ES2566633T3

ES2566633T3 - Método de fabricación de una preparación de parche

Info

Publication number: ES2566633T3
Application number: ES12186402.9T
Authority: ES
Inventors: Sachiko Sakamoto; Akinori Hanatani; Arimichi Okazaki; Tsuyoshi Mukobata
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2012-09-27
Publication date: 2016-04-14
Anticipated expiration: 2032-09-27
Also published as: EP2574335B1; CA2790749A1; US20130084325A1; EP2574335A1; CN103027903A; JP5997999B2; KR20130035220A; JP2013082700A

Abstract

Un método de fabricación de una preparación de parche que comprende: verter una composición para formar una capa adhesiva en un recipiente que tiene una parte cóncava con una forma que corresponde a la preparación de parche a fabricar, en el que la composición contiene un fármaco, un polímero adhesivo y un disolvente orgánico, en el que la profundidad de la parte cóncava no es menos que el 110% del espesor de la capa adhesiva que contiene el fármaco de la preparación de parche a fabricar, y la diferencia entre la profundidad de la parte cóncava y el espesor de la capa adhesiva que contiene el fármaco (profundidad de la parte cóncava menos espesor de la capa adhesiva que contiene el fármaco) no es mayor de 20 mm; eliminar el disolvente orgánico de la composición a través de secado para formar la capa adhesiva que contiene el fármaco en la parte cóncava; y laminar un soporte sobre la capa adhesiva que contiene el fármaco para obtener la preparación de parche que contiene el soporte y la capa adhesiva que contiene el fármaco formada sobre una superficie del soporte.

Description

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en la parte 12 cóncava del recipiente 11, y el soporte 2 se lamina sobre la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco para completar una preparación de parche en el método de fabricación de preparación de parche en la presente invención. Por lo tanto, no está incluida en el proceso de fabricación una etapa de cortar una capa adhesiva que contiene el fármaco. En consecuencia, no se aplica una gran estimulación física a la capa adhesiva que contiene el fármaco en el proceso de fabricación y, como queda claro en los Ejemplos mencionados a continuación, el cristal del fármaco no se precipita en la capa adhesiva que contiene el fármaco durante la conservación de cada preparación de parche después de la fabricación.

En la preparación de parche fabricada mediante el método de la presente invención, el espesor de la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco no está particularmente limitado. La preparación de parche fabricada mediante el método de la presente invención muestra suficientemente alta capacidad de liberación de medicamento incluso sin aumentar el área y el espesor de la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco. Por lo tanto, el espesor de la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco es preferiblemente de alrededor de 10 a 500 m, más preferiblemente de 15 a 300 m, particularmente preferible de 20 a 250 m, a partir de aspectos de la propiedad de manipulación de la preparación.

En las preparaciones de parche fabricadas mediante el método de la presente invención, el fármaco a contener en la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco no está particularmente limitado y puede ser el fármaco antes mencionado. Como fármaco que permite más notable expresión del efecto del método de la presente invención, es preferible un fármaco que sea sólido a temperatura ambiente (25º C). El “fármaco que es sólido a temperatura ambiente” significa un fármaco que tiene un punto de fusión superior a 25º C en una medición DSC (calorímetro de barrido diferencial). El “punto de fusión” aquí es una temperatura de inicio de fusión por extrapolación en una curva DSC medido de acuerdo con JIS K 7121-1987. La temperatura de inicio de fusión por extrapolación es una temperatura en el punto de intersección entre una línea recta que se extiende desde la línea base en el lado de baja temperatura hacia el lado de alta temperatura y una línea tangente a la curva en el lado de baja temperatura del pico de fusión en el punto de máximo gradiente.

Es preferible el fármaco en el que no se detecta un pico de cristalización en una medición DSC. Utilizando un fármaco así, puede ser más ciertamente suprimida la formación del cristal del fármaco en la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco inmediatamente después de la fabricación de una preparación de parche (antes de la conservación de la preparación de parche). Ya que un fármaco del cual no se detecta el pico de cristalización no forma fácilmente su estructura cristalina, un fármaco así se supone que es menos apto para formar un cristal en la capa adhesiva. El pico de cristalización aquí significa un pico exotérmico debido a la cristalización de un fármaco cuando la curva DSC se ha medido de acuerdo con JIS K 7121-1987. Para ser concretos, se miden de 5 mg a 10 mg de un fármaco en un recipiente de medición, y el pico se mide por el programa de temperatura siguiente para obtener una curva DSC. El fármaco se mantiene a una temperatura por debajo de 50º C del punto de fusión del fármaco durante 10 minutos, calentado a un ritmo de aumento de la temperatura de 2º C por minuto, y mantenido a una temperatura por encima de 30º C del punto de fusión durante 3 minutos. A partir de entonces, se disminuye la temperatura a un ritmo de 2º C por minuto, y el fármaco se mantiene a una temperatura por debajo de 30º C de la temperatura de transición vítrea del fármaco durante 10 minutos, y después se calentó de nuevo a un ritmo de 2º C por minuto hasta una temperatura por encima de 30º C del punto de fusión del fármaco.

