ES2626841T3 - Composición para la administración de principios biológicamente activos en el campo ginecológico y rectal y usos de la misma - Google Patents

Composición para la administración de principios biológicamente activos en el campo ginecológico y rectal y usos de la misma Download PDF

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ES2626841T3 ES07825668.2T ES07825668T ES2626841T3 ES 2626841 T3 ES2626841 T3 ES 2626841T3 ES 07825668 T ES07825668 T ES 07825668T ES 2626841 T3 ES2626841 T3 ES 2626841T3
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Abstract

Composición en forma sólida que incluye: - al menos un principio biológicamente activo seleccionado del grupo que incluye microorganismos; y - al menos un agente viscosizante seleccionado del grupo de goma tara para su uso en la prevención y/o el tratamiento curativo de las patologías infecciosas del recto y la vagina mediante administración interna por vía rectal o vaginal.

Description

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DESCRIPCION
Composicion para la administracion de principios biologicamente activos en el campo ginecologico y rectal y usos de la misma
La presente invencion se refiere a una composicion para la administracion de principios biologicamente activos en un ambito ginecologico y rectal, asf como a los usos de dicha composicion. Dicha composicion presenta caractensticas de estabilidad y tecnologicas particularmente favorables del producto final, sobre todo en cuanto a la viscosidad tras la disolucion/resuspension de la misma en un medio ftquido hidrofilo que permite una mejor adhesion y un contacto directo de las bacterias con la mucosa tratada. Dicha composicion incluye un agente viscosizante espedfico seleccionado del grupo de goma tara, que puede desempenar una funcion prebiotica importante contribuyendo de manera significativa al correcto crecimiento y colonizacion del cultivo probiotico, formando asf un sistema simbiotico perfecto.
Se sabe que las composiciones destinadas para la administracion rectal o vaginal deben tener caractensticas peculiares que sean capaces de promediar una administracion equilibrada y cuantitativamente correcta del principio biologicamente activo contenido en dichas composiciones. La mayona de las composiciones, aunque tienen un contenido en agua que vana estan, sin embargo, en forma solida, y se administran como tal.
En este caso, la administracion del principio biologicamente activo puede producirse mediante fusion, a la temperatura corporal, de la totalidad de los componentes de la composicion, o mediante disolucion o dispersion de dichos componentes en la secrecion vaginal o en el ftquido presente en el recto.
Sin embargo, hay algunos casos en los que las composiciones mencionadas anteriormente se introducen en el sitio de destino en forma ftquida, como disolucion o sistema dispersado.
En este caso, la composicion puede estar directamente en forma ftquida, o es necesaria la adicion de la propia composicion a un volumen adecuado de ftquido antes de la administracion.
La presencia de un principio biologicamente activo en una composicion con las caractensticas descritas anteriormente, es a menudo problematica, ya que la eficacia de la misma, tras la introduccion rectal o vaginal de una suspension o disolucion, tiende a limitarse a lo largo del tiempo. De hecho, puesto que la mayor parte del ftquido administrado tiende a descargarse mas o menos rapidamente desde el sitio de aplicacion, el tiempo de contacto eficaz de dicho principio biologicamente activo con la mucosa rectal o vaginal se reduce sensiblemente.
El uso de una formulacion viscosa con una base oleosa-hidrofoba tambien presenta algunos inconvenientes. De hecho, aunque garantiza un mayor tiempo de residencia del principio activo, por ejemplo, un microorganismo probiotico, impide ffsicamente el contacto del mismo puesto que la matriz oleosa-hidrofoba forma una peftcula aislante que evita su contacto directo con la mucosa tratada.
En vista de lo descrito arriba, la cantidad residual de principio biologicamente activo que permanece dentro del espacio rectal o vaginal es casi siempre insuficiente para garantizar una eficacia real del mismo, tanto cuando la accion se lleva a cabo a nivel local (como en la mayona de las administraciones vaginales) como cuando se desea una buena absorcion sistemica del principio biologicamente activo (como en algunas tipologfas de administraciones rectales).
