수행될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시형태가 본 명세서에 기술된다. 각각의 실시형태에서 명시된 특징부는 추가의 실시형태를 제공하기 위해서 다른 명시된 특징부와 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 본 명세서에서 적합한, 전형적인 또는 바람직한 것으로 강조되는 실시형태는(상호 배타적일 때를 제외하고) 서로 조합될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 모드
실시예 1 - IBS 장 미생물군을 갖는 래트에 대한 박테리아 접종물의 투여
요약
래트에게 인간 IBS 대상체로부터의 배설물 미생물군을 접종하였다. 이어서, 래트에게 본 발명에 따른 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하고, 블라우티아 하이드로게노트로피카에 의한 집락형성을 분석하였다.
균주
블라우티아 하이드로게노트로피카(BH) 균주 DSM 10507/14294.
조성물 및 투여
BH 동결건조물 - 경구 위관영양법에 의해서 투여됨
대조군 용액 경구 위관영양법에 의해서 투여됨
래트
IBS 대상체로부터의 인간 장내 미생물군으로 접종됨.
연구 설계
-14일 - 래트에게 IBS 대상체로부터의 인간 장내 미생물군을 접종함
0 내지 28일 - BH 동결건조물, 또는 대조군 용액의 매일 투여
0, 14 및 28일 - 배설물 샘플 중의 BH 집단의 qPCR
결과
도 1은 대조군 용액(IBS) 또는 BH 동결건조물(IBS+BH)이 투여된 래트로부터의 배설물 샘플 중의 BH 집단의 qPCR 분석의 결과를 제시한다. BH 동결건조물이 제공된 래트에서 14일 및 28일에서 BH 집단의 증가가 인지되었는데, 이는 성공적인 집락형성을 확인해준다.
결론
블라우티아 하이드로게노트로피카를 포함하는 조성물의 투여는 성공적인 집락형성으로 이어졌다.
실시예 2 - 건강한 래트에 대한 박테리아 동결건조물의 투여 및 엔테로박테리아세에 대한 효과
블라우티아 하이드로게노트로피카(BH) 균주 DSM 10507/14294의 동결건조물의 건강한 HIM 래트에 대한 투여 효과를 연구하였고, 그 결과를 도 2 내지 도 5에 보고한다. 실험에 관련된 추가 상세사항은 도면의 설명에서 상기에 제공되어 있다. 도 2는 래트에서 BH에 대한 적절한 용량이 109개 세포/일 이상이라는 것을 나타낸다. 도 3은 이러한 실험에서 BH는 래트 소화관에서 영구적으로 집락을 형성하지 않았다는 것을 나타낸다. 도 4는 BH가 맹장에서 우세하게 발견된다는 것을 나타낸다. 두드러지게, 도 5는 BH의 투여가 qPCR에 의해서 검출되는 경우 래트 배설물에서 엔테로박테리아세의 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 나타낸다.
실시예 3 - IBS의 래트 모델에서 박테리아 동결건조물의 투여
IBS의 래트 모델에 대한 블라우티아 하이드로게노트로피카(BH) 균주 DSM 10507/14294의 동결건조물의 투여 효과를 추가로 조사하였다. 무균 래트에게 C-IBS(변비를 가짐) 또는 U-IBS(분류 불능형(unsubtyped)) 환자로부터의 배설물 샘플을 접종하였다. 결과를 도 6에 보고하고, 실험에 관련된 추가 상세사항은 도면의 설명에서 상기에 제공되어 있다. 도 6은 BH 동결건조물의 투여가 주로 이. 콜라이인 엔테로박테리아세의 통계학적으로 유의한 감소를 유발한다는 것을 확인해준다. 예상된 바와 같이, BH의 증가가 또한 관찰된다.
실시예 4 - 환자 미생물군 블라우티아 하이드로게노트로피카의 비교
I상 임상 시험을 수행하였는데, 여기서 블라우티아 하이드로게노트로피카("블라우틱스, 수탁 번호 DSM 10507/14294 하에 기탁된 균주)를 과민성 대장 증후군(IBS)을 갖는 인간 환자에게 투여하였다. 환자에게 투여 기간(1 내지 16일) 동안 블라우틱스를 투여하였고, 약효세척 기간은 19 내지 23일이었다. 블라우틱스는 안전하고, 널리 공인되는 것을 발견하였다. 환자 미생물군 블라우티아 하이드로게노트로피카(블라우틱스)를 1일, 16일 및 연구 마지막(EOS)에 측정하였고, 결과는 다음과 같았다:
분석은 환자 대변 샘플에서 블라우티아 하이드로게노트로피카 수준의 경향성을 나타낸다(도 7a 참고). 블라우틱스가 제공된 참여자는 투여 기간(16일) 이후에 그의 대변 샘플에서 박테리아의 증가된 수준을 갖는다. 이는, 블라우틱스의 장으로의 성공적인 전달을 입증한다. 그 수준은 약효세척 기간(연구 마지막: EOS) 이후에 정상으로 복귀된다. 따라서 블라우틱스는 투여 중단 시에 장에서 영구적으로 집락을 형성하지 않는다. 두 관찰 모두는 전임상 모델과 일치한다.
