ES2571219T3 - Formulación de compuestos de ácido borónico - Google Patents

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ES2571219T3 ES10006835T ES10006835T ES2571219T3 ES 2571219 T3 ES2571219 T3 ES 2571219T3 ES 10006835 T ES10006835 T ES 10006835T ES 10006835 T ES10006835 T ES 10006835T ES 2571219 T3 ES2571219 T3 ES 2571219T3
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Description

Formulación de compuestos de ácido borónico
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DESCRIPCION
Formulacion de compuestos de acido boronico CAMPO DE LA PRESENTE MEMORIA
La presente memoria se refiere a la formulacion de compuestos farmaceuticos. Mas particularmente, la presente memoria se refiere a composiciones farmaceuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de acido boronico. Igualmente, la presente memoria se refiere a procedimientos para la preparation de dichas composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
Los compuestos de acido y ester boronico muestran una diversidad de actividades biologicas farmaceuticamente utiles. Shenvi y otros, patente de EE.UU. No. 4.499.082 (1985), divulgan que los acidos peptido boronicos son inhibidores de ciertas enzimas proteollticas. Kettner y Shenvi, patente de EE.UU. No. 5.187.157 (1993); patente de EE.UU. No. 5.242.904 (1993); y patente de EE.UU. No. 5.250.720 (1993), describen una clase de acidos peptido boronicos que inhiben proteasas de tipo tripsina. Kleeman y otros, Patente de EE.UU. No. 5.169.841 (1992), divulgan acidos peptido boronicos modificados en N-terminal que inhiben la action de la renina. Kinder y otros, patente de EE.UU. No. 5.106.948 (1992), divulgan que ciertos compuestos de acido tripeptido boronico inhiben el desarrollo de celulas de cancer.
Adams y otros, patente de EE.UU. No. 5.780.454 (1998), patente de EE.UU. No. 6.066.730 (2000), patente de EE.UU. No. 6.083.903 (2000), y patente de EE.UU. No. 6.297.217 (2001), describen compuestos de acido y ester peptido boronicos utiles como inhibidores de proteasomas. Las referencias describen igualmente el uso de compuestos de acido y ester boronicos para reducir la velocidad de degradation de protelna del musculo, para reducir la actividad de NF-kB en una celula, para reducir la velocidad de degradacion de protelna p53 en una celula, para inhibir la degradacion de ciclina en una celula, para inhibir el desarrollo de una celula de cancer, para inhibir la presentation de antlgeno en una celula, para inhibir la adhesion de celula dependiente de NF-kB, y para inhibir la replication del VIH. Brand y otros, patente WO 98/35691, expone que los inhibidores de proteasomas, incluyendo compuestos de acido boronico, son utiles para el tratamiento de infartos tales como los que se producen durante la apoplejla o el infarto de miocardio. Elliott y otros, patente WO 99/15183, expone que los inhibidores de proteasomas son utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Desgraciadamente, los acido alquilboronicos son relativamente diflciles de obtener en forma anallticamente pura. Snyder y otros, J. Am. Chem. Soc., pag. 3611 (1958), exponen que los compuestos de acido alquilboronico forman facilmente boroxinas (anhldridos) bajo condiciones deshidratantes. Igualmente, los acidos alquilboronicos y sus boroxinas son frecuentemente sensibles al aire. Korcek y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans., vol. 2, pag. 242, (1972), expone que el acido butilboronico es oxidado facilmente por el aire para generar 1-butanol y acido borico. Estas dificultades limitan la utilidad farmaceutica de compuestos del acido boronico, complicando la caracterizacion de agentes farmaceuticos que comprenden compuestos de acido boronico y limitando su tiempo de almacenamiento.
Wu y otros, J. Pharm. Sci., 89(6) 7568-765 (2000) describe la identification de los mecanismos de degradacion de un derivado peptldico de acido boronico, 2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2.
En consecuencia, existe una necesidad en la tecnica de formulaciones mejoradas de compuestos de acido boronico. Idealmente, dichas composiciones serlan preparadas de manera conveniente, mostrarlan una mayor estabilidad y un tiempo de almacenamiento mas largo en comparacion con el compuesto de acido boronico libre, y liberarlan facilmente el compuesto de acido boronico bioactivo cuando se administren a un sujeto que necesite tratamiento con acido boronico.
descripciOn resumida de la invenciOn
La presente memoria proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de acido boronico. Igualmente, la memoria proporciona procedimientos para la preparacion de dichas composiciones. La memoria proporciona el descubrimiento de que la liofilizacion de una mezcla acuosa que comprende un compuesto de acido boronico y un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo produce una composition estable que libera facilmente el compuesto de acido boronico tras disolucion en medio acuoso.
En un primer aspecto, la memoria proporciona compuestos que tienen la formula (1):
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en la que:
P es hidrogeno o un resto de protection de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la portion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxigeno.
En un segundo aspecto, la memoria proporciona una composition que comprende un compuesto de formula (2):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z3 y Z4 conjuntamente forman un resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; en un polvo liofilizado.
En un tercer aspecto, la memoria proporciona un procedimiento para formular un compuesto de acido boronico, comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de acido boronico; y
(iii) un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo la cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; y
(b) liofilizar la mezcla.
En un cuarto aspecto, la memoria proporciona composiciones preparadas mediante los procedimientos de la invention.
