KR20130035220A - 첩부 제제의 제조 방법 - Google Patents

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사치코 사카모토
아키노리 하나타니
아리미치 오카자키
츠요시 무코바타
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 제조 손실을 감소시키는 첩부 제제의 경제적인 제조 방법, 및 약물의 결정의 석출이 상당히 어려우며 접착제층의 면적 및 두께를 증가시키지 않더라도 충분히 높은 피부 침투량을 갖는 첩부 제제를 제공할 수 있는 첩부 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
첩부 제제(1)의 제조 방법은
제조되는 첩부 제제에 상응하는 형상을 갖는 오목부(12)를 갖는 용기(11)에 약물, 접착성 중합체 및 유기 용매를 함유하는 접착제층 형성용 조성물을 붓는 단계;
건조를 통해 조성물로부터 유기 용매를 제거하여 오목부(12)에 약물 함유 접착제층(3)을 형성시키는 단계; 및
약물 함유 접착제층(3) 위에 지지체(2)를 적층하여 지지체(2), 및 지지체(2)의 한 면에 형성된 약물 함유 접착제층(3)을 포함하는 첩부 제제(1)를 얻는 단계
를 포함한다.

Description

첩부 제제의 제조 방법{MANUFACTURING METHOD OF PATCH PREPARATION}
본 발명은 지지체, 및 지지체의 한 면에 제공된 약물 함유 접착제층을 포함하는 첩부 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
약물의 경피 투여는 간에서의 약물의 초기 통과에 의한 대사 및 다양한 부작용을 회피할 수 있고, 지속적인 방식으로 약물의 장기 투여를 가능하게 한다. 특히, 접착제층에 약물을 함유하는 첩부 제제가 활발히 개발되어 왔는데, 왜냐하면 이의 투여 방법이 용이하고 엄밀하게 제어할 수 있기 때문이다.
피부를 통한 첩부 제제로부터 신체로의 악물의 효과적인 흡수 방법으로서, 접착제층 내 약물의 농도를 증가시키는 방법, 및 접착제층의 면적 및 두께를 증가시키는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 접착제층에 함유된 약물의 농도가 증가하면, 약물의 결정이 접착제층에 형성되는 경향이 있고, 첩부 제제의 접착제층의 면적 및 두께가 증가시에는, 첩부 제제의 사용시의 취급 특성의 저하, 피부에의 접착 동안의 불쾌감 증가와 같은 문제가 발생한다.
소량의 약물의 결정이 접착제층에 석출시에는, 첩부 제제의 유용성에 악영향을 미치지 않지만; 환자에게 품질 저하에 대한 걱정을 유발시킬 수 있어서, 첩부 제제 등을 사용시에 주저하는 것과 같은 불편을 가져올 수 있다. 대량의 약물의 결정이 석출시에는, 약물의 방출성이 변화하며, 접착제층의 표면이 결정으로 덮일 경우, 접착성을 갖는 면적이 감소하고, 이에 따라 피부에 대한 접착성이 감소하여, 첩부 제제는 장기 접착에 견딜 수 없다.
JP-A-2006-513195 및 JP-B-3566301은 결정화가 억제된 첩부 제제를 제조하기 위한 과포화 농도의 약물을 함유하는 접착제층의 열 처리를 개시한다. 그러나, 제조 방법에서의 가열 단계의 온도가 약물의 융점 이상이기 때문에, 약물의 변성이 우려된다. 또한, 상기 특허에 기재된 방법에서는, 지지체/약물 함유 접착제층/박리 라이너의 적층 구성을 갖는 적층 시트를 소정 형상을 갖는 첩부 제제로 절단한다. 이 방법에 따르면, 첩부 제제의 절단 후의 적층 시트가 일반적으로 폐기물로서 버려지기 때문에, 제조 손실이 수반된다. 또한, 제조 손실을 포함하는 적층 시트가 제조되기 때문에, 불필요한 재료 비용도 수반된다.
발명의 개요
본 발명은 상기 언급한 상황을 고려하여 이루어진 것으로서, 제조 손실을 감소시키는 첩부 제제의 경제적인 제조 방법의 제공 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 약물의 결정의 석출이 상당히 어렵고, 접착제층의 면적 및 두께를 증가시키지 않더라도 충분히 높은 약물의 피부 침투량을 제공할 수 있는(즉, 우수한 약물 방출성을 나타내는) 첩부 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 언급한 문제들을 해결하기 위한 시도로 예의 연구를 수행하여, 약물 함유 접착제층 내 약물의 결정의 석출은 약물 함유 접착제층에 가해지는 물리적 자극에 의해 크게 영향을 받음을 발견하였다. 본 발명자들은 약물 함유 접착제층에 가해지는 물리적 자극을 가능한 많이 감소시키기 위해 추가의 연구를 수행하여, 하기의 제조 방법에 따르면, 약물 함유 접착제층에 약물의 결정의 석출을 일으킬 수 있는 물리적 자극을 가하지 않고 첩부 제제를 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
제조되는 첩부 제제에 상응하는 형상을 갖는 오목부를 갖는 용기에 약물, 접착성 중합체 및 유기 용매를 함유하는 접착제층 형성용 조성물을 붓는 단계;
건조를 통해 조성물로부터 유기 용매를 제거하여 오목부에 약물 함유 접착제층을 형성시키는 단계; 및
약물 함유 접착제층 위에 지지체를 적층하여 지지체, 및 지지체의 한 면에 형성된 약물 함유 접착제층을 포함하는 첩부 제제를 얻는 단계
를 포함하는 첩부 제제의 제조 방법.
따라서, 본 발명은 하기와 같다:
[1] 제조되는 첩부 제제에 상응하는 형상을 갖는 오목부를 갖는 용기에 약물, 접착성 중합체 및 유기 용매를 함유하는 접착제층 형성용 조성물을 붓는 단계;
건조를 통해 조성물로부터 유기 용매를 제거하여 오목부에 약물 함유 접착제층을 형성시키는 단계; 및
약물 함유 접착제층 위에 지지체를 적층하여 지지체, 및 지지체의 한 면에 형성된 약물 함유 접착제층을 포함하는 첩부 제제를 얻는 단계
를 포함하는 첩부 제제의 제조 방법.
[2] 상기 언급한 [1]의 방법에 있어서, 용기의 오목부는 박리 처리된 내면을 갖는 방법.
[3] 상기 언급한 [1] 또는 [2]의 방법에 있어서, 약물은 실온에서 고체인 방법.
[4] 상기 언급한 [1] 또는 [2]의 방법에 있어서, 약물은 DSC 측정에서 결정화 피크를 갖지 않는 방법.
[5] 상기 언급한 [1] 또는 [2]의 방법에 있어서, 접착제층 형성용 조성물은, 오목부에 형성된 약물 함유 접착제층에 용해된 약물이 접착체층에 물리적 자극을 가한 직후에는 결정을 형성하지 않지만, 첩부 제제가 더 보존될 때에는 결정을 형성하도록 조정된 약물 농도를 갖는 방법.
[6] 상기 언급한 [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 방법에 따른 첩부 제제의 제조를 포함하는 첩부 제제 패키지의 제조 방법으로서, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는 방법.
[7] 상기 언급한 [1]의 방법에 의해 제조된 첩부 제제로서, 약물이 약물 함유 접착제층에 용해되고, 첩부 제제의 제조 후 정상 습도 환경에서 상온에서 6 개월의 보존 기간 동안 결정화되지 않는 첩부 제제.
[8] 상기 언급한 [7]의 첩부 제제에 있어서, 약물 함유 접착체층은, 약물이 접착제층에 물리적 자극을 가한 직후에는 결정을 형성하지 않지만 이의 보존 후에는 결정을 형성하도록 조정된 약물 농도를 갖는 첩부 제제.
본 발명은 버려지는 부분의 제조를 수반하지 않는 경제적인 첩부 제제의 제조 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 충분히 높은 약물 침투성(즉, 높은 방출성)을 나타내고, 보존 후 약물 석출이 실질적으로 없으며, 피부에 대한 접착성을 유지하여 장기 부착을 가능하게 하는, 첩부 제제의 취급 특성을 저하시키지 않는 적절한 면적 및 두께를 갖는 약물 함유 접착제층을 갖는 첩부 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제1 구체예의 첩부 제제의 제조 방법의 개략 설명도이다.
도 2는 도 1의 용기의 사시도이다.
도 3은 본 발명의 제2 구체예의 첩부 제제의 제조 방법의 개략 설명도이다.
