JP2610314B2 - 非水マトリックスでの液体分散系中における結晶質水和物の形成防止方法 - Google Patents
非水マトリックスでの液体分散系中における結晶質水和物の形成防止方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、非水マトリックスにおける水和可能な液体
の液体分散系の形成に関する。さらに詳細には、本発明
は、薬物または生物学的に活性な他の薬剤を供給する際
にこうした液体分散系を利用する供給デバイスの製造に
関する。
の液体分散系の形成に関する。さらに詳細には、本発明
は、薬物または生物学的に活性な他の薬剤を供給する際
にこうした液体分散系を利用する供給デバイスの製造に
関する。
非水で通常は重合体のマトリックスにおける薬物また
は生物学的に活性な他の薬剤の分散系は供給デバイスの
リザーバとして広く使用されており、 代表的な装置がツァッファロニらによる米国特許第3,
598,122号および3,598,123号、ウルクァールトらによる
米国特許第4,031,894号、並びにチャンドラセカランら
による米国特許第4,201,211号（これらの特許を参照の
形で引用する）に開示されている。便宜上、「薬物」と
いう言葉は以後、生物学的効果を生み出すために使用環
境に供給されるいかなる生物学的活性薬剤も含めた最も
広義の意味で使用する。薬物は、例えばチャンドラセカ
ランらによる特許の場合のように固体の形態であって
も、あるいはまたウルクァールトらによる特許の場合の
ように液体分散系の形態であってもよい。本発明が関係
するのは、このような液体分散系の場合である。
は生物学的に活性な他の薬剤の分散系は供給デバイスの
リザーバとして広く使用されており、 代表的な装置がツァッファロニらによる米国特許第3,
598,122号および3,598,123号、ウルクァールトらによる
米国特許第4,031,894号、並びにチャンドラセカランら
による米国特許第4,201,211号（これらの特許を参照の
形で引用する）に開示されている。便宜上、「薬物」と
いう言葉は以後、生物学的効果を生み出すために使用環
境に供給されるいかなる生物学的活性薬剤も含めた最も
広義の意味で使用する。薬物は、例えばチャンドラセカ
ランらによる特許の場合のように固体の形態であって
も、あるいはまたウルクァールトらによる特許の場合の
ように液体分散系の形態であってもよい。本発明が関係
するのは、このような液体分散系の場合である。
以後特にスコポラミン供給デバイスに関して本発明を
説明するが、本発明は、周囲温度において液体状態であ
って、水にさらされると結晶質水和物を形成するよう
な、他のいかなる薬物の分散系にも適用可能であること
に留意すべきである。例えばニコチン、セコベリン、お
よびベンズトロピンなどのような薬物は、これらの薬物
が結晶質水和物を形成する限り、スコポラミン塩基の分
散系を本発明に従って処理する方法と類似の方法で処理
することができる。
説明するが、本発明は、周囲温度において液体状態であ
って、水にさらされると結晶質水和物を形成するよう
な、他のいかなる薬物の分散系にも適用可能であること
に留意すべきである。例えばニコチン、セコベリン、お
よびベンズトロピンなどのような薬物は、これらの薬物
が結晶質水和物を形成する限り、スコポラミン塩基の分
散系を本発明に従って処理する方法と類似の方法で処理
することができる。
ウルクァールトらの特許にて開示されているタイプの
スコポラミン投与用経皮供給デバイスは、乗り物酔い防
止用として広く使用されている。本物品は、特許に説明
されているように、スコポラミン塩基をポリイソブチレ
ン（PIB）と鉱油（MO）とに混ぜ込んだもののクロロホ
ルム溶液を不透過性のウェブ上に溶液流延して薬物リザ
ーバおよび密着フィルムを形成させることによって製造