En base a la memoria contenida en el presente documento, un primer aspecto de la presente invencion proporciona un polvo liofilizado que comprende manitol y un compuesto de formula (1):
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en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo de C1-12;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-12, cicloalquilo de C3-12, arilo de C6-14, o -CH2- R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-14, aril (C6-14) alquilo (C1-12), alquil (C1-12) arilo (C6-14), cicloalquilo de C3-12, heterociclilo que comprende de 3 a 8 atomos, en el que uno o mas atomos se seleccionan entre N, O y S, heteroarilo que comprende de 5 a 14 atomos, en el que 1-4 atomos se seleccionan entre N, O y S, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo de C1-12;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo en R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol, en el que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno, y
en el que el compuesto de formula (1) esta liofilizado y en el que dicho compuesto es un ester de manitol de acido N- (2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico.
DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES PREFER!DAS
La memoria proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de acido boronico y procedimientos para la preparacion de las composiciones. Igualmente, la memoria proporciona nuevos compuestos de ester de boronato.
Para los fines de la presente memoria, incluyendo la presente invencion, se usaran las siguientes definiciones:
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “formular” y “formulacion” se refieren a la preparacion de un compuesto de acido boronico en una forma adecuada para administracion a un sujeto mamlfero, preferiblemente un humano. Frecuentemente, la formulacion del compuesto de acido boronico comprende la adicion de excipientes, diluyentes, o vehlculos farmaceuticamente aceptables. En algunos casos, la formulacion del compuesto de acido boronico comprende la formacion de un derivado qulmico del compuesto de acido boronico, preferiblemente la formacion de un ester de boronato. El termino “formulacion” se refiere a cualquier forma comunmente usada para la administracion farmaceutica, incluyendo solidos, llquidos, suspensiones, cremas, y geles. Para los fines de la presente memoria, la formulacion es, preferiblemente, un polvo liofilizado.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “polvo liofilizado” se refiere a cualquier material solido obtenido mediante la liofilizacion de una mezcla acuosa.
Por “formulacion estable” se entiende cualquier formulacion que tiene suficiente estabilidad para tener utilidad como agente farmaceutico. Preferiblemente, la formulacion tiene suficiente estabilidad para permitir el almacenamiento a una temperatura conveniente, preferiblemente entre 0°C y 40°C, durante un perlodo de tiempo razonable, preferiblemente mayor de un mes, mas preferiblemente mayor de tres meses, incluso mas preferiblemente mayor de seis meses, y lo mas preferiblemente mayor de un ano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “acido boronico” se refiere a cualquier compuesto qulmico que comprende un resto -B(OH). Snyder y otros, J. Am. Chem. Soc., pag. 3611, (1958), exponen que los compuestos de acido alquil boronicos forman facilmente anhldridos oligomericos mediante la deshidratacion del resto acido boronico. De acuerdo con ello, salvo que resulte obvio a partir del contexto, el termino “acido boronico” esta expresamente destinado a abarcar acido boronicos libres, anhldridos oligomericos, incluyendo pero sin limitarse a dlmeros, trlmeros, y tetrameros, y mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo” se refiere a cualquier compuesto que tiene dos o mas grupos hidroxilo. Para los fines de la presente memoria, los dos grupos hidroxilo estan preferiblemente separados por al menos dos atomos de conexion, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 atomos de conexion, mas preferiblemente 2 o 3 atomos de conexion. Los atomos de conexion pueden estar en una cadena o un anillo, comprendiendo la cadena o el anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos, los cuales pueden ser N, S o O. Por conveniencia, el
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termino “compuesto de dihidroxi” puede usarse para referirse a un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo, tal como se ha definido anteriormente. De este modo, tal como se usa en el presente documento, el termino “compuesto de dihidroxi” no pretende limitarse a compuestos que tienen unicamente dos grupos hidroxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “resto de proteccion de grupo amino” se refiere a cualquier grupo usado para derivar un grupo amino, especialmente un grupo amino N-terminal de un peptido o aminoacido. Dichos grupos incluyen, sin limitacion, restos alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, y sulfonilo. Sin embargo, el termino “resto de proteccion de grupo amino” no pretende limitarse a aquellos grupos de proteccion particulares que comunmente se usan en slntesis organica, ni pretende limitarse a grupos que son facilmente escindibles.
El termino “calcogeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a los elementos oxlgeno o azufre.
El termino “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a 20 grupos alifaticos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, preferiblemente 1-8 atomos de carbono, mas preferiblemente 16 atomos de carbono, y aun mas preferiblemente 1-4 atomos de carbono, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes. Salvo que expllcitamente se indique lo contrario, el termino “alquilo” se entiende que incluye grupos alifaticos saturados, insaturados, y parcialmente insaturados. Cuando particularmente se pretendan grupos insaturados, se usaran los terminos “alquenilo” o “alquinilo”. Cuando se pretendan unicamente grupos saturados, se usara el termino “alquilo saturado”. Los grupos alquilo saturados preferidos incluyen, sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, y hexilo.
El termino “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos hidrocarburo clclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos y mas preferiblemente de 3 a 6 carbonos, en el que el grupo cicloalquilo adicionalmente puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Un grupo “arilo” es un resto aromatico de C6-C14 que comprende uno a tres anillos aromaticos, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo de C6-C10. Los grupos arilo preferidos incluyen, sin limitacion, fenilo, naftilo, antracenilo, y fluorenilo. Un grupo “aralquilo” o “arilalquilo” comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales puede independientemente estar opcionalmente sustituido o no sustituido. Preferiblemente, el grupo aralquilo es alquil (C1- C6) arilo (C6-Cio), incluyendo, sin limitacion, bencilo, fenetilo, y naftilinetilo. Un grupo “alcarilo” o “alquilarilo” es un grupo arilo que tiene uno o mas sustituyentes alquilo. Los ejemplos de grupos alcarilo incluyen, sin limitacion, tolilo, xililo, mesitilo, etilfenilo, terc-butilfenilo, y metilnaftilo.
