ES2344142T3 - Composiciones topicas que contienen polifenoles fosforilados. - Google Patents
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Abstract
Composición tópica para la aplicación a un tejido queratinoso, que comprende por lo menos un polifenol fosforilado en combinación con un vehículo cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo constituido por un gel, una crema, una loción, una pomada, una espuma, un atomizador, y una barra sólida; y en la que dicho por lo menos un polifenol fosforilado es la forma fosforilada de un tanino.
Description
Composiciones tópicas que contienen polifenoles
fosforilados.
La invención se refiere a composiciones para su
aplicación a la piel. En particular, la invención se refiere a
composiciones tópicas que contienen compuestos de polifenol
estabilizados.
El grupo de compuestos conocidos como
polifenoles presenta una amplia variedad de actividades biológicas,
y se utilizan ampliamente en formulaciones tópicas para el
tratamiento de la piel. Una función en particular ampliamente
aprovechada de muchos polifenoles es como antioxidantes. En esta
función, estos compuestos pueden desempeñar dos funciones: pueden
proteger las composiciones en las que se administran de la
degradación oxidativa, así como proporcionar protección a la piel a
la que se aplican a partir de la destrucción de los radicales
libres. Irónicamente, sin embargo, las propias moléculas protectoras
son susceptibles al daño procedente de las fuentes externas. Estos
compuestos versátiles son muy susceptibles a la degradación por
exposición al calor o a la luz, produciendo frecuentemente la
decoloración de la composición en la que están contenidos, así como
de la disminución de su eficacia cuando se aplican a la piel. A
causa de su vulnerabilidad, el verdadero alcance de su utilidad no
se ha materializado completamente todavía. Las composiciones que
contienen polifenoles no protegidos no es probable que liberen su
potencial biológico completo, y el aporte de envase protector o de
manipulación especial necesaria para conservar su actividad es
demasiado costoso para ser comercialmente factible a gran escala.
Por lo tanto, continúa habiendo necesidad de composiciones que
contienen polifenol con mejor estabilidad y actividad biológica
conservada.
El documento JP9194493 (A) da a conocer una
composición de taninos que presenta unas propiedades de
estabilización excelentes para el calor, el aire y la luz, y que
resulta útil en el tratamiento de fibras, como agente bronceador,
como agente antioxidante, como material de revestimiento o como
producto medicinal; siendo dicha composición obtenida mezclando un
tanino con una cantidad específica de un compuesto de ácido
fosfórico o un oxihalogenuro de fósforo.
La presente invención proporciona composiciones
tópicas que comprenden por lo menos un polifenol fosforilado y un
vehículo tópicamente aceptable; estas composiciones proporcionan una
mayor estabilidad de la actividad biológica así como integridad de
la composición que es posible con un polifenol no modificado. Las
composiciones de la invención son particularmente útiles, entre
otras utilizaciones, en los procedimientos de antioxidación de
radicales libres en la piel, y en el tratamiento y reducción de los
síntomas de envejecimiento en la piel. La invención proporciona
asimismo un procedimiento de liberación retardada de polifenoles en
la piel que comprende la aplicación a la piel de una composición
que contiene por lo menos un polifenol fosforilado y un vehículo
tópicamente aceptable. La invención proporciona asimismo un
procedimiento para hacer soluble en agua un polifenol insoluble que
comprende la fosforilación del polifenol insoluble en una medida
suficiente para hacer soluble en agua el polifenol.
Fig. 1. Análisis HPLC de resveratrol: material
de partida no fosforilado en el recuadro superior y el resveratrol
muy fosforilado en el recuadro inferior.
Fig. 2. Formación de resveratrol dependiente del
tiempo a partir de resveratrol fosforilado en incubación con
fosfatasa ácida procedente del germen de trigo.
Fig. 3. Formación de resveratrol dependiente del
tiempo a partir de resveratrol fosforilado en incubación con la
fracción extraíble de las abrasiones con esparadrapo
D-squame SC humanas.
Fig. 4. Restablecimiento de la actividad
antioxidante in vitro de resveratrol fosforilado en la
incubación con concentraciones crecientes de fosfatasa ácida
procedente del germen de trigo.
Las composiciones de la invención utilizan
ésteres fosfatados de polifenoles como componente activo. Los
componentes activos son moléculas de polifenol que han sido
estabilizadas mediante la fosforilación de uno o más grupos
hidroxilo en la molécula. En tanto que la fosforilación de la
molécula produce una reducción en la susceptibilidad a la
degradación, los compuestos modificados conservan la actividad
biológica innata de la molécula de polifenol no modificada durante
la eliminación de los grupos fosfato. En una forma de realización,
las composiciones de la invención comprenden ésteres fosfatados de
polifenoles representados por las fórmulas ROP(O)
(OH)_{2}, ROP(O) (OH)OP(O)
(OH)_{2} o ROP(O) (OH)OP(O)
(OH)OP(O) (OH)_{2} y/o una sal metálica de
uno de éstos; representando R una molécula polifenólica orgánica
que puede modificarse para que contenga uno o más grupos de éster
fosfatado.
Los polifenoles empleados en las composiciones
pueden ser cualquiera que sea cosmética o farmacéuticamente
aceptable para su aplicación tópica a la piel de un mamífero. Por
"cosmética o farmacéuticamente aceptable" se entienden los
compuestos que se utilizan en cantidades seguras y eficaces en la
piel, cabello o uñas de un mamífero, preferentemente en la piel,
cabello o uñas de un ser humano. Los polifenoles biológicamente
activos son ampliamente conocidos y se encuentran fácilmente en las
fuentes naturales, tales como los extractos de varias plantas. Debe
entenderse que los polifenoles útiles en las composiciones de la
invención comprenden los polifenoles naturales, los derivados
sintéticos de los polifenoles, así como los extractos vegetales que
contienen por lo menos un componente polifenólico.
En una forma de realización de la invención, el
polifenol que debe fosforilarse es un compuesto sencillo que tiene
un anillo aromático con por lo menos un grupo hidroxilo. Dichos
compuestos presentan la fórmula genérica:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} cada uno independientemente de los demás
es hidrógeno, hidróxido, carbonilo, Z, OZ o COOZ, preferentemente
en la que por lo menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} es un grupo hidroxilo o carboxilo, siendo
Z una cadena alquílica constituida por 1 a 10 átomos de carbono o
siendo CHCHCOOY con Y = hidrógeno o una cadena alquílica constituida
por 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente más de uno de los
sustituyentes R es un grupo hidroxilo. Compuestos típicos en este
grupo incluyen catecol, pirogalol, guayacol y resorcinol, con dos
grupos hidroxilo; pirogalol e hidroxiácidos y sus ésteres, tales
como del ácido gálico, galato de metilo, galato de etilo, galato de
propilo y galato de octilo con tres grupos hidroxilo; ácido
salicílico, con un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo; y ácidos y
ésteres hidroxicinnámicos, en los que un grupo R es un ácido o éster
vinílico, tal como el ácido p-cumárico, ácido
cafeico, ácido ferúlico, ácido sináptico, ácido clorogénico,
curcuminas y análogos en los que el grupo ácido carboxílico está
esterificado con un alcohol sencillo
C1-C10.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida, sin
embargo, los polifenoles tópicamente útiles que deben fosforilarse
son moléculas más complejas seleccionadas de entre el grupo de
compuestos conocidos genéricamente como taninos. Los taninos
comprenden dos grupos principales, taninos condensados y taninos
hidrolizables. Los taninos fosforilados de la invención pueden
estar representados genéricamente por las fórmulas genéricas del
producto ArOP(O) (OH)_{2},
un ArOP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2} o un producto ArOP(O) (OH)OP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2} y/o una sal metálica de uno de éstos, en las que Ar representa un tanino condensado o hidrolizable. Tanto los taninos condensados como los hidrolizables y ejemplos de los mismos están bien descritos en el trabajo estándar "Chemistry of vegetable tannins" por E. Haslam, Ed. Academic Press, London, 1966.
un ArOP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2} o un producto ArOP(O) (OH)OP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2} y/o una sal metálica de uno de éstos, en las que Ar representa un tanino condensado o hidrolizable. Tanto los taninos condensados como los hidrolizables y ejemplos de los mismos están bien descritos en el trabajo estándar "Chemistry of vegetable tannins" por E. Haslam, Ed. Academic Press, London, 1966.
