ES2714200T3 - Composición inductora de CTL - Google Patents
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Abstract
Una composición inductora de linfocito T citotóxico que comprende un péptido en donde el péptido es SART3-302 (SEQ ID NO: 9), para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer en un grupo de pacientes de cáncer supertipo HLA-A3 positivos.
Description
DESCRIPCION
Composicion inductora de CTL
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion inductora de CTL que comprende un peptido util para el tratamiento o la prevencion del cancer o de una enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C en un grupo de pacientes de cancer supertipo de HLA-A3 positivo.
Antecedentes de la invencion
Los tumores malignos son la causa principal de las muertes japonesas, representando aproximadamente 310.000 muertes al ano. En el mundo, el cancer causa la muerte de aproximadamente seis millones de personas al ano. Los tratamientos del cancer emplean extirpacion quirurgica, agentes anticancerosos, radioterapia y otros. Sin embargo, estos regfmenes de tratamiento implican problemas, tales como recurrencia, problemas en la CDV y, ademas, la falta de opciones de tratamiento en casos de cancer avanzado al cual no se administran estos tratamientos. Como cuarto regimen de tratamiento, se ha esperado con impaciencia durante un largo tiempo la inmunoterapia para el cancer (terapia por vacuna). Los estudios clmicos de vacunas peptfdicas se comenzaron en el mundo en 1990, cuando peptidos antigenicos de cancer humano llegaron a ser identificables. Sin embargo, segun los resultados resumidos de los estudios clmicos mediante la administracion de peptidos solos o en terapias combinadas la tasa de eficacia era de 2,7 % en mas de 1.000 casos (Nature Immunology, 2004), y esta resultando que es diffcil formularlos en preparaciones farmaceuticas.
Los presentes inventores, por otro lado, han presentado la terapia con vacuna peptfdica hecha a medida, en la cual se examinaron por adelantado el tipo de HLA y las respuestas inmunes espedficas de los pacientes para seleccionar una vacuna peptfdica a administrar, y establecieron que las vacunas peptfdicas son seguras y eficaces. Espedficamente, se observaron efectos clmicos contra tumores cerebrales y cancer cervical mediante la administracion de solo vacunas peptfdicas hechas a medida (Documentos de No Patente 1 a 3). Ademas, su uso en combinacion con agentes anticancerosos dio como resultado efectos clmicos excelentes y alcanzandose seguridad en canceres de prostata y pancreas, a niveles que permitfan formularlos en preparaciones farmaceuticas (Documentos de No Patente 4 y 5).
La inmunidad celular por linfocitos T espedficos que se piensa que son el principal efector en la terapia con vacuna peptfdica contra el cancer esta restringida por antfgeno de leucocito humano (HLA), y basado en esto, los investigadores en el mundo, incluyendo los presentes inventores, han llevado a cabo el desarrollo de vacunas para ser dadas solamente a los pacientes que tengan tipos espedficos de HLA (HLA-A2 y HLA-A24). Sin embargo, el porcentaje de pacientes que tienen estos dos tipos de HLA esta en el orden del 40 a 75 % y, por tanto, el resto, 25 a 60 % de los pacientes que tienen tipos de HLA menos frecuentes no se pueden beneficiar de los efectos de las vacunas peptfdicas. Por lo tanto, en el mundo hay una necesidad de investigar el desarrollo de vacunas peptfdicas que se puedan aplicar a pacientes de cancer.
Ya se han identificado peptidos que se unen a cualquiera de HLA-A24, -A2, -A26 y supertipos de HLA-A3 (HLA-A3, -A11, -A31, -A33, y -A68.1) y son capaces de inducir CTL restringidos por HLA para los respectivos HLA. Se ha informado que estos peptidos son utiles como vacunas peptfdicas contra el cancer (Documento de Patente 1 a 13 y Documentos de No Patente 1 a 17). Ademas, se han descrito peptidos SART3-302 para su uso como una vacuna para el cancer en grupos de pacientes HLA-A2 positivos (Documento de Patente 16).
En ensayos clmicos, los cuales estan siendo presentados por el presente inventor, de vacunas contra el cancer que usan peptidos hechos a medida, basandose en estos descubrimientos, se examina por adelantado el tipo de HLA de un paciente, y segun el tipo de HLA del paciente, se seleccionan un maximo de cuatro peptidos entre los peptidos candidatos y se administran. Por tanto, cuando el tipo de HLA de un paciente es HLA-A2-A24, los peptidos se seleccionan entre conjuntos de 8 peptidos para HLA-A2 y HLA-A24, respectivamente, es decir, 16 peptidos. En el caso donde un paciente es homocigoto para HLA-A24, sin embargo, los peptidos debenan seleccionarse entre 8 peptidos para a 24. Es muy diffcil introducir tipos adicionales de peptidos que puedan ser vacunas contra el cancer. Por lo tanto, al determinar si los peptidos pueden inducir CTL restringidos por HLA a traves de diferentes grupos, la seleccion de peptidos se puede ampliar para pacientes que tienen espedficos tipos de HLA.
Mientras tanto, aun no se entiende bien el mecanismo patologico de los trastornos hepatocelulares despues de infeccion con virus de la hepatitis C (VHC), pero muchas lmeas de evidencia muestran que los linfocitos T citotoxicos (CTL) espedficos a virus pueden jugar un papel clave sobre los trastornos del hugado despues de la infeccion con VHC (Documento de No Patente 6). Tambien se sugiere que los CTL son eficaces para limitar la propagacion del virus y eliminar el virus durante la infeccion vmca (Documento de No Patente 7). Por lo tanto, la induccion de los CTL con vacunas sena una estrategia prometedora para controlar enfermedades asociadas a la infeccion de VHC. Por tanto, hay una necesidad de desarrollar vacunas peptfdicas que se pretende que induzcan CTL, debido a su coste reducido y almacenaje con facilidad.
Los presentes inventores previamente observaron que el peptido C35-44, un peptido derivado de la secuencia de la protema core de VHC, cuya secuencia es YLLPRRGPRL (SEQ ID NO: 25), puede inducir los CTL en pacientes positivos para HLA-A24 o el supertipo -A3 (Documento de Patente 14). Antes de esta observacion, tambien se ha^a informado que este peptido C35-44 es capaz de fuerte induccion de CTL utiles para eliminar el virus de la sangre periferica de individuos HLA-A2 positivos (Documento de No Patente 8 y Documento de Patente 15).
Los documentos citados en la presente invencion son como se enumeran a continuacion.
Documento de Patente 1: Publicacion Internacional N° WO 2005/071075.
Documento de Patente 2: Publicacion Internacional N° WO 01/011044.
Documento de Patente 3: Publicacion de Patente No examinada Japonesa (Kokai) N° 2003-270.
Documento de Patente 4: Publicacion Internacional N° WO 2003/050140.
Documento de Patente 5: Publicacion de Patente No examinada Japonesa (Kokai) N° Hei 11-318455 (1999). Documento de Patente 6: Publicacion Internacional N° WO 00/12701.
Documento de Patente 7: Publicacion Internacional N° WO 02/010369.