도 4는 도 3의 용기의 사시도이다.
도 1에서, 1은 첩부 제제, 2는 지지체, 3은 약물 함유 접착제층, 11은 용기, 12는 오목부, 12A는 제1 오목부, 12B는 제2 오목부이다.
구체예의 설명
본 발명을 이의 구체예를 참고로 하여 하기에 설명한다.
본 발명의 첩부 제제의 제조 방법(이하, 종종 "본 발명의 방법"이라고 약칭함)은 주로 도 1 및 3에 도시된 바와 같이, 약물, 접착성 중합체 및 유기 용매를 함유하는 접착제층 형성용 조성물(미도시)을 첩부 제제(1)(제조되는 첩부 제제)에 상응하는 형상을 갖는 오목부(12)를 갖는 용기(11)에 붓는 단계, 유기 용매를 건조를 통해 조성물로부터 제거하여 약물 함유 접착제층(이하, 종종 간단히 "접착제층"으로 지칭함)(3)을 오목부(12)에 형성시키는 단계, 및 약물 함유 접착제층(3) 위에 지지체(2)를 적층하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에서, 용기(11) 내 "제조되는 첩부 제제에 상응하는 형상을 갖는 오목부(12)"는 적어도 제조되는 첩부 제제의 소정의 편평한 평면 형상 및 두께를 갖는 약물 함유 접착제층(3)이 건조를 통해 접착제층 형성용 조성물로부터 유기 용매를 제거한 후 용기 내부에 형성될 수 있도록 결정된 형상 및 크기를 갖는 오목부를 의미한다. 오목부(12)는 단지 적어도 약물 함유 접착제층(3)을 함유하기에 충분한 깊이를 가질 필요가 있다. 이는 약물 함유 접착제층(3) 위에의 지지체(2)의 적층이 용기 내부에서 수행 가능하게 하는 깊이일 수 있다. 건조를 통해 조성물로부터 유기 용매를 제거함으로써 오목부(12)에 부어지는 접착제층 형성용 조성물의 부피가 감소되므로, 오목부(12)에 형성된 약물 함유 접착제층의 두께는 오목부(12)에 부어지는 접착제층 형성용 조성물의 두께보다 얇다. 따라서, 오목부(12)는 최소한 제조되는 첩부 제제의 약물 함유 접착제층(3)의 두께의 약 110%일 필요가 있다. 오목부(12)의 깊이가 약물 함유 접착제층(3)의 형성 후에 너무 크면, 오목부(12)로부터 약물 함유 접착제층(3)를 꺼내는 조작 및/또는 오목부(12) 내에 약물 함유 접착제층(3) 위에 지지체(2)를 적층하는 조작이 어려워진다. 따라서, 오목부(12)의 깊이와 약물 함유 접착제층(3)의 두께의 차이(오목부의 깊이-약물 함유 접착제층의 두께)는 바람직하게는 20 mm 이하이다.
도 1 및 2에 도시된 용기(11)의 경우, 단일 오목부를 갖는 오목부(12)가 형성되어 있다. 지지체(2)를 오목부(12) 내에 약물 함유 접착제층(3)에 적층할 때, 지지체(2) 및 약물 함유 접착제층(3)의 편평한 평면의 크기 및 형상이 실질적으로 동일한 첩부 제제(1)가 제조된다.
한편, 도 3 및 4에 도시된 용기(11)는 약물 함유 접착제층(3)을 형성시키기 위한 주형이 되는 제1 오목부(12A), 및 제1 오목부(12A)보다 큰 평편한 평면 크기를 가지며, 지지체(2)에 상응하는 형상을 갖는 제2 오목부(12B)로 구성된 2단 구조를 갖는 오목부를 갖는다. 도 3 및 4에 도시된 용기(11)를 사용하면, 지지체(2)의 편평한 평면의 크기가 약물 함유 접착제층(3)보다 큰 첩부 제제(1)를, 약물, 접착성 중합체 및 유기 용매를 함유하는 접착제층 형성용 조성물(미도시)을 용기(11)의 제1 오목부(12A)에 붓는 단계, 건조를 통해 조성물로부터 유기 용매를 제거하여 제1 오목부(12A)에 약물 함유 접착제층(3)을 형성시키는 단계, 지지체(2)를 용기의 제2 오목부(12B)에 삽입하는 단계, 및 약물 함유 접착제층(3) 위에 지지체(2)를 적층하는 단계에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서, 용기(11)에 형성되는 오목부(12)의 편평한 평면 크기는 특별히 한정되지 않으며, 도 1 및 2에 도시된 용기(11)의 경우, 오목부(12)의 편평한 평면 크기는 일반적으로 약 0.5 내지 80 cm2이고, 바람직하게는 0.5 내지 60 cm2이다.
또한, 도 3 및 4에 도시된 용기(11)의 경우, 제1 오목부(12A)의 편평한 평면 크기는 일반적으로 약 0.5 내지 80 cm2이고, 바람직하게는 0.5 내지 60 cm2이다. 지지체(2)를 수용하는 제2 오목부(12B)의 편평한 평면 크기는 일반적으로 약 0.5 내지 120 cm2이고, 바람직하게는 0.5 내지 100 cm2이다. 제1 오목부(12A) 및 제2 오목부(12B)의 편평한 평면 크기는 바람직하게는, 제2 오목부(12B)의 전체 주변 길이가가 제1 오목부(12A)보다 0.5 내지 1.0 mm 크도록 결정된다. 이러한 식으로, 지지체(2)의 주변에 확보된 충분하고 적절한 폭을 갖는 탭을 갖는 첩부 제제가 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명에서 용기(11)는 바람직하게는 첩부 제제의 제조에서 약물 함유 접착제층(3)을 형성시키기 위한 주형이 되며, 첩부 제제의 사용시까지 약물 함유 접착제층을 보호할 수 있는 형상 유지성 및 강도를 갖는다. 따라서, 용기는 특별히 한정되지 않지만, 첩부 제제에 상응하는 형상을 갖는 오목부를 갖는 용기에 진공 성형법, 가압 성형법, 진공-가압 성형법, 압축 성형법 등과 같이 공지된 시트 성형법에 의해 첩부 제제의 블리스터 패키지의 제조에서 블리스터 바닥 재료로서 통상적으로 사용되는 플라스틱 시트를 형성시켜 얻어진 것이 바람직하다. 이러한 플라스틱 시트로서, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리스티렌, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리에스테르, 염화폴리비닐과 같은 범용 플라스틱 제품을 사용할 수 있다. 시트는 1종 이상의 플라스틱으로 제조된 단층 시트, 또는 각각 상이한 플라스틱으로 제조된 2 이상의 층을 갖는 적층 시트일 수 있다. 시트에 충분한 가스 배리어 특성을 부여하기 위해, 또한 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 비누화 생성물, 아크릴로니트릴 수지, 염화폴리비닐리덴 등을 상기 언급한 범용 플라스틱 시트 위에 적층하여 얻어진 가스 배리어 시트를 사용할 수 있다. 이러한 문맥에서 아크릴로니트릴 수지는, 수지의 총 중량의 50% 이상이 아크릴로니트릴 성분으로 구성되는 이상, 특별히 한정되지 않는다. 가요성 및 열 밀봉 특성의 측면에서, 주요 구성 단위로서 아크릴로니트릴을 함유하는 공중합체가 바람직하며, 공중합체는 바람직하게는 구성 단위로서 적어도 아크릴로니트릴, 부타디엔 등과 같은 고무 성분, 및/또는 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 메타크릴산 알킬 에스테르를 함유한다. 상기 공중합체에서, 아크릴로니트릴의 함량은 바람직하게는 50 내지 90 중량%이며, 특히 바람직한 공중합 조성은 아크릴로니트릴(50 내지 90 중량%), 부타디엔 등과 같은 고무 성분(2 내지 12 중량%), 및 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 메타크릴산 알킬 에스테르(8 내지 38 중량%)이다. 가스 배리어 시트는 특히 바람직하게는 형상 유지성, 강도, 가요성 및 열 밀봉 특성을 동시에 나타내는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 시트 및 아크릴로니트릴 수지 시트를 적층하여 얻어진 적층 시트이다. 용기가 차광 특성을 필요로 하는 경우에는, 금속 포일 등과 같은 차광 특성을 갖는 필름을 상기 언급한 범용 플라스틱 시트 또는 가스 배리어 시트 등 위에 추가로 적층하여 얻어진 적층 시트를 사용할 수 있다. 또한, 금속을 상기 설명한 시트 위에 추가로 증착시켜 얻어진 시트를 사용할 수 있다.