실시예 5 - 환자 미생물군 엔테로박테리아의 비교
환자 미생물군 엔테로박테리아를 또한 1일, 16일 및 연구 마지막에 I상 임상 시험 동안 측정하였고, 결과는 다음과 같다:
분석은 환자 대변 샘플에서 엔테로박테리아 수준의 경향성을 나타낸다(도 7b 참고). 블라우틱스로 치료된 IBS 환자는 엔테로박테리아의 감소를 가졌다. 이는 전임상 모델로부터의 관찰과 일치한다.
실시예 6 - 수소 호흡 시험 결과
호흡 수소 수준은 블라우틱스 활성도의 바이오마커이고 - MoA는 내인성 H2의 대사에 관여하여 아세테이트를 생성시킨다. 인간 대상체에게 락툴로스를 투여하였고, 4개의 시간 지점: 1일, 2일, 15일 및 16일에 수소(H2) 수준(Cmax)을 샘플링하였다. 수소 비보정 결과를 수소 보정 결과로 변환하였다.
일부 환자를 분석으로부터 제외시켰다. 대상체가 수소 호흡 시험 분석에 포함되지 않은 3가지 이유가 존재하였다: 1) 그들은 4일의 샘플링 날짜 중 하나에서 20 미만의 CMAX 수소 호흡 시험 결과를 생성하였고, 따라서 시험에 반응하지 않는 것으로 여겨졌음; 2) 그들은 메탄 생산자(호흡 시험에서 수소보다 메탄을 더 많이 생산하는 것으로 간주됨)였고, 이는 수소 반응에 영향을 줌; 및/또는 3) 수소 호흡 시험에서 수득된 비정상적인 값이 존재하였음(232ppm). 대상체 3.12(블라우틱스), 3.24(블라우틱스), 4.07(블라우틱스)를 비-반응자로서 제외시켰다. 대상체 3.03(블라우틱스) 및 3.08(위약)을 메탄 생산자로서 제외시켰다(상기에 제외시킨 것으로 제안된, 4.07은 또한 메탄 생산자였음). 대상체 4.09(위약)를 비정상적인 값으로 인해서 제외시켰다.
투여 기간 마지막(15/16일)으로부터의 보정 수소 분석의 결과를 기준선(1/2일)으로부터의 결과와 비교하였다. 블라우틱스가 제공된 12명의 환자 중 10명(83%)은 이 기간에 걸쳐서 수소 수준에서 감소를 가졌다(도 8a 및 8c). 이에 반해서, 위약이 제공된 6명의 환자 중 3명(50%)은 감소된 수소 수준을 가졌다(도 8b 및 8c).
도 9는 그 결과의 통계 분석과 함께 블라우틱스(베룸) 치료군에 대한 비보정 수소 결과 및 보정 수소 결과를 나타낸다. 비보정 H2 및 보정 H2 둘 모두에 대한 평균 값은 1일과 15일 간에 상이한 것을 발견하였다. 치료 13.5일 후, Cmax 호흡 시험에서 H2의 통계학적으로 유의한(p < 0.05) 감소가 락툴로스 자극 후에 검출되었다. 이에 반해서, 위약군의 경우, 그 평균은 1일 및 15일에 대해서 동등한 것을 발견하였다(p > 0.05)(도 10). 따라서, 치료군(베룸군이라고도 지칭됨)에 대한 평균은, 1일과 15일 간에 감소하는 반면, 위약군에 대한 평균은 비보정 수소 결과 및 보정 수소 결과 둘 모두에 대해서 1일과 15일 간에 동등하다(도 11).
