JP6617935B2 - Ｔｈ１７細胞の誘導のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本明細書に記載される主題は、Tヘルパー17（Th17）細胞の増殖を誘導するヒト由来細菌の組成物であって、ヒト由来細菌、好ましくは、(a) 糞便試料のアンピシリン耐性細菌画分から単離及び培養された1種類以上の細菌、又は(b) (a)の1種類以上の細菌の培養上清、を有効成分として含む組成物に関する。本明細書に記載される主題はまた、Th17細胞の増殖を誘導するための方法にも関する。上記(a)-(b)のいずれかを含む組成物は、細菌組成物と称される。さらに主題は、それを必要とする個体に対して該細菌組成物を単独又は抗原と組み合わせて経口投与することにより、例えば感染性疾患等のTh17細胞の誘導に応答する少なくとも1つの疾患又は状態を治療又は予防するための方法に関する。
哺乳動物の消化管内には数百種の共生微生物が寄生しており、宿主の免疫系と相互作用している。無菌（germ-free (GF)）動物を用いる研究により、共生微生物は、例えば、パイエル板（PP）及び孤立リンパ濾胞（ILF）の組織形成、上皮からの抗菌性ペプチドの分泌、並びに、イムノグロブリンA産生プラズマ細胞、上皮細胞間リンパ球、IL-17産生型CD4陽性T細胞（Th17）及びIL-22産生NK様細胞を含む、粘膜組織における特有のリンパ球の集積等の、粘膜免疫系の発達に影響を与えることが示されている（非特許文献1〜7）。結果として、腸内細菌の存在は粘膜の防御機能を高め、これによって宿主は体内に侵入してくる病原性微生物に対して強力な免疫応答を備えることができる。一方で、粘膜免疫系は食餌性抗原や無害な微生物に対しての無反応性を維持している（非特許文献3）。共生細菌と免疫系間のクロストークの制御における異常（腸内菌共生バランス失調（intestinal dysbiosis））により、環境抗原に対して、並びに共生及び病原性微生物に対して、過度に強力又は不十分に強力な免疫応答が引き起こされ、結果として疾患が生じる（非特許文献8〜10）。侵入してくる病原性微生物に対して効果的な免疫応答を身体が備え得るさらなるアプローチが求められている。
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本発明の組成物及び方法は、上記当技術分野における課題に鑑みてなされたものである。本明細書に記載されるように、ヒト微生物叢に存在する1千種以上のうちのほとんどの細菌種はTh17細胞を刺激する能力を有さないが、本発明者らはヒト由来の糞便試料を様々な抗生物質処理で改変し、インビトロで純系の菌株を単離するための方法を適用し、薬剤として及び食品成分としての使用に好適な菌株を含有する細菌組成物を製造するための培養方法を開発することにより、ヒトからTh17細胞の強力な誘導を引き起こす能力を有するいくつかの細菌種を得た。さらに本発明者らは、インビトロで培養された当該種を動物へ接種することによってもTh17細胞の強力な集積がもたらされることを示した。
ヒトから単離され、Th17細胞の増殖、集積、又は増殖及び集積を誘導する（好ましくは、強力に誘導する）腸内共生細菌を得る方法及び培養する方法が本明細書に記載される。(a) 本明細書（表1）で提供される1種類以上（少なくとも1種類、1種類）の特定の種の細菌、若しくは本明細書で提供される配列と少なくとも97%の相同性（例えば、97%の相同性、98%の相同性、99%の相同性、又は100%の相同性）を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する細菌；(b) 1種類以上（少なくとも1種類、1種類）のかかる細菌の培養上清；又は(c) (a)及び(b)の組合せ、を有効成分として含む組成物（細菌組成物とも称される）であって、Tヘルパー17細胞（Th17細胞）の増殖及び／又は集積を誘導する組成物が記載される。
より詳細には：
一態様は、Th17細胞の増殖、集積、又は増殖及び集積の両方を誘導する組成物（細菌組成物と称される）であって、該組成物は、(a)以下からなる群から選択される少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の微生物: クロストリジウム・シンビオサム（Clostridium symbiosum）、クロストリジウム・ハセワイ（Clostridium hathewayi）、クロストリジウム・シトロニアエ（Clostridium citroniae）、クロストリジウム・ボルテアエ（Clostridium bolteae）、ルミノコッカス属種（Ruminococcus sp.）M-1、ルミノコッカス・グナバス（Ruminococcus gnavus）、ブラウティア属種イヌ口内分類群（Blautia sp. canine oral taxon）143、アナエロスティペス・カカエ（Anaerostipes caccae）、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス（Clostridium lactatifermentans）、コプロバチルス・カテニフォルミス（Coprobacillus cateniformis）、クロストリジウム・ラモーサム（Clostridium ramosum）、cf.クロストリジウム属種（cf.Clostridium sp.）MLG055、クロストリジウム・イノキューム（Clostridium innocuum）、ユーバクテリウム・デスモランス（Eubacterium desmolans）、クロストリジウム・オルビスシンデンス（Clostridium orbiscindens）、ルミノコッカス属種（Ruminococcus sp.）16442、アナエロツルンカス・コリホミニス（Anaerotruncus colihominis）、バクテロイデス・ドレイ（Bacteroides dorei）、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム（Bifidobacterium pseudolongum subsp. Pseudolongum）、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）; (b) (a)の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の細菌の培養上清;又は(c) (a)の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の細菌及び(a)の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の細菌の培養上清の組合せ、を有効成分として含む。
一態様は、Th17細胞の増殖、集積、又は増殖及び集積の両方を誘導する組成物（細菌組成物と称される）であって、該組成物は、(a)以下からなる群から選択される少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の微生物: クロストリジウム・シンビオサム（Clostridium symbiosum）、クロストリジウム・ハセワイ（Clostridium hathewayi）、クロストリジウム・シトロニアエ（Clostridium citroniae）、クロストリジウム・ボルテアエ（Clostridium bolteae）、ルミノコッカス属種（Ruminococcus sp.）M-1、ルミノコッカス・グナバス（Ruminococcus gnavus）、ブラウティア属種イヌ口内分類群（Blautia sp. canine oral taxon）143、アナエロスティペス・カカエ（Anaerostipes caccae）、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス（Clostridium lactatifermentans）、コプロバチルス・カテニフォルミス（Coprobacillus cateniformis）、クロストリジウム・ラモーサム（Clostridium ramosum）、cf.クロストリジウム属種（cf.Clostridium sp.）MLG055、クロストリジウム・イノキューム（Clostridium innocuum）、ユーバクテリウム・デスモランス（Eubacterium desmolans）、クロストリジウム・オルビスシンデンス（Clostridium orbiscindens）、ルミノコッカス属種（Ruminococcus sp.）16442、アナエロツルンカス・コリホミニス（Anaerotruncus colihominis）、バクテロイデス・ドレイ（Bacteroides dorei）、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム（Bifidobacterium pseudolongum subsp. Pseudolongum）、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）; (b) (a)の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の細菌の培養上清;又は(c) (a)の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の細菌及び(a)の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の細菌の培養上清の組合せ、を有効成分として含む。
一態様は、Th17細胞の増殖及び／又は集積を誘導する組成物であって、該組成物は、(a) 糞便試料のアンピシリン耐性細菌画分; (b) (a)の1種類以上の細菌の培養上清;又は、(a)及び(b)の組合せ、を有効成分として含む。
いくつかの態様において、有効成分は、クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベの1種類以上;並びに、本明細書に記載／列挙される1種類以上の細菌の培養上清である。いくつかの態様において、有効成分は本明細書に記載／列挙される細菌の1種類以上の培養上清である。いくつかの態様において、1種類以上の細菌又は該細菌由来の1種類以上の培養上清は3種類以上である。いくつかの態様において、1種類以上の細菌又は該細菌由来の1種類以上の培養上清は5種類以上である。いくつかの態様において、1種類以上の細菌又は該細菌由来の1種類以上の培養上清は10種類以上である。いくつかの態様において、1種類以上の細菌又は該細菌由来の1種類以上の培養上清は15種類以上である。いくつかの態様において、1種類以上の細菌又は該細菌由来の1種類以上の培養上清は20種類である。
本明細書に記載される細菌組成物は以下の少なくとも1つを含む:本明細書に記載される1種類の細菌;1種類（又は複数種）の細菌が存在していた（増殖させられ、又は維持されていた）培養物から得られた少なくとも1つの培養上清、又はかかる上清の画分。それは、前述されるもののいずれかの組合せを含むことができる。組成物／細菌組成物との用語は、かかる組合せのすべてを指す。