Documento de Patente 8: Publicacion Internacional N° WO 99/67288.
Documento de Patente 9: Solicitud de Patente Japonesa N° 2007-2127179.
Documento de Patente 10: Publicacion de Patente No examinada Japonesa (Kokai) N° 2004-216.
Documento de Patente 11: Publicacion Internacional N°WO 2007/000935.
Documento de Patente 12: Publicacion Internacional N° WO 2005/075646.
Documento de Patente 13: Publicacion Internacional N° WO 2008/007711.
Documento de Patente 14: Publicacion Internacional N° WO 2007/083807.
Documento de Patente 15: Publicacion Internacional N° WO 2007/049394.
Documento de Patente 16: Publicacion Internacional N° WO 2004/035085.
Documento de No Patente 1: Yajima N. y col., Clin. Cancer Res. 15 de agosto de 2005; 11(16):5.900-11.
Documento de No Patente 2: Mochizuki K. y col., Int. J. Oncol. julio de 2004; 25(1):121-31.
Documento de No Patente 3: Tsuda N. y col., J. Immunother. enero-febrero de 2004; 27(1):60-72.
Documento de No Patente 4: Inoue Y. y col., J. Urol. octubre de 2001; 166(4):1.508-13. Fe de erratas en: J. Urol. mayo de 2002; 167(5):2.146.
Documento de No Patente 5: Yanagimoto H. y col., Cancer Sci. abril de 2007; 98(4): 605-11. Epub 19 de febrero de 2007.
Documento de No Patente 6: Chang K.M. y col, Springer Semin. Immunopathol. 1997; 19:57-68.
Documento de No Patente 7: Kurokohchi K. y col., J. Virol. 1996; 70:232-240.
Documento de No Patente 8: Takao Y. y col., Microbiol. Immunol., 48(7), 507-517, 2004.
Documento de No Patente 9: Yamada A. y col., Cancer Res. 1 de septiembre de 2001; 61(17):6.459-66.
Documento de No Patente 10: Kobayashi K. y col., Cancer Sci. julio de 2003; 94(7):622-7.
Documento de No Patente 11: Nakao M. y col., J. Immunol. 1 de marzo de 2000; 164 (5) :2.565-74.
Documento de No Patente 12: Harashima N. y col., Eur. J. Immunol. febrero de 2001; 31(2):323-32.
Documento de No Patente 13: Minami T. y col., Cancer Immunol. Immunother. 2007, mayo; 56(5):689-98.
Documento de No Patente 14: Matsueda S. y col., Clin. Cancer Res. 1 de octubre de 2005; 11(19 Pt 1):6.933-43. Documento de No Patente 15: Takedatsu H. y col., Clin. Cancer Res. 1 de febrero de 2004; 10(3):1.112-20. Documento de No Patente 16: Naito M. y col., Br. J. Cancer. 17 de diciembre de 2007; 97(12):1.648-54. Epub 27 de noviembre de 2007.
Descripcion de la invencion
Problemas a resolver por la invencion:
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un peptido capaz de inducir CTL restringidos por HLA asf para una pluralidad de tipos de HLA.
Maneras para resolver los problemas
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion inductora de CTL que comprenda un peptido, en donde el peptido es un peptido conocido que se ha informado que tiene la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A24, HLA-A2 o supertipo HLA-A3 y en donde el peptido puede inducir CTL restringidos por HLA para dos o mas tipos de HLA que incluyen un tipo(s) distinto(s) de los ya informados.
La presente invencion se refiere a las realizaciones caracterizadas por las reivindicaciones. Por tanto, la invencion se refiere a los siguientes puntos:
(1) una composicion inductora de linfocito T citotoxico que comprende un peptido en donde el peptido es SART3-302 (SEQ ID NO: 9) para su uso en el tratamiento o la prevencion del cancer en un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
(2) la composicion para su uso segun (1), en donde el supertipo HLA-A3 es HLA-A31.
(3) la composicion para su uso segun (1) o (2), que es una vacuna peptidica contra el cancer.
(4) un peptido de la SEQ ID NO: 9 para su uso en el tratamiento o la prevencion de cancer en un grupo de pacientes de cancer HLA-A3 supertipo positivo.
(5) el peptido para su uso segun (4), en donde el supertipo HLA-A3 es HLA-A31.
(6) el peptido para su uso segun (4) y (5), en donde el peptido es para su uso como una vacuna peptfdica contra el cancer.
Por lo tanto, en el presente documento se divulga una composicion inductora de CTL que comprende uno o mas peptidos y se puede usar para el tratamiento o la prevencion del cancer y/o una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C en dos o mas grupos de pacientes, en donde el uno o mas peptidos se selecciona entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), Lck-208 (SEQ ID NO: 2), Lck-488 (SEQ ID NO: 3), MRP3-1293 (SEQ ID NO: 4), PAP-213 (SEQ ID NO: 5), PSA-248 (SEQ ID NO: 6), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), SART3-302 (SEQ ID NO: 9), Lck-246 (SEQ ID NO: 10), ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), CypB-129 (SEQ ID NO: 15), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), Lck-449 (SEQ ID NO: 17), p-tubulin5-154 (SEQ ID NO: 18), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), PSA-16 (SEQ ID NO: 20), PAP-248 (SEQ ID NO: 21), IEX1-47 (SEQ ID NO: 22), SART3-511 (SEQ ID NO: 23), SART3-734 (SEQ ID NO: 24), C35-44 (SEQ ID NO: 25), PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y p-tubulina-309 (SEQ ID NO: 27), y en donde los dos o mas grupos de pacientes se seleccionan entre el grupo que consiste en un grupo de pacientes HLA-A2 positivos, un grupo de pacientes HLA-A24 positivos, un grupo de pacientes HLA-A26 positivos, y un grupo de pacientes supertipo HLA-A3 positivos.
Tambien se divulga una composicion farmaceutica que es una composicion que comprende uno o mas peptidos y se puede usar para el tratamiento o la prevencion del cancer en dos o mas grupos de pacientes, en donde el uno o mas peptidos se selecciona entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID No: 1), Lck-208 (SEQ ID NO: 2), Lck-488 (SEQ ID NO: 3), MRP3-1293 (SEQ ID NO: 4), PAP-213 (SEQ ID NO: 5), PSA-248 (SEQ ID NO: 6), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), SART3-302 (SEQ ID NO: 9), Lck-246 (SEQ ID NO: 10), ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), CypB-129 (SEQ ID NO: 15), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), Lck-449 (SEQ ID NO: 17), p-tubulin5-154 (SEQ ID NO: 18), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), PSA-16 (SEQ ID NO: 20), PAP-248 (SEQ ID NO: 21), IEX1-47 (SEQ ID NO: 22), SART3-511 (SEQ ID NO: 23), SART3-734 (SEQ ID NO: 24), PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y p-tubulina-309 (SEQ ID NO: 27), y en donde las dos o mas poblaciones de paciente se seleccionan entre el grupo que consiste en un grupo de pacientes HLA-A2 positivos, un grupo de pacientes HLA-A24 positivos, un grupo de pacientes HLA-A26 positivos y un grupo de pacientes supertipo HLA-A3 positivos.