용기 내에서의 약물 함유 접착제층의 형성 동안의 접착제층 형성용 조성물로부터의 유기 용매의 제거를 고려하여, 접착제층 등에 가교 구조를 도입하기 위해 가열시, 가열에 의해 용기를 구성하는 플라스틱 시트를 용융 또는 변형시키지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 플라스틱 시트로서, DSC(시차 주사 열량계) 측정에서의 유리 전이 온도가 약물 함유 접착제층 형성에서의 가열 온도보다 높은 플라스틱 시트를 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 하기 언급하는 바와 같이, 본 발명에서 용기는 첩부 제제의 제조 후에 블리스터(패키지 용기)로서 직접 사용할 수 있다. 이러한 경우, 용기를 밀봉하기 위한 커버 시트를 부착하기 위해, 커버 시트에 부착되는 표면을 바람직하게는 열 접착성 재료로서 예컨대 폴리올레핀 핫멜트 접착제, 폴리아크릴로니트릴 등과 같은 실란트 필름 등으로 코팅한다.
용기를 구성하는 시트의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 용기의 오목부가 첩부 제제의 제조 동안 과도하게 변형되는 것을 방지하기 위한 강도를 확보할 수 있는 두께가 바람직하다. 또한, 하기 언급하는 바와 같이 첩부 제제의 제조 후에 블리스터(패키지 용기)로서 용기를 직접 사용하는 것 등에 의한 첩부 제제의 패키지의 연속적인 제조를 고려하여, 첩부 제제 내 약물의 침투를 방지하는 두께를 확보하는 것이 필요하다. 이러한 측면에서, 상기 언급한 시트의 총 두께는 일반적으로 10 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 25 내지 500 ㎛이다.
오목부(12)에 형성된 약물 함유 접착제층(3)이 오목부(12)의 내부로부터 용이하게 탈착될 수 있도록, 본 발명에서 용기(11)에는 바람직하게는 오목부(12)의 내부의 박리 처리(구체적으로는, 실리콘 이형제, 불소 이형제, 왁스 등으로의 표면 처리)가 적용된다.
또한, 첩부 제제의 제조 후 블리스터(패키지 용기)로서 용기(11)를 직접 사용하는 것에 의한 첩부 제제의 패키지의 연속적인 제조를 고려하여, 도 1 내지 4에 도시된 바와 같이 용기(11)는 바람직하게는 플랜지(돌출 조각)(13)가 개구부 주변에 형성된 구성을 갖는다. 이러한 구성으로, 패키지는 상기 플랜지(돌출 조각)(13)에 용기를 타이트하게 밀봉하기 위한 커버 시트(미도시)를 부착하여 용이하게 제조될 수 있으며, 패키지의 밀봉 구조를 확실히 얻을 수 있다. 플랜지(돌출 조각)(13)의 폭(도 2 내지 4에서 W1)은 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 약 1 내지 50 mm, 바람직하게는 약 1 내지 20 mm이다.
[접착제층 형성용 조성물]
본 발명에서, 접착제층 형성용 조성물은 적어도 접착성 중합체, 약물 및 유기 용매, 및 추가로 필요에 따라 점착제, 유기 액체 성분, 가교제 등을 함유하는 조성물이다. 접착제층 형성용 조성물은 일반적으로 약 15 중량% 이상 약 90 중량% 이하의 접착성 중합체, 약물 등과 같은 접착제층을 형성시키기 위한 필수 성분의 농도, 또는 점착제, 가교제, 유기 액체 성분 등과 함께 첨가되는 필수 성분의 총 농도를 갖는 용액으로서 제조된다.
상기 언급된 약물은 피부를 통해 인간 등과 같은 포유 동물에게 경피 흡수 및 투여될 수 있는 이상, 임의의 것일 수 있으며, 첩부 제제용 약물로서 종래 사용되던 공지의 약물을 제한 없이 사용할 수 있다. 이러한 약물의 구체예는 아드레날린코르티코스테로이드 제제(adrenocorticosteroidal agent), 비스테로이드 항염증제, 항류마티스제, 수면제, 항정신병제, 항우울제, 정신자극제, 항불안제, 항간질제, 편두통 치료제, 항파킨스병 제제, 뇌순환/대사 개량제, 항치매 제제, 자율 약물, 근육 이완제, 강압제, 이뇨제, 혈당 강하제, 항고지질혈증제, 항통풍제(antipodagrics), 전신 마취제, 국소 마취제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 비타민제, 항협심증제, 혈관 확장제, 항부정맥제, 항히스타민제, 매개체 방출 억제제(mediator release inhibitor), 류코트리엔 길항제, 여성 호르몬 약물, 갑상샘 호르몬 약물, 항갑상샘제, 항구토제, 항현기증제(antidizzying agent), 기관지 확장제, 진해제, 거담제, 금연 보조제 등을 포함한다.
유기 용매는 실온(25℃)에서 액체이며 접착성 중합체, 약물 등을 용해시키는 유기 화합물이며, 바람직하게는 접착제층의 형성시 건조를 통해 충분히 제거될 수 있도록 상압에서 150℃ 미만의 비점을 갖는다. 따라서, 메탄올, 에탄올, 벤젠, n-헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 이소프로필 알콜 등이 바람직하다.
상기 언급한 바와 같이, 용기(11)에는, 적어도 첩부 제제(1)(제조되는 첩부 제제)의 약물 함유 접착제층(3)에 상당하는 형상을 갖는 오목부(12)가 형성되며, 약물 함유 접착제층(3)은 용기(11)에 접착제층 형성용 조성물을 붓는 단계, 및 건조를 통해 조성물로부터 유기 용매를 제거하는 단계에 의해 오목부(12)에 형성시킬 수 있다. 본 발명에서 제조되는 첩부 제제의 약물 함유 접착제층(3)은 바람직하게는 피부 접착성의 측면에서 비하이드로스코픽(non-hydroscopic) 접착제층이다. 따라서, 접착제층 형성용 조성물은 유기 용매를 사용하여 제조한다. "비하이드로스코픽 접착제층"은 함수량이 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 2 중량% 미만인 접착제층을 의미한다.
접착성 중합체는 특별히 한정되지 않으며, 메타크릴산 에스테르 중합체를 비롯한 아크릴 중합체; 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등과 같은 고무 중합체; 실리콘 고무, 디메틸실록산 기제, 디페닐실록산 기제 등과 같은 실리콘 중합체; 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 에틸 에테르, 폴리비닐 이소부틸 에테르 등과 같은 비닐 에테르 중합체; 비닐 아세테이트-에틸렌 공중합체 등과 같은 비닐 에스테르 중합체; 디메틸 테레프탈레이트, 디메틸 이소프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 등과 같은 카르복실산 성분을 포함하는 에스테르 중합체; 및 에틸렌 글리콜 등과 같은 다가 알콜 성분 등을 언급할 수 있다.
아크릴 중합체는 바람직하게는 주성분으로서의 메타크릴산 알킬 에스테르를 작용성 모노머와 공중합시켜 얻어진 것이다. 구체적으로는, 50 내지 99 중량%(바람직하게는 60 내지 95 중량%)의, 메타크릴산 알킬 에스테르로 구성된 모노모 성분, 및 작용성 모노머로 구성된 나머지 모노머 성분을 함유하는 공중합체가 바람직하다. 여기서 주성분은 공중합체를 구성하는 모노머 성분의 총 중량의 50 중량% 이상의 비율로 함유된 모노머 성분을 의미한다.
메타크릴산 알킬 에스테르(이하, 주성분 모노머로도 지칭함)는 일반적으로 알킬기가 4 내지 13 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기(예컨대, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)로 구성되며, 이의 1종 이상을 사용한다.
작용성 모노머는 측쇄에 작용기 뿐 아니라 분자 내 공중합 반응과 관련된 1 이상의 불포화 이중 결합을 갖는다. 이의 예는 카르복실기 함유 모노머, 예컨대 메타크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물; 히드록실기 함유 모노머, 예컨대 메타크릴산 히드록시에틸 에스테르, 메타크릴산 히드록시프로필 에스테르; 설포기 함유 모노머, 예컨대 스티렌 설폰산, 알릴 설폰산, 설포프로필메타크릴레이트, 메타크릴로일옥시나프탈렌 설폰산, 아크릴아미드 메틸프로판 설폰산; 아미노기 함유 모노머, 예컨대 메타크릴산 아미노에틸 에스테르, 메타크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르, 메타크릴산 tert-부틸아미노에틸 에스테르; 아미드기 함유 모노머, 예컨대 메타크릴아미드, 디메틸메타크릴아미드, N-메틸올메타크릴아미드, N-메틸올프로판메타크릴아미드, N-비닐아세트아미드; 및 알콕시기 함유 모노머, 예컨대 메타크릴산 메톡시에틸 에스테르, 메타크릴산 에톡시에틸 에스테르, 메타크릴산 메톡시에틸렌 글리콜 에스테르, 메타크릴산 메톡시디에틸렌 글리콜 에스테르, 메타크릴산 메톡시폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 메타크릴산 메톡시폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 메타크릴산 테트라히드로푸릴 에스테르를 포함한다.