Th17細胞の増殖及び／又は集積を誘導する該組成物中の細菌は、例えば、クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ、又はこれらに限定されないが、例えば最後の実施例以降のページ及び配列表に列挙される配列番号1〜20で示されるヌクレオチド配列等の、本明細書で提供される配列と少なくとも97%の相同性（例えば、97%、98%、99%又は100%の相同性）を含むDNAを含有する（ヒト由来細菌等の）任意の細菌であり得る。特定の態様において、該細菌は、配列番号1〜20で示される1以上のDNA配列と少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する。または、該細菌は、クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベのうちの1種類以上のDNAと少なくとも97%（97%、98%、99%、100%）の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する。
一態様において、該組成物は、転写因子RORgt陽性T細胞又はIL-17産生型Th17細胞であるTh17細胞を誘導する。別態様において、該組成物は、粘膜表面で防御的な免疫応答を促進する。
一態様は、Th17細胞の増殖、集積、又は増殖及び／若しくは集積の両方を誘導し、免疫機能を促進する医薬組成物である。医薬組成物は、本明細書に記載される細菌組成物と、例えば担体、溶媒、又は希釈剤等の医薬上許容される成分とを含む。特定の態様において、かかる医薬組成物は、(a) (1) 表1において列挙される、又は本明細書に記載される細菌の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の種、(2)少なくとも1種類（1種類、1種類以上）のかかる細菌の培養上清、又は(3)表1に列挙される、若しくは本明細書に記載される細菌の少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の種と、少なくとも1種類（1種類、1種類以上）のかかる細菌の少なくとも1（1、1以上）の培養上清との組合せ、及び、(b) 担体、溶媒、又は希釈剤等の医薬上許容される成分とを含む。特定の態様において、上記(a)は、以下からなる群から選択される少なくとも1種類の微生物又は物質である: クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ、並びに、当該細菌の1種類以上の培養上清。いくつかの態様において、上記(a)(2)は、少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の細菌の培養上清である。いくつかの態様において、該少なくとも1種類の微生物又は物質は、2種類以上、又は3種類以上である。いくつかの態様において、該少なくとも1種類の微生物又は物質は、4種類以上、又は、5種類以上である。いくつかの態様において、該少なくとも1種類の微生物又は物質は、10種類以上である。いくつかの態様において、該少なくとも1種類の微生物又は物質は、15種類以上である。いくつかの態様において、該少なくとも1種類の微生物又は物質は、20種類である。さらなる態様において、上記(a)(1)は、これに限定されないが、本明細書において配列番号1〜20で示され、例えば、最後の実施例以降のページ及び配列表において列挙されるヌクレオチド配列等の本明細書で提供される配列と少なくとも97%の相同性（例えば、97%、98%、99%又は100%の相同性）を含むDNAを含有する（ヒト由来細菌等の）細菌である。医薬組成物の特定の態様において、細菌は、配列番号1〜20に示される1以上のDNA配列と少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は少なくとも100%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する。
医薬組成物は、Tヘルパー細胞（Th17細胞）の増殖及び／又は集積を誘導し、免疫機能を促進する。
個体（例えば、Th17細胞の増殖及び／又は集積の誘導を必要とする個体等の、それを必要とする個体）における、Th17細胞の増殖、集積、又は増殖及び集積の両方を誘導する方法もまた提供される。該方法は、本明細書に記載される細菌組成物、又は本明細書に記載される細菌組成物を含む医薬組成物を個体に投与することを含む。該方法においては、以下からなる群から選択される少なくとも1種類の微生物又は物質が、健常個体、又はある状態又は疾患の予防、軽減、又は治療を必要とする個体であり得る個体（それを必要とする個体とも称される）へ投与される：クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ；1種類以上の該細菌の培養上清、若しくは該培養上清の1以上の成分；又は前述のあらゆる数の組合せ。例えば、記載される細菌組成物は、感染性疾患等の疾患又は状態の治療、重症度の軽減、又は予防の必要のある個体に投与され得る。
任意で、該細菌組成物の投与は、1以上の抗生物質による治療と組み合わせて、又は、かかる治療後であってもよい。
任意で、該細菌組成物の投与は、他のヒト共生細菌種の増殖よりも、該細菌組成物中の種の増殖が選択的に有利になるように働く少なくとも1種類のプレバイオティクス物質の投与と組み合わせてもよい。一態様において、該プレバイオティクス物質は、例えば、難消化性オリゴ糖である。
さらなる態様において、該細菌組成物は、粘膜ワクチン製剤の効果を向上させるためのアジュバントとして用いられ得る。例えば、該細菌組成物は、感染性疾患又はがんの予防又は治療のために、ワクチンのアジュバントとして用いることができる。いくつかの態様において、予防又は治療方法が提供され、該方法には、該細菌組成物又は医薬組成物をワクチンアジュバントとして投与することが含まれる。該細菌組成物又は医薬組成物は、アジュバントとして既存の粘膜ワクチンと共に投与され得る。
さらなる態様において、該細菌組成物は、有効成分として、以下からなる群から選択される少なくとも1種類の微生物を含む：異種遺伝子を含有する発現ベクター（例えば、抗原等の、異種タンパク質又はペプチドを発現するベクターとも称される）を含む、クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ。
本明細書に記載の組成物の投与により得られるTh17細胞の増殖又は集積の誘導の程度の評価は、投与前後のTh17細胞の数の測定、又は、投与前に決定されたRORgt、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23、IL-23R、CD161及びCCR6の少なくとも1つの発現と比較した投与後のRORgt、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23、IL-23R、CD161及びCCR6の少なくとも1つの発現等のTh17活性の測定、個体の該細菌組成物による定着化の測定等の様々なアプローチによって実施することができる。かかる評価の結果が、該個体におけるTh17細胞の増殖又は集積の誘導の指標として用いられる。
一態様において、本明細書に記載される組成物の投与は、転写因子RORgt陽性Th17細胞又はIL-17産生型Th17細胞であるTh17細胞の誘導を引き起こす。
本明細書に記載される組成物は、様々な経路で投与し得、一態様において、それを必要とする患者等の、それを必要とする個体に経口的に投与される。該組成物は、例えば、乾燥粉末、凍結乾燥品（lyophilisate）、若しくは溶剤中に溶解させて、腸溶性カプセル、サシェ（sachet）、又は、ヨーグルト若しくは飲料等の食品マトリックス（food matrix）において等、多数の経口形態で投与され得る。
本発明の細菌組成物による治療に対する対象の反応をモニターする方法もまた提供され、該方法は、（a）本明細書に記載される細菌組成物での治療「前」の患者から、糞便試料又は大腸生検試料等の1つ（少なくとも1つ；1つ以上）の試料を得ること；（b）本明細書に記載される細菌組成物での治療「後」の該患者から1つ（少なくとも1つ；1つ以上）の対応する試料を得ること；及び、（c） (a)で得た試料中のクロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベからなる群から選択される少なくとも1種類の細菌種の割合又は絶対数を決定し、(b)で得られた試料中の同じ少なくとも1種類の細菌種の割合又は絶対数と比較することを含み、ここで、(b)（該細菌組成物による治療後）で得られた試料中の値が、(a)（治療前）で得られた試料中より大きいことが、該対象が治療に良好に応答したことを示す（例えば、該対象において免疫応答が増強されたことのプラスの指標となる）。いくつかの態様において、該方法は、(d) (c)での比較に基づいて、該患者に該細菌組成物をさらに投与するか、該患者への該細菌組成物の投与を中止することをさらに含む。
(a) 抗生物質アンピシリンで、又は、例えば、アモキシリン、ペニシリン、若しくはベンジルペニシリン等のアミノペニシリン系メンバーといった類似の薬効範囲を有する抗生物質で対象を治療すること；(b) 該対象からの糞便試料、又は腸生検試料等の（少なくとも1つの）試料（「糞便試料のアンピシリン耐性細菌画分」）を得ること；(c) (b)からの試料を培養し、生じたコロニーから純系の細菌株を単離すること、を含む、Th17誘導細菌組成物を得る方法もまた提供される。好ましい態様において、(a)における対象は、ヒトドナーから得られた糞便試料で定着させた通常菌叢定着動物（ex-germ-free animal）である。好ましい態様において、(c)の純系の細菌株の単離は、厳密な嫌気条件下でのプレーティングにより培養された盲腸内容物試料の段階希釈によって達成される。別態様において、該方法は、(a)対象からの糞便試料又は腸生検等の1つ（少なくとも1つ；1つ以上）の試料を得ること；(b)アンピシリンで(a)の試料を処理すること；(c) (b)のアンピシリン処理試料を培養し、純系の細菌株を単離すること、を含む。
個体における自己免疫疾患及び炎症性疾患を治療するためのTh17誘導細菌組成物を阻害する方法もまた提供され、該方法は、例えば、バンコマイシン及び／又はメトロニダゾール等の抗生物質を該個体に投与することを含む。
本明細書に記載される組成物は、Tヘルパー17細胞（Th17細胞）の増殖又は集積を誘導するのに優れている。例えば、食品若しくは飲料における、又は栄養補助食品としての該細菌組成物の摂取を通じて、又は該細菌組成物を含む医薬組成物の投与を通じて等、本発明の組成物の投与を通じて、個体における免疫を促進し得る。本発明の組成物は、例えば、感染性疾患の予防又は治療のために用いることができ、並びに、粘膜ワクチンと組み合わせて微生物等により引き起こされる疾患を予防するためにも用いることができる。さらに、健康食品等の食品又は飲料が本発明の組成物を含んでいれば、健常個体が該組成物を容易に日常的に摂取することができる。結果として、Th17細胞の増殖及び／又は集積を誘導し、それによって免疫機能を改善することが可能である。
本明細書に記載される該組成物は、感染性疾患に対しての、効能が高く持続性であり、患者に優しい安全な代替療法を提供する。例えば、感染性疾患は、しばしば抗生物質で治療されるが、抗生物質は、抗生物質耐性及び／又は日和見感染につながり得る；全身性ワクチンは、その注射可能な性質に起因して極度の精製を必要とし、血液感染症を広げるリスクがあり、集団予防接種には実用的ではない；既存の粘膜ワクチンは、充分に強力な免疫応答を達成し得ず、しばしば弱毒化生製剤ほどには安定でない。