La composicion divulgada en el presente documento que comprende uno o mas peptidos seleccionados entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), Lck-488 (SEQ ID NO: 3), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), CypB-129 (SEQ ID NO: 15), y PAP-155 (SEQ ID NO: 26) puede inducir CTL restringidos por HlA para tanto HlA-a24 como HLA-A2, y se pueden usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A24 positivos y un grupo de pacientes de cancer HLA-A2 positivos.
La composicion de la presente invencion que comprende el peptido SART3-302 (SEQ ID NO: 9) puede inducir CTL restringidos por HLA parael supertipo HLA-A3, y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivo.
La composicion divulgada en el presente documento que comprende uno o mas peptidos seleccionados entre el grupo que consiste en SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), Lck-246 (SEQ ID NO: 10), ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), y SART3-511 (SEQ ID NO: 23) puede inducir CTL restringidos por HLA para tanto HLA-A2 como el supertipo HLA-A3, y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A2 positivos y un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
La composicion divulgada en el presente documento que comprende uno o mas peptidos seleccionados entere el grupo que consiste en SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), y HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14) puede inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A2, HLA-A24 y el supertipo HLA-A3, y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A2 positivos, un grupo de pacientes de cancer HLA-A24 positivos, y un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
La composicion divulgada en el presente documento que comprende uno o mas peptidos seleccionados entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), y SART3-109 (SEQ ID NO: 8) puede inducir CTL restringidos por hLa para HLA-A26, y tambien se puede usar para
el tratamiento y la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A26 positivos, ademas de los grupos de pacientes anteriormente descritos.
La composicion divulgada en el presente documento que comprende el peptido C35-44 (SEQ ID NO: 25) se puede usar para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C en pacientes HLA-A24 positivos, pacientes HLA-A2 positivos, pacientes supertipo HLA-A3 positivos y pacientes HLA-A26 positivos, es decir, el tratamiento o la prevencion de grupos de pacientes de hepatitis, cirrosis y cancer de Idgado asociados a la infeccion con VHC.
Efectos de la invencion
El peptido contenido en las composiciones inductoras de CTL de la presente divulgacion tiene la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para una pluralidad de tipos de HLA y, asf, se puede usar para el tratamiento o la prevencion del cancer y una enfermedad relacionada con la infeccion de la hepatitis C en pacientes que tienen un tipo de HLA distinto de los tipos de HLA para los cuales previamente se sabe que el peptido induce CTL restringidos por HLA. La presente divulgacion proporciona un rango mas amplio de seleccion de peptidos para pacientes con los respectivos tipos de HLA, y permite llevar a cabo tratamientos mas eficaces en terapia con vacuna contra el cancer hecha a medida.
Ademas, una composicion inductora de CTL que comprende el peptido representado por C35-44 (SEQ ID NO: 25) es capaz de inducir CTL en cualquiera de un paciente HLA-A24 positivo, un paciente HLA-A2 positivo, un paciente supertipo HLA-A3 positivo y un paciente HLA-A26 positivo y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de enfermedades relacionadas con el virus de la hepatitis C.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra actividades citotoxicas de CTL obtenidas estimulando PBMCs de pacientes de cancer HLA-A11 positivos con SART3-109 que se une a HLA-A24.
La Figura 2 muestra actividad de union de diferentes peptidos que tienen diferentes propiedades de union para unirse a celulas HLA-A26 positivas.
La Figura 3 muestra actividades citotoxicas de PBMC estimuladas por peptido de pacientes de cancer de prostata positivos para alelo de supertipo HLA-A3. Se estimularon PBMC de pacientes de cancer de prostata positivos para alelo de supertipo HLA-A3 con peptidos y se midieron las actividades citotoxicas de las PBMC contra celulas diana plurales mediante ensayo de liberacion de 51Cr de 6 horas. Como control, se uso blastos de linfocito T formador de blastos y estimulados por PHA de voluntarios sanos positivos para alelo de supertipo HLA-A3. *p<0,05.
El mejor modo de llevar a cabo la invencion
Por “union a dos o mas moleculas de HLA seleccionadas entre el grupo que consiste en HLA-A24, HLA-A2, supertipo HLA-A3, y HLA-A26” se supone que un peptido puede formar un complejo con dos o mas moleculas de HLA seleccionadas entre el grupo que consiste en moleculas incluidas en moleculas de HLA-A24, HLA-A2, supertipo HLA-A3, y HLA-A26 y se pueden presentar sobre la superficie celular.
En la presente divulgacion, se puede examinar la capacidad de inducir CTL espedficos a peptido, por ejemplo, estimulando celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) con un peptido y determinando, por medio de metodos de ELISA o similares, si las PBMC estimuladas por peptido responden a celulas que presentan antfgeno pulsadas con el correspondiente peptido y producen citoquinas (por ejemplo, IFN-y). Ademas, la actividad citotoxica de los CTL inducidos se puede determinar por metodos de ensayo de liberacion de 5lCr y otros.
Los peptidos de la presente invencion se pueden producir por smtesis peptfdica convencional. Metodos para tales fines incluyen metodos descritos, por ejemplo, en “Peptide Synthesis”, Interscience, Nueva York, 1966; “The Proteins”, Vol. 2, Academic Press Inc., Nueva York, 1976; “Peptide Synthesis” [en japones], MARUZEN Co., Ltd., 1975; “Basics And Experiments In Peptide Synthesis” [en japones], mAr UZEN Co., Ltd., 1985; y “Development Of Pharmaceuticals”, Segunda Serie, Vol. 14, Peptide Synthesis [en japones], Hirokawa Shoten Co., 1991.
El peptido contenido en la composicion inductora de CTL de la presente invencion se puede generar por fragmentacion intracelular de un polipeptido que comprende la secuencia de aminoacidos del peptido de la presente invencion. La presente divulgacion tambien abarca el uso del peptido de la presente invencion en tal realizacion. El numero de residuos de aminoacidos y la secuencia de aminoacidos de tal polipeptido se pude seleccionar como se desee, sin ninguna limitacion, siempre y cuando el polipeptido pueda proporcionar el peptido de la presente invencion.
El peptido contenido en la composicion inductora de CTL de la presente invencion puede inducir eficazmente y proliferar CTL que matan espedficamente celulas cancerosas en un grupo de pacientes de HLA-A3 positivos y, por tanto, es util para tratar una amplia diversidad de pacientes de cancer.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion del cancer, comprendiendo el peptido como se especifico anteriormente. La composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion del cancer segun la presente divulgacion puede comprender un peptido unico, o dos o mas peptidos y/o sus derivados en combinacion. Puesto que los CTL de un paciente de cancer son un subconjunto de celulas que reconocen diferentes peptidos antigenicos de cancer, ademas, es eficaz usar una pluralidad de peptidos antigenicos de cancer y/o sus derivados en combinacion. El peptido de la presente invencion tambien se puede combinar con un peptido antigenico de cancer distinto del de la presente invencion.
La composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion del cancer segun la presente divulgacion puede comprender preparaciones farmaceuticas que contienen peptidos plurales, por ejemplo, ocho peptidos que incluyen el(los) peptido(s) de la presente divulgacion, por separado, para que la composicion se pueda usar en terapia hecha a medida.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender, ademas del(de los) peptido(s), vetuculos farmaceuticamente aceptables y similares. Se puede usar como vehfculos: celulosas, aminoacidos polimerizados, albumina y otros. La composicion farmaceutica de la presente invencion puede incluir formulaciones de liposoma, formulaciones particuladas unidas a perlas que tienen diametros de varios micrometros, formulaciones unidas a lfpidos, y similares. La composicion farmaceutica de la presente invencion tambien se puede administrar junto con adyuvantes previamente conocidos para usarse para la vacunacion, de manera que se establezca eficazmente respuestas inmunes. Metodos para la administracion incluyen, por ejemplo, administracion intradermica o subcutanea, y/o similares.
La composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion del cancer segun la presente invencion se puede usar como una vacuna contra el cancer. Se pueden ajustar cantidades de dosificacion como apropiadas, dependiendo del estado de una enfermedad, la edad y el peso de los pacientes individuales, y similares. Normalmente, la cantidad del peptido en la composicion farmaceutica normalmente oscila desde 0,0001 a 1.000 mg, preferiblemente desde 0,001 a 100 mg, mas preferiblemente desde 0,01 a 10 mg, incluso mas preferentemente desde 0,1 a 5 mg o desde 0,5 a 3 mg, la cual preferentemente se administra repetidamente, una vez por varios dfas, semanas o meses.
En el presente documento se divulga un metodo de induccion de CTL reactivos al cancer, que comprenden poner en contacto celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) recogidas de un grupo de pacientes de cancer positivos para HLA-A24, HLA-A2, HLA-A26 o supertipo HLA-A3 con el peptido de la presente invencion. El peptido de la presente invencion puede inducir CTL de PBMC derivadas de dos o mas de los grupos de pacientes de cancer anteriormente descritos. “Reactivos al cancer” con respecto a los CTL significa que los CTL reconocen un complejo de un peptido antigenico de cancer sobre una celula cancerosa diana y una molecula de HLA y son capaces de matar la celula cancerosa. La induccion de los CTL se lleva a cabo, por ejemplo, cultivando in vitro PBMC recogidas de un paciente con tumor cerebral maligno positivo para HLA-A24, en presencia de un peptido de la presente invencion. El metodo para inducir los CTL segun la presente divulgacion es util para inmunoterapia adoptiva en donde los CTL inducidos se devuelven al paciente del cual se recogieron las PBMC para matar las celulas cancerosas.
En el presente documento se divulga un kit para inducir CTL, los cuales se usan para llevar a cabo dicho metodo para inducir CTL. El kit divulgado en el presente documento comprende uno o mas de los peptidos de la presente divulgacion y, ademas, puede comprender un tampon, medio, y similares apropiados.
En el presente documento se divulga un metodo para la preparacion de celulas que presentan antfgeno, en donde las celulas que presentan antfgeno pueden inducir CTL que son citotoxicos contra una celula cancerosa selecciona entre el grupo que consiste en una celula cancerosa HLA-A24 positiva, una celula cancerosa HLA-A2 positiva, una celula cancerosa HLA-A26 positiva, y una celula cancerosa supertipo HLA-A3 positiva. El metodo para preparar celulas que presentan antfgeno segun la presente divulgacion se lleva a cabo, por ejemplo, cultivando celulas que tienen la capacidad de presentacion de antfgeno derivadas de un paciente de cancer HLA-A24 positivo con el peptido de la presente invencion, de manera que se permite que el peptido se una a la molecula de HLA-A24 y se presente. En una alternativa, un vector capaz de expresar tal peptido se puede introducir en celulas que tienen la capacidad de presentacion de antfgeno derivadas de un paciente de cancer HLA-A24 positivo para expresar el peptido. Celulas que tienen la capacidad de presentacion de antfgeno incluyen, por ejemplo, las celulas dendnticas. Las celulas dendnticas derivadas de un paciente se pueden obtener, por ejemplo, separando celulas adherentes a placa de cultivo de PBMC recogidas de un paciente y cultivando las celulas adherentes durante aproximadamente una semana en presencia de IL-4 y GM-CSF. Las celulas que presentan antfgeno preparadas por el metodo divulgado en el presente documento pueden inducir CTL que espedficamente reconocen un complejo de un peptido y una molecula de HLA que esta presentada sobre una superficie celular en dos o mas celulas seleccionadas entre el grupo que consiste en una celula cancerosa HLA-A24 positiva, una celula cancerosa HLA-A2 positiva, y una celula cancerosa supertipo HLA-A3 positiva, y cuando se administran a un paciente de cancer, pueden facilitar la induccion de CTL reactivos a cancer dentro del paciente de cancer. Es decir, las celulas que presentan antfgeno preparadas por el metodo de la presente divulgacion se pueden usar como uso farmaceutico para el tratamiento o la prevencion del cancer.
En el presente documento se divulga un kit para preparar celulas que presentan antigeno, las cuales se usan para llevar a cabo dicho metodo para preparar celulas que presentan antigeno. El kit de la presente divulgacion comprende uno o mas de los peptidos y/o sus derivados de la presente divulgacion y puede comprender ademas un tampon, medio y similares apropiados.
En el presente documento se divulga una composicion inductora de CTL que comprende un peptido C35-44 (SEQ ID NO: 25), y es util para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C en un paciente HLA-A24 positivo, un paciente HLA-A2 positivo, y un paciente supertipo HLA-A3 positivo. En el contexto de la presente divulgacion, “enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C” se pretende que incluya no solamente hepatitis C, sino tambien todas las enfermedades causadas debido a la infeccion con VHC, tal como cirrosis y cancer de tngado.
La presente invencion se describe con mas detalle en referencia a los siguientes Ejemplos, que no pretenden limitar con ello la presente invencion de ningun modo.
Los presentes inventores examinaron, para la capacidad de unirse a otros tipos de HLA, un total de 34 peptidos conocidos por ser capaces de inducir CTL restringidos por HLA para cualquiera de HLA-A24, HLA-A2, HLA-A26, y supertipo HLA-A3 (13, 9 y 12 peptidos, respectivamente).
La Tabla 1 indica los peptidos examinados por los presentes inventores y sus propiedades de union a HLA conocido.
Tabla 1
Peptidos
Se prepararon los peptidos enumerados en la Tabla 1.
Todos estos peptidos estaban en purezas de >90 % y se compraron a Biologica Co. (Nagoya, Japon). Gag77-85 (SLYNTVATL) (SEQ ID NO: 35) se uso como peptido control que se une al tipo HLA-A2, env-GP (rYlRDQQLL) (SEQ ID NO: 36) como peptido control que se une al tipo HLA-A24, HIV-Gag167-175 (EVIPMFSAL) (SEQ ID NO: 37) como peptido control que se une al tipo HLA-A26, y un peptido derivado de VIH (RLRDLLLIVTR) (SEQ ID NO: 38) como peptido control que se une a la molecula de alelo de supertipo HLA-A3. Todos los peptidos se disolvieron a una dosis de 10 pg/ml usando sulfoxido de dimetilo.