される。クロロホルムを蒸発させると、PIB/MOマトリッ
クスにおける液状スコポラミン塩基の分散系が形成され
る。次いで薬物リザーバと密着フィルムを放出速度調節
膜（鉱油を含浸させた微孔質膜で形成）の反対側に積層
して、着脱可能な放出ライナー薄層、密着薄層、速度調
節膜薄層、薬物リザーバ薄層、および不透過性の支持体
薄層からなる多層積層物を得る。次いでこの多層積層物
を打ち抜いて個々のシステムにし、これをヒートシール
された個々の箔パウチ中に包装する。
スコポラミン投与用経皮供給デバイスは、乗り物酔い防
止用として広く使用されている。本物品は、特許に説明
されているように、スコポラミン塩基をポリイソブチレ
ン（PIB）と鉱油（MO）とに混ぜ込んだもののクロロホ
ルム溶液を不透過性のウェブ上に溶液流延して薬物リザ
ーバおよび密着フィルムを形成させることによって製造
される。クロロホルムを蒸発させると、PIB/MOマトリッ
クスにおける液状スコポラミン塩基の分散系が形成され
る。次いで薬物リザーバと密着フィルムを放出速度調節
膜（鉱油を含浸させた微孔質膜で形成）の反対側に積層
して、着脱可能な放出ライナー薄層、密着薄層、速度調
節膜薄層、薬物リザーバ薄層、および不透過性の支持体
薄層からなる多層積層物を得る。次いでこの多層積層物
を打ち抜いて個々のシステムにし、これをヒートシール
された個々の箔パウチ中に包装する。
上記の方法で約５年間本物品が製造されてきたが、薬
物リザーバあるいは密着フィルムにスコポラミン水和物
の結晶が生成したような微候は認められていない。５年
経過後、スコポラミン水和物の小さな結晶が認められた
が、この点は問題とはならなかった、なぜなら少数の小
さな結晶が存在しても本装置からの薬物の放出速度は影
響を受けなかったからである。
物リザーバあるいは密着フィルムにスコポラミン水和物
の結晶が生成したような微候は認められていない。５年
経過後、スコポラミン水和物の小さな結晶が認められた
が、この点は問題とはならなかった、なぜなら少数の小
さな結晶が存在しても本装置からの薬物の放出速度は影
響を受けなかったからである。
さらに約２年後、急速に生長する結晶が主として薬物
リザーバ中に多数認められた（より低濃度のスコポラミ
ン塩基を含有した接触密着層においてはあまり認められ
なかった）。この時点で結晶の大きさと生成頻度は、装
置からのスコポラミンの放出速度に対してかなりの悪影
響を及ぼすほどにまで増大した。その後、製造されたロ
ットはいずれも許容付可となるほどの大きなサイズの結
晶と生成頻度をもたらし、この問題点が解消されるまで
商業生産は中止せざるを得なくなった。
リザーバ中に多数認められた（より低濃度のスコポラミ
ン塩基を含有した接触密着層においてはあまり認められ
なかった）。この時点で結晶の大きさと生成頻度は、装
置からのスコポラミンの放出速度に対してかなりの悪影
響を及ぼすほどにまで増大した。その後、製造されたロ
ットはいずれも許容付可となるほどの大きなサイズの結
晶と生成頻度をもたらし、この問題点が解消されるまで
商業生産は中止せざるを得なくなった。
個々のラミネートフィルムと多層ラミネートフィルム
は、はるかに低い頻度で結晶化を起こした。個別の経皮
供給ユニットを作製するために打ち抜き機を通して多層
ラミネートフィルムを送った後、先ず打ち抜き物の端部
の周りに結晶化が始まり、次いでリザーバ全体にわたっ
て、また場合によっては密着層において、急速に結晶が
生長した。視認可能な結晶は、必ずしも打ち抜き工程直
後に観察されるようになるとは限らなかった。むしろ通
常は数日後に生成するようである。顕微鏡検査によって
より早い段階で結晶が検出されたが、このことはかなり
早い時点において超顕微鏡的な核形成部位が存在してい
ることを示している。