Los taninos condensados están compuestos por
derivados fenólicos que forman parte de una estructura mayor con
por lo menos dos anillos aromáticos, y que no pueden estar
completamente hidrolizados, ya que por lo menos un anillo fenólico
está unido por lo menos por un enlace
carbono-carbono (sencillo o doble) o un enlace éter
a otra parte de la molécula. El tanino condensado puede ser el
representado por la siguiente fórmula general o correspondiente a
ella:
en la
que:
- -
- A y B son átomos de carbono conectados por un enlace sencillo o por un enlace doble,
- -
- D es hidrógeno, hidróxido o un hidróxido esterificado con ácido gálico o ácido elágico,
- -
- E es hidrógeno, hidróxido, O-glucosa u otro tanino condensado que corresponde a la Fórmula (I) o (II)
- -
- R es hidrógeno, hidróxido, O-glucosa, un grupo O-alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fosfato seleccionado de entre el grupo constituido por OP(O) (OH)_{2}, OP(O) (OH) OP (O) (OH)_{2}, OP(O) (OH)OP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2} y una sal metálica de dichos grupos fosfato, siendo por lo menos uno de R un grupo fosfato.
\vskip1.000000\baselineskip
Las categorías de producto típicas son
flavonoides, estilbenos y floroglucinoles, cada grupo de los cuales
contiene polifenoles útiles para aplicaciones tópicas.
En una forma de realización preferida, el tanino
condensado es un flavonoide. Un flavonoide puede ser definido como
un compuesto con una estructura representada por las fórmulas
generales (I) o (II):
en las
que:
- -
- A y B son átomos de carbono conectados por un enlace sencillo o doble
- -
- D es hidrógeno, hidróxido o un hidróxido esterificado con ácido gálico o ácido elágico
- -
- E es hidrógeno, hidróxido, O-glucosa u otro flavonoide fosforilado correspondiente a la Fórmula (I) o (II)
- -
- R es hidrógeno, hidróxido, O-glucosa, un grupo O-alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fosfato seleccionado de entre el grupo constituido por OP(O) (OH)_{2}, OP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2}, OP(O) (OH)OP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2} y una sal metálica de dichos grupos fosfato, siendo por lo menos uno de R un grupo fosfato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los flavanoles, flavonoles, flavonas,
flavanonas, isoflavanos, isoflavonas pertenecen en su totalidad a la
categoría de los flavonoides definidos anteriormente. Estos
términos son bien conocidos por un experto en la materia (véase p.
ej. Peterson et al. (1998), J. Am. Diet. Assoc.
98:682-5) y presentan un amplio intervalo de
utilidad en la aplicación tópica. Dichos flavonoides pueden aparecer
en productos naturales, tales como extractos vegetales, en forma de
estructuras mucho más complicadas, por ejemplo, como dímeros u
oligómeros de la estructura general definida anteriormente o incluso
en forma de derivados aún más complejos de los mismos.
Determinados compuestos preferidos en la
categoría de los taninos fosforilados condensados son los compuestos
según la Fórmula (III)
en la
que
- -
- R_{1} es hidrógeno, hidróxido, O-glucosa, un grupo O-alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fosfato seleccionado de entre el grupo constituido por OP(O) (OH)_{2}, OP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2}, OP(O) (OH)OP(O) (OH)OP(O) (OH)_{2} y una sal metálica de dichos grupos fosfato, siendo por lo menos uno de R un grupo fosfato.
- -
- D es hidróxido, O-glucosa o un resto galoílo con 0 a 3 grupos fosfato definidos para R_{1}
- -
- R_{2} es un hidrógeno u otro componente de Fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
Las categorías de producto típicas según esta
fórmula son flavanoles y
flavan-3,4-dioles.
Un listado más comprensible de polifenoles
útiles para la fosforilación se proporciona a continuación. En
resumen, los ejemplos típicos de flavanoles son catequina,
epicatequina, dímeros de catequina o epicatequina, oligómeros y
polímeros de catequina o epicatequina en los que los monómeros están
conectados mediante un enlace C-C. Los oligómeros
son conocidos como proantocianidinas, los polímeros como taninos
condensados. Más grupos de compuestos que pertenecen a esta
categoría son las cianidinas, antocianidinas y procianidinas.
Ejemplos típicos de flavonoles son quercetina, kaempferol o
miricetina.
Otro grupo de taninos condensados que contienen
compuestos con utilidad tópica son los derivados de estilbeno que
poseen funciones de hidroxilo fenólico. Ejemplos típicos de los
mismos son los isómeros de resveratrol. Incluso otro grupo de
taninos condensados son los floroglucinoles, constituidos por
dímeros, oligómeros y polímeros de pirogalol, en los que los grupos
pirogalol están conectados por enlaces éter o por enlaces
C-C entre dos átomos de carbono aromáticos. Todos
estos compuestos definidos como taninos condensados pueden
esterificarse más con ácidos tales como ácido elágico o con ácido
gálico. El propio ácido elágico puede considerarse también como un
tanino condensado.
Ejemplos de extractos naturales que contienen
uno o más tipos de taninos condensados incluyen los extractos de
taninos procedentes de árboles tales como Eucalyptus sp., Acacia
sp., Schinopsis sp. (Quebracho), Castanea sp., Quercus sp.,
Rhizophora sp., Picea sp., Pinus sp. o Larix sp. o de
otras fuentes vegetales, tales como los extractos de las semillas
de la uva, extractos del té verde, extractos de té negro, de té
blanco, extractos de cacao, polifenoles de vino, taninos de frutas
o vegetales tales como taninos de palosanto o de caqui, de uvas, de
granadas, de bayas, de frutos cítricos o de semillas de soja, o
taninos de hierbas aromáticas y especias tales como el romero. Los
taninos condensados pueden prepararse asimismo por síntesis
acoplando reacciones entre compuestos fenólicos. Estos compuestos
son conocidos bajo la denominación general de Sintanos.
Las composiciones tópicas de la invención pueden
contener uno o más taninos condensados, que pueden estar total o
parcialmente fosforilados.
Los taninos hidrolizables son moléculas
complejas que se producen en los productos naturales, compuestas por
un núcleo central con ácidos hidroxibenzoicos o hidroxicinamatos
esterificados en el núcleo central o esterificados en una función
hidroxilo aromática de la molécula. Este último tipo de enlace es
conocido como enlace depsídico. Ejemplos de productos que contienen
uno o dos enlaces depsídicos son el ácido digálico y el ácido
trigálico. Ejemplos de estos ácidos hidroxibenzoicos son el ácido
gálico y el ácido elágico. Ejemplos de ácidos hidroxicinámicos son
el ácido cafeico, el ácido ferúlico o el ácido sináptico.
Los taninos hidrolizables, naturales contienen
en su totalidad dichos ácidos o una mezcla de estos ácidos
esterificados en glucosa, en glicerol, en ácido quínico, en ácido
siquímico, en un carbohidrato o un azúcar en general.
Los núcleos centrales más abundantes son la
glucosa tal como en el tanino de las nueces de agalla chinas y las
nueces de alepo y el ácido quínico tal como en el tanino de Tara.
Los ácidos orgánicos más abundantes esterificados en estos núcleos
centrales son el ácido gálico y/o el ácido elágico. Los taninos
hidrolizables compuestos de ácido elágico son conocidos como
elagitaninos.
Los taninos hidrolizables a base de glucosa y
ácido gálico están compuestos típicamente de ácido gálico en sus
oligómeros, monogaloilglucosa, di-, tri-, tetra-, penta-, hexa-,
hepta-, octa-, nona-, deca-, undeca- y dodecagaloilglucosa, y
cantidades más pequeñas de elagitaninos. Sustituciones mayores
pueden también tener lugar, pero son raras. Son una mezcla de los
compuestos mencionados en una proporción muy dependiente del origen
vegetal.