Los terminos “heterociclo”, “heteroclclico” y “heterociclilo” se refieren a cualquier estructura de anillo estable que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 atomos, en la que uno o mas atomos estan seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre del resto heteroclclico pueden estar opcionalmente oxidados, y los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El anillo heteroclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una formula estable. El termino “compuesto estable” o “formula estable” se entiende que se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion y de formulacion dentro en un agente terapeutico eficaz.
El grupo heteroclclico puede opcionalmente estar sustituido sobre carbono en una o mas posiciones con cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. Igualmente, el grupo heteroclclico puede independientemente estar sustituido sobre nitrogeno con alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, oxi, o hidroxi, o sobre azufre con oxo o alquilo inferior. Los grupos heteroclclicos preferidos incluyen, sin limitacion, epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, tioazolidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, y morfolinilo. Igualmente, el grupo heteroclclico puede estar fusionado a un grupo arilo, heteroarilo, o heteroclclico. Los ejemplos de dichos heteroclclicos fusionados incluyen, sin limitacion, tetrahidroquinolelna y dihidrobenzofurano.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “heteroarilo” y “heterociclo aromatico” se refieren a grupos que tienen anillos de 5 a 14 atomos, preferiblemente anillos de 5, 6, 9, o 10 atomos; que tienen 6, 10, o 14 electrones p compartidos en una disposition clclica; y que tienen, ademas de atomos de carbono, de uno a cuatro, preferiblemente de uno a aproximadamente tres, heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono en una o mas posiciones con cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, sin limitacion, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, e isoxazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo “sustituido” es uno que tiene de uno a aproximadamente cuatro, preferiblemente de uno a tres, mas preferiblemente uno o dos, sustituyentes no hidrogeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitacion, grupos halo, hidroxi, oxo, nitro,
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haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alquilsulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano, y ureido. Preferiblemente, los sustituyentes estan independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C8) , alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, ciano, amino, alquilamino de C1-C6, dialquilamino (C1-C6), bencilamino, dibencilamino, nitro, carboxi, carboalcoxi (C1-C6), trifluorometilo, halogeno, alcoxi de C1-C6, arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C6), hidroxi, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de C6-C10, alquilsulfonilo de C6-C10, ariltio de C6-C10, arilsulfinilo de C6-C10, arilsulfonilo de C6-C10, arilo de C4-C10, alquil
(C1-C6) arilo (C6-C10), y haloarilo (C6-C10).
El termino “halogeno” o “halo” tal se usa en el presente documento se refiere a cloro, bromo, fluor, o yodo.
El termino oxo se refiere a un atomo de oxlgeno, el cual forma un carbonilo cuando esta unido a carbono, un N-oxido cuando esta unida a nitrogeno, y un sulfoxido o sulfona cuando esta unido a azufre.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “acilo” se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo o arilcarbonilo.
El termino “acilamino” se refiere a un grupo amida unido al atomo de nitrogeno. El termino “carbamoilo” se refiere a un grupo amida unido al atomo de carbono carbonilo. El atomo de nitrogeno de un sustituyente acilamino o carbamoilo puede estar adicionalmente sustituido. El termino “sulfonamido” se refiere a un sustituyente sulfonamido unido o bien al atomo de azufre o bien al de nitrogeno. El termino “amino” se entiende que incluye NH2, alquilamino, arilamino, y grupos amino clclicos.
El termino “ureido” tal como se usa en el presente documento se refiere a un resto de urea sustituido o no sustituido. En un primer aspecto, la memoria proporciona compuestos que tienen la formula (1):
(1)
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “resto derivado de un azucar” se refiere a un resto formado mediante la eliminacion de los atomos de hidrogeno procedentes de dos grupos hidroxilo de cualquier resto de azucar. El resto derivado de un azucar puede estar unido a boro por cualquiera de los dos grupos hidroxilo del azucar. Por ejemplo, en varios casos, el ester de boronato forma un anillo de 5, 6, 7, 8, o 9 atomos. En algunos casos preferidos, el ester de boronato forma un anillo de 5 o 6 atomos.
El azucar es preferiblemente un monosacarido o disacarido. Los ejemplos no limitantes de azucares adecuados incluyen glucosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, xilitol, manitol y sorbitol. En ciertos casos preferidos, el azucar es un azucar reducido, mas preferiblemente manitol o sorbitol. De este modo, en el caso en el que el azucar es manitol o sorbitol, Z1 y Z2 del compuesto de formula (1) forman conjuntamente un resto de formula C6H12O6, en el que los atomos de oxlgeno de los dos grupos hidroxilo desprotonados forman uniones covalentes con el boro para formar compuestos de ester de boronato.
Preferiblemente, el compuesto de ester de boronato de manitol o sorbitol tiene una de las estructuras siguientes:
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No obstante, tambien son posibles estructuras con tamanos mas grandes del anillo de ester de boronato.
En ciertos casos preferidos, el ester de boronato de manitol o sorbitol forma un anillo de 5 atomos simetrico que
Preferiblemente, el manitol o sorbitol es de la configuracion D, aunque puede usarse tambien la configuracion L. En ciertos casos particularmente preferidos, Z1 y Z2 forman conjuntamente un resto derivado de D-manitol. En estos casos, el compuesto de ester de boronato tiene, preferiblemente, una de las estructuras siguientes:
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En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de ester de boronato tiene la estructura siguiente:
El resto P del compuesto de formula (1) es, preferiblemente, hidrogeno o uno de R7-C(O)-, R7-S(O)-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-, en los que R7 es uno de alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando Y es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
En ciertos casos preferidos, P es uno de R7-C(O) -o R7-S(O)2-, y R7 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R7 es un heterociclo aromatico, mas preferiblemente piracinilo, piridilo, quinolilo, o quinoxalinilo, o un heterociclo saturado, preferiblemente morfolinilo. En algunos casos preferidos, P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
En algunos casos preferidos, R es hidrogeno. En algunos otros casos preferidos, R es alquilo, preferiblemente alquilo de C1-C6, mas preferiblemente alquilo de C1-C4, y lo mas preferiblemente metilo o etilo.
