ES2592887T3 - Procedimiento la producción de cadaverina - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de producción de cadaverina mediante la construcción de un microorganismo recombinante que tiene un gen de descarboxilasas de lisinas sobrerreguladas, una actividad de diamina acetiltransferasa subregulada y al menos un gen desregulado seleccionado del grupo (i) que consiste en aspartoquinasa sobrerregulada, aspartato semialdehído deshidrogenasa sobrerregulada, dihidrodipicolinato sintasa sobrerregulada, dihidrodipicolinato reductasa sobrerregulada, tetrahidrodipicolinato succinilasa sobrerregulada, succinil-amino-cetopimelato transaminasa sobrerregulada, succinil-diamino-pimelato desuccinilasa sobrerregulada, diaminopimelato epimerasa sobrerregulada, diaminopimelato deshidrogenasa sobrerregulada, arginil-ARNt sintetasa sobrerregulada, diaminopimelato descarboxilasa sobrerregulada, piruvato carboxilasa sobrerregulada, fosfoenolpiruvato carboxilasa sobrerregulada, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa sobrerregulada, transcetolasa sobrerregulada, transaldolasa sobrerregulada, 6-fosfogluconolactonasa sobrerregulada, fructosa 1,6-bifosfatasa sobrerregulada, homoserina deshidrogenasa subregulada, fofoenolpiruvato carboxiquinasa subregulada, succinil- CoA sintetasa subregulada, metilmalonil-CoA mutasa subregulada, a condición de que si la aspartoquinasa es desregulada como gen (i) al menos un segundo gen (i) diferente de aspartoquinasa debe ser desregulado, y cultivar dicho microorganismo.
Description
tener al menos un gen desregulado seleccionado del grupo (i). El grupo (i) es un grupo de genes que juega un papel clave en la biosíntesis de lisina y consiste en los genes de aspartoquinasa, aspartato semialdehído deshidrogenasa, dihidrodipicolinato sintasa, dihidrodipicolinato reductasa, tetrahidrodipicolinato succinilasa, succinil-amino-cetopimelato transaminasa, succinil-diamino-pimelato desuccinilasa, diaminopimelato epimerasa,
5 diaminopimelato deshidrogenasa, arginil-ARNt sintetasa, diaminopimelato descarboxilasa, piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxilasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, transcetolasa, transaldolasa, 6fosfogluconolactonasa, fructosa 1,6-bifosfatasa, homoserina deshidrogenasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, succinil-CoA sintetasa, metilmalonil-CoA mutasa.
Al menos un gen del grupo (i) debe ser desregulado de acuerdo con el procedimiento inventivo. Preferiblemente
10 más de un gen del grupo (i), por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez genes están desregulados en el microorganismo de acuerdo con la invención.
Los genes y productos de genes del grupo (i) son conocidos en la técnica. El documento EP 1108790 divulga mutaciones en genes de homoserina deshidrogenasa y piruvato carboxilasa que tienen un efecto benéfico en la productividad de corinebacterias recombinantes en la producción de lisina. El documento WO 00/63388 divulga
15 mutaciones en el gen de aspartoquinasa que tiene un efecto benéfico en la productividad de corinebacterias recombinantes en la producción de lisina. Los documentos EP 1108790 y WO 00/63388 son incorporados por referencia con respecto a las mutaciones en estos genes descritos anteriormente.
Son mencionadas en la tabla abajo para cada gen/producto de gen posibles formas de desregulación del gen respectivo. La literatura y documentos citados en la fila "Desregulación" de la tabla son incorporados en la presente
20 memoria por referencia con respecto a la desregulación de gen. Las formas mencionadas en la tabla son realizaciones preferidas de una desregulación del gen respectivo.
