CZ294004B6 - Léčivé a kosmetické přípravky pro topickou aplikaci - Google Patents

Abstract

Jsou uvedeny léčivé a kosmetické přípravky pro topickou aplikaci, které obsahují 0,1 až 4 hmotnostní díly nejméně jednoho flavanonol lignanu z rostliny Silybum marianum (L.) Gaertn. rozpuštěné nejvýše v šestinásobku hmotn. oxyalkylenových polymerů obecného vzorce R.sub.1.n.[-O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-].sub.x.n.-O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-R.sub.2.n. v němž R.sub.1.n. znamená H; R.sub.2.n. znamená C.sub.n.n.H.sub.2n+1.n. nebo hexitolový zbytek C.sub.6.n.H.sub.13.n.O.sub.5.n.; x je 1 až 29; n je 1 až 2 a dispergované v 2,5 až 35 hmotnostních dílech oleje ze semen Silybum marianum (L.) Gaertn. a/nebo v produktech alkoholýzy tohoto oleje s alkoholy C.sub.6.n. až C.sub.18.n. pomocí 1 až 10 hmotnostních dílů neionogenních emulgátorů v přítomnosti dalších, fyziologicky i technologicky přijatelných excipientů. Tyto přípravky jsou využitelné jako léčivé i kosmetické přípravky v péči o kůži, vlasy a nehty.ŕ

Description

Léčivé a kosmetické přípravky pro topickou aplikaci

Oblast techniky

Vynález se týká léčivých a kosmetických přípravků pro topickou aplikaci, konkrétně se vynález týká dermálně aplikovatelných přípravků charakterizovaných přítomností extraktů se standartizovaným obsahem flavanonol lignanů a oleje získaných ze semene rostliny Silybum marianum (L.) Gaertn. z čeledi Asteraceae; synonymum Carduus marianus (L.).

Dosavadní stav techniky

Flavonoidy jsou velkou skupinou v rostlinách se vyskytující benzo γ-pyrodonových derivátů, které se člení do několika podskupin mezi něž patří zejména:

- flavany, neoflavany a anthokyanidiny;

- flavony, isoflavony, flavanony, flavanonoly a chalkony.

Škála biologických účinků flavonoidů je široká. Byly popsány jejich vlastnosti antioxidační, protizánětlivé, antineoplastické, antimutagenní, antidiabetické, antihepatotoxické a jiné. Nejvíce jsou prostudovány schopnosti flavonoidů působit jako antioxidanty ovlivňující účinek bioreaktivních forem kyslíku na různých úrovních:

-jako lapače volných radikálů

-jako chelatotvomé látky kovů

-jako inhibitory enzymů kaskády kyseliny arachidonové

-jako synergisté antioxidačně působících vitaminů.

Specifická podskupina flavonoidů s charakteristickou strukturou flavanonol lignanů, což jsou kondenzační produkty taxifolinu s koniferyl alkoholem se vyskytuje v ostropestřci mariánském a představuje hlavní účinné látky v přípravcích podle vynálezu. Použití flavanonol lignanů v léčivých přípravcích omezuje jejich nízká rozpustnost v hydrofilních i lipofílních excipientech. Tento nedostatek lze příznivě ovlivnit modifikaci biologické dostupnosti lignanů některými z následujících patentových postupů:

Komplexními sloučeninami s fosfolipidy připravovanými postupem např. podle čs. autorského osvědčení 257 289 a 261 637 reakcí 0,3 až 2 mol fosfolipidu (fosfatodyl chlolin, fosfatdyl serin a fosfatidyl ethanolamin) s 1 mol flavanonol lignanů v aprotických organických rozpouštědlech jako např. aceton či dioxan. Komplexní sloučeniny se získávají vysrážením pomocí alifatických uhlovodíků, lyofilizací nebo rozprašovacím sušením.

Komplexními sloučeninami s cyklodextriny připravovanými podle patentovaných postupů reakcí α,β a γ-cyklodextrinů nebo jejich derivátů se silybininem vmolámím poměru 1 až 4: 1, jak uvádí např. patent US 5 198 430. Překvapivě se zde v patentových nárocích neuvádí jiné deriváty flavanonol lignanů než silybinin. Obvyklý způsob přípravy spočívá v suspendování silybininu ve vodě, alkalizaci amoniakem, přidání některého z cyklodextrinů a odstraněním amoniaku za vakua, úpravě pH kyselinou chlorovodíkovou a následné lyofilizací. Vzniklý produkt je promyt acetonem a vodou.