Ejemplos del fármaco para el que no se detecta un pico de cristalización en una medición DCS incluyen miconazol, diltiazem, escopolamina, ketoprofeno, indometacina, capsaicina, ibuprofeno, dinitrato de isosorbida, diclofenaco, rotigotina y similares.

Un fármaco se disuelve en la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco, y la concentración en peso (% en peso) del fármaco en la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco es preferiblemente del 100 al 300%, más preferiblemente del 100 al 250%. Cuando la relación entre la concentración en peso y la concentración de saturación (concentración en peso / concentración de saturación) x 100(%) es menor del 100%, tiende a ser difícil de conseguir una suficientemente alta permeabilidad en la piel de cantidad del fármaco, ya que la concentración de fármaco de la capa adhesiva es baja. Cuando excede del 300%, la formación de cristales del fármaco tiende a producirse durante la conservación de la preparación de parche incluso si no se aplica una estimulación física a la capa adhesiva después de la etapa de fabricación de la preparación de parche. La “concentración en peso del fármaco” aquí significa una concentración real (% en peso) del fármaco en la capa 3 adhesiva que contiene el fármaco y la “concentración de saturación del fármaco” significa la cantidad máxima del fármaco que puede estar contenida en la capa adhesiva que contiene el fármaco a temperatura ambiente sin precipitación del fármaco. La concentración de saturación de un medicamento se puede determinar mediante la operación siguiente. Se preparan preparaciones de parche con una capa adhesiva que tiene una concentración en peso del fármaco de un 1% en peso, se extrae un revestimiento de la capa adhesiva de las respectivas preparaciones de parche, una pequeña cantidad de fármaco se deja reposar en la cara expuesta de las capas adhesivas respectivas, y el revestimiento se lamina de nuevo sobre la capa adhesiva. Las preparaciones de parche fabricados de este modo se almacenan en una incubadora a 25º C durante 6 meses, y el cambio de tamaño del fármaco dejado en reposo sobre la capa adhesiva se observa cada mes bajo un microscopio óptico (ampliación: 500 veces). Cuando aumenta el tamaño del fármaco, la concentración en peso del fármaco se considera que ha superado la concentración de saturación, cuando el tamaño del fármaco

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disminuye, la concentración en peso del fármaco se considera que es menor que la concentración de saturación, y cuando el tamaño del fármaco no cambia, la concentración en peso del fármaco se considera que está próxima de la concentración de saturación.

Este método de medición se basa en los siguientes hechos. Cuando la concentración en peso del fármaco es drásticamente más pequeña que la concentración de saturación, el fármaco dejado en reposo se disuelve en la capa adhesiva para reducir el tamaño del fármaco, cuando la concentración en peso del fármaco es más alta que la concentración de saturación, crece el cristal a partir del fármaco dejado en reposo para aumentar el tamaño del fármaco, y cuando la concentración en peso del fármaco es próxima a la concentración de saturación, el tamaño del fármaco no cambia ya que la disolución y el crecimiento del fármaco dejado en reposo se equilibran.

Por ejemplo, cuando el tamaño del fármaco dejado en reposo se hace pequeño en una preparación de parche que tiene una concentración en peso del fármaco del 1 al 5% en peso, no cambia en una preparación de parche que tiene una concentración en peso del fármaco del 6 al 7% en peso y aumenta en una preparación de parche que tiene una concentración en peso del fármaco del 8 al 10% en peso, la concentración de saturación del fármaco en una capa adhesiva es del 7% (en peso). Cuando la concentración de saturación se considera que es menor que el 1% de acuerdo con este método (cuando el tamaño del fármaco dejado en reposo aumenta en una preparación de parche que tiene una concentración en peso del fármaco del 1% en peso), se prepara una preparación de parche que tiene un aumento de concentración en peso del fármaco del 0,2% en peso dentro del intervalo de 0 a 1% en peso, y evaluado de la misma manera que anteriormente, y se determina una concentración de saturación.