Tabla 1
- Enzima (producto de gen)
- Gen Desregulación
- Aspartoquinasa
- ask Inhibición de retroalimentación de liberación por mutación de puntual (Eggeling et al., (eds.), Handbook of Corynebacterium glutamicum, páginas 20.2.2 (CRCpress, 2005)) y amplificación)
- Aspartato semialdehído deshidrogenasa
- asd Amplificación
- Dihidrodipicolinato sintasa
- dapA Amplificación
- Dihidrodipicolinato reductasa
- dapB Amplificación
- Tetrahidrodipicolinato succinilasa
- dapD Amplificación
- Cetopimelato succinil-amino-transaminasa
- dapC Amplificación
- Succinil-diamino-pimelato desuccinilasa
- dapE Amplificación
- Diaminopimelato deshidrogenasa
- ddh Amplificación
- Diaminopimelato epimerasa
- dapF Amplificación
- Arginil –ARNt sintetasa
- argS Amplificación
- Diaminopimelato descarboxilasa
- lysA Amplificación
- Piruvato carboxilasa
- pycA Inhibición de retroalimentación de liberación por mutación de puntual (EP1108790) y amplificación
- Fosfoenolpiruvato carboxilasa
- ppc Amplificación
- Glucosa-6 -fosfato deshidrogenasa
- zwf Inhibición de retroalimentación de liberación por mutación de puntual (US2003/0175911) y amplificación
- Transcetolasa
- tkt Amplificación
- Transaldolasa
- tal Amplificación
- 6-fosfogluconolactonasa
- pgl Amplificación
- Fructosa 1,6-bifosfatasa
- fbp Amplificación
- Homoserina deshidrogenasa
- hom Atenuación por mutación puntual (EP1108790)
- Fofoenolpiruvato carboxiquinasa
- pck Noquear o silenciar por mutación u otros
- Succinil-CoA sintetasa
- sucC Atenuación por mutación puntual (WO 05/58945)
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La forma de desregulación de los genes de aspartoquinasa, aspartato semialdehído deshidrogenasa, dihidrodipicolinato sintasa, dihidrodipicolinato reductasa, tetrahidrodipicolinato succinilasa, succinil-aminocetopimelato transaminasa, succinil-diamino-pimelato desuccinilasa, diaminopimelato epimerasa, diaminopimelato deshidrogenasa, arginil-ARNt sintetasa, diaminopimelato descarboxilasa, piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxilasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, transcetolasa, transaldolasa, 6-fosfogluconolactonasa, fructosa 1,6-bifosfatasa es una “sobre” mutación que aumenta la actividad de genes por ejemplo por amplificación de genes que usan señales de expresión fuertes y/o mutaciones puntuales que mejoran la actividad enzimática.
La forma de desregulación de los genes de homoserina deshidrogenasa, fofoenolpiruvato carboxoquinasa, succinil-CoA sintetasa, metilmalonil-CoA mutasa es una "sub" mutación que disminuye la actividad del gen por ejemplo por supresión del gen o interrupción, que usa señales de expresión débiles y/o mutaciones puntuales que destruyen o disminuyen la actividad enzimática.
Si la aspartoquinasa es desregulada como un miembro del grupo (i) del gen, al menos un segundo miembro (i) del gen -diferente de aspartoquinasa -debe ser desregulado.
Se debe observar que una porción significativa de la cadaverina producida en el microorganismo de acuerdo con el procedimiento inventivo se acetila. Con el fin de bloquear esta reacción de acetilación que es atribuida a una diamina acetiltransferasa dependiente de acetil-CoA y con el fin de incrementar el rendimiento de cadaverina de diamina acetiltransferasa del microorganismo productor necesita ser subregulada, especialmente por disminución de su actividad, por ejemplo por eliminación o interrupción del gen.
Para expresar los genes desregulados de acuerdo con la invención, la secuencia de ADN que codifica la enzima debe ser unidad operablemente a las secuencias regulatorias que controlan la expresión transcripcional en un vector de expresión y después, es introducida en ya sea una célula anfitriona procariota o eucariota. Adicionalmente a las secuencias regulatorias transcripcionales, tales como promotores y potenciadores, los vectores de expresión pueden incluir secuencias regulatorias de traducción y un gen marcador que es adecuado para la selección de células que llevan el vector de expresión.