Los taninos hidrolizables se obtienen
típicamente por extracción de materiales vegetales tales como las
nueces de agalla chinas, Kino bengalí, nueces de alepo, tanino de
Sumac, tanino turco, tanino de Tara, tanino de alce. Los taninos
hidrolizables están presentes en todas las plantas y pueden
extraerse asimismo de otras fuentes vegetales. Los extractos de
tanino hidrolizable tópicamente aceptables están ampliamente
disponibles en el mercado. Alternativamente, los taninos
hidrolizables pueden estar compuestos asimismo de dímeros y
oligómeros de ácidos hidroxibenzoicos tales como por ejemplo éster
dimérico del ácido digálico, ácido elágico, ácido trigálico y
oligómeros superiores. Los taninos hidrolizables pueden estar
asimismo constituidos por taninos condensados que sirven como
núcleo central en el que se esterifica el ácido gálico o el ácido
elágico. Pueden utilizarse combinaciones de taninos con diferentes
propiedades para mejorar el rendimiento de los productos. Otros
derivados encontrados en la naturaleza incluyen los ésteres y éteres
del ácido gálico y/o ácido elágico con alcoholes sencillos tales
como metanol o etanol. Pueden también combinarse con estructuras más
complejas, de la misma manera que la descrita anteriormente. Los
taninos condensados o hidrolizables fosforilados pueden asimismo
ser fosfatos diméricos o triméricos, constituidos por un grupo
fosfato central con dos o tres compuestos fenólicos unidos a él.
Pueden ser asimismo difosfatos o trifosfatos, que contienen dos o
tres grupos fosfato unidos entre sí.
Debe apreciarse que, como utilización en la
presente tanto en la memoria como en las reivindicaciones, la
expresión "polifenol fosforilado" o "tanino fosforilado",
o la referencia a cualquier compuesto individual, incluye no
solamente los compuestos de base fosforilada, como se expuso
anteriormente, sino también cualquier derivado fosforilado y
análogos de los mismos, las mezclas de los mismos, así como
cualquier extracto vegetal fosforilado o mezclas de los mismos.
Los polifenoles fosforilados útiles en la
invención pueden prepararse mediante las etapas que consisten en
hacer reaccionar un cloruro de fosforilo con un polifenol en medio
acuoso utilizando bases inorgánicas. En una forma de realización
preferida este medio acuoso es el agua. La base inorgánica puede ser
un hidróxido metálico, un carbonato, un fosfato y/o amoniaco. La
más preferida es el hidróxido de sodio. La base puede añadirse
antes y/o durante la adición del agente de fosforilación, es decir,
del reactivo.
La base se utiliza para aumentar el pH de la
mezcla de reacción a valores comprendidos entre 5 y 13 dependiendo
de la acidez de la función hidroxilo. Preferentemente, el pH de la
mezcla de reacción se mantiene entre 7 y 12.
El cloruro de fosforilo está representado
preferentemente por las fórmulas generales:
R_{n}POX_{3-n}
{}\hskip0.3cm (IV) {}\hskip0.7cm ó {}\hskip0.7cm
R_{v}PX_{w} {}\hskip0.3cm
(V)
en las que n = 0, 1 ó 2, v + w = 3
ó 5, X es un cloruro, bromuro o yoduro y R es un alcóxido con una
cadena alquílica de 1 a 8 átomos de carbono, u
O-fenilo u O-bencilo. En una forma
de realización según la invención, el cloruro de fosforilo es
oxicloruro de fósforo
(POCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de fosforilo que se utiliza como
agente de fosforilación se aplica preferentemente en una proporción
comprendida entre 0,5 equivalentes hasta más de 25 equivalentes por
mol de compuesto de hidroxilo fenólico, dependiendo de la
estructura del antioxidante fenólico, y más específicamente de la
cantidad de grupos hidroxilo presentes en la molécula. El grado de
fosforilación puede controlarse utilizando, por ejemplo,
cromatografía de alta presión.
Tras la etapa de fosforilación, la mezcla de
reacción puede acidificarse. Preferentemente, se obtiene un pH
comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 7 mediante la
adición de ácidos minerales.
Preferentemente los compuestos fenólicos son
compuestos polifenólicos más complejos tales como taninos
condensados y/o hidrolizables. El producto obtenido en solución
acuosa puede utilizarse tal cual, puede concentrarse por
destilación u otro medio conocido por los expertos en la materia y/o
puede secarse. El producto fosforilado según la invención puede
estar presente como tal o en una forma más o menos purificada.
A partir de los amplios grupos diseñados
anteriormente, algunos tipos específicos de polifenoles son
particularmente preferidos como material de partida para la
fosforilación, debido a sus actividades biológicas reconocidas y a
la utilidad para la piel, cabello y/o uñas. En general, los
polifenoles poliaromáticos más complejos se prefieren a los
compuestos monoaromáticos tales como pirogalol o ácido gálico. Los
compuestos flavonoides en particular se utilizan ampliamente para
su aplicación tópica, y proporcionan una amplia gama de utilidades
conocidas. En una forma de realización, los tipos preferidos de
flavonoides para su utilización en las presentes composiciones
incluyen, pero no se limitan a, flavanonas, chalconas, flavonas,
isoflavonas, flavonoles, flavanoles, cumarinas, cromonas,
dicumaroles, cromanonas o cromanoles fosforilados, ya sean solos o
en combinación. En otra forma de realización, otro compuestos que
son muy útiles en las composiciones de la invención son los
hidroxiestilbenos fosforilados, tales como resveratrol, sus isómeros
y derivados, que presentan también una amplia gama de
actividades.
Sin limitación, los compuestos específicos o los
grupos de compuestos que pueden utilizarse en las presentes
composiciones son las formas fosforiladas de: catecol y derivados
del mismo, tales como
DL-3,4-dihidroxifenilalanina o
DL-DOPA; catecolaminas tales como
3-hidroxitiramina o dopamina; floroglucinol; ácidos
fenólicos, tales como el ácido cafeico, ácido dihidroxicafeico,
ácido ferúlico, ácido protocatecuico, ácido clorogénico, ácido
isoclorogénico, ácido gentísico, ácido homogentísico, ácido gálico,
ácido hexahidroxidifénico, ácido elágico, ácido rosmarínico o ácido
litospérmico y derivados de los mismos, tales como los ésteres o sus
heterósidos; curcumina, ácido salicílico, cumarinas
polihidroxiladas, lignanos o neolignanos polihidroxilados;
silimarina, apigenol, luteolol, quercetina, quercetagina,
quercetagetina, crisina, miricetina, ramnetina, genisteína, morina,
gosipetina, kaempferol, rutina, naringina, narigenina, hesperitina,
hesperidina, diosmina, diosmosida, amentoflavona, fisetina,
vitexina, isoliquirtigenina, hesperidina, metilchalcona, taxifoliol,
silibina, silicristina, silidianina, catequina, epicatequina,
galocatequina, galato de catequina, galato de galocatequina, galato
de epicatequina, galato de epigalocatequina y epigalocatequina;
glucogalina; proantocianidina; galato de propilo, galato de
isomiloctilo y galato de dodecilo;
penta-O-galoíl glucosa; ácido
tánico; varios taninos tales como galotanino; elagitanino; ácido
shikímico o resveratrol (3, 4',
5'-trihidroxiestilbeno); y algunos derivados o
análogos de los compuestos anteriores. Debe reconocerse que cada
una de estas formas fosforiladas pueden utilizarse aisladas, en
combinación con otro polifenol fosforilado o con un polifenol no
fosforilado.
Debe reconocerse también que pueden utilizarse
compuestos o grupos de compuestos útiles en forma sustancialmente
pura, es decir, con una pureza del 80% o mayor, o pueden
proporcionarse como una parte de un extracto vegetal. Prácticamente
cada planta contiene alguna forma de polifenol, pero existen
determinadas plantas o extractos vegetales que se reconoce que son
particularmente fuentes ricas en polifenoles. Ejemplos de plantas
que pueden producir extractos útiles en las composiciones incluyen
las plantas de los géneros: Gingko, Lespedeza, Passiflora,
Silybum, Citrus, Hamamelis, Thymus, Chamaemelum, Achillea,
Equisetum, Sophora, Fagopyrum, Eucalyptus, Sambucus, Betula, Vitis,
Pinus, Crataegus, Quercus, Ratanhia, Lythrum, Acacia, Cupressus,
Vaccinium, Ribes, Centaurea, Rosa, Hibiscus, Camellia, Malva,
Podophyllum, Schizandra, Gaiacum, Theobroma, Arctostaphylos,
Glycine, Cynara, Rosmarinus, Orthosiphon, Solidago, Lithospermum,
Curcuma, Aesculus, Melilotus, Ammi, Hieracium, Angelica y
Asperula. En particular es bien conocido que las fuentes
particularmente ricas de polifenoles incluyen vino tinto, mosto de
uva, pieles de uvas, semillas de uvas, arándanos, palosanto,
eucaliptus, coco, té verde, té negro, té blanco, granada y nuez de
agalla china. Así, cuando se hace referencia a los polifenoles
fosforilados en la presente memoria y en las reivindicaciones, esta
frase pretende cubrir no solamente compuestos aislados que han sido
fosforilados, sino también extractos de materiales vegetales que
contienen polifenoles, cuyos extractos se han sometido también al
procedimiento de fosforilación, fosforilando de este modo los
polifenoles contenidos en éstos.
