CN103027903A - 贴剂的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及贴剂的制造方法。本发明旨在提供降低制造损耗的贴剂的经济制造方法,以及可提供甚至在不增加粘合剂层的面积和厚度下也具有足够高的药物经皮渗透量的贴剂的贴剂制造方法,其中所述药物的晶体沉淀极其困难。一种贴剂1的制造方法,其包括:将形成粘合剂层用组合物注入具有对应于要制造的贴剂形状的凹部12的容器11中,其中所述组合物含有药物、粘合性聚合物和有机溶剂;通过干燥将所述有机溶剂从所述组合物中除去,从而在所述凹部12中形成含有药物的粘合剂层3;和在所述含有药物的粘合剂层3上层压支承体2,从而提供包括所述支承体2和在所述支承体2一个表面上形成的所述含有药物的粘合剂层3的贴剂1。
Description
技术领域
本发明涉及贴剂的制造方法,所述贴剂包括支承体和设置在所述支承体的一个表面上的含有药物的粘合剂层。
背景技术
药物的经皮给药可避免药物在肝脏中的首过代谢(first-passmetabolism)和各种副反应,并能够以持续方式长期施用药物。特别地,已积极地研发了在粘合剂层中含有药物的贴剂,这是由于其给药方法容易并且可严格控制剂量。
作为使药物从贴剂经皮肤进入体内有效吸收的方法,已知增加粘合剂层中的药物浓度的方法和增加粘合剂层的面积和厚度的方法。然而,随着包含在粘合剂层中的药物的浓度增加,趋于在粘合剂层中形成药物晶体,当贴剂的粘合剂层的面积和厚度增加时,发生当使用贴剂时降低操作性以及与皮肤粘合期间增加不舒服的感觉等诸如此类的问题。
当少量药物晶体在粘合剂层沉淀时,不会对贴剂的有效性产生负面影响;然而可引起患者对质量劣化的顾虑,并可引起如不愿使用贴剂等不便。当大量药物晶体沉淀时,释药性改变,并且当粘合剂层的表面被晶体覆盖时,具有粘合性的区域减少,因而对皮肤的粘合性降低,贴剂不会保持长期粘合。
JP-A-2006-513195和JP-B-3566301公开了热处理含有过饱和浓度下的药物的粘合剂层,以制造抑制结晶化的贴剂。然而,由于制造方法中加热步骤的温度不小于药物的熔点,所以担心药物会变性。此外,在所述专利中记载的方法中,将具有支承体/含有药物的粘合剂层/剥离衬垫的层压体构成的层压片切割成具有给定形状的贴剂。根据该方法,由于切掉贴剂后的层压片通常作为废料而丢弃,所以导致制造损耗。此外,由于制造包括制造损耗的层压片,也导致了不必要的材料成本。
发明内容
鉴于上述情况进行本发明,并旨在解决提供降低制造损耗的贴剂的经济制造方法的问题。
此外,本发明旨在提供贴剂的制造方法,甚至在不增加粘合剂层的面积和厚度下,所述贴剂也可提供足够高的药物的经皮渗透量(即,显示优良的释药性),其中药物的晶体沉淀极其困难。
本发明人已进行了深入研究,试图解决前述问题,并发现在含有药物的粘合剂层中药物的晶体沉淀极大地受到施加到含有药物的粘合剂层的物理刺激的影响。他们已进行了进一步的研究以尽可能地降低施加到含有药物的粘合剂层的物理刺激,并发现,根据以下制造方法,可在不施加可引起药物晶体沉淀到含有药物的粘合剂层的物理刺激下制造贴剂,从而完成本发明。
一种贴剂的制造方法,其包括:
将形成粘合剂层用组合物注入具有对应于要制造的贴剂形状的凹部的容器中,其中所述组合物含有药物、粘合性聚合物和有机溶剂;
通过干燥将所述有机溶剂从所述组合物中除去,从而在所述凹部中形成含有药物的粘合剂层;和
在所述含有药物的粘合剂层上层压支承体,从而提供包括所述支承体和在所述支承体一个表面上形成的所述含有药物的粘合剂层的贴剂。
因此,本发明如下。
[1]一种贴剂的制造方法,其包括:
将形成粘合剂层用组合物注入具有对应于要制造的贴剂形状的凹部的容器中,其中所述组合物含有药物、粘合性聚合物和有机溶剂;
通过干燥将所述有机溶剂从所述组合物中除去,从而在所述凹部中形成含有药物的粘合剂层;和
在所述含有药物的粘合剂层上层压支承体,从而提供包括所述支承体和在所述支承体一个表面上形成的所述含有药物的粘合剂层的贴剂。
[2]根据上述[1]所述的方法,其中所述容器的所述凹部具有剥离处理的内表面。
[3]根据上述[1]或[2]所述的方法,其中所述药物在室温下为固体。
[4]根据上述[1]或[2]所述的方法,其中所述药物在DSC测量中不具有结晶峰。
[5]根据上述[1]或[2]所述的方法,其中所述形成粘合剂层用组合物具有调整的药物浓度,以便使溶解在形成于所述凹部的所述含有药物的粘合剂层中的所述药物不会在向所述粘合剂层施加物理刺激后立即形成晶体,而当进一步保存所述贴剂时形成晶体。
[6]一种贴剂包装的制造方法,其包括根据上述[1]至[5]任一项所述的方法制造贴剂,将所述贴剂储存于具有在开口外周上形成的凸缘的容器中,和将帽材料粘合至所述凸缘从而牢固地密封所述容器。
[7]一种根据上述[1]所述的方法制造的贴剂,其中将所述药物溶解在所述含有药物的粘合剂层中,并且在所述贴剂制造后,在正常湿度环境、室温下的6个月的保存期期间,所述药物不结晶。
[8]根据上述[7]所述的贴剂,其中所述含有药物的粘合剂层具有调整的药物浓度,以便使所述药物不会在向所述粘合剂层施加物理刺激后立即形成晶体,但在其保存后形成晶体。
本发明可提供贴剂的经济地制造方法,该方法不涉及要丢弃部分的制造。
此外,本发明可提供具有含有药物的粘合剂层的贴剂,所述粘合剂层具有不使贴剂的操作性劣化的适当的面积和厚度,其显示足够高的药物渗透性(即,高释药性(releasability)),在保存后基本上无药物沉淀,并保持对皮肤的粘合性,允许长期粘合。
附图说明
图1为本发明的第一实施方案中贴剂的制造方法的示意性说明图。
图2为图1中容器的透视图。
图3为本发明的第二实施方案中贴剂的制造方法的示意性说明图。
图4为图3中容器的透视图。
在图中,1为贴剂,2为支承体,3为含有药物的粘合剂层,11为容器,12为凹部,12A为第一凹部,12B为第二凹部。
具体实施方式
以下参考本发明的实施方案解释本发明。
如图1和3所示,本发明的贴剂的制造方法(下文中有时缩写为“本发明的方法”)主要包括:将形成粘合剂层用组合物(未示出)注入具有对应于贴剂1(要制造的贴剂)形状的凹部12的容器11中,其中所述组合物含有药物、粘合性聚合物和有机溶剂,通过干燥将所述有机溶剂从所述组合物中除去,从而在所述凹部12中形成含有药物的粘合剂层(下文中有时简称为“粘合剂层”)3,和在所述含有药物的粘合剂层3上层压支承体2。