La variable A en la formula (1) puede ser 0, 1 o 2. De este modo, cuando A es cero, el resto de dentro de los parentesis no esta presente y el compuesto de ester de boronato es un dipeptido. De manera similar, cuando A es 1,
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el resto de dentro de los parentesis esta presente y el compuesto es un tripeptido. Cuando A es 2, el compuesto es un tetrapeptido. En ciertos casos particularmente preferidos, A es cero.
Para los fines de la memoria, los terminos “peptido”, “dipeptido”, y “tripeptido” pretenden abarcar compuestos que comprenden restos de aminoacidos naturales, restos de aminoacido no naturales, o una combinacion de restos de aminoacidos naturales y no naturales. A partir de las formulas (1) - (3), resultara evidente que los terminos “peptido”, “dipeptido”, y “tripeptido” se usan en el presente documento para referirse a compuestos en los cuales la funcion acido carboxllico del resto de aminoacido C-terminal esta reemplazada por una funcion de acido boronico o ester de boronato.
Se prefiere que los sustituyentes R1, R2, y R3 en la formula (1) sean cada uno independientemente uno de hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, o arilo de C6-C10, o -CH2-R5, en los que cada uno de R1, R2, R3, y R5 puede estar opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente, R1, R2, y R3 son cada uno independientemente uno de alquilo de C1-C4 o -CH2-R5, y R5 es uno de cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 en la que W es calcogeno y R6 es alquilo. Preferiblemente, R5 es uno de arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8 o un anillo heteroarilo de 5 a 10 atomos.
En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de formula (1) es uno de: N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(8-quinolemo)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; o N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol.
En un segundo aspecto, la memoria proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (2):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z3 y Z4 conjuntamente forman un resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; en un polvo liofilizado.
Los valores preferidos para las variables P, R, A, R1, R2, R3, R5 y R6 segun este aspecto de la memoria son como se describen anteriormente para el primer aspecto.
El termino “resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo”, segun este aspecto de la memoria se utiliza de manera analoga con el termino “resto derivado de un azucar” descrito anteriormente, y, de este modo, se refiere a un resto formado mediante la elimination de los atomos de hidrogeno de los dos grupos hidroxilo de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo. El resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo se puede unir a boro mediante los atomos de oxlgeno de cualquiera de dos de sus grupos hidroxilo. Preferiblemente, el atomo de boro, los atomos de oxlgeno unidos al boro y los atomos que conectan los dos atomos de oxigeno forman conjuntamente un anillo de 5 o 6 atomos. Los ejemplos de compuestos adecuados
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que tienen al menos dos grupos hidroxilo (“compuestos de dihidroxilo”) incluyen, sin limitacion, pinanodiol, pinacol, perfluoropinacol, etilenglicol, dietilenglicol, catecol, 1,2-ciclohexanodiol, 1,3-propanodiol, 2,3-butanodiol, 1,2- butanodiol, 1,4-butanodiol, glicerol y dietanolamina.
Para los objetivos de la presente memoria, el compuesto de dihidroxi es preferiblemente farmaceuticamente aceptable y es preferiblemente miscible o soluble en agua o en un disolvente alcoholico. En algunos casos preferibles, el compuesto de dihidroxi es un azucar, tal como se ha descrito anteriormente, preferiblemente un monosacarido o disacarido, mas preferiblemente un azucar reducido, y lo mas preferiblemente, sorbitol o manitol. En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de dihidroxi es manitol, lo mas preferiblemente D-manitol.
La composicion, segun este aspecto de la memoria, esta en forma de un polvo liofilizado. En algunso casos preferidos, la composicion tambien comprende el compuesto de dihidroxi libre. Preferiblemente, el compuesto de dihidroxi y el compuesto de formula (1) estan presentes en la mezcla en una relacion molar que varla de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 100:1, mas preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 100:1. En algunos casos, el compuesto de dihidroxi y el compuesto de formula (1) estan presentes en una proportion que varla de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100:1.
En algunos casos preferidos, la composicion comprende ademas uno o mas de otros excipientes, vehlculos, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores, solubilizadores farmaceuticamente aceptables, y otros materiales bien conocidos en la tecnica. La preparation de formulaciones farmaceuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
Los compuestos y composiciones de acuerdo con el primer y segundo aspectos de la memoria pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el presente documento, o mediante cualquier procedimiento adecuado para producir el compuesto o composicion. Por ejemplo, los esteres de boronato de formula (1) pueden prepararse a partir de los acidos boronicos correspondientes mediante liofilizacion en presencia de manitol o sorbitol, tal como se describe en el presente documento, o, como alternativa, pueden prepararse a partir de otro ester de boronato mediante transesterificacion. Como alternativa, los esteres de boronato de formula (1) pueden prepararse mediante la incorporation del resto de azucar en una fase previa en la slntesis.
En un tercer aspecto, la memoria proporciona un procedimiento para formular un compuesto de acido boronico, comprendiendo el procedimiento
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de acido boronico; y
(iii) un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de atomos de conexion en una cadena o anillo, comprendiendo la cadena o anillo atomos de carbono y, opcionalmente, un heteroatomo o heteroatomos que pueden ser N, S u O; y
(b) liofilizar la mezcla.