La mejor solucion actual para el transporte por via rectal o vaginal de principios biologicamente activos es la administracion de una composicion en forma solida que, sin embargo, tiene un contenido mas o menos notable de agua u otro ftquido.
Sin embargo, no todos los principios biologicamente activos pueden introducirse en composiciones solidas para propositos rectales o vaginales, para introducirse como tales en el cuerpo humano, ya que la cantidad de agua existente en ellos, a menudo elevada, promueve la degradacion de los mismos o, en cambio, una alteracion fisicoqmmica mas o menos considerable, en tiempos relativamente cortos.
Debido a esto, el tiempo que transcurre entre la preparacion industrial de la composicion y la administracion de la misma es casi siempre la causa de una reduccion notable del tftulo eficaz de dicho principio activo, hasta niveles a menudo completamente insuficientes si se comparan con los tfpicos del margen terapeutico.
Es destacable un tipo espedfico de principio biologicamente activo, representado por el grupo que incluye microorganismos vivos, con referencia particular a aquellos con una valencia probiotica y simbiotica.
En particular, la administracion rectal de microorganismos probioticos presenta, con respecto a la oral, la ventaja de que no se requiere que dichos microorganismos superen la triple barrera (representada por el jugo gastrico, la secrecion biliar y la pancreatica) y, por tanto, no se someten a reducciones inevitables, mas o menos notables, de su tftulo antes de alcanzar el intestino.
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Sin embargo, el mejor modo para almacenar dichos microorganismos hasta el momento de la administracion es en forma anhidra, por ejemplo, dentro de una formulacion en polvo que va a unirse a un volumen adecuado de Kquido que es asf capaz de garantizar un transporte eficaz y concreto de los microorganismos en el espacio rectal o vaginal.
La eficacia de una composicion de este tipo esta vinculada a la persistencia, dentro del espacio corporal en cuestion, de los microorganismos probioticos durante tiempos suficientes para expresar su efecto clmico-saludable.
Una persistencia eficaz de dichos microorganismos conducina, por tanto, a su integracion real dentro de la microflora intestinal y/o vaginal, con una consiguiente capacidad de dirigir de manera ventajosa la actividad metabolica y, de forma mas general, la manifestada microbiologicamente por dicha microflora.
En cada caso, no es posible, en la actualidad, garantizar una persistencia valida de los microorganismos probioticos dentro del espacio rectal y/o vaginal tras la administracion de una composicion con las caractensticas descritas arriba, ya que la descarga rapida fuera del organismo del lfquido de transporte de dichos microorganismos o su aislamiento en una matriz oleosa-hidrofoba provocana que la mayona de ellos no tuvieran tiempo de colonizar la mucosa, con una consiguiente eficacia reducida de dicha formulacion.
Por tanto, sigue habiendo la necesidad de poder proporcionar una composicion en forma solida para una administracion rectal y/o vaginal eficaz, tras la suspension o disolucion de la misma en un medio lfquido hidrofilo adecuado, de principios biologicamente activos.
En particular, sigue habiendo la necesidad de poder proporcionar una composicion para la administracion rectal y/o vaginal de principios biologicamente activos, en particular microorganismos con una valencia probiotica o simbiotica, que combinan la caractenstica de una estabilidad real y adecuada de dichos principios dentro de la propia composicion con una eficacia concreta de la composicion durante la administracion.
El documento EP 0 956 858 A1 divulga el uso de lactobacilos para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de la vaginosis y la vaginitis.
Es un objeto de la presente invencion dar una respuesta adecuada a la necesidad senalada anteriormente.
Este y otros objetivos, que resultaran claros a partir de la siguiente descripcion detallada, los ha alcanzado el solicitante que ha encontrado de manera inesperada que, a traves del uso de una cantidad adecuada de al menos un agente viscosizante hidrofilo adecuado seleccionado del grupo de goma tara, es posible preparar una composicion para la administracion rectal o vaginal de principios biologicamente activos (incluyendo preferiblemente microorganismos con una valencia probiotica o simbiotica), capaces de satisfacer la necesidad senalada anteriormente.
Dicha composicion esta en forma solida, ventajosamente en forma anhidra. La composicion se diluye antes de la administracion, con una cantidad adecuada de agua u otro medio lfquido hidrofilo fisiologicamente compatible.