在本发明的方法中,容器11中的“具有对应于要制造的贴剂形状的凹部12”是指具有预定的形状和尺寸的凹部,以便在容器内通过干燥从形成粘合剂层用组合物除去有机溶剂后,可至少形成具有要制造的贴剂的给定平面形状和厚度的含有药物的粘合剂层3。凹部12仅需要具有足以至少包含含有药物的粘合剂层3的深度。该深度可为使支承体2在含有药物的粘合剂层3上的层压在容器内部进行的深度。由于通过干燥将有机溶剂从该组合物中除去而使注入凹部12的形成粘合剂层用组合物的体积降低,凹部12中形成的含有药物的粘合剂层的厚度低于注入凹部12的形成粘合剂层用组合物的厚度。因此,凹部12的深度最小需要为要制造的贴剂的含有药物的粘合剂层3的厚度的约110%。当形成含有药物的粘合剂层3后凹部12的深度太大时,将含有药物的粘合剂层3从凹部12取出的操作和/或将支承体2层压在凹部12中的含有药物的粘合剂层3上的操作变得困难。因此,凹部12的深度与含有药物的粘合剂层3的厚度之间的差(凹部的深度减去含有药物的粘合剂层厚度)优选不超过20mm。
在图1和2所示的容器11的情况下,由单一凹部形成凹部12。当支承体2层压在凹部12中的含有药物的粘合剂层3上时,制造其中支承体2和含有药物的粘合剂层3的平面尺寸和形状基本上相同的贴剂1。
另一方面,图3和4中所示的容器11具有两级结构的凹部,所述两级结构由作为用于形成含有药物的粘合剂层3的模具的第一凹部12A和具有对应于支承体2的形状的第二凹部12B构成,第二凹部12B具有比第一凹部12A的平面尺寸大的平面尺寸。使用图3和4中所示的容器11,其中支承体2的平面尺寸比含有药物的粘合剂层3的平面尺寸大的贴剂1可通过以下方法制造:将含有药物、粘合性聚合物和有机溶剂的形成粘合剂层用组合物(未示出)注入容器11的第一凹部12A中,通过干燥将所述有机溶剂从所述组合物中除去,从而在第一凹部12A中形成含有药物的粘合剂层3,将支承体2插入容器的第二凹部12B中,并在含有药物的粘合剂层3上层压支承体2。
在本发明中,虽然在要形成于容器11的凹部12的平面尺寸不特别限定,但在图1和2中所示的容器11的情况下,凹部12的平面尺寸通常约0.5至80cm2,优选0.5至60cm2。
另外,在图3和4中所示的容器11的情况下,第一凹部12A的平面尺寸通常约0.5至80cm2,优选0.5至60cm2。接收支承体2的第二凹部12B的平面尺寸通常约0.5至120cm2,优选0.5至100cm2。优选将第一凹部12A和第二凹部12B的平面尺寸确定为使第二凹部12B比第一凹部12A在整个外周中大0.5至10mm。这样,可易于制造确保在支承体2的外周上具有充分且适当宽度的薄片(tab)的贴剂。
本发明中的容器11在贴剂制造中优选成为用于形成含有药物的粘合剂层的模具,并具有能够保护含有药物的粘合剂层直至贴剂使用的形状保持性和强度。因此,虽然容器不特别限定,但优选通过由已知的片材成型方法将常规用作生产贴剂的起泡包装中的起泡底材料(blister bottom material)的塑料片形成为具有对应于贴剂形状的凹部的容器来获得容器,所述已知的片材成型方法如真空成型法、压力成型法、真空-压力成型法和压缩成型法等。作为此类塑料片,可使用通用塑料产品如聚乙烯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚酰胺、聚酯和聚氯乙烯等。片材可为由一种或多种塑料制成的单层片或具有两个或更多个各自由不同塑料制成的层的层压片。此外,为了赋予片材充分的阻气性,可使用通过在上述通用塑料片上层压乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物的皂化产物、丙烯腈树脂和聚偏二氯乙烯等获得的阻气片(gas barrier sheet)。在该语境中的丙烯腈树脂不特别限定,只要树脂总重量的不小于50重量%由丙烯腈组分构成即可。从挠性和热封性(heat sealing property)方面来看,含有丙烯腈作为主要结构单元的共聚物是优选的,共聚物优选含有至少丙烯腈、橡胶组分如丁二烯等和/或其中烷基具有1-6个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯作为结构单元。在所述共聚物中,丙烯腈的含量优选50至90重量%,特别优选的共聚组合物为丙烯腈(50-90重量%)、橡胶组分如丁二烯等(2-12重量%)和其中烷基具有1-6个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯(8-38重量%)。阻气片特别优选通过将同时显示形状保持性、强度、挠性和热封性的聚(对苯二甲酸乙二酯)片和丙烯腈树脂片层压来获得的层压片。当容器需要遮光性(light blocking property)时,可使用通过进一步在上述通用塑料片或阻气片等上层压具有遮光性的膜如金属箔等所获得的层压片。另外,可使用通过进一步在上述片材上气相沉积金属所获得的片材。
考虑到在容器中的含有药物的粘合剂层的形成期间从形成粘合剂层用组合物中除去有机溶剂,加热以将交联结构引入粘合剂层等,优选构成容器的塑料片不会因加热而熔融或变形。因此,作为塑料片,优先选择DSC(差示扫描量热计)测量的玻璃化转变温度比形成含有药物的粘合剂层的加热温度高的塑料片。
另外,如下所述,本发明中的容器可在贴剂制造后直接用作起泡包装(blister)(包装容器)。在此情况下,为了粘合密封容器用覆盖片,要粘合至覆盖片的表面优选涂布有作为热粘合性材料的例如聚烯烃热熔融粘合剂和密封剂膜如聚丙烯腈等,等等。
虽然构成容器的片材的厚度不特别限定,但优选能够确保防止容器的凹部在制造贴剂期间过度变形的强度的厚度。此外,考虑到通过在如下所述制造贴剂后直接使用该容器作为起泡包装(包装容器)来连续制造贴剂包装等,必须确保厚度防止贴剂中的药物渗透。从此方面来看,上述片材的总厚度通常为10至1000μm,优选25至500μm。
本发明中的容器11优选对凹部12内侧施以剥离处理(具体地,用硅酮剥离剂、氟剥离剂和蜡等的表面处理),以便形成于凹部12中的含有药物的粘合剂层3可易于从凹部12的内侧剥离。