-1 CZ 294004 B6

Přípravou esterů s dikarboxylovými kyselinami jsou získávány vodorozpustné látky zejména s protizánětiivým účinkem. Typickým příkladem je dvojnásobná sůl bis-hemisukcinátu silybinu chráněná patentem US 5 196 448.

Koprecipitáty flavanonol lignanů s nosičem na bázi vodorozpustných cukrů nebo celulosových derivátů lineárních polymerů l-vinyl-2-pyrolidonu a smáčedla na bázi polysorbátů mastných kyselin jsou chráněny např. patentem US 5 906 991. Rovněž tyto koprecipitáty vykazují zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání s neupravenými flavanonol lignany připravené estery silybinu s alkandikarboxylovými kyselinami v koncentraci 0,5 až 20 % hmotn., jejichž rozpustné soli jsou inkorporovány do dermatologicky akceptovatelných nosičů, jak o tom svědčí patenty US 4 895 839 a US 5 196 448.

Farmaceutické přípravky a způsob prevence i léčení pokožky poškozené slunečním zářením, chráněné patentem US 5 804 168, zahrnují i topické přípravky v nichž je silymarin jednou z antioxidačních složek snižujících obsah volných radikálů. Tento patent sice vymezuje složení účinných látek v přípravcích, ale neřeší, jak docílit terapeutickou efektivitu vyjmenovaných směsí.

V patentových přihláškách DE 4 323 614 a DE 4 323 601 na topické přípravky k regeneraci vlasů se pouze zmiňuje přítomnost extraktů ze Silybum marianum, ale v uváděných množstvích je koncentrace flavanonol lignanů v homeopatickém ředění.

Topické přípravky k léčení psoriasy a atopické dermatitidy, obsahují 0,3 až 5 % hmotn. silymarinu nebo jeho složek v přítomnosti 0,2 až 10 % hmotn. ještě nejméně jedné substance zahrnující theofylin nebo jeho vodorozpustné deriváty, troxerutin, β-glycyrrhetinovou kyselinu a extrakt z rostliny Ruscus aculeatus jsou chráněny evropskou patentovou přihláškou EP 0 552 439. Také u těchto přípravků pro topické použití je problém rozpustnosti aktivní substance tvořené čištěným suchým extraktem Silybum marianum, obcházen použitím solí nebo fosfotipidických komplexů.

Podstata vynálezu

Vynález si klade za cíl připravit léčivé a kosmetické přípravky pro topickou aplikaci jako dermální disperze s obsahem flavanonol lignanů v potřebném koncentračním rozpětí 0,1 až 4 % hmotn., což je technický problém vzhledem k velmi nízké rozpustnosti jednotlivých účinných látek v polárnějších složkách vodné fáze tak v méně polárních složkách olejové fáze.

Řešením a předmětem vynálezu jsou léčiva a kosmetické přípravky pro topickou aplikaci obsahující 0,1 až 4 hmotnostní díly nejméně jednoho flavanonol lignanů z rostliny Silybum marianum (L.) Gaertn. rozpuštěné v nejvýše v šestinásobku hmotn. oxyalkylenových polymerů obecného vzorce

Rj [-O-€H₂-CH₂-]_X-O-CH₂-CH₂-O-R₂, v němž R! = H+ R₂ = C_nH_2n+i nebo hexitolový zbytek C6H_]3O₅; x=laž29;n=laž2a dispergované v 2,5 až 35 hmotnostních dílech oleje ze semen Silybum marianum (L.) Gaertn. a/nebo v produktech alkoholýzy tohoto oleje s alkoholy C6 až C]g pomocí 1 až 10 hmotnostních dílů neionogenních emulgátorů v přítomnosti dalších, fyziologicky i technologicky přijatelných excipientů.

V těchto rozpouštědlech jsou flavanonol lignany dostatečně rozpustné a vykazují i jistou míru mísitelnosti s olejovou fází.