En la preparación de parche convencional fabricado mediante un método de obtención de una preparación de parche con una forma de fondo plano deseada mediante perforación de una lámina laminada que contiene una capa adhesiva que contiene el fármaco, en el que la concentración en peso (% en peso) del fármaco en la capa adhesiva es del 100 al 300% de la concentración (% en peso) de saturación del fármaco en la capa adhesiva, cuando se aplica la estimulación física tal como el corte (perforación) a la capa adhesiva que contiene el fármaco, como se muestra en los Ejemplos Comparativos mencionados a continuación, el cristal se precipita en no menos de 24 horas y dentro de los 6 meses siguientes a la estimulación física, con independencia de la presencia o ausencia de pico de cristalización de la detección de fármaco. En contraste, en el método de fabricación de la preparación de parche de la presente invención, ya que no se incluye una etapa de cortar la capa adhesiva que contiene el fármaco, no se aplica estimulación física a la capa adhesiva que contiene el fármaco de la preparación de parche fabricada. Por lo tanto, como se muestra en los Ejemplos mencionados a continuación, no se forma (no precipita) el cristal del fármaco en la capa adhesiva que contiene el fármaco durante un período de conservación de 6 meses a temperatura ambiente en un entorno de humedad normal sin aplicación de estimulación física a la capa adhesiva que contiene el fármaco después de la fabricación de la preparación de parche. Como ha usado en el presente documento, temperatura ambiente significa 25  2º C y humedad normal significa 60  5% de humedad relativa. En particular, cuando una preparación de parche se fabrica mediante el método de fabricación de la preparación de parche de la presente invención y utilizando un fármaco del que no se detecta un pico de cristalización, puede ser ciertamente suprimida la formación del cristal del fármaco en la capa adhesiva.

En la preparación de parche fabricada mediante el método de la presente invención, cuando la capa adhesiva que contiene el fármaco contiene un componente líquido orgánico, el contenido del componente líquido orgánico en la capa adhesiva que contiene el fármaco es del 5 al 70% en peso, más preferiblemente del 10 al 60% en peso, de la capa adhesiva como 100% en peso. Cuando la capa adhesiva que contiene el fármaco contiene una agente de reticulación, el contenido del mismo es preferiblemente del 0,01 al 10% en peso, más preferiblemente del 0,05 al 5,0% en peso, de la capa adhesiva como 100% en peso.

En la preparación de parche fabricada mediante el método de la presente invención, es preferible que no se forme cristal del fármaco en la capa adhesiva que contiene el fármaco inmediatamente después de la aplicación de la estimulación física a la capa adhesiva, sin embargo, se obtiene conservación adicional con la formación de cristal del fármaco en la capa adhesiva. Aquí, “inmediatamente después” significa 24 horas o menos a partir de la aplicación de estimulación física. Cuando se forma un cristal del fármaco inmediatamente después de la aplicación de estimulación física sobre la capa adhesiva, la concentración del fármaco en la capa adhesiva es demasiado alta. En este caso, la formación de cristal del fármaco ha ocurrido muy probablemente cuando en realidad se estaba usando la preparación de parche. En caso de que no se forme un cristal del fármaco en la capa adhesiva cuando se conserva adicionalmente, la concentración del fármaco en la capa adhesiva es baja. Tal como se usa en el presente documento, “cuando se conserva adicionalmente” significa no menos de 24 horas y dentro de los 6 meses después de la estimulación física. En este caso, una cantidad suficiente del fármaco no puede penetrar a través de la piel cuando realmente se utiliza la preparación de parche.

En la presente memoria, “estimulación física” significa que la capa adhesiva de la preparación de parche se atraviesa con una parte de una herramienta endurecida y puntiaguda, por ejemplo, la capa adhesiva de la preparación de parche se atraviesa con el borde de un cúter, la capa adhesiva se corta con cuchillas tales como cuchillas taladradoras, cúter y similares.

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El presente solicitante ha encontrado que la formación de cristales del fármaco en una capa adhesiva que contiene el fármaco se puede suprimir por el calentamiento de preparaciones de parche después del envasado, y propuso lo mismo en la Solicitud de Patente Japonesa número 2011-061515. Esta técnica está asociada con la posible coloración de una capa adhesiva que contiene el fármaco mediante calentamiento. Sin embargo, la fabricación de una preparación de parche por el método de la presente invención también puede reducir la posibilidad de coloración de una capa adhesiva.

Fabricación del paquete de preparación de parche Cuando se desea, la preparación de parche fabricada mediante el método de la presente invención se puede empaquetar con un material de embalaje conocido per se. Es decir, la preparación 1 de parche en el recipiente 11 o después de sacarla del recipiente 11 se puede empaquetar con un material de embalaje tal como una película de resina, lámina metálica y películas laminadas de las mismas y similares.