此外,考虑到在制造贴剂后通过直接使用容器11作为起泡包装(包装容器)来连续制造贴剂包装,容器11优选具有如下构成:其中如图1-4所示,凸缘(突出部分)13形成于其开口的外周。在该构造下,可易于通过将牢固密封容器用覆盖片(未示出)粘合至所述凸缘(突出部分)13来制造包装,并可必然获得包装的密封结构。虽然凸缘(突出部分)13的宽度(图2和4中的W1)不特别限定,但其通常为约1至50mm,优选约1至20mm。
[形成粘合剂层用组合物]
在本发明中,形成粘合剂层用组合物为至少含有粘合性聚合物、药物和有机溶剂,以及另外必要时的增粘剂、有机液体组分和交联剂等的组合物。通常将形成粘合剂层用组合物制备成溶液,该溶液具有形成粘合剂层的必要组分如粘合性聚合物和药物等的浓度或添加有增粘剂、交联剂和有机液体组分等的必要组分的总浓度不小于约15重量%至不超过约90重量%。
上述药物可为任一种,只要其可经皮吸收并经其皮肤给药至哺乳动物如人类等即可,常规用作贴剂用药物的已知药物可无限制的使用。此类药物的具体实例包括肾上腺皮质类固醇剂(adrenocorticosteroidal agents)、非类固醇类抗炎剂(nonsteroidalanti-inflammatory agents)、抗风湿剂、安眠剂(sleeping agents)、抗精神病剂(antipsychotic agents)、抗抑郁剂、精神兴奋剂、抗焦虑剂、抗癫痫剂、偏头痛治疗剂、抗帕金森剂、脑循环/代谢改良物、抗痴呆剂、自主神经药物(autonomic drugs)、肌肉松弛剂、降压剂、利尿剂、降血糖剂、抗高血脂剂、抗痛风药、全身麻醉药、局部麻醉药、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、维生素剂、抗心绞痛剂、血管舒张剂、抗心律不齐药、抗组胺剂、介质释放抑制剂、白细胞三烯拮抗药、雌激素药物、甲状腺激素药物、抗甲状腺剂、镇吐剂、抗眩晕剂(antidizzyingagent)、支气管扩张剂、止咳药、祛痰剂和辅助戒烟器(smokingrenunciation aids)等。
有机溶剂为有机化合物,其在室温(25℃)下为液体并溶解粘合性聚合物和药物等,并优选具有常压下小于150℃的沸点,以便当形成粘合剂层时可通过干燥将其充分除去。因此,优选甲醇、乙醇、苯、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二甲苯、庚烷和异丙醇等。
如上所述,在容器11中形成具有至少对应于贴剂1(要制造的贴剂)的含有药物的粘合剂层3的形状的凹部12,通过将形成粘合剂层用组合物注入容器11,并通过干燥将有机溶剂从组合物中除去,可在凹部12中形成含有药物的粘合剂层3。从皮肤粘合性的方面来看,本发明中的要制造的贴剂的含有药物的粘合剂层3优选非吸湿性粘合剂层。因此,使用有机溶剂制备形成粘合剂层用组合物。“非吸湿性粘合剂层”是指具有小于10重量%、优选小于5重量%、更优选小于3重量%、最优选小于2重量%的含水量的粘合剂层。
粘合性聚合物不特别限定,可提及包括(甲基)丙烯酸酯聚合物的丙烯酸类聚合物;橡胶聚合物如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯和聚丁二烯等;硅酮聚合物如硅酮橡胶、二甲基硅氧烷类和二苯基硅氧烷类等;乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚和聚乙烯基异丁基醚等;乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯基酯-乙烯共聚物等;包括羧酸组分的酯类聚合物如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二甲酯等以及多元醇组分如乙二醇等,等等。
丙烯酸类聚合物优选通过将作为主组分的(甲基)丙烯酸烷基酯与官能单体共聚所获得的丙烯酸类聚合物。具体地,优选含有50至99重量%(优选60至95重量%)由(甲基)丙烯酸烷基酯组成的单体组分和由官能单体组成的其余单体组分的共聚物。这里所述的主组分是指以不小于50重量%的构成共聚物的单体组分的总重量的比例所包含的单体组分。
(甲基)丙烯酸烷基酯(下文中还称为主组分单体)通常由直链或支化的烷基组成,其中烷基具有4至13个碳原子(如,丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基等),并且使用其一种或多种。
官能单体在分子中具有至少一个与共聚反应相关的不饱和双键及侧链上的官能团。其实例包括含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酐;含羟基的单体如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯;含磺基的单体如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸;含氨基的单体如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯;含酰胺基的单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺;和含烷氧基的单体如(甲基)丙烯酸甲氧乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、(甲基)丙烯酸四氢呋喃酯。
可使用一种或多种官能单体。其中,从粘合剂层的压敏粘合性和凝集性(cohesiveness)以及粘合剂层中包含的药物的释药性等方面来看,优选含羧基的单体,特别优选(甲基)丙烯酸。
作为丙烯酸类聚合物,还可使用通过将上述(甲基)丙烯酸烷基酯(主组分单体)和官能单体的共聚物与其他单体共聚所获得的丙烯酸类聚合物。
其他单体的实例包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯基酯、丙酸乙烯基酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺和乙烯基噁唑等。可使用其一种或多种。