Reaktivní formy kyslíku (O₂, OH, H₂O₂, HOC1, R-O, ROO) mají velký význam vpatogenezi onemocnění vyvolaných tzv. „oxidativním stresem“ tkání různých tělesných systémů jako např. kardiovaskulárního, zažívacího, erythropoetického, zrakového a v neposlední řadě i kožního.

-2CZ 294004 B6

V zdravém organismu jsou reaktivní formy kyslíku pod kontrolou antioxidačních enzymů jako jsou např. superoxiddismutáza, kataláza, glutationoxidáza, které jsou důležité pro metabolické procesy. Oxidativní stres vzniká porušením rovnováhy mezi prooxidačními a antioxidačními procesy ve prospěch procesů prooxidačních. Počet onemocnění u nichž se prokázala spojitost s oxidativním stresem stále nerůstá. Adekvátně tomu se zvyšuje i zájem o pochopení podstaty procesů, kterými reaktivní formy kyslíku poškozují tkaniva i o profylaktické i terapeutické využití antioxidantů zejména přírodního původu. Flavanonol lignany ze semen Silybum marianum jsou specifickou skupinou flavonoidních látek, pro které je charakteristická: nepřítomnost dvojné vazby v poloze 2,3-flavonového skeletu taxifolinu; substituce flavanonu v poloze 3-hydroxylovou skupinou a napojení koniferylalkoholové složky oxidativní adicí na B kruh taxifolinu.

S překvapením bylo zjištěno při hodnocení antioxidačních vlastností jednotlivých flavanonol lignanů vůči rostlinným olejům, že ve srovnání s renomovanými a v praxi používanými antioxidanty jako jsou rutin, hesperidin či qercetin má silydianin vyšší účinnost. Porovnání výsledků dynamického i izotermického měření oxidační stability panenského ostropestřcového oleje a dalších vybraných rostlinných a živočišných olejů se známým obsahem nenasycených mastných kyselin metodou DSC (diferenční skenovací kalorimetrie) v kyslíkové atmosféře je doloženo v příkladu 1 a příkladu 2.

Antioxidační účinky flavanonol lignanů umožňují inkorporovat do dermálních přípravků disperzního charakteru rostlinné nebo živočišné oleje s vysokým podílem nenasycených mastných kyselin, aniž by docházelo k projevům nestability typickým pro tuto skupinu látek jako je přítomnost hydroperoxidů mastných kyselin a jejich dalších sekundárních degradačních produktů (aldehydů, ketonů a alkoholů) udílejících olejům nežádoucí senzorické vlastnosti.

Typickým představitelem takových olejů s podílem 45 až 65 % hmotn. n-6 nenasycených mastných kyselin a 20 až 35 % hmotn. n-9 nenasycených mastných kyselin je tuk ze semen ostropestřce mariánského, který je v nich obsažen do jedné třetiny.

Dále bylo zjištěno, že v dermálních přípravcích jsou dobře použitelná rozpouštědla s ověřenou snášenlivostí a dobře toxikologicky prověřená, jako např. diethylenglykol monoethyl ether v kvalitě PhEur. a NF, nebo hexaethylenglykol monomethyl ether v kvalitě NF.

Oxyethylenové polymery se sorbitolem podle výše uvedeného obecného vzorce jsou rovněž použitelné jako vhodná rozpouštědla flavanonol lignanů v kosmetických přípravcích např. sorbeth-20 nebo sorbeth-30.

Samotný ostropestřcový olej není dosud v dermatologické praxi využíván surovinou, má však některé vynikající vlastnosti dané skladbou a vysokým podílem nenasycených mastných kyselin v triacylglyceiylové části, přítomností diacyl a monoacylglycerolů v panenském oleji a poměrně vysokým obsahem fytosterolové frakce v nezmýdelnitelném podílu.

Zastoupení jednoduchých a smíšených triacylglycerolů z majoritních nenasycených mastných kyselin linolové (L) a olejové (O) v ostropestřcovém oleji je následující:

LLL cca 20 %,

OLL cca 20 %,

OOL cca 7 %,

OOO cca 2 %.