En ciertos casos preferidos, la mezcla comprende uno o mas codisolventes ademas del agua. Preferiblemente, el codisolvente es miscible con agua. Mas preferiblemente, el codisolvente es un alcohol, incluyendo, sin limitacion, etanol y terc-butanol. La composicion de la mezcla de disolventes puede variar desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% v/v de alcohol. En algunos casos, la mezcla de disolventes acuosos comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% de alcohol, preferiblemente desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 45% de alcohol. En ciertos casos, la mezcla acuosa de disolventes comprende aproximadamente 40% de terc-butanol.
En algunos otros casos, la mezcla acuosa de disolventes comprende desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de alcohol, preferiblemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% de alcohol. En ciertos casos preferidos, la mezcla acuosa de disolventes comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% de etanol.
Preferiblemente, el compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo y el compuesto de acido boronico estan presentes en la mezcla en una relacion p/p que varla desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 100:1. En diversos casos, la relacion p/p del compuesto de dihidroxi con respecto al compuesto de acido boronico es aproximadamente 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, o 100:1. Son igualmente posibles otras relaciones.
La mezcla acuosa puede prepararse mediante cualquier orden de adicion. Por ejemplo, en algunos casos, el compuesto de dihidroxi se agrega a una mezcla acuosa que comprende un compuesto de acido boronico. En algunos otros casos, el compuesto de acido boronico se agrega a una mezcla acuosa que comprende un compuesto de dihidroxi. En aun otros casos, el compuesto de acido boronico y el compuesto de dihidroxi pueden agregarse al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo. En algunos casos, puede ser ventajoso inicialmente agregar el compuesto de
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acido boronico y/o el compuesto de dihidroxi a una mezcla de disolventes que contiene un porcentaje superior de codisolvente que el deseado para la etapa de liofilizacion, y, a continuacion, diluir con agua.
En algunos casos preferidos, la mezcla comprende ademas uno o mas excipientes, vehlculos, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores, solubilizadores farmaceuticamente aceptables, y otros materiales bien conocidos en la tecnica. La preparacion de formulaciones farmaceuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
Los compuestos preferidos que tienen al menos dos grupos hidroxilo (“compuestos de dihidroxilo”) segun este aspecto de la memoria son como se describen anteriormente para el segundo aspecto.
En ciertos casos preferidos, el compuesto de acido boronico, segun este aspecto de la memoria, tiene la formula (3):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y Z5 y Z6 son cada uno OH.
Los valores preferidos para las variables P, R, A, R1, R2, R3, R5 y R6 segun este aspecto de la memoria son como se describen anteriormente para el primer aspecto.
En ciertos casos particularmente preferidos, el compuesto de acido boronico es uno de:
acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico;
acido W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronico;
acido N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronico; o
acido N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronico.
En un cuarto aspecto, la memoria proporciona composiciones preparadas segun los procedimientos segun el tercer aspecto de la memoria. En algunos casos preferidos, la formulacion de un acido boronico segun los procedimientos de la memoria da lugar a la formacion de un derivado qulmico del compuesto de acido boronico, preferiblemente la formacion de un ester de boronato. En estos casos, la formulacion de un compuesto de acido boronico segun el procedimiento de la descripcion produce una composicion que comprende un compuesto de ester de boronato segun el segundo aspecto de la memoria.
En algunos otros casos, la formulacion de un compuesto de acido boronico segun el procedimiento de la memoria no da lugar a la formacion de un derivado qulmico del compuesto de acido boronico. En estos casos, la composicion segun el tercer aspecto de la memoria comprende un compuesto de acido boronico y un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo en un polvo liofilizado.
Las composiciones segun el segundo y cuarto aspectos de la memoria se pueden reconstituir facilmente mediante la adicion de un disolvente acuoso. Preferiblemente, el disolvente de reconstitucion es adecuado para la administracion
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farmaceutica. Los ejemplos de disolventes para la reconstitucion adecuados incluyen sin limitacion, agua, solucion salina, y solucion salina tamponada con fosfato (PBS). Para el uso clinico, las composiciones segun el segundo aspecto de la memoria se reconstituyen preferiblemente con solucion salina esteril (0,9% v/v).
Tras la reconstitucion en medio acuoso, se establece un equilibrio entre cualquier ester de boronato presente en la composicion y el acido boronico correspondiente. Tipicamente, el equilibrio se alcanza rapidamente, por ejemplo, en 10-15 minutos, despues de la adicion de agua. Las concentraciones relativas de ester de boronato y acido boronico presentes en el equilibrio dependen del pH de la solucion, temperatura, y la relacion del compuesto de dihidroxi con respecto al compuesto de acido boronico.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar adicionalmente ciertos casos preferidos de la memoria, incluyendo las realizaciones de la invencion, y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion de una formulacion liofilizada de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico con D-manitol
Se pesaron aproximadamente 40 mg de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico en un recipiente, y se agregaron 16 ml de terc-butanol. El recipiente se cerro y la suspension se calento hasta aproximadamente 45°C durante 5 minutos para completar la disolucion del compuesto. Se agrego agua (24 ml) con agitacion, seguido de 0,4 g de manitol, agregado como un excipiente, al 1% p/v. La mezcla se agito para completar la dosolucion y, a continuation, se enfrio hasta temperatura ambiente. La solucion se filtro a traves de una membrana de nylon de 0,45 pm. Se introdujeron partes alicuotas de un mililitro en botellas de suero de 5 ml. Dentro de las botellas se insertaron parcialmente tapones de caucho rajados y las botellas se introdujeron en un liofilizador con una temperatura de almacenamiento de -45°C. Despues de aproximadamente 1 hora, se aplico vacio. La temperatura de almacenamiento se dejo subir gradualmente hasta -35°C y se mantuvo a -35°C hasta que desaparecio el hielo de las muestras (aproximadamente 40 horas). A continuacion, se apago el control de la temperatura de almacenamiento y la temperatura de almacenamiento se dejo subir gradualmente hasta 0°C. Se llevo a cabo un ciclo de secado secundario incrementando la temperatura de almacenamiento en 3 incrementos hasta 25°C a lo largo de un periodo de tiempo de 1,5 horas. La temperatura de almacenamiento se mantuvo a 25°C durante 2 horas. Las muestras se sellaron bajo nitrogeno y se extrajeron del liofilizador.