相对于(甲基)丙烯酸烷基酯(主组分单体)和官能单体的总重量,要使用的其它单体的量通常优选约0至40重量%、更优选约10至30重量%。
丙烯酸类聚合物的优选具体实例包括作为(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物,这是由于其显示对人类皮肤良好的粘合性,且可易于反复粘合和剥离,更优选给出以40-99.8:0.1-10:0.1-50的重量比共聚的丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
橡胶聚合物优选为包括选自聚异丁烯、聚异戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)中的至少一种作为主组分的橡胶聚合物。由于药物稳定性高且可同时实现必要的粘合力和凝集强度,特别优选以95:5至5:95的比例包含的具有500,000至2,100,000的粘均分子量的高分子量聚异丁烯与具有10,000至200,000的粘均分子量的低分子量聚异丁烯的混合物。
这里的粘均分子量通过以下方法获得:根据以下Schulz-Blaschke公式由20℃下乌氏粘度计(Ubbelohde’sviscometer)的毛细管流动时间计算施陶丁格指数(Staudingerindex)(J0),并将J0值用于以下公式。
[式1]
J0=ηsp/{c(1+0.31ηsp)}(Schulz-Blaschke公式)
ηsp=t/t0-1
t:溶液的流动时间(根据Hagenbach-couette校准)
t0:溶剂的流动时间(根据Hagenbach-couette校准)
c:溶液的浓度(g/cm3)
J0=3.06×10-2Mv 0.65
Mv:粘均分子量
当橡胶聚合物用作粘合性聚合物时,形成粘合剂层用组合物优选进一步含有增粘剂,尽管粘合剂层可在室温下具有粘合性。作为增粘剂,可适当地选择和使用本技术领域已知的增粘剂。增粘剂的实例包括石油树脂(例如,芳香族石油树脂和脂肪族石油树脂等)、萜烯树脂、松香树脂、苯并呋喃-茚树脂、苯乙烯树脂(例如,苯乙烯树脂和聚(α-甲基苯乙烯)等)和氢化石油树脂(例如,饱和脂环烃树脂等)等。这些中,优选饱和脂环烃树脂,这是由于其改进药物的稳定性。可组合使用一种或多种增粘剂,增粘剂的量通常为橡胶聚合物的总重量的33至300重量%,优选50至200重量%。
当需要时,形成粘合剂层用组合物可包含有机液体组分,以控制含有药物的粘合剂层的粘合性或增强药物的经皮吸收等。有机液体组分为在室温(25℃)下为液体并显示增塑粘合剂层作用的有机化合物。有机液体组分优选具有常压下不小于150℃的沸点,以便当通过加热干燥除去形成粘合剂层用组合物中的有机溶剂以形成粘合剂层时,有机液体组分可充分保留在粘合剂层中。因此,有机液体组分的优选具体实例包括高级醇如油醇、辛基十二烷醇;二元醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇;高级脂肪酸如辛酸、油酸;油脂如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂;液体表面活性剂;增塑剂如己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯;烃如角鲨烯、液体石蜡;乙氧基化硬脂醇;脂肪酸酯;和脂肪酸甘油酯等。可使用一种或多种有机液体组分。
这些中,特别优选脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)、辛基十二烷醇、乙酰柠檬酸三丁酯和液体石蜡等。
作为脂肪酸酯,由具有12-16、更优选12-14个碳原子的高级脂肪酸和具有优选1-4个碳原子的低级一元醇构成的脂肪酸酯优选用于维持与含有药物的粘合剂层中的粘合性聚合物的相容性,并防止由于在贴剂制造步骤期间在加热下干燥以除去形成粘合剂层用组合物中的有机溶剂而使其与有机溶剂一起挥发。作为具有12-16个碳原子的高级脂肪酸,可提及月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸等,作为具有1-4个碳原子的低级一元醇,可提及甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等。
脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)优选中碳链(8-12个碳原子)脂肪酸甘油酯,或可为甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯,或其两种以上的混合物的任何一种,优选给出甘油三酯。作为中碳链甘油三酯,可使用其中仅一种中碳链脂肪酸与甘油键合成酯的甘油三酯(例如,其中与甘油键合成酯的中碳链脂肪酸仅为辛酸的辛酸甘油三酯和其中与甘油键合成酯的中碳链脂肪酸仅为癸酸的癸酸甘油三酯等),或者可使用其中多种中碳链脂肪酸与甘油键合成酯的甘油三酯(例如,其中与甘油键合成酯的中碳链脂肪酸酯为辛酸和癸酸的(辛酸,癸酸)甘油三酯和其中与甘油键合成酯的中碳链脂肪酸酯为辛酸、癸酸和月桂酸的(辛酸,癸酸,月桂酸)甘油三酯等)。
从适合的皮肤粘合性和在剥离时防止留下粘合剂残余物的方面来看,贴剂的含有药物的粘合剂层优选为交联的粘合剂层。因此,形成粘合剂层用组合物可包含各种交联剂如异氰酸酯化合物(如,三官能异氰酸酯等)、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合物和多官能化合物(内部交联用多官能单体如多官能外部交联剂、二丙烯酸酯类、二甲基丙烯酸酯类)。当使用含有该各种交联剂的形成粘合剂层用组合物时,当通过加热干燥除去形成粘合剂层用组合物中的有机溶剂时,同时进行交联处理(化学交联处理),并可形成具有交联结构的含有药物的粘合剂层。当通过物理交联处理将交联结构引入含有药物的粘合剂层时,在容器11的凹部12中通过干燥除去形成粘合剂层用组合物中的有机溶剂,从而形成含有药物的粘合剂层,使所述层进行照射如UV照射和电子束照射等。
[贴剂的制造]