Celkové zastoupení triacylglycerolových struktur ostropestřcového oleje ilustruje HPLC chromatogram v příloze obr. 1, kde vyskytující se acyly jsou označeny zkratkami P = palmitoyl, S = stearoyl, O = oleoyl, L = linoleyl a Ln = linolenyl.

-3 CZ 294004 B6

V přípravcích podle vynálezu lze s výhodou kombinovat ostropestřcový olej v libovolných vzájemných poměrech s produkty jeho alkoholýzy.

Alkoholýzou triacylglycerolů mastnými alkoholy C₆ až C_]g vznikne směs s převahou 80 až 85 % hmotn. esterů mastných kyselin s příslušný alkoholem (vosky) obsahující také část neúplně zreagovaných monoacylglycerolů a diacylglycerolů společně s 5 až 7 % hmotn. výchozího triacylglycerolů.

Vosky snáze pronikají do epidermis vzhledem ke své nižší molekulární hmotnosti a jsou s ní dobře kompatibilní. Produkt mazových žláz a mezibuněčný tmel komeocytů obsahuje okolo 25 % vosků. Z kosmetického hlediska mají produkty alkoholýzy ostropestřcového oleje s mastnými alkoholy, zejména s dekanolem, vynikající změkčující vlastnosti a nezanechávají na pokožce pocit mastnoty. Také chemická odolnost vzniklých vosků vůči oxidaci je podstatně vyšší než u výchozího oleje.

Obecně cytoprotektivní vlastnosti flavanonol lignanů jsou potencovány výrazně emolientními vlastnostmi samotného oleje nebo produktů jeho alkoholýzy s matnými alkoholy i fytosterolové složky nezmýdelnitelného podílu oleje ze Silybum marianum. Přirozeně se vyskytující podíl až 10 % hmotn. mono- a di-acylglycerolů v oleji zvyšuje polaritu oleje a udílí disperzním přípravkům z něj vyrobeným vynikající roztíratelnost.

Nezmýdelnitelného podílu v panenském ostropestřcovém oleji bývá zpravidla více než 1 % hmotn. a jeho fytosterolová frakce obsahuje hlavně beta-sitosterol a delta 7-stigmasterol, ve stejných proporcích jsou zastoupeny delta5-avenasterol, stigmasterol, campesterol a v menší míře pak cholestan-3-on, delta7-avenasterol, cholesterol a 5,24—stigmastadienol. Nezmýdelnitelný podíl ostropestřcového oleje při alkoholýze zůstává nezměněn. Přítomnost 1,2-diacylglycerolů a menšího množství 1,3-diacylglycerolů i monoacylglycerolů udílí ostropestřcovému oleji na fázovém rozhraní olej/voda mezipovrchové napětí 16 mN/m. Bereme-li hodnotu mezipovrchového napětí oleje jako míru jeho polarity, potom ostropestřecový olej patří mezi polární oleje podobně jako např. avokádový olej. Naměřená hodnota roztíracího koeficientu 22,6 mN/m indikuje u ostropestřcového oleje vynikající roztíratelnost, srovnatelnou se syntetickými estery mastných kyselin s mastnými alkoholy jako je např. decyl oleát.

Polární oleje mají znatelně lepší schopnosti být nosičem nebo rozpouštědlem fyziologicky aktivních látek. Jsou více podobné kožnímu mazu než parafínické látky, avšak tvorba stabilních disperzí s dobrými kosmetickými vlastnostmi není vždy snadná, když jsou v olejové fázi přítomny jenom polární oleje s indexem polarity pod 30.