De esta manera, se obtiene una suspension o disolucion con peculiaridades tecnologicas tales para garantizar el transporte concreto de dichos principios dentro del espacio corporal de interes, asf como, sobre todo, su permanencia dentro del mismo y el contacto directo con la mucosa tratada.
Dichas peculiaridades tecnologicas permiten entonces una accion beneficiosa eficaz de la composicion, tanto cuando la accion biologica se manifiesta a nivel local, como cuando es necesaria la absorcion sistemica de los propios principios.
Por tanto, un objeto de la presente invencion es una composicion para la administracion rectal o vaginal de principios biologicamente activos que tenga las caractensticas presentadas en la reivindicacion independiente adjunta. Ademas, la composicion para su uso en medicina y, en particular, en el ambito ginecologico o rectal forma otro objeto de la presente invencion, tal como se presenta en las reivindicaciones adjuntas.
Se presentan realizaciones preferidas de la presente invencion en las reivindicaciones dependientes adjuntas.
Se senalan en detalle caractensticas y ventajas de la presente invencion en la siguiente descripcion; ademas, se muestran adicionalmente, a modo de ejemplo, tambien en las graficas 1-4 y tablas 1-4 incluidas, en las que:
- la grafica 1 muestra el transcurso, a lo largo del tiempo, de la viscosidad de una disolucion o suspension, mantenida a 25 °C, obtenida mediante la adicion de una composicion segun la invencion, que incluye goma tara como agente viscosizante y Lactobacillus paracasei como principio biologicamente activo, a 20 ml de agua; la viscosidad se ha medido usando un viscosfmetro rotatorio, o rotoviscosfmetro, con un rotor SpR3 y con una velocidad angular de 50 rpm, empezando desde el momento de la resuspension/disolucion hasta los siguientes 35 minutos, y se expresa en mPa segundo (correspondiente a 1 centipoise, cP); en este caso, el agente viscosizante
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esta presente al 0,9 % (peso del agente viscosizante/volumen del Ifquido de resuspension o de disolucion, p/v);
- la grafica 2 muestra el transcurso a lo largo del tiempo de la viscosidad de una disolucion o suspension, mantenida a 38 °C, a traves de la adicion del componente usado en el experimento de la grafica 1 a 20 ml de agua; la viscosidad se ha medido segun los mismos procedimientos de la grafica 1; el agente viscosizante esta presente al 0,9 % (p/v);
- la grafica 3 muestra el transcurso a lo largo del tiempo del pH de 15 ml de un medio de cultivo inoculado con el 1 %
(v/v) de un L. rhamnosus en el que las fuentes de carbono y energfa se proporcionan por una goma guar. Las
mediciones de pH se han llevado a cabo desde el momento del inoculo hasta 24 horas desde el inoculo. El control
positivo se proporciona a partir de un medio que contiene glucosa. El control negativo se proporciona a partir de un medio completamente libre de fuentes de carbono y energfa;
- la grafica 4 muestra el transcurso, a lo largo del tiempo, del pH de 15 ml de un medio de cultivo inoculado con el
1 % (v/v) de un B. breve en el que las fuentes de carbono y energfa se proporcionan por una goma tara. Las
mediciones de pH se han llevado a cabo desde el momento del inoculo hasta 27 horas desde el inoculo. El control
positivo se proporciona a partir de un medio que contiene glucosa. El control negativo se proporciona a partir de un medio completamente libre de fuentes de carbono y energfa;
- la tabla 1 muestra los valores de viscosidad que han originado la grafica 1;
- la tabla 2 muestra los valores de viscosidad que han originado la grafica 2;
- la tabla 3 muestra los valores de pH que han originado la grafica 3;
- la tabla 4 muestra los valores de pH que han originado la grafica 4.
El solicitante ha encontrado que, al introducir al menos un agente viscosizante oportuno seleccionado del grupo de goma tara en una composicion, destinada para la administracion rectal o vaginal de al menos un principio biologicamente activo, es posible obtener, tras la resuspension o disolucion de dicha composicion en un volumen oportuno de un medio lfquido hidrofilo fisiologicamente compatible, una viscosidad de dicho lfquido que es particularmente adecuada para los propositos descritos anteriormente y estable a lo largo del tiempo durante algunas horas.