Como se muestra en el ejemplo 5, los compuestos
fosforilados así preparados presentan un aumento de estabilidad en
una formulación cosmética en comparación con sus contrapartidas no
modificadas.
Los compuestos son asimismo útiles para
conseguir la liberación retardada de la molécula activa de polifenol
en la superficie tópica que ha de tratarse. Se prefiere con
frecuencia que tenga la actividad de una composición tópica
prolongada durante un periodo de tiempo, de manera que se prolongue
el efecto beneficioso, y asimismo para que pueda liberarse una
cantidad mayor del compuesto activo en una sola dosis. Como se
muestra en el ejemplo 6, los compuestos fosforilados pueden
desfosforilarse mediante las fosfatasas presentes en la piel, y los
compuestos desfosforilados se liberan de este modo gradualmente en
la piel, en lugar de estar inmediatamente disponibles como sería
típico con la versión no fosforilada de la misma molécula. De este
modo, las composiciones de la invención proporcionan una utilidad
potencial doble: los compuestos activos contenidos en éstas no se
degradan fácilmente, y pueden así conservar más actividad entre el
tiempo de formulación y el tiempo de aplicación, y la liberación
retardada del compuesto activo en la superficie tratada permite una
administración más eficaz de este compuesto.
Como se muestra en el ejemplo 6, la
desfosforilación con fosfatasa conduce al restablecimiento de la
actividad biológica.
Una ventaja adicional inesperada consiste en que
la fosforilación de determinados polifenoles puede producir un
aumento de su solubilidad en agua. Esto se ha demostrado
particularmente en el resveratrol, que en su forma no fosforilada
es relativamente insoluble en agua. La adición de los grupos fosfato
relativamente polares en la molécula aumenta su polaridad, y de
este modo su solubilidad en agua y en disolventes polares, como se
muestra en el Ejemplo 2. La falta de solubilidad en agua puede ser
una severa limitación en la formulación, y los polifenoles
fosforilados de este modo pueden ser más útiles que sus
contrapartidas no fosforiladas al formular composiciones para su
aplicación tópica.
Los compuestos fosforilados pueden formularse en
composiciones en combinación con vehículos tópicamente aceptables
en muchos de la misma manera que sus contrapartidas no fosforiladas.
Los vehículos serán los que sean farmacéutica o cosméticamente
aceptables, es decir, un vehículo, para utilización farmacéutica o
cosmética, diseñado para aplicación a superficies corporales
externas, tales como la piel, el cabello o las uñas, cuyo vehículo
libera los componentes activos en el objetivo deseado y que no
cause perjuicio al ser humano medio o a otros organismos receptores
cuando se aplica a la superficie deseada que ha de tratarse. Tal
como se utiliza en la presente memoria, "farmacéutico" o
"cosmético" debe entenderse que comprenden tanto a los
productos farmacéuticos o cosméticos humanos como animales,
preferentemente mamíferos, con los que el componente activo es
compatible, p. ej. un gel, una crema, una loción, una pomada, una
espuma, un atomizador, una barra sólida, polvos, una suspensión,
una dispersión y similares. Las técnicas para la formulación de
varios tipos de vehículos son bien conocidas para los expertos en
la materia, y pueden encontrarse, por ejemplo, en Chemistry and
Technology of the Cosmetics and Toiletries Industry, Williams y
Schmitt, eds., Blackie Academic and Professional, segunda edición,
1996 Harry's Cosmeticology, octava edicion, M. Reiger, ed.
(2000), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
vigésima edición, A. Gennaro, ed., (2003). La composición química
del vehículo variará según la identidad del compuesto activo, y de
la utilización final deseada. Sin embargo, cualquier composición
típica que sea útil para la administración tópica, por ejemplo,
dispersiones acuosas, composiciones anhidras en forma líquida,
sólida o en polvo, emulsiones (aceite o silicona en agua, agua en
aceite o silicona, emulsiones múltiples, microemulsiones,
nanoemulsiones), pueden emplearse, con tal que los componentes sean
compatibles con el compuesto activo seleccionado. Las composiciones
pueden formularse para su aplicación a la piel, por ejemplo,
productos para el cuidado de la piel, tales como filtros solares,
autobronceadores, hidratantes y acondicionadores de la piel,
exfoliadores, composiciones contra el acné, composiciones contra el
envejecimiento y similares; o cosméticos colorantes, tales como
barras de labios, abrillantadores de labios, bases, sombras para
ojos, colorete o delineadores de ojos; para su aplicación al
cabello, pestañas y/o cuero cabelludo, por ejemplo, máscaras, bases
para pestañas o productos de recubrimiento, composiciones
retardadoras del crecimiento del pelo, composiciones activadoras
del crecimiento capilar, champús o acondicionadores, o para la
aplicación a las uñas, por ejemplo, lacas para uñas, capas
superiores, capas de base, rellenos para arrugas y acondicionadores
de uñas. Dado que muchas de las formas no fosforiladas de estos
polifenoles se han formulado anteriormente para su utilización
tópica, está comprendido en la experiencia en la materia el
determinar una formulación apropiada para el polifenol fosforilado
específico de interés. Las cantidades de polifenol fosforilado
incorporadas en el vehículo variarán dependiendo de la identidad del
polifenol y del resultado esperado, pero normalmente la cantidad de
polifenol en la composición estará comprendida dentro del intervalo
entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 99% en peso de la
composición, preferentemente, entre aproximadamente 0,001 y
aproximadamente 50%, más preferentemente entre aproximadamente 0,01
y aproximadamente 30%, y aún más preferentemente entre
aproximadamente 0,05 y aproximadamente el 10%. Cuando se empleen
extractos que contienen polifenol en lugar de compuestos aislados,
las cantidades incorporadas dependerán de la concentración de
polifenol en el extracto, y pueden extrapolarse entre las
directrices anteriores para los polifenoles de por sí. La
composición puede contener también otros componentes tópicamente
útiles que pueden aumentar o complementar la actividad de la
composición. La selección de ingredientes acompañantes en la
composición dependerá de la utilización deseada de las
composiciones. Los ingredientes habituales tópicamente útiles pueden
encontrarse en, p. ej., The International Cosmetic Ingredient
Dictionary and Handbook, 10ª edición, 2004. Ejemplos de categorías
útiles de ingredientes tópicamente aceptables que pueden combinarse
con los fenoles fosforilados incluyen, pero no se limitan a:
fragancias o aceites esenciales; pigmentos o colorantes; adyuvantes
de formulación tales como agentes antiapelmazantes, agentes
antiespumantes, cargas y agentes contra el esponjamiento,
espesadores, gelificantes, agentes estructuradores y estabilizantes
de la emulsión; tensioactivos y emulsionantes; agentes formadores
de película para aumentar la adherencia y la retención del objetivo
pretendido; propulsores, conservantes y ajustadores de pH y agentes
neutralizantes.
