CN105496996A - 绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途。绿原酸是小分子化合物,为生物反应调节剂,着重于整体调节,对于重建免疫功能自稳状态有良好作用,且对肝肾无损害作用,可长期使用,对机体不产生毒副作用,安全有效,复发率低,提高患者的生活质量,对银屑病有显著的疗效,对寻常型银屑病、脓疱型银屑病作用尤为明显,故绿原酸治疗银屑病有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途。
背景技术
银屑病俗称“牛皮癣”,是一种常见的并易复发的慢性炎症性皮肤病,以云母状鳞屑、红膜症、点状出血为临床特征,在我国的发病率约为0.123%。近年来,银屑病发病呈上升趋势,其初期有明显的季节性,呈冬重夏轻,无论男女老幼皆可发病,目前病因未明,尚缺乏有效的治疗方法。
银屑病目前分为4型,寻常型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病,其中寻常型银屑病占99%以上。寻常型银屑病为普通型银屑病,而其他三型称为特殊型银屑病。根据历代中医名家经验总结,寻常型银屑病一般分为4型:即血热型(血热风燥型),血虚型(血虚风燥型),血燥型,血瘀型(瘀滞肌肤型);特殊型银屑病中,脓疱型一般辨证为脓毒型(湿热蕴毒型),红皮病型为毒热型(血热毒盛型),关节型为寒湿型或风湿痹阻型。
寻常型银屑病的主要临床表现为:白色麟屑、发亮薄膜和点状出血。主要病理表现为:角化不全,在角层内或角层下,可见由中性粒细胞构成的小脓肿(Munro小脓肿),颗粒层变薄或消失。棘层增厚,表皮突延长。真皮乳头部血管扭曲扩张,管壁轻度增厚。真皮上部轻度到中度炎症细胞浸润。寻常型银屑病较为常见,大约占90%以上。
脓疱型银屑病是银屑病中病情较为严重的一种类型,分泛发性银屑病及局限性银屑病。临床上以周身泛发红斑基础上粟粒大小的无菌性脓疱为特征,常伴有高热及白细胞升高和低蛋白血症,甚至可以危及生命。本型在临床上较少见,约占银屑病人的0.77%。
银屑病组织病理为表皮角质细胞不能完全成熟,细胞束之间充满空气,并折射光线成为临床上所见的银白色云母状鳞屑;真皮内的乳头水肿胀大突入表皮接近角质层,临床上搔刮鳞屑可损伤乳头血管而出现点状出血。西医认为,银屑病的发生主要与自身免疫、代谢及内分泌功能紊乱有关,而气候变化、情绪波动、感染、外伤等为诱发因素。
银屑病发病机制复杂,目前尚未完全得以阐明,其发病机制大致可以概括为:在一定遗传背景的基础上,多种致病因子刺激机体免疫系统引起以T细胞为主的免疫系统功能紊乱,炎症细胞移行到表皮并在局部浸润,造成局部炎症和角质形成细胞异常增生,最终导致银屑病病理改变的发生。
银屑病是一种常见的以角质形成细胞过度增生、炎症细胞浸润和新生血管形成为主要病理改变的慢性炎症性皮肤病,为皮肤科常见病、多发病。本病病因不明,治疗困难,尚无法完全根除,目前西药多使用维A酸及免疫抑制剂治疗该病,其在控制银屑病活动方面具有优势,但存在不良反应多、停药后复发率高等问题。
发明内容
本发明的技术方案是提供了绿原酸的新用途。
本发明绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途。
其中,所述的药物是以有效量的绿原酸为活性成分,加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。所述的药物是治疗寻常型银屑病、脓疱型银屑病的药物。
其中,所述的药物制剂中每制剂单位含有绿原酸1~3000mg。
其中,所述的药物制剂中绿原酸的使用剂量为10~40mg/kg。
其中,所述的药剂是口服制剂、外用制剂或者注射剂。