首先,制备形成粘合剂层用组合物。即,将粘合性聚合物和药物与如必要时的其他添加剂如有机液体组分一起添加到有机溶剂,并将混合物充分混合直至变得均一。当加入交联剂时,将其加入混合物并充分混合。必要时,有机溶剂可与交联剂一起加入并混合。将由此获得的混合物用作形成粘合剂层用组合物。将形成粘合剂层用组合物制备为在含有药物的粘合剂层的以下形成步骤中将药物溶解在容器11的凹部12中形成的含有药物的粘合剂层3中,粘合剂层的药物浓度为粘合剂层中药物的饱和浓度的100至300%。
接下来,将形成粘合剂层用组合物注入容器11的凹部12中,通过干燥除去形成粘合剂层用组合物中的有机溶剂,从而形成含有药物的粘合剂层3。形成粘合剂层用组合物可通过例如以下方法注入容器11(凹部12):将给定量的形成粘合剂层用组合物注入每一容器的凹部的方法,以及包括在片材(含多个容器隔间(compartment)的片材)上形成多个凹部、注入形成粘合剂层用组合物并除去留在凹部外侧的过量组合物以将给定量的形成粘合剂层用组合物分配至各容器的方法等。形成粘合剂层用组合物中的有机溶剂可通过如下方法除去:通过包括在室温下静置容器以使有机溶剂挥发的空气干燥来干燥,或者通过包括将容器11置于加热环境中以使有机溶剂挥发(蒸发)的加热来干燥。在该情况下,加热温度小于构成容器11的塑料片的玻璃化转变温度,其通常不小于25℃至小于100℃,优选不小于25℃至小于90℃,更优选不小于25℃至小于80℃。
当将交联结构引入含有药物的粘合剂层3时,通过干燥将有机溶剂除去,并通过在加热环境中约24至72hr来增强交联反应。
将支承体层压在粘合剂层上的方法不特别限定。
例如,将容器11在用作支承体的膜上垂直翻转(flip)以将形成于容器11的凹部12的含有药物的粘合剂层3层压在膜上,将膜冲压成给定形状以形成支承体2,从而给出贴剂,或者在容器11的凹部12中形成的含有药物的粘合剂层3上将支承体2层压在凹部12中,从而给出具有给定形状的贴剂1。
在后一种方法中,预先将支承体2切割成覆盖全部含有药物的粘合剂层3的形状,并层压在形成于容器11的凹部12的含有药物的粘合剂层3的表面上。如图3所示,当制造其中支承体2的平面尺寸大于含有药物的粘合剂层3的平面尺寸的贴剂1时,将支承体2预先切割成这样的尺寸。
虽然支承体2不特别限定,但具体可提及聚酯(如,聚(对苯二甲酸乙二酯)(PET)等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚四氟乙烯和离聚物树脂等的单层膜,金属箔,或者其中层压选自其中的两种或更多种膜的层压膜等。这些中,为了改进支承体对粘合剂层的粘合性(锚定性质),优选使用由上述材料制成的无孔膜和下述多孔膜作为支承体,并将多孔膜侧粘合至含有药物的粘合剂层3的层压膜。无孔膜的厚度优选2至100μm,更优选2至50μm。
多孔膜不特别限定,只要改进对粘合剂层的锚定性质即可,例如,可提及通过机械穿孔的纸、织物、无纺布(如,聚酯(如,聚(对苯二甲酸乙二酯)(PET)等)和无纺布等)、上述膜(如,聚酯、尼龙、Saran(商品名称)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔和聚(对苯二甲酸乙二酯)等)的单层膜、或者其中层压选自其中的两种或更多种膜的层压膜等。特别地,从支承体的挠性方面来看,优选纸、织物、无纺布(如,聚酯无纺布和聚(对苯二甲酸乙二酯)无纺布等)。当多孔膜例如为织物或无纺布时,织物重量优选5至30g/m2,以改进锚定性质。
通过已知的层压膜的制造方法来制造支承体用层压膜:例如干燥层压法、湿法层压法、挤出层压法、热熔融层压法和共挤出层压法等。
虽然支承体的厚度不特别限定,但厚度通常为2至500μm,优选2至200μm,更优选10至50μm。当小于2μm时,操作性如自支撑性趋于降低,而当超过500μm时,在贴剂使用期间(粘合至皮肤期间)产生不舒服的感觉(僵硬的感觉),并且对皮肤的追从性(followability)趋于降低。
将具有一个贴剂的尺寸和厚度的含有药物的粘合剂层3形成于容器11的凹部12,将支承体2层压于含有药物的粘合剂层3上,从而在本发明的贴剂制造方法中完成一个贴剂。因此,切割含有药物的粘合剂层的步骤不包括在制造过程中。因此,在制造过程中并未向含有药物的粘合剂层施加大的物理刺激,从下述实施例中清楚地看到,药物的晶体在各贴剂制造后的保存期间未沉淀于含有药物的粘合剂层中。
在通过本发明的方法制造的贴剂中,含有药物的粘合剂层3的厚度不特别限定。通过本发明的方法制造的贴剂甚至在不增加含有药物的粘合剂层3的面积和厚度下也显示足够高的释药性。因此,从制剂的操作性方面来看,含有药物的粘合剂层3的厚度优选约10至500μm,更优选15至300μm,特别优选20至250μm。
在通过本发明的方法制造的贴剂中,要包含于含有药物的粘合剂层的药物不特别限定,并可为前述药物。作为使本发明的效果更显著表达的药物,室温(25℃)下为固体的药物是优选的。“室温下为固体的药物”是指在DSC(差示扫描量热计)测量中具有高于25℃的熔点的药物。这里的“熔点”是根据JIS K7121-1987测量的DSC曲线中的外推熔融起始温度。外推熔融起始温度为从低温侧上的基线向高温侧延伸的直线与熔融峰低温侧上的曲线在最大梯度点的切线之间的交叉点处的温度。
优选在由DSC的测量中没有检测到结晶峰的药物。使用此类药物,肯定可以抑制在生产贴剂之后立即(immediately)(在保存贴剂之前)的含有药物的粘合剂层3中的药物晶体的形成。因为没有检测到结晶峰的药物不容易形成其晶体结构,所以认为此类药物较少容易地在粘合剂层中形成晶体。这里的结晶峰是指当根据JIS K 7121-1987测量DSC曲线时由于药物结晶引起的放热峰。具体而言,在测量容器中称量5mg至10mg药物,并且通过以下温度程序测量该峰以给出DSC曲线。所述药物在比药物熔点低50℃的温度下保持10分钟,以每分钟2℃的升温速率加热,并在比熔点高30℃的温度下保持3分钟。其后,将温度以每分钟2℃的速率降低,并将药物在比药物的玻璃化转变温度低30℃的温度下保持10分钟,然后以每分钟2℃的速率再次加热至比药物熔点高30℃的温度。
通过DSC测量没有检测到结晶峰的药物的实例包括咪康唑、地尔硫卓(diltiazem)、东莨菪碱、酮洛芬、吲哚美辛、辣椒素、布洛芬、二硝酸异山梨酯、双氯芬酸和罗替戈汀等。