Particularmente preferidos para la adición al
polifenol fosforilado son los ingredientes que proporcionan una
utilidad adicional a la superficie queratinosa a la que se aplicará
la composición, en adelante denominada "agentes beneficiosos para
la piel". Ejemplos de dichos agentes de utilidad para la piel
incluyen, pero no se limitan a, astringentes, tal como el aceite de
clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucalipto, eugenol, lactato de
mentilo, destilado mágico de avellano; antioxidantes o secuestrantes
de radicales libres, tal como el ácido ascórbico, sus ésteres y
fosfatos grasos, tocoferol y sus derivados,
N-acetilcisteína, ácido sórbico y ácido lipoico;
agentes contra el acné, tales como el ácido silicílico y el peróxido
de benzoílo; agentes antimicrobianos y antimicóticos tales como el
caprililglicol, triclosán, fenoxietanol, eritromicina, tolnaftato,
nistatina o clortrimazol; agentes quelantes, tal como EDTA;
analgésicos tópicos, tales como benzocaína, lidocaína o procaína;
agentes contra el envejecimiento y/o contra las arrugas, tales como
los retinoides o los hidroxiácidos; agentes blanqueadores de la
piel, tal como regaliz, fosfatos de ascorbilo, hidroquinona o ácido
kójico, agentes acondicionadores de la piel (p. ej., humectantes,
incluyendo mezclas y oclusivos), antiirritantes, tales como cola,
bisabolol, aloe vera o pantenol, antiinflamatorios, tales como
hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, prednisona, ácido
acetilsalicílico, ácido glicirrícico o ácido glicirrético; agentes
contra la celulitis, tales como cafeína y otras xantinas;
humectantes, tales como polioles de alquileno o ácido hialurónico;
emolientes, tales como ésteres aceitosos o vaselina; agentes
protectores contra el sol (orgánicos o inorgánicos), tales como
avobenzona, oxibenzona, octilmetoxicinnamato, dióxido de titanio u
óxido de cinc; agentes exfoliantes (químicos o físicos), tales como
N-acetilglucosamina, fosfato de manosa,
hidroxiácidos, ácido lactobiónico, pipas de melocotón o sales
marinas; agentes autobronceadores, tales como dihidroxiacetona; y
péptidos biológicamente activos, tales como pentapéptido de
palmitoílo o argirelina. Estos agentes de complemento beneficiosos
para la piel deben utilizarse en las cantidades normalmente
conocidas que son eficaces por este compuesto activo cuando se
utilizan para el fin deseado.
Las composiciones de la invención tienen
numerosas utilizaciones. Como ya se indicó anteriormente, los
polifenoles como grupo poseen muchas actividades biológicas, y se
han descrito muchos tipos de polifenoles que poseen más de un tipo
de actividad. Por ejemplo, se han descrito varios taninos,
específicamente flavonoides, que tienen actividad en el tratamiento
de las dermopatías hipoactiva o hiperreactiva, tales como la
dermatitis atópica, eccema, psoriasis, foliculitis, rosácea y acné
(patente US nº 6.180.662); como secuestrante de radicales libres y
antioxidantes útiles en la prevención de los síntomas de
envejecimiento (patentes US nº 4.698.360 y nº 6.437.004); y un
óxido nítrico y moduladores de apoptosis, agentes antineoplásicos e
inhibidores del daño oxidativo al ADN (patente US nº 6.696.495).
Asimismo, se ha indicado que los estilbenos y específicamente el
resveratrol, presentan actividad en la inhibición de la glucación de
las proteínas dérmicas (patente EP nº 1058864); síntesis
estimulante del colágeno o proliferación de fibroblastos (patente US
nº 6.147.121); inhibición del crecimiento microbiano (patente EP nº
953345); blanqueamiento de la piel (patente US nº 6.132.740);
prevención y/o tratamiento del cáncer de piel, quemaduras solares,
eccema, dermatitis o psoriasis (documento WO 01/30336); en la
coloración del cabello (patente EP 1013260); y como fitoestrógenos
(documento WO 99/04747). De este modo, es evidente que un gran
número de polifenoles tienen utilidad significativa en la regulación
del estado de los tejidos queratinosos, particularmente de la piel.
La presente invención proporciona por consiguiente un procedimiento
para regular el estado de un tejido queratinoso, tal como la piel,
el cabello o las uñas, que comprende la aplicación al tejido de una
composición que contiene una cantidad eficaz de un polifenol
fosforilado. Una cantidad eficaz de un polifenol fosforilado es una
cantidad de polifenol capaz de conseguir el efecto terapéutico
pretendido. Ésta estará típicamente comprendida en el intervalo de
la cantidad utilizada para los polifenoles no fosforilados, y en
cualquier caso, se extrapola fácilmente de entre los intervalos para
los compuestos conocidos.
En la aplicación específica de la presente
invención, la actividad de interés es la capacidad para regular el
estado de la piel. Las citas indicadas anteriormente, así como
muchas otras, ilustran la diversidad de efectos que los polifenoles
fosforilados pueden tener sobre la piel. Debe entenderse, que, tal
como se utiliza en la presente memoria, el término
"regulación" del estado de la piel significa tanto el
tratamiento como la prevención de las dermopatías, en particular,
las enfermedades que representan una patología, así como las que,
aunque menos graves, pueden causar molestias, o presentan un aspecto
no atractivo o menos agradable. Ejemplos de dermopatías que pueden
tratarse, mejorarse, reducirse o evitarse incluyen, pero no se
limitan al, eccema, seborrea, psoriasis, xerosis, crecimientos
neoplásicos, dermatitis, foliculitis, rosácea y acné.
En una forma de realización preferida, la
dermopatía que debe regularse es una o más de entre las enfermedades
que pueden denominarse en conjunto como síntomas de envejecimiento
de la piel. El aspecto de la piel normalmente cambia con la edad,
debido a numerosos factores internos asociados con el tiempo. Sin
embargo, la piel puede también envejecer prematuramente en virtud
de su sobreexposición a factores ambientales tales como el sol, la
polución o el humo de cigarrillos. Tal como se utiliza en la
presente memoria la regulación de las dermopatías resultantes del
envejecimiento se pretende que comprenda tanto los síntomas del
cronoenvejecimiento así como del envejecimiento provocado por la
luz o por el ambiente. Las manifestaciones del proceso de
envejecimiento son muchas, y pueden ser tanto externas (es decir,
inmediatamente visibles) como internas (es decir, no visibles
inmediatamente a simple vista). Los expertos en la materia
apreciarán fácilmente los numerosos ejemplos de los síntomas de
envejecimiento. Dichos ejemplos incluyen, sin limitación, líneas
finas y arrugas, arrugas profundas, picaduras y bultos, tamaños de
poro aumentados, queratosis, descamación o aspereza de la piel,
irregularidades o erupciones del tono de la piel, amarilleamiento de
la piel, ojeras o círculos oscuros bajo los ojos, pérdida de
elasticidad de la piel, moldeado (incluyendo el hinchazón en la zona
ocular y las mejillas), elastosis, pérdida de firmeza o tirantez de
la piel, hiperpigmentación, manchas y pecas por la edad,
diferenciación anormal, hiperqueratinización, destrucción del
colágeno, araña vascular o telangiectasia, entre otros.
Parte de la actividad observada en la regulación
de las dermopatías puede ser su actividad bien conocida como
secuestradores o antioxidantes de radicales libres. Muchos agentes
ambientales, tales como varios elementos de la dieta, pesticidas,
luz solar, humo de tabaco, contaminantes del aire, anestésicos e
hidrocarburos aromáticos, a los que el hombre moderno está expuesto
de manera rutinaria, así como una variedad de reacciones aeróbicas
endógenas, pueden generar especies de oxígeno muy reactivas, tales
como los radicales del anión superóxido, peróxido de hidrógeno e
iones hidroxilo, así como oxígeno singlete (en sentido no estricto
un radical libre, pero incluido como tal en la presente memoria por
conveniencia). Estas especies reactivas de oxígeno han estado
implicadas en numerosas reacciones que pueden producir graves daños
a los componentes celulares: por ejemplo, oxidación de radicales
que atacan las bases y moléculas de azúcar de ADN, alteración de la
estructura molecular e interfiriendo por esta razón con las
funciones biológicas. Pueden también interactuar con ácidos grasos
insaturados en las membranas celulares, produciendo la peroxidación
de lípidos, lo que produce no solamente la alteración de la
interacción proteína:lípido de la membrana, sino en la producción de
productos de destrucción que pueden ejercer una multitud de efectos
indeseables, tales como la inhibición de la síntesis del ADN,
adenilciclasa y glucosa-6-fosfato,
aumento de la permeabilidad capilar e inhibición de la acumulación
de plaquetas. Existen considerables pruebas de que las reacciones
de radicales libres no comprobadas presentan alguna implicación,
sino la principal, en numerosos estados, por ejemplo, enfisema,
inflamación, cáncer, aterosclerosis y cataratas. Las reacciones de
radicales libres se considera asimismo extensamente que tienen un
efecto contribuyente principal sobre el procedimiento de
envejecimiento natural, como se indicó anteriormente. Debido a la
actividad bien conocida de numerosos polifenoles como secuestrantes
y antioxidantes de radicales libres, los polifenoles fosforilados,
como sus equivalentes biológicos, es de esperar que tengan la misma
utilidad. Por consiguiente, la presente invención proporciona
también un procedimiento de reducción o prevención de daños por
radicales libres que comprende la aplicación a las células en
situación de riesgo de daño por radicales libres, de una cantidad
eficaz de secuestrante de radicales libres de por lo menos un
polifenol fosforilado. Este procedimiento debe entenderse que
comprende el tratamiento o la prevención de estados patológicos en
los que un factor contribuyente es el efecto desfavorable de las
especies reactivas de oxígeno.