Además, un paquete blister (blister) de una preparación de parche se puede fabricar por adherencia de un material de tapa a la brida 13 formada sobre la periferia de la abertura del recipiente 11 que aloja la preparación de parche fabricada mediante el método de la presente invención en la parte 12 cóncava, sellando de este modo herméticamente el recipiente 11. El material de tapa que cierra herméticamente el recipiente 11 no está particularmente limitado mientras sea una lámina capaz de sellar por calentamiento el recipiente 11. Un material utilizado como material de tapa de un paquete blister (blister) en el campo de las preparaciones de parche, en concreto, se pueden usar película de resina, lámina metálica, papel y películas laminadas de los mismos y similares.

Ejemplos

La presente invención se explica a continuación con más detalle por referencia a Ejemplos, pero no se limita por los siguientes Ejemplos. En la siguiente descripción, “partes” significa totalmente “partes en peso”.

1. Preparación de solución de polímero

(1): Preparación de la solución de polímero acrílico Bajo una atmósfera de gas inerte, acrilato de 2-etilhexilo (75 partes), n-vinil-2-pirrolidona (22 partes), ácido acrílico (3 partes) y azobisisobutironitrilo (0,2 partes) se sometió a una solución de polimerización en acetato de etilo a 60º C para obtener una solución de polímero acrílico (contenido en sólidos del polímero: 28% en peso).

(2): Preparación de la solución de poliisobutileno polímero Poliisobutileno de alto peso molecular (peso molecular de viscosidad promedio de 4.000.000, Oppanol ® B200, fabricado por BASF, 22,0 partes como contenido de sólidos), poliisobutileno de bajo peso molecular (peso molecular de viscosidad promedio de 55.000, Oppanol ® B12, fabricado por BASF, 38,0 partes como contenido de sólidos), y resina de hidrocarburo saturado alicíclico (punto de reblandecimiento 140º C, ARKON® P140, fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd., 40,0 partes) se disuelven en tolueno para obtener una solución de polímero poliisobutileno (contenido de sólidos en el polímero: 21% en peso).

2.: Ejemplos 1 – 7 y Ejemplo de Referencia 2 Los materiales de partida se mezclaron según las formulaciones que se muestran en la Tabla 1 para obtener composiciones para la formación de una capa adhesiva.

Se conforma una lámina laminada de un poli(tereftalato de etileno) (en adelante se abreviará como “PET”) de lámina y una lámina de resina de acrilonitrilo para obtener un recipiente que tiene una parte (profundidad: 15 mm) cóncava con una forma que corresponde a una preparación de parche a fabricar (un soporte que tiene 33 mm cuadrados de fondo plano y una capa adhesiva que tiene el fármaco con un espesor de 200 m que cubre toda la superficie del soporte), y la superficie interior de la parte cóncava tratada para despegar con un agente de liberación de silicona. La composición para conformar una capa adhesiva se vertió en la parte cóncava de este recipiente de tal manera que el espesor después del secado fue de 200 m, y la composición se secó a 50º C durante 5 minutos para volatilizar suficientemente el disolvente para formar una capa adhesiva. Una película de PET (espesor 25 m) fue adherida a la superficie de la capa adhesiva como un soporte para obtener una preparación de parche.

3.: Ejemplo Comparativo 1 Los materiales de partida se mezclaron según las formulaciones mostradas en la Tabla 1 para obtener una composición para conformar una capa adhesiva, y la composición se aplicó a una superficie de película de PET (espesor de 75 m) como un revestimiento de liberación de tal manera que el espesor después del secado fue de 200 m, y secado para conformar una capa adhesiva. La capa adhesiva se adhirió a una película de PET (espesor 25 m) como un soporte, y la lámina laminada obtenida se cortó en forma de un fondo plano de 33 mm cuadrados para obtener una preparación de parche.

4.: Ejemplo de Referencia 1 Los materiales de partida se mezclaron según la formulación mostrada en la Tabla 1 para obtener una composición

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para conformar una capa adhesiva, y una preparación de parche fabricada de la misma manera que la Comparativa Ejemplo 1 se empaquetó en una recipiente de paquete bajo una atmósfera de concentración de oxígeno de no más del 3% y calentada a 60º C durante 12 horas para obtener una preparación de parche.

5.: Observación de la formación de cristales La preparación de parche de los Ejemplos 1 – 7, Ejemplo Comparativo 1 y los Ejemplos de Referencia 1 y 2 se almacenaron en una incubadora a 25º C durante 6 meses. Durante el período de almacenamiento de 6 meses, la preparación de parche se sacó de la incubadora y se observó la formación de cristales del fármaco sobre la cara adhesiva de la capa adhesiva y en dentro de la misma mediante observación visual y observación microscópica óptica (aumento: 500 veces).