1종 이상의 작용성 모노머를 사용할 수 있다. 이들 중에서, 감압 접착성 및 접착제층의 점착성, 접착제층에 함유된 약물의 방출성 등의 측면에서, 카르복실기 함유 모노머가 바람직하고, 메타크릴산이 특히 바람직하다.
아크릴 중합체로서, 메타크릴산 알킬 에스테르(주성분 모노머) 및 작용성 모노머의 상기 언급된 공중합체와 다른 모노머를 공중합하여 얻어진 것도 사용할 수 있다.
다른 모노머의 예는 메타크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸 등을 포함한다. 이의 1종 이상을 사용할 수 있다.
사용되는 다른 모노머의 양은 일반적으로 메타크릴산 알킬 에스테르(주성분 모노머) 및 작용성 모노머의 총 중량에 대해 바람직하게는 약 0 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30 중량%이다.
아크릴 중합체의 바람직한 구체예는 메타크릴산 알킬 에스테르로서의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈의 삼원 공중합체를 포함하는데, 왜냐하면 이것이 인간의 피부에 대한 양호한 접착성을 나타내고 탈부착을 용이하게 반복할 수 있기 때문이며, 40-99.8:0.1-10:0.1-50의 중량 비로 공중합된 2-에틸헥실 아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체가 더욱 바람직하다.
고무 공중합체는 바람직하게는 주성분으로서 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체[스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 등]에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 고무 중합체이다. 약물 안정성이 높고 필요한 접착력 및 점착 강도를 동시에 달성할 수 있으므로, 점도 평균 분자량이 50,000 내지 2,100,000인 고분자량 폴리이소부틸렌, 및 점도 평균 분자량이 10,000 내지 200,000인 저분자량 폴리이소부틸렌의 95:5 내지 5:95의 중량 비의 혼합물이 특히 바람직하다.
여기서 점도 평균 분자량은 20℃에서의 우벨로데 점도계의 모세관의 유동 시간으로부터 하기 슐츠-블라슈케(Schulz-Blaschke) 식에 따라 슈타우딩거(Staudinger) 지수(J0)를 계산하고 J0 값을 하기 식에 적용하여 얻어진다.
[식 1]
J0=ηsp/{c(1+0.31ηsp)}(슐츠-블라슈케 식)
ηsp=t/t0-1
t: [하겐바흐-쿠트(Hagenbach-couette) 상관 관계에 따른] 용액의 유동 시간
t0: (하겐바흐-쿠트 상관 관계에 따른) 용매의 유동 시간
c: 용액의 농도(g/cm3)
J0=3.06×10-2 Mv0 .65
Mv: 점도 평균 분자량
고무 중합체를 접착성 중합체로서 사용시, 접착제층 형성용 조성물은 바람직하게는 점착제를 더 함유하는데, 왜냐하면 접착제층이 상온에서 접착성을 가질 수 있기 때문이다. 점착제로서, 당 기술 분야에 공지된 것을 적절히 선택 및 사용할 수 있다. 점착제의 예는 석유 수지(예컨대 방향족 석유 수지, 지방족 석유 수지 등), 테르펜 수지, 로진 수지, 쿠마론 인덴 수지, 스티렌 수지[예컨대 스티렌 수지, 폴리(α-메틸스티렌) 등], 수소화 석유 수지(예컨대 지환족 포화 탄화수소 수지 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 지환족 포화 탄화수소 수지가 바람직한데, 왜냐하면 약물의 안정성이 개선되기 때문이다. 1종 이상의 점착제를 병용할 수 있으며, 점착제의 양은 일반적으로 고무 중합체의 총 중량의 33 내지 300 중량%, 바람직하게는 50 내지 200 중량%이다.
필요할 경우, 접착제층 형성용 조성물은 약물 함유 접착제층의 접착성의 제어 또는 약물 등의 경피 흡수의 향상을 위해 유기 액체 성분을 함유할 수 있다. 유기 액체 성분은 실온(25℃)에서 액체이며 접착제층을 가소화하는 작용을 나타내는 유기 화합물이다. 유기 액체 성분은, 접착제층 형성용 조성물 중 유기 용매를 가열에 의한 건조를 통해 제거하여 접착제층을 형성시 접착제층에 충분히 남아 있을 수 있도록, 바람직하게는 상압에서의 비점이 15℃ 이상이다. 따라서, 유기 액체 성분의 바람직한 구체예는 고급 알콜, 예컨대 올레일 알콜, 옥틸도데칸올; 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜; 고급 지방산, 예컨대 카프릴산, 올레산; 지방 및 오일, 예컨대 올리브 오일, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린; 액상 계면활성제; 가소화제, 예컨대 디이소프로필 아디페이트, 프탈산 에스테르, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 아세틸시트레이트; 탄화수소, 예컨대 스쿠알렌, 액상 파라핀; 에톡시화 스테아릴 알콜; 지방산 에스테르; 글리세롤의 지방산 에스테르 등을 포함한다. 1종 이상의 유기 액체 성분을 사용할 수 있다.
이들 중에서, 지방산 에스테르, 글리세롤의 지방산 에스테르(모노-, 디- 또는 트리-글리세리드), 옥틸도데칸올, 트리부틸 아세틸시트레이트, 액상 파라핀 등이 특히 바람직하다.
지방산 에스테르로서, 바람직하게는 12 내지 16 개, 더욱 바람직하게는 12 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산, 및 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 1가 알콜로 구성된 지방산 에스테르가 약물 함유 접착제층 내 접착성 중합체와의 상용성을 유지하고, 접착제층 형성용 조성물 중 유기 용매를 제거하기 위한 첩부 제제의 제조 단계 동안의 가열 하에서의 건조로 인한 유기 용매와의 휘발을 방지하기 위해 바람직하게 사용된다. 12 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산으로서, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등을 언급할 수 있으며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 1가 알콜로서, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜 등을 언급할 수 있다.
글리세롤의 지방산 에스테르(모노-, 디- 또는 트리-글리세리드)는 바람직하게는 글리세롤의 중쇄(8 내지 12 개의 탄소 원자) 지방산 에스테르이거나, 또는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 또는 이의 2종 이상의 혼합물일 수 있으며, 트리글리세리드가 바람직하다. 중쇄 트리글리세리드로서, 단 1종의 중쇄 지방산이 글리세롤에 결합된 에스테르인 트리글리세리드(예컨대 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산 에스테르가 카프릴산 단독인 카프릴산 트리글리세리드, 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산 에스테르가 카프르산 단독인 카프르산 트리글리세리드)를 사용할 수 있거나, 또는 복수 종의 중쇄 지방산이 글리세롤에 결합된 에스테르인 트리글리세리드[예컨대 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산 에스테르가 카프릴산 및 카프르산인 (카프릴산, 카프르산) 트리글리세리드, 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산 에스테르가 카프릴산, 카프르산 및 라루으산인 (카프릴산, 카프르산, 라우르산) 트리글리세리드 등]를 사용할 수 있다.
첩부 제제의 약물 함유 접착제층은 적절한 피부 접착성 및 탈착시 접착제 잔류물의 방지의 측면에서 바람직하게는 가교된 접착제층이다. 따라서, 접착제층 형성용 조성물은 이소시아네이트 화합물(예컨대 삼작용성 이소시아네이트 등), 유기 과산화물, 유기 금속 염, 금속 알콜레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다작용성 화합물(다작용성 외부 가교제, 디아크릴레이트, 디메타크릴레이트와 같은 내부 가교를 위한 다작용성 모노머)과 같은 다양한 가교제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 가교제를 함유하는 접착제층 형성용 조성물을 사용시, 접착제층 형성용 조성물 중 유기 용매를 가열에 의한 건조에 의해 제거시 가교 처리(화학적 가교 처리)를 동시에 수행하여, 가교 구조를 갖는 약물 함유 접착제층을 형성시킬 수 있다. 가교 구조를 물리적 가교 처리에 의해 약물 함유 접착제층에 도입시, 용기(11)의 오목부(12)에서 접착제층 형성용 조성물 중 유기 용매를 건조를 통해 제거하여 약물 함유 접착제층을 형성시키고, 층에 UV 조사, 전자선 조사 등 같은 조사 처리를 실시한다.