Dále bylo zjištěno, že místo běžně používaných přírodních kapalných parafínů, jež jsou znevýhodněny možnou přítomností naftenických látek, je pro přípravky podle vynálezu vhodné kombinovat polární rostlinný olej se squalenem. V lidské pokožce je squalen hlavní uhlovodíkovou složkou epidermálních lipidů a hraje velmi důležitou roli jako přírodní emolient. Tvoří část sekretu mazových žláz a chrání pokožku před vysušováním a před zevními dráždicími podněty. Vyměšování squalenu začíná klesat zpravidla po 25 letech věku, kdy se začínají objevovat první známky stárnutí pokožky jako je tendence k vysýchání, zhrubnutí pokožky a drobné vrásky. Podíl squalenu v celkovém epidermálním tuku, který činí v mládí asi 11 % hmotn., u dospělých tvoří již jen okolo 5 % hmotn. celkového množství. Squalen je prekurzorem základních triterpenických alkoholů odvozených od lanostanu; v živočišných organizmech z něj vzniká lanosterol, v rostlinných organismech cykloartenol. Projevy stárnutí pokožky lze do jisté míry ovlivnit zevní aplikací squalenu, případně jeho totálně hydrogenované formy squalenu. Také syntetické isoparafiny s kratším řetězcem jako např. isohexadekan, které jsou beze stop naftenických uhlovodíků, jsou použitelné v přípravcích podle vynálezu ke kombinaci s ostropestřcovým olejem.

-4CZ 294004 B6

K přípravě disperzí olejové fáze z ostropestřcového plodu a roztoku jeho suchých extraktů s obsahem flavanonol lignanů podle vynálezu jsou zejména vhodné emulgátory ze skupiny neionogenních tenzidů s nízkým iritačním potenciálem jako jsou na příklad alkyl polyglukosidy mastných alkoholů Cg až C₂o nebo alkyl estery sacharózy a polyglycerolestery mastných kyselin 5 C_g až C20·

Příkladem těchto tenzidů pro emulzní typy v/o s celkovým podílem olejové fáze 25 až 40 % hmotn. jsou polyglyceryl-3 oleát, polyglyceryl-4 isostearát nebo diisostearoyl polyglyceryl-3diiso-stearát.

Pro emulze typu o/v jsou typicky vhodné produkty polykondenzační reakce mastných alkoholů s glukosou při vzájemném poměru 3 až 6 : 1 a stupněm polymerizace 1,3 až 1,4 jako na příklad cetostearyl glukosid.

Příznivý účinek flavanonol lignanů a panenského oleje z ostropestřce v přípravcích podle vynálezu mohou doplňovat svými antimikrobiálními a antiiritačními vlastnostmi přírodní látky ze skupiny sfingolipidů jež se přirozeně vyskytují v lidské pokožce jako jsou např. sfmgoidní báze (fytosfíngosiny), ceramidy a glukoceramidy, s výhodou ceramid 3. Obsah ceramidů v pokožce se totiž znatelně snižuje s narůstajícím věkem, např. v obličeji tvoří hladina ceramidů mezi 41,20 50. rokem jen 37 % hmotn. z úrovně mezi 21 -30. rokem.

CHVI je poruchou návratu venozní krve z dolních končetin různé etiologie. Tento stav je charakterizován zvýšením mikrovaskulámí permeability resp. snížením rezorpce tekutin na venozním konci kapilárního řečiště. Hromadění nadbytečné tekutiny v prekapilámích tkaninách se klinicky 25 projevuje jako edém, z neobjektivních příznaků jsou to pocity unavených „těžkých“ nohou, noční křeče a různé parestezie. Únik proteinů do extravaskulámího prostoru vyvolává zánětlivý proces, který se projevuje ekzematozními změnami nebo lipodermatosklerozou. Zvýšený průnik komponent krevní plasmy (fibrin, hemosiderin) a zhoršená resorpce tkáňového moku trvale poškozuje trofiku kůže v předkolení. Kromě toho tkáňový mok bohatý na bílkoviny vytváří vhodné prostře30 dí k proliferaci fibroblastů, dochází ke sklerotizaci kůže, její nekroze a tvorbě venozních vředů jako finálnímu stadiu venozní insuficiencedolních končetin.

Flavanonol lignany zlepšují mikrovaskulámí průtok, mají výrazně protizánětlivé vlastnosti, zmenšují velikost otoku a subjektivní příznaky se stávají snesitelnější. Mají antiexsudativní 35 a ochrannou membránovou aktivitu.