En la misma línea, pueden emplearse
convenientemente polifenoles fosforilados como antioxidantes
conservadores en alimentos, cosméticos, productos farmacéuticos y
similares. Es la naturaleza de determinados tipos de formulaciones,
particularmente los que pueden tener un contenido elevado en
lípidos, susceptibles a putrefacción debido a la acción de la
especie de oxígeno en su contenido. Uno o más polifenoles
fosforilados puede añadirse a dichas formulaciones de modo que
conserven sus componentes frente al daño por el oxígeno, y para
impedir la ranciedad. Asimismo, debido a su actividad microbiana,
pueden proporcionar un efecto conservante añadido en la prevención o
reducción de la contaminación debido a la actividad microbiana.
Los procedimientos de aplicación de las
composiciones tópicas de la invención variarán dependiendo de la
identidad del polifenol fosforilado de la utilización final
pretendida de la composición. En general, para la regulación de
varias dermopatías, o para la prevención o tratamiento de
enfermedades asociadas a radicales libres de oxígeno, pueden
aplicarse composiciones ya sea previamente a la exposición al factor
potencialmente dañino (p. ej., luz solar) o después de la
exposición para la mejora del daño que puede haber aparecido como
resultado de la exposición. La aplicación puede continuar siempre
que la exposición al estímulo nocivo continúe, o puede
interrumpirse cuando se obtenga alivio. Cuando se está utilizando
para tratar, mejorar o prevenir una afección más permanente, por
ejemplo, la exposición diaria al sol o al daño ambiental, o para el
tratamiento o prevención de síntomas asociados con el
cronoenvejecimiento, la composición preferentemente se aplica de
manera prolongada, para impedir la aparición o recaída de la
afección. Con este objeto, se sugiere como ejemplo que la aplicación
tópica de la composición, comprendida en una cantidad entre
aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} y 2 mg/cm^{2} de la superficie
queratinosa que ha de tratarse, se lleve a cabo entre
aproximadamente una vez a la semana y aproximadamente 4 ó 5 veces a
la semana, preferentemente entre aproximadamente 3 veces a la semana
y aproximadamente 3 veces al día, aun más preferentemente
aproximadamente una o dos veces al día. Aplicación "crónica",
significa en la presente memoria que el periodo de la aplicación
tópica puede ser durante la vida del usuario, preferentemente
durante un periodo de por lo menos aproximadamente un mes, más
preferentemente desde aproximadamente tres meses a aproximadamente
veinte años, más preferentemente desde aproximadamente seis meses
hasta aproximadamente diez años, más preferentemente aún desde
aproximadamente un año hasta aproximadamente cinco años, dando como
resultado de este modo el tratamiento, mejora, reducción o
prevención de la afección en cuestión.
Otras utilizaciones para los polifenoles
fosforilados serán reconocidas fácilmente durante la lectura de esta
memoria. La invención se ilustra con mayor detalle a partir de los
ejemplos no limitativos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
100,0 g de tanino de semilla de uva (TANFOS
167-134) se disolvieron en 300 ml de agua a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se
llevó a un pH 9 con NaOH al 29%, y se añadieron 26,6 ml de
oxicloruro de fósforo a la solución durante un periodo de 1,5
horas. Durante esta adición, se añadió más NaOH al 29% para
mantener el pH a 9. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción
durante la noche y se analizó por HPLC. El producto se acidificó a
continuación con HCl al 25% hasta un pH de 3,1 y se aisló mediante
secado por atomización para obtener un polvo rosado.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura del compuesto conocido como
resveratrol (3,4,5-trihidroxiestilbeno) es la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
La fosforilación puede conseguirse, por ejemplo,
por el procedimiento dado a conocer por Pettit et al., J. Med.
Chem. 2002, 45, 2534-2542). Una solución
de resveratrol (25 mmoles, 5,7 g) y dimetilaminopiridina (7,5
mmoles, 0,93 g) en 100 ml de acetonitrilo se enfría bajo nitrógeno
hasta -10ºC. Después de 10 minutos, se añaden CCl_{4} (375
mmoles, 36,2 ml) y DIEA (159 mmoles; 27,7 ml) y se mantiene la
mezcla en agitación durante 30 minutos. Se añade fosfito de
dibencilo (113 mmoles, 25,0 ml) y se agita la mezcla durante otras
12 horas a temperatura ambiente. Se controla el curso de la reacción
por TLC (sílice F254, eluyente acetato de
etilo/n-hexano 80/20 v/v). Se añade un litro de
KH_{2}PO_{4} 0,5 M, y se extrae la mezcla a continuación con
acetato de etilo. El producto resultante,
tri(dibencilfosfato) resveratrol se purifica por filtración
en gel de sílice, lavando en primer lugar con una mezcla de acetato
de etilo/n-hexano (80/20 v/v) para eliminar
cualquier resto de resveratrol sin reaccionar, y a continuación con
metanol, para obtener un aceite amarillo.
Al tri(dibencilfosfato)resveratrol
(12,5 mmoles) en 200 ml de DCM anhidro a 0ºC, se añade
bromometilsilano (79 mmoles, 10,4 ml). Después de 2 horas, se
añaden 300 ml de H_{2}O, y la mezcla de reacción se agita durante
1 hora. La fase acuosa se lava otra vez con acetato de etilo, a
continuación se liofiliza para obtener un aceite anaranjado.
Al producto obtenido anteriormente, solubilizado
en 400 ml de etanol, se añade CH_{3}ONa (37 mmoles; 2,03 g) y se
agita la reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Se
evapora el etanol en un rotavapor y se solubiliza el residuo en
H_{2}O. Se lava la fase acuosa con acetato de etilo y se
liofiliza. El espectro de masas del sólido blanco obtenido de esta
manera demuestra la presencia de trifosfato de resveratrol (PM =
468,1), con un rendimiento total >90% con respecto a
resveratrol.
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad en agua de resveratrol se
determina a pH 7 en tampón de fosfato potásico 1 mM a temperatura
ambiente. Se ponen en suspensión diez mg de resveratrol (P.M.
228,24) en 10 ml de tampón. Esta suspensión, que corresponde a una
concentración de 1 g/l o 4,38 mM, se agita durante 24 horas en un
agitador rotativo a 25ºC en la oscuridad. La muestra se centrifuga
a 14.000 rpm durante 5 minutos y se determina una D.O. de 6,26 a
305 nm de longitud de onda a la que el \varepsilon mM de
resveratrol tiene un valor de 28,1. Suponiendo la solubilidad
completa de resveratrol, la D.O. que debiera haberse obtenido es
123,1 (4,38 \times 28,1). Con una D.O. observada de 6,26, el
porcentaje de resveratrol disuelto es 5,1% (6,26 \times 100/123,1)
o 5,1 mg/l.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
En cambio, la solubilidad y estabilidad el
trifosfato de resveratrol se determinó en las mismas condiciones, en
agua a diferente pH, en el intervalo comprendido entre 4 y 9, a
temperatura ambiente. La solubilidad del trifosfato de resveratrol
se observa que es >30%, p/v, lo que demuestra un aumento de
solubilidad superior al resveratrol no modificado. Además, el
trifosfato de resveratrol es estable tanto en forma sólida como en
solución acuosa durante periodos en exceso de un año.
\vskip1.000000\baselineskip
Un resveratrol fosforilado, y en la presente
memoria denominado resveratrol^{Pi}, se evalúa para determinar si
es posible desfosforilar la molécula, devolverla al estado activo,
desfosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se presentan las condiciones
experimentales para el análisis por HPLC de resveratrol.