将药物溶解在含有药物的粘合剂层3,含有药物的粘合剂层3中药物的重量浓度(重量%)优选100至300%,更优选100-250%。当重量浓度与饱和浓度的比[(重量浓度/饱和浓度)×100(%)]小于100%时,趋于难以实现药物的足够高的透皮量(skinpermeation amount),这是由于粘合剂层的药物浓度低。当其超过300%时,即使在贴剂制造步骤后未向粘合剂层施加物理刺激,在贴剂保存期间也趋于发生药物晶体的形成。这里的“药物的重量浓度”是指含有药物的粘合剂层3中药物的实际浓度(重量%),“药物的饱和浓度”是指可在常温下包含在含有药物的粘合剂层中但无药物沉淀的药物的最大量。药物的饱和浓度可由以下操作确定。制备具有药物重量浓度以1重量%递增的含粘合剂层的贴剂,将各贴剂的粘合剂层上的衬垫剥离,少量药物残留在各粘合剂层的暴露面上,再将衬垫层压在粘合剂层上。25℃下将由此制造的贴剂保存在保温箱(incubator)中6个月,每个月在光学显微镜(倍率:500倍)下观察残留在粘合剂层上的药物的尺寸改变。当药物尺寸增加时,判定药物的重量浓度具有过量的饱和浓度,当药物尺寸降低时,判定药物的重量浓度小于饱和浓度,当药物尺寸不改变时,判定药物的重量浓度接近饱和浓度。
该测量方法基于以下事实。当药物的重量浓度大大低于饱和浓度时,残留的药物溶解在粘合剂层,从而降低药物尺寸,当药物的重量浓度高于饱和浓度时,晶体由残留药物生长,从而增加药物尺寸,当药物的重量浓度接近饱和浓度时,由于残留药物的溶解和生长相平衡而不改变药物尺寸。
例如,当残留药物尺寸在具有1至5重量%的药物重量浓度的贴剂中变小、在具有6至7重量%的药物重量浓度的贴剂中不变和在具有8至10重量%的药物重量浓度的贴剂中增加时,粘合剂层中的药物饱和浓度为7%(重量%)。当根据该方法判定饱和浓度小于1%时(当残留药物尺寸在具有1重量%的药物重量浓度的贴剂中增加时),制备具有0至1重量%范围内的以0.2重量%递增的药物重量浓度的贴剂,并以与如上所述的相同方式评价,和测定饱和浓度。
在通过冲压出包含含有药物的粘合剂层的层压片来获得具有期望的平面形状的贴剂的方法所制造的常规贴剂中,其中粘合剂层中药物的重量浓度(重量%)为粘合剂层中药物的饱和浓度(重量%)的100至300%,当物理刺激如切割(冲压)施加到含有药物的粘合剂层时,如下述比较例所示,自物理刺激起不小于24hr至6个月内晶体沉淀,不论药物检测的结晶峰存在与否。相反,在本发明的贴剂制造方法中,由于不包括切割含有药物的粘合剂层的步骤,不对所制造的贴剂的含有药物的粘合剂层施加物理刺激。因此,如下述实施例所示,在所述贴剂制造后,在不对含有药物的粘合剂层施加物理刺激下,在正常湿度环境、室温下的6个月的保存期期间,含有药物的粘合剂层中未形成(未沉淀)药物晶体。如本文所使用的,室温是指25±2℃,正常湿度是指60±5%RH。特别地,当贴剂由本发明的贴剂制造方法制造,并使用没有检测到结晶峰的药物时,可肯定抑制粘合剂层中药物晶体的形成。
在通过本发明的方法制造的贴剂中,当含有药物的粘合剂层包含有机液体组分时,含有药物的粘合剂层中有机液体组分的含量为100重量%粘合剂层的5至70重量%,更优选10至60重量%。当含有药物的粘合剂层含有交联剂时,其含量优选为100重量%粘合剂层的0.01至10重量%,更优选0.05至5.0重量%。
在通过本发明的方法制造的贴剂中,优选在含有药物的粘合剂层中不会在向粘合剂层施加物理刺激后立即形成药物晶体,然而进一步保存导致粘合剂层中形成药物晶体。这里,“在……后立即”是指自施加物理刺激起24hr以下。当在向粘合剂层施加物理刺激后立即形成药物晶体时,粘合剂层中的药物浓度过高。在该情况中,当实际使用贴剂时很可能已经发生了药物的晶体形成。在当进一步将其保存时而不在粘合剂层中形成药物晶体的情况下,粘合剂层中的药物浓度低。如本文所使用的,“当进一步将其保存时”是指物理刺激后不小于24hr至6个月内。在该情况下,当实际使用贴剂时可能不会经皮渗透足够量的药物。
在本说明书中,“物理刺激”是指用工具的坚硬的尖角部分刺穿贴剂的粘合剂层,例如,用刀具的边缘刺穿贴剂的粘合剂层,用刮刀(blade)如冲切刮刀和刀具等切断粘合剂层。
本申请人已发现,可通过在包装后加热贴剂来抑制含有药物的粘合剂层中药物的晶体形成,日本专利申请2011-061515也提出相同的建议。该技术与通过加热可能使含有药物的粘合剂层着色(coloring)相关。然而,通过本发明的方法制造贴剂还可降低粘合剂层着色的可能性。
[贴剂包装的制造]
如果需要,通过本发明的方法制造的贴剂可用已知的包装材料本身来包装。即,容器11中的或在从容器11中取出后的贴剂1可用包装材料如树脂膜、金属箔和其层压膜等包装。
此外,可通过以下方法制造贴剂的起泡包装(泡罩包装(blister pack)):在凹部12中将帽材料粘合至在储存由本发明的方法制造的贴剂的容器11的开口外周上形成的凸缘13,从而牢固地密封容器11。牢固密封容器11的开口的帽材料不特别限定,只要其为能够与容器11热密封的片材即可。可使用在贴剂领域用作起泡包装(泡罩包装)的帽材料的材料,具体地为树脂膜、金属箔、纸和其层压膜等。
实施例
以下将参考实施例更详细地解释本发明,但本发明不限于以下实施例。在以下描述中,“份”全部指“重量份”。
1.聚合物溶液的制备
(1)丙烯酸类聚合物溶液的制备
在惰性气体氛围下,在60℃下使丙烯酸2-乙基己酯(75份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(22份)、丙烯酸(3份)和偶氮二异丁腈(0.2份)在乙酸乙酯中进行溶液聚合,从而给出丙烯酸类聚合物溶液(聚合物固成分:28重量%)。
(2)聚异丁烯聚合物溶液的制备
将高分子量聚异丁烯(粘均分子量4000000,Oppanol(R)B200,由BASF制造,22.0份作为固成分)、低分子量聚异丁烯(粘均分子量55000,Oppanol(R)B12,由BASF制造,38.0份作为固成分)和饱和脂环烃树脂(软化点140℃,ARKON(R)P-140,由Arakawa Chemical Industries,Ltd.制造,40.0份)溶解于甲苯中,从而给出聚异丁烯聚合物溶液(聚合物固成分:21重量%)。
2.实施例1-7和参考例2
将起始原料以表1中示出的配方混合,从而给出形成粘合剂层用组合物。