En particular, dicha viscosidad presenta un transcurso peculiar a lo largo del tiempo, ratificando valores relativamente bajos en los momentos inmediatamente posteriores a la disolucion/suspension de una composicion segun la presente invencion y tales como para permitir facilmente la succion de dicho lfquido en una canula oportuna para la aplicacion rectal y/o vaginal, asf como para verter o mezclar el mismo con otros componentes oportunos en forma lfquida o solida.
Con el paso del tiempo, sin embargo, las caractensticas tixotropicas de la suspension/disolucion anterior provocan la aparicion de un aumento gradual de la viscosidad. Si la composicion esta formulada adecuadamente, el valor de viscosidad no alcanza valores excesivos, sino que permite una residencia valida, en la luz intestinal o vaginal, del principio activo existente en la misma durante un numero suficiente de horas, para asegurar la colonizacion de las bacterias probioticas.
Preferiblemente, el agente viscosizante anterior se anade a una composicion de manera que, tras la disolucion/resuspension en agua u otro medio lfquido adecuado (generalmente denominado formulacion), su porcentaje es > 0,05 % (p/v); ventajosamente, dicho porcentaje esta entre el 0,2 y el 20 % (p/v), preferiblemente desde el 0,4 hasta el 5 % (p/v); de manera particularmente preferida, dicho porcentaje esta entre el 0,7 y el 3 % (p/v).
Dicho porcentaje vana en funcion del agente viscosizante espedfico usado y las peculiaridades fisicoqmmicas del mismo, sobre todo en cuanto a las caractensticas tixotropicas del mismo cuando se disuelve/resuspende en agua u otro medio lfquido adecuado.
A modo de ejemplo en absoluto limitativo, se han presentado tres composiciones en las que el agente viscosizante se selecciona segun los criterios mencionados anteriormente, para suspension/disolucion en 100 ml de agua antes de la administracion.
Composicion 1 (ejemplo de referencia)
Principio(s) biologicamente activo(s) 200 mg
Goma guar 1,2 g
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Excipientes
1,6 g
Composicion 2
Principio(s) biologicamente activo(s)
250 mg
Goma tara
1,1 g
Excipientes
1,85 g
Composicion 3 (ejemplo de referencia)
Principio(s) biologicamente activo(s)
150 mg
Alginato de calcio
0,8 g
Excipientes
1,25 g
Preferiblemente, dichas composiciones estan formuladas de manera que, tras la disolucion/resuspension en un volumen adecuado de un medio lfquido, resultan isotonicas si se comparan con el Kquido vaginal o el rectal. El pH de la disolucion/suspension obtenida esta generalmente entre 0,5 y 8,5, preferiblemente de 6,0 a 8,0, si dicha disolucion/suspension esta destinada para la introduccion en el recto, mientras que esta generalmente entre 3,5 y 7,0, preferiblemente de 4,0 a 5,5 si dicha disolucion/suspension esta destinada para la introduccion en el espacio vaginal.
A modo de ejemplo, los volumenes de resuspension/disolucion de una composicion segun la invencion, destinados para la introduccion dentro del recto son generalmente > 5 ml; preferiblemente, entre 8 y 70 ml, ventajosamente de 10 a 55 ml; de manera particularmente preferida, entre 12 y 40 ml. Los volumenes de resuspension/disolucion de una composicion segun la invencion, destinada para la introduccion dentro del espacio vaginal son generalmente > 1 ml; preferiblemente, entre 1,5 y 10 ml, ventajosamente de 2 a 8 ml; de manera particularmente preferida, entre 3 y 7 ml. Ventajosamente, dicha composicion para fines vaginales tambien puede tener finalidad de detergente; en este caso, los volumenes de resuspension son generalmente > 10 ml, preferiblemente entre 20 y 150 ml; de manera particularmente preferida, entre 40 y 120 ml.
En una realizacion preferida de la invencion, el principio biologicamente activo de una composicion segun la invencion se selecciona del grupo que incluye microorganismos vivos fisiologicamente compatibles con el cuerpo humano.
Preferiblemente, dichos microorganismos se seleccionan de los grupos de microorganismos que tienen una valencia probiotica o simbiotica.
Mas preferiblemente, dichos microorganismos con una valencia probiotica se seleccionan del grupo microbiano que incluye los generos: Bifidobacterium, Lactobacillus, Leuconostoc, Lactococcus, Streptococcus, Pediococcus, Propionibacterium, Bacillus, Enterococcus, Saccharomyces.
Por ejemplo, del genero Lactobacillus se usan las especies: L. pentosus, L. plantarum, L. casei ssp. casei, L. casei ssp. paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. delbrueckii ssp. bulgaricus, L. delbrueckii ssp. lactis, L. fermentum, L. gasseri.