- Técnica:
- HPLC-UV
- Columna:
- Alltech, Alltima C18 5\mu (250\times4,6 mm)
- Temperatura de la columna:
- 30ºC
- Fases móviles:
- A: solución de ácido o-fosfórico al 0,085%
- \quad
- B: acetonitrilo
- Columna de inyección:
- 10 \mul
- Caudal:
- 1 ml/min
- \lambda detección:
- 310 nm
- Tiempos de retención:
- Resveratrol 8,2 minutos
- \quad
- Resveratrol^{Pi} 40,7 minutos
Gradiente:
El cromatograma del resveratrol no fosforilado
se presenta en el recuadro superior en la Fig. 1. Este es el perfil
por HPLC del material de partida que es el material de partida para
la fosforilación. El resveratrol no fosforilado migra a
aproximadamente 40,7 minutos y era casi puro con un porcentaje de
área del 98%. El resveratrol muy fosforilado se presenta en el
recuadro inferior de la Fig. 1. El pico principal a los 8,2 minutos
es el resveratrol completamente fosforilado en el que los grupos
fosfato sustituyen las tres funciones hidroxilo. Esta sustitución
produce un aumento significativo de polaridad, que se refleja en un
aumento drástico en el tiempo de retención. Pueden detectarse dos
"impurezas": dos isómeros del resveratrol disfosforilado
(t_{m} a aproximadamente 14,6 y 16,7 minutos) y del resveratrol
monofosforilado (t_{m} a aproximadamente 23,3 y 26,7 minutos).
Únicamente se detectan cantidades muy pequeñas de resveratrol no
fosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubó resveratrol fosforilado en presencia
de fosfatasa ácida de germen de trigo (Sigma, P3627 lote 081K7071)
en (NH_{4})_{2}SO_{4}/ 0,81 mM 0,147 M/MgCl_{2} pH
5,5. La concentración de resveratrol^{Pi} y de fosfatasa ácida
fue de 1,6 mg/ml y 0,056 U/ml respectivamente. Se tomaron alícuotas
a diferentes intervalos de tiempo y se analizaron por HPLC (véanse
las condiciones anteriormente).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los resultados se presentan en la Fig. 2. El
tratamiento de resveratrol^{Pi} con fosfatasa ácida produjo una
formación de resveratrol dependiente del tiempo, mientras que el
resveratrol trifosforilado (completamente fosforilado) disminuyó
gradualmente. La identificación de los picos se confirmó por el
comportamiento de la retención y espectros UV. La cantidad de
difosfato de resveratrol aumenta inicialmente, alcanza un máximo a
aproximadamente 85 minutos de incubación con fosfatasa y a
continuación disminuye progresivamente. Al principio de la
incubación con la enzima la parte mayor de resveratrol está
completamente fosforilada por lo que la conversión del resveratrol
tri- a difosforilado es dominante. Esto produce un aumento neto de
resveratrol difosforilado. A tiempos de incubación más prolongados
existe menos trifosfato de resveratrol y por lo tanto menos
conversión a difosfato de resveratrol y la conversión de resveratrol
di- a monofosforilado se hace dominante, lo que produce una
disminución global del difosfato de resveratrol a un tiempo de
incubación mayor (>85 minutos). El perfil de concentración
dependiente del tiempo de incubación del monofosfato de resveratrol
es similar al del disfosfato. Esto es coherente con el mecanismo de
formación/eliminación propuesto anteriormente, pero la
concentración máxima del monofosfato de resveratrol se alcanza ahora
a tiempos de incubación mayores (\sim300 minutos).
\vskip1.000000\baselineskip
Para aumentar la estabilidad del resveratrol en
la formulación los grupos hidroxilo reactivos de resveratrol se
sustituyeron por grupos fosfato (\simResveratrol^{Pi}). El
análisis por HPLC del resveratrol fosforilado demuestra que el
grado de fosforilación es muy alto, ya que solamente se detectan
cantidades muy pequeñas del resveratrol no fosforilado. Este
experimento demuestra que la fosfatasa ácida del germen de trigo es
capaz de sustituir los grupos fosfato de resveratrol^{Pi} por
grupos hidroxilo y como tal convierte el resveratrol fosforilado en
el resveratrol que contiene hidroxilo original.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan tres fórmulas básicas, la referencia
que no contiene resveratrol, siendo las otras dos fórmulas idénticas
a la referencia pero que contiene 0,1% de resveratrol no modificado
y la otra contiene 0,2% de resveratrol fosforilado
(Resveratrol^{Pi}).
\newpage
El color de la base de referencia es blanco, y
con la adición de los resveratroles, toma una coloración beis claro.
Se observa cada formulación una vez a la semana durante un periodo
de cuatro semanas para determinar la presencia de un cambio de color
(indicador del cambio de estabilidad de color), en tres condiciones
ambientales diferentes: 50ºC, 4ºC y temperatura ambiente (TA). Los
resultados obtenidos son los siguientes:
Vehículo de referencia
50-blanco/4-blanco/TA-blanco
Resveratrol al 0,1%
50-beis claro/4-beis
claro/TA-beis claro
Resveratrol^{Pi} al 0,2%
50-beis claro/4-beis
claro/TA-beis claro
\vskip1.000000\baselineskip
Vehículo de referencia
50-blanco/4-blanco/TA-blanco
Resveratrol al 0,1%
50-beis claro/4-beis
claro/TA-beis claro
Resveratrol^{Pi} al 0,2%
50-beis claro/4-beis
claro/TA-beis claro
\vskip1.000000\baselineskip
Vehículo de referencia
50-blanco/4-blanco/TA-blanco
Resveratrol al 0,1%
50-beis claro (vsl más oscuro sl con oxidación
máxima)/4-beis claro/TA-beis
claro
Resveratrol^{Pi} al 0,2%
50-beis claro/4-beis (vvsl más claro
que otras estaciones)/TA-beis claro
\vskip1.000000\baselineskip
Vehículo de referencia
50-blanco/4-blanco/TA-blanco
Resveratrol al 0,1%
50-beis (sl más oscuro q TA con oxidación en la
parte superior)/4-beis claro (beis sl más claro que
AT)/TA-beis claro/beis
Resveratrol^{Pi} al 0,2%
50-beis claro/4-beis claro (vvsl más
claro que otras estaciones)/TA-beis claro
sl= ligeramente, vsl= muy ligeramente, vvsl=
mucho más ligeramente
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados ilustran que al final de las
cuatro semanas, el resveratrol fosforilado presenta menos desarrollo
de color que el resveratrol no modificado, confirmando el aumento de
estabilidad de color del material fosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones experimentales del análisis por
HPLC de resveratrol son las descritas anteriormente en el Ejemplo
4.
Gradiente:
En la Fig. 1 se presenta un cromatograma de
resveratrol no fosforilado y del resveratrol muy fosforilado
preparado por Omnichem. Obsérvese que el análisis de los picos es
como se indicó anteriormente en el Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogieron abrasiones con esparadrapo
D-squame en el antebrazo interno de un panelista. Se
agruparon la capa 13 y 14, se colocaron en un tubo de ensayo y se
extrajeron con 700 \mul de ácido ftálico 100 mM y 0,25% de
Triton-X100 a pH 5,6 durante 90 minutos a
temperatura ambiente con agitación suave. La fracción extraíble se
transfirió a otro vial y se mezcló con solución madre de
resveratrol^{Pi}. La concentración de resveratrol^{Pi} durante
la incubación fue de 0,22 mg/ml o 0,47 mM. En varios puntos de
tiempo de incubación se diluyó una alícuota de 25 \mul de la
mezcla de incubación en 25 \mul de ácido
o-fosfórico 10 mM y 50 \mul de MeOH y se inyectó
en el sistema HPLC.
Los resultados se presentan en la Fig. 3. La
incubación de resveratrol^{Pi} con la fracción extraíble de las
abrasiones con esparadrapo SC D-squame produjo una
formación de resveratrol dependiente del tiempo (r=0,99, N=15,
p<1\times10^{-6}), mientras que el resveratrol trifosforilado
(completamente fosforilado) disminuyó gradualmente (r=-0,69, N=15,
p=0,005).