Cinco alelos de HLA-A incluidos en el supertipo HLA-A3 comparten un motivo de union, pero individuos japoneses HLA-A3 o HLA-A68,1 positivos son muy raros. En este estudio, por lo tanto, los peptidos se examinaron para la capacidad de unirse a moleculas HLA-A11, -A31 y -A33.
Pacientes (PT)
Pacientes de cancer se inclrnan los que eran positivos para cualquier HLA de HLA-A2, HLA-A24, HLA-A26, HLA-A11, HLA-A31, y HLA-A33.
Donantes sanos (DS)
Los donantes sanos inclrnan pacientes HLA-A2 positivos, HLA-A24 positivos, HLA-A26 positivos, HLA-A11 positivos, HLA-A31 positivos, y HLA-A33 positivos.
Todos los pacientes y donantes sanos de los que se recogieron PBMC no estaban infectados con VIH. Se recogieron veinte mililitros de sangre periferica de un paciente/donante sano para preparar PBMC por centrifugacion por gradiente Ficoll-Conray. Todas las muestras se almacenaron a bajas temperaturas hasta que se usaban en los experimentos. La expresion de las moleculas HLA-A2, HLA-A24, HLA-A11, -A31, y -A33 sobre las PBMC se confirmo por citometna de flujo usando los siguientes anticuerpos: anticuerpo monoclonal (mAb) anti-HLA-A24, mAb anti-HLA-A2, mAb anti-HLA-A26, mAb anti-HLA-A11, mAb anti-HLA-A31, mAb anti-HLA-A33 (todos disponibles en One Lambda, CA, EEUU); y mAb anti-inmunoglobulina G (IgG) de raton conjugado con FITC.
Lineas celulares
Se obtuvieron celulas T2 que expresaban HLA-A2 de ATCC (CRL-1992). C1R-A24, C1R-A26, C1R-A11, C1R-A31, y C1R-A33 son celulas generadas a partir de la lmea celular parental C1R sometidas a transfeccion con los genes de HLA-A24, HLA-A26, HLA-A11, HLA-A31, y HLA-A33 para expresar asf las correspondientes moleculas de HLA, respectivamente (Takedatsu y col., Clin. Cancer Res. 2004; 10:111220). Las celulas parentales C1R son linfoblastos B humanos (HMy2.CIR: Linfoblasto B Humano; ATCC CRL-1993) y son de una lmea celular obtenida por irradiacion por rayo-Y a la lmea celular linfoblastoide HMy.2B y seleccion de una celula que exprese MHC clase I-Cw4 y que carezca de HLA clase I-A y -B por anticuerpos y complementos (Storkus W.J., Alexander J., Payne J.A., Dawson J.R., y Cresswell P., Procnatl. acad. sci. USA, 86:2.361-2.364, 1989).
RMA-S-A2601 es una celula transfectante estable generada introduciendo el gen de HLA-A2601 en celulas RMA-S (una celula separada como celula RMA variante que manifiestan baja expresion de moleculas de MHC clase-I sobre la membrana celular: Karre K., Ljunggren H-G, Piontek G., y Kiessling R. 1986, “Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggest alternative immune defence strategy”. Nature (Lond) 319: 675).
PC-93 es una lmea celular de sarcoma de prostata y es negativa para HLA-A11. TSU-PR es una lmea celular de cancer de prostata y es positiva para HLA-A11. SQ-1 es una lmea celular de cancer de pulmon y es negativa para HLA-A11. COLO-201 es una lmea celular de cancer de colon y es positiva para HLA-A11. LC-1 es una lmea celular de cancer de pulmon y es positiva para HLA-A31/HLA-A33. Todas estas lmeas celulares tumorales se cultivaron en RPMI 1640 (Invitrogen) que contema FCS al 10 %.
Induccion de CTL reactivos a peptido de PBMC
Los CTL reactivos a peptido se detectaron mediante el metodo previamente informado con algunas modificaciones (Hida N., Maeda Y., Katagiri K., Takasu H., Harada M., Itoh K., Cancer Immunol Immunother 2002; 51:219-28). PBMC obtenidas en un procedimiento de rutina de cada uno de los pacientes (PT) y donantes sanos (DS) se estimularon in vitro con los respectivos peptidos o peptidos control. Las PBMC estimuladas por peptido resultantes se cultivaron conjuntamente con celulas T2, C1R-A24, -A26, -A11, C1R-A31, o C1R-A33 pulsadas con el mismo peptido que el usado para la estimulacion peptfdica de PBMC y se midio la cantidad de IFN-y producido, lo cual se uso como mdice de la induccion de CTL.
Espedficamente, se incubaron PBMC (1x105 celulas/pocillo) con cada uno de los peptidos (10 pl/ml), en un conjunto
de 4 pocillos, en 200 |jl de medio de cultivo en placas de microcultivo de 96 pocillos con fondo en forma de U (Nunc, Roskilde, Dinamarca). El medio de cultivo estaba compuesto de RPMI 1640 al 45 %, medio AIM-V al 45 % (Gibco-BRL, Gaithersburg, Md), FCS al 10 %, 100 U/ml de interleuquina 2 (IL-2), y una solucion 0,1 M de aminoacidos no esenciales MEM (Gibco-BRL). Una mitad del medio cultivado se separaba cada 3 dfas y se reemplazaba por medio de cultivo fresco que contema el peptido correspondiente (10 jg/ml). El dfa 15 despues del cultivo, una mitad de las celulas cultivadas se mezclo con celulas T2, C1R-A24, -A26, -A11, C1R-A31, o C1R-A33 pulsadas con el correspondiente peptido y la otra mitad se mezclo con celulas T2, C1R-A24, -A26, -A11, C1R-A31, o C1RA33 pulsadas con el correspondiente peptido control. Los respectivos cultivos mezclados se incubaron durante otras 18 horas. Despues de eso, los sobrenadantes se recogieron y el nivel de interferon (IFN)-y en los sobrenadantes se midio mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA). La induccion de cTl reactivos a peptidos se decidfa que era positiva cuando el valor P era menor de 0,05 y se produda IFN-y de mas de 50 pg/ml en respuesta a las celulas pulsadas con el correspondiente peptido, en comparacion con las celulas pulsadas con los respectivos peptidos control.
Medida de la actividad citotoxica
Se midio la actividad citotoxica de las PBMC estimuladas por peptido contra una lmea celular HLA-A11 positiva TSU-PR y una lmea celular HLA-A11 negativa PC93 mediante un ensayo de liberacion de 51Cr de 6 horas estandar. Como celulas control negativo se usaron linfocitos T activados por fitohemaglutinina (PHA) derivados de un donante sano HLA-A11 positivo. En placas de 96 pocillos con fondo redondo, se cultivaron celulas diana marcadas con 51Cr de 2.000 celulas por pocillo con celulas efectoras a relaciones indicadas de celulas efectoras y celulas diana. Como celulas efectoras se usaron celulas obtenidas aislando, inmediatamente antes del experimento para medir la actividad citotoxica, linfocitos T CD8 positivos de PBMC estimuladas por peptido usando el Kit de Aislamiento Positivo CD8 (Dynal, Oslo, Noruega). Se calculo la liberacion de 51Cr espedfica restando las c.p.m de la liberacion espontanea a las c.p.m obtenidas en el experimento. La liberacion espontanea se determino a partir_del sobrenadante de una muestra que se incubo sin celulas efectoras y, posteriormente, la muestra se incubo con Triton X al 1 % (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japon) para determinar la liberacion total.