Los promotores adecuados para la expresión en un anfitrión procariota pueden ser reprimibles, constitutivos, o inducibles. Los promotores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen promotores capaces de reconocer las polimerasas T4, T3, Sp6 y T7, los promotores PR y PL del bacteriófago lambda, los promotores trp, recA, golpe de calor, lacUV5, tac, Ipp-lacλpr, phoA, gal, trc y lacZ de E. coli, los promotores específicos α-amilasa y el σ28 de B. subtilis, los promotores de los bacteriófagos de Bacillus, los promotores de Streptomyces, el promotor del bacteriófago lambda, el promotor bla del gen β-lactamasa pBR322, y el promotor CAT del gen de la cloranfenicol acetiltransferasa. Los promotores de procariotas son revisados por Glick, J. Ind. Microbiol. 1:277 (1987); Watson et al., MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE, 4ta Ed., Benjamin Cummins (1987); Ausubel et al., supra, y Sambrook et al., supra.
Un promotor preferido para la expresión de la lisina descarboxilasa de E. coli es el promotor sodA de C. glutamicum.
Los métodos para las proteínas de expresión en anfitriones procariotas son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Williams et al., "Expression of foreign proteins in E. coli using plasmid vectors and purification of specific polyclonal antibodies," en DNA CLONING 2: EXPRESSION SYSTEMS, 2da Edición, Glover et al. (edc.), páginas 15-58 (Oxford University Press 1995). También véase, Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," en MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND APPLICATIONS, páginas 137-185 (Wiley-Liss, Inc. 1995); y Georgiou, "Expression of Proteins in Bacteria," en PROTEIN ENGINEERING: PRINCIPLES AND PRACTICE, Cleland et al. (edc.), páginas 101-127 (John Wiley & Sons, Inc. 1996).
Un vector de expresión puede ser introducido en las células anfitrionas bacterianas que usan una variedad de técnicas que incluyen la transformación de cloruro de calcio, electroporación, y similares. Véase, por ejemplo, Ausubel et al. (eds.), SHORT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, 3ra edición, páginas 1-1 a 1-24 (John Wiley & Sons, Inc. 1995).
Un aspecto importante de la presente invención implica cultivar o el cultivo de los microorganismos recombinantes descritos en la presente memoria, tal que se produce un compuesto deseado de cadaverina. El término "cultivar" incluye mantener y/o hacer crecer un microorganismo vivo de la presente invención (por ejemplo, mantener y/o hacer crecer un cultivo o cepa). En una realización, un microorganismo de la invención es cultivado en un medio
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líquido. En otra realización, un microorganismo de la invención es cultivado en un medio sólido o medio semisólido) que comprende nutrientes esenciales o benéficos para el mantenimiento y/o crecimiento del microorganismo.
Las fuentes de carbono que pueden ser usadas incluyen azúcares y carbohidratos, tales como por ejemplo glucosa, sacarosa, lactosa, fructosa, maltosa, melazas, almidón y celulosa, aceites y grasas, tales como por ejemplo aceite de soja, aceite de girasol, aceite de cacahuete y aceite de coco, ácidos grasos, tales como por ejemplo ácido palmítico, ácido esteárico y ácido linoleico, alcoholes, tales como por ejemplo glicerol y etanol, y ácidos orgánicos, tales como por ejemplo ácido acético. En una realización preferida, la glucosa, la fructosa o la sacarosa se utilizan como fuentes de carbono. Estas sustancias se pueden utilizar individualmente o como una mezcla.