El contenido de humedad residual de las muestras se determino mediante analisis de Karl Fischer usando tres productos liofilizados. El contenido en agua fue del 0,88% en peso.
El analisis espectral de masas mediante bombardeo por atomos rapidos (FAB) del producto liofilizado mostro una senal intensa a m/z = 531, indicativa de la formation de un aducto de ester de boronato covalente entre el acido N- (2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico y D-manitol. Como matriz se uso glicerol y a m/z = 441 se observo una senal para el aducto de glicerol con acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico. Sin embargo, la intensidad de la senal a m/z = 441 fue muy debil comparada con la senal a m/z = 531, posiblemente indicativo de la mayor estabilidad del aducto con D-manitol.
Ejemplo 2: Preparacion a escala de produccion de una formulacion liofilizada de acido N-(2- piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico con D-manitol
En un recipiente limpio para la formacion del compuesto, se preparo una solucion de 97% de terc-butanol/3% de agua para inyeccion mediante calentamiento de la cantidad requerida de terc-butanol a 35°C y la adicion de agua para inyeccion. Se reservo aproximadamente el 5% de la solucion para uso en el lavado. La solucion se enfrio hasta 15-30°C, y se agrego con agitacion acido N-(2-piracino)carbonil-Lfenilalanina-L-leucina boronico. El recipiente se lavo con la solucion de terc-butanol/agua reservada, y los lavados se agregaron al recipiente principal. La mezcla se agito hasta que el compuesto de acido boronico se disolvio completamente. Se agrego manitol, lavandose el manitol residual dentro del recipiente de reaction con agua para inyeccion recien preparada. Se agrego agua para inyeccion suficiente para reducir el contenido en alcohol total al 40% v/v. La mezcla se agito hasta que el manitol se disolvio completamente. La mezcla se filtro a traves de un filtro de 0,22 micrometres. Dentro de viales previamente esterilizados, se introdujeron cantidades alicuotas de la solucion filtrada. Los viales se sellaron con tapones de liofilizacion y se colocaron sobre las bandejas de la camara del liofilizador mantenidas a -45°C. Despues de dos horas, se hizo el vacio en la camara del liofilizador y la presion de la camara se ajusto a 100-200 micrometres con nitrogeno esteril. Las bandejas de la camara del liofilizador se calentaron hasta -30°C usando una velocidad de rampa apropiada, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 10-15 horas. Despues de que cada uno de los termopares del producto marcara -33°C o mas calientes, la temperatura de almacenamiento se ajusto a -15°C durante 7 horas usando una velocidad de rampa apropiada y se mantuvo a dicha temperatura durante 5 horas. Despues de que todos los termopares del producto registraran la temperatura de almacenamiento, las bandejas se calentaron hasta 0°C durante un periodo de al menos 7 horas usando una velocidad de rampa apropiada. Cuando todos los termopares registraron 0°C, las bandejas se calentaron hasta 27°C y se mantuvieron a dicha temperatura
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Ejemplo 3: Reconstitucion de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico
La formulacion liofilizada de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico con D-manitol se preparo tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Una muestra se reconstituyo con 2 ml de agua. La disolucion se completo en 1-2 minutos de agitacion. La solucion completa se transfirio a un matraz volumetrico, se diluyo, y se analizo mediante HPLC para determinar el contenido de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico. El contenido en farmaco total fue de 1,09 mg. Una segunda muestra se reconstituyo con 1 ml de propilenglicol:EtOH:H2O, 40:10:50. La disolucion se completo con 1 minuto de agitacion. El contenido en farmaco total fue de 1,11 mg.
La formulacion liofilizada se reconstituyo tambien con solucion salina al 0,9% p/v. El material liofilizado se disolvio facilmente a concentraciones de hasta 6 mg/ml. Por el contrario, el acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-leucina boronico solido no fue soluble en solucion salina al 0,9% p/v a una concentracion de 1 mg/ml.
Con fin de asegurarse de que el acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico libre se liberaba rapidamente tras la reconstitucion de la formulacion liofilizada en solucion acuosa, la formulacion liofilizada se disolvio en DMSO puro y se ensayo para determinar la inhibition de la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 20S tal como se ha descrito en la patente de EE.UU. No. 5.780.454. La inhibicion del proteasoma puede observarse unicamente si la hidrolisis bajo las condiciones del ensayo es rapida. El valor Ki observado de 0,3 nM es equivalente al observado para el acido W-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico libre, lo que indica la completa y rapida hidrolisis del aducto con D-manitol bajo las condiciones del ensayo.
Ejemplo 4: Analisis mediante HPLC del acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico
Parametros del sistema:
Columns:
Fase movil:
Velocidad de flujo: Deteccion/Sensibilidad: Volumen de inyeccion:
Adsorbosphere-HS-C18, 5 m, 250 x 4,6 mm 65:35 metanol/agua conteniendo 0,1% de TFA 1,0 ml/min
PDA y UV a 255 nm, 0,1 aufs 25 ml
Solucion de patron interno: 0,18 mg/ml de difenilamina en metanol
Preparation de muestras: Porciones de 0,5-1,5 mg pesadas con exactitud de la muestra o del patron de
referencia se disolvieron en 2,00 ml de la solucion de patron interno.