本明細書に記載される該組成物は、粘膜ワクチン抗原と組み合わせて用いられる場合、該抗原に対する免疫応答を増強する効果、又は、該抗原に対する免疫応答の期間を延長する効果、又は、予防を達成するために必要とされる抗原投与の用量及び頻度を低減する（例えば、抗原含有組成物のブースター注射の回数を低減させる）ことができる効果、又は、セロコンバージョンを達成する患者の割合を増加させる効果、又は、他のワクチン戦略が効果的でない状況（例えば、若年又は老年集団）で、患者の最適な免疫応答を引き出す効果も有し得る。
表1は、ヒト患者糞便で定着させ、アンピシリンで処理されたマウスの盲腸内容物から単離された20の細菌株のそれぞれに対する、RDP（リボソームデータベースプロジェクト）データベースよりの公知の種における最も近縁の種、及び、該最も近縁の種との最大類似性を示す。
最近の研究成果から、個体の共生細菌は、粘膜免疫系における特定の免疫細胞の分化を制御していることが明らかとなっている。例えば、マウスの腸内共生細菌であるセグメント糸状細菌（segmented filamentous bacteria）は、粘膜Th17細胞反応を誘導し、宿主の消化管が病原体に感染することに対しての抵抗性を増強することが明らかになっている（非特許文献11〜13）。セグメント糸状細菌等の、Th17細胞を強力に刺激することができる特定の種のマウス細菌性共生生物が同定されているが（非特許文献11〜13）、ヒト共生細菌の種がヒト免疫系に同等の影響を及ぼすかどうかは未だ明らかにされていない。さらに、ヒト腸管には1,000種を超える細菌種が常在し、その多くがこれまで培養されたことがない（非特許文献14）。Th17細胞に影響を及ぼす可能性がある細菌が存在するとしても、その種を経験的に推測するのは不可能である。
ヒトでの使用に有益な免疫機能を有する薬剤、ワクチン、栄養補助食品、又は食品を開発するためには、自然にヒトに定着し、免疫調節特性を有する共生微生物を同定することが好ましい。さらに、ヒト微生物叢における共生生物の多くが未だ培養されていないため、これらを工業的発酵工程により生産し、次いで医薬製剤又は食品製剤に組み入れることができるように、それらを培養する方法を開発する必要がある。
Tヘルパー17（Th17）細胞は、粘膜表面で抗菌性の免疫をもたらすCD4＋Tヘルパー細胞のサブセットであり、細菌や菌類等の微生物に対する防御に決定的に重要である。Th17細胞は、分化に関しTGF-ベータ及びIL-6に依存し、系統特異的な（lineage-specific）転写因子RORgtによって定義される（非特許文献11、15、及び16）。RORgt発現Th17細胞は、消化管において多数存在している（非特許文献6、17）。メモリーCD4+及びCD8+T細胞もまた、粘膜ワクチン接種の結果として生じ得る。特に、防御機能を有するメモリーTh17細胞が、粘膜ワクチン接種により誘導され得る（非特許文献18）。
多くの感染性疾患は粘膜に制限されており、乃ち、感染性の病原体は感染の初期段階で粘膜を通過する必要がある。それ故、ワクチン接種の結果として全身性のみならず、局所性の粘膜免疫応答を得ることが望ましく、これにより感染に対する予防を向上させることができる。粘膜経路より投与されるワクチンは、従って粘膜病原菌に対する予防において特に効果的であり得る。しかしながら、抗原への曝露が充分に持続しないこと、与えられる抗原量が強力な応答をトリガーするには不十分であること、又は該抗原が充分には免疫原性又は安定でないことを理由に、既存の粘膜ワクチンは粘膜での強力な免疫応答を促進する能力において制限されている。これらの理由を一端として、現在使用されている多くのワクチンは、依然として非経口経路を介して投与されている。免疫原性抗原に対する宿主免疫応答が弱すぎる場合、アジュバントを同時投与することにより、宿主免疫応答を増強する必要があり得る。
従って、Th17細胞を強力に誘導する能力を有するヒト由来共生細菌組成物、並びに、かかる組成物を製造するための方法が必要とされている。かかる組成物は、体内へ侵入してくる病原性微生物に対する強力な免疫応答を宿主が備えることを可能とするために用いることができ、これにより抗感染症薬として、又は粘膜ワクチンのアジュバントとして応用され得る。
用語「Tヘルパー17細胞（Th17細胞）」は、免疫応答を促進し、免疫防御に関与するT細胞を指す。Th17細胞は、典型的には転写因子RORgt陽性CD4陽性T細胞である。本発明のTh17細胞には、IL-17産生型CD4陽性T細胞である転写因子RORgt陰性T細胞も含まれる。
用語「Th17細胞の増殖又は集積を誘導する」は、Th17細胞の増殖及び／又は集積に至る、未成熟T細胞のTh17細胞への分化を誘導する効果を指す。さらに、「Th17細胞の増殖又は集積を誘導する」という用語の意味には、インビボにおける効果、インビトロにおける効果、及びエクスビボにおける効果が含まれる。以下に挙げる効果がすべて含まれる：上記細菌、又は該細菌の培養上清若しくは上清成分の投与又は摂取を通じての、インビボでTh17細胞の増殖又は集積を誘導する効果；上記細菌、又は該細菌の培養上清若しくは上清成分を、培養されたTh17細胞に作用させることにより、該培養されたTh17細胞の増殖又は集積を誘導する効果；並びに、上記細菌、該細菌の培養上清若しくは上清成分、又は該細菌に由来する生理活性物質を、生体から採取したのちにそれを採取した生体、又は別の生体等の生体に導入する予定であるTh17細胞に作用させることにより、該Th17細胞の増殖又は集積を誘導する効果。Th17細胞の増殖又は集積を誘導する効果は、例えば、次のように評価することができる。具体的には、上記細菌、該細菌の培養上清若しくは上清成分、又は該細菌に由来する生理活性物質を無菌マウス等の実験動物に経口投与し、その後、消化管におけるCD4陽性細胞を単離し、該CD4陽性細胞に含有されるTh17細胞の比率を、フローサイトメトリーにより測定する。
本発明の組成物により増殖又は集積が誘導されるTh17細胞は、好ましくは、転写因子RORgt陽性Th17細胞、又はIL-17産生型Th17細胞である。
本発明において、「ヒト由来細菌」は、ヒト個体から得た糞便試料若しくは消化管生検から単離された細菌種、又はヒトから得た糞便試料若しくは消化管生検から単離された細菌を祖先とする（例えば、糞便試料又は消化管生検から得られた細菌の子孫である）細菌種を意味する。例えば、該細菌種は、ヒトから得た糞便試料又は消化管生検から既に単離され、子孫が生じるのに十分な時間培養されたものであってよい。次いで、この子孫をさらに培養又は凍結することができる。
本発明において、用語「免疫応答」は、機能的免疫系を有する宿主においてタンパク質抗原等の抗原によってもたらされる任意の応答を示す。免疫応答は、イムノグロブリン又は抗体の産生を伴う液性、若しくは、様々なタイプのB及びTリンパ球、樹状細胞、マクロファージ、並びに抗原提示細胞等を伴う細胞性、又は両方であり得る。免疫応答はまた、サイトカイン等の様々なエフェクター分子の産生又は合成を伴い得る。
＜Th17細胞の増殖又は集積を誘導する効果を有する組成物＞
Th17細胞の増殖、集積、又は、Th17細胞の増殖及び集積の両方を誘導する組成物が本明細書に開示される。該組成物は、以下の1つ以上を有効成分として含む：以下からなる群から選択される1種類（少なくとも1種類、1種類以上）の微生物（細菌）：クロストリジウム・シンビオサム（配列番号16）、クロストリジウム・ハセワイ（配列番号12）、クロストリジウム・シトロニアエ（配列番号20）、クロストリジウム・ボルテアエ（配列番号19）、ルミノコッカス属種M-1（配列番号14）、ルミノコッカス・グナバス（配列番号9）、ブラウティア属種イヌ口内分類群143（配列番号4）、アナエロスティペス・カカエ（配列番号18）、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス（配列番号3）、コプロバチルス・カテニフォルミス（配列番号15）、クロストリジウム・ラモーサム（配列番号1）、cf.クロストリジウム属種MLG055（配列番号5）、クロストリジウム・イノキューム（配列番号6）、ユーバクテリウム・デスモランス（配列番号11）、クロストリジウム・オルビスシンデンス（配列番号7）、ルミノコッカス属種16442（配列番号8）、アナエロツルンカス・コリホミニス（配列番号10）、バクテロイデス・ドレイ（配列番号17）、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム（配列番号2）、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ（配列番号13）、1種類以上の該細菌の培養上清、本明細書に記載される1種類(少なくとも1種類、1種類以上)の細菌が増殖している培養培地の成分；並びに、上記に列挙されたもの等の本明細書に記載されるいずれかの細菌種のDNAのヌクレオチド配列に少なくとも97%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する1種類（少なくとも1種類、1種類以上）の細菌。本明細書に記載される細菌は、実施例1〜3に概説される方法を用いてヒト糞便試料から単離された。
Th17細胞の増殖、集積、又は、Th17細胞の増殖及び集積の両方を誘導する組成物が本明細書に開示される。該組成物は、以下の1つ以上を有効成分として含む：以下からなる群から選択される1種類（少なくとも1種類、1種類以上）の微生物（細菌）：クロストリジウム・シンビオサム（配列番号16）、クロストリジウム・ハセワイ（配列番号12）、クロストリジウム・シトロニアエ（配列番号20）、クロストリジウム・ボルテアエ（配列番号19）、ルミノコッカス属種M-1（配列番号14）、ルミノコッカス・グナバス（配列番号9）、ブラウティア属種イヌ口内分類群143（配列番号4）、アナエロスティペス・カカエ（配列番号18）、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス（配列番号3）、コプロバチルス・カテニフォルミス（配列番号15）、クロストリジウム・ラモーサム（配列番号1）、cf.クロストリジウム属種MLG055（配列番号5）、クロストリジウム・イノキューム（配列番号6）、ユーバクテリウム・デスモランス（配列番号11）、クロストリジウム・オルビスシンデンス（配列番号7）、ルミノコッカス属種16442（配列番号8）、アナエロツルンカス・コリホミニス（配列番号10）、バクテロイデス・ドレイ（配列番号17）、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム（配列番号2）、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ（配列番号13）、1種類以上の該細菌の培養上清、本明細書に記載される1種類(少なくとも1種類、1種類以上)の細菌が増殖している培養培地の成分；並びに、上記に列挙されたもの等の本明細書に記載されるいずれかの細菌種のDNAのヌクレオチド配列に少なくとも97%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する1種類（少なくとも1種類、1種類以上）の細菌。本明細書に記載される細菌は、実施例1〜3に概説される方法を用いてヒト糞便試料から単離された。
該細菌組成物又は医薬組成物は、本明細書に列挙又は記載される細菌種のいずれかの一菌株単独（一菌株のみ）を含んでよく；2以上の細菌株を同時に用いることもできる。例えば、表1に列挙される菌株の、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20種を、あらゆる組合せにおいて同時に用いてTh17細胞に作用させることができる。