Ensayo de union de peptidos a molecula HLA-A26
Se cultivaron celulas RMA-S sometidas a transfeccion con el gen de HLA-A2601 (RMA-S-A2601) a 26 °C durante 20 horas, seguido de cultivo con cada peptido a concentraciones de 0,1 a 100 jM y p2-microglobulina humana a 26 °C durante 2 horas y, a continuacion, a 37 °C durante otras 3 horas. Despues las celulas se lavaron con PBS, las celulas se anadieron con un anticuerpo anti-MHC clase-I humano o anticuerpo espedfico al tipo de HLA de una concentracion optima y se dejaron en hielo durante 30 minutos. Las celulas se lavaron dos veces con PBS y, a continuacion, se anadio anti-IgG de raton de cabra marcado con Alexa Fluor 488 y se dejo en reposo en hielo durante 30 minutos. Las medidas se realizaron usando una citometna de flujo y se compararon las intensidades de fluorescencia.
Examen de si los peptidos son capaces de inducir CTL restringidos por HLA para plurales tipos de HLA
Entre los peptidos candidatos para las vacunas peptfdicas contra el cancer ya identificadas en el pasado, se seleccionaron los peptidos que se unen a HLA-A2, -A24, y supertipo -A3 en un total de 34 peptidos (9, 13 y 10 peptidos, respectivamente) y se examinaron para la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para HLA diferentes en el tipo del HLA al cual se habfa demostrado originalmente que cada peptido se urna. Se estimularon sangres perifericas de pacientes que teman diferentes tipos de HLA con los respectivos peptidos y se midieron para la capacidad de inducir CTL usando, como diana, celulas pulsadas con el correspondiente peptido a un transfectante C1R generado por transferencia de un gen de HLA para cada tipo.
Primero se examino la reactividad cruzada con los peptidos de SEQ ID NO: 1 a SEQ ID NO: 8 entre los peptidos de union a HLA-A24. EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), Lck-488 (SEQ ID NO: 3), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), y SART3-109 (SEQ ID NO: 8) indujeron CTL restringidos por HLA para HLA-A11, a HLA-A2, a HLA-A2 y -A11, y a HLA-A2, -A11, y -A31, respectivamente (Table 2). En la tabla, las figuras representan el nivel de IFN-y (ng/ml), considerandose significantes con niveles iguales a o mayores de 50 ng/ml. Las entradas en blanco indican que el experimento no se llevo a cabo y el signo menos (-) significa que IFN-y estaba a niveles por debajo del lfmite de deteccion.
Tabla 2
Igualmente, se examino la reactividad cruzada con los peptidos de SEQ ID NO: 9 a SEQ ID NO: 16 entre los peptidos de union a HLA-A2. Se encontro que CypB-128 (SEQ ID NO: 15), Lck-246 (SEQ ID NO: 10), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), ppMAPkkk (SEQ ID NO: 11), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), y HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14) eran capaces de inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A24, a HLA-A11 y - 31, a HLA-A31, a HLA-11 y HLA-A31, a HLA-A24 y -A31, a HLA-A24 y -A31, y a HLA- A24 y -A11, respectivamente (Tabla 3). En la tabla, las figuras representan el nivel de IFN-y (ng/ml), considerandose significantes con niveles iguales a o mayores de 50 ng/ml.
Tabla 3
Ademas, se examino la reactividad cruzada con los peptidos de SEQ ID NO: 17 a SEQ ID NO: 27 entre los peptidos de union al supertipo HLA-A3. Se encontro que (3-tubulin5-154 (SEQ ID NO: 18), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), IEX1-47 (SEQ ID NO: 22), y SART3-511 (SEQ ID nO: 23) eran capaces de inducir CTL restringidos por HLA para A24, A2, A24, y A2, respectivamente (Table 4). En la tabla, las figuras representan el nivel de IFN-y (ng/ml), considerandose significantes con niveles iguales a o mayores de 50 ng/ml.
Tabla 4
Tabla 4: Capacidad de los peptidos de union a HLA-A3 de inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A2 o HLA-A24 Paciente Tipo de Diana SART3 SART3 Lck Lck PAP PSA IEX1 pt5 HLA 511 734 90 449 248 16 47 154 A2
1 PT A2/A24 T2 90 30 1341
A24
1 PT A24 C1R-A24 102 128
2 PT A24 C1R-A24 - - 40 - - - - -
3 PT A24 C1R-A24 6 44 7 - - 4 - 10
4 PT A24 C1R-A24 - - - - - - - -
5 PT A24 C1R-A24 - - - - - - - 32
6 PT A24 C1R-A24 25 12 - 17 - 27 522 -
7 PT A2/A24 C1R-A24 11 9 - 41 4 40 14 -
Actividad citotoxica restringida por supertipo HLA-A3 diferente
SART3-109 (SEQ ID NO: 8), un peptido conocido por unirse a HLA-24, se uso para estimular PBMC de un paciente de cancer de prostata HLA-A11 positivo para inducir CTL. La actividad citotoxica de los CTL resultantes se determinan en la reaccion de liberacion de cromo. En cuanto a la actividad citotoxica contra una lmea celular HLA-A11 positiva, TSU-PR, se mostro que la tasa de liberacion de cromo era significativamente alta contra la lmea celular en relacion a una lmea celular HLA-A11 negativa, PC93, y linfoblastos estimulados por PHA de donantes sanos HLA-A11 positivos (Fig. 1).
Ensayo de union de peptidos a HLA-A26
Se examino la capacidad de diversos peptidos de unirse a RMA-S-A2601. Los peptidos se disolvieron en DMSO y se usaron. DMSO solo se uso como control negativo. A partir de los resultados de estos experimentos, se revelo que SART3-109 (SEQ ID NO: 8) capaz de inducir CTL restringidos por HLA-A24 se une tambien a HLA-A26, lo cual pertenece a un supertipo de HLA completamente diferente. Tambien, se sugiere que EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), el cual igualmente esta restringido por HLA-A24, tambien se une, aunque, a niveles debiles, a una molecula de HLA-A26 (Fig. 2).
Capacidad de los peptidos Lck-90 y Lck-449 de unirse a alelos de supertipo HLA-A3
Los datos que indican la capacidad de los peptidos Lck-90 (SEQ ID NO: 19) y Lck-449 (SEQ ID NO: 17) de unirse a alelos de supertipo HLA-A3 como se divulga en el Documento de Patente 9 son los siguientes.