Sluneční ultrafialové záření je hlavní příčinou vzniku kožních nádorů, které nemají charakter malanomů. Vlnová délka záření zodpovědná za tvorbu kožních nádorů leží v rozsahu UV záření typu C (200 až 290 pm) a UV záření typu B (290 až 320 pm). Expozice kůže UV zářením typu A 40 (320 až 400 pm) vyžaduje podstatně vyšší intenzitu záření k tomu, aby se po delší době latence projevilo nádorové bujení, jelikož UV záření typu C je absorbováno prakticky úplně ozonovou vrstvou atmosféry, představuje UV záření typu B hlavní faktor fotokarcionogenese. UV-B záření vykazuje svůj biologický efekt, je-li absorbováno kožním chromoforem tzn. látkou, která má strukturální předpoklady umožňující absorpci světla v kůži. Toto záření působí alternaci DNA 45 přímo nebo pomocí jiné buněčné molekuly jako např. membránovými lipidy po peroxidaci.

Cytoprotektivní ochranný účinek ostropestřcových flavanonol lignanů vůči vlivům UV záření může být vhodně doplněn fyzikálním účinkem oxidu zinečnatého a oxidu titaničitého o velmi jemné velikosti částic 50 až 80 nm. Změnou hmotnostních poměrů ZnO a TiO? lze měnit šíři 50 ochranného profilu UVA:UVB = 0,55-0,85 i výši ochranného faktoru od 2-21 (měřeno in vitro).

Zejména vhodné k použití do přípravků podle vynálezu jsou na trh dodávané vodné disperze 52 až 57 % hmotn. oxidu zinečnatého Spectraveil AQ a vodné disperze 35 až 39 % hmotn. oxidu titaničitého Tiovail AQ vyráběné firmou Solaveil.

-5CZ 294004 B6

Přehled obrázků na výkresech

Na připojených grafech je uveden HPLC chromatogram ostropestřcového oleje a graficky znázorněno antioxidační působení flavanonol lignanů při teplotní degradaci ostropestřcového oleje.

Obr. 1: HPLC chromatogram ostropestřcového oleje

Obr. 2: panenský ostropestřcový olej (bez antioxidantů)

Obr. 3: panenský ostropestřcový olej stabilizovaný quercetinem

Obr. 4: panenský ostropestřcový olej stabilizovaný rutinem

Obr. 5: panenský ostropestřcový olej stabilizovaný hesperidinem

Obr. 6: panenský ostropestřcový olej stabilizovaný silydianinem

Obr. 7: panenský ostropestřcový olej stabilizovaný silybinem

Příklady provedení vynálezu

Vynález je bez omezujícího významu ilustrován na následujících příkladech:

Příklad 1

Antioxidační vlastnosti flavanonol lignanů vůči ostropestřcovému oleji ve srovnání se známými flavonoidními antioxidanty

Metodou diferenční skenovací kalometrie (DSC) byla určena teplota počátku termické degradace panenského ostropestřcového oleje a tohoto oleje s antioxidanty. Navážka 3 g vzorku v hliníkovém kelímku se zahřívá rychlostí 10 °C/min v teplotním intervalu od 40 do 300 °C v proudu kyslíku 80 až 100 ml/minutu. Teplota degradace se stanovuje jako průsečík přímky proložené základní linií před počátkem oxidace a přímky proložené druhou částí křivky je charakterizuje exotermní degradaci oleje. Mírou antioxidačních vlastností jednotlivých testovaných flavonoidů v daném rostlinném oleji je rozdíl teplot počátku termické degradace u stabilizovaného a nestabilizovaného oleje. Vzhledem k velmi nízké rozpustnosti všech testovaných flavonoidů v rostlinných olejích byly za stabilizované oleje považovány nasycené roztoky flavonoidů připravené 24 hodinovým třepáním 50 mg flavonoidů ve 20 g oleje při 25 °C s následným odfiltrováním nerozpuštěného podílu.

Teplota oxidace panenského ostropestřcového oleje byla zjištěna při 131,9 °C, zvýšení teploty

oxidace oleje stabilizovaného quercetinem činidlo	+3,3 °C,
rutinem	+8,8 °C,
hesperidinem	+8,8 °C,
silydianinem	+9,6 °C
silybinem	+11,6 °C.

-6CZ 294004 B6

Příklad 2

Způsob popsaným v příkladu 1 byly hodnoceny antioxidační účinky silybinu i vůči rostlinným 5 olejům odolnějším k termické degradaci než je ostropestřcový olej.