[첩부 제제의 제조]
우선, 접착제층 형성용 조성물을 제조한다. 즉, 접착성 중합체 및 약물을 필요에 따라 유기 액체 성분과 같은 다른 첨가제와 함께 유기 용매에 첨가하고, 혼합물이 균질해질 때까지 이를 충분히 혼합한다. 가교제를 첨가시, 이를 혼합물에 첨가하여 충분히 혼합한다. 필요할 경우, 유기 용매를 가교제와 함께 첨가하여 혼합할 수 있다. 이렇게 얻어진 혼합물을 접착제층 형성용 조성물로서 사용한다. 접착제층 형성용 조성물을 제조하여, 다음 약물 함유 접착제층의 형성 단계에서 용기(11)의 오목부(12)에 형성된 약물 함유 접착제층(3)에 약물을 용해시키며, 접착제층의 약물 농도는 접착제층 내 약물의 포화 농도의 100 내지 300%이다.
다음으로, 접착제층 형성용 조성물을 용기(11)의 오목부(12)에 붓고, 접착제층 형성용 조성물 중 유기 용매를 건조를 통해 제거하여 약물 함유 접착제층(3)을 형성시킨다. 접착제층 형성용 조성물은 예컨대 소정량의 접착제층 형성용 조성물을 각각의 하나의 용기의 오목부에 붓는 방법, 시트(복수의 용기 구획을 갖는 시트)에 복수의 오목부를 형성시키는 단계, 접착제층 형성용 조성물을 붓는 단계, 및 오목부 외부에 남겨진 풍부한 조성물을 제거하여 소정량의 접착제층 형성용 조성물을 개별 용기에 분배하는 단계를 포함하는 방법 등에 의해 용기(11)[오목부(12)]에 부을 수 있다. 접착제층 형성용 조성물 중 유기 용매는 유기 용매의 휘발을 가능하게 하기 위해 실온에서 용기를 방치시키는 것을 포함하는 공기 건조에 의한 건조, 또는 유기 용매의 휘발(증발)을 가능하게 하도록 가열 환경에 용기(11)를 배치하는 것을 포함하는 가열에 의한 건조를 통해 제거할 수 있다. 이 경우, 가열 온도는 용기(11)를 구성하는 플라스틱 시트의 유리 전이 온도 미만이며, 일반적으로는 25℃ 이상 100℃ 미만이고, 바람직하게는 25℃ 이상 90℃ 미만이며, 더욱 바람직하게는 25℃ 이상 80℃ 미만이다.
가교 구조를 약물 함유 접착제층(3)에 도입시, 유기 용매를 건조를 통해 제거하고, 약 24 내지 72 시간 동안 가열 환경에서 가교 반응을 강화시킨다.
접착제층 위에 지지체를 적층하는 방법은 특별히 한정되지 않는다.
예컨대, 용기(11)를 지지체로서 사용되는 필름 위에 수직으로 가볍게 쳐서 필름에 용기(11)의 오목부(12)에 형성된 약물 함유 접착제층(3)을 적층하고, 필름을 소정 형상으로 펀칭하여 지지체(2)를 형성시켜 첩부 제제를 얻거나, 또는 지지체(2)를 오목부(12) 내에 용기(11)의 오목부(12)에 형성된 약물 함유 접착제층(3) 위에 적층하여 소정 형상을 갖는 첩부 제제(1)를 얻는다.
나중 방법에서, 지지체(2)를 사전에 약물 함유 접착제층(3) 전체를 덮는 형상으로 절단하고, 용기(11)의 오목부(12)에 형성된 약물 함유 접착제층(3)의 표면에 적층한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 지지체(2)의 편평한 평면 크기가 약물 함유 접착제층(3)보다 큰 첩부 제제(1)를 제조시, 지지체(2)를 사전에 이러한 크기로 절단한다.
지지체(2)는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 폴리에스테르[예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 등], 나일론, 염화폴리비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등, 금속박의 단일 필름, 또는 이로부터 선택되는 2종 이상의 필름이 적층된 적층 필름 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서, 접착제층에 대한 지지체의 접착성(고정 특성)을 개선하기 위해, 지지체로서, 상기 언급된 재료 및 하기 다공성 필름으로 제조된 비다공성 필름의 적층 필름을 사용하여 약물 함유 접착제층(3)의 다공성 필름 측에 부착시키는 것이 바람직하다. 비다공성 필름의 두께는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 2 내지 50 ㎛이다.
다공성 필름은 접착제층의 고정 특성이 개선되는 한 특별히 한정되지 않으며, 예컨대 기계적으로 천공된 종이, 직물, 부직포{예컨대 폴리에스테르[예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 등] 부직포 등}, 상기 언급된 필름[예컨대 폴리에스테르, 나일론, Saran(상표명), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 염화폴리비닐, 에틸렌-에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속박, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)] 등의 단일 필름, 또는 이로부터 선택되는 2종 이상의 필름이 적층된 적층 필름 등을 언급할 수 있다. 특히, 종이, 직물, 부직포[예컨대 폴리에스테르 부직포, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 부직포 등]가 지지체의 가요성의 측면에서 바람직하다. 다공성 필름은 직물 또는 부직포이며, 직물 중량은 고정 특성을 개선시키기 위해 바람직하게는 5 내지 30 g/m2이다.
지지체의 적층 필름은 건조 적층 방법, 습식 적층 방법, 압출 적층 방법, 핫멜트 적층 방법, 공압출 적층 방법 등과 같은 적층 필름의 공지된 제조 방법에 의해 제조한다.
지지체의 두께는 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 2 내지 500 ㎛, 바람직하게는 2 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 ㎛이다. 이것이 2 ㎛ 미만일 경우, 자기 지지 특성과 같은 취급 특성이 감소하는 경향이 있고, 이것이 500 ㎛를 초과하는 경우, 첩부 제제의 사용 동안(피부에의 부착 동안) 불쾌감(단단한 느낌) 및 피부에의 유동성이 감소되는 경향이 있다.
하나의 첩부 제제의 크기 및 두께를 갖는 약물 함유 접착제층(3)을 용기(11)의 오목부(12)에 형성시키고, 지지체(2)를 약물 함유 접착제층(3) 위에 적층하여 본 발명의 첩부 제제의 제조 방법으로의 하나의 첩부 제제를 완성시킨다. 따라서, 약물 함유 접착제층의 절단 단계는 제조 공정에 포함되지 않는다. 결과적으로, 제조 공정에서 큰 물리적 자극을 약물 함유 접착제층에 가하지 않아, 하기 언급하는 실시예에서도 명백한 바와 같이, 제조 후 각각의 첩부 제제의 보존 동안 약물의 결정이 약물 함유 접착제층에서 석출되지 않는다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 첩부 제제에서, 약물 함유 접착제층(3)의 두께는 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 첩부 제제는 약물 함유 접착제층(3)의 면적 및 두께를 증가시키지 않고도 충분히 높은 약물 방출성을 나타낸다. 따라서, 약물 함유 접착제층(3)의 두께는 제제의 취급 특성의 측면에서 바람직하게는 약 10 내지 500 ㎛, 더욱 바람직하게는 15 내지 300 ㎛, 특히 바람직하게는 20 내지 250 ㎛이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 첩부 제제에서, 약물 함유 접착제층(3)에 함유되는 약물은 특별히 한정되지 않으며, 상기 언급한 약물일 수 있다. 본 발명 방법의 효과의 더욱 주목할 만한 발현을 가능하게 하는 약물로서는, 실온(25℃)에서 고체인 약물이 바람직하다. "실온에서 고체인 약물"은 DSC(시차 주사 열량법) 측정에서 25℃보다 높은 융점을 갖는 약물을 의미한다. 여기서 "융점"은 JIS K 7121-1987에 따라 측정된 DSC 곡선에서의 외삽 융점 시작 온도이다. 외삽 융점 시작 온도는 최대 구배 지점에서 저온측 상의 기저선으로부터 고온측을 향해 연장되는 직선과 용융 피크의 저온측 상의 곡선에 대한 접선 사이의 교차 지점에서의 온도이다.