形成聚(对苯二甲酸乙二酯)(下文中缩写为“PET”)片和丙烯腈树脂片的层压片,从而给出具有对应于要制造的贴剂形状的凹部(深度:15mm)的容器(具有33mm2平面的支承体和覆盖支承体一个表面整体的具有200μm厚度的含有药物的粘合剂层),凹部的内表面用硅酮剥离剂进行剥离处理。将形成粘合剂层用组合物注入该容器的凹部以使干燥后的厚度为200μm,在50℃下干燥组合物5min以使溶剂充分挥发,从而形成粘合剂层。将PET膜(厚度25μm)粘合至粘合剂层的表面作为支承体,从而给出贴剂。
3.比较例1
将起始原料以表1中示出的配方混合,从而给出形成粘合剂层用组合物,并将组合物施涂至PET膜(厚度75μm)的一个表面作为剥离衬垫,以使干燥后的厚度为200μm,并干燥,从而形成粘合剂层。向粘合剂层粘合PET膜(厚度25μm)作为支承体,将所获得的层压片切割成33mm2的平面形状,从而给出贴剂。
4.参考例1
将起始原料以表1中示出的配方混合,从而给出形成粘合剂层用组合物,并在氧浓度不超过3%的气氛下将以与比较例1相同的方式制造的贴剂包装在包装容器中,并在60℃下加热12hr,从而给出贴剂。
5.晶体形成的观察
将实施例1-7、比较例1和参考例1和2的贴剂在25℃下保存在保温箱中6个月。在6个月保存期间,将贴剂从保温箱中取出,并通过目视观察和光学显微镜观察(倍率:500倍)观察在粘合剂层的粘合面上和其内部的药物晶体形成。
将通过目视和光学显微镜观察(倍率:500倍)在粘合剂层的粘合面上和其内部不显示药物的晶体形成的贴剂评价为优(○),将通过目视观察在粘合剂层的粘合面上和其内部不显示药物的晶体形成但通过光学显微镜观察(倍率:500倍)显示微小晶体形成的贴剂评价为良(△),并将通过目视观察显示清晰的晶体形成的贴剂评价为次(×)。
6.释药性
关于实施例1-7、比较例1和参考例1和2的贴剂,在贴剂在25℃下存储6个月之后评价贴剂的释药性。贴剂的释药试验根据U.S.Pharmacopeia 26,<724>Drug Release,TransdermalDelivery Systems-General Drug Release Standards进行,在从试验开始起0.25hr、0.5hr、4hr和24hr后取出释药溶液(releasesolution)。将回收的溶液用薄膜过滤器过滤,通过高效液相色谱(HPLC)量化,测量释药量。释药率(release rate)计算为由在给定时间后释放出的药物量(重量)相对于药物释放前在贴剂中包含的药物量(重量)的百分数。
此外,比较在25℃下保存6个月的贴剂于给定时间后的释药率和在制造之后即刻的贴剂的释药率,将没有释药率变化的贴剂评价为优(○),将有变化的贴剂评价为差(×)。此处,“没有释药率变化”是指在从开始试验的0.25hr、0.5hr、4hr和24hr后获得的所有释药率中,在25℃下存储6个月的贴剂的释药率和在生产之后即刻的贴剂的释药率之差在3%范围内。
7.由于物理刺激导致的粘合剂层中药物的晶体形成
将贴剂的粘合剂层用刀具刺穿以给予物理刺激。将该贴剂包装在包装容器中并在25±2℃和60±5%RH下保存6个月。为确定在物理刺激前、在施加物理刺激之后立即(在物理刺激后不小于0hr至24小时hr内)和当进一步将其保存时(在物理刺激后不小于24hr至6个月内)是否有药物晶体形成于粘合剂层中,目视观察和用光学显微镜观察粘合剂层的粘合面及其内部。将通过目视观察和光学显微镜观察(倍率:500倍)具有晶体形成的贴剂评价为Y,将通过目视观察和光学显微镜观察(倍率:500倍)不具有晶体形成的贴剂评价为N,并将通过目视观察不具有晶体形成但通过光学显微镜(500倍)观察具有晶体形成的贴剂评价为S。
当药物晶体在施加物理刺激后(施加物理刺激后不小于24hr至小于6个月)形成于粘合剂层时,药物以相当高的浓度溶解并包含在粘合剂层。当自施加物理刺激起24hr以内形成药物晶体时,粘合剂层中的药物浓度过高。在该情况中,当实际使用贴剂时很可能已经发生了药物晶体的形成,这可防碍其平滑用途。当在自施加物理刺激起的6个月或更久形成药物晶体时,粘合剂层中的药物浓度低。在该情况中,可能不会经皮渗透足够量的药物。
从表1的试验结果来看,可认为如下。药物以过饱和的量存在于所有实施例、比较例1和参考例1、2的粘合剂层中。
在实施例2、比较例1和参考例1中,含有药物的粘合剂层的配方相同,但贴剂的制造方法不同。在通过冲压出层压片所获得的比较例1的贴剂中,晶体在含有药物的粘合剂层中沉淀,然而在通过将形成粘合剂层用组合物注入具有对应于贴剂形状的凹部的容器中所获得的实施例2的贴剂中,晶体不沉淀。由于比较例1的粘合剂层的药物浓度是过饱和的,因此认为物理刺激在形成晶核的冲压加工期间施加到粘合剂层,而在保存期间晶体生长至足以目视观察到的尺寸。
在实施例2的贴剂中,由于其制造过程不含有向粘合剂层施加物理刺激的步骤而不发生晶体沉淀。虽然在比较例1中晶体沉淀,但在比较例1的制造方法后含有加热步骤的参考例1中不沉淀。认为由于将层压片冲压成贴剂期间的物理刺激导致晶核形成,但由于加热步骤而使核溶解于粘合剂层,并使晶体不沉淀。
参考例2和比较例1的贴剂由于在制造后的保存期间晶体沉淀和释药性改变而未能实现充分的渗透性。当晶体沉淀时,其引发患者对于质量劣化的顾虑,从而使得患者不愿使用贴剂。当粘合剂层的表面覆盖有晶体时,粘合面积降低,对皮肤的粘合性变低,妨碍了贴剂的使用。
在实施例2和参考例1中,含有药物的粘合剂层的配方相同,但制造方法不同,晶体不沉淀。由于可省略加热步骤所必需的设备和时间,不具有贴剂加热步骤的实施例2被认为是有利的。此外,在实施例2中,将形成粘合剂层用组合物注入具有贴剂形状的容器并干燥,从而形成含有药物的粘合剂层。另一方面,在参考例1中,冲压出具有粘合剂层的层压片,从而制造贴剂。相比之下,由于成型中的损耗小,所以实施例2在经济上比参考例1更有利。
此外,从实施例1-7的结果来看,无论贴剂中包含的粘合性聚合物、液体组分和药物如何,均可通过本发明的制造方法来制造具有粘合剂层中药物的重量浓度相对于饱和浓度为100至300%的贴剂。
在实施例7中,使用具有可检测的结晶峰的药物,略微观察到药物的晶体。然而,晶体的量足够小,不影响使用期间对皮肤的粘合性。略微观察到的晶体是指目视观察未发现晶体,但显微镜(×500)下发现晶体。