Las fuentes de nitrógeno que pueden ser usadas comprenden compuestos orgánicos que contienen hidrógeno, tales como peptonas, extracto de levadura, extracto de carne, extracto de malta, licor de maíz fermentado, harina de soja y urea o compuestos inorgánicos, tales como sulfato de amonio, cloruro de amonio, fosfato de amonio, carbonato de amonio y nitrato de amonio. Las fuentes de nitrógeno se pueden utilizar individualmente o como una mezcla. Las fuentes de fósforo que pueden utilizarse son ácido fosfórico, dihidrógeno de fosfato de potasio o hidrógeno de fosfato de dipotasio o las sales correspondientes que contienen sodio. El medio del cultivo debe contener adicionalmente sales metálicas, tales como por ejemplo sulfato de magnesio o sulfato de hierro, que son necesarias para el crecimiento. Finalmente, las sustancias promotoras de crecimiento esenciales tales como aminoácidos y vitaminas también pueden ser usadas adicionalmente a las sustancias establecidas anteriormente. Los precursores adecuados pueden ser añadidos adicionalmente al medio del cultivo. Las sustancias de alimentación establecidas pueden ser añadidas al cultivo como un lote individual o ser alimentadas apropiadamente durante el cultivo.
Preferiblemente, los microorganismos de la presente invención son cultivados bajo pH controlado. El término "pH controlado" incluye cualquier pH que resulta en la producción de la sustancia química fina deseada, por ejemplo, cadaverina. En una realización, los microorganismos son cultivados a un pH de aproximadamente 7. En otra realización, los microorganismos son cultivados en un pH de entre 6,0 y 8,5. El pH deseado puede ser mantenido por cualquier número de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, compuestos básicos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, o agua de amoníaco, o compuestos ácidos, tales como ácido fosfórico o ácido sulfúrico, son usados para controlar apropiadamente el pH del cultivo.
También preferiblemente, microorganismos de la presente invención son cultivados bajo aireación controlada. El término "aireación controlada" incluye aireación suficiente (por ejemplo, oxígeno) que resulta en la producción de la sustancia química fina deseada, por ejemplo, cadaverina. En una realización, la aireación es controlada mediante la regulación de los niveles de oxígeno en el cultivo, por ejemplo, mediante la regulación de la cantidad de oxígeno disuelto en el medio de cultivo. Preferiblemente, la aireación del cultivo es controlada mediante la agitación del cultivo. La agitación puede ser proporcionada por una hélice o equipo de agitación mecánico similar, al girar o agitar el recipiente de crecimiento (por ejemplo, fermentado) o por varios equipos de bombeo. La aireación puede ser controlada adicionalmente mediante el paso de aire estéril u oxígeno a través del medio (por ejemplo, a través de la mezcla de fermentación). También preferiblemente, los microorganismos de la presente invención son cultivados sin exceso de espuma (por ejemplo, a través de adición o agentes antiespumantes tales como ésteres de poliglicol de ácido graso).
Adicionalmente, los microorganismos de la presente invención pueden ser cultivados bajo temperaturas controladas. El término "temperatura controlada" incluye cualquier temperatura que resulta en la producción de la sustancia química fina deseada, por ejemplo, cadaverina. En una realización, las temperaturas controladas incluyen temperaturas entre 15ºc y 95ºc. En una realización, las temperaturas controladas incluyen temperaturas entre 15ºc y 70ºc. Las temperaturas preferidas están entre 20ºc y 55ºc, más preferiblemente entre 30ºc y 45ºc o entre 30ºc y 50ºc.
Los microorganismos pueden ser cultivados (por ejemplo, mantenidos y/o cultivados) en medio líquido y preferiblemente son cultivados, ya sea continuamente o intermitentemente, mediante métodos de cultivo convencionales tales como cultivo en pie, cultivo de tubo de ensayo, cultivo con agitación (por ejemplo, cultivo con agitación rotativa, cultivo en matraz de agitación, etc.), cultivo giratorio de aireación, o fermentación. En una realización preferida, los microorganismos son cultivados en matraces de agitación. En una realización más preferida, los microorganismos son cultivados en un fermentador (por ejemplo, un procedimiento de fermentación). Los procedimientos de fermentación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, lotes, lotes de alimentación y métodos continuos de fermentación. El término "procedimiento de lote" o "fermentación de lote" se refiere a un sistema cerrado en el cual la composición del medio, nutrientes, aditivos suplementarios y similares, es configurada al principio de la fermentación y no es sujeta a alteración durante la fermentación, sin embargo, se pueden hacer intentos para controlar factores tales como concentración de pH y oxígeno para prevenir el exceso de
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