银屑病是一种由多基因遗传决定的、多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症性增生性皮肤病,在世界范围内自然人群患病率为0.1%-3%,我国患病率为0.123%,年发病率为0.1%。尽管该病不危及人的生命,但其病程长且顽固难治,严重者可发生致残性银屑病性关节炎、红皮病型银肩病,甚至累及眼、肝脏、肾脏、心血管、肺等器官,从而严重影响患者的生活质量。有些患者可出现心理障碍如羞愧、紧张、焦虑、忧郁等,不愿参加社交活动,影响日常生活,给患者身体和心理带来极大的痛苦。由于该病反复发作,常需反复治疗,因而给患者及其家庭带来沉重的经济负担。目前银屑病无法治愈,传统的治疗除中药外多为免疫抑制剂及维A酸类药物,长期应用这些药物易产生依赖性及肝肾损害等严重的副作用。
绿原酸是小分子化合物,为生物反应调节剂,着重于整体调节,对于重建免疫功能自稳状态有良好作用,且对肝肾无损害作用,可长期使用,对机体不产生毒副作用,安全有效,提高患者的生活质量,对银屑病有显著的疗效,尤其对寻常型银屑病和脓疱型银屑病作用尤为明显,故绿原酸治疗银屑病有广阔的应用前景。
附图说明
图1空白组
图2模型组
图3阳性组
图4绿原酸低剂量组
图5绿原酸高剂量组
图6各组豚鼠耳部银屑病样病理变化Baker评分(注:与空白组比较,**P<0.01;与模型组比较,##P<0.01。)
具体实施方式
试验例1本发明绿原酸治疗银屑病的药效试验(寻常型银屑病模型)
实验研究:
1.材料
1)动物
雄性豚鼠,体质量350-400g,四川大学试验动物中心提供。动物级别:一级,许可证号:第10号。
2)药品与试剂
阿维A胶囊,购自重庆华邦制药股份有限公司,批号:2013010
绿原酸,四川九章生物科技有限公司提供,批号:130601
5%心得安原料100g,湖北康宝泰精细化工有限公司,批号20130525
乳剂基质由四川大学华西药学院制剂室提供
2.实验方法
1)模型制备及分组
豚鼠60只,适应性饲养1周后开始实验,将豚鼠双耳去毛,随机分为空白组和实验组。空白组12只,实验组48只。实验组用5%心得安乳剂均匀涂于豚鼠双侧耳背,空白组涂抹空白基质,每次涂抹厚度约1.0mm,4次/d,共14天,使其产生寻常型银屑病样病理改变。14天后,空白组取2只、实验组取4只用于病理检测,结果显示豚鼠耳组织出现角化不全及角化过度,颗粒层变薄,炎细胞浸润,真皮浅层血管扩张,乳突突出,提示造模成功。将所剩实验组44只豚鼠根据体质量和造模情况用随机数字表法分为4个组,分别是模型组、阳性组、绿原酸低剂量组、绿原酸高剂量组,每组11只。
2)给药
空白组和模型组给予0.9%氯化钠溶液;阳性药对照组给予阿维A胶囊混悬剂2.25mg/kg,灌胃量均为每次1mL/100g,2次/d;绿原酸低剂量组肌肉注射给予20mg/kg,绿原酸高剂量组肌肉注射给予40mg/kg,容量为0.2ml/10g,1次/d。
3)取材及处理
给药14d后取材,腹腔注射12%水合氯醛,0.35mL/100g,麻醉后,腹主动脉取血处死,剪取豚鼠双耳组织,固定于10%甲醛溶液中。取豚鼠耳组织,石蜡包埋,切片,常规HE染色,中性树胶封片。光学显微镜下观察耳部病理变化,在10×20视野下观察并拍照。参照Baker法进行组织病理积分评估:角质层有Munro小脓肿计2.0分;过度角化0.5分;角化不全1.0分;颗粒层变薄或消失计1.0分;棘层肥厚计1.0分;皮突延长、基底层迂曲起伏,根据轻、中、重程度分别计0.5、1.0、1.5分;真皮层单一核及多形核细胞浸润,根据轻、中、重程度分别计0.5、1.0、2.0分;乳突突出明显计0.5分;真皮浅层毛细血管扩张计0.5分。
4)对肝功肾功能的影响
处死豚鼠前,经腹腔静脉抽血,采用酶法检测尿素氮和肌酐,采用速率法检测谷丙转氨酶和谷草转氨酶。
3.统计学方法
所有数据均用SPSS13.0统计软件处理,实验结果计量资料用x±s表示,以P<0.05为差异具有统计学意义。多样本均数比较采用方差分析。
4.结果
1)光镜观察结果显示,空白组角质层薄,呈网状交织,几乎无颗粒层清晰,约1-2层;棘层细胞3-5层;基底层为单层柱状细胞,表皮突平坦;真皮层未见浅层毛细管扩张,少量分布淋巴细胞。模型组可见角化过度,角化不全,颗粒层变薄或消失,棘层肥厚,真皮毛细血管扩张等现象,还可见真皮层有轻中度炎细胞浸润。给药后,阳性组和绿原酸组,其皮损组织病理有明显改善。豚鼠耳部的病理切片见图1-图5,各组豚鼠耳部银屑病病理变化Baker评分见图6。