本申请基于在日本提交的2011-214850号专利申请,将其内容全部引入于此。
Claims (8)
1.一种贴剂的制造方法,其包括:
将形成粘合剂层用组合物注入具有对应于要制造的贴剂形状的凹部的容器中,其中所述组合物含有药物、粘合性聚合物和有机溶剂;
通过干燥将所述有机溶剂从所述组合物中除去,从而在所述凹部中形成含有药物的粘合剂层;和
在所述含有药物的粘合剂层上层压支承体,从而提供包括所述支承体和在所述支承体一个表面上形成的所述含有药物的粘合剂层的贴剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述容器的所述凹部具有剥离处理的内表面。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述药物在室温下为固体。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述药物在DSC测量中不具有结晶峰。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述形成粘合剂层用组合物具有调整的药物浓度,以便使溶解在形成于所述凹部的所述含有药物的粘合剂层中的所述药物不会在向所述粘合剂层施加物理刺激后立即形成晶体,而当进一步保存所述贴剂时形成晶体。
6.一种贴剂包装的制造方法,其包括根据权利要求1至5任一项所述的方法制造贴剂,将所述贴剂储存于具有在开口外周上形成的凸缘的容器中,和将帽材料粘合至所述凸缘从而牢固地密封所述容器。
7.一种根据权利要求1所述的方法制造的贴剂,其中将所述药物溶解在所述含有药物的粘合剂层中,并且在所述贴剂制造后,在正常湿度环境、室温下的6个月的保存期期间,所述药物不结晶。
8.根据权利要求7所述的贴剂,其中所述含有药物的粘合剂层具有调整的药物浓度,以便使所述药物不会在向所述粘合剂层施加物理刺激后立即形成晶体,但在其保存后形成晶体。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0304227A2 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-22 | Alza Corporation | A method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a nonaqueous matrix |
WO1996019394A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Ethical Pharmaceuticals Limited | Packaging for patches |
CN1731995A (zh) * | 2002-12-30 | 2006-02-08 | 施瓦茨制药有限公司 | 用于经皮给药d2促进素碱的器具 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63264520A (ja) * | 1987-04-17 | 1988-11-01 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | シ−ト状貼着剤の製造方法 |
JPH08503465A (ja) * | 1992-11-09 | 1996-04-16 | ファーメトリックス コーポレイション | ケトロラックの経皮デリバリー |
US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
US5985317A (en) * | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
JP5181300B2 (ja) | 2009-09-10 | 2013-04-10 | シャープ株式会社 | 非接触通信システム |
US20110244023A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Phosphagenics Limited | Transdermal delivery patch |
JP5766475B2 (ja) * | 2010-03-30 | 2015-08-19 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤およびその製造方法 |
BR112012024835A2 (pt) * | 2010-03-30 | 2016-06-07 | Phosphagenics Ltd | adesivo de distribuição transdérmica |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0304227A2 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-22 | Alza Corporation | A method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a nonaqueous matrix |
WO1996019394A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Ethical Pharmaceuticals Limited | Packaging for patches |
CN1731995A (zh) * | 2002-12-30 | 2006-02-08 | 施瓦茨制药有限公司 | 用于经皮给药d2促进素碱的器具 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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ES2566633T3 (es) | 2016-04-14 |
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