2菌株以上の細菌を用いる場合、用いる菌株の数及び比率は様々なものであり得る。用いる数及び比率は、様々な因子（例えば、Th17細胞の増殖又は集積の誘導又は阻害等の所望の効果；治療、予防、又は重症度における軽減の対象となる疾患又は状態；被投与者の年齢又は性別；健常なヒトにおける菌株の典型的な量）に基づいて決定できる。該菌株は単一の組成物中に存在していてもよく、この場合、該菌株を同時に（単一の組成物で）吸収又は摂取することが可能であり、又は、該菌株は2つ以上の組成物中に存在していてもよく（例えば、それぞれ別々の組成物中に存在し得る）、この場合、該菌株が別々に吸収され得るか、組成物を組み合わせて、結果として得られた組合せ（併用組成物）が吸収又は摂取れ得る。効果を奏する任意の数又は組合せの菌株（例えば、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、1〜3、1〜2等の1〜20の任意の数、及びその間の任意の数）を投与することができる。本発明の特定の態様において、本開示に記載されている20菌株（例えば、表1の20菌株）の一部又は全部の組合せが用いられる。例えば、記載される20菌株の少なくとも1種類、2種類以上、3種類、3種類以上、4種類、4種類以上、5種類、5種類以上、6種類、6種類以上、又は20菌株を含む任意の数の菌株を用いることができる。それらは、互いに組み合わせて使用することができ、引用された文献中に記載されていない菌株と組み合わせて使用することもできる。
上記細菌組成物を培地で培養すると、該細菌に含有される物質、該細菌によって産生される分泌産物及び代謝産物が該細菌から放出される。該組成物の有効成分である「該細菌の培養上清」の意味には、かかる物質、分泌産物、及び代謝産物が含まれる。培養上清は、該培養上清がTh17細胞の増殖又は集積を誘導する効果を有する限り、特に限定されるものではない。該培養上清の例には、該培養上清のタンパク質画分、該培養上清の多糖類画分、該培養上清の脂質画分、及び該培養上清の低分子量代謝産物画分が挙げられる。
該細菌組成物における細菌株は、生の形態で投与され得、又はこれらは弱毒化、不活化、若しくは殺菌された形態（例えば、熱殺菌）で投与され得る。
該細菌組成物は、医薬組成物、栄養補助食品、又は食品若しくは飲料（動物用飼料であってもよい）の形態で投与してもよく、或いは、動物モデル実験の試薬として用いてもよい。該医薬組成物、該栄養補助食品、該食品若しくは飲料、及び該試薬は、Th17細胞の増殖又は集積を誘導する。本明細書に記載される実施例では、該細菌組成物は、動物に投与された場合、Th17細胞を誘導することが明らかになった。本発明の組成物は、免疫応答を促進する効果を有する組成物として好適に用いることができる。
本発明の細菌組成物は、例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、及び真菌感染症等の感染性疾患の予防又は治療（部分的に又は完全に悪影響を軽減）するための医薬組成物として用いることができる。該新規に同定された組成物の経口投与及びその後のそれらの消化管での定着により、粘膜表面でTh17細胞が誘導される。これらのTh17細胞は粘膜表面で、細菌、ウイルス、真菌、及び寄生虫を含む、多数の感染性病原体に対する防御的な免疫応答を媒介する。
該組成物が治療（悪影響を軽減し、又は予防）するのに有用である標的となる感染性疾患のさらに具体的な例には、これらに限定されないが、以下の細菌の感染が挙げられる：緑膿菌（P. aeruginosa）、大腸菌（E. coli）、破傷風菌（C. tetani）、淋菌（N. gonorrhoeae）、ボツリヌス菌（C. botulinum）、クレブシエラ属種（Klebsiella sp.）、セラチア属種（Serratia sp.）、シュードモナス属種（Pseudomanas sp.）、シュードモナス・セパシア（P. cepacia）、アシネトバクター属種（Acinetobacter sp.）、表皮ブドウ球菌（S. epidermis）、エンテロコッカス・フェカーリス（E. faecalis）、肺炎レンサ球菌（S. pneumonias）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）；ミュータンス菌（S. mutans）、ヘモフィルス属種（Haemophilus sp.）、ナイセリアの一種（Neisseria sp.）、髄膜炎菌（N.meningitides）、バクテロイデス属種（Bacteroides sp.）、シトロバクター属種（Citrobacter sp.）、ブランハメラ属種（Branhamella sp.）、サルモネラ属種（Salmonelia sp.）、赤痢菌属種（Shigella sp.）、化膿性連鎖球菌（S. pyogenes）、プロテウス属種（Proteus sp.）、クロストリジウム属種（Clostridium sp.）、エリシペロスリクス属種（Erysipelothrix sp.）、リステリア属種（Listeria sp.）、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）、ストレプトバチルス属種（Streptobacillus sp.）、スピリルム属種（Spirillum sp.）、紡錘菌スピロヘータ属種（Fusospirocheta sp.）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ボレリア属種（Borrelia sp.）、放線菌類（Actinomycetes）、マイコプラズマ属種（Mycoplasma sp.）、クラミジア属種（Chlamydia sp.）、リケッチア属種（Rickettsia sp.）、スピロヘータ属（Spirochaeta）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borellia burgdorferi）、レジオネラ属種（Legionella sp.）、マイコバクテリア属種（Mycobacteria sp.）、ウレアプラズマ属種（Ureaplasma sp）、ストレプトマイセス属種（Streptomyces sp.）、トリコモナス属種（Trichomoras sp.）、プロテウス・ミラビリス（P. mirabilis）；コレラ菌（vibrio cholera）、毒素原性大腸菌（enterotoxigenic Escherichia coli）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、チフス菌（Salmonella typhi）、ジフテリア菌（C. diphtheria）、らい菌（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・レプロマトーシス（Mycobacterium lepromatosi）；ウイルス感染は、これらに限定されないが、以下を含む：ピコルナウイルス科（picornaviridae）、カリシウイルス科（caliciviridae）、トガウイルス科（togaviridae）、フラビウイルス科（flaviviridae）、コロナウイルス科（coronaviridae）、ラブドウイルス科（rhabdoviridae）、フィロウイルス科（filoviridae）、パラミクソウイルス科（paramyxoviridae）、オルトミクソウイルス科（orthomyxoviridae）、ブニヤウイルス科（bunyaviridae）、アレナウイルス科（arenaviridae）、レオウイルス科（reoviridae）、レトロウイルス科（retroviridae）、ヘパドナウイルス科（hepadnaviridae）、パルボウイルス科（parvoviridae）、パポバウイルス科（papovaviridae）、アデノウイルス科（adenoviridae）、ヘルペスウイルス科（herpesviridae）、ポックスウイルス科（poxviridae）、ロタウイルス（rotavirus）、パラインフルエンザウイルス（parainfluenza virus）、インフルエンザウイルスA及びB（influenza virus A and B）、梅毒（syphilis）、HIV、狂犬病ウイルス（rabies virus）、エプスタイン−バーウイルス（Epstein-Barr virus）、及び単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus）；寄生虫感染は、これらに限定されないが、以下を含む：熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、卵形マラリア原虫（P. ovale）、四日熱マラリア原虫（P. malaria）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（L. tropica）、森林型熱帯リーシュマニア（L. major）、L.エチオピカ（L. aethiopica）、ドノヴァンリーシュマニア（L. donovani）、トリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）、トリパノソーマ・ブルセイ（T. brucei）、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）、ビルハルツ住血吸虫（S. haematobium）、日本住血吸虫（S. japonium）、旋毛虫（Trichinella spiralis）、バンクロフト糸状虫（Wuchereria bancrofti）、マレー糸状虫（Brugia malayli）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、蟯虫（Enterobius vermiculoarus）、有鉤条虫（Taenia solium）、無鉤条虫（T. saginata）、膣トリコモナス（Trichomonas vaginatis）、腸トリコモナス（T. hominis）、口腔トリコモナス（T. tenax）； ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、クリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocytis carinii）、ウシバベシア（Babesia bovis）、多型バベシア（B. divergens）、げっ歯類バベシア（B. microti）、戦争イソスポーラ（Isospore belli）、L.ホミニス（L hominis）、二核アメーバ（Dientamoeba fragiles）、回旋糸状虫（Onchocerca volvulus）、回虫（Ascaris lumbricoides）、アメリカ鉤虫（Necator americanis）、ズビニ鉤虫（Ancylostoma duodenale）、糞線虫（Strongyloides stercoralis）、フィリピン毛細虫（Capillaria philippinensis）、広東住血線虫（Angiostrongylus cantonensis）、小型条虫（Hymenolepis nana）、広節裂頭条虫（Diphyllobothrium latum）、単包条虫（Echinococcus granulosus）、多包条虫（E. multilocularis）、ウェステルマン肺吸虫（Paragonimus westermani）、P.