Teplota kukuřičného oleje byla zjištěna při u oleje stabilizovaného silybinem teplota oxidace panenského olivového oleje byla zjištěna při u oleje stabilizovaného silybinem teplota oxidace rafinovaného oleje byla zjištěna při u oleje stabilizovaného silybinem

171.8 °C,

188.8 °Ctj.+17,0 °C;

178,4 °C,

181,8 °Ctj+3,4 °C;

191,6 °C,

194,5 °Ctj.+2,9 °C.

Příklad 3

Krém k denní péči o pleť (o/v)

Silymarin 1,000g

Diethylenglykol monoethyl ether 2,500g

Cetostearyl glukosid a cetostearyl alkohol 5,000g

Squalen 2,500 g

Ostropestřcový olej panenský 7,500 g

Alkoholyzát ostropestřcového oleje dekanolem 10,000 g

Ceramid IIIA/III B 0,100 g

Konzervační látky q.s.

Parfém q.s.

Voda čištěná do 100,000 g

Příklad 4 Suspenzní krém k ochraně proti slunečnímu záření (o/v)

	Přípravek	Placebo
Silybin	1,000 g	—
Oxid titaničitý 27 až 31% ve vodné dispersi	3,600 g	3,600 g
Oxid zinečnatý 52 až 56% ve vodné dispersi	7,200 g	7,200 g
Diethylenglykol monoethyl ether	6,000 g	6,000 g
Cetostearyl glukosid a cetostearyl alkohol	5,000 g	5,000 g
Isohexadekan	7,500 g	7,500 g
Ostropestřcový olej panenský	7,500 g	7,500 g
Kyselina jablečná	q.s. pH 6	q.s. pH 6
Konzervační látky	q.s.	q.s.
Voda čištěná	do 100,000 g	do 100,000 g

Příklad 5 Krém proti pigmentovým skvrnám (o/v)

Silybin Diethylenglykol monoethylether Cetostearylglukosid a cetostearylalkohol Askorbyl fosfát hořečnatý β-bis karboxyethyl germanium sesquioxid Ostropestřcový olej panenský Isohexandekan	0,500 g 3,000 g 5,000 g 3,000 g 0,250 g 7,500 g 7,500 g
Konzervační látky Voda čištěná	q.s. do 100,000 g

Příklad 6 Noční krém (v/o)

Silymarin Diethylenglykol monoethylether Síran hořečnatý heptahydrát Ostropestřcový olej panenský Alkoholyzát ostropestřcového oleje dekanolem Squalen Diisostearoyl polyglycerol-3 diisoestearát Ceramid	0,750 g 3.500 g 1,000 g 13,000 g 13,000 g 2.500 g 3,000 g 0,200 g
Konzervační látky Parfum	q.s. q.s.
Voda čištěná	do 100,000 g

Příklad 7 Pleťové lotio (o/v)

Suchý ostropestřcový extrakt (min 55 % jako silybinin) 0,500 g

Sorbeth-20	3,000 g
Glycerol 85 % Alkoholyzát ostropestřcového oleje dekanolem Dioleát methylglukosy Karbomer 134	2,000 g 13,000 g 2,500 g 0,300 g
Hydroxid sodný 10% vodný roztok Konzervační látky Parfum	q.s. pH 6,5 q.s. q.s.
Voda čištěná	do 100,000 g

-8CZ 294004 B6

Farmakologické příklady

Podle zde dále uváděné literatury v pokusech fotokarcinogeneze indukované UV zářením typu B na modelu myší kůže snížila topická aplikace silymarinu:

- incidenci tumoru ze 100 % na 25 % (P<0,0001)

- objem tumoru o 97 % (P<0,0001).

V krátkodobých pokusech aplikace silymarinu působila inhibici kožního edému, zastavení aktivity kataláz a inhibici apoptotických buněk (Katiyar S.K., Korman N.J., Mukhtar H., Agarwal R.: Protective Effects od Silymarin Against Photocarcinogenesis in a Mouše Skin Model J. Nati. Cancer Inst. 89.556-566,1997).