실시예 7 - 안정성 시험
본 발명에 기술된 적어도 1종의 박테리아 균주를 함유하는 본 명세서에 기술된 조성물을 25℃ 또는 4℃에서 밀봉된 용기 내에서 저장하고, 용기를 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 95%의 상대 습도를 갖는 분위기에 놓는다. 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년 또는 3년 후, 박테리아 균주의 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%는 표준 프로토콜에 의해서 결정된 집락 형성 단위로 측정되는 경우 유지되어야 한다.
실시예 8 - 인간 미생물군 연관된 래트(HMA 래트) 모델에서 미생물군을 변경시키는 비. 하이드로게노트로피카의 능력
요약
16마리의 무균 래트의 군(대조군에서 8마리의 래트를 포함하고, 치료군에서 8마리의 래트를 포함함)에게 인간 IBS 대상체로부터의 배설물 미생물군을 접종하였다(IBS-HMA 래트). 3명의 상이한 IBS 환자로부터의 배설물 샘플을 사용하여 3회의 연속적인 실험을 수행하였다. 래트 중 나머지 2개의 군(n = 10)에게 대조군으로서 건강한 대상체(n=2 대상체; 건강한-HMA 래트의 2개의 군)의 배설물 샘플을 접종하였다. 따라서, 24마리의 IBS-미생물군 연관된 래트(대조군), 블라우틱스로 치료된 24마리의 IBS 미생물군 연관된 래트 및 20마리의 건강한-미생물군 연관된 래트가 존재하였다. 이어서, IBS-HMA 래트 중 1/2에게 28일 동안 본 발명에 따른 비. 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하고, 나머지 1/2의 동물에게 대조군 용액을 제공하였다. 투여 28일 후, IBS 환자에서 발생된 것으로 이미 발견된, 배설물 미생물군으로부터의 미생물의 수준을 분석하였다.
균주
블라우티아 하이드로게노트로피카(BH) 균주 DSM 10507T/14294.
조성물 및 투여
BH 동결건조물을 ㎖당 1010개 박테리아의 농도로 멸균 미네랄 용액 중에 현탁하였다. 2㎖의 이러한 현탁액을 28일 기간 동안, 경구 위관영양법에 의해서, IBS-HMA 래트에게 매일 투여하였다.
대조군 용액은 멸균 미네랄 용액이었고, 이것을 IBS-HMA 래트의 대조군에게 경구 위관영양법에 의해서 매일 투여하였다(2㎖/래트).
래트
무균 수컷 피셔(Fisher) 래트(10주령)에게 IBS 대상체로부터의 인간 배설물 미생물군을 접종하였다(IBS-HMA 래트). 16마리의 래트에게 동일한 인간 배설물 접종물을 접종하였다. 3명의 상이한 IBS 대상체로부터의 배설물 샘플을 사용하여 3회의 연속적인 실험을 수행하였다. 10마리 래트의 나머지 2개의 군에게 2명의 건강한 대상체(정상 민감성 대조군 군)로부터의 배설물을 접종하였다.
연구 설계
-14일 - 무균 래트를 인간 배설물 미생물군으로 접종함.
0 내지 28일 - 경구 위관영양법에 의한 BH 동결건조물(검정군), 또는 대조군 용액(대조군 군)의 매일 투여
0, 14 및 28일 - 미생물 분석을 위한 배설물 샘플의 수집: 미생물의 BH 집단 및 다른 공생 군을 평가하기 위한 qPCR 및 선택적인 배지 및 엄격하게 혐기성인 방법을 사용한 미생물의 기능성 군의 목록.
결과
도 12는 대조군 용액 또는 BH 동결건조물이 제공된 IBS-HMA 래트로부터의 배설물 샘플에서 비. 하이드로게노트로피카의 qPCR 분석의 결과를 제시한다. BH 동결건조물이 제공된 래트에서 투여 기간 마지막(D 28)에 BH 집단에서 유의한 증가가 관찰되었는데, 이는 결장에서 BH의 성공적인 전달을 확인해 준다.
도 13은 IBS 환자에서 발생한 것으로 이미 발견된, 배설물 미생물군에서의 특정 미생물에 대한 비.하이드로게노트로피카의 투여 효과를 보고한다. 엔테로박테리아세 종의 수준은 비. 하이드로게노트로피카 투여 후에 감소되었다.
결론
블라우티아 하이드로게노트로피카의 투여는 엔테로박테리아세의 감소를 초래하였다.