Una preparación de parche que no presentó formación de cristales del fármaco sobre la cara adhesiva de la capa adhesiva y dentro de la misma mediante observación visual y microscópica óptica (aumento: 500 veces) se evaluó como muy buena (O), una preparación de parche que no presentó formación de cristales del fármaco sobre la cara adhesiva de la capa adhesiva y dentro de la misma mediante observación visual pero mostró ligera formación de cristales mediante observación microscópica óptica (aumento: 500 veces) se evaluó como buena () y una preparación de parche que presentó clara formación de cristales mediante observación visual se evaluó como no buena (X).

6.: Capacidad de liberación del fármaco Con respecto a las preparaciones de parche de los Ejemplos 1 – 7, Ejemplo Comparativo 1 y Ejemplos de Referencia 1 y 2, se evaluó la capacidad de liberación del fármaco de las preparaciones de parche después de un almacenamiento de las preparaciones de parche a 25º C durante 6 meses. El ensayo de liberación de las preparaciones de parche se llevó a cabo de acuerdo con la Farmacopea de EE. UU. 26, <724> Liberación del Fármaco, Normas de Liberación Transdérmica Sistemas de Administración General del Fármaco, y se tomó una solución de liberación después de 0,25 horas, 0,50 horas, 4 horas y 24 horas desde el inicio de la prueba. La solución recuperada se filtró con un filtro de membrana, se cuantificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), y se midió por la cantidad de fármaco liberado. La velocidad de liberación se calculó como el porcentaje de cantidad de fármaco (peso) liberado después de un tiempo dado con respecto a la cantidad de fármaco (peso) contenido en la preparación de parche antes de la liberación del fármaco.

Además la velocidad de fármaco liberado después de un tiempo dado de la preparación de parche almacenada a 25º C durante 6 meses y la de la preparación de parche inmediatamente después de la fabricación se compararon, y en una preparación de parche sin cambios la velocidad de liberación del fármaco se evaluó como muy buena (O), y en una preparación con cambios se evaluó como mala (X). Aquí, “sin cambios en la velocidad de liberación del fármaco” significa que la diferencia entre la velocidad de liberación de fármaco de una preparación de parche almacenada a 25º C durante 6 meses y la de una preparación de parche inmediatamente después de fabricada estaba dentro del 3% en todas las velocidades de liberación de fármaco tomadas después de 0,25 horas, 0,50 horas, 4 horas y 24 horas desde el inicio de la prueba.

7.: Formación de cristales de fármaco en la capa adhesiva debido a la estimulación física Una capa adhesiva de la preparación de parche se atravesó con un cúter para proporcionar una estimulación física. Esta se empaquetó en recipientes para embalaje y se conservó a 25  2º C y 60  5% de humedad relativa durante 6 meses. Par determinar si se habían formado cristales del fármaco antes de la estimulación física, inmediatamente después de la aplicación de la estimulación física (no menos de 0 horas y dentro de 24 horas después de la estimulación física), y luego esta se conservó más (no menos de 24 horas y dentro de los 6 meses después de la estimulación física), se observó visualmente la cara adhesiva de la capa adhesiva y el interior de la misma y con un microscopio óptico. Una preparación de parche con formación de cristales mediante observación visual y observación (aumento: 500 veces) microscópica óptica se evaluó como Y, una preparación de parche sin formación de cristales mediante observación visual y observación (aumento: 500 veces) microscópica óptica se evaluó como N, y una preparación de parche sin formación de cristales mediante observación visual pero con formación de cristales mediante observación (aumento: 500 veces) microscópica óptica se evaluó como S.

Cuando se forma un cristal del fármaco en la capa adhesiva después de la aplicación de la estimulación física (no menos de 24 horas y menos de 6 meses después de la estimulación física), el fármaco se disuelve y contiene en la capa adhesiva en una adecuada alta concentración. Cuando se forma un cristal del fármaco en 24 horas o menos desde la aplicación de la estimulación física, la concentración del fármaco en la capa adhesiva es demasiado alta. En este caso, la formación de cristales del fármaco se ha producido muy probablemente cuando realmente se utiliza la preparación de parche, que puede evitar la utilización sin problemas de la misma. Cuando un cristal del fármaco se forma en 6 meses o más desde la aplicación de la estimulación física, la concentración del fármaco en la capa adhesiva es baja . En este caso, una cantidad suficiente del fármaco no puede penetrar a través de la piel.

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Claims

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