は、はるかに低い頻度で結晶化を起こした。個別の経皮
供給ユニットを作製するために打ち抜き機を通して多層
ラミネートフィルムを送った後、先ず打ち抜き物の端部
の周りに結晶化が始まり、次いでリザーバ全体にわたっ
て、また場合によっては密着層において、急速に結晶が
生長した。視認可能な結晶は、必ずしも打ち抜き工程直
後に観察されるようになるとは限らなかった。むしろ通
常は数日後に生成するようである。顕微鏡検査によって
より早い段階で結晶が検出されたが、このことはかなり
早い時点において超顕微鏡的な核形成部位が存在してい
ることを示している。
上述の結晶化現象は、製造設備、装置、またはプロセ
スがほとんど変わらなくても生じたという点、またいっ
たん生じると止まらなくなったという点に留意する必要
がある。こうした問題点を解消するために数ヶ月にわた
って種々の検討がなされたが、全て無駄に終わった。例
えば、薬物リザーバラミネートフィルム、密着ラミネー
トフィルム、および多層ラミネートフィルムを一晩加熱
したが、観察しうるような効果は得られなかった。同様
に、流延溶液を加熱して長時間静置したが、この場合も
効果は得られなかった。結晶化は、多層ラミネートフィ
ルムを打ち抜きして個々の装置にする工程の後に生じる
ものと思われたので、乾燥窒素気流下で本システムの打
ち抜きおよび包装を行ったが、依然として結晶は生成し
た。
スがほとんど変わらなくても生じたという点、またいっ
たん生じると止まらなくなったという点に留意する必要
がある。こうした問題点を解消するために数ヶ月にわた
って種々の検討がなされたが、全て無駄に終わった。例
えば、薬物リザーバラミネートフィルム、密着ラミネー
トフィルム、および多層ラミネートフィルムを一晩加熱
したが、観察しうるような効果は得られなかった。同様
に、流延溶液を加熱して長時間静置したが、この場合も
効果は得られなかった。結晶化は、多層ラミネートフィ
ルムを打ち抜きして個々の装置にする工程の後に生じる
ものと思われたので、乾燥窒素気流下で本システムの打
ち抜きおよび包装を行ったが、依然として結晶は生成し
た。
製造工程の他の段階から水を除去するために種々の試
みがなされた。スコポラミン塩基は、スコポラミン臭化
水素酸塩の水溶液から、水酸化ナトリウムを使用して塩
基性pHになるまで滴定し、こうして形成された塩基をク
ロロホルムで抽出することによって製造される。次いで
スコポラミン塩基のクロロホルム溶液を、前記のウルク
ァールトらの特許に説明されているように、PIBおよびM
Oと混合して適切な流延溶液を得る。
みがなされた。スコポラミン塩基は、スコポラミン臭化
水素酸塩の水溶液から、水酸化ナトリウムを使用して塩
基性pHになるまで滴定し、こうして形成された塩基をク
ロロホルムで抽出することによって製造される。次いで
スコポラミン塩基のクロロホルム溶液を、前記のウルク
ァールトらの特許に説明されているように、PIBおよびM
Oと混合して適切な流延溶液を得る。
スコポラミン塩基のクロロホルム溶液中における残留
水の量を減じるために、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸
マグネシウムのような乾燥剤を使用して溶液を乾燥し
た。それでもなお結晶化が起こった。残留水を除去する
ために、クロロホルム溶液をモレキュラーシーブ材料で
処理した。それでもなお結晶化が起こった。クロロホル
ム溶液の共沸蒸溜を試みたが、水含量は大幅に減少はし
たものの顕著な効果は得られなかった。
水の量を減じるために、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸
マグネシウムのような乾燥剤を使用して溶液を乾燥し
た。それでもなお結晶化が起こった。残留水を除去する
ために、クロロホルム溶液をモレキュラーシーブ材料で