Se establece que para los peptidos Lck-90 y Lck-449, se observaron IgG reactivos a peptido de manera altamente frecuente en los plasmas de pacientes de cancer de prostata HLA-A3 positivos. Tambien, la capacidad de inducir CTL espedficos a peptido Lck-90 y Lck-449 de PBMC derivadas de pacientes de cancer de prostata positivos para alelos de supertipo HLA-A3 se determino mediante el metodo anteriormente descrito. Los peptidos Lck-90 y Lck-449 indudan_CTL reactivos con los correspondientes peptidos, de las PBMC derivadas de cinco y dos pacientes en siete pacientes de cancer HLA-A11 positivos, de tres y tres pacientes en cinco pacientes de cancer HLA-A31 positivos, y de dos y tres pacientes en cinco pacientes de cancer HLA-A33 positivos, respectivamente.
Se estimularon PBMC de pacientes de cancer de prostata positivos para alelo de supertipo HLA-A3 in vitro con el peptido Lck-90 (SEQ ID nO: 19) o Lck-449 (SEQ iD NO: 17) para examinar si los CTL reactivos a peptido inducidos asf manifestaban actividad citotoxica contra celulas cancerosas. PBMC derivadas de pacientes HLA-A11 positivos que se estimularon con cada uno de los peptidos Lck-90 y Lck-449 mostraron niveles superiores de actividad citotoxica contra celulas SQ-1 HLA-A11 positivas que contra celulas COLO 201 HLA-A11 negativas y el control negativo, blastos de linfocito T formadores de blasto estimulados por PHA derivados de donantes sanos HLA-A11 positivos. Igualmente, se encontro que estos peptidos eran capaces de inducir CTL reactivos a LC-1 (HLA-A31+/-A33+) de las PBMC derivadas de pacientes HLA-A31 positivos y pacientes HLA-A33 positivos. Los CTL espedficos para cada peptido mostraron una actividad citotoxica mas fuerte contra celulas LC-1 que contra celulas COLO 201 o linfocitos T formadores de blasto. Por lo tanto, se mostro que PBMC estimuladas in vitro con los peptidos Lck-90 y Lck-449 ejerdan actividad citotoxica contra celulas cancerosas de maneras restringidas por HLA-A11, -A31, y -A33.
Medida de la actividad citotoxica
Se estimularon PBMC derivadas de pacientes de cancer con diversos tipos de HLA con peptidos para examinar la actividad de los pacientes para inducir CTL contra cada uno de los tipos de HLA. Como celulas diana se usaron lmeas celulares cancerosas teniendo cada una un tipo de HLA correspondiente al tipo de HLA de cada paciente y se midio la actividad citotoxica contra las celulas diana mediante un ensayo de liberacion de 51Cr de 6 horas.
Las celulas diana que se usaron en esta medicion eran las siguientes lmeas celulares cancerosas: PC93 (A68), KE4 (A24/A26), KE5 (A1101/), PC93-A24 (A24/A68), PC93-A33 (A33/A68), PC93-A31 (A31/A68), COLO 201 (A0101/0201), 11-18 (A0201/A2402), TSU-PR (A11), LC-1 (A3101/A3303), Panc-1 (A0201/A1101), LC-1 (A3101/A3303), LC65A (1101/2402), LNCap-A11 (A11/A0101/0201), KNS42 (A2402/2601), LNCap-A24 (A24/A0101/0201), y LNCap-A31 (A31/A0101/0201). Como controles negativos se usaron QG56 (A2601), PC93 (A68), LNCap (A0101/0201), LC-1 (A3101/A3303), COLO 201 (A0101/0201), COLO 320 (A2402/), y K562. El tipo de HLA de cada una de las lmeas celulares esta indicado entre parentesis. En relacion a lo anterior, se supone que PC93(WT) expresa HLA-A68 y, por ejemplo, cuando una celula diana esta representada como PC93-A24, es un transfectante estable generado por la introduccion de un gen codificador de HLA-A24. Todas las lmeas celulares tumorales se cultivaron en RPMI 1640 que contema FCS al 10 % (Invitrogen). En la Tabla 5 que indica los resultados, HLA esta descrito solamente para los transfectantes y “(WT)” esta descrito para no transfectantes.
En la Tabla 5 que indica los resultados, “+” se marcaba al examinar la actividad citotoxica mediada por PBMC activadas por peptido, de un manera similar usando, como celulas diana de control negativo, lmeas celulares tumorales que teman un diferente tipo de HLA del tipo de HLA de un paciente de cancer a partir del cual estaban derivadas las PBMC, y cuando se encontraba una actividad citotoxica estadfsticamente significante contra celulas diana enfrentadas a HLA en relacion a la actividad citotoxica contra las celulas diana de control negativo, se reconoda que habfa tenido lugar la induccion de la actividad citotoxica restringida por HLA para dicho tipo de HLA. La Tabla 5 describe las celulas diana enfrentadas a HLA y las celulas diana control que se usaron en el ensayo. Cuando tales celulas no estan descritas en la tabla y se da “+”, significa que ya se conoce la actividad del peptido para inducir CTL restringidos por HLA para el tipo de HLA indicado.
Para actividades de CTL espedfico a peptido de C35-44 (SEQ ID NO: 25), el cual es un peptido derivado del VHC, se midieron sus actividades en la reaccion de liberacion de cromo segun un procedimiento de rutina que emplea celulas obtenidas estimulando PBMC derivadas de pacientes infectados por VHC con el peptidos C35-55, y usando celulas C1R sometidas a transfeccion con cada uno de los correspondientes genes de HLA de manera estable y pulsadas con C35-44 como celulas diana enfrentadas a HLA, y C1R(WT) como celulas diana de control negativo. En placas de 96 pocillos de fondo redondo, se cultivaron celulas diana marcadas con 51Cr de 2.000 celulas por pocillo con celulas efectoras en una relacion de celula efectora y celula diana de 40. Se usaron como celulas efectoras celulas obtenidas aislando, inmediatamente antes del experimento para medir la actividad citotoxica, linfocitos T CD8 positivos de PBMC activadas por peptido usando Kit de Aislamiento Positivo CD8 (Dynal, Oslo, Noruega). La liberacion de 51Cr espedfica se calculo restando las c.p.m de la liberacion espontanea a las c.p.m obtenidas en el experimento. La liberacion espontanea se determino a partir del sobrenadante de una muestra que se incubo sin celulas efectoras, y posteriormente la muestra se incubo con Triton X al 1 % (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japon) para determinar la liberacion total.
El tipo de HLA y la especificidad de peptido de los CTL restringidos a HLA inducidos se identificaron en un experimento de supresion espedfica usando anticuerpos monoclonales dirigidos contra HLA clase I y CD8 y en un experimento de supresion de diana fna que usa celulas diana no marcadas, respectivamente. Estos experimentos se llevaron a cabo por triplicado, y se consideraron que eran positivos y se indicaron con , cuando la supresion se observaba con los anticuerpos o la diana fna (celulas diana que no estaban marcadas con el isotopo) a niveles significantes (P<0,05), en comparacion con el control negativo.