Por ejemplo, del genero Bifidobacterium se usan las especies: B. longum, B. breve, B. bifidum, B. animalis, B. animalis ssp. lactis, B. adolescents, B. pseudocatenulatum, B. catenulatum, B. infantis.
Por ejemplo, del genero Lactococcus se usan las especies: L. lactis y L. lactis ssp. Por ejemplo, del genero Streptococcus se usa la especie S. thermophilus.
En una realizacion preferida de la invencion, la composicion incluye de una a seis cepas, preferiblemente cuatro cepas; ventajosamente, al menos dos cepas probioticas bacterianas seleccionadas de las mencionadas anteriormente. En la tabla 5, a modo de ejemplo, se presenta un grupo de microorganismos que encuentran una aplicacion valida en el contexto de la presente invencion.
Todas las cepas se han depositado segun el Tratado de Budapest y son accesibles al publico bajo peticion a la autoridad de deposito competente.
La composicion segun la presente invencion encuentra una aplicacion valida para la preparacion de una formulacion farmaceutica para su uso en el tratamiento preventivo y/o curativo del recto y la vagina; en particular, para su uso en el tratamiento de las patologfas infecciosas del recto y la vagina mediante administracion interna por via rectal o
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vaginal.
En otra realizacion preferida de la invencion, dicho al menos un microorganismo probiotico se anade a una composicion segun la invencion, que tambien incluye al menos una fibra prebiotica, obteniendo as^ una composicion simbiotica.
Dicha al menos una fibra prebiotica es una molecula de un sacarido, generalmente de naturaleza de oligo o polisacarido, habitualmente soluble o al menos parcialmente soluble en agua o en una disolucion acuosa donde puede usarse como fuente de carbono y/o energfa de una o mas especies microbianas probioticas que tienen el complemento enzimatico requerido para la hidrolisis de dicha fibra y para la consiguiente liberacion de las unidades constituyentes de monosacarido.
Preferiblemente, dicha fibra prebiotica se selecciona del grupo que incluye: fibras de fructo-oligosacaridos (FOS), galacto-oligosacaridos (GOS), trans-galacto-oligosacaridos (TOS), xilo-oligosacaridos (XOS), quitosano- oligosacaridos (COS), a-galactosido (tal como rafinosa, estaquiosa, etc.), pectinas, gomas, gomas parcialmente hidrolizadas, inulina, zaragatona, arabinogalactanos, goma arabiga, algarroba, avena, fibras de bambu, fibras de cftricos y, generalmente, fibras que contienen una parte soluble y una parte insoluble, en una proporcion variable entre ellas.
En una realizacion particularmente preferida de la invencion, la composicion incluye una mezcla de dos o mas fibras prebioticas seleccionadas de las mencionadas anteriormente.
El solicitante ha encontrado particularmente ventajosa la introduccion de al menos una fibra prebiotica en una composicion que tiene las caractensticas segun la presente invencion, destinada para la administracion rectal o vaginal de al menos un microorganismo probiotico, puesto que sobre todo el entorno del recto es particularmente escaso desde el punto de vista de las fuentes de carbono y/o energfa para el metabolismo bacteriano.
Ventajosamente, dicha fibra prebiotica puede contribuir por sf misma, al menos parcialmente, a conferir caractensticas de viscosidad adecuadas, a lo largo del tiempo, a la suspension/disolucion destinada para la introduccion dentro del espacio rectal o vaginal, segun lo que se ha descrito anteriormente.
En una realizacion preferida, el agente viscosizante en forma de goma tara puede desempenar tambien, ademas de su funcion tecnologica descrita anteriormente, una importante funcion prebiotica contribuyendo de manera significativa al correcto crecimiento y colonizacion del cultivo probiotico, formando asf un sistema simbiotico perfecto.
De hecho, en el ejemplo experimental presentado en la grafica 3, tabla 3, puede observarse que un microorganismo del genero Lactobacillus rhamnosus es capaz de usar una goma, por ejemplo, goma guar, como prebiotico. Mientras que, en el ejemplo experimental presentado en la grafica 4, tabla 4, puede observarse que un microorganismo del genero Bifidobacterium breve es capaz de usar una goma, por ejemplo, la goma tara, como prebiotico.
Como ejemplo no limitativo, se presentan dos composiciones segun las realizaciones particularmente preferidas de la presente invencion destinadas para la introduccion rectal, considerando 20 ml como volumen de disolucion/resuspension de la propia composicion.
Composicion 1 (ejemplo de referencia)
Lactobacillus rhamnosus 25x109 UFC