カリエンシス（P. caliensis）、肝吸虫（Chlonorchis sinensis）、ネコ肝吸虫（Opisthorchis felineas）、G.ビベリーニ（G. Viverini）、肝蛭（Fasciola hepatica）、ヒゼンダニ（Sarcoptes scabiei）、ヒトジラミ（Pediculus humanus）、ケジラミ（Phthirius pubis）、及びヒトヒフバエ（Dermatobia hominis）； 及び、真菌感染は、これらに限定されないが、以下を含む：クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、ブラストミセス・デルマチチジス（Blastomyces dermatitidis）、アジェロミセス・デルマチチジス（Aiellomyces dermatitidis）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasfria capsulatum）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、カンジダ・アルビカンス（C. albicans）、カンジダ・トロピカリス（C. tropicalis）、カンジダ・パラプローシス（C. parapsilosis）、カンジダ・ギリエルモンディ（C. guilliermondii）及びカンジダ・クルセイ（C. krusei）を含むカンジダ種（Candida species）、アスペルギルス・フミガーツス（A. fumigatus）、アスペルギルス・フラバス（A. flavus）及びアスペルギルス・ニガー（A.niger）を含むアスペルギルス種（Aspergillus species）、クモノスカビ属の種（Rhizopus species）、リゾムコール属の種（Rhizomucor species）、クスダマカビ属の種（Cunninghammella species）、アポフィソマイセス・サクセネア（A. saksenaea）、アポフィソマイセス・ムコール（A. mucor）及びアポフィソマイセス・アブシディア（A. absidia）を含むアポフィソマイセスの種（Apophysomyces species）、スポロトリックス・シェンキィ（Sporothrix schenckii）、南アメリカ分芽菌（Paracoccidioides brasiliensis）、シュードアレシェリア・ボイジイ（Pseudallescheria boydii）、トルロプシス・グラブラタ（Torulopsis glabrata）； 並びに白癬菌の種（Dermatophyres species）。
該細菌組成物は、抗原性材料と組み合わせてアジュバントとして投与され得る。該抗原性材料には、病原体のタンパク膜、タンパクコア、若しくは機能的タンパク質及びペプチドの1以上の部分、又は完全な病原体（生、殺菌、不活化又は弱毒化されている）が挙げることができ、或いは、がんエピトープ又はがん抗原の1又は複数が含まれてもよい。該抗原性材料は、該細菌組成物と同時に、投与前に、又は投与後に投与することができる。該細菌組成物はまた、インフルエンザワクチン(例えば、MedImmuneのFluMist、又はSerum Institute of IndiaのNASOVAC)、ロタウイルスワクチン(例えば、MerckのRotaTeqor、又はGlaxoSmithKline のRotarix)、腸チフスワクチン(例えば、CrucellのVivotif、Ty21A)、コレラワクチン(例えば、CrucellのOrochol、Shantha BiotechnicsのShanchol)、旅行者下痢症ワクチン(例えば、CrucellのDukoral)等の既存の粘膜ワクチン、並びに、生の弱毒化されたインフルエンザAウイルスH1株、生の弱毒化されたインフルエンザAウイルスH3株、インフルエンザBウイルス、生の弱毒化されたH1N1インフルエンザウイルス（ブタインフル）、生の弱毒化されたロタウイルス、一価及び多価ポリオウイルス、生の弱毒化されたチフス菌（Salmonella Typhi）、生のコレラ毒素サブユニットA欠損組換えコレラ菌（Vibrio cholerae）、コレラ毒素サブユニットBを有する又は有さない全死菌コレラ菌O1古典型 エルトール生物型（whole killed Vibrio cholerae O1 classical and El Tor biotypes）、がん抗原、がんエピトープ、及びそれらの組み合わせの抗原と共に投与され得る。
該細菌組成物は、当業者に周知の遺伝子工学的手法を用いて、選択された病原体又はがん抗原の特定の抗原を発現するように設計することができ、例えば、可溶性の抗原単独の経口投与よりも前記抗原の曝露を持続させ、より強力な粘膜免疫応答を誘導するための医薬組成物として使用することができる。一態様において、表1の微生物は、異種抗原を発現する発現ベクターの組み込みにより改変することができる。前記異種抗原には、これらに限定されないが、インフルエンザHA、NA、M2、HIV gp120、結核菌(mycobacterium tuberculosis) Ag85B及びESAT6、肺炎球菌（Streptococcus pneumonia）PspA、PsaA、及びCbpA、呼吸器多核体ウイルス（RSV）F及びGタンパク質、ヒトパピローマウイルスタンパク質、並びにがん抗原が挙げられる。さらに、Th-17誘導菌株もまた、免疫部位へ充分に高い抗原負荷を送達する一方で、該菌株の長期間の定着を回避し得るように、宿主中での制限された複製能を有するよう改変することもできる。
本明細書に記載される細菌組成物及び他のTh17誘導菌株は、自己免疫疾患及び炎症性疾患の予防又は治療（部分的に又は完全に悪影響を軽減）における使用のために抑制され得る。Th17細胞はまた、宿主における慢性自己免疫応答及び炎症性応答を促進する有害な影響も有し得る。従って、Th17誘導菌株の増殖及び／又は機能を傷害する、又は直接的にTh17誘導菌株を殺傷する分子の投与を介した、Th17誘導菌株を阻害する方法を、Th17応答によって媒介される自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療として用いることができる。バンコマイシン及びメトロニダゾールを含むがこれらに限定されない抗生物質をTh17誘導菌株の阻害に使用することができる。Th1誘導菌株の阻害が治療として有用である標的疾患には、とりわけ、炎症性大腸炎（IBD）、潰瘍性大腸炎、クローン病、スプルー、自己免疫性関節炎、関節リウマチ、1型糖尿病、多発性硬化症、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、臓器移植に関連する急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、アトピー性アレルギー、ピーナッツアレルギー、木の実アレルギー（tree nut allergy）、卵アレルギー、牛乳アレルギー、大豆アレルギー、小麦アレルギー、海産物アレルギー、甲殻類アレルギー、又はゴマ種子アレルギー等の食物アレルギー、アレルギー性鼻炎（花粉アレルギー）、アナフィラキシー、ペットアレルギー、ラテックスアレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性鼻結膜炎、好酸球性食道炎、及び下痢が挙げられる。
医薬品製剤は、当業者に公知の薬物製剤化方法により、記載される細菌組成物から製剤化できる。例えば、該組成物は、カプセル剤、タブレット剤、丸剤、サシェ剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、チュアブル剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びエマルション剤の形態において経口的に使用することができ、又は、坐剤若しくはかん腸剤として使用することができる。
粘膜ワクチン接種において使用するための医薬品製剤は、水性又は油性の溶媒中の溶液、懸濁液、若しくはエマルション等、又は粉末の様に乾燥させて、経口形態において製剤化することができる。さらに目的に依存して、バッファー、等張化剤、無痛化剤、防腐剤、又は、抗酸化物質が粘膜ワクチン製剤に追加され得る。
これらの製剤を製剤化するために、該細菌組成物を、以下のものを1つ以上含む薬理学的に許容される、又は食品若しくは飲料等での摂取が許容される担体と適宜組み合わせて使用することができる：滅菌水、生理食塩水、植物油、溶剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、ビヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、及びその他の添加剤。
医薬品製剤又は医薬製剤、及び、特に経口投与のための医薬品製剤は、大腸におけるTh17の増殖又は集積をさらに効率的に誘導するために、本発明の細菌組成物を大腸に効率的に送達することを可能にする追加成分を含むことができる。該細菌組成物の大腸への送達を可能とする様々な医薬品製剤を用いることができる。その例としては、pH感受性組成物が挙げられ、より具体的には、緩衝化小袋製剤（buffered sachet formulation）、又は腸溶性ポリマーが胃を通過後pHがアルカリ性になったときに内容物を放出する腸溶性ポリマーが挙げられる。医薬品製剤の製剤化にpH感受性組成物を使用する場合、pH感受性組成物は分解されるpHの閾値が約6.8〜約7.5であるポリマーであることが好ましい。かかる数値範囲は、胃の遠位部においてpHがアルカリ側へ移行する範囲であるため、大腸への送達に用いるのに好適な範囲である。
該細菌組成物を大腸に送達するのに有用な医薬品製剤の別の態様は、内容物（例えば、該細菌組成物）の放出を、小腸通過時間に相当する約3〜5時間後へと遅らせることによって大腸への送達を確保するものが挙げられる。放出を遅らせる医薬品製剤の一態様においては、ハイドロゲルを殻として用いる。該ハイドロゲルは胃腸液と接触すると水和して膨張し、その結果、内容物が効率的に溶出される（主として大腸で放出される）。放出を遅らせる投与単位としては、投与する薬剤又は有効成分をコートするか、選択的にコートする材料を有する、薬剤含有組成物が挙げられる。かかる選択的コーティング材料の例としては、例えば、生体内分解性ポリマー、徐々に加水分解されていくポリマー、徐々に水溶していくポリマー、及び／又は酵素分解性ポリマーが挙げられる。放出を効率的に遅らせるコーティング材料としては多数のものが利用可能であり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系ポリマー、メタクリル酸ポリマー及びコポリマー等のアクリル酸ポリマー及びコポリマー、並びにポリビニルピロリドン等のビニルポリマー及びコポリマーが挙げられる。
大腸への送達を可能とする組成物の例としてはさらに、大腸粘膜特異的に接着する生体接着性組成物（例えば、米国特許第6,368,586号明細書に記載のポリマー）、及び消化管において特に生物学的製剤をタンパク質分解酵素活性による分解から守るためにプロテアーゼ阻害剤を組み込んだ組成物が挙げられる。
該細菌組成物は、例えば健康食品若しくは健康飲料等の食品又は飲料、旅行者用、乳児、妊婦、運動選手、高齢者をはじめとする特定のグループ用の食品若しくは飲料、機能性食品、特定保健用食品若しくは飲料、栄養補助食品、病者用の食品若しくは飲料、又は、動物用の飼料として用いることができる。