U přípravku podle vynálezu bylo prověřováno, zda se cytoprotektivní vlastnosti přípravku podle příkladu 4 projeví při hodnocení slunečního ochranného faktoru (SPF) ve srovnání s placebem, které obsahovalo jen sluneční filtry UV odrážející (oxid titaničitý 1,04 % hmotn. a oxid zinečnatý 3,89 % hmotn.). Přípravek i placebo byly aplikovány v dávce 2 mg/cm². Prokázalo se, že v placebu nalezený sluneční ochranný faktor SPF = 9,3 je v přípravku akutním protierythemovým působením 1 % hmotn. silybinu zvýšen na SPF =15,1.

Průmyslová využitelnost

Přípravky podle vynálezu jsou využitelné jako léčivé i kosmetické přípravky v péči o kůži, vlasy a nehty.

Těchto přípravků je možno také používat v péči o pleť, zejména při chronické venozní insuficienci (CHVI) doprovázející diabetes a při ochraně proti účinkům ultrafialového záření.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léčivé a kosmetické přípravky pro topickou aplikaci, vyznačující se tím, že obsahují 0,1 až 4 hmotnostní díly nejméně jednoho flavanonol lignanu z rostliny Silybum marianum (L.) Gaertn. rozpuštěné nejvýše v šestinásobku oxyalkylenových polymerů obecného vzorce

   R] [-O-CH₂-CH₂-]_X-O-CH₂-CH₂-O-R₂, v němž Rj znamená H; R₂ znamená C_nH_2n+i nebo hexitolový zbytek C6H13O5; x je 1 až 29; n je 1 až 2, a dispergované v 2,5 až 35 hmotnostních dílech oleje ze semen Silybum marianum (L.) Gaertn. a/nebo v produktech alkoholýzy tohoto oleje s alkoholy C₆ až Ci₈ pomocí 1 až 10 hmotnostních dílů neionogenních emulgátorů v přítomnosti dalších, fyziologicky i technologicky přijatelných excipientů.
2. 2. Přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že flavanonol lignany jsou přírodní látky sumárního vzorce C₂jH₂₂0h obsahující flavanon-3-ol seskupení, s výhodou silymarin, silybin, silydianin, silychrystin a/nebo jejich oligomery. ³
3. 3. Přípravky podle nároku 1, vyznačující se t í m , že oxyalkylenové polymery tvoří s výhodou diethylenglykol monoethylether, hexaethylenglykol monomethylether a sorbeth-30.

   -9CZ 294004 B6
4. 4. Přípravky podle nároku 1, vyznačující se t í m , že nerafinovaný olej ze semen Silybum marianum (L.) Gaertn. obsahuje do 10 % hmotn. monoacylglycerolů a diacylglycerolů a do 2 % hmotn. nezmýdelnitelného podílu a produkt alkoholýzy tohoto oleje obsahuje 75 až 85 % hmotn. esterů mastných kyselin oleje ze semen Silybum marianum s alkoholy C₆ až Cj_g, s výhodou s decylalkoholem.
5. 5. Přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že emulgátory jsou vybrány ze skupiny obsahujících alkyl polyglukosidy mastných alkoholů C_g až C₂₀ nebo alkyl estery sacharózy a polyglyceryl estery mastných kyselin C_g až C₂₀, s výhodou pak cetostearyl glukosid, laurylsacharát, polyglyceryl-3-methylglukoso distearát, diisostearoyl-polyglyceryl-3-diisostearát, polyglyceryl-3-oleát nebo polyglyceryl-4-isostearát.
6. 6. Přípravky podle nároků laž5, vyznačující se tím, že dále obsahují ve fyziologicky účinných množstvích další antioxidanty, s výhodou magnesium askorbyl fosfát a sloučeniny selenu nebo germania.
7. 7. Přípravky podle nároků laž6, vyznačující se tím, že dále obsahují ve fyziologicky účinných množstvích další lipofilní složky rostlinného původu vybrané ze skupiny sfingolipidů s výhodou fytosfingosiny a ceramidy a/nebo rozvětvených uhlovodíků, s výhodou squalen a squalan.
8. 8. Přípravky podle nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že dále obsahují fyziologicky účinných množstvích disperze oxidu zinečnatého a oxidu titaničitého s velikostí částic 50 až 120 nm.