Inulina 0,80 g

Goma guar 0,15 g

Alginato de calcio 0,10 g

Cloruro de sodio 0,10 g

Citrato de magnesio 0,08 g
Composicion 2
Bifidobacterium animals ssp. lactis 20x109 UFC

Fructo-oligosacaridos (FOS) 0,40 g

Inulina 0,40 g
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Goma tara
0,18 g
Cloruro de sodio
0,15 g
Carbonato de calcio
0,02 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
0,11 g
A modo de ejemplo adicional, se presentan tres composiciones segun las realizaciones particularmente preferidas de la presente invencion, destinadas para la introduccion vaginal, considerando 4 ml como volumen de disolucion/resuspension de la composicion 3 y 80 ml como volumen de disolucion/resuspension de las composiciones 4 y 5.
Composicion 3
Lactobacillus fermentum
20x109 UFC
Arabinogalactano
0,40 g
Galacto-oligosacaridos (GOS)
0,40 g
Goma tara
0,05 g
Cloruro de sodio
0,025 g
Acido cftrico
0,005 g
Celulosa microcristalina Composicion 4 (eiemplo de referencia)
0,03 g
Lactobacillus paracasei
25x109 UFC
Glucomano
0,90 g
Cloruro de sodio
0,45 g
Acido cftrico
0,04 g
Hidroxipropilcelulosa (HPC) Composicion 5
0,48 g
Bifidobacterium breve
20x109 UFC
Fructo-oligosacaridos (FOS)
0,40 g
Inulina
0,40 g
Goma tara
1,0 g
Cloruro de sodio
0,45 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
0,40 g
Preferiblemente, la caractenstica isotonica de dichas composiciones, tras la disolucion/resuspension en el volumen de ftquido usado, se garantiza con al menos un excipiente, generalmente una sal, seleccionado del grupo que incluye los iones: cloruro, yoduro, carbonato en sus formas mono y dibasicas, fosfato en sus formas mono, di y tribasicas, sulfato en sus formas mono y dibasicas, nitrato, citrato, oxalato, gluconato, tartrato, lactato, acetato o mezclas de los mismos.
La parte cationica de las sales mencionadas anteriormente generalmente se selecciona del grupo de iones que incluyen: sodio, calcio, magnesio, potasio, amonio, manganeso, cobre, zinc, cobalto, iones de hierro o una mezcla oportuna de los mismos.
A modo de ejemplo adicional, en las composiciones segun la presente invencion, pueden anadirse adicionalmente
uno o mas componentes seleccionados del grupo que incluye: almidones, almidones modificados, celulosas, hemicelulosas, celulosas modificadas, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropiletilcelulosa (HPEC), metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa y otros polfmeros adecuados, o mezclas oportunas de los mismos.
5

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composicion en forma solida que incluye:
    5 - al menos un principio biologicamente activo seleccionado del grupo que incluye microorganismos; y
    - al menos un agente viscosizante seleccionado del grupo de goma tara para su uso en la prevencion y/o el tratamiento curativo de las patologfas infecciosas del recto y la vagina mediante administracion interna por v^a rectal o vaginal.
    10
  2. 2. Composicion en forma solida para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el microorganismo se selecciona del grupo que incluye microorganismos que tienen una valencia probiotica o simbiotica.
  3. 3. Composicion en forma solida para su uso segun la reivindicacion 2, en la que dicho microorganismo se
    15 selecciona del grupo que incluye las especies: Lactobacillus pentosus, Lactobacillus plantarum,
    Lactobacillus casei ssp. casei, Lactobacillus casei ssp. paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus, Lactobacillus delbrueckii ssp. lactis, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri; Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium animalis ssp. lactis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium
    20 pseudocatenulatum, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium infantis, Lactococcus lactis y
    Lactococcus lactis ssp. Lactis; S. thermophilus.
  4. 4. Composicion en forma solida para su uso segun la reivindicacion 3, en la que la composicion incluye de una a seis cepas, preferiblemente cuatro cepas.
    25
  5. 5. Composicion en forma solida para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composicion incluye adicionalmente al menos una fibra prebiotica seleccionada del grupo que consiste en fibras de fructo-oligosacaridos (FOS); galacto-oligosacaridos (GOS); trans-galacto- oligosacaridos (TOS); xilo-oligosacaridos (XOS); quitosano-oligosacaridos (COS); a-galactosido
    30 seleccionado de rafinosa, estaquiosa; pectinas; gomas; gomas parcialmente hidrolizadas; inulina;
    zaragatona; arabinogalactanos; goma arabiga, algarroba, avena, bambu y cftricos.
  6. 6. Formulacion que incluye una composicion en forma solida para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y un medio lfquido hidrofilo.
    35
  7. 7. Formulacion que incluye la composicion en forma solida para su uso segun la reivindicacion 6, en la que el agente viscosizante esta presente en un porcentaje mayor o igual que el 0,05% (p/v), basado en el volumen final de la formulacion; preferiblemente entre el 0,2 % y el 20 % (p/v).
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