該細菌組成物を無抗生物質の動物飼料に追加することにより、該動物飼料を摂取する動物の体重を、抗生物質含有動物飼料の摂取により達成される体重と同等かそれ以上のレベルに増加させることが可能になり、また、消化管内の病原性細菌を、典型的な抗生物質含有動物飼料を摂取する動物のものと同じレベルまで減少させることが可能になる。該細菌組成物は抗生物質の追加が不要な動物飼料の成分として使用できる。該細菌組成物を含む動物飼料は、多種多様なタイプの動物及び様々な年齢の動物に与えることが可能であり、また、定期的に与えることも特定の期間（例えば、出生時、離乳期、又は動物を移動若しくは輸送するとき）与えることも可能である。
該細菌組成物の細菌有効成分は発酵技術を用いて製造できる。一態様において、細菌株の急速な増殖をサポートし得る嫌気発酵槽を用いて、該細菌有効成分を製造する。嫌気発酵槽は、例えば、攪拌槽型反応器又は使い捨てのウェーブバイオリアクターであり得る。BL寒天培地、又は動物性成分を含まないこれらと類似するタイプの培地等の培養培地を用いて、該細菌種の増殖をサポートし得る。細菌産物は、遠心分離及びろ過等の技術によって発酵ブロスから精製及び濃縮が可能であり、任意で、乾燥及び凍結乾燥させることが可能である。
投与又は摂取させる該細菌組成物の量は、それを受け入れる個体の年齢、体重、性別、症状、健康状態等の因子、並びに、投与又は摂取させる細菌組成物の種類（医薬品、食品又は飲料）を考慮に入れて経験的に決定され得る。例えば、1回当たりの投与量又は摂取量は、一般に、0.01mg／kg体重〜100mg／kg体重であり、特定の態様では、1mg／kg体重〜10mg／kg体重である。本明細書にはこのほか、対象の免疫を促進する（免疫応答を強化する）方法が記載され、該方法は、細菌組成物を上記のように対象に投与するか摂取させることを特徴とする。
該細菌組成物は、個体に1回投与しても2回以上投与してもよい。該組成物を2回以上投与する場合、該組成物を定期的に（例えば、1日1回、2日に1回、週1回、2週間に1回、月1回、6か月に1回、又は年1回）投与することができ、必要に応じて投与し、不定期に投与することもできる。しかるべき投与頻度は（様々な因子の中でもとりわけ対象の宿主遺伝学的因子、年齢、性別、及び健康状態又は疾患の状態に依存し得る）、経験的に決定され得る。例えば、患者に1回量の該組成物を投与し、様々な時間において（例えば、1日後、2日後、1週間後、2週間後、1か月後）、該患者から採取した糞便試料中の該組成物の細菌株のレベルが測定され得る。細菌のレベルが、例えば、その投与後最大値（maximum post-dose value）の半分に低下したときに2回目の投薬を行う等が可能である。
該細菌組成物を含む製品（医薬品、食品若しくは飲料、又は試薬）又はその説明書は、その製品が免疫を促進するために用いられる旨を説明する書類又は記載（製品が免疫促進効果を有する旨の記載及び製品がTh17細胞の増殖や機能を促進する効果を有する旨の記載を含む）を付したものであり得る。ここで「製品又はその説明書に注意書きを付す」とは、製品の本体、容器、包装等に書類又は記載を付すこと、或いは製品の情報を開示する説明書、添付文書、宣伝物をはじめとする印刷物等に注意書きを付すことを意味する。
＜Th17細胞の増殖又は集積を誘導するための方法＞
前述の通り、及び実施例1〜3に示される通り、該細菌組成物を個体に投与することにより、該個体においてTh17細胞の増殖又は集積を誘導することができる。これにより、個体においてTh17細胞の増殖又は集積を誘導する方法が提供され、該方法は、(a) クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベからなる群から選択される少なくとも1種類のメンバー; (b) 少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の本明細書に記載／列挙された細菌の培養上清；又は、(a)と(b)の組合せ、を該個体に投与すること：を含む。該個体にはTh17細胞の増殖、集積、又は増殖と集積の両方を誘導する所望の効果を生じさせるのに十分な量で、該細菌組成物を投与（提供）する。それは、感染性疾患の治療又はその重症度における軽減の必要がある個体に投与され得る。それは、粘膜ワクチン製剤のアジュバントとして、感染性疾患の予防の必要がある個体にも投与され得る。
前述の通り、及び実施例1〜3に示される通り、該細菌組成物を個体に投与することにより、該個体においてTh17細胞の増殖又は集積を誘導することができる。これにより、個体においてTh17細胞の増殖又は集積を誘導する方法が提供され、該方法は、(a) クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベからなる群から選択される少なくとも1種類のメンバー; (b) 少なくとも1種類（1種類、1種類以上）の本明細書に記載／列挙された細菌の培養上清；又は、(a)と(b)の組合せ、を該個体に投与すること：を含む。該個体にはTh17細胞の増殖、集積、又は増殖と集積の両方を誘導する所望の効果を生じさせるのに十分な量で、該細菌組成物を投与（提供）する。それは、感染性疾患の治療又はその重症度における軽減の必要がある個体に投与され得る。それは、粘膜ワクチン製剤のアジュバントとして、感染性疾患の予防の必要がある個体にも投与され得る。
「個体」又は「対象」（例えば、ヒト）は、健常状態であっても罹患状態であってもよいことに留意されたい。該方法は、少なくとも1（1、1以上）の抗生物質を、該細菌組成物の前に、又はこれと組み合わせて投与する任意の工程をさらに含み得る。
さらに、他のヒト共生細菌種の増殖よりも該細菌組成物中の種の増殖が有利となるように、プレバイオティクス組成物を用いることができる。一態様において、プレバイオティクス物質は、難消化性オリゴ糖である。個体においてTh17の増殖及び／又は集積を誘導する方法は、該個体に対して、該細菌組成物と組み合わせて少なくとも1つのプレバイオティクス又は抗生物質を投与する工程を含み得る。該細菌組成物と、プレバイオティクス組成物又は抗生物質組成物とを含む組成物もまた本明細書において企図される。
該細菌組成物、「粘膜ワクチン製剤」、「粘膜ワクチン抗原」、「抗生物質」、及び「プレバイオティクス組成物」からなる群から選択される少なくとも1種類の物質と治療用組成物との併用については特に制限はない。例えば、「1種類の物質」と治療用組成物とは同時に、又は適時順次に／個々に、個体へ経口又は非経口投与される。
該細菌組成物の投与がTh17細胞の増殖及び／又は集積を誘導するかどうかは、以下のうちの少なくとも1つが増加又は増強していることを指標として判定できる：Th17細胞の数、消化管のT細胞群におけるTh17細胞の比率、Th17細胞の機能、又はTH17細胞のマーカーの発現。具体的な方法は、Th17細胞の増加又は集積の誘導の指標として、該細菌組成物が投与された個体の、生検若しくは血液試料等の患者試料におけるRORgt発現Th17細胞の数若しくは割合、IL-17発現の促進（増強）、又は定着を測定することである。かかる発現を検出する方法としては、転写レベルでの遺伝子発現の検出にはノーザンブロット法、RT-PCR法、及びドットブロット法；翻訳レベルでの遺伝子発現の検出にはELISA法、ラジオイムノアッセイ、イムノブロット法、免疫沈降法、及びフローサイトメトリーが挙げられる。かかる指標を測定するのに用いられる試料としては、生検で得られた血液及び糞便試料等の、個体から採取した組織及び体液が挙げられる。
＜細菌組成物に対する対象の反応をモニターするための方法＞
本明細書に記載された細菌組成物での治療に対する対象（例えば、ヒト）の反応をモニターする方法もまた提供され、該方法は：(a)本明細書に記載される細菌組成物での治療「前」に、患者から、糞便試料又は大腸生検試料等の1つ（1つ以上、少なくとも1つ）の試料を得ること；(b)本明細書に記載される細菌組成物での治療「後」に、該患者から、1つ（1つ以上、少なくとも1つ）の対応する試料を得ること；及び、(c) (a)で得た試料中のクロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベからなる群から選択される少なくとも1の細菌種の割合又は絶対数と、(b)で得た試料中の同じ少なくとも1種類の細菌種の割合又は絶対数と比較すること、を含み、ここで、(b)（該細菌組成物による治療後）で得られた試料中の値が、(a)（治療前）で得られた試料中より大きいことが、該対象が治療に良好に反応したことの指標となる（例えば、該対象において免疫応答が増強されたことのプラスの指標となる）。いくつかの態様において、該方法は、(d) (c)での比較に基づいて、該患者に該細菌組成物をさらに投与するか、該患者への該細菌組成物の投与を中止することをさらに含む。本明細書に記載されるモニター方法において、細菌種の割合又は絶対数を決定するために様々な公知の方法を使用することができる。例えば、16S rRNA配列決定を用いることができる。
本明細書に記載された細菌組成物での治療に対する対象（例えば、ヒト）の反応をモニターする方法もまた提供され、該方法は：(a)本明細書に記載される細菌組成物での治療「前」に、患者から、糞便試料又は大腸生検試料等の1つ（1つ以上、少なくとも1つ）の試料を得ること；(b)本明細書に記載される細菌組成物での治療「後」に、該患者から、1つ（1つ以上、少なくとも1つ）の対応する試料を得ること；及び、(c) (a)で得た試料中のクロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベからなる群から選択される少なくとも1の細菌種の割合又は絶対数と、(b)で得た試料中の同じ少なくとも1種類の細菌種の割合又は絶対数と比較すること、を含み、ここで、(b)（該細菌組成物による治療後）で得られた試料中の値が、(a)（治療前）で得られた試料中より大きいことが、該対象が治療に良好に反応したことの指標となる（例えば、該対象において免疫応答が増強されたことのプラスの指標となる）。いくつかの態様において、該方法は、(d) (c)での比較に基づいて、該患者に該細菌組成物をさらに投与するか、該患者への該細菌組成物の投与を中止することをさらに含む。本明細書に記載されるモニター方法において、細菌種の割合又は絶対数を決定するために様々な公知の方法を使用することができる。例えば、16S rRNA配列決定を用いることができる。
＜Th17誘導細菌組成物を得る方法＞
糞便試料に適用される特定の改変が、Th17誘導細菌組成物の獲得をもたらし得る。驚くべきことに、アンピシリンの動物への投与により試料中のTh17誘導菌株の存在が高められる。段階希釈したアンピシリン処理された動物からの試料を、厳密な嫌気条件下で実施例2に記載される特定の培地へのプレーティングより培養することで、強力なTh17誘導細菌組成物の獲得に至った。従って、(a) 抗生物質アンピシリンで、又は、例えば、アモキシリン、ペニシリン、若しくはベンジルペニシリン等のアミノペニシリン系メンバーといった類似の薬効範囲を有する抗生物質で対象を治療すること；(b) 該対象からの糞便試料、又は腸生検試料等の（1つ、1つ以上、少なくとも1つの）試料を得ること；(c) (b)からの試料を培養し、生じたコロニーから純系の細菌株を単離すること、を含む、Th17誘導細菌組成物を得る方法もまた提供される。好ましい態様において、(a)における対象は、先ずヒトドナーから得られた糞便試料で定着させ、その後アンピシリンで処理される通常菌叢定着動物（ex-germ-free animal）であり、この後、盲腸試料を該動物から得て、実施例2に記載されるように培養する。一態様において、(c)の純系の細菌株の単離は、盲腸内容物試料段階希釈したものを厳密な嫌気条件下でプレーティングにより培養することにより達成される。別態様において、該方法は、(a) 対象からの糞便試料又は腸生検等の（少なくとも1つの）試料を得ること；(b) アンピシリンで(a)の試料を処理すること；(c) (b)のアンピシリン処理された試料を培養し、純系の細菌株を単離することを含む。