统计结果显示,空白组、各个给药组与模型组相比,Baker评分数具有显著性差异(P<0.01),提示造模成功,各个给药组对改善豚鼠银屑病样病变有效。阳性组与绿原酸高、低剂量组评分无显著性差异。绿原酸低剂量组评分优于高剂量组,量效关系不呈剂量依赖型。各个给药组光镜下观察可见过度角化和角化不全现象减轻,颗粒层增加,棘层变薄,炎性细胞浸润程度降低,提示绿原酸能够治疗银屑病。
2)对肝功肾功能的影响
单因素方差分析显示,阳性对照组尿素氮、血肌酐、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)明显高于其他各组(P<0.05),见表1。提示绿原酸对肝肾功能具有保护作用,安全性好。
表1绿原酸对豚鼠肝肾功的影响
注:与空白组比较,*P<0.05。
试验例2本发明绿原酸治疗银屑病的药效试验(脓疱型银屑病)
实验研究:
1.材料
1)动物
昆明种小鼠,体质量18-22g,四川大学试验动物中心提供。动物级别:一级,许可证号:第10号。
2)药物
绿原酸,四川九章生物科技有限公司提供,批号:130601
2.实验方法
1)动物分组
昆明种小鼠随机均分为3组。空白对照组:根据体重每天用0.5ml左右的花生油灌胃;绿原酸高剂量组(20mg·kg-1),各鼠腹腔注射0.4ml/20g;绿原酸低剂量组(10mg·kg-1)、各鼠腹腔注射0.4ml/20g。观察时相点:未给药时(0天),给药后第1、2、4、6天。
2)实验方法
将一块1cm2的无菌明胶海绵在0.75%酵母聚糖A中浸泡30min后,手术置入小鼠的腹膜腔中,并给予正常喂饲。术后24小时,断颈处死同一时相点的5只小鼠,取出明胶海绵,分别置于0.5ml的细胞洗脱液中37℃孵育30min,以0.01mol/LPBS0.5ml分别漂洗明胶海绵3次,收集洗脱液,过40μm尼龙筛网后离心定容至0.5ml,以全自动血细胞仪对上述洗脱液进行细胞分类计数,读取多形核白细胞(PMN)的数量。
3.结果
绿原酸不同剂量组在不同时相点的PMN迁移数量的比较见表2。绿原酸不同剂量组间PMN迁移数量有显著性差异(P<0.01),同组内各时间点PMN迁移数量也有显著性差异(P<0.01)。
表2绿原酸不同剂量组在不同时相点的PMN迁移数量(×109/L)
4.结论
PMN在脓疱型银屑病的发病中具有十分重要的作用。脓疱型银屑病患者的脓疱消退的同时伴有PMN趋化活性的显著减低,如果药物能够抑制正常PMN的趋化活性,说明药物可通过抑制PMN趋化活性从而具有治疗脓疱型银屑病的作用。
上述实验结果表明,绿原酸可以显著抑制正常小鼠PMN的趋化活性,绿原酸高剂量组对小鼠PMN趋化活性的抑制作用较低剂量组更强。绿原酸可抑制脓疱型银屑病患者PMN表面黏附分子的表达,从而绿原酸在治疗脓疱型银屑病方面具有良好功效。
Claims (6)
1.绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的药物是治疗寻常型银屑病、脓疱型银屑病的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述的药物是以有效量的绿原酸为活性成分,加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述的药物制剂中每制剂单位含有绿原酸1~3000mg。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于:所述的药物制剂中绿原酸的使用剂量为10~40mg/kg。
6.根据权利要求3-5任意一项所述的用途,其特征在于:所述的药剂是口服制剂、外用制剂或者注射剂。
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