실시예 9 - I상 임상 시험 동안 환자 증상에서의 변화
블라우티아 하이드로게노트로피카("블라우틱스", 수탁 번호 DSM 10507 및 또한 수탁 번호 DSM 14294 하에 기탁된 균주)를 과민성 장 증후군(IBS) 갖는 인간 환자에게 투여하여 I상 임상 시험을 수행하였다. 환자에게 투여 기간(1 내지 16일) 동안 블라우틱스를 투여하였고, 약효세척 기간은 19 내지 23일이었다. 블라우틱스는 안전하고, 널리 공인되는 것을 발견하였다. 4가지 증상을 모니터링하였는데, 이들 중 하나는 설사였다. 연구는 환자가 이들 증상 각각에서 개선, 변화 없음 또는 악화를 경험했는지의 여부를 기록하였다. 블라우틱스가 투여된 환자로부터의 결과를 위약이 투여된 환자를 사용하여 수득된 결과와 비교하였다. 3개의 시간 지점: 1일, 15/16일 및 연구 마지막에 증상을 모니터링하였다. 결과를 도 14 및 도 15에 나타낸다.
16일에 환자의 보고된 증상을 1일로부터의 기준선과 비교할 때, 블라우틱스가 제공된 17명의 IBS 환자 중 82%가 증상의 개선을 보고하였다(도 14). 증상(이들 중 하나는 설사임)의 개선은, 설사의 치료 또는 예방을 위한 블라우틱스의 용도를 뒷받침한다.
위약이 제공된 환자 중 50%는 증상의 개선을 보고하였다(도 14). 높은 위약 반응률은 IBS 임상 연구에서 확립된 현상이다. 시팍산(Xifaxan)은 위약보다 훨씬 더 적은 개선을 기반으로 IBS를 치료하기 위해서 최근 승인되었다(참고: http://www.accessdata.fda.gov/spl/data/5ab6fceb-4d22-4480-81fc-8bc28c16770d/5ab6fceb-4d22-4480-81fc-8bc28c16770d.xml).
투여 완결(16일) 시에 존재하는 증상에 비해서 연구 완결(19 내지 23일)에서의 증상의 악화가 본 발명에 제시된 교시를 기반으로 예상된다. 이러한 증상의 악화는 I상 임상 시험에서 인지되었다: IBS 환자 중 41%가 블라우틱스 투여 중단 이후에 증상의 악화를 보고하였다(도 15). 따라서, 블라우틱스 투여의 중단 후, 증상(이들 중 하나는 설사임)의 악화는 또한 설사를 치료 또는 예방하는 데 있어서의 블라우틱스의 용도를 뒷받침한다.
서열
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gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct gcctcataca gggggataac agttggaaac 120
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gttatccgga tttactgggt gtaaagggag cgtagacggt gtggcaagtc tgatgtgaaa 540
ggcatgggct caacctgtgg actgcattgg aaactgtcat acttgagtgc cggaggggta 600
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agataccctg gtagtccacg ccgtaaacga tgaataacta ggtgtcgggt ggcaaagcca 780
ttcggtgccg tcgcaaacgc agtaagtatt ccacctgggg agtacgttcg caagaatgaa 840
actcaaagga attgacgggg acccgcacaa gcggtggagc atgtggttta attcgaagca 900
acgcgaagaa ccttaccaag tcttgacatc cgcctgaccg atccttaacc ggatctttcc 960
ttcgggacag gcgagacagg tggtgcatgg ttgtcgtcag ctcgtgtcgt gagatgttgg 1020
gttaagtccc gcaacgagcg caacccctat cctcagtagc cagcatttaa ggtgggcact 1080
ctggggagac tgccagggat aacctggagg aaggcgggga tgacgtcaaa tcatcatgcc 1140
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<212> DNA
<213> Blautia stercoris
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<221> k
<222> 4
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gcttacgaca gaaccttcgg gggaagatgt aagggactga gcggcggacg ggtgagtaac 120
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ctgggtgtaa agggagcgta gacggaagag caagtctgat gtgaaaggct ggggcttaac 600
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caggtggtgc atggttgtcg tcagctcgtg tcgtgagatg ttgggttaag tcccgcaacg 1080
agcgcaaccc ctatcgtcag tagccagcag gtaaagctgg gcactctgag gagactgcca 1140
gggataacct ggaggaaggc ggggacgacg tcaaatcatc atgcccctta tgatttgggc 1200
tacacacgtg ctacaatggc gtaaacaaag ggaagcgagc ccgcgagggg gagcaaatcc 1260
caaaaataac gtcccagttc ggactgcagt ctgcaactcg actgcacgaa gctggaatcg 1320
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<212> DNA
<213> Blautia wexlerae
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<223> 'n' is a, c, g or t
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ttcattgaga cttcggtgga tttagattct atttctagtg gcggacgggt gagtaacgcg 60
tgggtaacct gccttataca gggggataac agtcagaaat ggctgctaat accgcataag 120
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taactgacgt tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg attagatacc ctggtagtcc 720
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cgcagtaagt attccacctg gggagtacgt tcgcaagaat gaaactcaaa ggaattgacg 840
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aggtggtgca tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga 1020
gcgcaacccc tatcctcagt agccagcatt taaggtgggc actctgggga gactgccagg 1080
gataacctgg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcatcat gccccttatg atttgggcta 1140
cacacgtgct acaatggcgt aaacaaaggg aagcgagatc gtgagatgga gcaaatccca 1200
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tcacaccatg ggagtcagta acgcccgaag tcagtgacct aactgcaaag aaggagctgc 1380
cgaa 1384
<210> 5
<211> 1458
<212> DNA
<213> Blautia hydrogenotrophica
<220>
<221> n
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<223> 'n' is a, c, g or t