Resultados
Peptidos de union a HLA-A2
Se demostro que C35-44 (SEQ ID NO: 25) tema la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A2402, A2601, A3101, A3303, y A1101.
Se demostro que CypB-129 (SEQ ID NO: 15), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), SART3-302 (SEQ ID NQ: 9), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), y WHSC2-103 (s EQ ID NO: 13) teman la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A3101.
Se demostro que HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14) y ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11) teman la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para HlA-2601.
Peptidos de union a HLA-A24
Se confirmo que SART3-109 (SEQ ID NO:), Lck208, EGRF-800, y SART2-93 teman la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A3101, A3303, y A1101, para HLA-A1101, para HLA-A0201, y para HLA-A0201 y A0207, respectivamente.
Peptidos de union a HLA-A3
Se mostro que PAP-155, p-tublina-309, y Lck-90 teman la capacidad de inducir CTL restringidos por HLA para HLA-A0201 y -A2402, y para HLA-A2402, respectivamente. Estos resultados se resumen en la Tabla 5.
Como se puede entender a partir de los resultados anteriormente descritos, los peptidos de SEQ ID NO: 1 a 27 como se especifica en la presente invencion pueden inducir CTL espedficos a HLA en pacientes de dos o mas grupos de pacientes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de pacientes HLA-A2 positivos, un grupo de pacientes HLA-A24 positivos, un grupo de pacientes HLA-A26 positivos y un grupo de pacientes supertipo HLA-A3 positivos y, por tanto, se usan adecuadamente para el tratamiento o la prevencion de tales pacientes. Los peptidos de SEQ ID NO: 1 a 24 y SEQ ID NO: 26 a 27 de la presente divulgacion particularmente se usan de manera adecuada como principio activo de la vacuna peptfdica contra el cancer y el peptido de SEQ ID NO: 25 de la presente divulgacion se usa de manera adecuada para el tratamiento o la prevencion de enfermedades relacionadas con el virus de la hepatitis C.
La presente divulgacion tambien se refiere a los siguientes puntos:
1. Una composicion inductora de CTL que comprende uno o mas peptidos y se puede usar para el tratamiento o la prevencion del cancer o una enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis C en dos o mas grupos de pacientes, en donde el uno o mas peptidos se selecciona entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), Lck-208 (SEQ ID NO: 2), Lck-488 (SEQ ID NO: 3), MRP3-1293 (SEQ ID NO: 4), PAP-213 (SEQ ID NO: 5), PSA-248 (SEQ ID NO: 6), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), SART3-302 (SEQ ID NO: 9), Lck-246 (SEQ ID NO: 10), ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), CypB-129 (SEQ ID NO: 15), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), Lck-449 (SEQ ID NO: 17), p-tubulin5-154 (SEQ ID NO: 18), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), PSA-16 (SEQ ID NO: 20), PAP-248 (SEQ ID NO: 21), IEX1-47 (SEQ ID NO: 22), SART3-511 (SEQ ID NO: 23), SART3-734 (SEQ ID NO: 24), C35-44 (SEQ ID NO: 25), PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y p-tubulina-309 (SEQ ID NO: 27), y en donde los dos o mas grupos de pacientes se seleccionan entre el grupo que consiste en un grupo de pacientes HLA-A2 positivos, un grupo de pacientes HLA-A24 positivos, un grupo de pacientes HLA-A26 positivos y un grupo de pacientes supertipo HLA-A3 positivos.
2. La composicion segun el punto 1, la cual comprende uno o mas peptidos seleccionados entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), Lck-208 (SEQ ID NO: 2), Lck-488 (SEQ ID NO: 3), MRP3-1293 (SEQ ID NO: 4), PAP-213 (SEQ ID NO: 5), PSA-248 (SEQ ID NO: 6), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), SART3-302 (SEQ ID NO: 9), Lck-246 (SEQ ID NO: 10), ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), CypB-129 (SEQ ID NO: 15), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), Lck-449 (SEQ ID NO: 17), p-tubulin5-154 (SEQ ID NO: 18), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), PSA-16 (SEQ ID NO: 20), PAP-248 (SEQ ID NO: 21), IEX1-47 (SEQ ID NO: 22), SART3-511 (SEQ ID NO: 23), SART3-734 (SEQ ID NO: 24), PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y p-tubulina-309 (SEQ ID NO: 27), y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de dos o mas grupos de pacientes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo de pacientes de cancer HLA-A2 positivos, un grupo de pacientes de cancer HLA-A24 positivos, un grupo de pacientes de cancer HLA-A26 positivos y un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
3. La composicion segun el punto 1, la cual comprende uno o mas peptidos seleccionados entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), Lck-488 (SEQ ID NO: 3), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), y CypB-129 (SEQ ID NO: 15) y PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes HLA-A24 positivos y un grupo de pacientes HLA-A2 positivos.
4. La composicion segun el punto 3, la cual comprende el peptido EGFR-800 (SEQ ID NO: 1) y/o el peptido PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A24 positivos y un grupo de pacientes de cancer HLA-A2 positivos.
5. La composicion segun el punto 1, la cual comprende uno o mas peptidos seleccionados entre el grupo que consiste en EGFR-800 (SEQ ID NO: 1), SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), p-tubulin5-154 (SEQ ID NO: 18), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), y IEX1-47 (SEQ ID NO: 22), PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y p-tubulina-309 (SEQ ID NO: 27), y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A24 positivos y un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
6. La composicion segun el punto 5, la cual comprende el(los) peptido(s) Lck-90 (SEQ ID NO: 19), PAP-155 (SEQ ID NO: 26), y/o p-tubulina-309 (SEQ ID NO: 27), y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A24 positivos y un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
7. La composicion segun el punto 1, la cual comprende uno o mas peptidos seleccionados entre el grupo que consiste en SART2-93 (SEQ ID NO: 7), SART3-109 (SEQ ID NO: 8), SART3-302 (SEQ ID NO: 9), Lck-246 (SEQ ID NO: 10), ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11), WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12), UBE-43 (SEQ ID NO: 13), HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14), CypB-129 (SEQ ID NO: 15), Lck-422 (SEQ ID NO: 16), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), y SART3-511 (SEQ ID NO: 23) y Pa P-155 (SEQ ID NO: 26), y se puede usar para el tratamiento o la prevencion de un grupo de pacientes de cancer HLA-A2 positivos y un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
Claims (6)
1. Una composicion inductora de linfocito T citotoxico que comprende un peptido en donde el peptido es SART3-302 (SEQ ID NO: 9), para su uso en el tratamiento o la prevencion de cancer en un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivos.
2. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en donde el supertipo HLA-A3 es HLA-A31.
3. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, que es una vacuna peptfdica contra el cancer.
4. Un peptido de la SEQ ID NO: 9 para su uso en el tratamiento o la prevencion del cancer en un grupo de pacientes de cancer supertipo HLA-A3 positivo.
5. El peptido para su uso segun la reivindicacion 4, en donde el supertipo de HLA-A3 es HLA-A31.
6. El peptido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4 y 5, en donde el peptido es para su uso como una vacuna peptfdica contra el cancer.
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