糞便試料に適用される特定の改変が、Th17誘導細菌組成物の獲得をもたらし得る。驚くべきことに、アンピシリンの動物への投与により試料中のTh17誘導菌株の存在が高められる。段階希釈したアンピシリン処理された動物からの試料を、厳密な嫌気条件下で実施例2に記載される特定の培地へのプレーティングより培養することで、強力なTh17誘導細菌組成物の獲得に至った。従って、(a) 抗生物質アンピシリンで、又は、例えば、アモキシリン、ペニシリン、若しくはベンジルペニシリン等のアミノペニシリン系メンバーといった類似の薬効範囲を有する抗生物質で対象を治療すること；(b) 該対象からの糞便試料、又は腸生検試料等の（1つ、1つ以上、少なくとも1つの）試料を得ること；(c) (b)からの試料を培養し、生じたコロニーから純系の細菌株を単離すること、を含む、Th17誘導細菌組成物を得る方法もまた提供される。好ましい態様において、(a)における対象は、先ずヒトドナーから得られた糞便試料で定着させ、その後アンピシリンで処理される通常菌叢定着動物（ex-germ-free animal）であり、この後、盲腸試料を該動物から得て、実施例2に記載されるように培養する。一態様において、(c)の純系の細菌株の単離は、盲腸内容物試料段階希釈したものを厳密な嫌気条件下でプレーティングにより培養することにより達成される。別態様において、該方法は、(a) 対象からの糞便試料又は腸生検等の（少なくとも1つの）試料を得ること；(b) アンピシリンで(a)の試料を処理すること；(c) (b)のアンピシリン処理された試料を培養し、純系の細菌株を単離することを含む。
＜抗生物質治療を受けた個体の微生物叢を再生息（repopulate）させるためのTh17誘導細菌組成物の使用方法＞
該細菌組成物は、抗生物質治療も受けている個体に対して投与することができる。本発明者らは、バンコマイシンやメトロニダゾール等の抗生物質が、哺乳動物の消化管からTh17誘導細菌種を効果的に排除又は大きく低減させ、その後Th17細胞のレベルを減少させることができることを実証している（実施例1）。理論に拘束されることを望むものではないが、免疫応答を強力に促進するTh17誘導細菌の重要な役割は、それらの存在又はレベルの上昇が自己免疫疾患に重要な役割を果たし得ることを強く示すものである。従って、バンコマイシンやメトロニダゾール等の抗生物質の治療を受けている個体では、Th17誘導細菌を失うリスクが高くこれにより免疫不全となるが、該細菌組成物の使用を通じて予防的に「再生息」させることができる。該細菌組成物は抗生物質治療前、それと同時に、又はその後に投与することができるが、好ましくは抗生物質治療と同時又はその後に投与される。
該細菌組成物は、抗生物質治療も受けている個体に対して投与することができる。本発明者らは、バンコマイシンやメトロニダゾール等の抗生物質が、哺乳動物の消化管からTh17誘導細菌種を効果的に排除又は大きく低減させ、その後Th17細胞のレベルを減少させることができることを実証している（実施例1）。理論に拘束されることを望むものではないが、免疫応答を強力に促進するTh17誘導細菌の重要な役割は、それらの存在又はレベルの上昇が自己免疫疾患に重要な役割を果たし得ることを強く示すものである。従って、バンコマイシンやメトロニダゾール等の抗生物質の治療を受けている個体では、Th17誘導細菌を失うリスクが高くこれにより免疫不全となるが、該細菌組成物の使用を通じて予防的に「再生息」させることができる。該細菌組成物は抗生物質治療前、それと同時に、又はその後に投与することができるが、好ましくは抗生物質治療と同時又はその後に投与される。
以下に記載するのは、特定の側面を説明するための例示である。これらは決して限定することを意図したものではない。
［実施例1］
臨床的に活性状態にある潰瘍性大腸炎（UC）の日本人患者からのヒト糞便(2g)を、20％グリセロールを含有する8 mlリン酸緩衝食塩水（PBS）で懸濁し、液体窒素で瞬間凍結し、使用するまで-80℃で保存した。凍結ストックを融解し、IQI無菌（GF）マウスへ経口摂取させた(250 μl/マウス)。UC患者の糞便の接種後1日目から分析日まで、飲料水中でアンピシリン（ABPC；1g/L）、バンコマイシン（VCM；500 mg/L）、ポリミキシンB（PL-B；200 mg/L）、メトロニダゾール（MNZ;1 g/L）、又は水のみ（未処理：NT）をマウスに与えた。各グループのex-GFマウス（各グループに対してn=5）は4週間、ビニールアイソレーターで別々に維持された。
臨床的に活性状態にある潰瘍性大腸炎（UC）の日本人患者からのヒト糞便(2g)を、20％グリセロールを含有する8 mlリン酸緩衝食塩水（PBS）で懸濁し、液体窒素で瞬間凍結し、使用するまで-80℃で保存した。凍結ストックを融解し、IQI無菌（GF）マウスへ経口摂取させた(250 μl/マウス)。UC患者の糞便の接種後1日目から分析日まで、飲料水中でアンピシリン（ABPC；1g/L）、バンコマイシン（VCM；500 mg/L）、ポリミキシンB（PL-B；200 mg/L）、メトロニダゾール（MNZ;1 g/L）、又は水のみ（未処理：NT）をマウスに与えた。各グループのex-GFマウス（各グループに対してn=5）は4週間、ビニールアイソレーターで別々に維持された。
大腸を回収し、縦方向に開き、全ての管腔内容物を除去するためにPBSで洗浄し、5 mM EDTAを含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS)中で、37℃で20分間振とうした。上皮細胞、筋層、及び脂肪組織を、鉗子を用いて除去した後、粘膜固有層を小片にカットし、4%ウシ胎仔血清(FBS)、0.5 mg/mLコラゲナーゼD、0.5 mg/mLディスパーゼ及び40 mg/mL DNase I (全てRoche Diagnostics)を含有するRPMI1640を用いて、振とうウォーターバス中において37℃で1時間インキュベートした。消化された組織を5 mM EDTAを含有するHBSSで洗浄し、5 mLの40％パーコール（GE Healthcare）に再懸濁させ、15 ml ファルコンチューブ中で2.5 mlの80％パーコールで覆った。800 g、20分間、25℃での遠心分離により、パーコール勾配分離を実施した。粘膜固有層リンパ球をパーコール勾配の界面から回収し、10％FBSを含有するRPMI1640に懸濁した。Th1及びTh17細胞の解析のため、単離されたリンパ球を、4時間、GolgiStop (BD Biosciences)の存在下において、50 ng/mLのホルボール-12-ミリスタート-13-アセタート(PMA、Sigma)及び750 ng/mLのイオノマイシン(Sigma)で刺激した。4時間のインキュベーション後、細胞をPBS中で洗浄し、LIVE/DEAD fixable dead cell stain kit (Invitrogen)で標識し、表面のCD4及びCD3をPECy7標識抗CD4抗体(RM4-5、BD Biosciences)及びBV605標識抗CD3抗体(17A2、BioLegend)で染色した。Foxp3 Staining Buffer set (eBioscience)を用いて細胞を洗浄、固定、及び透過処理し、APC標識抗IL-17抗体(eBio17B7、eBioscience)及びBV421標識抗IFN-g Ab (XMG1.2, BioLegend)で染色した。該抗体染色細胞は、LSR Fortessa (BD Biosciences)を用いて解析し、データはFlowJo software (Treestar)を用いて解析した。
UC患者の糞便を経口摂取させたマウスにおいて、Th17細胞の相当量の誘導が観察された。驚くべきことに、Th17誘導は、水のみを与えられたマウス（未処理：NT）と比較して、飲料水中でアンピシリン(ABPC)を与えられたマウスにおいて増強していた。対照的に、バンコマイシン（VCM）又はメトロニダゾール（MNZ）での処理によってTh17誘導は有意に低下した。一方で、ポリミキシンB（PL-B）での処理はTH17細胞数に影響を与えなかった（図１）。
それ故、Th17誘導細菌は、ヒト糞便に存在し、該細菌種はアンピシリン及びポリミキシンBに対して抵抗性であるが、バンコマイシン及びメトロニダゾールに対して感受性である。
［実施例2］
実施例1に記載される各exGFマウスからの盲腸内容物を、10 mM Tris-HCl及び1 mM EDTA (pH 8)を含有する10 mlのTris-EDTAに懸濁し、リゾチーム（SIGMA、15 mg/mL）と共に37℃で1時間、穏やかに撹拌しつつインキュベートした。精製されたアクロモペプチダーゼ（和光）を追加し（終濃度2000 unit/mL）、37℃でさらに30分間インキュベートした。その後、ドデシル硫酸ナトリウム（終濃度1%）を細胞懸濁液に追加し、よく撹拌した。次いで、プロテイナーゼK(Merck)を該懸濁液に追加し（終濃度1 mg/mL）、混合物を55℃で1時間インキュベートした。高分子量DNAを、フェノール／クロロホルム抽出、エタノール沈殿、及び最終的にポリエチレングリコール沈殿により単離及び精製した。PCRは、16S rRNA遺伝子のV1-V2領域に対して、Ex Taq (TAKARA)、並びに(i) 改変プライマー8F[5’-CCATCTCATCCCTGCGTGTCTCCGACTCAG (454アダプター配列、配列番号21) + バーコード(10塩基) + AGRGTTTGATYMTGGCTCAG (配列番号22)-3’]、及び(ii) 改変プライマー338R [5’-CCTATCCCCTGTGTGCCTTGGCAGTCTCAG (454アダプター配列、配列番号23) + TGCTGCCTCCCGTAGGAGT (配列番号24)-3’]を用いて行った。各試料から生じた増幅産物（〜330bp）は、その後AMPure XP (BECKMAN COULTER)を用いて精製した。DNA量は、Quant-iT Picogreen dsDNA Assay Kit (Invitrogen)及びTBS-380mini Fluorometer (Turner Biosystems)を用いて定量した。その後、増幅したDNAをIonPGMシークエンサーの鋳型として用いた。得られた配列（各試料に対して3000のリード（read）を生成させた）を、配列類似性（≧96％同一性）に基づいて、OTUに分類した。最も近縁の菌株を決定するために、BLASTを用いて各OTUからの代表的な配列を、核酸データベース（リボソームデータベースプロジェクト）又はGenomeDB(NCBI + HMP +服部研究室データベース)中の配列と比較した。