<400> 5
gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gaagcgatag agaacggaga 60
tttcggttga agttttctat tgactgagtg gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct 120
gccctataca gggggataac agttagaaat gactgctaat accgcataag cgcacagctt 180
cgcatgaagc ggtgtgaaaa actgaggtgg tataggatgg acccgcgttg gattagctag 240
ttggtgaggt aacggcccac caaggcgacg atccatagcc ggcctgagag ggtgaacggc 300
cacattggga ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca 360
caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa 420
acttctatca gcagggaaga aagtgacggt acctgactaa gaagccccgg ctaattacgt 480
gccagcagcc gcggtaatac gtaaggggca agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg 540
gagcgtagac ggtttggcaa gtctgatgtg aaaggcatgg gctcaacctg tggactgcat 600
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tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg attagatacc ctggtagtcc acgctgtaaa 780
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ttcccacctg gggagtacgt tcgcaagaat gaaactcaaa ggaattgacg gggacccgca 900
caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aaatcttgac 960
atccctctga ccgggaagta atgttccctt ttcttcggaa cagaggagac aggtggtgca 1020
tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct 1080
tattcttagt agccagcagg tagagctggg cactctaggg agactgccag ggataacctg 1140
gaggaaggtg gggatgacgt caaatcatca tgccccttat gatttgggct acacacgtgc 1200
tacaatggcg taaacaaagg gaagcgaagg ggtgacctgg agcaaatctc aaaaataacg 1260
tctcagttcg gattgtagtc tgcaactcga ctacatgaag ctggaatcgc tagtaatcgc 1320
gaatcagaat gtcgcggtga atacgttccc gggtcttgta cacaccgccc gtcacaccat 1380
gggagtcagt aacgcccgaa gtcagtgacc caaccnaaag gagggagctg ccgaaggtgg 1440
gactgataac tggggtga 1458
Claims (26)
- 위장관에서 엔테로박테리아세(Enterobacteriaceae)의 수준을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 블라우티아 속(genus Blautia)의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 엔테로박테리아세는 이. 콜라이인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 IBS, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 기능성 소화불량, 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염의 치료 또는 예방에서, 상기 위장관에서 상기 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 설사, 위장염, 요로 감염 또는 신생아 뇌막염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인, 조성물.
- 병원성 엔테로박테리아세에 의해서 유발되는 감염의 치료에서 사용하기 위한, 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
- 이. 콜라이 감염의 치료에서 사용하기 위한, 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카(Blautia hydrogenotrophica)의 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 스테르코리스(Blautia stercoris)의 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 웩슬러래(Blautia wexlerae)의 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 서열번호 5와 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖거나 또는 상기 서열번호 5의 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 스테르코리스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 웩슬러래의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 IBS로 진단된 대상체에서 상기 위장관에서 상기 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 블라우티아 하이드로게노트로피카 종의 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 IBS로 진단된 대상체에서 상기 위장관에서 상기 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 블라우티아 스테르코리스 종의 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 IBS로 진단된 대상체에서 상기 위장관에서 상기 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 블라우티아 웩슬러래 종의 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용인, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 동결건조된, 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 생존 가능한, 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 블라우티아 속의 단일 균주를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물 컨소시엄의 부분으로서 상기 블라우티아 박테리아 균주를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 용도를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 식품.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 용도를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 백신 조성물.
- 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 블라우티아는 비. 하이드로게노트로피카인, 위장관에서 엔테로박테리아세의 수준을 감소시키는 방법.
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