Parametros cromatograficos:
Muestra Patron interno
8,4 min 18,9 min Tiempo de retencion
2,0 5,8 Factor de capacidad, k'
1,7 1,3 Asimetria (10%)
0,34 Retencion rel., a
15,1 Resolucion, Rs = AT/SW1/2
AT y SW1/2 son, respectivamente, las diferencias en los tiempos de retention y la suma de la semi-anchura de los picos de la muestra y del patron interno. Se admite la variation menor de la fase movil para lograr resultados similares a los anteriores.
Ejemplo 5: Estabilidad de las formulaciones
Acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico solido
Se preparo acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico tal como se ha descrito en la patente de EE.UU. No. 5.780.454. El producto se obtuvo en forma de un polvo amorfo de color blanco. El producto fue estable durante mas de 2 anos cuando se almaceno a -20°C, tal como se determino mediante analisis por HPLC (pureza > 97%). Cuando se almaceno a 2-8°C, el producto no fue estable durante mas de 3-6 meses.
Acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico liauido
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Se prepare una formulacion llquida esteril (0,5 mg/ml) de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico en solucion salina al 0,9% p/v, etanol al 2% v/v y acido ascorbico al 0,1% p/v. Cuando se almaceno a 2- 8°C, la formulacion llquida no fue estable durante mas de 6 meses, tal como se determino mediante analisis por HPLC.
Boronato de N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina D-manitol liofilizado
El producto liofilizado se prepare de acuerdo con el Ejemplo 1 y se almaceno a 5°C, a temperatura ambiente, a 37°C, y a 50°C. La estabilidad se controlo durante aproximadamente 18 meses mediante reconstitucion periodica de una muestra y el analisis de los contenidos totales de la botella mediante HPLC. Durante este periodo de tiempo, no hubo perdida de farmaco en el producto liofilizado almacenado a cualquier temperatura y no hubo evidencia de picos de degradacion del producto en los cromatogramas de la HPLC.
Solucion de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico reconstituida
El producto liofilizado se prepare de acuerdo con el Ejemplo 1, y se reconstituyeron muestras (2,5 mg/vial) con 2,5 ml de solucion salina esteril al 0,9% p/v. La disolucion se completo en 10 segundos y proporciono una solucion transparente, incolora, que contenla 1 mg/ml de acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico. La solucion no mostro signos de degradacion cuando se almaceno a temperatura ambiente (23°C) durante 43 horas. No se adoptaron cuidados especiales para proteger la solucion de la luz.
El uso de los terminos “un” y “una” y “el/la” y referencias similares en el contexto de la description de la memoria, incluyendo la invention (especialmente en el contexto de la reivindicaciones siguientes), debe interpretarse que cubren tanto el singular como el plural, salvo que se indique lo contrario en la presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Los terminos “comprende”, “tiene”, “incluye”, y “contiene” deben considerarse como terminos abiertos (es decir, significan “que incluye, pero sin limitarse a,”) salvo que se indique lo contrario. La mention de intervalos de valores en el presente documento estan meramente destinados a servir como un procedimiento abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, salvo que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se citara individualmente en el presente documento. Todos los procedimientos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en cualquier orden adecuado salvo que se indique lo contrario en el presente documento o de otra forma se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y la totalidad de los ejemplos, o del lenguaje de los ejemplos (por ejemplo, “tal como”) proporcionado en el presente documento, pretende meramente iluminar mejor la invencion y no plantea una limitation sobre el alcance de la invencion, salvo que se reivindique lo contrario. Ninguna expresion en la memoria descriptiva deberla considerarse como indicativo de cualquier elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.
Los casos preferidos de la memoria, por ejemplo, realizaciones preferidas de la presente invencion, estan decritos en el presente documento, incluyendo el modo optimo conocido por los inventores para llevar a cabo la memoria, incluyendo la invencion. Las variaciones de estos casos y realizaciones preferidas pueden resultar evidentes para los expertos en la materia tras leer la descripcion anterior. Los inventores esperan que los expertos en la materia utilicen dichas variacioens segun sean apropiadas y los inventores pretenden que la memoria se lleve a la practica de otra manera diferente a la descrita especlficamente en el presente documento.
Ademas, cualquier combination de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de los mismos esta abarcada por la memoria, salvo que se indique lo contrario en el presente documento o de otra forma se contradiga claramente por el contexto.
La presente memoria se describe adicionalmente mediante los siguientes elementos enumerados:
1. Un compuesto de formula (1):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de protection de grupo amino; R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
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R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno.
2. El compuesto del punto 1, en el que el azucar es un monosacarido o disacarido.
3. El compuesto del punto 1, en el que el azucar es un azucar reducido.
4. El compuesto del punto 3, en el que el azucar reducido es manitol o sorbitol.
5. El compuesto del punto 1, en el que A es 0.
6. El compuesto del punto 1, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
7. El compuesto del punto 5, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
8. El compuesto del punto 1, en el que P es R7-C(O)-, R7-S(O)2-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-;
en el que R7 es alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando P es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
9. El compuesto del punto 8, en el que P es R7-C(O)- o R7-S(O)2- y R7 es un heterociclo aromatico.
10. El compuesto del punto 9, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
11. El compuesto del punto 8, en el que A es cero;
R es hidrogeno o alquilo de C1-C8; y R3 es alquilo de C1-C6.