実施例1に記載される各exGFマウスからの盲腸内容物を、10 mM Tris-HCl及び1 mM EDTA (pH 8)を含有する10 mlのTris-EDTAに懸濁し、リゾチーム（SIGMA、15 mg/mL）と共に37℃で1時間、穏やかに撹拌しつつインキュベートした。精製されたアクロモペプチダーゼ（和光）を追加し（終濃度2000 unit/mL）、37℃でさらに30分間インキュベートした。その後、ドデシル硫酸ナトリウム（終濃度1%）を細胞懸濁液に追加し、よく撹拌した。次いで、プロテイナーゼK(Merck)を該懸濁液に追加し（終濃度1 mg/mL）、混合物を55℃で1時間インキュベートした。高分子量DNAを、フェノール／クロロホルム抽出、エタノール沈殿、及び最終的にポリエチレングリコール沈殿により単離及び精製した。PCRは、16S rRNA遺伝子のV1-V2領域に対して、Ex Taq (TAKARA)、並びに(i) 改変プライマー8F[5’-CCATCTCATCCCTGCGTGTCTCCGACTCAG (454アダプター配列、配列番号21) + バーコード(10塩基) + AGRGTTTGATYMTGGCTCAG (配列番号22)-3’]、及び(ii) 改変プライマー338R [5’-CCTATCCCCTGTGTGCCTTGGCAGTCTCAG (454アダプター配列、配列番号23) + TGCTGCCTCCCGTAGGAGT (配列番号24)-3’]を用いて行った。各試料から生じた増幅産物（〜330bp）は、その後AMPure XP (BECKMAN COULTER)を用いて精製した。DNA量は、Quant-iT Picogreen dsDNA Assay Kit (Invitrogen)及びTBS-380mini Fluorometer (Turner Biosystems)を用いて定量した。その後、増幅したDNAをIonPGMシークエンサーの鋳型として用いた。得られた配列（各試料に対して3000のリード（read）を生成させた）を、配列類似性（≧96％同一性）に基づいて、OTUに分類した。最も近縁の菌株を決定するために、BLASTを用いて各OTUからの代表的な配列を、核酸データベース（リボソームデータベースプロジェクト）又はGenomeDB(NCBI + HMP +服部研究室データベース)中の配列と比較した。
Th17細胞数と負の相関関係にあるOTUは、図2において青色又は灰色で示され、Th17細胞数と正の相関関係にあるOTUは赤色でマークされる。
UC患者の糞便で定着させ、アンピシリンを与えたマウスからの盲腸内容物の段階希釈物を、厳密な嫌気条件下（80% N2 10% H2 10% CO2）で、5%ウマ脱繊維血液(日本生物材料センター)を添加したBL寒天培地(栄研化学)、5%ウマ脱繊維血液を添加したGAM寒天培地（ニッスイ）、5%ウマ脱繊維血液を添加したトリプティックソイ寒天培地（Becton Dickinson）、5%ウマ脱繊維血液を添加した強化クロストリジア寒天培地（Oxoid）、シェドラー寒天培地(Becton Dickinson)、又はブレインハートインフュージョン寒天培地(Becton Dickinson)へのプレーティングにより培養した。37℃で2日間培養後、各シングルコロニーをピックアップし（合計250コロニー）、10%グリセロールを含有するシェドラー培地（Becton Dickinson）中で、-80℃でストックした。単離菌株を同定するために、16S rRNA遺伝子を、KOD FX（東洋紡）、並びに、16S rRNA遺伝子特異的プライマーペア：8F (5’-AGAGTTTGATCMTGGCTCAG-3’) (配列番号25)及び1492R (5’-GGYTACCTTGTTACGACTT-3’) (配列番号26)を用いて、コロニーPCRによって増幅した。増幅プログラムは、98℃で2分間を1サイクル、その後98℃で10秒間、57℃で30秒間、及び68℃で90秒間を35サイクルとする構成とした。各増幅DNAは、AMPure XPを用いて反応混合物から精製した。配列解析は、BigDye Terminator V3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems)及びApplied Biosystems 3730xl DNA analyzer (Applied Biosystems)を用いて行った。最も近縁の種を決定するために、得られた配列をRDPデータベースにおける配列と比較した。これらのピックアップされたコロニーの16S rRNA遺伝子配列のBLASTサーチにより、本発明者らが20菌株（表1）の単離に成功したことが示された。
［実施例3］
単離された20菌株（表1）がTh17細胞の誘導能を有するかを調査するために、20菌株全てを培養し、混合してカクテルを調製し、該カクテルをGFマウスに経口摂取させた。該単離された20菌株を、厳密な嫌気条件下（80% N2、10% H2、10% CO2）、嫌気性チャンバー(Coy Laboratory Products)内で37℃でシェルダー培地又はPYG培地で個々に培養し、その後、当量の培地容量で混合し、細菌混合物を調製した。細菌混合物のアリコートをマウスに経口摂取させた（0.5ml／マウス）。4週間後、大腸及び小腸を回収し、Th17及びTh1細胞に関して解析した。示されるマウスの大腸粘膜固有層及び小腸粘膜固有層におけるCD4+T細胞集団内のIL-17+細胞及びIFN-g+の割合を図3に示す。該20菌株で定着させたマウスにおいては、Th17細胞の強力な誘導が観察された。
単離された20菌株（表1）がTh17細胞の誘導能を有するかを調査するために、20菌株全てを培養し、混合してカクテルを調製し、該カクテルをGFマウスに経口摂取させた。該単離された20菌株を、厳密な嫌気条件下（80% N2、10% H2、10% CO2）、嫌気性チャンバー(Coy Laboratory Products)内で37℃でシェルダー培地又はPYG培地で個々に培養し、その後、当量の培地容量で混合し、細菌混合物を調製した。細菌混合物のアリコートをマウスに経口摂取させた（0.5ml／マウス）。4週間後、大腸及び小腸を回収し、Th17及びTh1細胞に関して解析した。示されるマウスの大腸粘膜固有層及び小腸粘膜固有層におけるCD4+T細胞集団内のIL-17+細胞及びIFN-g+の割合を図3に示す。該20菌株で定着させたマウスにおいては、Th17細胞の強力な誘導が観察された。
配列番号：2H6、1B11、1D10、2E3、1C12、2G4、2H11、1E11、2D9、2F7、1D1、1F8、1C2、1D4、1E3、1A9、2G11、2E1、1F7、1D2は、それぞれ、配列番号1〜20である。
上記してきたように、本明細書に記載される組成物及び方法は、特定のヒト由来細菌又は該細菌由来の上清等を利用することにより、Th17の増殖又は集積を誘導するための、優れた、且つよく特徴付けられた組成物の提供を可能とする。該細菌組成物は免疫応答を促進する効果を有することから、該細菌組成物は、例えば、感染症を治療するため、並びに、粘膜ワクチンの成分として感染症を予防するために用いることができる。さらに、健常個体が、免疫機能を改善するために、食品又は飲料（例えば、健康食品）等において該細菌組成物を容易に日常的に摂取することができる。
本願は、米国仮特許出願番号第61/978,182（出願日：2014年4月10日）を基礎とするものであり、その内容は全体として本明細書に組み入れられる。
Claims (6)
- Th17細胞の増殖及び／又は集積を誘導する組成物であって、クロストリジウム・シンビオサム（Clostridium symbiosum）、クロストリジウム・ハセワイ（Clostridium hathewayi）、クロストリジウム・シトロニアエ（Clostridium citroniae）、クロストリジウム・ボルテアエ（Clostridium bolteae）、ルミノコッカス属種（Ruminococcus sp.）M-1、ルミノコッカス・グナバス（Ruminococcus gnavus）、ブラウティア属種イヌ口内分類群（Blautia sp. canine oral taxon）143、アナエロスティペス・カカエ（Anaerostipes caccae）、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス（Clostridium lactatifermentans）、コプロバチルス・カテニフォルミス（Coprobacillus cateniformis）、クロストリジウム・ラモーサム（Clostridium ramosum）、cf.クロストリジウム属種（cf.Clostridium sp.）MLG055、クロストリジウム・イノキューム（Clostridium innocuum）、ユーバクテリウム・デスモランス（Eubacterium desmolans）、クロストリジウム・オルビスシンデンス（Clostridium orbiscindens）、ルミノコッカス属種（Ruminococcus sp.）16442、アナエロツルンカス・コリホミニス（Anaerotruncus colihominis）、バクテロイデス・ドレイ（Bacteroides dorei）、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム（Bifidobacterium pseudolongum subsp. Pseudolongum）、及びビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）を有効成分として含む、組成物。
- Th17細胞の増殖及び／又は集積を誘導する組成物であって、(a)配列番号1〜20に示されるDNA配列と少なくとも97％の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する20種類の細菌；又は、(b)クロストリジウム・シンビオサム、クロストリジウム・ハセワイ、クロストリジウム・シトロニアエ、クロストリジウム・ボルテアエ、ルミノコッカス属種M-1、ルミノコッカス・グナバス、ブラウティア属種イヌ口内分類群143、アナエロスティペス・カカエ、クロストリジウム・ラクタティファーメンタンス、コプロバチルス・カテニフォルミス、クロストリジウム・ラモーサム、cf.クロストリジウム属種MLG055、クロストリジウム・イノキューム、ユーバクテリウム・デスモランス、クロストリジウム・オルビスシンデンス、ルミノコッカス属種16442、アナエロツルンカス・コリホミニス、バクテロイデス・ドレイ、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム属亜種プソイドロングム、及びビフィドバクテリウム・ブレーベのいずれかのDNAと少なくとも97％の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含有する20種類の細菌、を有効成分として含む、組成物。
- 該Th17細胞が転写因子RORgt陽性Th17細胞、又はIL-17産生型Th17細胞である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 該組成物が、防御的な免疫応答を促進する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物と医薬上許容される成分とを含む、医薬組成物。
- 個体における感染性疾患及びがんから選択される疾患の治療をする、その治療の手助けをする、その重症度を軽減する、又はその予防をするための医薬組成物であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬組成物。
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