결정화 피크가 DSC 측정에서 검출되지 않는 약물이 바람직하다. 이러한 약물을 사용시, 첩부 제제의 제조 직후(첩부 제제의 보존 전)의 약물 함유 접착제층(3) 내 약물의 결정 형성이 더욱 확실히 억제될 수 있다. 결정화 피크가 검출되지 않는 약물은 이의 결정 구조를 쉽게 형성하지 않으므로, 이러한 약물은 접착제층에 결정을 잘 형성하는 않는 것으로 추측된다. 여기서 결정화 피크는, DSC 곡선을 JIS K 7121-1987에 따라 측정시의 약물의 결정화로 인한 발열 피크를 의미한다. 구체적으로는, 5 mg 내지 10 mg의 약물을 측정 용기에 계량하고, 하기 온도 프로그램에 의해 피크를 측정하여 DSC 곡선을 얻는다. 약물을 약 10 분 동안 약물의 융점보다 50℃ 낮은 온도에서 유지시키고, 분당 2℃의 승온 속도로 가열하고, 3 분 동안 융점보다 30℃ 높은 온도에서 유지시킨다. 그 후, 온도를 분당 2℃의 속도로 감소시키고, 약물을 10 분 동안 약물의 유리 전이 온도보다 30℃ 낮은 온도에서 유지시킨 후, 약물의 융점보다 30℃ 높은 온도로 분당 2℃의 속도로 재차 가열한다.
결정화 피크가 DSC 측정에서 검출되지 않는 약물의 예는 미코나졸, 딜티아젬, 스코폴라민, 케토프로펜, 인도메타신, 캡사이신, 이부프로펜, 이소소르비드 디니트레이트, 디클로페낙, 로티고틴 등을 포함한다.
약물이 약물 함유 접착제층(3)에 용해되며, 약물 함유 접착제층(3) 내 약물의 중량 농도(중량%)는 바람직하게는 100 내지 300%, 더욱 바람직하게는 100 내지 250%이다. 중량 농도 대 포화 농도의 비[(중량 농도/포화 농도)×100(%)]는 100% 미만이며, 충분히 높은 약물의 피부 침투량은 달성하기 어려운 경향이 있는데, 왜냐하면 접착제층의 약물 농도가 낮기 때문이다. 이것이 300%를 초과하는 경우, 첩부 제제의 제조 단계 후 물리적 자극을 접착제층에 가하지 않아도, 첩부 제제의 보존 동안 약물의 결정 형성이 일어나는 경향이 있다. 여기서 "약물의 중량 농도"는 약물 함유 접착제층(3) 내 약물의 실제 농도(중량%)를 의미하며, "약물의 포화 농도"는 약물의 석출 없이 실온에서 약물 함유 접착제층에 함유될 수 있는 약물의 최대량을 의미한다. 약물의 포화 농도는 하기 조작에 의해 결정할 수 있다. 약물의 중량 농도를 1 중량% 증가시킨 접착제층을 갖는 첩부 제제를 제조하고, 각각의 첩부 제제의 접착제층 상의 라이너를 탈착하고, 소량의 약물을 각각의 접착제층의 노출면에 방치시키고, 라이너를 재차 접착제층 위에 적층한다. 이렇게 제조된 첩부 제제를 6 개월 동안 25℃에서 항온기에 보관하고, 접착제층에 방치된 약물의 크기 변화를 광학 현미경(배율: 500 배)으로 매달 관찰한다. 약물 크기가 증가시, 약물의 중량 농도는 포화 농도를 초과했다고 판단하고, 약물 크기가 감소시, 약물의 중량 농도는 포화 농도 미만이라고 판단하며, 약물 크기가 변화하지 않을 때, 약물의 중량 농도는 포화 농도 부근이라고 판단한다.
이 측정 방법은 하기 사실을 기초로 한다. 약물의 중량 농도가 포화 농도보다 상당히 작을 경우, 방치된 약물이 접착제층에 용해되어 약물 크기를 감소시키며, 약물의 중량 농도가 포화 농도보다 높을 경우, 방치된 약물로부터 결정이 성장하여 약물 크기를 증가시키며, 약물의 중량 농도가 포화 농도 부근일 경우, 방치된 약물의 용해 및 성장이 평형화되기 때문에, 약물 크기는 변화하지 않는다.
예컨대, 약물의 중량 농도가 1 내지 5 중량%인 첩부 제제 내 방치된 약물의 크기가 작아지고, 약물의 중량 농도가 6 내지 7 중량%인 첩부 제제 내 방치된 약물의 크기에 변화가 없으며, 약물의 중량 농도가 8 내지 10 중량%인 첩부 제제 내 방치된 약물의 크기가 증가시, 접착제층 중 약물의 포화 농도는 7 중량%이다. 본 방법에 따른 포화 농도가 1% 미만인 것으로 판단될 경우(약물의 중량 농도가 1 중량%인 첩부 제제 내 방치된 약물의 크기가 증기시), 약물의 중량 농도를 0 내지 1 중량%의 범위 내에서 0.2 중량% 증가시킨 첩부 제제를 제조하여, 상기와 동일한 방식으로 평가하고, 포화 농도를 측정한다.
접착제층 내 약물의 중량 농도(중량%)가 접착제층 내 약물의 포화 농도(중량%)의 100 내지 300%인 약물 함유 접착제층을 함유하는 적층 시트를 펀칭하여 소정의 편평한 평면 형상을 갖는 첩부 제제를 얻는 방법에 의해 제조된 종래의 첩부 제제에서, 하기 언급하는 비교예에 나타낸 바와 같이 절단(펀칭)과 같은 물리적 자극을 약물 함유 접착제층에 가할 때, 약물 검출의 결정화 피크의 존재 또는 부재와 관계 없이, 결정은 물리적 자극으로부터 24 시간 이하 6 개월 이내에 석출된다. 반대로, 본 발명의 첩부 제제의 제조 방법에서는, 약물 함유 접착제층의 절단 단계가 포함되지 않으므로, 제조되는 첩부 제제의 약물 함유 접착제층에 물리적 자극이 가해지지 않는다. 따라서, 하기 언급하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 첩부 제제의 제조 후 약물 함유 접착제층에 물리적 자극을 가하지 않고도 정상 습도 환경에서 상온에서 6 개월의 보존 기간 동안 약물 함유 접착제층에 약물의 결정이 형성(석출)되지 않는다. 본 명세서에 사용된 바의 상온은 25 ± 2℃를 의미하고, 정상 습도는 60 ± 5%RH를 의미한다. 특히, 첩부 제제를 본 발명의 첩부 제제의 제조 방법에 의해, 그리고 결정화 피크가 검출되지 않는 약물을 사용하여 제조시, 접착제층 내 약물의 결정의 형성이 확실히 억제될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 첩부 제제에서, 약물 함유 접착제층이 유기 액체 성분을 함유시, 약물 함유 접착제층 내 유기 액체 성분의 함량은 100 중량%로서의 접착제층의 5 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 중량%이다. 약물 함유 접착제층이 가교제를 함유시, 이의 함량은 100 중량%로서의 접착제층의 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 5.0 중량%이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 첩부 제제에서, 접착제층에 물리적 자극을 가한 직후에 약물의 결정이 약물 함유 접착제층에 형성되지 않는 것이 바람직하지만; 더 보존하면 접착제층에 약물의 결정이 형성된다. 여기서, "직후"는 물리적 자극을 가한 후부터 24 시간 이하를 의미한다. 접착제층에 물리적 자극을 가한 직후 약물의 결정이 형성될 때, 접착제층 내 약물의 농도는 매우 높다. 이 경우, 실제로 첩부 제제를 사용시 약물의 결정 형성이 일어날 가능성이 매우 크다. 더 보존시 약물의 결정이 접착제층에 형성되지 않는 경우, 접착제층 내 약물의 농도는 낮다. 여기서 사용되는 바의 "이를 더 보존시"는 물리적 자극 후 24 시간 이상 6 개월 이내를 의미한다. 이 경우, 첩부 제제를 실제로 사용시 충분량의 약물을 피부를 통해 침투시킬 수 없을 수 있다.
본 명세서에서, "물리적 자극"은 기구의 거칠고 예리하고 뾰족한 부분으로 첩부 제제의 접착제층을 뚫는 것을 의미하며, 예컨대 첩부 제제의 접착제층은 커터의 모서리로 뚫고, 접착제층은 펀칭 블레이드, 커터 등과 같은 블레이드로 절단한다.