12. El compuesto del punto 11, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
13. El compuesto del punto 12, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
14. El compuesto del punto 1, en el que
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C10, o - CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), cicloalquilo de C3-C10,
alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos grupos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo de R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida.
15. El compuesto del punto 1, en el que dicho compuesto es:
N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; o N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol.
16. El compuesto N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol.
17. Un compuesto liofilizado de la formula (1):
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en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azucar, en la que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno.
18. El compuesto del punto 17, en el que el azucar es un monosacarido o disacarido.
19. El compuesto del punto 17, en el que el azucar es un azucar reducido.
20. El compuesto del punto 17, en el que A es 0.
21. El compuesto del punto 19, en el que el azucar reducido es manitol o sorbitol.
22. El compuesto del punto 17, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
23. El compuesto del punto 20, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
24. El compuesto del punto 17, en el que P es R7-C(O)-, R7-S(O)2-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-;
en el que R7 es alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando P es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
25. El compuesto del punto 24, en el que P es R7-C(O)- o R7-S(O)2- y R7 es un heterociclo aromatico.
26. El compuesto del punto 25, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
27. El compuesto del punto 24, en el que
A es cero;
R es hidrogeno o alquilo de C1-C8; y R3 es alquilo de C1-C6.
28. El compuesto del punto 27, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
29. El compuesto del punto 28, en el que Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
30. El compuesto del punto 17, en el que
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C10, o - CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-C1o, aril (C6-C1o) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C1o), cicloalquilo de C3-C1o,
alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos grupos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo de R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida.
31. El compuesto del punto 25, en el que dicho compuesto es:
N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
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N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; o N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol.
32. El compuesto N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol liofilizado.
33. El compuesto del punto 17, en el que el compuesto es estable a 0°C durante al menos un mes.
34. El compuesto del punto 17, en el que el compuesto es estable a 40°C durante al menos un mes.
35. Un procedimiento de preparacion de un compuesto lifolizado de la formula (1):
O)
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y Z1 y Z2 derivan de un resto de azucar; comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de formula (3)
en la que P, R, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente; y Z1 y Z2 son OH; y (iii) un resto derivado de azucar; y (b) liofilizar la mezcla.
36. El procedimiento del punto 35, en el que el azucar es un monosacarido o disacarido.
37. El procedimiento del punto 35, en el que el azucar es un azucar reducido.
38. El procedimiento del punto 37, en el que el azucar reducido es manitol o sorbitol.
39. El procedimiento del punto 38, en el que el azucar reducido es manitol.
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40. El procedimiento del punto 35, en el que Z1 y Z2 de la formula (1) conjuntamente forman un resto derivado de manitol.
41. El procedimiento del punto 35, en el que P es R7-C(O)-, R7-S(O)2-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-;
en el que R7 es alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando P es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede tambien ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromatico de 5 a 10 atomos opcionalmente sustituido.
42. El procedimiento del punto 41, en el que P es R7-C(O)- o R7-S(O)2- y R7 es un heterociclo aromatico.
43. El procedimiento del punto 42, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
44. El procedimiento del punto 35, en el que A es cero;
R es hidrogeno o alquilo de C1-C6; y R3 es alquilo de C1-C6.
45. El procedimiento del punto 44, en el que P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
46. El procedimiento del punto 35, en el que
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C10, o - CH2-R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), cicloalquilo de C3-C10,
alcoxi de C1-C8, o alquiltio de C1-C8;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos grupos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo de R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida.
47. El procedimiento del punto 35, en el que el compuesto de formula (3) es: acido W-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico;
acido W-(2-quinolelno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronico; acido N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico; acido W-(8-quinolelno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronico; acido N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronico; o acido N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronico.
48. El procedimiento del punto 35, en el que el compuesto de formula (1) es N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L- leucina boronato de D-manitol.
49. El procedimiento del punto 47, en el que el compuesto de formula (3) es acido N-(2-piracino)carbonil-L- fenilalanina-L-leucina boronico.
50. El procedimiento del punto 35, en el que la mezcla comprende ademas un disolvente miscible en agua.
51. El procedimiento del punto 50, en el que el disolvente miscible en agua es un alcohol.
52. El procedimiento del punto 51, en el que el alcohol es terc-butanol.
53. El procedimiento del punto 35, en el que el resto derivado de azucar y el compuesto de formula (3) estan
presentes en al menos una relacion 1:1.
54. El procedimiento del punto 35, en el que el resto derivado de azucar y el compuesto de formula (3) estan presentes en al menos una relacion 5:1.
55. Una torta liofilizada que comprende el compuesto del punto 17.

Claims (1)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 REIVINDICACIONES
1. Polvo liofilizado que comprende manitol y un compuesto de formula (1):
en la que:
P es hidrogeno o un resto de proteccion de grupo amino;
R es hidrogeno o alquilo de C1-12;
A es 0, 1, o 2;
R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-12, cicloalquilo de C3-12, arilo de C6-14, o -CH2- R5;
R5, en cada caso, es arilo de C6-14, aril (C6-14) alquilo (C1-12), alquil (C1-12) arilo (C6-14), cicloalquilo de C3-12,
heterociclilo que comprende de 3 a 8 atomos, en el que uno o mas atomos se seleccionan entre N, O y S, heteroarilo que comprende de 5 a 14 atomos, en el que 1-4 atomos se seleccionan entre N, O y S, o -W-R6, en el que W es un calcogeno y R6 es alquilo de C1-12;
en la que la porcion de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo en R1, R2, R3, o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de manitol, en el que el atomo unido al boro en cada caso es un atomo de oxlgeno, y
en el que el compuesto de formula (1) esta liofilizado y en el que dicho compuesto es un ester de manitol de acido N- (2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronico.
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