処理した。それでもなお結晶化が起こった。クロロホル
ム溶液の共沸蒸溜を試みたが、水含量は大幅に減少はし
たものの顕著な効果は得られなかった。
流延する前に最高２週間流延溶液をエージングして、
また流延する前に一晩流延溶液を最高60℃に加熱して、
別のアプローチを試みた。しかしながら、こうしたアプ
ローチも結晶の生成防止に対しては効果が無かった。
また流延する前に一晩流延溶液を最高60℃に加熱して、
別のアプローチを試みた。しかしながら、こうしたアプ
ローチも結晶の生成防止に対しては効果が無かった。
従ってこのような背景を考慮すると、出願者らによっ
て開発されたプロセスを試験して、このプロセスがスコ
ポラミン水和物結晶の形成防止に対して有効であると判
明したのは全く予想外のことであった。
て開発されたプロセスを試験して、このプロセスがスコ
ポラミン水和物結晶の形成防止に対して有効であると判
明したのは全く予想外のことであった。
従って本発明の目的は、非水マトリックスでの水和可
能液体の分散系中における結晶質水和物の形成を防止す
ることにある。
能液体の分散系中における結晶質水和物の形成を防止す
ることにある。
本発明の他の目的は、非水マトリックスでのスコポラ
ミン塩基の分散系中におけるスコポラミン水和物結晶の
形成を防止することにある。
ミン塩基の分散系中におけるスコポラミン水和物結晶の
形成を防止することにある。
本発明のさらに他の目的は、スコポラミン水和物結晶
を含まないスコポラミン塩基を調節された形で供給する
ための経皮治療システムを製造することにある。
を含まないスコポラミン塩基を調節された形で供給する
ための経皮治療システムを製造することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明に関する以下の説
明から明らかとなろう。
明から明らかとなろう。
本発明者らは、分散系から製造すべき物品を所定の形
状に打ち抜いた後、そして好ましくはパッケージ中に収
容した後、物品を結晶質水和物の融点より高い温度にま
で加熱し、その温度に所定時間保持し、次いで周囲条件
にまで冷却させれば、非水（通常は重合体の）マトリッ
クスでの水和可能液体の液体分散系における結晶質水和
物の形成を防止できることを見出した。このように処理
すると、初めに存在していた結晶は消失し、周囲条件に
まで冷却しても再形成されることはなく、また周囲条件
および加速エージング条件で数ヶ月間貯蔵した後でも結
晶形成の徴候は認められないことを本発明者らは見出し
た。
状に打ち抜いた後、そして好ましくはパッケージ中に収
容した後、物品を結晶質水和物の融点より高い温度にま
で加熱し、その温度に所定時間保持し、次いで周囲条件
にまで冷却させれば、非水（通常は重合体の）マトリッ
クスでの水和可能液体の液体分散系における結晶質水和
物の形成を防止できることを見出した。このように処理
すると、初めに存在していた結晶は消失し、周囲条件に
まで冷却しても再形成されることはなく、また周囲条件
および加速エージング条件で数ヶ月間貯蔵した後でも結
晶形成の徴候は認められないことを本発明者らは見出し
た。
温度と時間は、冷却後において結晶の形成を防止する
のに十分である限り、また容器あるいは容器の内容物に
損傷を与えるほどでない限り、あまり重要ではない。最
初に結晶が存在している場合、温度は水和物の融点（好
ましくは融点より高い温度）でなければならず、また時
間は存在している結晶を全て溶融させるのに十分なもの
でなければならない。加熱工程の時間において結晶が存
在していない場合、水和物の融点より低い温度が有効で
あることもある。それにもかかわらず、品質保証および
加工条件の均一性の観点から、融点より高い温度に加熱
するのが好ましい。59℃の融点を有するスコポラミン塩