본 출원인은 포장 후 첩부 제제를 가열함으로써 약물 함유 접착제층 내 약물의 결정 형성을 억제할 수 있음을 발견하고, 이를 일본 특허 출원 제2011-061515호에서 제안하였다. 이 기술은 가열에 의한 약물 함유 접착제층의 착색 가능성과 관련되어 있다. 그러나, 본 발명의 방법에 의한 첩부 제제의 제조도 접착제층의 착색 가능성을 감소시킬 수 있다.
[첩부 제제 패키지의 제조]
필요할 경우, 본 발명의 방법에 의해 제조된 첩부 제제를 그 자체로 공지된 포장 재료로 포장할 수 있다. 즉, 용기(11) 내의 또는 용기(11)로부터 꺼낸 후 첩부 제제(1)를 수지 필름, 금속박 및 이의 적층 필름 등과 같은 포장 재료로 포장할 수 있다.
또한, 오목부(12) 내의 본 발명의 방법에 의해 제조된 첩부 제제를 수용하는 용기(11)의 개구부 주변에 형성된 플랜지(13)에 캡 재료를 부착하여 용기(11)를 타이트하게 밀봉하여 첩부 제제의 블리스터 패키지(블리스터 팩)를 제조할 수 있다. 용기(11)의 개구부를 타이트하게 밀봉하는 캡 재료는 이것이 용기(11)와의 열 밀봉이 가능한 시트인 이상 특별히 한정되지 않는다. 첩부 제제의 분야에서 블리스터 패키지(블리스터 팩)의 캡 재료로서 사용되는 재료, 구체적으로 수지 필름, 금속박, 종이 및 이의 적층 필름 등을 사용할 수 있다.
실시예
본 발명을 실시예를 참고로 하여 하기에서 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않는다. 하기 설명에서, "부"는 완전히 "중량부"를 의미한다.
1. 중합체 용액의 제조
(1) 아크릴 중합체 용액의 제조
불활성 가스 분위기 하에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트(75 부), N-비닐-2-피롤리돈(22 부), 아크릴산(3 부) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.2 부)을 60℃에서 에틸 아세테이트 중에서 용액 중합 시켜 아크릴 중합체 용액(중합체 고형분 함량: 28 중량%)을 얻었다.
(2) 폴리이소부틸렌 중합체 용액의 제조
고분자량 폴리이소부틸렌[점도 평균 분자량 4000000, Oppanol(R) B200, BASF 제조, 고형분 함량으로서 22.0 부), 저분자량 폴리이소부틸렌[점도 평균 분자량 55000, Oppanol(R) B12, BASF 제조, 고형분 함량으로서 38.0 부), 및 지환족 포화 탄화수소 수지(연화점 140℃, ARKON(R) P-140, Arakawa Chemical Industries, Ltd. 제조, 40.0 부)를 톨루엔에 용해시켜 폴리이소부틸렌 중합체 용액(중합체 고형분 함량: 21 중량%)을 얻었다.
2. 실시예 1 내지 7 및 참조예 2
출발 재료를 표 1에 나타낸 조성으로 혼합하여 접착제층 형성용 조성물을 얻었다.
폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(이하, "PET"로 약칭함) 시트 및 아크릴로니트릴 수지 시트의 적층 시트를 형성시켜 제조되는 첩부 제제(33 mm2의 평편한 평면을 갖는 지지체 및 지지체의 한 면 전체를 덮는 두께 200 ㎛의 약물 함유 접착제층)에 상응하는 형상을 갖는 오목부(깊이: 15 mm)를 갖는 용기를 얻고, 오목부의 내면을 실리콘 이형제로 박리 처리하였다. 접착제층 형성용 조성물을 건조 후의 두께가 200 ㎛가 되도록 이 용기의 오목부에 붓고, 조성물을 5 분 동안 50℃에서 건조시켜 용매를 충분히 휘발시켜 접착제층을 형성시켰다. PET 필름(두께 25 ㎛)을 지지체로서의 접착제층의 표면에 부착하여 첩부 제제를 얻었다.
3. 비교예 1
출발 재료를 표 1에 나타낸 조성으로 혼합하여 접착제층 형성용 조성물을 얻고, 조성물을 건조 후의 두께가 200 ㎛가 되도록 박리 라이너로서의 PET 필름(두께 75 μm)의 한 면에 도포하고, 건조시켜 접착제층을 형성시켰다. 접착제층에 지지체로서의 PET 필름(두께 25 ㎛)을 부착하고, 얻어진 적층 시트를 33 mm2 편평한 표면 형상으로 절단하여 첩부 제제를 얻었다.
4. 참고예 1
출발 재료를 표 1에 나타낸 조성으로 혼합하여 접착제층 형성용 조성물을 얻고, 비교예 1과 동일한 방식으로 제조된 첩부 제제를 3% 이하의 산소 농도의 분위기 하에서 패키지 용기에 포장하고, 12 시간 동안 60℃에서 가열하여 첩부 제제를 얻었다.
5. 결정 형성의 관찰
실시예 1 내지 7, 비교예 1 및 참고예 1 및 2의 첩부 제제를 6 개월 동안 25℃에서 항온기에 보관하였다. 6 개월 동안의 보관 기간 동안, 첩부 제제를 항온기로부터 꺼내서, 접착제층의 접착면 위 및 이의 내부의 약물의 결정 형성을 육안 관찰 및 광학 현미경 관찰(배율: 500 배)에 의해 관찰하였다.
육안 및 광학 현미경 관찰(배율: 500 배)에 의해 접착제층의 접착면 위 및 이의 내부의 약물의 결정 형성을 보이지 않은 첩부 제제를 우수(○)로서 평가하였고, 육안 관찰에 의해서는 접착제층의 접착면 위 및 이의 내부의 약물의 결정 형성을 보이지 않았지만 광학 현미경 관찰(배율: 500 배)에 의해서는 약간의 결정 형성을 보인 첩부 제제를 양호(△)로서 평가하고, 육안 관찰에 의해 명백한 결정 형성을 보인 첩부 제제를 불량(×)으로 평가하였다.
6. 약물 방출성
실시예 1 내지 7, 비교예 1 및 참고예 1 및 2의 첩부 제제에 대하여, 6 개월 동안 25℃에서 첩부 제제를 보관한 후 첩부 제제의 약물 방출성을 평가하였다. 첩부 제제의 방출 시험은 미국 약전 26, <724> 약물 방출, 경피 전달 시스템 - 일반적인 약물 방출 기준에 따라 수행하였고, 시험 시작 0.25 시간, 0.5 시간, 4 시간 및 24 시간 후에 방출액을 취했다. 회수된 용액을 막 필터로 여과하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량하고, 방출된 약물의 양을 측정하였다. 방출율은 약물 방출 전 첩부 제제에 함유된 약물의 양(중량)에 대한 소정 시간 후 방출된 약물의 양(중량)의 %로서 계산하였다.
또한, 6 개월 동안 25℃에서 보관된 첩부 제제의 소정 시간 후의 약물 방출율 및 제조 직후의 첩부 제제의 약물 방출율을 비교하고, 약물 방출율 변화가 없는 첩부 제제를 우수(○)로서 평가하였고, 변화가 있는 첩부 제제를 불량(×)으로 평가하였다. 여기서, "양물 방출율에 변화가 없다"는 것은 6 개월 동안 25℃에서 보관된 첩부 제제의 약물 방출율과 제조 직후의 첩부 제제의 약물 방출율 사이의 차이가 시험 시작으로부터 0.25 시간, 0.5 시간, 4 시간 및 24 시간 후에 취한 모든 약물 방출율에서 3% 이내인 것이다.
7. 물리적 자극으로 인한 접착제층 내의 약물의 결정 형성
물리적 자극을 제공하기 위해 커터로 첩부 제제의 접착제층을 뚫었다. 이를 포장 용기에 포장하고, 6 개월 동안 25 ± 2℃ 및 60 ± 5%RH에서 보존하였다. 물리적 자극 전 약물의 결정이 접착제층에 형성되었는지를 결정하기 위해, 물리적 자극을 가한 직후(물리적 자극 후 0 시간 이상 및 24 시간 이내)에 그리고 이를 더 보존시(물리적 자극 후 24 시간 이상 6 개월 이내), 접착제층의 접착면 및 이의 내부를 육안으로 그리고 광학 현미경으로 관찰하였다. 육안 관찰 및 광학 현미경 관찰(배율: 500 배)에 의해 결정이 형성된 첩부 제제를 Y로서 평가하였고, 육안 관찰 및 광학 현미경 관찰(배율: 500 배)에 의해 결정이 형성되지 않은 첩부 제제를 N으로 평가하였고, 육안 관찰에 의해서는 결정이 형성되지 않았지만 광학 현미경 관찰(500 배)에 의해서는 결정이 형성된 첩부 제제를 S로서 평가하였다.