Se observa también formación de resveratrol
monofosforilado dependiente del tiempo (r=0,98, N=15,
p<1\times10^{-6}). Las cantidades totales de la forma
difosforilada de resveratrol no cambiaron significativamente en
función del tiempo (r=-0,27, N=15, p=0,33), lo que indica que la
formación de resveratrol difosforilado (procedente del resveratrol
completamente fosforilado) es igualmente rápida como la conversión
de resveratrol di- a monofosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente experimento intentaba demostrar que
el resveratrol fosforilado sería desfosforilado por las enzimas
presentes en la piel. La desfosforilación enzimática de resveratrol
fosforilado p. ej. por la actividad in situ de fosfatasa
ácida en la piel reconstituiría el resveratrol original con un
aumento correspondiente de actividad biológica. Los resultados
mostrados en la Figura 3 indican que la fosfatasa ácida presente en
la piel y muestreada mediante abrasiones con esparadrapo
D-squame es capaz de sustituir los grupos fosfato
en el resveratrol^{Pi} por grupos hidroxilo. Esto produce una
formación de resveratrol dependiente del tiempo y una disminución
correspondiente de resveratrol^{Pi}, apoyando de este modo el
concepto de liberación retardada de la molécula activa de
resveratrol, o de cualquier polifenol fosforilado, mediante la
acción de las enzimas de la capa córnea cuando se aplica polifenol
fosforilado a la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incuba resveratrol fosforilado
(resveratrol^{Pi}) (0,256 mM) con varias concentraciones de
fosfatasa ácida de germen de trigo durante 6 horas a 37ºC en tampón
de ácido cítrico 20 mM a pH 5 con Triton-X100 al
0,05%. La concentración de fosfatasa ácida está comprendida entre
0,063 y 63 mU/ml. Dado que la conversión de resveratrol fosforilado
dependerá de la concentración de fosfatasa ácida, es de esperar que
las concentraciones de fosfatasa ácida mayores estén presentes
cantidades crecientes de resveratrol fosforilado.
Se organiza un ensayo para determinar la
eficacia de los antioxidantes en los sistemas acuosos utilizando
2,2'-azobis(2-amidinopropano)\cdot2HCl
(AAPH a 2 mM) como iniciador de radicales libres. La producción de
hidroperóxido de dieno conjugado generado mediante la oxidación de
ácido linoleico (a 0,16 mM) en un sistema acuoso de tampón fosfato
50 mM a pH 7,4 a 30ºC se controla a 234 nm. La eficacia antioxidante
se mide por su capacidad para enfriar los radicales libres y por
tanto de ralentizar o interrumpir la oxidación del ácido
linoleico.
Los resultados se presentan en la Fig. 4. El eje
x en esta figura corresponde a la cantidad de fosfatasa ácida que
se incuba con una concentración fija de resveratrol^{Pi}. La
concentración creciente de fosfatasa ácida corresponde de esta
manera a las cantidades crecientes de resveratrol desfosforilado.
Esto produce un aumento dependiente de la dosis de la actividad del
antioxidante.
En resumen estos datos demuestran que la
desfosforilación enzimática del resveratrol fosforilado produce el
restablecimiento de la actividad medida como la actividad
antioxidante in vitro frente a la oxidación producida por
AAPH del ácido linoleico.
Claims (19)
1. Composición tópica para la aplicación a un
tejido queratinoso, que comprende por lo menos un polifenol
fosforilado en combinación con un vehículo cosmética o
farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo
constituido por un gel, una crema, una loción, una pomada, una
espuma, un atomizador, y una barra sólida; y en la que dicho por lo
menos un polifenol fosforilado es la forma fosforilada de un
tanino.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el vehículo es seleccionado de entre el grupo constituido por
filtros solares, autobronceadores, hidratantes de la piel,
acondicionadores de la piel, exfoliadores, composiciones contra el
acné, composiciones contra el envejecimiento, cosméticos colorantes,
barras de labios, abrillantadores de labios, bases, sombras para
ojos, colorete, delineadores de ojos, máscaras, bases para pestañas
o productos de recubrimiento, composiciones retardadoras del
crecimiento del pelo, composiciones activadoras del crecimiento
capilar, champús, acondicionadores de cabello, lacas para uñas,
capas superiores para uñas, capas de base de uñas, rellenos para
arrugas, y acondicionadores de uñas.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que por lo menos un polifenol fosforilado es una tanino condensado
fosforilado.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que el tanino condensado fosforilado es un flavonoide fosforilado
tópicamente aceptable, estilbeno fosforilado, o floroglucinol
fosforilado.
5. Composición según la reivindicación 3, en la
que el tanino condensado fosforilado es un flavonoide fosforilado, o
mezclas del mismo.
6. Composición según la reivindicación 5, en la
que el flavonoide fosforilado se selecciona de entre el grupo
constituido por formas fosforiladas de flavanonas, chalconas,
flavonas, isoflavonas, flavonoles, flavanoles, cumarinas, cromonas,
dicumaroles, cromanonas o cromanoles.
7. Composición según la reivindicación 3, en la
que el tanino condensado fosforilado es un estilbeno
fosforilado.
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que el tanino condensado fosforilado es un resveratrol fosforilado
o un derivado de resveratrol fosforilado.
9. Composición según la reivindicación 1, en la
que el polifenol fosforilado se proporciona en forma de extracto
vegetal fosforilado.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el polifenol fosforilado se proporciona en forma de extracto
vegetal seleccionado de entre el grupo constituido por extractos
fosforilados de Eucalyptus, Acacia, Quebracho, Pinus, Gingko,
Lespedeza, Passiflora, Silybum, Citrus, Hamamelis, Thymus,
Chamaemelum, Achillea, Equisetum, Sophora, Fagopyrum, Sambucus,
Betula, Vitis, Crataegus, Ratanhia, Lythrum, Acacia, Cupressus,
Vaccinium, Ribes, Centaurea, Rosa, Hibiscus, Camellia, Malva,
Podophyllum, Schizandra, Gaiacum, Theobroma, Arctostaphylos,
Glycine, Cynara, Rosmarinus, Orthosiphon, Solidago, Punica,
Lithospermum, Curcuma, Aesculus, Melilotus, Ammi, Hieracium,
Angelica, Asperula, nuez de agalla china, semillas de uvas,
pieles de uvas, té verde, té negro, té blanco, granada, cacao, vino
tinto, palosanto, frutos cítricos, semillas de soja y mezclas de los
mismos.
11. Composición según la reivindicación 1, en la
que el polifenol fosforilado es un tanino fosforilado
hidrolizable.
12. Composición según la reivindicación 1, que
comprende un resveratrol fosforilado o un derivado de resveratrol
fosforilado.
13. Composición según la reivindicación 1, que
comprende por lo menos un agente beneficioso para la piel
seleccionado de entre el grupo constituido por astringentes,
antioxidantes, secuestrantes de radicales libres, agentes contra el
acné, agentes antimicrobianos, agentes antimicóticos, agentes
quelantes, agentes contra el envejecimiento, agentes contra las
arrugas, analgésicos, agentes blanqueadores de la piel, agentes
acondicionadores de la piel, antiirritantes, antiinflamatorios,
agentes contra la celulitis, humectantes, emolientes, filtros
solares orgánicos, agentes protectores del sol inorgánicos, agentes
exfoliantes químicos, agentes exfoliantes físicos, agentes
autobronceadores, péptidos biológicamente activos; y mezclas de los
mismos.
14. Composición según la reivindicación 1, para
su utilización en el tratamiento de una enfermedad de la piel
seleccionada de entre el grupo constituido por eccema, seborrea,
psoriasis, xerosis, crecimientos neoplásicos, dermatitis,
foliculitis, rosácea y acné.
15. Composición para su utilización según la
reivindicación 14, mediante la regulación de especies reactivas de
oxígeno en una célula de un tejido queratinoso.
16. Composición para su utilización según la
reivindicación 14 ó 15, mediante el suministro retardado de un
polifenol a la piel.
17. Tanino condensado fosforilado para su
utilización en el tratamiento de una enfermedad de la piel
seleccionada de entre el grupo constituido por eccema, seborrea,
psoriasis, xerosis, crecimientos neoplásicos, dermatitis,
foliculitis, rosácea y acné.
18. Tanino condensado fosforilado para su
utilización según la reivindicación 17, mediante la regulación de
especies reactivas de oxígeno en una célula de un tejido
queratinoso.
19. Tanino condensado fosforilado para su
utilización según la reivindicación 17 ó 18, mediante un
suministro retardado de un polifenol a la piel.
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