基の水和物結晶の形成防止に関して、ユニットを60℃で
24時間加熱することは、存在していた結晶を融解させる
のに、また冷却後に結晶の形成が起こるのを防止するの
に十分であること本発明者らは見出した。しかしなが
ら、本発明によれば、より低い温度およびより短い時間
でも有効であると予想される。ある特定のシステムに対
する好適な温度および時間は、当技術者が容易に求める
ことができる。
のに十分である限り、また容器あるいは容器の内容物に
損傷を与えるほどでない限り、あまり重要ではない。最
初に結晶が存在している場合、温度は水和物の融点（好
ましくは融点より高い温度）でなければならず、また時
間は存在している結晶を全て溶融させるのに十分なもの
でなければならない。加熱工程の時間において結晶が存
在していない場合、水和物の融点より低い温度が有効で
あることもある。それにもかかわらず、品質保証および
加工条件の均一性の観点から、融点より高い温度に加熱
するのが好ましい。59℃の融点を有するスコポラミン塩
基の水和物結晶の形成防止に関して、ユニットを60℃で
24時間加熱することは、存在していた結晶を融解させる
のに、また冷却後に結晶の形成が起こるのを防止するの
に十分であること本発明者らは見出した。しかしなが
ら、本発明によれば、より低い温度およびより短い時間
でも有効であると予想される。ある特定のシステムに対
する好適な温度および時間は、当技術者が容易に求める
ことができる。
スコポラミンの調節供給用の経皮供給装置の製造につ
いての特定の実施例に関して本発明を説明するけれど
も、本発明は、結晶質水和物を形成することのできる液
体薬剤分散系の処理にも適用することができるという点
に留意すべきである。このような特性を有する液体薬剤
としては、セコベリン、ベンズトロピン、およびニコチ
ンなどがあるが、これらに限定されるわけではない。
いての特定の実施例に関して本発明を説明するけれど
も、本発明は、結晶質水和物を形成することのできる液
体薬剤分散系の処理にも適用することができるという点
に留意すべきである。このような特性を有する液体薬剤
としては、セコベリン、ベンズトロピン、およびニコチ
ンなどがあるが、これらに限定されるわけではない。
以上のように本発明者らの発明を一般的に説明してき
たので、以下に特定の実施例について説明する。
たので、以下に特定の実施例について説明する。
実施例１ スコポラミン臭化水素酸塩を炭酸水素ナトリウム／炭
酸ナトリウム緩衝溶液に溶解することによってスコポラ
ミン塩基を形成させた。スコポラミン塩基が溶液から析
出する点でありpH約9.6になるまで水酸化ナトリウムを
加え、析出した塩基をクロロホルムで抽出した。以下の
調整において、スコポラミン塩基のクロロホルム溶液を
スコポラミン源として使用した。20.9部の高分子量PIB
（ビスタネックスＬ−100の商品名で販売されており、
粘度平均分子量は1,200,000）、26.1部の低分子量PIB
（ビスタネックスLM−MSの商品名で販売されており、粘
度平均分子量は35,000）、41.7部の鉱油（25℃で10c
p）、および11.3部のスコポラミン塩基をミキサーでク
ロロホルムに溶解し、アルミニウム処理したポリエチレ
ンテレフタレート（スコッチパックＲの商品名で販売）
の厚さ約65マイクロメータの支持体フィルム上に溶液流
延して乾燥厚さ約50マイクロメータのフィルムを形成さ
せ、次いでクロロホルムを蒸発除去してスコポラミン塩
基リザーバ−不透過性支持体ラミネートを作製した。同
様に、接触密着層−可剥性ライナーラミネートは、23.1
部の前記高分子量ポリイソブチレン、28.8部の前記低分
子量ポリイソブチレン、46.1部の前記鉱油、および2.0
部の前記スコポラミン塩基をクロロホルムに溶解して得
た溶液を、シリコーン処理した厚さ75マイクロメータの