물리적 자극을 가한 후(물리적 자극 후 24 시간 이상 6 개월 미만) 약물의 결정이 접착제층에 형성된 경우, 약물을 용해시키고, 적절히 높은 농도로 접착제층에 담았다. 물리적 자극을 가한 후로부터 24 시간 이내에 약물의 결정이 형성된 경우에는, 접착제층 내 약물의 농도가 너무 높다. 이 경우, 첩부 제제를 실제로 사용시 약물의 결정 형성이 일어날 가능성이 높고, 이는 무난한 사용을 방해할 수 있다. 물리적 자극을 가한 후로부터 6 개월 이상에서 약물의 결정이 형성된 경우에는, 접착제층 내 약물의 농도가 낮다. 이 경우, 충분량의 약물이 피부를 통해 침투할 수 없다.
Figure pat00001
Figure pat00002
표 1의 시험 결과로부터, 하기가 고려될 수 있다. 모든 실시예, 비교예 1 및 참고예 1, 2 모두의 접착제층에서 약물은 과포화량으로 존재하였다.
실시예 2, 비교예 1 및 참고예 1에서, 약물 함유 접착제층의 조성은 동일하였지만, 첩부 제제의 제조 방법이 상이하였다. 적층 시트를 펀칭하여 얻어진 비교예 1의 첩부 제제에서, 약물 함유 접착제층에 결정이 석출된 반면, 접착제층 형성용 조성물을 첩부 제제에 상응하는 형상을 갖는 오목부를 갖는 용기에 부어서 얻어진 실시예 2의 첩부 제제에서는, 결정이 석출되지 않았다. 비교예 1의 접착제층의 약물 농도는 과포화되었기 때문에, 펀칭 처리 동안 접착제층에 가해진 물리적 자극이 결정 코어를 형성하고, 보존 동안 결정이 육안 관찰을 가능하게 하기에 충분한 크기로 성장한 것으로 생각된다.
실시예 2의 첩부 제제에서, 제조 공정이 접착제층에 물리적 자극을 가하는 단계를 포함하지 않았으므로 결정 석출이 일어나지 않았다. 비교예 1에서는 결정이 석출된 반면, 비교예 1의 제조 방법 후 가열 단계를 포함하는 참고예 1에서는 결정이 석출되지 않았다. 첩부 제제에 적층 시트를 펀칭하는 동안의 물리적 자극으로 인해 결정 코어가 형성되었지만, 코어가 가열 단계로 인해 접착제층에 용해되어서, 결정이 석출되지 않은 것으로 생각된다.
참고예 2 및 비교예 1의 첩부 제제는 충분한 침투성을 달성하지 못 했는데, 왜냐하면 제조 후의 보존 동안 결정이 석출되어 약물 방출이 변화되었기 때문이다. 결정이 석출될 경우, 이는 환자에게 품질 저하에 대한 걱정을 유발시켜 첩부 제제의 사용을 주저하게 한다. 접착제층의 표면이 결정으로 덮일 경우, 부착 면적이 감소하여 피부에 대한 접착성이 낮아져서 첩부 제제의 사용을 방해한다.
실시예 2 및 참고예 1에서, 약물 함유 접착제층의 조성은 동일하였지만, 제조 방법이 상이하였고, 결정이 석출되지 않았다. 첩부 제제의 가열 단계가 없는 실시예 2는 가열 단계에 필요한 장치 및 시간이 생략될 수 있으므로 유리한 것으로 여겨진다. 또한, 실시예 2에서는, 접착제층 형성용 조성물을 첩부 제제의 형상을 갖는 용기에 부어 건조시켜 약물 함유 접착제층을 형성시켰다. 한편, 참고예 1에서는, 접착제층을 갖는 적층 시트를 펀칭하여 첩부 제제를 제조하였다. 비교하면, 실시예 2가 참고예 1보다 경제적으로 더 유리한데, 왜냐하면 성형에서의 손실이 적기 때문이다.
또한, 실시예 1 내지 7의 결과로부터, 첩부 제제에 함유된 접착성 중합체, 액체 성분 및 약물과 관계 없이, 접착제층 내 약물의 중량 농도가 포화 농도에 비해 100 내지 300%인 첩부 제제를 본 발명의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 7에서는, 검출 가능한 결정화 피크를 갖는 약물을 사용하였고, 약물의 결정이 약간 관찰되었다. 그러나, 결정의 양은 충분히 적었고, 사용 동안 피부에의 접착성에 영향을 미치지 않았다. 결정이 약간 관찰되었다는 것은, 육안 관찰에 의해서는 결정이 발견되지 않았지만 광학 현미경(500 배) 관찰로는 결정이 발견되었음을 의미한다.
본 출원은 그 전체 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하는, 일본에서 출원된 특허 출원 제2011-214850호를 기초로 한다.

Claims (18)

  1. 제조되는 첩부 제제에 상응하는 형상을 갖는 오목부를 갖는 용기에 약물, 접착성 중합체 및 유기 용매를 함유하는 접착제층 형성용 조성물을 붓는 단계;
    건조를 통해 조성물로부터 유기 용매를 제거하여 오목부에 약물 함유 접착제층을 형성시키는 단계; 및
    약물 함유 접착제층 위에 지지체를 적층하여 지지체, 및 지지체의 한 면에 형성된 약물 함유 접착제층을 포함하는 첩부 제제를 얻는 단계
    를 포함하는 첩부 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용기의 오목부는 박리 처리된 내면을 갖는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 약물은 실온에서 고체인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 약물은 실온에서 고체인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 약물은 DSC 측정에서 결정화 피크를 갖지 않는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 약물은 DSC 측정에서 결정화 피크를 갖지 않는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 접착제층 형성용 조성물은, 오목부에 형성된 약물 함유 접착제층에 용해된 약물이 접착체층에 물리적 자극을 가한 직후에는 결정을 형성하지 않지만, 첩부 제제가 더 보존될 때에는 결정을 형성하도록 조정된 약물 농도를 갖는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 접착제층 형성용 조성물은, 오목부에 형성된 약물 함유 접착제층에 용해된 약물이 접착체층에 물리적 자극을 가한 직후에는 결정을 형성하지 않지만, 첩부 제제가 더 보존될 때에는 결정을 형성하도록 조정된 약물 농도를 갖는 방법.
  9. 제1항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  10. 제2항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  11. 제3항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  12. 제4항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  13. 제5항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  14. 제6항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  15. 제7항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  16. 제8항에 따른 방법에 따라 첩부 제제를 제조하는 단계, 개구부 주변에 플랜지가 형성된 용기에 첩부 제제를 수용하는 단계, 및 플랜지에 캡 재료를 부착하여 용기를 타이트하게 밀봉하는 단계를 포함하는, 첩부 제제 패키지의 제조 방법.
  17. 제1항에 따른 방법에 의해 제조된 첩부 제제로서, 약물이 약물 함유 접착제층에 용해되고, 첩부 제제의 제조 후 정상 습도 환경에서 상온에서 6 개월의 보존 기간 동안 결정화되지 않는 첩부 제제.
  18. 제17항에 있어서, 약물 함유 접착체층은, 약물이 접착제층에 물리적 자극을 가한 직후에는 결정을 형성하지 않지만 이의 보존 후에는 결정을 형성하도록 조정된 약물 농도를 갖는 첩부 제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63264520A (ja) * 1987-04-17 1988-11-01 Nippon Oil & Fats Co Ltd シ−ト状貼着剤の製造方法
US4832953A (en) * 1987-08-13 1989-05-23 Alza Corporation Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix
DE69333009T2 (de) * 1992-11-09 2003-12-04 Neurogesx Inc Transdermale verabreichung von ketorolac
GB9425783D0 (en) * 1994-12-21 1995-02-22 Ethical Pharma Ltd Packaging of patches
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5985317A (en) * 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
JP5181300B2 (ja) 2009-09-10 2013-04-10 シャープ株式会社 非接触通信システム
EP2552486B1 (en) * 2010-03-30 2020-08-12 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
US20110244023A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-06 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
JP5766475B2 (ja) * 2010-03-30 2015-08-19 日東電工株式会社 貼付製剤およびその製造方法

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