ポリエチレンテレフタレートフィルム上に溶液流延する
ことによって作製した。次いで支持体−リザーバラミネ
ートと密着層−可剥性ライナーラミネートを、鉱油で飽
和させた25マイクロメータの微孔質ポリプロピレン膜
（セルガードR2400の商品名で販売）の反対側に積層
し、得られた５層ラミネートから2.5cm2の円形ディスク
状バンデージを押し抜きした。このようにして作製した
個々のバンデージを、ヒートシールした箔裏打ちパウチ
内にいれて包装した。次いでオーブン中でパウチを60℃
に加熱し、その温度で24時間保持してから周囲条件にな
るまで冷却した。
酸ナトリウム緩衝溶液に溶解することによってスコポラ
ミン塩基を形成させた。スコポラミン塩基が溶液から析
出する点でありpH約9.6になるまで水酸化ナトリウムを
加え、析出した塩基をクロロホルムで抽出した。以下の
調整において、スコポラミン塩基のクロロホルム溶液を
スコポラミン源として使用した。20.9部の高分子量PIB
（ビスタネックスＬ−100の商品名で販売されており、
粘度平均分子量は1,200,000）、26.1部の低分子量PIB
（ビスタネックスLM−MSの商品名で販売されており、粘
度平均分子量は35,000）、41.7部の鉱油（25℃で10c
p）、および11.3部のスコポラミン塩基をミキサーでク
ロロホルムに溶解し、アルミニウム処理したポリエチレ
ンテレフタレート（スコッチパックＲの商品名で販売）
の厚さ約65マイクロメータの支持体フィルム上に溶液流
延して乾燥厚さ約50マイクロメータのフィルムを形成さ
せ、次いでクロロホルムを蒸発除去してスコポラミン塩
基リザーバ−不透過性支持体ラミネートを作製した。同
様に、接触密着層−可剥性ライナーラミネートは、23.1
部の前記高分子量ポリイソブチレン、28.8部の前記低分
子量ポリイソブチレン、46.1部の前記鉱油、および2.0
部の前記スコポラミン塩基をクロロホルムに溶解して得
た溶液を、シリコーン処理した厚さ75マイクロメータの
ポリエチレンテレフタレートフィルム上に溶液流延する
ことによって作製した。次いで支持体−リザーバラミネ
ートと密着層−可剥性ライナーラミネートを、鉱油で飽
和させた25マイクロメータの微孔質ポリプロピレン膜
（セルガードR2400の商品名で販売）の反対側に積層
し、得られた５層ラミネートから2.5cm2の円形ディスク
状バンデージを押し抜きした。このようにして作製した
個々のバンデージを、ヒートシールした箔裏打ちパウチ
内にいれて包装した。次いでオーブン中でパウチを60℃
に加熱し、その温度で24時間保持してから周囲条件にな
るまで冷却した。
本発明に従って処理したサンプルと前述したように最
終加熱工程を行わずに作製したサンプルを最高６ヶ月間
まで観察し、他のサンプルを最高６ヶ月間まで観察し、
そして他のサンプルを37℃で同じ期間加速エージングし
た。本発明に従って処理したサンプルはいずれもこの期
間までは結晶化を起こさなかったが、一方最終加熱工程
を施さなかった対照標準サンプルでは、放出速度に悪影
響を及ぼすような程度のスコポラミン水和物結晶が生成
した。しかしながら、本発明に従って作製した装置は、
本物品に関して使用可能な範囲の規格内放出速度を示し
た。さらに、加速エージングによる検討から、本発明に
従って作製した物品は少なくとも３年間（この種の物品
に対する典型的な貯蔵寿命）は安定であることがわか
る。
終加熱工程を行わずに作製したサンプルを最高６ヶ月間
まで観察し、他のサンプルを最高６ヶ月間まで観察し、
そして他のサンプルを37℃で同じ期間加速エージングし
た。本発明に従って処理したサンプルはいずれもこの期
間までは結晶化を起こさなかったが、一方最終加熱工程
を施さなかった対照標準サンプルでは、放出速度に悪影
響を及ぼすような程度のスコポラミン水和物結晶が生成
した。しかしながら、本発明に従って作製した装置は、
本物品に関して使用可能な範囲の規格内放出速度を示し
た。さらに、加速エージングによる検討から、本発明に
従って作製した物品は少なくとも３年間（この種の物品
に対する典型的な貯蔵寿命）は安定であることがわか
る。
上記の実施例では、リザーバおよび密着薄層の両方に
薬物分散液が含有されている、なぜなら本装置では密着
層に薬物の主要量を含有させたからである。しかしなが
ら、密着薄層は薬物の主要量を含有する必要はなく、こ
の場合リザーバ薄層だけが液体薬物の分散液を含有し、
密着薄層は重合体マトリックス中に薬物が溶解していれ
ばよいという点に留意すべきである。
薬物分散液が含有されている、なぜなら本装置では密着
層に薬物の主要量を含有させたからである。しかしなが
ら、密着薄層は薬物の主要量を含有する必要はなく、こ
の場合リザーバ薄層だけが液体薬物の分散液を含有し、
密着薄層は重合体マトリックス中に薬物が溶解していれ
ばよいという点に留意すべきである。
以上のように本発明を説明してきたが、本発明の範囲
を逸脱することなく、当技術者によって種々の変形が可
能であることは明らかである。
を逸脱することなく、当技術者によって種々の変形が可
能であることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・エム・ゲール アメリカ合衆国カリフォルニア州94022, ロス，アルトス，ラッセル・アベニュー 1276 (72)発明者 アーノルド・カウフマン アメリカ合衆国カリフォルニア州94306, パロ・アルト，グレンブルック・ドライ ブ 637
Claims (6)
- 【請求項１】シールされた容器内において経皮供給デバ
イスを製造する方法であって、 a.少なくとも１つの薄厚が非水マトリックスにおいて薬
物の結晶質水和物を形成することのできるような液体の
分散系を含む経皮供給デバイスを形成すること；および b.前記経皮供給デバイスをシールされた容器中に包装す
ることを含み：前記水和可能液体の結晶化が防止される
という改良点が、 c.前記のシールされた容器中で前記経皮供給デバイスを
高温に加熱すること； d.前記デバイスで前記高温に、前記結晶質水和物の形成
を防止するのに十分な時間保持し、その後前記デバイス
を周囲温度にまで冷却すること；および e.前記のシールされた容器中で前記デバイスを周囲温度
にまで冷却すること を含む製造方法。 - 【請求項２】前記温度が前記結晶質水和物の融点より高
い温度である、請求項第１項に記載の製造方法。 - 【請求項３】前記結晶質水和物を形成することのできる
前記液体がスコポラミンである、請求項第１項または第
２項に記載の製造方法。 - 【請求項４】シールされた容器内において包装されたス
コポラミンの経皮供給デバイスを製造する方法であっ
て、 a.少なくとも１つの薄層が非水マトリックスにおいて液
体スコポラミン塩基の分散系を含むスコポラミンの経皮
供給デバイスを形成すること；および b.前記デバイスをシールされた容器中に包装すること を含み；改良点が、 c.前記のシールされた容器中で前記デバイスを高温に加
熱すること； d.前記デバイスを前記高温に、スコポラミン塩基の結晶
形成を防止するのに十分な時間保持し、その後前記デバ
イスを周囲温度にまで冷却すること、前記ｃおよびｄは
記載の順序で行なう；および e.前記のシールされた容器中で前記デバイスを周囲温度
にまで冷却すること を含む製造方法。 - 【請求項５】前記高温が少なくとも約60℃である、請求
項第３項または第４項に記載の製造方法。 - 【請求項６】前記時間が約24時間である、請求項1,2,3,
4または５項に記載の製造方法。
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